CN115702898A - 一种btk抑制剂固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种BTK抑制剂固体制剂及其制备方法，包括具有抑制BTK作用的药物活性成分和辅料，所述药物活性成分为化合物I或化合物I枸橼酸盐，所述辅料包括润滑剂、崩解剂、粘合剂、填充剂；所述润滑剂优选硬脂富马酸钠，所述崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮，所述填充剂优选乳糖和预胶化淀粉；本发明组分简单，片状物成型性好，有效成分溶出性能优异。本发明制剂制备方法简单，采用湿法制粒，优选高剪切制粒工艺，可减小压片工艺风险，操作简单，可实现大规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种BTK抑制剂固体制剂及其制备方法。
背景技术
自从2012年美国血液学会会议中报道了依鲁替尼对多种B细胞淋巴瘤有良好的治疗效果之后，人们就已经认识到BTK作为一种非受体蛋白酪氨酸激酶家族的成员，是除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。在B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色，与B淋巴细胞发育、分化、信号传递和存活密切相关。
BTK是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节剂。另外，BTK在众多其他造血细胞信号途径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生，肥大细胞中IgE受体(FcεRI)的信号传导，B系淋巴样细胞中Fas/APO-1凋亡信号的抑制，和受胶原刺激的血小板聚集。BTK在B细胞受体(BCR)信号通路的重要作用，使其成为B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点。
CN201710044771公开了用作BTK抑制剂的化合物，但若要真正用于治疗患者的疾病，必然需要开发成熟的药物制剂。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种BTK抑制剂固体制剂及其制备方法，提供可用于治疗与BTK活性相关的疾病的药物制剂，特别的本发明的制剂具有良好的溶出效果和稳定性。
为了解决上述问题，本发明提供一种BTK抑制剂固体制剂，包括化合物I及其药学上可接受的盐，所述化合物I的结构如下：
进一步地，所述BTK抑制剂固体制剂包括化合物I或化合物I枸橼酸盐，结构如下所示：
进一步地，所述固体制剂单剂量进行给药的制剂中，含有5～250mg化合物I；进一步地，化合物I的含量为10～100mg，优选25～75mg；
例如，在所述固体制剂单剂量进行给药的制剂中，可以是含有5mg、7mg、25mg、50mg、75mg、125mg、200mg、250mg等含量的化合物I。
或所述固体制剂单剂量进行给药的制剂中，含有7～350mg化合物I枸橼酸盐；进一步地，化合物I枸橼酸盐的含量为14～140mg，优选35～105mg。
例如，在所述固体制剂单剂量进行给药的制剂中，可以是含有7mg、10mg、35mg、70mg、105mg、175mg、280mg、350mg等含量的化合物I枸橼酸盐。
本发明中所述的“单剂量”，并不限制于一次性给药，本发明中是指每天给药的制剂的总量。本发明中所述的“单剂量进行给药的制剂中，含有5～250mg化合物I”、“单剂量进行给药的制剂中，含有7～350mg化合物I枸橼酸盐”，是指每天给药的制剂总量中，含有5～250mg化合物I或7～350mg化合物I枸橼酸盐，不限定给药的次数。
进一步地，所述BTK抑制剂固体制剂还包括崩解剂。
进一步地，所述崩解剂选自交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。
进一步地，所述崩解剂重量百分比含量为0.5～15％，优选为0.5～10％，更优选0.5～5％，更优选0.5～3％。
进一步地，所述BTK抑制剂固体制剂还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇6000、氢化植物油中的一种或几种，优选硬脂富马酸钠。
进一步地，所述润滑剂重量百分比含量为0.2～15％，优选为0.5～10％，优选0.5～3％，更优选0.5～1.5％。
进一步地，所述BTK抑制剂固体制剂还包括粘合剂，所述粘合剂为羟丙基纤维素和/或聚维酮。
进一步地，所述粘合剂重量百分比含量为0.5～5％，优选为1～4％，更优选为1～2％。
进一步地，所述BTK抑制剂固体制剂还包括填充剂，所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选乳糖和预胶化淀粉，所述乳糖选自无水乳糖和/或一水乳糖。
进一步地，所述填充剂重量百分比含量为50～80％，优选为55～75％，更优选为67～75％。
本发明固体制剂中，除了化合物I或化合物I枸橼酸盐以外，其余组分包括但不限于如下几种组合形式：
①填充剂；
②崩解剂，填充剂；
③填充剂，润滑剂；
④填充剂，粘合剂；
⑤崩解剂，填充剂，润滑剂；
⑥崩解剂，填充剂，粘合剂；
⑦润滑剂，填充剂，粘合剂；
⑧崩解剂，填充剂，粘合剂，润滑剂。
本发明的具体实施方式中，所述BTK抑制剂固体制剂包括如下组分：化合物I枸橼酸盐、一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠。
在本发明的一个具体实施方式中，所述BTK抑制剂固体制剂包括如下重量比组分：15～30％化合物I枸橼酸盐、40～60％一水乳糖、10～20％预胶化淀粉、0.5～15％交联羧甲基纤维素钠、0.5～5％羟丙基纤维素、0.2～2％硬脂富马酸钠。
进一步地，为20～25％化合物I枸橼酸盐、50～55％一水乳糖、15～20％预胶化淀粉、0.5～3％交联羧甲基纤维素钠、1～2％羟丙基纤维素、0.5～1.5％硬脂富马酸钠。
进一步地，所述固体制剂为散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
进一步地，还包括包衣材料；进一步地，所述包衣材料为薄膜包衣预混剂；进一步地，所述包衣材料为欧巴代薄膜包衣；更进一步地，包衣使固体制剂增重2～4％，优选为3％。
本发明还提供了上述BTK抑制剂固体制剂的制备方法，所述固体制剂至少包括化合物I枸橼酸盐、崩解剂和润滑剂，所述制备方法包括如下内容之一：
(1)当制剂中不含润滑剂时：直接将所有组分混合制粒，再压片；或先将40～60％用量的崩解剂和其余组分混合制粒，再与剩余的崩解剂混合，压片；
(2)当制剂中包含润滑剂时：将除润滑剂以外的其他组分混合制粒，再与润滑剂混合，压片；或将润滑剂和40～60％用量的崩解剂作为外加组分，将除外加组分以外的组分混合制粒后，再与外加组分混合，压片。
所述40～60％用量的崩解剂，是指崩解剂总用量的40～60％，比如制备的制剂配方中崩解剂用量为10份，则其中的4～6份为外加组分时，剩余的6～4份为内加组分。
在本发明的具体实施方式中，所述制粒采用湿法制粒工艺；
进一步地，所述湿法制粒选自高剪切湿法制粒、流化床一步制粒中的一种；
更进一步地，压片后还包括包衣步骤：将压片得到的素片包衣。
本发明BTK抑制剂固体制剂的制备中，湿法制粒中的润湿剂可选用本领域常规的润湿剂，如水、不同浓度的乙醇水溶液等，均能实现本发明。
本发明还提供了一种BTK抑制剂固体制剂产品，其特征在于，将上所述的BTK抑制剂固体制剂通过瓶装或泡罩包装后得到，优选泡罩包装。
本发明还提供了上述固体制剂在治疗疾病药物中的用途，所述疾病为自身免疫疾病或肿瘤；进一步地，所述自身免疫疾病或者肿瘤选自风湿性关节炎、感染性关节炎、致畸性关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、胰腺炎、慢性支气管炎、急性支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、儿科哮喘、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、鼻息肉、肺水肿、肺炎、红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、成熟B细胞的急性成淋巴细胞性白血病、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病、
巨球蛋白血症、淋巴质浆细胞淋巴瘤、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤中的一种或多种。
本发明的有益效果是：
(1)本发明提供了BTK抑制剂的固体制剂，组分简单，片状物成型性好，有效成分溶出性能优异。
(2)本发明固体制剂的制备工艺，操作简单，可实现大规模化生产。
附图说明
图1是处方1、2溶出曲线；
图2是处方12、13溶出曲线；
图3是处方18、19溶出曲线；
图4是不同包装形式总杂变化；
图5是不同剂型对药物稳定性的影响。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明采用化合物I及与其结构类似的化合物进行动物药效试验，发现化合物I的药效效果显著优于阳性对照：
化合物I的结构式如下：
实施例1化合物I对OCI-LY10荷瘤CB17 SCID小鼠移植瘤的生长抑制作用研究试验方法
动物接种及分组：无菌条件下通过在CB-17SCID小鼠右侧肩下部位皮下接种OCI-LY10细胞(10×10^7cells/ml，0.1ml/Mouse)建立肿瘤模型。当肿瘤体积为200～250mm3，根据肿瘤体积、肿瘤形状(形状尽量为单一圆球形，无不规则的形状或多个肿瘤聚在一起)及体重随机分组。
治疗与评价：
每天观察实验动物临床症状，连续28天称量动物体重及给药治疗。实验过程中观察各组裸鼠接种部位肿瘤的形成状况，每周2次用游标卡尺测量肿瘤结节的长径(Y)和短径(X)，并按如下公式计算：
肿瘤结节的体积(V)：V＝(X2Y)/2。
抗肿瘤活性的评价指标：肿瘤生长抑制率TGI(％)，相对肿瘤增殖率T/C(％)。
肿瘤生长抑制率TGI(％)：TGI(％)＝[1-(Vt－Vts)/(Vc－Vcs)]×100％。其中Vc为溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积，Vcs为溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积，Vt为某处理组给药结束时平均瘤体积,Vts为该处理组开始给药时平均瘤体积。
相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)：RTV＝Vn/V0。其中V0为分组给药时的肿瘤体积，Vn为测量时的肿瘤体积。相对肿瘤增殖率T/C(％)：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100。其中TRTV为治疗组RTV，CRTV给药为阴性对照组RTV。
动物安乐死后，剥去皮下肿瘤，剔除周围多余组织，称重并拍照记录。
数据记录及分析：
实验数据以Mean±SEM表达。分析采用T-test方法，p<0.05认为有显著性差异。
实验结果：
化合物I：5mg/kg组、10mg/kg组和20mg/kg组相对肿瘤增殖率(T/C)分别为17.4％，12.5％，9.1％，肿瘤生长抑制率(TGI)分别为96％，102％和105％，均与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用,p<0.01。阳性药Ibrutinib,ACP196：20mg/kg T/C值分别为26.6％，24.1％，TGI值分别为86％，88％，均与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用,p<0.01。实验中各组实验动物体重在给药期间基本保持平稳增长或仅有小幅度下降，未出现大幅波动，相比对照组未见显著性差异。
实施例2化合物I在REC-1人淋巴瘤细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型上的体内药效学研究
试验方法
动物接种及分组
将0.2mL 5×106个REC-1细胞皮下接种于每只裸小鼠的右后背(PBS:Matrigel＝1:1)。肿瘤平均体积达到86mm3时开始分组给药。
肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为RTV＝Vn/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vn为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算T/Cweight百分比，Tweight和Cweight分别表示给药组和溶媒对照组的瘤重。
统计分析：包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)。治疗组在试验结束时给药后第14天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果F值有显著性差异，应用Games-Howell法进行检验。如果F值无显著性差异，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
试验结果：
给药后14天，阳性对照Ibrutinib,25mg/kg组与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用(T/C＝37.1％，TGI＝65.4％,p＝0.018)；化合物I：1mg/kg组、5mg/kg组和25mg/kg组T/C值分别为40.4％，22.9％和17.2％，TGI值分别为62.4％，81.4％和86.7％，p值分别为0.024，0.005和0.003，与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用。受试物各个剂量均未引起明显的小鼠体重下降。化合物I对肿瘤抑制作用强于同类药物Ibrutinib。化合物I1mg/kg(相对肿瘤增殖率为40.4％)对肿瘤生长的抑制作用与Ibrutinib 25mg/kg(相对肿瘤增殖率为37.1％)相当。
根据以上数据化合物I临床前药效学研究显示化合物1的药效强度是ACP-196的5倍；是伊布替尼的25倍。
临床日剂量折算如下：
伊布替尼：560mg，每日一次；
ACP-196：100mg，每日两次；
化合物I：按照ACP-196折算日剂量为40mg，按照伊布替尼折算日剂量为22.4mg，预计临床剂量范围为5～250mg左右。
化合物I游离碱折算成枸橼酸盐的形式＝游离碱的规格×(671.66÷479.53)，化合物I枸橼酸盐预计临床范围为7～350mg。
本发明实施例3～10中所添加的药物活性成分(API)均为化合物I的枸橼酸盐，化合物I枸橼酸盐的制备方法为：取化合物I 5.0g，装入1.0L三颈瓶中，在适量甲醇中分散，并加热回流，至溶解澄清；在搅拌下，向其中加入1当量的枸橼酸，在回流状态下搅拌4h，析出大量固体，过滤、干燥，收集固体。得化合物I的枸橼酸盐，结构如下所示：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ10.85(S,1H),8.40-8.42(m,1H),8.23(d,1H,J＝8.4Hz),8.16(d,2H,J＝8.4Hz),7.95(d,1H,J＝5.6Hz),7.84-7.88(m,1H),7.71-7.74(m,2H),7.18-7.21(m,1H),7.14(d,1H,J＝4.8Hz),6.76(dd,0.83H,J＝16.8,10.4Hz),5.85(dd,0.21H,J＝16.8,10.4Hz),6.41(brs,1.5H),6.07(ddd,1H,J＝16.4,10.0,2.4Hz),5.67,5.46(dd,1H,J＝10.4,2.0Hz),5.26,5.06(s,1H),4.73,4.66(s,1H),2.59-2.78(m,5.8H),2.11(0.2H,d,J＝10.0Hz),1.67-1.83(3H,m),1.32-1.57(2H,m)。
本发明实施例3～10中处方1～19均为较低研究性批量(500～2000片/批)，处方20～22为小试批量(1.6～6.6万片/批)。
实施例3不同崩解剂对制剂溶出性能的影响
分别制备表1中所示处方1、2的片剂，比较其溶出性能：
表1
处方1、2、3制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠(内加)/交联羧甲基淀粉钠(内加)、API，于三维运动混合机中混合20min，然后加入50％乙醇溶液进行制粒；制粒后湿颗粒采用30目筛进行整粒，然后于60℃烘箱中干燥117～160min；上述干燥颗粒采用30目筛整粒，并与交联羧甲基纤维素钠(外加)/交联羧甲基淀粉钠(外加)、硬脂酸混合10min；最后上述混合物压制成7mm圆形片剂即得。
依据《中国药典》2015版溶出介质配制方法，将实施例中处方1、处方2所得片剂分别置于pH值分别为1.0、4.5、6.8的介质中，同时增加纯化水介质，分别在5/10/15/20/30min时取样测定溶出数据。
图1所示，处方1在四种溶出介质中均快于处方2；同时处方1、2中崩解剂用量分别为5％、8％，说明交联羧甲基纤维素钠在本发明中崩解能力明显优于交联羧甲基淀粉钠。
将实施例中处方1、处方3所得片剂分别置于pH值为1.0的盐酸介质中，按照《中国药典》0921崩解时限检查法进行检测，处方1和处方3均在两分钟内崩解完全。
实施例4不同润滑剂及制粒工艺对制剂成型的影响
分别制备表2中所示处方4～11的片剂，比较其压片性能：
表2
处方4、5、6制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(粉末)、API，于湿法混合制粒机混合均匀后加入6.67％(w/w)HPC(羟丙基纤维素)的50％乙醇溶液进行制粒；制粒后湿颗粒采用30目筛进行整粒，于60℃鼓风干燥箱中干燥85min；上述干燥颗粒采用30目筛干整粒，外加交联羧甲基纤维素钠、并分别加润滑剂硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇6000混合均匀即可；最后上述混合物分别压制成7mm圆形片剂即得。
处方7、8制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于三维混合机中混合30min，然后加入到湿法混合制粒机中，并加入12.5％(w/w)HPC的50％乙醇溶液进行制粒；制粒后湿颗粒采用30目筛进行整粒，于60℃鼓风干燥箱中干燥120min；上述干燥颗粒采用30目筛干整粒，并分别与交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠进行混合均匀即可；最后上述混合物压制成7mm圆形片剂即得。
处方9制备工艺：称取一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、API，于三维混合机中混合30min；上述混合物加入到流化床中，采用6.25％(w/w)HPC的50％乙醇溶液进行制粒；制粒后物料分别与交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合均匀；最后上述混合物压制成7mm圆形片剂即可。
采用压片机进行实施例2中所得最终混粉压片时，观察不同处方压片过程中片剂是否粘冲以及冲模的表面光滑程度以及成片的硬度，评价压片工艺风险，结果见表3。
表3
评价总分越大，压片工艺风险越大：在压片过程中，处方4～6(1分)，压片性能有一定风险；处方7～9风险小(0分)，制剂成型性能佳。
则在本发明中，润滑剂可采用硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇6000和硬脂富马酸钠，优选硬脂富马酸钠。
实施例5不同制粒工艺对制剂成型性能的影响
分别制备表4中所示处方10、11的片剂，其中，制备处方10时制粒工艺采用高剪切制粒工艺，制备处方11时制粒工艺采用流化床一步制粒工艺，比较最终得到混粉的压片性能，进一步比较不同制粒工艺对本发明制剂压片性能的影响：
表4
处方10制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于三维混合机中混合30min，然后加入湿法混合制粒机中，并加入6.67％(w/w)HPC的50％乙醇溶液进行制粒；制粒后湿颗粒采用24目筛进行整粒，于60℃鼓风干燥箱中干燥100min；上述干燥颗粒采用24目筛干整粒，并分别与交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合均匀；最后上述混合物分别压制成7mm圆形片剂即得。
处方11制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于三维混合机中混合30min，然后加入到流化床中，采用4.0％(w/w)HPC的水溶液进行制粒；制粒后物料采用30目筛干整粒，然后与交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合均匀；最后上述混合物压制成7mm圆形片剂即得。
采用单冲压片机进行实施例3中所得最终混粉压片时，观察不同处方压片过程中片剂是否粘冲以及冲模的表面光滑程度，用以评价压片工艺风险，评价标准同实施例2，评价结果见表5。
表5
评价总分越大，压片工艺风险越大：在压片过程中，处方10和处方11评分均为0，压片风险较小大。故此两种工艺均可用于本发明。。
实施例6不同比例填充剂对制剂影响
分别制备表6中所示处方12、13的片剂，比较其溶出性质：
表6
处方12、13、14制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于三维混合机中混合30min，然后加入湿法混合制粒机中，并加入5.08％(w/w)HPC的50％乙醇溶液进行制粒；制粒后湿颗粒采用30目筛进行整粒，然后置于流化床中干燥；制粒后物料与交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠三维混合机机中混合10min；最后上述混合物压制成7mm圆形片剂即得。
处方14中填充剂只采用一水乳糖，结果更易形成较大的湿颗粒且湿颗粒过筛时更容易粘附在筛网上，导致样品不易过筛，影响制剂工艺。处方12、13可明显降低本发明制粒过程中的风险，可能是因为乳糖在水中的溶解性较高，而预胶化淀粉具有相对较高的吸水、保水能力，二者合理搭配后，取得了最优效果；与预胶化淀粉具有相同性质的微晶纤维素、糊精等辅料可能亦有此作用。
依据《中国药典》2015版溶出介质配制方法，将实施例中处方12、处方13所得片剂分别置于pH值分别为4.5、6.8的介质中，分别在5/10/15/20/30min时取样测定溶出数据，见图2。
如图2所示，处方12、13在两种介质中溶出相近，趋势一致。
实施例7粘合剂对制粒的影响
分别制备表7中所示处方16～17的片剂，比较其制粒风险：
表7
处方15制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于湿法混合制粒机中混合27min，然后加入5.0％(w/w)聚维酮的50％乙醇溶液进行制粒；采用30目筛进行整粒后，于进风温度为70℃流化床中干燥即可。
处方16-17制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于湿法混合制粒机中混合25.5min，然后加入3.3％(w/w)、5.0％(w/w)的HPC的75％乙醇溶液进行制粒；采用30目筛进行整粒后，于进风温度为70℃流化床中干燥即可。
观察实施例6中各处方在制粒过程中以及干燥后物料性质的差异，评价润湿剂、粘合剂用量对本发明的影响，结果见表9。
表9
| 处方编号： | 处方15 | 处方16 | 处方17 |
| 湿颗粒状态 | 颗粒润湿良好 | 颗粒润湿良好 | 颗粒润湿良好 |
| 干燥后状态 | 颗粒均一 | 颗粒均一 | 颗粒均一 |
处方15、16、17显示，聚维酮与羟丙基纤维素作为制粒的粘合剂，有理想的效果。
实施例9优选处方
分别制备表10中所示处方18、19的片剂，比较其溶出性质：
表10
处方18、19制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于三维混合机中混合30min，然后加入转移至湿法混合制粒机中，并加入8.0％(w/w)HPC的75％乙醇溶液进行制粒；湿颗粒使用高速粉碎机并采用2.00mm筛网进行整粒；上述湿颗粒于进风温度为80℃流化床中干燥；将上述干燥后颗粒使用粉碎整粒机1.00mm进行整粒，然后与交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合20min；最后上述混合物压制成片剂并包衣即得。
依据《中国药典》2015版溶出介质配制方法，将实施例中处方18、处方19所得片剂分别置于pH值分别为1.0、4.5、6.8的介质中，同时增加纯化水介质，分别在5/10/15/20/30min时取样测定溶出数据。
如图3所示，处方18、19在四种溶出介质中均较快，且无明显差异。
实施例10不同包装形式对药物稳定性的影响
分别制备表11中所示处方20的片剂，再分别通过泡罩和瓶装包装，比较其稳定性：
表11
处方20制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于三维混合机中混合30min，然后加入转移至湿法混合制粒机中，并加入5.0％(w/w)HPC的75％乙醇溶液进行制粒；湿颗粒使用30目筛网进行整粒；上述湿颗粒于进风温度为70℃流化床中干燥；将上述干燥后颗粒与交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合10min；最后上述混合物压制成7mm圆形片剂并包衣即得。
将本实施例中所得包衣片剂，设计包装规格相同但不同材质的包装形式：1、使用聚氯乙烯固体药用硬片、铝箔进行片剂泡罩密封，然后与硅胶干燥剂一并封入聚酯铝聚乙烯袋中；2、使用聚酰胺铝聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片、铝箔进行片剂密封。通过放置于特定的环境下观察稳定性变化。
设计考察条件：40℃/75％RH；对比各包装形式的总杂变化情况。
如图4所示，40℃/75％RH条件下，包装形式1的包装稳定性较优。
实施例11不同剂型对药物稳定性的影响
分别制备表12中所示处方21～23的颗粒，再分别制备成片剂、胶囊、颗粒剂，比较其稳定性：
表12
处方21～23制备工艺：称取一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、API，于三维混合机中混合30min，然后加入转移至湿法混合制粒机中，并加入5.0％(w/w)HPC的75％乙醇溶液进行制粒；湿颗粒使用30目筛网进行整粒；上述湿颗粒于进风温度为70℃流化床中干燥；将上述干燥后颗粒与硬脂富马酸钠混合5min即得；上述混合物分别采用以下操作制成不同剂型：1、压制成7mm圆形片剂并包衣，使用聚氯乙烯固体药用硬片、铝箔进行片剂泡罩密封，然后与硅胶干燥剂一并封入聚酯铝聚乙烯袋即得；2、充填胶囊，使用聚氯乙烯固体药用硬片、铝箔进行片剂泡罩密封，然后与硅胶干燥剂一并封入聚酯铝聚乙烯袋即得；3、封装至铝箔袋中。通过放置于特定的环境下观察稳定性变化。
设计考察条件：40℃/75％RH；对比各剂型的总杂变化情况。
如图5所示，40℃/75％RH条件下，各个剂型稳定性相近无明显差别。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (14)
1.一种BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，包括化合物I及其药学上可接受的盐，所述化合物I的结构如下：
2.根据权利要求1所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，包括化合物I或化合物I枸橼酸盐，结构如下所示：
3.根据权利要求1或2所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，所述固体制剂单剂量进行给药的制剂中，含有5～250mg化合物I；进一步地，化合物I的含量为10～100mg，优选25～75mg；
或所述固体制剂单剂量进行给药的制剂中，含有7～350mg化合物I枸橼酸盐；进一步地，化合物I枸橼酸盐的含量为14～140mg，优选35～105mg。
4.根据权利要求1～3任一项所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，还包括崩解剂；
进一步地，所述崩解剂选自交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠；
进一步地，所述崩解剂重量百分比含量为0.5～15％，优选为0.5～10％，更优选0.5～5％，更优选0.5～3％。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇6000、氢化植物油中的一种或几种，优选硬脂富马酸钠；
进一步地，所述润滑剂重量百分比含量为0.2～15％，优选为0.5～10％，优选0.5～3％，更优选0.5～1.5％。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，还包括粘合剂，所述粘合剂为羟丙基纤维素和/或聚维酮；进一步地，所述粘合剂重量百分比含量为0.5～5％，优选为1～4％，更优选为1～2％。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，还包括填充剂，所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选乳糖和预胶化淀粉，所述乳糖选自无水乳糖和/或一水乳糖；进一步地，所述填充剂重量百分比含量为50～80％，优选为55～75％，更优选为67～75％。
8.根据权利要求7所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，包括如下组分：化合物I枸橼酸盐、一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠；
进一步地，所述BTK抑制剂固体制剂包括如下重量比组分：15～30％化合物I枸橼酸盐、40～60％一水乳糖、10～20％预胶化淀粉、0.5～15％交联羧甲基纤维素钠、0.5～5％羟丙基纤维素、0.2～2％硬脂富马酸钠；
进一步地，为20～25％化合物I枸橼酸盐、50～55％一水乳糖、15～20％预胶化淀粉、0.5～3％交联羧甲基纤维素钠、1～2％羟丙基纤维素、0.5～1.5％硬脂富马酸钠。
9.根据权利要求1～8任一项所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
10.根据权利要求1～8任一项所述的BTK抑制剂固体制剂，其特征在于，还包括包衣材料；进一步地，所述包衣材料为薄膜包衣预混剂；进一步地，所述包衣材料为欧巴代薄膜包衣；更进一步地，包衣使固体制剂增重2～4％，优选为3％。
11.权利要求4～9任意一项所述的BTK抑制剂固体制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下内容之一：
(1)当制剂中不含润滑剂时：直接将所有组分混合制粒，再压片；或先将40～60％用量的崩解剂和其余组分混合制粒，再与剩余的崩解剂混合，压片；
(2)当制剂中包含润滑剂时：将除润滑剂以外的其他组分混合制粒，再与润滑剂混合，压片；或将润滑剂和40～60％用量的崩解剂作为外加组分，将除外加组分以外的组分混合制粒后，再与外加组分混合，压片。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述制粒采用湿法制粒工艺；
进一步地，所述湿法制粒选自高剪切湿法制粒、流化床一步制粒中的一种；
更进一步地，压片后还包括包衣步骤：将压片得到的素片包衣。
13.一种BTK抑制剂固体制剂产品，其特征在于，将权利要求1～10任一项所述的BTK抑制剂固体制剂通过瓶装或泡罩包装后得到，优选泡罩包装。
14.权利要求1～11任一项的固体制剂在治疗疾病药物中的用途，所述疾病为自身免疫疾病或肿瘤；进一步地，所述自身免疫疾病或者肿瘤选自风湿性关节炎、感染性关节炎、致畸性关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、胰腺炎、慢性支气管炎、急性支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、儿科哮喘、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、鼻息肉、肺水肿、肺炎、红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、成熟B细胞的急性成淋巴细胞性白血病、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病、
巨球蛋白血症、淋巴质浆细胞淋巴瘤、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤中的一种或多种。
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