JP2022506137A - Ｂｃｌ－２阻害薬の新規な塩、関連する結晶形、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
硫酸水素塩である、化合物Ａの新規塩、及び粉末Ｘ線回折図によって特徴づけられる、関連する結晶形、それを調製する方法ならびにそれを含む医薬組成物。TIFF2022506137000012.tif62161
Description
本発明は、５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１,２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（本明細書において「化合物Ａ」と称する）の新規な塩、又はその多形体若しくは溶媒和物、その調製方法並びにその医薬組成物に関する。本発明は特に、化合物Ａの硫酸水素塩（本明細書において「化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４」と称する）、及びその結晶形Ｉに関する。本発明はさらに、前記結晶形を調製する方法及び前記結晶形を含む医薬組成物を開示する。また本発明は、がん、免疫系の疾患及び自己免疫疾患の処置のための、そのような組成物の使用に関する。最後に、化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４の無水結晶形を開示する。
化合物Ａの化学構造は：
である。
である。
その調製、がんの治療のためのＢｃｌ－２阻害薬としてのその使用及びその医薬製剤は、国際公開公報第２０１５／０１１４００号（実施例３８６）に記載されており、その内容は参照により組み込まれる。塩酸塩の形での化合物Ａ（「化合物Ａ．ＨＣｌ」）の調製は、この文書で具体的に開示されている。それは凍結乾燥物として得られる。
化合物Ａは非常に有望な薬物であるが、製剤化することが難しい化合物である。特に、水にわずかにしか溶けない（遊離塩基で０．０１mg/mL未満）。化学物質は、そのいずれかの塩形態又は結晶形にあると、異なる物理的特性を示す可能性があるため、該薬物分子のこの多形は、貯蔵寿命、溶解性、製剤特性、加工特性、及び薬物の作用に影響を及ぼし得る。さらに、異なる多形体は、体内において異なる取り込み速度を有し、所望するよりも低い又は高い生物学的活性につながる可能性がある。極端な場合には、望ましくない多形体が毒性を示す可能性さえある。したがって、多形を理解し制御することは、より活性で、より安定で、又はより安価に製造し得る新薬を市場に投入する上で決定的な利点をもたらす。しかし、多形が徹底的な研究の対象となっているにもかかわらず、この現象を理解し且つ制御することは、実質的な科学上の課題となる。所与の分子が、１つ又はいくつかの結晶形で結晶化するかどうかを予測し、そのような結晶化につながる条件を見つけることは困難である。
工業的な観点からは、高い純度を有し、特に、高い再現性のある形態で、溶解性、濾過性、乾燥性、製剤の容易さ及び安定性の価値の高い特徴（これは、温度、光、湿度又は酸素濃度についての特別な要求なしにその長期の保存を可能にする）を有する化合物の合成を可能にすることが必須である。
本発明はまた、医薬組成物の調製（特に濾過）及び保存の工業的制約に適合する非常に優れた安定性を有する、明確に定義され、完全に再現可能な結晶形（Ｉ型）の化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４を得るための方法を記載する。
発明の詳細な説明
本明細書で使用するとき、用語「含む」は「含有する」を意味し、何らかの追加成分の存在を排除することを意図しない（ただし、例えば成分の合計が合わせて１００％になる場合など、文脈がそうでないことを示唆する場合を除く）。
本明細書で使用するとき、用語「含む」は「含有する」を意味し、何らかの追加成分の存在を排除することを意図しない（ただし、例えば成分の合計が合わせて１００％になる場合など、文脈がそうでないことを示唆する場合を除く）。
用語「アルコール」は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、イソペンタノール、ヘキサノールなどのＣ１－Ｃ６アルコールを意味する。
「がん」は、一群の細胞が、制御されない増殖を示す、疾患の一分類を意味する。がんの種類には、血液がん（リンパ腫及び白血病）及びがん腫、肉腫、又は芽細胞腫を含む固形がんが含まれる。「がん」は、膀胱、脳、乳房及び子宮がん、慢性リンパ性白血病、大腸がん、食道及び肝臓がん、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性ヘモパシー（malignant haemopathies）（例えば骨髄異形成症候群）、骨髄腫、（例えば多発性骨髄腫）、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、膵臓がん、及び小細胞肺がんを含む。
「遊離分子」及び「遊離塩基」は、本明細書では互換的に使用され、塩の形態でない場合の化合物Ａを指す。
本発明の実施態様
以下に説明するのは、本発明のいくつかの実施態様である。
以下に説明するのは、本発明のいくつかの実施態様である。
Ｅ１． ５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの硫酸水素塩（化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４）。
Ｅ２． Ｅ１記載の５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの硫酸水素塩（化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４）の結晶形Ｉであって、以下の回折線（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）：
５．５５；６．６２及び７．３９
を示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。
５．５５；６．６２及び７．３９
を示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。
Ｅ３． Ｅ１記載の、５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの硫酸水素塩（化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４）の結晶形Ｉであって、以下の回折線（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）：
５．５５；５．６２；６．６２；７．３９；１０．１７；１１．４９；１１．８３；１６．０１；１６．５４；１７．０４；１８．９８；１９．１８；２１．９０；２２．２８；２４．８９
のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個、又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。
５．５５；５．６２；６．６２；７．３９；１０．１７；１１．４９；１１．８３；１６．０１；１６．５４；１７．０４；１８．９８；１９．１８；２１．９０；２２．２８；２４．８９
のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個、又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。
Ｅ４． 以下の回折線（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）：
５．５５；５．６２；６．６２；７．３９；１０．１７；１１．４９；１１．８３；１６．０１；１６．５４；１７．０４；１８．９８；１９．１８；２１．９０；２２．２８；２４．８９
を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ３記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
５．５５；５．６２；６．６２；７．３９；１０．１７；１１．４９；１１．８３；１６．０１；１６．５４；１７．０４；１８．９８；１９．１８；２１．９０；２２．２８；２４．８９
を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ３記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
Ｅ５． X’Celerator検出器を備えたPANalytical X’Pert Pro MPD回折計を用いて測定され、線の位置（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図：
を有することを特徴とする、Ｅ４記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
Ｅ６． 以下のピーク（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表される）：
173.31 ppm, 155.32 ppm, 140.46 ppm, 139.19 ppm, 137.42 ppm, 134.68 ppm, 131.65 ppm, 131.14 ppm, 129.37 ppm, 126.32 ppm, 118.77 ppm, 117.36 ppm, 116.54 ppm, 113.61 ppm, 112.69 ppm, 110.74 ppm, 102.33 ppm, 101.45 ppm, 63.06 ppm, 57.19 ppm, 54.87 ppm, 52.06 ppm, 44.71 ppm, 43.94 ppm, 34.42 ppm, 32.89 ppm, 31.28 ppm, 30.66 ppm, 14.40 ppm, 13.34 ppm, 12.49 ppm and 10.50 ppm.
を有する、固体13C CP/MAS NMRスペクトルを有することを特徴とする、Ｅ１～Ｅ５のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
173.31 ppm, 155.32 ppm, 140.46 ppm, 139.19 ppm, 137.42 ppm, 134.68 ppm, 131.65 ppm, 131.14 ppm, 129.37 ppm, 126.32 ppm, 118.77 ppm, 117.36 ppm, 116.54 ppm, 113.61 ppm, 112.69 ppm, 110.74 ppm, 102.33 ppm, 101.45 ppm, 63.06 ppm, 57.19 ppm, 54.87 ppm, 52.06 ppm, 44.71 ppm, 43.94 ppm, 34.42 ppm, 32.89 ppm, 31.28 ppm, 30.66 ppm, 14.40 ppm, 13.34 ppm, 12.49 ppm and 10.50 ppm.
を有する、固体13C CP/MAS NMRスペクトルを有することを特徴とする、Ｅ１～Ｅ５のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
Ｅ７． １つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせた、Ｅ１記載の化合物Ａの硫酸水素塩を、有効成分として含む医薬組成物。
Ｅ８． １つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせた、Ｅ２～Ｅ６のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを、有効成分として含む医薬組成物。
Ｅ９． がん、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置において使用するための、Ｅ７又はＥ８記載の医薬組成物。
Ｅ１０． がんが、膀胱がん、脳がん、乳がん及び子宮がん、慢性リンパ性白血病、大腸がん、食道及び肝臓のがん、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性ヘモパシー（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫、（例えば多発性骨髄腫）、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、膵臓がん、及び小細胞肺がんから選択される、Ｅ９記載の医薬組成物。
Ｅ１１． 医薬として使用するための、Ｅ１記載の化合物Ａの硫酸水素塩。
Ｅ１２． がん、自己免疫疾及び免疫系の疾患の処置において使用するための、Ｅ１記載の化合物Ａの硫酸水素塩。
Ｅ１３． がんが、膀胱がん、脳がん、乳がん及び子宮がん、慢性リンパ性白血病、大腸がん、食道及び肝臓のがん、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性ヘモパシー（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫、（例えば多発性骨髄腫）、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、膵臓がん、及び小細胞肺がんから選択される、Ｅ１２記載の化合物Ａの硫酸水素塩。
Ｅ１４． 医薬として使用するための、Ｅ２～Ｅ６のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
Ｅ１５． がん、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置において使用するための、Ｅ２～Ｅ６のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
Ｅ１６． がんが、膀胱がん、脳がん、乳がん及び子宮がん、慢性リンパ性白血病、大腸がん、食道及び肝臓のがん、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性ヘモパシー（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫、（例えば多発性骨髄腫）、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、膵臓がん、及び小細胞肺がんから選択される、Ｅ１５記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
Ｅ１７． 化合物Ａの硫酸水素塩を、極性媒体中で結晶化させる、Ｅ２～Ｅ６のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法。
Ｅ１８． 前記極性媒体が、水及びアルコールから選択される１つ以上の溶媒で構成されている、Ｅ１７記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法。
Ｅ１９． 前記アルコールがエタノールである、Ｅ１８記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法。
Ｅ２０． 前記極性媒体がエタノール／水混合物である、Ｅ１８記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法。
Ｅ２１． Ｅ１７～Ｅ２０のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法であって、該方法において、該結晶化が、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉをごく少量使用して、シーディングされる方法。
Ｅ２２． Ｅ１記載の５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの硫酸水素塩（化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４）の無水結晶形であって、以下の回折線（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）：
５．１９；５．６４；６．７４；７．１４；８．０４；８．３３；９．１７；９．４０；１０．６８；１１．０３；１１．３５；１２．１８；１２．５９；１３．６４；１４．７８；１５．０９
のうち少なくとも４、５、６、７、８、９，１０、１１、１２、１３、１４、１５個、又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。
５．１９；５．６４；６．７４；７．１４；８．０４；８．３３；９．１７；９．４０；１０．６８；１１．０３；１１．３５；１２．１８；１２．５９；１３．６４；１４．７８；１５．０９
のうち少なくとも４、５、６、７、８、９，１０、１１、１２、１３、１４、１５個、又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。
Ｅ２３． X’Celerator検出器を備えたPANalytical X’Pert Pro MPD回折計を用いて測定され、線の位置（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図：
を有することを特徴とする、Ｅ２２記載の無水結晶形。
化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを得ることは、安定性の良い特徴を有するという利点を有する。より特別には、スクリーニングに使用した溶媒と温度の範囲では、１つの結晶形しか観察されず、これは、試験された条件においては、硫酸水素塩の多形性が限られていることを示している。さらに、それによって得られた化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉは、十分に安定であり、温度、光、湿度又は酸素濃度の特定の条件なしに、長期間保存することができる。
以下の本明細書の実施例は、本発明を説明するが、いかなる様式でもそれを限定するものではない。
実施例１：化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを得る方法
化合物Ａ ２５ｇ（遊離塩基）を、周囲温度でエタノール ２３９．５ｇに入れた。次に、混合物を６５℃で加熱した。次に、硫酸の水溶液（Ｈ２ＳＯ４４．２７ｇ＋水 ５９．８７ｇ）を徐々に加えた。混合物を１時間撹拌した後、１０℃に冷却した。結晶化が完了したとき、懸濁液を濾過し、１０℃のエタノール／水混合液で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。乾燥後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを、収率約７０％及び純度９９．８％超で得た。固体は粉末Ｘ線（X-ray powder）によって、実施例３に記載されているように特徴付けられた。
本発明に係る結晶化方法において、化合物Ａ（遊離塩基）は、使用され得る任意の方法によって得られる。
化合物Ａ ２５ｇ（遊離塩基）を、周囲温度でエタノール ２３９．５ｇに入れた。次に、混合物を６５℃で加熱した。次に、硫酸の水溶液（Ｈ２ＳＯ４４．２７ｇ＋水 ５９．８７ｇ）を徐々に加えた。混合物を１時間撹拌した後、１０℃に冷却した。結晶化が完了したとき、懸濁液を濾過し、１０℃のエタノール／水混合液で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。乾燥後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを、収率約７０％及び純度９９．８％超で得た。固体は粉末Ｘ線（X-ray powder）によって、実施例３に記載されているように特徴付けられた。
本発明に係る結晶化方法において、化合物Ａ（遊離塩基）は、使用され得る任意の方法によって得られる。
実施例２：化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを得る方法（シーディング）
化合物Ａ ２５ｇ（遊離塩基）を、周囲温度でエタノール ２３９．５ｇに入れた。次に、混合物を６５℃で加熱した。次に、硫酸の水溶液（Ｈ２ＳＯ４４．２７ｇ＋水 ５９．８７ｇ）を徐々に加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をわずかに冷却した後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ（出発物質の２重量％）を用いてシーディングした。混合物を３０分間撹拌した後、１０℃に冷却した。結晶化が完了したとき、懸濁液を濾過し、１０℃のエタノール／水混合液で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。乾燥後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを、収率約７０％及び純度９９．８％超で得た。固体は粉末Ｘ線によって、実施例３に記載されているように特徴付けられた。
本発明に係る結晶化方法において、化合物Ａ（遊離塩基）は、使用され得る任意の方法によって得られる。
化合物Ａ ２５ｇ（遊離塩基）を、周囲温度でエタノール ２３９．５ｇに入れた。次に、混合物を６５℃で加熱した。次に、硫酸の水溶液（Ｈ２ＳＯ４４．２７ｇ＋水 ５９．８７ｇ）を徐々に加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をわずかに冷却した後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ（出発物質の２重量％）を用いてシーディングした。混合物を３０分間撹拌した後、１０℃に冷却した。結晶化が完了したとき、懸濁液を濾過し、１０℃のエタノール／水混合液で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。乾燥後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを、収率約７０％及び純度９９．８％超で得た。固体は粉末Ｘ線によって、実施例３に記載されているように特徴付けられた。
本発明に係る結晶化方法において、化合物Ａ（遊離塩基）は、使用され得る任意の方法によって得られる。
実施例３：化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ（粉末Ｘ線回折図）
データの記録は、X’Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD回折計を使用して、以下の条件下で、透過モードにて行った。
－ 電圧４５kV、電流４０mA、
－ マウント：θ／θ方式、
－ アノード：銅、
－ Ｋα－１の波長：１．５４０６０Å、
－ Ｋα－２の波長：１．５４４４３Å、
－ Ｋα－２／Ｋα－１の比：０．５、
－ 測定モード：３°～５５°（ブラッグ角２θ）を０．０１７°刻みで連続測定、
－ １ステップあたりの測定時間：３５．５３０１秒。
データの記録は、X’Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert Pro MPD回折計を使用して、以下の条件下で、透過モードにて行った。
－ 電圧４５kV、電流４０mA、
－ マウント：θ／θ方式、
－ アノード：銅、
－ Ｋα－１の波長：１．５４０６０Å、
－ Ｋα－２の波長：１．５４４４３Å、
－ Ｋα－２／Ｋα－１の比：０．５、
－ 測定モード：３°～５５°（ブラッグ角２θ）を０．０１７°刻みで連続測定、
－ １ステップあたりの測定時間：３５．５３０１秒。
実施例１又は２の方法に従って得られた化合物Ａの硫酸水素塩の形Ｉの粉末Ｘ線回折図は、線の位置（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）によって表されている。有意な線を、以下の表に列挙する（collated）。
実施例４：安定性試験
すべての保存条件及び保存期間について、保存後のＨＰＬＣ分析のために、化合物Ａの塩の結晶形 ２０mgを、３０mLのバイアルに入れた。
原薬（drug substance）の含有量をＬＣで測定した（％m/m）。
すべての保存条件及び保存期間について、保存後のＨＰＬＣ分析のために、化合物Ａの塩の結晶形 ２０mgを、３０mLのバイアルに入れた。
原薬（drug substance）の含有量をＬＣで測定した（％m/m）。
粉末の外観（白色）及び化学的安定性は、２５℃／６０％相対湿度、３０℃／６５％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度で３ヵ月超、及び５０℃／７５％相対湿度で６週間の、試験したすべての条件下で変化しないままであった。
さらに、Ｘ線回折の結果は、Ｔ０での分析後、及び２５℃／９０％相対湿度で蓋なしガラス瓶中にて６週間保存後に、結晶形が変化しないことを示す。
結論として、原薬は試験期間中、物理的且つ化学的に安定であるとみなすことが出来る。
さらに、Ｘ線回折の結果は、Ｔ０での分析後、及び２５℃／９０％相対湿度で蓋なしガラス瓶中にて６週間保存後に、結晶形が変化しないことを示す。
結論として、原薬は試験期間中、物理的且つ化学的に安定であるとみなすことが出来る。
実施例５：化合物Ａの硫酸水素塩の無水結晶形を得る方法（シーディング）
化合物Ａ ５．８３Kg（遊離塩基）を、周囲温度でエタノール ５５．８５Kgに入れた。次に、混合物を６５℃で加熱した。次に、硫酸の水溶液（Ｈ２ＳＯ４１Kg＋水 １３．９６Kg）を徐々に加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をわずかに冷却した後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ（出発物質の２重量％）を用いてシーディングした。混合物を３０分間撹拌した後、１０℃に冷却した。結晶化が完了したとき、懸濁液を濾過し、１０℃のエタノール／水混合液で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。次に、乾燥した生成物を不活性雰囲気（窒素）下で保存した。化合物Ａの硫酸水素塩の無水結晶形を、収率約７８±５％、純度９９．９％超及び含水率約０．４３％で得た。固体は粉末Ｘ線によって、実施例６に記載されているように特徴付けられた。
本発明に係る結晶化方法において、化合物Ａ（遊離塩基）は、使用され得る任意の方法によって得られる。
化合物Ａ ５．８３Kg（遊離塩基）を、周囲温度でエタノール ５５．８５Kgに入れた。次に、混合物を６５℃で加熱した。次に、硫酸の水溶液（Ｈ２ＳＯ４１Kg＋水 １３．９６Kg）を徐々に加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をわずかに冷却した後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ（出発物質の２重量％）を用いてシーディングした。混合物を３０分間撹拌した後、１０℃に冷却した。結晶化が完了したとき、懸濁液を濾過し、１０℃のエタノール／水混合液で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。次に、乾燥した生成物を不活性雰囲気（窒素）下で保存した。化合物Ａの硫酸水素塩の無水結晶形を、収率約７８±５％、純度９９．９％超及び含水率約０．４３％で得た。固体は粉末Ｘ線によって、実施例６に記載されているように特徴付けられた。
本発明に係る結晶化方法において、化合物Ａ（遊離塩基）は、使用され得る任意の方法によって得られる。
実施例６：化合物Ａの硫酸水素塩の無水結晶形（粉末Ｘ線回折図）
データの記録は、以下の条件で行った。
分析する試料約３０～５０mgを、試料ホルダーディスクに固定された２枚のポリマーフィルム（Kapton(R)）の間に配置する。試験サンプルのＸ線回折パターンを、４０kV及び３０mAにて、ＣｕＫα放射線（＝１．５４１８Å）を用いて透過モードで動作するＸ線回折計を使用して、１５分間で、３° ２θから少なくとも４０° ２θまで、０．０１～０．０２° ２θの範囲のステップ幅で記録する。これらの設定は、使用する回折計によって異なり得る。
データの記録は、以下の条件で行った。
分析する試料約３０～５０mgを、試料ホルダーディスクに固定された２枚のポリマーフィルム（Kapton(R)）の間に配置する。試験サンプルのＸ線回折パターンを、４０kV及び３０mAにて、ＣｕＫα放射線（＝１．５４１８Å）を用いて透過モードで動作するＸ線回折計を使用して、１５分間で、３° ２θから少なくとも４０° ２θまで、０．０１～０．０２° ２θの範囲のステップ幅で記録する。これらの設定は、使用する回折計によって異なり得る。
実施例５の方法に従って得られた、化合物Ａの硫酸水素塩の無水形の粉末Ｘ線回折図は、線の位置（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）（図２）によって表されている。有意な線を、以下の表に列挙する。
実施例７：化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを得る方法（シーディング、キログラム単位のバッチサイズ）
化合物Ａ ５．８３Kg（遊離塩基）を、周囲温度でエタノール ５５．８５Kgに入れた。次に、混合物を６５℃で加熱した。次に、硫酸の水溶液（Ｈ２ＳＯ４１Kg＋水 １３．９６Kg）を徐々に加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をわずかに冷却した後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ（出発物質の２重量％）を用いてシーディングした。混合物を３０分間撹拌した後、１０℃に冷却した。結晶化が完了したとき、懸濁液を濾過し、１０℃のエタノール／水混合液で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。その後、生成物を４０℃、相対湿度（RH）５０％の雰囲気下で再び水和した。得られた生成物を不活性雰囲気（窒素）下で保存した。化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを、収率約７８±５％、純度９９．９％超及び含水率約６．５±１％で得た。固体は粉末Ｘ線によって、実施例３に記載したように特徴付けられた。
本発明に係る結晶化方法において、化合物Ａ（遊離塩基）は、使用され得る任意の方法によって得られる。
化合物Ａ ５．８３Kg（遊離塩基）を、周囲温度でエタノール ５５．８５Kgに入れた。次に、混合物を６５℃で加熱した。次に、硫酸の水溶液（Ｈ２ＳＯ４１Kg＋水 １３．９６Kg）を徐々に加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をわずかに冷却した後、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ（出発物質の２重量％）を用いてシーディングした。混合物を３０分間撹拌した後、１０℃に冷却した。結晶化が完了したとき、懸濁液を濾過し、１０℃のエタノール／水混合液で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥した。その後、生成物を４０℃、相対湿度（RH）５０％の雰囲気下で再び水和した。得られた生成物を不活性雰囲気（窒素）下で保存した。化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを、収率約７８±５％、純度９９．９％超及び含水率約６．５±１％で得た。固体は粉末Ｘ線によって、実施例３に記載したように特徴付けられた。
本発明に係る結晶化方法において、化合物Ａ（遊離塩基）は、使用され得る任意の方法によって得られる。
実施例８：化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉを得る方法及びそれを特徴づける粉末Ｘ線回折図
化合物Ａの非晶質塩酸塩（国際公開公報第２０１５／０１１４００号の実施例３８６） １５１０mgを、エタノール １５mL中で４８ｈ時間スラリー化することにより、その結晶性エタノール溶媒和物に変換した。残留固体を濾過し、エタノール １mLで２回洗浄し、次に水 １０mL中に５分間懸濁した。困難な濾過の後、残留固体を３０℃／１０mbarで一晩乾燥させ、Ｘ線回折（３～３０° ２θ／１０分）により分析した。
ＨＣｌ塩の調製方式は、最初に、エタノール溶媒和物をもたらし、それが水中の再懸濁の後に、Ｈ２Ｏで置換され、水和形を与えるという事実によって複雑になっている。得られた水和ＨＣｌ塩は、濾過するのが非常に困難な微細な針状物を形成した。
化合物Ａの非晶質塩酸塩（国際公開公報第２０１５／０１１４００号の実施例３８６） １５１０mgを、エタノール １５mL中で４８ｈ時間スラリー化することにより、その結晶性エタノール溶媒和物に変換した。残留固体を濾過し、エタノール １mLで２回洗浄し、次に水 １０mL中に５分間懸濁した。困難な濾過の後、残留固体を３０℃／１０mbarで一晩乾燥させ、Ｘ線回折（３～３０° ２θ／１０分）により分析した。
ＨＣｌ塩の調製方式は、最初に、エタノール溶媒和物をもたらし、それが水中の再懸濁の後に、Ｈ２Ｏで置換され、水和形を与えるという事実によって複雑になっている。得られた水和ＨＣｌ塩は、濾過するのが非常に困難な微細な針状物を形成した。
前述の方法に従って得た化合物Ａの塩酸塩の形Ｉの粉末Ｘ線回折図は、線の位置（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）及び相対強度（％で表される）（図３）によって表されている。有意な線を、以下の表に列挙する。
実施例９：化合物Ａの塩酸塩及び硫酸水素塩の結晶形ＩのＤＳＣ及びＴＧＡプロファイル
Ｈ２ＳＯ４塩
硫酸水素塩 形Ｉのサンプル（約４mg）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを、TA Instruments Q1000（又はQ2000）示差走査熱量計にて、正の窒素気流下（under a positive flow of nitrogen）、ピンホールを穿孔したアルミニウムパン中、１０℃／分で、０℃～２５０℃の間記録した（図４）。
硫酸水素塩 形Ｉのサンプル（約１０mg）の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを、TA Instruments Q5000 熱重量分析装置にて、正の窒素気流下、アルミニウムのオープンパン中、１０℃／分で、２５℃～２５０℃の間記録した（図４）。
Ｈ２ＳＯ４塩
硫酸水素塩 形Ｉのサンプル（約４mg）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを、TA Instruments Q1000（又はQ2000）示差走査熱量計にて、正の窒素気流下（under a positive flow of nitrogen）、ピンホールを穿孔したアルミニウムパン中、１０℃／分で、０℃～２５０℃の間記録した（図４）。
硫酸水素塩 形Ｉのサンプル（約１０mg）の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを、TA Instruments Q5000 熱重量分析装置にて、正の窒素気流下、アルミニウムのオープンパン中、１０℃／分で、２５℃～２５０℃の間記録した（図４）。
塩酸塩
塩酸塩 形Ｉのサンプル（約４mg）のＤＳＣプロファイルを、TA Instruments Q1000(又はQ2000)示差走査熱量計にて、正の窒素気流下、ピンホールを穿孔したアルミニウムパン中、１０℃／分で、０℃～２５０℃の間記録した（図５）。
塩酸塩 形Ｉのサンプル（約４mg）のＤＳＣプロファイルを、TA Instruments Q1000(又はQ2000)示差走査熱量計にて、正の窒素気流下、ピンホールを穿孔したアルミニウムパン中、１０℃／分で、０℃～２５０℃の間記録した（図５）。
塩酸塩 形Ｉのサンプル（約６mg）のＴＧＡプロファイルを、TA Instruments Q5000 熱重量分析装置にて、正の窒素気流下、アルミニウムのオープンパン中、１０℃／分で、２５℃～２５０℃の間記録した（図５）。
Ｈ２ＳＯ４塩のＤＳＣプロファイルは、ＨＣｌ塩のそれに比べて複雑ではない。Ｈ２ＳＯ４塩のＴＧＡプロファイルでは、２５～１００℃の間に水の損失が見られる。２２４℃に向かうＤＳＣプロファイル中に、融解／分解の吸熱が見られる。ＨＣｌ塩の融解温度及びエンタルピーは、Ｈ２ＳＯ４塩のそれよりも低い。これは、Ｈ２ＳＯ４塩に比べてＨＣｌ塩の方が低い脱水後の結晶化度を有することを示唆し得る。
実施例１０：化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４の結晶形Ｉ、（固体ＮＭＲスペクトル）
化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４の結晶形Ｉは、固体核磁気共鳴スペクトルによっても特徴づけられた（図６）。化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４の固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、４mmのCP/MAS SB VTNタイプのプローブを備えたBruker SB Avance III HD 500分光計を用いて、周囲温度で、以下の条件下で記録した。
－ 周波数：１２５．７６MHz、
－ スペクトル幅：３７kHz、
－ マジック角の回転速度：１０kHz、
－ パルスプログラム：ＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングを伴う交差分極、
－ リサイクル遅延１０秒、
－ データ取り込み時間（Acquisition time）：４６m秒、
－ 接触時間：４m秒、
－ スキャン回数：４０９６。
化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４の結晶形Ｉは、固体核磁気共鳴スペクトルによっても特徴づけられた（図６）。化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４の固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、４mmのCP/MAS SB VTNタイプのプローブを備えたBruker SB Avance III HD 500分光計を用いて、周囲温度で、以下の条件下で記録した。
－ 周波数：１２５．７６MHz、
－ スペクトル幅：３７kHz、
－ マジック角の回転速度：１０kHz、
－ パルスプログラム：ＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングを伴う交差分極、
－ リサイクル遅延１０秒、
－ データ取り込み時間（Acquisition time）：４６m秒、
－ 接触時間：４m秒、
－ スキャン回数：４０９６。
フーリエ変換の前に、５Hzの線幅広幅化（line-broadening）を適用した。
得られたスペクトルは、アダマンタンのサンプルを基準にして参照した（アダマンタンの高周波数ピークを３８．５ppmに設定した）。
得られたスペクトルは、アダマンタンのサンプルを基準にして参照した（アダマンタンの高周波数ピークを３８．５ppmに設定した）。
化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４の結晶形Ｉは、化学シフトが以下の表に与えられる（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表される）、一連のピークの存在によって定義することができる：
Claims (19)
- ５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの硫酸水素塩（化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４）。
- 請求項１記載の５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの硫酸水素塩（化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４）の結晶形Ｉであって、以下の回折線（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）：
５．５５；６．６２及び７．３９
を示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。 - 請求項１記載の５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの硫酸水素塩（化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４）の結晶形Ｉであって、以下の回折線（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）：
５．５５；５．６２；６．６２；７．３９；１０．１７；１１．４９；１１．８３；１６．０１；１６．５４；１７．０４；１８．９８；１９．１８；２１．９０；２２．２８；２４．８９
のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個、又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。 - 以下の回折線（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）：
５．５５；５．６２；６．６２；７．３９；１０．１７；１１．４９；１１．８３；１６．０１；１６．５４；１７．０４；１８．９８；１９．１８；２１．９０；２２．２８；２４．８９
を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項３記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。 - X’Celerator検出器を備えたPANalytical X’Pert Pro MPD回折計を用いて測定され、線の位置（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図：
を有することを特徴とする、請求項４記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。 - 以下のピーク（ppm±０．２ppmで表される）：
173.31 ppm, 155.32 ppm, 140.46 ppm, 139.19 ppm, 137.42 ppm, 134.68 ppm, 131.65 ppm, 131.14 ppm, 129.37 ppm, 126.32 ppm, 118.77 ppm, 117.36 ppm, 116.54 ppm, 113.61 ppm, 112.69 ppm, 110.74 ppm, 102.33 ppm, 101.45 ppm, 63.06 ppm, 57.19 ppm, 54.87 ppm, 52.06 ppm, 44.71 ppm, 43.94 ppm, 34.42 ppm, 32.89 ppm, 31.28 ppm, 30.66 ppm, 14.40 ppm, 13.34 ppm, 12.49 ppm and 10.50 ppm
を有する固体13C CP/MAS NMRスペクトルを有することを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。 - １つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせた、請求項１記載の化合物Ａの硫酸水素塩を、有効成分として含む医薬組成物。
- １つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせた、請求項２～６のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを、有効成分として含む医薬組成物。
- がん、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置において使用するための、請求項７又は８記載の医薬組成物。
- がんが、膀胱がん、脳がん、乳がん及び子宮がん、慢性リンパ性白血病、大腸がん、食道及び肝臓のがん、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性ヘモパシー（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫、（例えば多発性骨髄腫）、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、膵臓がん、及び小細胞肺がんから選択される、請求項９記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項１記載の化合物Ａの硫酸水素塩。
- 医薬として使用するための、請求項２～６のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉ。
- 化合物Ａの硫酸水素塩を、極性媒体中で結晶化させる、請求項２～６のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法。
- 前記極性媒体が、水及びアルコールから選択される１つ以上の溶媒で構成されている、請求項１３記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項１４記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法。
- 前記極性媒体がエタノール／水混合液である、請求項１４記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法。
- 請求項１３～１６のいずれか１項記載の化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製する方法であって、該方法において、該結晶化が、化合物Ａの硫酸水素塩の結晶形Ｉをごく少量使用して、シーディングされる方法。
- 請求項１記載の５－（５－クロロ－２－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝フェニル）－Ｎ－（５－シアノ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの硫酸水素塩（化合物Ａ、Ｈ２ＳＯ４）の無水結晶形であって、以下の回折線（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）：
５．１９；５．６４；６．７４；７．１４；８．０４；８．３３；９．１７；９．４０；１０．６８；１１．０３；１１．３５；１２．１８；１２．５９；１３．６４；１４．７８；１５．０９
のうち少なくとも４、５、６、７、８、９，１０、１１、１２、１３、１４、１５個、又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形。 - X’Celerator検出器を備えたPANalytical X’Pert Pro MPD回折計を用いて測定され、線の位置（ブラッグ角２θ（度、±０．２°）で表される）及び面間距離ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図：
を有することを特徴とする、請求項１８記載の化合物Ａの硫酸水素塩の無水結晶形。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| JP2008521764A (ja) * | 2004-11-26 | 2008-06-26 | ヴィレックス アクチェンゲゼルシャフト | Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド及び／又はその塩の結晶変態 |
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- 2023-05-18 CY CY20231100236T patent/CY1126057T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008521764A (ja) * | 2004-11-26 | 2008-06-26 | ヴィレックス アクチェンゲゼルシャフト | Ｎ−α−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシアミジノ−（Ｌ）−フェニルアラニン−４−エトキシカルボニルピペラジド及び／又はその塩の結晶変態 |
| JP2008526836A (ja) * | 2005-01-06 | 2008-07-24 | シージェー チェイルジェダン コーポレーション | シブトラミンの無機酸塩 |
| JP2009521487A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 新規な硫酸水素塩 |
| JP2015028018A (ja) * | 2013-07-23 | 2015-02-12 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なピロール化合物、その調製方法及びそれらを含む医薬組成物 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| MORISSETTE,S.H., ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, vol. 56, JPN6019005217, 2004, pages 275 - 300, ISSN: 0005190935 * |
| 平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0005190938 * |
| 真野高司: "創薬の探索段階における薬剤学的研究の意義と実践", 日本薬理学雑誌, vol. 第１３３巻，第３号, JPN6013044734, 1 March 2009 (2009-03-01), pages 149 - 153, ISSN: 0005190936 * |
| 第十六改正 日本薬局方, JPN6014035187, 2011, pages 64 - 68, ISSN: 0005190939 * |
| 芦澤 一英: "塩・結晶形の最適化と結晶化技術", PHARM TECH JAPAN, vol. 18, no. 10, JPN6013060608, 2002, pages 81 - 96, ISSN: 0005190937 * |
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