CN112969693A - 一种bcl-2抑制剂的新盐、相关晶形、制备它们的方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
化合物(A)的新盐和相关晶形,其中所述盐是硫酸氢盐,以其X‑射线粉末衍射模式表征,其制备方法和含有其的药物组合物。
Description
发明背景
本发明涉及5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(本文称为“化合物A”)的新盐或其多晶型物或溶剂合物、其制备方法以及其药物组合物。特别地,本发明涉及化合物A的硫酸氢盐,本文称为“化合物A,H2SO4”,及其晶形I。本发明还公开了制备所述晶形的方法和包含所述晶形的药物组合物。本发明还涉及这类组合物用于治疗癌症、免疫系统疾病和自身免疫疾病的用途。最后,公开了化合物A,H2SO4的无水晶形。
发明背景
化合物A的化学结构为:
其制备、其作为Bcl-2抑制剂用于治疗癌症的用途及其药物制剂描述于WO 2015/011400(实施例386)中,其内容通过引用并入本文。在该文献中具体公开了盐酸盐形式的化合物A(“化合物A·HCl”)的制备。其作为冷冻干燥物获得。
尽管化合物A是非常有前途的药物,但它是难以配制的化合物。特别地,它微溶于水(对游离碱而言,<0.01mg/mL)。由于化学物质作为其一种或另一种盐形式或晶形时可呈现出不同的物理性质,因此药物分子的这种多晶现象可影响药物的架存期、溶解度、制剂性质、加工性质和作用。此外,不同的多晶型物在体内可具有不同的吸收速率,导致生物活性比期望的更低或更高。在极端情况下,不期望的多晶型物甚至可显示出毒性。因此,理解和控制多晶现象在将新药推向市场方面给出了决定性的优势,其可以是活性更强、更稳定或生产更便宜。然而,虽然多晶现象已经是深入研究的主题,理解和控制这种现象仍然代表了重大的科学挑战。很难预测一种给定分子是否将结晶为一种或多种晶体形式,并且很难找到产生这种结晶的条件。
从工业的观点来看,能够合成具有优异纯度和特别是高度可再现形式的化合物是非常必要的,其具有有价值的溶出、过滤、干燥、容易配制和稳定性的特性,使得能够长期储存,并且对温度、光照、湿度或氧水平没有特别要求。
本发明还描述了获得明确定义的、可完美再现的晶形(晶形I)的化合物A,H2SO4的方法,所述形式具有非常好的稳定性,与药物组合物的制备、特别是过滤和储存的工业限制相容。
附图简述
图1显示了化合物A,H2SO4的晶形I的X-射线粉末衍射图(XPRD)。
图2显示了化合物A,硫酸氢盐的无水晶形的X-射线粉末衍射图(XPRD)。
图3显示了化合物A,盐酸盐的晶形I的X-射线粉末衍射图(XPRD)。
图4显示了化合物A,硫酸氢盐的晶形I的DSC和TGA图。
图5显示了化合物A,盐酸盐的晶形I的DSC和TGA图。
图6显示了化合物A,H2SO4的晶形I的固态13C NMR谱。
发明详述
如本文所用的术语“包含”指“包括”,并且不意欲排除任何另外组分的存在,上下文另有提示除外,例如当组分一起总计为100%时。
术语“醇”指C1-C6醇,例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、2-戊醇、3-戊醇、异戊醇、己醇。
“癌症”指其中一组细胞显示出失控生长的疾病类别。癌症类型包括血液学癌症(淋巴瘤和白血病)和实体瘤,包括癌、肉瘤或胚细胞瘤。“癌症”包括膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤如非霍奇金B-细胞淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病如骨髓发育不良综合征、骨髓瘤如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
“游离分子”和“游离碱”在本文中可互换使用,指不是盐形式的化合物A。
发明实施方案
下文描述了本发明的一些实施方案。
E1..5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)。
E2..根据E1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的晶形I,其中所述晶形具有显示出如下眼射线的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示):5.55;6.62;和7.39。
E3..根据E1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的晶形I,其中所述晶形具有显示出如下衍射线的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14条或全部的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示):5.55;5.62;6.62;7.39;10.17;11.49;11.83;16.01;16.54;17.04;18.98;19.18;21.90;22.28;24.89。
E4..根据E3的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,其特征在于,其X-射线粉末衍射模式具有如下衍射线(布拉格角2θ,以度±0.2°表示):5.55;5.62;6.62;7.39;10.17;11.49;11.83;16.01;16.54;17.04;18.98;19.18;21.90;22.28;24.89。
E5..根据E4的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,其特征在于,其具有采用具有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert Pro MPD衍射计测量的和以线位置(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)和晶面间距d(以表示)表示的下述X-射线粉末衍射模式:
E6..根据E1至E5任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,其特征在于,其固态13CCP/MAS NMR谱具有如下峰(表示为ppm±0.2ppm):173.31ppm、155.32ppm、140.46ppm、139.19ppm、137.42ppm、134.68ppm、131.65ppm、131.14ppm、129.37ppm、126.32ppm、118.77ppm、117.36ppm、116.54ppm、113.61ppm、112.69ppm、110.74ppm、102.33ppm、101.45ppm、63.06ppm、57.19ppm、54.87ppm、52.06ppm、44.71ppm、43.94ppm、34.42ppm、32.89ppm、31.28ppm、30.66ppm、14.40ppm、13.34ppm、12.49ppm和10.50ppm。
E7..药物组合物,包含作为活性成分的根据E1的化合物A的硫酸氢盐与一种或多种可药用赋形剂的联合。
E8..药物组合物,包含作为活性成分的根据E2至E6任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I与一种或多种可药用赋形剂的联合。
E9..根据E7或E8的药物组合物,用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E10..根据E9的药物组合物,其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤如非霍奇金B-细胞淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病如骨髓发育不良综合征、骨髓瘤如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E11..根据E1的化合物A的硫酸氢盐,用作药物。
E12..根据E1的化合物A的硫酸氢盐,用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E13..根据E12的化合物A的硫酸氢盐,其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤如非霍奇金B-细胞淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病如骨髓发育不良综合征、骨髓瘤如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E14..根据E2至E6任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,用作药物。
E15..根据E2至E6任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E16..根据E15的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤如非霍奇金B-细胞淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病如骨髓发育不良综合征、骨髓瘤如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
E17..制备根据E2至E6任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,其中化合物A的硫酸氢盐在极性介质中结晶。
E18..根据E17的制备化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,其中所述极性介质由一种或多种选自水和醇的溶剂组成。
E19..根据E18的制备化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,其中所述醇是乙醇。
E20..根据E18的制备化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,其中所述极性介质是乙醇/水混合物。
E21..根据E17至E20的制备化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,在所述方法中,采用非常少量的化合物A的硫酸氢盐的晶形I加晶种进行结晶。
E22..根据E1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的无水晶形,其中所述晶形具有显示出如下衍射线的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15条或全部的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示):5.19;5.64;6.74;7.14;8.04;8.33;9.17;9.40;10.68;11.03;11.35;12.18;12.59;13.64;14.78;15.09。
E23..根据E22的无水晶形,其特征在于,其具有采用具有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert Pro MPD衍射计测量的和以线位置(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)和晶面间距d(以表示)表示的下述X-射线粉末衍射模式:
获得化合物A的硫酸氢盐的晶形I具有良好的稳定性特性的优点。更特别地,在用于筛选的溶剂和温度范围内仅观察到一种晶形,在测试条件下显示出有限的硫酸氢盐多晶现象。而且,由此获得的化合物A的硫酸氢盐的晶形I是足够稳定的,以允许在没有对温度、光照、湿度或氧气水平的特定条件下储存延长的时间。
下述实施例解释说明了本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1:获得化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法
将25g化合物A(游离碱)在环境温度下置于239.5g乙醇中。然后将混合物于65℃加热。然后逐渐加入硫酸水溶液(4.27g H2SO4+59.87g水)。将混合物搅拌1小时,然后冷却至10℃。当结晶完全时,过滤混悬液,用10℃的乙醇/水混合物洗涤,过滤,减压干燥。干燥后,获得化合物A的硫酸氢盐的晶形I,产率为约70%,纯度高于99.8%。如实施例3所述,用X-射线粉末表征该固体。
在本发明的结晶方法中,化合物A(游离碱)通过任意可以使用的方法获得。
实施例2:获得化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法(加晶种)
将25g化合物A(游离碱)在环境温度下置于239.5g乙醇中。然后将混合物于65℃加热,然后逐渐加入硫酸水溶液(4.27g H2SO4+59.87g水)。将混合物搅拌30分钟。接着将混合物略微冷却,然后用化合物A的硫酸氢盐的晶形I加晶种(起始原料的2%重量)。将混合物搅拌30分钟,然后冷却至10℃。当结晶完全时,过滤混悬液,用10℃的乙醇/水混合物洗涤,过滤,减压干燥。干燥后,获得化合物A的硫酸氢盐的晶形I,产率为约70%,纯度高于99.8%。如实施例3所述,用X-射线粉末表征该固体。
在本发明的结晶方法中,化合物A(游离碱)通过任意可以使用的方法获得。
实施例3:化合物A的硫酸氢盐的晶形I(X-射线粉末衍射图)
在如下条件下、采用具有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert Pro MPD衍射仪以传播模式进行了数据记录:
-电压45kV,电流40mA,
-安置:θ/θ,
-阳极:铜,
-Kα-2/Kα-1比例:0.5,
-测量模式:从3°连续至55°(布拉格角2θ),增量为0.017°,
-每步测量时间:35.5301s。
实施例4:稳定性研究
对于所有储存条件和储存时间,将20mg化合物A的盐的晶形加入30mL小瓶中用于储存后HPLC分析。
通过LC测定了药物物质含量(%m/m)。
粉末外观(白色)和化学稳定性在所有测试条件下保持不变:在25℃/60%RH、30℃/65%RH、40℃/75%RH下历经3个月,在50℃/75%RH下6周。
而且,X-射线衍射结果显示,在T0和在25℃/90%RH下在敞口玻璃瓶中储存6周后分析,晶形未改变。
总之,可以认为药物物质历经测试期是物理和化学稳定的。
实施例5:获得化合物A的硫酸氢盐的无水晶形的方法(加晶种)
将5.83kg化合物A(游离碱)在环境温度下置于55.85kg乙醇中。然后将混合物于65℃加热。然后逐渐加入硫酸水溶液(1kg H2SO4+13.96kg水)。将混合物搅拌30分钟。接着将混合物稍微冷却,然后用化合物A的硫酸氢盐的晶形I加晶种(起始原料的2%重量)。将混合物搅拌30分钟,然后冷却至10℃。当结晶完全时,过滤混悬液,用10℃的乙醇/水混合物洗涤,过滤,减压干燥。然后,将干燥的产物储存在惰性气氛(氮气)下。获得化合物A的硫酸氢盐的无水晶形,产率为约78±5%,纯度高于99.9%,水含量为约0.43%。如实施例6所述,用X-射线粉末表征该固体。
在本发明的结晶方法中,化合物A(游离碱)通过任意可以使用的方法获得。
实施例6:化合物A的硫酸氢盐的无水晶形(X-射线粉末衍射图)
数据记录在以下条件下进行:
将约30-50mg待分析样品置于固定在样品支架盘中的两个聚合物膜之间。使用以传播模式用CuKα辐射以40kV和30mA和用0.01至0.02°2θ步长运行的X-射线衍射仪记录测试样品在15分钟从3°2θ到至少40°2θ的X-射线衍射图。这些设置可以根据所用的衍射仪改变。
实施例7:获得化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法(加晶种,千克量级的批量)
将5.83kg化合物A(游离碱)在环境温度下置于55.85kg乙醇中。然后将混合物于65℃加热。然后逐渐加入硫酸水溶液(1kg H2SO4+13.96kg水)。将混合物搅拌30分钟。接着将混合物稍微冷却,然后用化合物A的硫酸氢盐的晶形I加晶种(起始原料的2%重量)。将混合物搅拌30分钟,然后冷却至10℃。当结晶完全时,过滤混悬液,用10℃的乙醇/水混合物洗涤,过滤,减压干燥。然后将产物于40℃、在50%相对湿度(RH)的气氛下再水合。将所得产物储存在惰性气氛(氮气)下。获得化合物A的硫酸氢盐的晶形I,产率为约78±5%,长度高于99.9%,水含量为约6.5±1%。如实施例3所述,用X-射线粉末表征该固体。
在本发明的结晶方法中,化合物A(游离碱)通过任意可以使用的方法获得。
实施例8:获得化合物A的盐酸盐的晶形I的方法和表征它的X-射线粉末衍射图
通过在15mL乙醇中制浆48小时,将1510mg化合物A的无定形盐酸盐(WO2015/011400的实施例386)转化为其结晶乙醇溶剂合物。过滤残余的固体,用1mL乙醇洗涤两次,然后混悬于10mL水中5分钟。在困难的过滤之后,将残余固体在30℃/10毫巴下干燥过夜,通过X-射线衍射(3-30°2θ/10分钟)分析。
HCl盐的制备模式因为如下事实是复杂的:它最初产生乙醇溶剂合物,在重新混悬于水中后被H2O代替,得到水合形式。所得水合HCl盐形成细针状物,其非常难以过滤。
根据前述方法获得的化合物A的盐酸盐的形式I的X-射线粉末衍射图通过线位置(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)和相对强度(以%表示)表示(图3)。下表已经整理了显著的线:
实施例9:化合物A的盐酸盐和硫酸氢盐的晶形I的DSC和TGA图
H2SO4盐
在TA Instruments Q1000(或Q2000)差示扫描量热计上、在正氮流下、在针孔穿孔铝盘中以10℃/分钟在0℃和250℃之间记录重约4mg的硫酸氢盐形式I的样品的差示扫描量热(DSC)曲线(图4)。
在TA Instruments Q5000热重分析仪上、在正氮流下、在敞开铝盘中以10℃/分钟在25℃和250℃之间记录重约10mg的硫酸氢盐形式I的样品的热重分析(TGA)曲线(图4)。
HCl盐
在TA Instruments Q1000(或Q2000)差示扫描量热计上、在正氮流下、在针孔穿孔铝盘中以10℃/分钟在0℃和250℃之间记录重约4mg的烟酸盐形式I的样品的DSC曲线(图5)。
在TA Instruments Q5000热重分析仪上、在正氮流下、在敞开铝盘中以10℃/分钟在25℃和250℃之间记录重约6mg的盐酸盐形式I的样品的TGA曲线(图5)。
H2SO4盐的DSC曲线与HCl盐的DSC曲线相比更不复杂。在H2SO4盐的TGA曲线中在25和100℃之间可以看到失水。在DSC曲线中朝向224℃可以看到熔融/降解吸热。HCl盐的熔融温度和焓低于H2SO4盐的熔融温度和焓。这可表明:与H2SO4盐相比,HCl在脱水后具有较低的结晶度。
实施例10:化合物A,H2SO4的晶形I(固体NMR谱)
还通过固态核磁共振光谱表征了化合物A,H2SO4的晶形I(图6)。在环境温度下使用具有4mm CP/MAS SB VTN型探针的Bruker SB Avance III HD 500光谱仪在以下条件下记录了化合物A,H2SO4的固态13C NMR光谱:
-频率:125.76MHz,
-谱宽度:37kHz,
-幻角自旋速率:10kHz,
-脉冲编程:具有SPINAL64去耦的交叉极化
-再循环延迟:10s,
-获取时间:46ms,
-接触时间:4ms,
-扫描次数:4096。
在傅立叶变换之前应用5Hz谱线增宽。
将由此得到的光谱参照金刚烷样品(金刚烷的高频峰设定为38.5ppm)。
化合物A,H2SO4的晶形I可以通过一组其化学位移在下表中给出(以ppm±0.2ppm表示)的峰的存在来定义:
No. | (ppm) |
1 | 173.31 |
2 | 155.32 |
3 | 140.46 |
4 | 139.19 |
5 | 137.42 |
6 | 134.68 |
7 | 131.65 |
8 | 131.14 |
9 | 129.37 |
10 | 126.32 |
11 | 118.77 |
12 | 117.36 |
13 | 116.54 |
14 | 113.61 |
15 | 112.69 |
16 | 110.74 |
17 | 102.33 |
18 | 101.45 |
19 | 63.06 |
20 | 57.19 |
21 | 54.87 |
22 | 52.06 |
23 | 44.71 |
24 | 43.94 |
25 | 34.42 |
26 | 32.89 |
27 | 31.28 |
28 | 30.66 |
29 | 14.40 |
30 | 13.34 |
31 | 12.49 |
32 | 10.50 |
Claims (19)
1.5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)。
2.根据权利要求1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的晶形I,其中所述晶形具有显示出如下衍射线的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示):5.55;6.62;和7.39。
3.根据权利要求1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的晶形I,其中所述晶形具有显示出如下衍射线的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14条或全部的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示):5.55;5.62;6.62;7.39;10.17;11.49;11.83;16.01;16.54;17.04;18.98;19.18;21.90;22.28;24.89。
4.根据权利要求3的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,其特征在于,其X-射线粉末衍射模式具有如下衍射线(布拉格角2θ,以度±0.2°表示):5.55;5.62;6.62;7.39;10.17;11.49;11.83;16.01;16.54;17.04;18.98;19.18;21.90;22.28;24.89。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,其特征在于,其固态13CCP/MAS NMR谱具有如下峰(以ppm±0.2ppm表示):173.31ppm、155.32ppm、140.46ppm、139.19ppm、137.42ppm、134.68ppm、131.65ppm、131.14ppm、129.37ppm、126.32ppm、118.77ppm、117.36ppm、116.54ppm、113.61ppm、112.69ppm、110.74ppm、102.33ppm、101.45ppm、63.06ppm、57.19ppm、54.87ppm、52.06ppm、44.71ppm、43.94ppm、34.42ppm、32.89ppm、31.28ppm、30.66ppm、14.40ppm、13.34ppm、12.49ppm和10.50ppm。
7.药物组合物,包含作为活性成分的根据权利要求1的化合物A的硫酸氢盐与一种或多种可药用赋形剂的联合。
8.药物组合物,包含作为活性成分的根据权利要求2至6任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I与一种或多种可药用赋形剂的联合。
9.根据权利要求7或8的药物组合物,用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
10.根据权利要求9的药物组合物,其中所述癌症选自膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤如非霍奇金B-细胞淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病如骨髓发育不良综合征、骨髓瘤如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
11.根据权利要求1的化合物A的硫酸氢盐,用作药物。
12.根据权利要求2至6任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I,用作药物。
13.制备根据权利要求2至6任一项的化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,其中化合物A的硫酸氢盐在极性介质中结晶。
14.根据权利要求13的制备化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,其中所述极性介质由一种或多种选自水和醇的溶剂组成。
15.根据权利要求14的制备化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,其中所述醇是乙醇。
16.根据权利要求14的制备化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,其中所述极性介质是乙醇/水混合物。
17.根据权利要求13至16任一项的制备化合物A的硫酸氢盐的晶形I的方法,在所述方法中,采用非常少量的化合物A的硫酸氢盐的晶形I加晶种进行结晶。
18.根据权利要求1的5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的硫酸氢盐(化合物A,H2SO4)的无水晶形,其中所述晶形具有显示出如下衍射线的至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15条或全部的X-射线粉末衍射模式(布拉格角2θ,以度±0.2°表示):5.19;5.64;6.74;7.14;8.04;8.33;9.17;9.40;10.68;11.03;11.35;12.18;12.59;13.64;14.78;15.09。
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