CN101448833A - 5-氯-6-(2,6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐的晶形 - Google Patents

5-氯-6-(2,6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐的晶形 Download PDF

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Abstract

本发明涉及5－氯－6－{2，6－二氟－4－[3－(甲基氨基)丙氧基]苯基}－N－[(1S)－2，2，2－三氟－1－甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5－a]嘧啶－7－胺盐的晶形、其制备方法、其药物组合物以及用其抑制肿瘤生长的方法。

Description

5-氯-6-(2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺盐的晶形
相关申请
本申请要求于2006年5月19日提交的美国专利申请号11/437,291的优先权。
发明领域
本发明涉及5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺盐的晶形、其制备方法、其药物组合物以及用其抑制肿瘤生长的方法。
发明背景
5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺具有以下结构：
它是三唑并嘧啶微管活性化合物，它在人非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤的体内异种移植物模型，包括对紫杉烷类或其他微管活性化合物耐药的模型中具有广泛的抗肿瘤活性。
这类三唑并嘧啶化合物由Zhang等人在US 2005/0090508中公开，其内容整体引入本文作为参考。在2005年12月16日提交的正常指定的共同待决专利申请60/751,131中公开了三唑并嘧啶化合物的药物制剂，其内容整体引入本文作为参考。三唑并嘧啶化合物结合β微管蛋白的长春花生物碱的位点，但其仍然具有许多类似于紫杉烷类而不同于长春花生物碱位点药物的性质。具体而言，在GTP存在下，所述化合物在化合物/微管蛋白的低摩尔比值下增强了富含微管相关蛋白(MAP)的微管蛋白的聚合，其作用方式类似于紫杉醇和多西紫杉醇。在缺乏GTP时，在合适的试验条件下所述三唑并嘧啶化合物同样诱导了高纯度微管蛋白的聚合，而这种活性是紫杉烷类的标志。这类化合物对于许多培养的人癌细胞系具有有效的细胞毒性，所述的细胞系包括过表达膜转运蛋白MDR(P-糖蛋白)、MRP和MXR的细胞系，因此所述化合物对紫杉醇和长春新碱耐药的细胞系具有活性。特别的是，这类三唑并嘧啶化合物的典型化合物具有很好的水溶性，可被制成水溶液。当其进行静脉或口服施用时，典型的所述三唑并嘧啶化合物作为抗肿瘤药在具有肺和结肠癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤的人肿瘤异种移植物的裸鼠中是有效的。
影响5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺成功制备成口服和液体剂型的物理和化学性质包括由一些机制导致的水溶性和化学稳定性差。特别是5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺在室温下不稳定，其发生如流程图1所示的二聚化作用(所得产物在下文中定义为“二聚体”)。
所述二聚体和相关加合物描述于2005年12月16日提交的申请号60/751,166，其公开内容整体引入本文作为参考。特别的，所述的二聚体、加合物、其制备及使用方法引入本文作为参考。
此外，发现5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺的盐酸盐具有良好的水溶性，但其为无定形物质。因此，仍然需要找到在不同储存条件下具有良好稳定性和水溶性的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺的晶形。
本发明提供了结晶形式的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺的盐包括琥珀酸盐(无水的和二水合物)、富马酸盐(二水合物)以及扁桃酸盐，其在下文中进一步叙述。
附图简述
图1为5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的粉末X射线衍射图。
图2为5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的DSC热分析图。
图3为5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的TGA热分析图。
图4为无水的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐的粉末X射线衍射图。
图5为5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物的粉末X射线衍射图。
图6为5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物的DSC热分析图。
图7为5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的粉末X射线衍射图。
图8为5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的DSC热分析图。
发明概述
本发明涉及5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺盐的晶形，包括其琥珀酸盐(无水的和二水合物)、富马酸盐(二水合物)以及扁桃酸盐；涉及其制备方法、其药物组合物以及用其抑制肿瘤生长的方法。
发明详述
本发明提供了5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺盐的晶形，包括其琥珀酸盐(无水的和二水合物)、富马酸盐(二水合物)以及扁桃酸盐。本发明还提供了基本上是纯的(即纯度超过约90％的)5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺盐的晶形。
本发明的晶形可以使用X射线粉末衍射法(XPRD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA)进行鉴定。应当理解的是，此处和权利要求中的所述的数值都是近似值。数值的偏差可能来自仪器校准、仪器误差、物质纯度、晶体尺寸和样品尺寸等。此外，获得相同结果时也可能有偏差。例如，X射线衍射值通常准确到±0.2度，并且X射线衍射图谱中的强度(包括相对强度)随所采用的测量条件不同也可以上下波动。类似的，DSC结果通常的准确度在约2℃以内。因此，应当理解，本发明的晶形并不限于提供的特征图谱(即一种或多种XRPD、DSC和TGA的图谱)与本文公开的附图中所示的特征图谱完全一致的晶形。任何所提供的特征图谱与附图中所述图谱基本相同的晶形均涵盖于本发明的范围之内。本领域的技术人员有能力确定基本上相同的特征图谱。
一方面，本发明提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形，其具有与图1基本上相同的XRPD图谱，包含了一个或多个选自下述的2θ值：5.1±0.2，9.8±0.2，11.1±0.2，15.8±0.2，17.1±0.2，21.5±0.2，22.4±0.2，23.3±0.2，23.9±0.2，25.3±0.2，25.8±0.2，27.6±0.2和29.8±0.2。本发明还提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形，其XPRD图谱具有表示为2θ度数的接近下表1中所示数值(第2列)的特征衍射峰。
另一方面，本发明提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形，其差示扫描量热法(DSC)的热分析图在起始温度约68℃处具有吸热峰，本发明还提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形，其DSC热分析图基本上与图2所示相同。
在另一个方面，本发明提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形，其热重分析(TGA)图对二水合物具有最低的重量损失，其中观察到约5.4-6.0％的重量损失。本发明还提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形，其TGA热分析图基本上与图3所示相同。
在另一个方面，本发明提供了一种无水的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐的晶形，其XRPD图谱基本上与图4中所示相同，包含一个或多个选自下述的2θ值：5.4±0.2，10.4±0.2，10.8±0.2，15.6±0.2，16.8±0.2，18.2±0.2，22.1±0.2和23.6±0.2。本发明还提供了一种无水的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐的晶形，其XPRD图谱具有表示为2θ度数的接近下表1中所示数值(第1列)的特征衍射峰。
在另一个方面，本发明提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物的晶形，其XRPD图谱基本上与图5中所示相同，包含一个或多个选自下述的2θ值：5.4±0.2，10.1±0.2，17.4±0.2，21.8±0.2，22.8±0.2，23.6±0.2，24.2±0.2，25.4±0.2，27.9±0.2和29.7±0.2。本发明还提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物的晶形，其XPRD图谱具有表示为2θ度数的接近下表1中所示数值(第3列)的特征衍射峰。
在另一个方面，本发明提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物的晶形，其差示扫描量热法(DSC)的热分析图在起始温度约53℃和119℃处有2个吸热峰，本发明还提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形，其DSC热分析图基本上与图6所示相同。
在另一个方面，本发明提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的晶形，其XRPD图谱基本上与图7中所示相同，包含一个或多个选自下述的2θ值：7.3±0.2，9.6±0.2，11.7±0.2，13.2±0.2，14.3±0.2，15.1±0.2，17.2±0.2，18.3±0.2，19.0±0.2，19.8±0.2，21.9±0.2，22.6±0.2，23.8±0.2，28.0±0.2，和29.2±0.2。本发明还提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的晶形，其XPRD图谱具有表示为2θ度数的接近下表1中所示数值(第4列)的特征衍射峰。
表-US-00001表1无水琥珀酸盐(列1)、琥珀酸盐二水合物(列2)、扁桃酸盐(列4)和富马酸盐二水合物(列3)的峰位置2θ角(度数)第1列第2列第3列琥珀酸盐琥珀酸盐富马酸盐第4列无水物二水合物二水合物5.45.15.47.310.49.810.19.610.811.117.411.715.615.821.813.216.817.122.814.318.221.523.615.122.122.424.217.223.623.325.418.323.927.919.025.329.719.825.821.927.622.629.823.828.029.2
在另一方面，本发明提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的晶形，其差示扫描量热法(DSC)的热分析图在起始温度约146℃处有一个吸热峰。本发明还提供了一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的晶形，其DSC图谱基本上与图8所示相同。
应当理解的是，本发明包括5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺及其可药用盐的所有结晶和水合形式。本文所用的术语“可药用”指化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织相接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并具有相应的利益/风险比例。本文所用的术语“可药用盐”指酸和本发明化合物碱性氮原子形成的盐。本文所用的术语“可药用盐”还包括本发明化合物的水合物或本发明化合物的可药用盐的水合物。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、酞酸盐、扑酸盐、水合物或上述盐的水合物。另一种盐为三氟乙酸盐(TFA)。特别的，优选富马酸盐、琥珀酸盐和扁桃酸盐。
在另一个方面，本发明提供了制备5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物晶形的方法，该方法包括使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和琥珀酸的混合物从水中结晶。
在另一个方面，本发明提供了制备无水的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐的晶形的方法，该方法包括使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和琥珀酸的混合物从水中结晶后干燥。
在另一个方面，本发明提供了制备5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物晶形的方法，该方法包括使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和富马酸的混合物从水中结晶。
在另一个方面，本发明提供了制备5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的晶形的方法，该方法包括使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和扁桃酸的混合物从水中结晶。
本发明化合物的可药用盐也在本发明的考虑范围之内。作为形成可药用盐的代表性例子，将5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺的盐酸盐用碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐的水溶液中和，随后与上文所述的形成可药用盐的合适酸在合适的溶剂中反应。可以使用的合适溶剂包括：水、酸、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合等。优选的溶剂为水。
优选地，可药用盐可以通过在约30-100℃下、优选在约65-75℃下，在合适的溶剂中加热5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和合适的可药用酸，直到形成澄清溶液。冷却后可以收集和干燥所述化合物。
采用上述的条件，可以制备5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐(无水的和水合物)、5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐(无水的和水合物)和5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的晶形。特别的是，二水合物可以通过在室温下任选地与水或相对湿度约80-100％的水蒸气接触形成。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含无水的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含无水的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
短语“可药用载体或赋形剂”在本文中表示可药用的物质、组合物或溶媒，例如液体或固体的填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与将药物从人体的一个器官或部分运送或转运至人体的另一个器官或部分。从与制剂的其他成分相容的意义上说，各种载体都必须是“可接受的”。可以用作可药用载体材料的一些例子包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，例如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂的蜡类；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他用于药物制剂中的无毒的可相容的物质。
可药用载体或赋形剂包括但不限于聚醚二醇、饱和或不饱和的多糖化甘油酯、固体两亲性表面活性剂、除了所述固体两亲性表面活性剂以外的表面活性剂、除了聚醚二醇以外的醇类、多元醇的脂肪酸酯衍生物、植物油类、矿物油以及用于提高所述药物稳定性的有效量的可药用酸。应当理解的是，一旦与至少一种可药用载体或赋形剂混合，本发明的晶形如琥珀酸盐(无水和二水合物)、富马酸盐(无水和二水合物)以及扁桃酸盐的晶形在某些情况下可能变成其他形式(例如无定形态)或者溶解。
适用于静脉注射的可药用载体或赋形剂包括例如水、至少一种填充剂和用于提高所述药物稳定性的有效量的至少一种可药用酸。合适的填充剂包括碳水化合物，例如甘露醇、葡萄糖、葡聚糖或蔗糖。任选地，可以采用其他填充剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、海藻糖或羟乙基淀粉或甘油。也可以使用上述填充剂的组合。
在另一个方面，本发明提供了在需要其的哺乳动物中治疗或抑制癌性肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物或无水琥珀酸盐、或富马酸盐二水合物、或扁桃酸盐的晶形，或包含所述5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物或无水琥珀酸盐、或富马酸盐二水合物、或扁桃酸盐的晶形的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了在含有微管蛋白的系统中促进微管蛋白聚合的方法，该方法包括将所述的含有微管蛋白的系统接触有效量的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物或无水琥珀酸盐、或富马酸盐二水合物、或扁桃酸盐的晶形，或包含所述5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物或无水琥珀酸盐、或富马酸盐二水合物、或扁桃酸盐的晶形的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了在含有微管蛋白的系统中稳定微管的方法，该方法包括将所述的含有微管蛋白的系统接触有效量的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物或无水琥珀酸盐、或富马酸盐二水合物、或扁桃酸盐的晶形，或包含所述5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物或无水琥珀酸盐、或富马酸盐二水合物、或扁桃酸盐的晶形的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了在需要其的哺乳动物中治疗或预防表达多药抗药性(MDR)或由于MDR而耐药的肿瘤的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物或无水琥珀酸盐、或富马酸盐二水合物、或扁桃酸盐的晶形，或包含所述5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物或无水琥珀酸盐、或富马酸盐二水合物、或扁桃酸盐的晶形的药物组合物。
根据本文中所述的标准药理学试验方法的结果，本发明的化合物作为在需要其的哺乳动物中治疗、抑制或控制癌性肿瘤细胞和相关疾病的药物是有效的。本发明的化合物通过与微管蛋白和微管相互作用，促进微管聚合，从而用作在需要其的哺乳动物中治疗、抑制或控制癌性肿瘤细胞和相关疾病的药物。本发明的化合物还用于治疗或预防表达多药抗药性(MDR)或由于MDR而耐药的癌性肿瘤。
特别的是，将含有微管蛋白的系统接触有效量的本发明化合物导致促进微管聚合，并进一步稳定微管。通过促进微管聚合和稳定微管，所述的本发明化合物可有效用作治疗、抑制或控制癌性肿瘤细胞和相关疾病的药物。所述含有微管蛋白的系统可以位于肿瘤细胞中，从而通过施用有效量的本发明所述化合物来抑制肿瘤疾病。可以治疗哺乳动物，特别是人类。此外，所述的含有微管蛋白的系统可以位于患者体内。
在治疗癌症时，有多种肿瘤例如白血病、肺癌、结肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌都可以通过施用有效量的本发明化合物进行有效的治疗。此外，本发明的化合物可有效用于治疗或预防表达多药抗药性(MDR)或由于MDR而耐药的癌性肿瘤。在本文中，癌症指所有种类的癌症或良性或恶性肿瘤。优选的用本文提供的方法治疗的癌症包括癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病。癌是指良性或恶性的上皮肿瘤，其包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或肾癌。优选的宿主为人类。
所用活性成分的有效剂量可以根据所施用的特定化合物、给药模式和所治疗疾病的严重程度而不同。然而，当本发明的化合物给药剂量为每天约0.10至约50mg/kg体重时，通常可获得满意的结果。最佳结果的优选方案为约1mg至约15mg/kg动物体重/天，应用该剂量单位，使约70kg体重的患者在24小时内施用总量约4.5mg/m2的活性化合物。所述的治疗哺乳动物的给药方案可以进行调整以获得最佳的治疗反应。例如，可每天施用若干分份剂量，或者可根据治疗情况的紧急事件按比例降低所述剂量。一种确定的实际好处是这些活性化合物可以以任何方便的方式给药，所述方式例如口服、静脉注射、肌肉注射或皮下注射。应当理解的是，实际有效的剂量将使用本领域的标准方法(Johnson等人，Diabetes.42：1179，(1993))进行剂量/反应测试来建立。因此，正如本领域技术人员所知的，有效量将依赖于所述化合物的生物利用度、生物活性和生物降解能力。
本发明的活性化合物可以优选口服施用，例如与惰性稀释剂或可同化的食用载体一起施用，或者其可以装入硬或软壳的明胶胶囊中，或者其可以压制成片剂或将其直接掺入食物中。对于口服治疗给药，这些活性化合物可与赋形剂混合，并以可摄取的片剂、含片、糖锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、华夫饼等形式服用。这类组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。所述组合物和制剂的百分比当然可以变化，可以方便地占约2％到约60％的单位重量。这类治疗有效的组合物中的活性化合物量为可获得的合适剂量。制备本发明优选的组合物或制剂，以使口服单位剂量形式含有10至1000mg的活性化合物。
片剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂等也可含有一种或多种下述成分：粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；并且可以加入甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精，或矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位为胶囊时，除上述类型原料之外，其还可以含有液态载体。可以有多种其他材料用作包衣或用于改变所述剂量单位的外观。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或上述两者包衣。糖浆或酏剂可以含有所述活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及染色剂和矫味剂如樱桃或橘子调味料。当然，所有用来制备任何剂量单位形式的物质都应该是药用纯的，并且在所用的量上基本无毒。此外，所述活性化合物可以加入缓释制剂中。
所述活性化合物还可以胃肠外或腹膜内施用。这些活性化合物的游离碱或可药用盐的溶液或混悬液可以通过在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合来制备。也可以在甘油、液态聚乙二醇或其在油中的混合物中制备分散液。在普通条件下储存和使用时，这些制剂含有防腐剂以预防微生物的生长。
适合用于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，制剂都必须是无菌的，并且必须是流体，以达到能方便注射的程度。其在生产和储存条件下必须稳定，并且必须制备成能防止微生物例如细菌和真菌的污染。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。
静脉内施用是本发明化合物优选的给药方式。对于静脉施用来说，非限制性的合适载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(巴斯夫公司(BASF)，Parsippany，N.J.)或磷酸缓冲盐溶液(PBS)。所述组合物必须是无菌的，并且应当是流体，以达到能方便注射的程度。其在生产和储存条件下必须稳定，并且必须在保存时能防止微生物例如细菌和真菌的污染。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)及其合适的混合物。预防微生物作用可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂来达到，例如对羟苯甲酸类、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在很多情况下，在所述组合物中优选包含等渗剂，例如糖类、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。在组合物中包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶，能够延长可注射组合物的吸收。
根据本发明，术语“提供有效量的化合物”表示或直接施用所述化合物或施用其前药、衍生物或类似物，所述前药、衍生物或类似物会在体内形成有效量的化合物。术语“有效量”在本文中表示一种或多种药物、物质或组合物的量，所述药物、物质或组合物包括可在动物体内有效产生某些所需效果的一种或多种本发明的化合物。应当认识到，当一种药物用于达到疗效时，其实际剂量所包含的“有效量”会根据许多条件而变化，包括所治疗的特定病症、所述疾病的严重性、患者体格和健康状态、给药途径等。熟练的医生可采用医疗领域公知的方法方便地确定适宜的剂量。
在某些实施方案中，本发明的活性化合物与其他药物联合施用。例如，所述化合物的施用可以是用于治疗特定病症的治疗方案的一部分，或是与其他药物的联合疗法的一部分。联合治疗指两种或多种不同治疗性化合物组合任何形式的联合施用，以便在先施用的治疗性化合物在体内仍然有效的时候就施用第二种化合物(例如这两种化合物在患者体内同时有效，其可以包括两种化合物的协同效应)。例如，所述的不同的治疗性化合物既可以通过同一制剂施用，也可以通过分开的制剂同时或先后施用。这样，接受这种治疗的患者可以获得不同治疗性化合物的组合(联合)效应。
除上述用途外，本发明的某些化合物可用于制备本发明的其他化合物。
在一些标准药理学试验方法中评价了本发明的实例，结果显示本发明的化合物具有显著的微管聚合促进剂活性，并且是抗肿瘤剂。因此，根据所述标准药理学试验方法中显示的活性，本发明的化合物是有效的抗癌药。相关的癌症选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、表皮癌、白血病、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌和脑癌。特别的是，本发明的化合物具有与紫杉醇相似的效应。所用试验方法和结果如下所述。
下述的实施例用来进一步解释本发明。本发明并不限于本文中所描述的百分比、成分和技术。
实施例
粉末X射线衍射(PXRD)
使用Scintag X射线衍射仪收集衍射数据，以2.4度/分的扫描速度收集衍射强度，2θ角为30至40度。表1列出了相应的PXRD图谱的峰位置或2θ角。
粉末X射线衍射测定表明所得到的无水和水合的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐(实施例2c)以及无水和水合的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐(实施例2b)是晶态的，并且是不同的晶体结构。使用Scintag X射线衍射仪收集衍射数据，以2.4度/分的扫描速度收集衍射强度，2θ角为3至40度。
差示扫描量热法(DSC)
差示扫描量热法(DSC)试验采用岛津DSC-50进行。样品(约2mg)在铝盘中称重并记录，精确至百分之一毫克，转移到DSC使用。仪器以20mL/分通入氮气。在室温到350℃间收集数据，加热速率10℃/分。制备具有向下的吸热峰的图谱。
热重分析法(TGA)
热重分析(TGA)试验采用岛津TGA-50进行。将样品(约2-5mg)置于预先扣除自重的铂盘中。精确测定并记录样品重量，精确至千分之一毫克。炉子以30mL/分通入氮气。在室温到350℃间收集数据，加热速率为10℃/分。
制备方法
实施例1
5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。
在室温下向氢化钠(60％，在矿物油中，2.3g，57.6mmol)在20mL二甲亚砜的溶液中加入3-(甲基氨基)-丙-1-醇(5.14g，57.6mmol)的10mL二甲亚砜溶液。将溶液在室温下搅拌1小时，向其中加入5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(5.7g，14.4mmol)。混合物在60℃下加热3小时，冷却至室温。所述反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠清洗。有机层用硫酸镁干燥，浓缩获得残余物。残余物用少量丙酮和己烷先后研磨，随后通过硅胶进行层析，用100％的乙酸乙酯至100％的甲醇梯度洗脱。浓缩后获得白色固体状的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(2.7g)。MS：m/z465.1(M+H)。
实施例2a
5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐。
将实施例1的产物溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液(150mL)中并过滤。向滤液中通入氯化氢气体。浓缩后获得淡黄色固体状的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐(2.92g)。
实施例2b
5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐。
向5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐(7.50g，15.0mmol)和水(100mL)的浆体中滴加氢氧化钠溶液(10N，2.0mL，20mmol)。随后加入富马酸(3.48g，30mmol)。将混合物搅拌约15-20分钟，随后加热至约65-75℃，搅拌直至所有固体溶解。过滤溶液，滤液历经约1小时冷却至约0-5℃。搅拌混合物1小时，过滤并收集固体，用冷水和异丙醇洗涤。将固体在约60℃/10mmHg真空下干燥约20小时，获得无水形式的白色固体(6.54g，75％)。在室温和80-100％相对湿度(RH)下将一部分所述化合物置于干燥盘中约24小时。化合物吸收了5.8％的水分，形成了在室温下和5-100％相对湿度(RH)下稳定的二水合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.43(s，1H)，6.86(d，2H，J＝10.2Hz)，6.51(s，2H)，5.84(m，1H)，4.15(t，2H，J＝7.9Hz)，3.04(t，2H，J＝7.2Hz)，2.57(s，3H)，2.08(m，2H)，1.33(d，J＝6.7，3H)。
该化合物在5％-100％RH下吸收2分子水，形成其二水合物。5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物。
实施例2c
5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐
将5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(9.00g，19.4mmol)和琥珀酸(2.75g，23.3mmol)在水(90mL)中的混合物搅拌约15-20分钟，接着加热至约65-75℃。过滤该溶液，将滤液历经约1小时冷却至约0-5℃。搅拌混合物约1小时，过滤并收集固体，用冷水(2×，9mL)和冷异丙醇(9mL)洗涤。将固体在约40℃/10mmHg真空下干燥约20小时，获得无水形式的白色固体(6.6g，73％)。在室温和80-100％相对湿度(RH)下将一部分所述化合物置于干燥盘中约24小时。化合物吸收了5.8％的水分，形成在室温下和5-100％相对湿度(RH)下稳定的二水合物。1H NMR(CDCl3)：δ 10.2(bs，1H)，8.26(s，1H)，6.80(d，2H，J＝10.5Hz)，5.79(m，1H)，4.13(t，2H，J＝6.3Hz)，3.03(t，2H，J＝7.2Hz)，2.57(s，3H)，2.35(s，4H)，2.07(m，2H)，1.27(d，J＝6.0，3H)。该化合物在5％-100％RH下吸收2分子水，形成其二水合物，5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物。

Claims (36)

1.一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物的晶形。
2.如权利要求1所述的晶形，其具有与图1中所示基本相同的粉末X射线衍射图谱。
3.如权利要求1所述的晶形，其粉末X射线衍射图谱包含选自下述的2θ值：5.1±0.2，9.8±0.2，11.1±0.2，15.8±0.2，17.1±0.2，21.5±0.2，22.4±0.2，23.3±0.2，23.9±0.2，25.3±0.2，25.8±0.2，27.6±0.2和29.8±0.2。
4.如权利要求1所述的晶形，其具有与图2中所示基本相同的DSC热分析图。
5.如权利要求1所述的晶形，其具有与图3中所示基本相同的TGA热分析图。
6.药物组合物，其包含如权利要求1的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
7.制备如权利要求1所述的晶形的方法，该方法包括使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和琥珀酸的混合物从水中结晶。
8.一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制癌性肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
9.一种在含有微管蛋白的系统中促进微管蛋白聚合的方法，该方法包括将所述含有微管蛋白的系统接触有效量的如权利要求1所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
10.一种在含有微管蛋白的系统中稳定微管的方法，该方法包括将所述含有微管蛋白的系统接触有效量的如权利要求1所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
11.一种在需要其的哺乳动物中治疗或预防表达多药抗药性(MDR)或由于MDR而耐药的肿瘤的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
12.一种无水的5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐的晶形。
13.如权利要求13所述的晶形，其具有与图4中所示基本相同的粉末X射线衍射图谱。
14.如权利要求12所述的晶形，其粉末X射线衍射图谱包含选自下述的2θ值：5.4±0.2，10.4±0.2，10.8±0.2，15.6±0.2，16.8±0.2，18.2±0.2，22.1±0.2和23.6±0.2。
15.一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺富马酸盐二水合物的晶形。
16.如权利要求15所述的晶形，其具有与图5中所示基本相同的粉末X射线衍射图谱。
17.如权利要求15所述的晶形，其粉末X射线衍射图谱包含选自下述的2θ值：5.4±0.2，10.1±0.2，17.4±0.2，21.8±0.2，22.8±0.2，23.6±0.2，24.2±0.2，25.4±0.2，27.9±0.2和29.7±0.2。
18.如权利要求15所述的晶形，其具有与图6中所示基本相同的DSC热分析图。
19.一种5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺扁桃酸盐的晶形。
20.如权利要求19所述的晶形，其具有与图7中所示基本相同的粉末X射线衍射图谱。
21.如权利要求19所述的晶形，其粉末X射线衍射图谱包含选自下述的2θ值：7.3±0.2，9.6±0.2，11.7±0.2，13.2±0.2，14.3±0.2，15.1±0.2，17.2±0.2，18.3±0.2，19.0±0.2，19.8±0.2，21.9±0.2，22.6±0.2，23.8±0.2，28.0±0.2和29.2±0.2。
22.如权利要求19所述的晶形，其具有与图8中所示基本相同的DSC热分析图。
23.药物组合物，其包含如权利要求12所述的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
24.制备如权利要求12所述的晶形的方法，所述方法包括使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和琥珀酸的混合物从水中结晶后干燥。
25.一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制癌性肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求12所述的晶形。
26.一种在含有微管蛋白的系统中促进微管蛋白聚合的方法，该方法包括将所述含有微管蛋白的系统接触有效量的如权利要求12所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
27.一种在含有微管蛋白的系统中稳定微管的方法，该方法包括将所述含有微管蛋白的系统接触有效量的如权利要求12所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
28.一种在需要其的哺乳动物中治疗或预防表达多药抗药性(MDR)或由于MDR而耐药的肿瘤的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求12所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
29.药物组合物，其包含如权利要求15所述的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
30.制备如权利要求15所述的晶形的方法，该方法包括使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和富马酸的混合物从水中结晶。
31.一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制癌性肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求15所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
32.药物组合物，其包含如权利要求19所述的晶形和至少一种可药用载体或赋形剂。
33.制备如权利要求19所述的晶形的方法，该方法包括使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和扁桃酸的混合物从水中结晶。
34.一种在需要其的哺乳动物中治疗或抑制癌性肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求19所述的晶形或包含所述晶形的药物组合物。
35.制备如权利要求1所述的晶形的方法，该方法包括：(a)使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和琥珀酸的混合物从水中结晶，得到水合物形式的固体；(b)干燥该水合物形式的固体，得到无水形式的固体；和(c)使所述无水形式的固体重吸收水分，得到如权利要求1所述的晶形。
36.制备如权利要求15所述的晶形的方法，该方法包括：(a)使5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和富马酸的混合物从水中结晶，得到水合物形式的固体；(b)干燥该水合物形式的固体，得到无水形式的固体；和(c)使所述无水形式的固体重吸收水分，得到如权利要求15所述的晶形。
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