CN115210241B - 咪唑并吡嗪化合物枸橼酸盐固体形态 - Google Patents

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Abstract

提供用作BTK抑制剂的化合物(I)的枸橼酸盐固体形态，特别是晶型I和晶型II及其制备方法以及在制备治疗疾病的药物中的应用。

Description

咪唑并吡嗪化合物枸橼酸盐固体形态
本发明要求2020年03月09日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010156207.3，发明名称为“一种吡唑并嘧啶化合物枸橼酸盐固体形态”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域：
本发明涉及BTK抑制剂的具体盐，具体涉及4-(3-((1R，3S，4S)-2-丙烯酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-8-氨基咪唑[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的枸橼酸盐的固体形态，特别是晶型I和晶型II及其制备方法以及在疾病治疗中的用途。
技术背景：
自2012年美国血液学会会议中报道了依鲁替尼对多种B细胞淋巴瘤有良好的治疗效果以来，人们已认识到BTK作为一种非受体蛋白酪氨酸激酶家族的成员，是除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。在B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色，与B淋巴细胞发育、分化、信号传递和存活密切相关。BTK在B细胞受体(BCR)信号通路的重要作用，使其成为B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点。
中国专利CN106831787A公开了一种用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用，其中化合物4-(3-((1R，3S，4S)-2-丙烯酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-8-氨基咪唑[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺是一种有效的BTK抑制剂，可以用于治疗亚弥型漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、成熟B细胞的急性成淋巴细胞性白血病、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、淋巴质浆细胞淋巴瘤、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤中的一种或多种肿瘤。其不但能增加病人顺应性、又能维持高效性、高安全性、且将不良反应最小化的新BTK抑制剂。而其枸橼酸盐具有更好的稳定性，及热力学优势。
化合物可以以一种或多种晶体形态存在。药物物质的晶体形态可具有不同的物理属性，包括熔点、溶解度、溶出率、光学和机械属性、蒸汽压力、吸湿性、微粒形状、密度和流动性。这些属性可对作为药物产品的化合物加工和/或制造能力具有直接影响。晶体形态也可以表现出不同的稳定性和生物利用度。通常在药物产品开发期间根据其转化成另一种晶体形态的最小可能性和其更高的化学稳定性来选出药物产品的最稳定晶体形态。为了确保药物产品的质量、安全和效能，重要的是选择稳定、可再生产地制造和具有有利物理化学属性的晶体形态。故发现一种具有较好稳定性、溶解度和生物利用度的式(I)化合物的稳定晶型是十分有必要的。
发明内容：
本发明提供化合物(I)的枸橼酸盐及其固体形态，具有较好的稳定性，其中晶型I具有较好的热力学稳定性及晶型稳定性，相对于无定型化合物(I)的枸橼酸盐，即使储存在25℃/60％RH或者40℃/75％RH条件30天，也不会转晶。在化学稳定性方面，将化合物(I)枸橼酸盐晶型I、化合物(I)的枸橼酸盐的无定型、化合物(I)游离碱各自分别储存在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下30天，结果表明枸橼酸盐晶型I具有更好的化学稳定性。
本发明提供一种如下结构的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态：
本发明的一个实施方案中，所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态可以为固体结晶形态。
本发明的一个实施方案中，所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态，记为晶型I，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：5.6±0.2°、6.7±0.2°、7.3±0.2°、11.2±0.2°、13.4±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、20.7±0.2°、25.2±0.2°。
本发明的优选方案中，所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态晶型I，其特征在于，X-射线粉末衍射图还包括以下峰：14.1±0.2°、14.6±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、19.9±0.2°、24.2±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、29.2±0.2°、30.0±0.2°、32.5±0.2°。
本发明的所述的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态晶型I，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
本发明所述的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态晶型I，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括约195±2℃处的吸热峰。
本发明提供的另一个实施方案，所述的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态，记为晶型II，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.2±0.2°、9.1±0.2°、12.5±0.2°、14.4±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°。
本发明提供的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态晶型II，其特征在于，X-射线粉末衍射图还包括以下峰：5.2±0.2°、6.8±0.2°、10.9±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°、26.5±0.2°、28.8±0.2°。
本发明提供的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态晶型II，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图3所示。
本发明还提供化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态，记为无定形，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
本发明还提供化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图5所示。
作为优选，本发明提供的固体形态纯度＞85％或纯度＞95％或纯度＞99％，所述纯度为重量百分比。
本发明还提供所述晶型I的制备方法，其包括有以下步骤：将化合物(I)枸橼酸的无定型分散在有机溶剂中，搅拌，得目标晶型I，其中所述有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、异丙醚、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙酸丁酯、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、二氧六环中的一种或多种。
本发明还提供上述晶型I的第二种制备方法，其包括有以下步骤：将化合物(I)的枸橼酸盐的无定型置于有机溶剂蒸汽中，将反应容器密封静置48～96小时得到目标晶型I，其中所述有机溶剂为：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、苯甲醚中的一种或多种。
本发明还提供上述晶型I的第三种制备方法，其包括有以下步骤：将化合物(I)的枸橼酸盐的无定型分散在混合有机溶剂中，打浆得目标晶型I，其中所述混合有机溶剂为：乙二醇二甲醚+乙醇、乙二醇二甲醚+正庚烷、二氯甲烷+丙酮、二氯甲烷+甲叔醚、二氯甲烷+甲醇、甲醇+甲叔醚、正庚烷+正丙醇、甲苯+异丁醇、四氢呋喃+甲醇、乙腈+丁酮、甲醇+氯仿、乙腈+丁酮、乙腈+异丙醇、丁酮+异丙醇、甲苯+正丁醇、二氯甲烷+正庚烷、乙酸+正丁醇、乙腈+环己烷中的至少一组。
本发明还提供所述晶型II的制备方法，其包括有以下步骤：将化合物(I)的枸橼酸盐的无定型分散在混合有机溶剂中，搅拌得目标晶型II，其中所述混合有机溶剂为：四氢呋喃+水、二甲基四氢呋喃+水、1.4-二氧六环+水中的至少一组。示例性地，将化合物(I)的枸橼酸盐的无定型溶解在二氧六环与水的混合溶剂中，得到所述晶型II，其中1.4-二氧六环与水的体积比为1∶6～1∶2，优选1∶4～2∶3。
本发明还提供化合物(I)枸橼酸盐的无定型的制备方法，其包括以下步骤：将化合物(I)枸橼酸盐溶于大极性溶剂中，然后加入到小极性溶剂中，得到所述化合物(I)枸橼酸盐的无定型。优选地，所述大极性溶剂可以为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇；所述小极性溶剂可以为醚类溶剂，例如为乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚；所述大极性溶剂和小极性溶剂的体积比可以为1∶10-1∶30，例如3∶65。示例性地，将化合物(I)枸橼酸盐溶于二甲基甲酰胺中，滴加到甲基叔丁基醚中，搅拌分散，过滤得到所述化合物(I)枸橼酸盐的无定型。
本发明还提供一种制备化合物(I)枸橼酸盐固体形态的方法，其包括以下步骤：将化合物(I)枸橼酸盐的无定形置于避光容器中，将避光容器敞口置于加入有二氯甲烷、三氯甲烷和/或四氯化碳溶剂的器皿中，静置，得到所述化合物(I)枸橼酸盐的固体形态。
本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的所述任一固体形态和药学上可接受的赋形剂。
作为优选，所述药物组合物中，所述固体形态含量为7～350mg，优选14～140mg，优选35～105mg，优选5mg，优选10mg，优选35mg，优选70mg，优选105mg，优选175mg，优选280mg，优选350mg。
本发明还提供所述任一固体形态或者所述药物组合物在制备治疗变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症药物中的用途。优选在制备治疗B细胞恶性肿瘤药物中的用途；所述B-细胞恶性肿瘤，选自淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)。更优选复发性/难治性B-细胞恶性肿瘤，所述复发性/难治性B-细胞恶性肿瘤选自复发性/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)、复发性/难治性慢性淋巴细胞性白血病(R/R CLL)、复发性/难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(R/R SLL)、复发性/难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(R/R WM)。
本发明还提供治疗变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症的方法，包括给予患者治疗有效量的所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态或所述药物组合物。
本发明还提供了治疗B细胞恶性肿瘤的方法，包括给予患者治疗有效量的所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态或所述药物组合物。所述B-细胞恶性肿瘤具有上文所述的定义。
在一些实施方案中，所述患者是人。
本发明还提供用于变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态，或其药物组合物。优选提供用于B细胞恶性肿瘤的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态，或其药物组合物。
作为药物时，可按药物组合物的形式给予本发明化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。
在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
制剂还可含有：润滑剂湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5～1000mg，更通常约100～500mg，优选5～250mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如约0.1～1000mg本发明活性成分的单位剂型。优选5～250mg，优选10～100mg，优选25～75mg，优选1mg，优选2.5mg，优选5mg，优选10mg，优选25mg，优选50mg，优选75mg，优选125mg，优选150mg，优选200mg，优选250mg。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液。
用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用呈惰性的气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3～11，更优选5～9，最优选7～8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
附图说明：
图1：化合物(I)枸橼酸盐晶型I的X粉末衍射图案。
图2：化合物(I)枸橼酸盐晶型I的差示扫描量热(DSC)曲线。
图3：化合物(I)枸橼酸盐晶型II的X粉末衍射图案。
图4：化合物(I)枸橼酸盐无定型的X粉末衍射图案。
图5：化合物(I)枸橼酸盐玻璃态的X粉末衍射图案。
图6：化合物(I)枸橼酸盐玻璃态的PLM(偏光显微镜)。
图7：化合物(I)枸橼酸盐的1H NMR谱图。
图8：化合物(I)游离碱晶型I的X粉末衍射图案。
图9：化合物(I)游离碱晶型I的差示扫描量热(DSC)曲线。
图10：化合物(I)游离碱晶型I的差示扫描量热(TGA)曲线。
图11：化合物(I)枸橼酸盐晶型I在30天湿热、高温、高湿、光照等影响因素考察后的晶型XRD对比叠图。
发明详述：
实施例：
以下通过实施例对本发明作进一步阐述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购或得的常规产品。
本发明中X-射线粉末衍射(XRPD)分析采用丹东浩元DX-2700BH，Cu靶照射。检测范围在3°至40°、步长为0.02°、速度为0.2s.step-1。
本发明中同步热分析仪(TGA/DSC)分析仪器为Mettler-Toledo TGA/DSC 3+。仪器的升温速率为10K/min。
化合物(I)的合成参考CN106831787A的合成方法。
化合物(I)枸橼酸盐的制备：
取游离碱(游离化合物(I))5.0g，装入1.0L三颈瓶中，在适量乙醇中分散，并加热回流，至溶解澄清；在搅拌下，向其中加入1当量的枸橼酸，在回流状态下搅拌4h。析出大量固体，过滤、干燥，收集固体。得游离碱的枸橼酸盐。其1H NMR谱图如图7所示。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ10.85(S，1H)，8.40-8.42(m，1H)，8.23(d，1H，J＝8.4Hz)，8.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝5.6Hz)，7.84-7.88(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.14(d，1H，J＝4.8Hz)，6.76(dd，0.83H，J＝16.8，10.4Hz)，5.85(dd，0.21H，J＝16.8，10.4Hz)，6.41(brs，1.5H)，6.07(ddd，1H，J＝16.4，10.0，2.4Hz)，5.67，5.46(dd，1H，J＝10.4，2.0Hz)，5.26，5.06(s，1H)，4.73，4.66(s，1H)，2.59-2.78(m，5.8H)，2.11(0.2H，d，J＝10.0Hz)，1.67-1.83(3H，m)，1.32-1.57(2H，m)。
实施例1.制备晶型I
方法1：取20mg无定型，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入1.0ml的单一有机溶剂，分散无定型，密封下室温搅拌48h得到粉末状固体，即晶型I。
方法2：取20mg无定型，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入1.0ml的单一有机溶剂，分散无定型，密封下4℃搅拌48h得到粉末状固体，即晶型I。
方法3：取20mg无定型，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入1.0ml的单一有机溶剂，分散无定型，密封下45～50℃搅拌48h得到粉末状固体，即晶型I。
按照以上方法分别采用以下单一有机溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、异丙醚、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙酸丁酯、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、二氧六环，均得到了晶型I。
代表性示例如：取20mg无定型，置于棕色玻璃瓶中，并在玻璃瓶中加入1.0ml的丙酮，分散无定型，密封下45～50℃搅拌48h得到粉末状固体，即晶型I。
实施例2.制备晶型I
取25mg无定型，置于棕色小玻璃瓶中，再将棕色小瓶置于较大的无色玻璃瓶中，并在无色玻璃瓶中加入2.5ml的单一有机溶剂，密封后静置72h得到粉末状固体。通过XRPD测定为晶型I。
按照以上方法分别采用以下单一有机溶剂：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、苯甲醚，均得到了晶型I。
实施例3.制备晶型I
取25mg无定型，置于棕色玻璃瓶中，并在瓶中加入1.0ml的混合有机溶剂(两种有机溶剂的体积比为1∶0.25-1∶4)，室温下搅拌72h收集固体。XRPD结果如实施例3中所示，即晶型I。
按照以上方法分别采用以下混合有机溶剂：乙二醇二甲醚+乙醇、乙二醇二甲醚+正庚烷、二氯甲烷+丙酮、二氯甲烷+甲叔醚、二氯甲烷+甲醇、甲醇+甲叔醚、正庚烷+正丙醇、甲苯+异丁醇、四氢呋喃+甲醇、乙腈+丁酮、甲醇+氯仿、乙腈+丁酮、乙腈+异丙醇、丁酮+异丙醇、甲苯+正丁醇、二氯甲烷+正庚烷、乙酸+正丁醇、乙腈+环己烷，均得到了晶型I。
晶型I结构表征：DSC/TGA显示，晶型I在195±2℃(onset)出现吸热峰，样品开始融化；在200±2℃开始分解。
表1.化合物(I)枸橼酸盐晶型I的XRPD图样中的峰
实施例4.制备晶型II
取30mg无定型，置于棕色小玻璃瓶中，加入1.0ml的有机混合溶剂，在室温下搅拌72h得到固体，即晶型II。
以上方法有机溶剂包括：1.4-二氧六环：水(1∶6～1∶2，优选1∶4～2∶3)。
代表性示例如：取30mg无定型，置于棕色小玻璃瓶中，并在瓶中加入1.0ml二氧六环和水的混合溶剂(2∶3)，在室温下搅拌72h得到固体。XRPD结果如图3所示，即晶型II。
表2.化合物(I)枸橼酸盐晶型II的XRPD图样中的峰
实施例5.制备无定型
将2.5gAPI(化合物(I)枸橼酸盐)溶解在6ml DMF中。将DMF溶液缓慢滴加入130mlMTBE中，并不断搅拌，分散。滴加完毕后，在3min内过滤，并用MTBE淋洗2次，真空干燥，得微黄色粉末。所得粉末XRPD检测结果为无定型如图4所示。
实施例6.制备玻璃态
取50mg化合物(I)枸橼酸盐的无定型，置于棕色小玻璃瓶中，再将棕色小瓶置于较大的无色玻璃瓶中，并在无色玻璃瓶中加入2.5ml的有机溶剂，密封、扎小孔后静置，得到半透明坚硬固体。
其中有机溶剂为：DCM、TCM。
代表性示例如：
取50mg化合物(I)枸橼酸盐的无定型，置于棕色小玻璃瓶中，再将棕色小瓶置于较大的无色玻璃瓶中，并在无色玻璃瓶中加入2.5ml的DCM，密封、扎小孔后静置，得到半透明坚硬固体。
XRPD结果如图5所示；PLM(偏光显微镜)如图6所示。
实施例7.制备游离碱晶型I
取1.0g游离碱化合物，加入甲醇/异丙醚(10mL/10mL)混合溶液，30℃保温打浆4h，抽滤，30℃真空干燥6h，即得晶型I。所述晶体I的X-射线粉末衍射(XRPD)如图8所示。
表3.化合物(I)游离碱晶型I的XRPD图样中的峰
化合物(I)游离碱晶体I的差示扫描热量法(DSC)图谱中在144±5℃(onset)处出现吸热峰；化合物(I)游离碱晶体I在315±5℃开始分解。
实施例8.引湿性：
化合物(I)枸橼酸盐晶型I样品在温度为25℃下，相对湿度在0％-80％RH变化过程中，吸附和解吸导致的重量变化约为1.1％，样品略有引湿性。
化合物(I)游离碱晶型I也进行了引湿性测试，在温度为25℃下，相对湿度在0％-80％RH变化过程中，吸附和解吸导致的重量变化约为14.6％，样品有引湿性。
通过对比化合物(I)的枸橼酸盐晶型I和游离碱晶型I的引湿性数据，说明化合物(I)枸橼酸盐晶型I具有更好的引湿性优势，便于后期样品制剂及保存。
实施例9：化合物(I)枸橼酸盐的晶型I与游离碱晶型I的溶解度对比。
表4.化合物(I)枸橼酸盐的晶型I与游离碱晶型I的溶解度对比
空白介质pH 枸橼酸盐晶型I mg/mL 游离碱晶型I mg/mL
1.0 37.45 45.84
2.3(pKa-1) 4.25 1.06
3.0 5.63 /
3.3(pKa) 4.72 2.00
4.3(pKa+1) 3.25 1.86
5.0 2.63 /
6.0 3.08 /
6.58(水) 2.77 0.03
6.8 1.64 0.01
7.5 1.28 0.02
按照BCS分类指导原则，每个介质浓度需要达到0.2mg/ml才能满足高溶解性的要求，由结果可看出，枸橼酸盐晶型I在pH＝1.0～7.5不同介质中测得溶解度都大于0.2mg/mL，枸橼酸盐晶型I溶解度好。
枸橼酸盐晶型I和游离碱晶型I在不同pH条件下的溶解度对比试验，可以看出枸橼酸盐晶型I在不同pH下的溶解度明显优于游离碱晶型I。
实施例10：晶型稳定性和化学稳定性
表5化合物(I)枸橼酸盐的无定型
表6化合物(I)枸橼酸盐晶型I
表7化合物(I)游离碱晶型I
从以上数据可以看出：枸橼酸盐的无定型25℃/60％RH条件放至20天，纯度从97.02％降至95.48％；在60℃/75％RH条件下枸橼酸盐的无定型直接转为晶型I。而枸橼酸盐晶型I在不同的条件下放置30天纯度无明显变化，晶型形态也无变化。
游离碱的晶型I在60℃/75％RH，放置30天纯度由98.98％变为97.00％，不如枸橼酸盐的晶型I稳定。
化合物(I)枸橼酸盐晶型I在30天湿热、高温、高湿、光照等影响因素考察后的晶型XRD对比叠图如图11所示
经过30天影响因素的样品与放置前的原料药的XRD图保持一致，未发生转晶现象，说明化合物(I)枸橼酸盐晶型I的晶型稳定。
实施例11.杂质变化：
表8化合物(I)枸橼酸盐无定型影响因素考察
表9化合物(I)枸橼酸盐晶型I影响因素考察
表10化合物(I)游离碱晶型I影响因素考察
以上结果显示：游离碱晶型I中的杂质C、杂质D在高温、高湿、高温高湿条件下，出现明显增加；对应杂质在枸橼酸盐晶型I中无明显变化。化合物(I)枸橼酸盐晶型I相对于无定型在40℃/75％RH(20天)A、B、C、D杂质变化均比较大，而枸橼酸盐晶型I在更加严苛的条件下60℃/75％RH(30天)几乎无降解。
实施例13：化合物(I)对OCI-LY10荷瘤CB17 SCID小鼠移植瘤的生长抑制作用研究试验方法
动物接种及分组：无菌条件下通过在CB-17 SCID小鼠右侧肩下部位皮下接种OCI-LY10细胞(10×10^7cells/ml，0.1ml/Mouse)建立肿瘤模型。当肿瘤体积为200～250mm3，根据肿瘤体积、肿瘤形状(形状尽量为单一圆球形，无不规则的形状或多个肿瘤聚在一起)及体重随机分组。
治疗与评价：
每天观察实验动物临床症状，连续28天称量动物体重及给药治疗。实验过程中观察各组裸鼠接种部位肿瘤的形成状况，每周2次用游标卡尺测量肿瘤结节的长径(Y)和短径(X)，并按如下公式计算：
肿瘤结节的体积(V)：V＝(X2Y)/2。
抗肿瘤活性的评价指标：肿瘤生长抑制率TGI(％)，相对肿瘤增殖率T/C(％)。
肿瘤生长抑制率TGI(％)：TGI(％)＝[1-(Vt-Vts)/(Vc-Vcs)]×100％。其中Vc为溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积，Vcs为溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积，Vt为某处理组给药结束时平均瘤体积，Vts为该处理组开始给药时平均瘤体积。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)：RTV＝Vn/V0。其中V0为分组给药时的肿瘤体积，Vn为测量时的肿瘤体积。相对肿瘤增殖率T/C(％)：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100。其中TRTV为治疗组RTV，CRTV给药为阴性对照组RTV。
动物安乐死后，剥去皮下肿瘤，剔除周围多余组织，称重并拍照记录。
数据记录及分析：
实验数据以Mean±SEM表达。分析采用T-test方法，p＜0.05认为有显著性差异。
实验结果：
化合物(I)，5mg/kg组、10mg/kg组和20mg/kg组的相对肿瘤增殖率(T/C)分别为17.4％，12.5％，9.1％，肿瘤生长抑制率(TGI)分别为96％，102％和105％，均与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用，p＜0.01。阳性药Ibrutinib，ACP196的20mg/kg组的T/C值分别为26.6％，24.1％，TGI值分别为86％，88％，均与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用，p＜0.01。实验中各组实验动物体重在给药期间基本保持平稳增长或仅有小幅度下降，未出现大幅波动，相比对照组未见显著性差异。
实施例14化合物(I)在REC-1人淋巴瘤细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型上的体内药效学研究
试验方法
动物接种及分组：将0.2mL 5×106个REC-1细胞皮下接种于每只裸小鼠的右后背(PBS∶Matrigel＝1∶1)。肿瘤平均体积达到86mm3时开始分组给药。
肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为RTV＝Vn/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vn为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算T/Cweight百分比，Tweight和Cweight分别表示给药组和溶媒对照组的瘤重。
统计分析：包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)。治疗组在试验结束时给药后第14天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果F值有显著性差异，应用Games-Howell法进行检验。如果F值无显著性差异，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p＜0.05认为有显著性差异。
试验结果：
给药后14天，阳性对照Ibrutinib，25mg/kg组与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用(T/C＝37.1％，TGI＝65.4％，p＝0.018)；化合物(I)，1mg/kg组、5mg/kg组和25mg/kg组T/C值分别为40.4％、22.9％和17.2％，TGI值分别为62.4％、81.4％和86.7％，p值分别为0.024、0.005和0.003，与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用。受试物各个剂量均未引起明显的小鼠体重下降。化合物(I)对肿瘤抑制作用强于同类药物Ibrutinib。化合物(I)1mg/kg(相对肿瘤增殖率为40.4％)对肿瘤生长的抑制作用与Ibrutinib 25mg/kg(相对肿瘤增殖率为37.1％)相当。
根据以上数据化合物临床前药效学研究显示化合物(I)的药效强度是ACP-196的5倍；是伊布替尼的25倍
临床日剂量折算如下：
本发明药物组合物中枸橼酸盐的含量以游离碱换算，枸橼酸盐的含量＝游离碱的规格×(671.66÷479.53)。

Claims (15)

1.一种结构(I)4-(3-((1R,3S,4S)-2-丙烯酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-8-氨基咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺枸橼酸盐的固体形态：
所述固体形态为固体结晶形态，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
2.根据权利要求1所述的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括195±2℃处的吸热峰。
3.权利要求1-2中任一项的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态，其特征在于，其纯度＞85％或纯度＞95％或纯度＞99％，所述纯度为重量百分比。
4.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态和药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态含量为7～350mg。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态含量为14～140mg。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态含量为35～105mg。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态含量为5mg或10mg或35mg或70mg或105mg或175mg或280mg或350mg。
9.权利要求1-3中任一项的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态或权利要求4-8中任一项的药物组合物在制备治疗变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症药物中的用途。
10.权利要求1-3中任一项的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态或权利要求4-8中任一项的药物组合物在制备治疗B-细胞恶性肿瘤药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述B-细胞恶性肿瘤选自淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)。
12.根据权利要求11的用途，其中所述B-细胞恶性肿瘤为复发性/难治性B-细胞恶性肿瘤，所述复发性/难治性B-细胞恶性肿瘤选自复发性/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)、复发性/难治性慢性淋巴细胞性白血病(R/R CLL)、复发性/难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(R/RSLL)、复发性/难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(R/RWM)。
13.一种权利要求1或2所述的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态的制备方法，其包括有以下步骤：将化合物(I)枸橼酸盐的无定型分散在有机溶剂中，搅拌得目标晶型，其中所述有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、异丙醚、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙酸丁酯、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯或二氧六环。
14.一种权利要求1或2所述的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态的制备方法，其包括有以下步骤：将化合物(I)枸橼酸盐的无定型置于有机溶剂蒸汽中，将反应容器密封静置48～96小时得到目标晶型，其中所述有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚或苯甲醚。
15.一种权利要求1或2所述的化合物(I)的枸橼酸盐的固体形态的制备方法，其包括有以下步骤：将化合物(I)枸橼酸盐的无定型分散在混合有机溶剂中，打浆得目标晶型，其中所述混合有机溶剂为：乙二醇二甲醚+乙醇、乙二醇二甲醚+正庚烷、二氯甲烷+丙酮、二氯甲烷+甲叔醚、二氯甲烷+甲醇、甲醇+甲叔醚、正庚烷+正丙醇、甲苯+异丁醇、四氢呋喃+甲醇、乙腈+丁酮、甲醇+氯仿、乙腈+丁酮、乙腈+异丙醇、丁酮+异丙醇、甲苯+正丁醇、二氯甲烷+正庚烷、乙酸+正丁醇、乙腈+环己烷中的至少一组。
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