ES2943511T3 - Nueva sal de un inhibidor de Bcl-2, forma cristalina relacionada, método para preparar la misma y composiciones farmacéuticas que contienen la misma - Google Patents
Nueva sal de un inhibidor de Bcl-2, forma cristalina relacionada, método para preparar la misma y composiciones farmacéuticas que contienen la misma Download PDFInfo
- Publication number
- ES2943511T3 ES2943511T3 ES19800947T ES19800947T ES2943511T3 ES 2943511 T3 ES2943511 T3 ES 2943511T3 ES 19800947 T ES19800947 T ES 19800947T ES 19800947 T ES19800947 T ES 19800947T ES 2943511 T3 ES2943511 T3 ES 2943511T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ppm
- compound
- crystalline form
- hydrogen sulfate
- sulfate salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sal novedosa y formas cristalinas relacionadas del Compuesto (A) en las que la sal es la sal de sulfato de hidrógeno, caracterizada por su diagrama de difracción de rayos X en polvo, el método para preparar el mismo y las composiciones farmacéuticas que lo contienen. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva sal de un inhibidor de Bcl-2, forma cristalina relacionada, método para preparar la misma y composiciones farmacéuticas que contienen la misma
Campo de la invención
La invención se refiere a una nueva sal de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida, denominada en el presente documento "Compuesto A" o polimorfos o solvatos de la misma, a métodos para preparar la misma, así como a composiciones farmacéuticas de la misma. En particular, la invención se refiere a la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A, denominada en el presente documento "Compuesto A, H2SO4", y a la forma cristalina I de la misma. La presente invención describe además un procedimiento para preparar dicha forma cristalina y composiciones farma céuticas que comprenden dicha forma cristalina. La invención también se refiere al uso de tales composiciones para el tratamiento del cáncer, enfermedades del sistema inmune y enfermedades autoinmunes. Por último, se describe una forma cristalina anhidra del Compuesto A, H2SO4.
Antecedentes de la invención
La estructura química del Compuesto A es:
Su preparación, su uso como inhibidor de Bcl-2 para el tratamiento del cáncer y sus formulaciones farmacéuticas se describen en el documento WO 2015/011400 (Ejemplo 386). La preparación del Compuesto A en forma de una sal clorhidrato ('Compuesto A.HCl') se describe específicamente en este documento. Se obtiene como un liofilizado.
Aunque el Compuesto A es un fármaco muy prometedor, es un compuesto difícil de formular. En particular, es ligera mente soluble en agua (< 0,01 mg/mL para la base libre). Como sustancia química puede mostrar diferentes propie dades físicas estando en una u otra forma de sal o forma cristalina de la misma, ese polimorfismo de la molécula del fármaco puede afectar a la vida útil, la solubilidad, las propiedades de formulación, las propiedades de procesamiento y la acción de un fármaco. Además, diferentes polimorfos pueden tener diferentes tasas de absorción en el cuerpo, lo que conduce a una actividad biológica menor o mayor que la deseada. En casos extremos, un polimorfo no deseado puede mostrar incluso toxicidad. Comprender y controlar el polimorfismo, por tanto, proporciona una ventaja decisiva para comercializar nuevos fármacos, que pueden ser más activos, más estables o con una producción más económica. Sin embargo, a pesar de que el polimorfismo ha sido objeto de intensas investigaciones, comprender y controlar ese fenómeno representa un desafío científico fundamental. Es difícil predecir si una molécula dada cristalizará en una o varias formas cristalinas y encontrar las condiciones que dan lugar a esa cristalización.
Desde el punto de vista industrial, es imperativo el poder sintetizar el compuesto con una excelente pureza, y en particular en una forma altamente reproducible, que tenga valiosas características de disolución, filtración, secado, facilidad para la formulación y estabilidad, que permitan su almacenamiento prolongado sin requisitos particulares de temperatura, luz, humedad o niveles de oxígeno.
La presente invención también describe un procedimiento para obtener el Compuesto A, H2SO4 en una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible (Forma I) que tiene muy buena estabilidad que es compatible con las limi taciones industriales de preparación, especialmente filtración y almacenamiento de composiciones farmacéuticas.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (XPRD) de la forma cristalina I del Compuesto A, H2SO4.
La Figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (XPRD) de la forma cristalina anhidra del Compuesto A, sal hidrógeno sulfato.
La Figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (XPRD) de la forma cristalina I del Compuesto A, sal clorhidrato.
La Figura 4 muestra los perfiles de DSC y TGA de la forma cristalina I del Compuesto A, sal hidrógeno sulfato. La Figura 5 muestra los perfiles de DSC y TGA de la forma cristalina I del Compuesto A, sal clorhidrato.
La Figura 6 muestra el espectro RMN 13C en estado sólido de la forma cristalina I del Compuesto A, H2SO4.
Descripción detallada de la invención
Tal y como se usa en este documento, la expresión 'que comprende' significa 'que incluye', y no se pretende excluir la presencia de ningún componente adicional, a menos que el contexto sugiera lo contrario, por ejemplo, cuando los componentes juntos suman el 100%.
El término "alcoholes" significa alcoholes C1-C6, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, isopentanol, hexanol.
'Cáncer' significa una clase de enfermedad en la que un grupo de células muestra un crecimiento descontrolado. Los tipos de cáncer incluyen cánceres hematológicos (linfoma y leucemia) y tumores sólidos que incluyen carcinoma, sarcoma 0 blastoma. 'Cáncer' incluye cáncer de vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer colorrectal, cánceres de esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemia mieloide aguda, linfomas, por ejemplo, linfoma no Hodgkin de células B y linfoma difuso de células B grandes, melanomas, hemopatías malignas, por ejemplo, síndrome mielodisplásico, mielomas, por ejemplo, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células pequeñas.
'Molécula libre' y 'base libre' se usan indistintamente en este documento y se refieren al Compuesto A cuando no está en forma de sal.
A continuación, se describen varias realizaciones de la invención.
En una realización, la presente invención se refiere a la sal hidrógeno sulfato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto A, H2SO4).
En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto A, H2SO4), en donde la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que muestra las siguientes líneas de difracción (ángulo de Bragg 2 theta (0), expre sado en grados ± 0,2°): 5,55; 6,62 y 7,39.
En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto A, H2SO4), en donde la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o todas las siguientes líneas de difracción (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 5,55; 5,62; 6,62; 7,39; 10,17; 11,49; 11,83; 16,01; 16,54; 17,04; 18,98; 19,18; 21,90; 22,28; 24,89.
En otra realización, la presente invención se refiere a la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A, caracterizada por que tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que tiene las siguientes líneas de difrac ción (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 5,55; 5,62; 6,62; 7,39; 10,17; 11,49; 11,83; 16,01; 16,54; 17,04; 18,98; 19,18; 21,90; 22,28; 24,89.
En otra realización, la presente invención se refiere a la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A, caracterizada por que tiene el siguiente diagrama de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD con un detector X'Celerator y expresado en términos de posición de la línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°) y distancias interplanares d (expresadas en Á):
En otra realización, la presente invención se refiere a la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A, caracterizada por que tiene un espectro RMN 13C CP/MAS en estado sólido que tiene los siguientes picos (expre sados en ppm ± 0,2 ppm): 173,31 ppm, 155,32 ppm, 140,46 ppm, 139,19 ppm, 137,42 ppm, 134,68 ppm, 131,65 ppm, 131,14 ppm, 129,37 ppm, 126,32 ppm, 118,77 ppm, 117,36 ppm, 116,54 ppm, 113,61 ppm, 112,69 ppm, 110,74 ppm, 102,33 ppm, 101,45 ppm, 63,06 ppm, 57,19 ppm, 54,87 ppm, 52,06 ppm, 44,71 ppm, 43,94 ppm, 34,42 ppm, 32,89 ppm, 31,28 ppm, 30,66 ppm, 14,40 ppm, 13,34 ppm, 12,49 ppm y 10,50 ppm.
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como principio activo la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente acepta bles.
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como principio activo la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como principio activo la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A o su forma cristalina I, para uso en el tratamiento de cánceres, enfer medades autoinmunes y enfermedades del sistema inmune.
En otra realización, la presente invención se refiere a la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A o su forma cristalina I, para uso como un medicamento, preferiblemente para uso en el tratamiento de cánceres, enfermedades autoinmunes y enfermedades del sistema inmune.
En una realización preferida, el cáncer se selecciona entre los cánceres de vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer colorrectal, cánceres de esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemia mieloide aguda, linfomas, por ejemplo, linfoma no Hodgkin de células B y linfoma difuso de células B grandes, melanomas, hemopatías malignas, por ejemplo, síndrome mielodisplásico, mielomas, por ejemplo, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células pequeñas.
En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A, en donde la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A cristaliza en un medio polar.
En una realización preferida, el medio polar está compuesto por uno o más disolventes seleccionados entre agua y alcoholes.
En una realización preferida, el alcohol es etanol.
En una realización preferida, el medio polar es una mezcla de etanol/agua.
En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A, en cuyo procedimiento la cristalización se siembra utilizando una cantidad muy pequeña de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del compuesto A.
En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de la sal hidrógeno sulfato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)
W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto A, H2SO4), en donde la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o todas las siguientes líneas de difracción (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 5,19; 5,64; 6,74; 7,14; 8,04; 8,33; 9,17; 9,40; 10,68; 11,03; 11,35; 12,18; 12,59; 13,64; 14,78; 15,09.
En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra, caracterizada por que presenta el siguiente diagrama de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD con detector X'Celerator y expresado en términos de posición de la línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°) y distancias interplanares d (expresadas en Á):
La obtención de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A tiene la ventaja de tener buenas características de estabilidad. Más concretamente, solo se observó una forma cristalina en el intervalo de disolventes y temperaturas utilizados para el cribado, mostrando la sal hidrógeno sulfato un polimorfismo limitado en las condicio nes sometidas a ensayo. Además, la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A así obtenida, es suficientemente estable para permitir su almacenamiento durante un período prolongado sin condiciones particulares de temperatura, luz, humedad o niveles de oxígeno.
Los Ejemplos de este documento a continuación, ilustran la invención, pero no la limitan en ningún modo.
Ejemplo 1: Procedimiento de obtención de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A
Se colocaron 25 g del Compuesto A (base libre) en 239,5 g de etanol a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calentó a 65°C. Una solución de ácido sulfúrico en agua (4,27 g de H2SO4 + 59,87 g de agua) se añadió luego gradualmente. La mezcla se agitó durante 1 hora, antes de enfriarla a 10°C. Cuando se completó la cristaliza ción, la suspensión se filtró, se lavó con una mezcla de etanol/agua a 10°C, se filtró y se secó a presión reducida. Después del secado, se obtuvo la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A con un rendimiento de aproximadamente el 70% y con una pureza superior al 99,8%. El sólido se caracterizó por el polvo de rayos X como se establece en el Ejemplo 3.
En el procedimiento de cristalización según la invención, el Compuesto A (base libre) se obtiene mediante cualquier procedimiento que se pueda utilizar.
Ejemplo 2: Procedimiento de obtención de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A (siembra)
Se colocaron 25 g del Compuesto A (base libre) en 239,5 g de etanol a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calentó a 65°C. Una solución de ácido sulfúrico en agua (4,27 g de H2SO4 + 59,87 g de agua) se añadió luego gradualmente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió ligeramente antes de sembrarla con la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A (2% en peso del material de partida).
La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de enfriar a 10°C. Cuando se completó la cristalización, la suspensión se filtró, se lavó con una mezcla de etanol/agua a 10°C, se filtró y se secó a presión reducida. Después del secado, se obtuvo la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A con un rendimiento de aproximadamente el 70% y con una pureza superior al 99,8%. El sólido se caracterizó por el polvo de rayos X como se establece en el Ejemplo 3.
En el procedimiento de cristalización según la invención, el Compuesto A (base libre) se obtiene mediante cualquier procedimiento que se pueda utilizar.
Ejemplo 3 : Forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A (diagrama de difracción de rayos X en polvo) El registro de los datos se realizó en modo transmisión utilizando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD con detector X'Celerator con las siguientes condiciones:
- Voltaje 45 kV, corriente 40 mA,
- Montaje: theta/theta,
- Ánodo: cobre,
- Longitud de onda K alfa-1: 1,54060 Á,
- Longitud de onda K alfa-2: 1,54443 Á,
- Relación K alfa-2/K alfa-1: 0,5,
- Modo de medición: continuo desde 3° a 55° (ángulo de Bragg 2 theta) en incrementos de 0,017°,
- Tiempo de medida por etapa: 35,5301 s.
El diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A obtenida según el procedimiento del Ejemplo 1 o 2, se expresa en términos de posición de la línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°) y distancias interplanares (expresadas en Á) (Figura 1). Las líneas relevantes se han recopilado en la siguiente tabla:
Ejemplo 4: Estudios de la estabilidad
Para todas las condiciones de almacenamiento y períodos de almacenamiento, se introdujeron 20 mg de la forma cristalina de la sal del Compuesto A en un vial de 30 mL para un análisis mediante HPLC posterior al almacenamiento. El contenido en sustancia farmacológica se determinó mediante CL (% m/m).
La apariencia del polvo (blanco) y la estabilidad química se mantienen sin cambios bajo todas las condiciones sometidas a ensayo: más de 3 meses a 25°C/60% de HR, 30°C/65% de HR, 40°C/75% de HR y durante 6 semanas a 50°C/75% de HR.
Además, los resultados de la difracción de rayos X muestran que la forma no cambia después del análisis en T0 y después de 6 semanas de almacenamiento en botellas de vidrio abiertas a 25°C/90% de HR.
En conclusión, la sustancia farmacológica se puede considerar física y químicamente estable durante los períodos eva luados.
Ejemplo 5 : Procedimiento de obtención de la forma cristalina anhidra de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A (siem bra)
Se colocaron 5,83 kg de Compuesto A (base libre) en 55,85 kg de etanol a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calentó a 65°C. Una solución de ácido sulfúrico en agua (1 kg de H2SO4 13,96 kg de agua) se añadió luego gradualmente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió ligeramente antes de sembrarla con la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A (2% en peso del material de partida). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de enfriarla a 10°C. Cuando se completó la cristalización, la suspensión se filtró, se lavó con una mezcla de etanol/agua a 10°C, se filtró y se secó a presión reducida. Después, el producto seco se almacenó bajo una atmósfera inerte (nitrógeno). La forma cristalina anhidra de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A se obtuvo con un rendimiento de aproximadamente el 78 ± 5% y con una pureza superior al 99,9% y un contenido en agua de aproximadamente el 0,43%. El sólido se caracterizó por el polvo de rayos X como se establece en el Ejemplo 6.
En el procedimiento de cristalización según la invención, el Compuesto A (base libre) se obtiene por cualquier proce dimiento que se pueda utilizar.
Ejemplo 6 : Forma cristalina anhidra de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A (diagrama de difracción de rayos X en polvo)
El registro de los datos se realizó bajo las siguientes condiciones:
Aproximadamente 30-50 mg de la muestra que se va a analizar se colocan entre dos películas poliméricas (Kapton®) fijadas en un disco de soporte de muestras. El patrón de difracción de rayos X de la muestra del ensayo se registra desde 3° 2-theta hasta al menos 40° 2-theta en 15 min, utilizando un difractómetro de rayos X que opera en el modo de transmisión con radiación CuKa (A = 1,5418 Á) a 40 kV y 30 mA y con un tamaño de paso de 0,01 a 0,02° 2-theta. Estos ajustes pueden variar según el difractómetro utilizado.
El diagrama de la difracción de rayos X en polvo de la forma anhidra de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A obtenida según el procedimiento del Ejemplo 5, se expresa en términos de posición de la línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°) y distancias interplanares. (expresadas en Á) (Figura 2). Las líneas relevantes se han recopilado en la siguiente tabla:
Ejemplo 7 : Procedimiento de obtención de la forma cristalina I de la sal de hidrógeno sulfato del Compuesto A (siembra, tamaño de lote del orden del kilogramo)
Se colocaron 5,83 kg de Compuesto A (base libre) en 55,85 kg de etanol a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calentó a 65°C. Una solución de ácido sulfúrico en agua (1 kg de H2SO4 13,96 kg de agua) se añadió luego gradualmente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió ligeramente antes de sembrarla con la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A (2% en peso del material de partida). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de enfriar a 10°C. Cuando se completó la cristalización, la suspensión se filtró, se lavó con una mezcla de etanol/agua a 10°C, se filtró y se secó a presión reducida. El producto se rehidrató posteriormente a 40°C bajo una atmósfera con 50% de humedad relativa (HR). El producto resultante se almacenó en atmósfera inerte (nitrógeno). La forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A se obtuvo con un ren dimiento de aproximadamente 78 ± 5% y con una pureza superior al 99,9% y un contenido en agua de aproximada mente 6,5 ± 1%. El sólido se caracterizó mediante el polvo de rayos X como se establece en el Ejemplo 3.
En el procedimiento de cristalización según la invención, el Compuesto A (base libre) se obtiene por cualquier proce dimiento que se pueda utilizar.
Ejemplo 8 : Procedimiento de obtención de la forma cristalina I de la sal clorhidrato del Compuesto A y diagrama de difracción de rayos X en polvo que la caracteriza
Se convirtieron 1510 mg de la sal clorhidrato amorfa del Compuesto A (Ejemplo 386 del documento WO 2015/011400) en su solvato de etanol cristalino, suspendiendo en 15 mL de etanol durante 48 horas. El sólido residual se filtró, se lavó dos veces con 1 mL de etanol y luego se suspendió en 10 mL de agua durante 5 min. Después de una filtración compli cada, el sólido residual se secó durante la noche a 30°C/10 mbar y se analizó mediante difracción de rayos X (3-30° 2 theta/10 min).
El modo de preparación de la sal HCl se complica por el hecho de que inicialmente da como resultado un solvato de etanol que se reemplaza por H2O después de la resuspensión en agua, para proporcionar la forma hidratada. La sal HCl hidratada resultante formaba finas agujas que eran bastante difíciles de filtrar.
El diagrama de difracción de rayos X en polvo de la forma I de la sal clorhidrato del Compuesto A, obtenida según el procedimiento descrito anteriormente, se expresa en términos de posición de la línea (ángulo de Bragg 2 theta, expre sado en grados ±0,2°) e intensidad relativa (expresada en %) (Figura 3). Las líneas relevantes se han recopilado en la siguiente tabla:
Ejemplo 9 : Perfiles de DSC y TGA de las formas cristalinas I de las sales clorhidrato e hidrógeno sulfato del Compuesto A
Sal H2SO4
El perfil de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una muestra de la sal hidrógeno sulfato, forma I, que pesaba aproximadamente 4 mg, se registró entre 0°C y 250°C a 10°C/min en bandejas de aluminio perforadas con orificios, bajo un flujo positivo de nitrógeno en un calorímetro diferencial de barrido Q1000 (o Q2000) de TA Instruments (Figura 4).
El perfil del análisis termogravimétrico (TGA) de una muestra de la sal hidrógeno sulfato, forma I, que pesaba aproxi madamente 10 mg, se registró entre 25°C y 250°C a 10°C/min en una bandeja de aluminio abierta, bajo un flujo positivo de nitrógeno en un analizador termogravimétrico Q5000 de TA Instruments (Figura 4).
Sal HCI
El perfil de DSC de una muestra de la sal clorhidrato, forma I, que pesaba aproximadamente 4 mg, se registró entre 0°C y 250°C a 10°C/min en bandejas de aluminio perforadas con orificios, bajo un flujo positivo de nitrógeno en un calorímetro diferencial de barrido Q1000 (o Q2000) de TA Instruments (Figura 5).
El perfil de TGA de una muestra de la sal clorhidrato, forma I, que pesaba aproximadamente 6 mg, se registró entre 25°C y 250°C a 10°C/min en una bandeja de aluminio abierta, bajo un flujo positivo de nitrógeno en un analizador termogravimétrico Q5000 de TA Instruments (Figura 5).
El perfil de DSC de la sal H2SO4 es menos complicado que comparado con el de la sal HCI. La pérdida de agua es visible en el perfil de TGA de la sal H2SO4 entre 25 y 100°C. Una endotermia de fusión/degradación es visible en el perfil de DSC hacia 224°C. La temperatura de fusión y la entalpía de la sal HCI son más bajas que las de la sal H2SO4. Esto puede sugerir que la sal HCI tiene un menor grado de cristalinidad después de la deshidratación en comparación con la sal H2SO4.
Ejemplo 10: Forma cristalina I del Compuesto A, H2SO4 (espectro de RMN sólido)
La forma cristalina I del Compuesto A, H2SO4 también se caracterizó por espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear en estado sólido (Figura 6). Los espectros RMN 13C en estado sólido del Compuesto A, H2SO4 se registraron a temperatura ambiente utilizando un espectrómetro Bruker SB Avance III HD 500 con una sonda tipo CP/MAS SB VTN de 4 mm con las siguientes condiciones:
- Frecuencia: 125,76 MHz,
- Anchura espectral: 37 kHz,
- Tasa de giro al ángulo mágico: 10 kHz,
- Programa de pulsos: polarización cruzada con desacoplamiento SPINAL64
- Retardo de reinicio: 10 s,
- Tiempo de adquisición: 46 ms,
- Tiempo de contacto: 4 ms,
- Número de barridos: 4096.
Se aplicó un ensanchamiento de línea de 5 Hz antes de la Transformación de Fourier.
Para el espectro así obtenido se tomó como referencia una muestra de adamantano (el pico de alta frecuencia de adamantano se fijó en 38,5 ppm).
La forma cristalina I del Compuesto A, H2SO4 puede definirse por la presencia de un conjunto de picos cuyos despla zamientos químicos se proporcionan en la siguiente tabla (expresados en ppm ± 0,2 ppm):
Claims (19)
1. La sal hidrógeno sulfato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmet¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto A, H2SO4).
2. Una forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto A, H2SO4) según la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que muestra las siguientes líneas de difracción (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 5,55; 6,62 y 7,39.
3. Una forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto A, H2SO4) según la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o todas las siguientes líneas de difracción (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 5,55; 5,62; 6,62; 7,39; 10,17; 11,49; 11,83; 16,01; 16,54; 17,04; 18,98; 19,18; 21,90; 22,28; 24,89.
4. La forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según la reivindicación 3, caracterizada por que tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que tiene las siguientes líneas de difracción (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ± 0,2°): 5,55; 5,62; 6,62; 7,39; 10,17; 11,49; 11,83; 16,01; 16,54; 17,04; 18,98; 19,18; 21,90; 22,28; 24,89.
5. La forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según la reivindicación 4, caracterizada por que tiene el siguiente diagrama de difracción de rayos X en polvo, medido empleando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD con un detector X'Celerator y expresado en términos de posición de la línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°) y distancias interplanares d (expresadas en Á):
6. La forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que tiene un espectro RMN 13C CP/MAS en estado sólido que tiene los siguientes picos (expre sados en ppm ± 0,2 ppm): 173,31 ppm, 155,32 ppm, 140,46 ppm, 139,19 ppm, 137,42 ppm, 134,68 ppm, 131,65 ppm, 131,14 ppm, 129,37 ppm, 126,32 ppm, 118,77 ppm, 117,36 ppm, 116,54 ppm, 113,61 ppm, 112,69 ppm, 110,74 ppm, 102,33 ppm, 101,45 ppm, 63,06 ppm, 57,19 ppm, 54,87 ppm, 52,06 ppm, 44,71 ppm, 43,94 ppm, 34,42 ppm, 32,89 ppm, 31,28 ppm, 30,66 ppm, 14,40 ppm, 13,34 ppm, 12,49 ppm y 10,50 ppm.
7. Composición farmacéutica que comprende como principio activo la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según la reivindicación 1, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica que comprende como principio activo la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en asociación con uno o más excipientes farmacéu ticamente aceptables.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8, para uso en el tratamiento de cánceres, enfermedades autoinmunes y enfermedades del sistema inmune.
10. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 9, en donde el cáncer se selecciona a partir de los cánceres de vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer colorrectal, cánceres de esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemia mieloide aguda, linfomas, por ejemplo, linfoma no Hodgkin de células B y linfoma difuso de células B grandes, melanomas, hemopatías malignas, por ejemplo, síndrome mielodisplásico, mielomas, por ejemplo, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células pequeñas.
11. La sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según la reivindicación 1, para uso como un medicamento.
12. La forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, para uso como un medicamento.
13. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A cristaliza en un medio polar.
14. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según la reivindicación 13, en donde el medio polar está compuesto por uno o más disolventes seleccionados entre agua y alcoholes.
15. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según la reivindicación 14, en donde el alcohol es etanol.
16. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según la reivindicación 14, en donde el medio polar es una mezcla de etanol/agua.
17. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en cuyo procedimiento la cristalización se siembra utilizando una muy pequeña cantidad de la forma cristalina I de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A.
18. Forma cristalina anhidra de la sal hidrógeno sulfato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto A, H2SO4) según la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que muestra al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o todas las siguientes líneas de difracción (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°): 5,19; 5,64; 6,74; 7,14; 8,04; 8,33; 9,17; 9,40; 10,68; 11,03; 11,35; 12,18; 12,59; 13,64; 14,78; 15,09.
19. La forma cristalina anhidra de la sal hidrógeno sulfato del Compuesto A según la reivindicación 18, caracterizada por que tiene el siguiente diagrama de difracción de rayos X en polvo, medido usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro MPD con un detector X'Celerator y expresado en términos de posición de la línea (ángulo de Bragg 2 theta, expresado en grados ±0,2°) y distancias interplanares d (expresadas en Á):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18306430 | 2018-10-31 | ||
| PCT/EP2019/079621 WO2020089281A1 (en) | 2018-10-31 | 2019-10-30 | Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2943511T3 true ES2943511T3 (es) | 2023-06-13 |
Family
ID=64270773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19800947T Active ES2943511T3 (es) | 2018-10-31 | 2019-10-30 | Nueva sal de un inhibidor de Bcl-2, forma cristalina relacionada, método para preparar la misma y composiciones farmacéuticas que contienen la misma |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210355108A1 (es) |
| EP (1) | EP3873894B1 (es) |
| JP (1) | JP2022506137A (es) |
| KR (1) | KR20210092750A (es) |
| CN (1) | CN112969693A (es) |
| AR (1) | AR116921A1 (es) |
| AU (1) | AU2019370926A1 (es) |
| BR (1) | BR112021007194A2 (es) |
| CA (1) | CA3117559C (es) |
| CL (1) | CL2021000947A1 (es) |
| CO (1) | CO2021005077A2 (es) |
| CR (1) | CR20210211A (es) |
| CY (1) | CY1126057T1 (es) |
| DK (1) | DK3873894T3 (es) |
| DO (1) | DOP2021000074A (es) |
| EA (1) | EA202191143A1 (es) |
| ES (1) | ES2943511T3 (es) |
| FI (1) | FI3873894T3 (es) |
| GE (1) | GEP20237494B (es) |
| HR (1) | HRP20230563T1 (es) |
| HU (1) | HUE062000T2 (es) |
| IL (1) | IL282565A (es) |
| JO (1) | JOP20210072A1 (es) |
| LT (1) | LT3873894T (es) |
| MA (1) | MA54063B1 (es) |
| MX (1) | MX2021004934A (es) |
| NI (1) | NI202100025A (es) |
| PE (1) | PE20211503A1 (es) |
| PH (1) | PH12021550790A1 (es) |
| PL (1) | PL3873894T3 (es) |
| PT (1) | PT3873894T (es) |
| RS (1) | RS64236B1 (es) |
| SG (1) | SG11202103594XA (es) |
| SI (1) | SI3873894T1 (es) |
| TW (1) | TWI791916B (es) |
| WO (1) | WO2020089281A1 (es) |
| ZA (1) | ZA202102783B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023537290A (ja) | 2020-07-31 | 2023-08-31 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 癌を処置するためのＢｃｌ－２阻害薬と低メチル化剤との組合せ、その使用及び医薬組成物 |
| WO2022090443A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Les Laboratoires Servier | Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor |
| AU2022245255A1 (en) | 2021-03-24 | 2023-09-28 | Les Laboratoires Servier | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004057195A1 (de) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Wilex Ag | Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon |
| JP2008526836A (ja) * | 2005-01-06 | 2008-07-24 | シージェー チェイルジェダン コーポレーション | シブトラミンの無機酸塩 |
| TWI405756B (zh) * | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| CN101962387B (zh) * | 2010-09-13 | 2013-01-30 | 成都雅途生物技术有限公司 | 一种新结晶形态的氯吡格雷硫酸氢盐及其制备方法 |
| CN103664753B (zh) * | 2012-09-04 | 2017-04-26 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| FR3008975A1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-01-30 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU2016248376B2 (en) * | 2015-04-15 | 2020-10-08 | Beigene, Ltd. | Maleate salts of a B-RAF kinase inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore |
-
2019
- 2019-10-30 US US17/286,936 patent/US20210355108A1/en active Pending
- 2019-10-30 LT LTEPPCT/EP2019/079621T patent/LT3873894T/lt unknown
- 2019-10-30 DK DK19800947.4T patent/DK3873894T3/da active
- 2019-10-30 FI FIEP19800947.4T patent/FI3873894T3/fi active
- 2019-10-30 PT PT198009474T patent/PT3873894T/pt unknown
- 2019-10-30 SG SG11202103594XA patent/SG11202103594XA/en unknown
- 2019-10-30 SI SI201930557T patent/SI3873894T1/sl unknown
- 2019-10-30 EP EP19800947.4A patent/EP3873894B1/en active Active
- 2019-10-30 ES ES19800947T patent/ES2943511T3/es active Active
- 2019-10-30 EA EA202191143A patent/EA202191143A1/ru unknown
- 2019-10-30 WO PCT/EP2019/079621 patent/WO2020089281A1/en active Application Filing
- 2019-10-30 MA MA54063A patent/MA54063B1/fr unknown
- 2019-10-30 MX MX2021004934A patent/MX2021004934A/es unknown
- 2019-10-30 CN CN201980071289.7A patent/CN112969693A/zh active Pending
- 2019-10-30 CR CR20210211A patent/CR20210211A/es unknown
- 2019-10-30 AR ARP190103143A patent/AR116921A1/es unknown
- 2019-10-30 KR KR1020217015833A patent/KR20210092750A/ko unknown
- 2019-10-30 HR HRP20230563TT patent/HRP20230563T1/hr unknown
- 2019-10-30 BR BR112021007194-6A patent/BR112021007194A2/pt unknown
- 2019-10-30 CA CA3117559A patent/CA3117559C/en active Active
- 2019-10-30 HU HUE19800947A patent/HUE062000T2/hu unknown
- 2019-10-30 RS RS20230347A patent/RS64236B1/sr unknown
- 2019-10-30 JP JP2021523309A patent/JP2022506137A/ja active Pending
- 2019-10-30 TW TW108139360A patent/TWI791916B/zh active
- 2019-10-30 AU AU2019370926A patent/AU2019370926A1/en active Pending
- 2019-10-30 PE PE2021000597A patent/PE20211503A1/es unknown
- 2019-10-30 PL PL19800947.4T patent/PL3873894T3/pl unknown
- 2019-10-30 JO JOP/2021/0072A patent/JOP20210072A1/ar unknown
- 2019-10-30 GE GEAP201915620A patent/GEP20237494B/en unknown
-
2021
- 2021-04-09 NI NI202100025A patent/NI202100025A/es unknown
- 2021-04-09 PH PH12021550790A patent/PH12021550790A1/en unknown
- 2021-04-16 CL CL2021000947A patent/CL2021000947A1/es unknown
- 2021-04-21 CO CONC2021/0005077A patent/CO2021005077A2/es unknown
- 2021-04-21 DO DO2021000074A patent/DOP2021000074A/es unknown
- 2021-04-22 IL IL282565A patent/IL282565A/en unknown
- 2021-04-26 ZA ZA2021/02783A patent/ZA202102783B/en unknown
-
2023
- 2023-05-18 CY CY20231100236T patent/CY1126057T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2943511T3 (es) | Nueva sal de un inhibidor de Bcl-2, forma cristalina relacionada, método para preparar la misma y composiciones farmacéuticas que contienen la misma | |
| ES2760503T3 (es) | Forma cristalina de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1- il}benzamida | |
| TWI506023B (zh) | 艾比諾他（ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）之新穎鹽、相關結晶型、其製備方法及含有其之醫藥組合物 | |
| AU2015296117B2 (en) | Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| ES2971258T3 (es) | Nuevas formas cristalinas de una tienopirimidina como inhibidor de MCL-1 | |
| EA043392B1 (ru) | Новая соль ингибитора bcl-2, соответствующая кристаллическая форма, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| OA20227A (en) | Novel salt of A BCL-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same. | |
| BR112020017807A2 (pt) | Composto, e, processos para a preparação da forma i em estado sólido de solvato de abc em metanol variável, para a preparação da forma iii de hidrato e abemaciclib em estado sólido e para a preparação da forma ii de abemaciclib anidro em estado sólido | |
| EA044230B1 (ru) | Новые кристаллические формы mcl-1 ингибитора, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| WO2021030843A1 (en) | Solid-state forms of abemaciclib, their use and preparation | |
| WO2019134970A1 (en) | Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| WO2016101912A1 (zh) | 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法 |