JP5766687B2

JP5766687B2 - ７−［（３ｒ，４ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの有用な医薬塩

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Publication number: JP5766687B2
Application number: JP2012502204A
Authority: JP
Inventors: バートリー，ゲーリー; クリアリー，トーマス; ラング，ジョン，エフ．
Original assignee: Biocryst Pharmaceuticals Inc
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Priority date: 2009-03-24
Filing date: 2010-03-24
Publication date: 2015-08-19
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Description

［開示の分野］
本開示は、一般に医薬品の新規な塩形態及びその製造方法に関する。本開示は具体的には、７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物１）の新規な塩形態に関する。

７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物１）は、ヒト疾患に関与する多くの関連酵素を阻害し、この酵素はプリンヌクレオチドホスホリラーゼを含むが、これに限定されるものではない。７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンは、多くのヒト疾患の治療用に近年開発されており、このヒト疾患は癌、Ｂ細胞及びＴ細胞介在疾患、細菌感染、及び原虫感染を含むが、これらに限定されるものではない。化合物１の使用は、米国特許第７，５５３，８３９号に記載されており、かかる教示に関する参照により本明細書に組み込まれている。

化合物１の多くの薬学的に許容できる塩は、この文献で知られている。これらは、ヒドロクロライド、ジヒドロクロライド（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅｓ）、ヒドロブロミド、ヘミサルフェート、ｐ−トシレート、フォスフェート、シトレート、Ｌ−タートレート、Ｌ−ラクテート、ステアレート、マレアート、スクシナート、フマラート、及びＬ−マレートを含むがこれらに限定されるものではない。

多くの化合物１の塩が記載されているものの、記載された塩形態の多くは、最適とはいえない特性を示している。例えば、化合物１のヒドロクロライド塩は、多型変異体を含むものが示されている。特定の場合では、多型変異体を有さない又は多型変異体数が少ない医薬品の塩を得ることが望ましい。

混合結晶塩は、文献（Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ，Ａ．Ｉ．，ＳｏｌｉｄＳｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：ベルリン，１９８４）において公知である。単位格子を著しく破壊することなく結晶構造内で新規化合物が別の化合物と置き換わるときに、混合結晶が形成される。混合結晶内でその比率が調節可能であるときに、その物質を固溶体と呼ぶ。一般に、小さな陰イオンと陽イオンであり、結晶格子内で類似種に置換する。例えば、ニッケル原子及びマンガン原子は互いに置換して、複塩２ＲｂＣｌ・ＭＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ内で、連続同形混合結晶を形成できる。ここでＭ＝Ｎｉ又はＭｎである（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ，２８，７４３，１９９６）。アレーンスルホン酸内で、カリウムはルビジウムに置換し（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，２９２４−２９３１，１９９４）、ギ酸内では、多くの二価金属イオンが互いに置換する（Ｊ．ＳｏｌｉｄＳｔａｔｅＣｈｅｍ．，５７，２６０−２６６，１９８５）。

あまり一般的ではないが、有機分子のような大きい種が互いに置換することがある。例えば、１１α−ヒドロキシ−１６α，１７α−エポキシプロゲステロン（ＨＥＰ）及び１６α，１７α−エポキシプロゲステロン（ＥＰ）などのプロゲステロンは、一定の比率まで同形混合結晶を形成する（Ｉｎｄ．ＥｎｇＣｈｅｍ．Ｒｅｓ．，４５，４３２−４３７，２００６）。生理的に活性なスルファメダシンは、アスピリンあるいは４−アミノ安息香酸と反応して単斜晶を形成し、２−アミノ安息香酸あるいは４−アミノサリチル酸と反応して三斜晶系結晶を形成する（分子薬剤，４（３），３１０−３１６，２００７）。同様に、ｃｉｓ−イトラコナゾールは、Ｃ_４酸と反応して同形の一連の塩を形成する（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２５，８４５６−８４５７頁）。米国特許第３，８７０，７３２号（１９７４）は、同一構造であるかどうかは明確ではないが、アルミニウムと特定のカルボン酸の「混合結晶」が形成可能であることを教示している。

混合塩は、非混合塩の単体とは異なる物理的特性の可能性を示し、製剤の製造などのさまざまな分野で有用であり、この製剤の使用の適性が原薬の特性に依存することはよくあることである。非混合塩と同様に混合塩は潜在的に多形であり、これらのいくつかは不安定であることが予想される。従って、化合物１の塩を容易に製造できるようにする安定な塩を開発することが望まれる。

当該分野においては、新しい特性を有する化合物１の新しい塩を開発する必要がある。本開示は、化合物１の新規なヘミ−塩及びモノ−塩形態とこれらの合成方法を提供する。

第一の態様において、本開示は、従来技術の化合物１の塩形態を超える改善された特性を有する７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−３，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物１）のヘミ−塩及びモノ−塩を提供する。

第二の態様において、本開示は、有機酸を含む化合物１のヘミ−塩及びモノ−塩を提供する。

第三の態様において、本開示は、Ｃ_４有機二酸を含む化合物１のヘミ−塩及びモノ−塩を提供する。典型的なＣ_４有機二酸は、コハク酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、又はこれらの組み合わせを含む。一実施例において、Ｃ_４有機二酸は、コハク酸、フマル酸、又はＬ−リンゴ酸である。特定の実施例では、Ｃ_４有機二酸は、コハク酸である。

第四の態様において、本開示は、多型変異体を示さない又はこの技術分野で既知の化合物１のヒドロクロライド若しくは化合物１の塩形態と比べて少数の多型変異体を示すＣ_４有機二酸を含む化合物１のヘミ−及びモノ−塩を提供する。一実施例において、Ｃ_４有機二酸はコハク酸であり、化合物１の塩はヘミスクシナート一水和物塩である。

第五の態様において、本開示は、混合Ｃ_４有機二酸を含む化合物１のヘミ−塩を提供する。化合物１の混合塩用のＣ_４有機二酸の典型的な組み合わせは、コハク酸、フマル酸、及びＬ−リンゴ酸の組み合わせを含む。特定の実施例において、Ｃ_４有機二酸の組み合わせは、コハク酸とフマル酸、コハク酸とＬ−リンゴ酸、フマル酸とＬ−リンゴ酸とコハク酸、フマル酸とＬ−リンゴ酸である。

第六の態様において、本開示は、Ｃ_４有機二酸を含む化合物１のヘミ−塩及びモノ−塩を提供する。典型的な無機酸は、リン酸、臭化水素酸、パラトルエンスルホン酸、及び硫酸を含む。

第七の態様において、本開示は、化合物１の塩が有機酸を含むヘミ−塩又はモノ−塩である、化合物１の塩の調製方法を提供する。

第八の態様において、本開示は、化合物１の塩がＣ_４有機二酸を含むヘミ−又はモノ−塩である、化合物１の塩の調製方法を提供する。典型的なＣ_４有機二酸は、コハク酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、及びＬ−アスパラギン酸を含む。一実施例において、Ｃ_４有機二酸は、コハク酸、フマル酸、又はＬ−リンゴ酸である。特定の実施例において、Ｃ_４有機二酸は、コハク酸である。

第九の態様において、本開示は、化合物１の塩が、多型変異体を示さない又はこの技術分野で既知の化合物１のヒドロクロライド若しくは化合物１の塩形態と比べて少数の多型変異体を示すＣ_４有機二酸を含む化合物１のヘミ−塩及びモノ−塩である、化合物１の塩の調製方法を提供する。一実施例において、Ｃ_４有機二酸はコハク酸であり、化合物１の塩はヘミスクシナート一水和物塩である。

第十の態様おいて、本開示は、化合物１の塩が、混合Ｃ_４有機二酸を含む化合物１のヘミ−塩である、化合物１の塩の調製方法を提供する。典型的な化合物１の混合塩用のＣ_４有機二酸の組み合わせは、コハク酸、フマル酸、及びＬ−リンゴ酸の組み合わせを含む。特定の実施例において、Ｃ_４有機二酸の組み合わせは、コハク酸とフマル酸、コハク酸とＬ−リンゴ酸、フマル酸とＬ−リンゴ酸とコハク酸、フマル酸とＬ−リンゴ酸である。

第十一の態様において、本開示は、化合物１の塩が、無機酸を含むヘミ−又はモノ−塩である、化合物１の塩の調製方法を提供する。典型的な無機酸は、リン酸、臭化水素酸、パラトルエンスルホン酸、及び硫酸を含む。

図１は、化合物１のヘミフマラート、ヘミスクシナート、及びヘミマレート塩形態のＸＲＰＤプロットを提供する。図２は、化合物１のヘミフマラート及びヘミスクシナート塩形態のＤＳＣプロットを提供する。図３は、化合物１のＣ_４ジカルボン酸のヘミ−塩形態の一水和物と無水物間の相互変換を説明する。図４は、化合物１の三つの混合塩のＸＲＰＤプロットを提供する。図５は、化合物１の混合塩のＤＳＣ波形を提供する。これらの塩は、ヘミ−（ヘミスクシナート、ヘミマレート）塩、ヘミ−（ヘミフマルマラート、ヘミマレート）塩、ヘミ−（ヘミスクシナート、ヘミフマラート）塩、及びヘミスクシナートとヘミマレートの混合物を含む。図６は、化合物１のヘミスクシナート塩形態のＸＲＰＤプロッットを提供する。図７は、化合物１のヘミスクシナート塩形態の走査型電子顕微鏡写真を提供する。図８は、化合物１のヘミ（ヘミフマラート、ヘミ−Ｌ−マレート）、ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミフマラート）、ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミ−Ｌ−マレート）、ヘミ（１／３−スクシナート、１／３フマラート、１／３Ｌ−マレート）、ヘミフマラート、ヘミ−Ｌ−マレート、及びヘミスクシナートの塩形態のＸＲＰＤプロットを提供する。

発明の詳細な説明

本明細書で用いる以下の用語は、以下の通りの意味を有する。

用語「ＡＰＩ」は、原薬を意味する。

用語「ヘミ」は、化合物１の塩の結晶構造内のＡＰＩ：酸（有機、無機を問わず）それぞれの比率が２：１であることを意味する。化合物１のヘミスクシナート塩について言えば、例えば、ピロリジン環内の窒素原子がプロトン化され（モノアセテートの単結晶構造により示されるように）、コハク酸の両方のカルボン酸基が脱プロトン化される。従って、同じ単位格子の中に、化合物１の二つの塩基分子と、Ｃ_４有機二酸の一つの酸性分子があり、塩基分子間で橋として機能する酸を含む。

用語「不活性有機溶媒」は、化学的に反応を妨げない溶媒を意味する。

用語「同形」は、新規化合物があまり単位格子を乱すことなく結晶構造内で互いに置換するときなど、同じタイプの結晶構造を有する結晶質を説明する場合に用いる。

用語「モノ」は、化合物１の塩の結晶構造内のＡＰＩ：酸（有機、無機を問わず）それぞれの比率が１：１であることを意味する。化合物１のＣ_４有機二酸のモノ−酸の塩については、例えば、Ｃ_４有機二酸のカルボン酸基は、化合物１のピロリジン環中の窒素原子と反応して塩を形成する。他のカルボン酸基は、化合物１の塩基分子のその他の部分と相互作用する水素結合を有する場合と有さない場合がある。

用語「薬学的に許容できる」は、薬学的に許容できる担体、賦形剤など薬学的に許容であり特定の化合物を投与した対象に対して実質的に非毒性なことを意味する。

用語「薬学的に許容な塩」は、本開示の化合物の生物学的効果と特性を保有する従来の酸付加塩又は塩基付加塩であり、適切な非毒性有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成される。酸付加塩のサンプルは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸など無機酸由来のもの、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸など有機酸由来のものを含む。塩基付加塩のサンプルは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウム由来のものを含む。塩への医薬品（即ち、薬）の化学修飾は、化合物の改善された物理的安定性と化学安定性、吸湿性、及び溶解性を得るために薬剤師により実践される技術である。Ｈ．Ａｎｓｅｌら、ＰｈａｒｍａｃｅｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ（第６版、１９９５年）１９６及び１４５６−１４５７頁を参照されたい。

用語「プロドラッグ」は、化合物の薬理効果を示す前に変化を受ける化合物を意味する。薬学的な問題を克服する薬の化学修飾を「薬剤潜在化」と呼ぶ。「薬剤潜在化」は、新しい化合物を形成する生物活性化合物の化学修飾であり、生体内での酵素の攻撃が親化合物を遊離させる。親化合物の化学的変質は、物理化学的特性における変化が吸収、分散、及び酵素代謝に影響を与えるほどである。また薬剤潜在化の定義は、親化合物の非酵素的再生を含むまでに拡大される。再生は、加水分解、解離、及び必ずしも酵素媒介ではないその他の反応の結果として行われる。用語プロドラッグ、潜在化された薬剤、及び生物学的可逆的誘導体は、同じ意味で用いる。推論によると、潜在化は、生体内の生物活性親分子の再生にかかわるタイムラグ要素又は時間成分を意味する。

用語「水溶性アルコール」は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアルコールを意味する。

［化合物１の塩］
本開示は、化学式：

を有する化合物１の塩を提供するが、この化合物１の塩は、有機酸または無機酸を含むヘミ−又はモノ−塩である。特定の実施例において、本開示は化合物１の塩を提供しており、この塩は一又はそれ以上のＣ_４有機二酸（Ｃ_４ジカルボン酸）を含むヘミ−塩又はモノ−塩である。典型的なＣ_４有機二酸は、コハク酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、及びＬ−アスパラギン酸、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。一実施例において、Ｃ_４有機二酸は、コハク酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、又はこれらの組み合わせである。特定の実施例において、Ｃ_４有機二酸は、コハク酸である。

上記のように、混合塩は、化合物中で非混合塩とは異なる物理的特性を示すので、種々の薬の製造などさまざまな分野で有用である。化合物１の塩は、製剤で使用する適性が大きく異なる。一実施例において、本開示は、化合物１の製剤で使用する予想外に望ましい特性を有するＣ_４有機二酸を含む化合物１の混合塩を提供する。上記のＣ_４有機二酸の多くは、さまざまな多形体を示す。

化合物１の塩の多くは本明細書で記載したように形成することができ、これは実施例の節で例示する。下記表１は、化合物１の特定の塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。粉末Ｘ線回折は、物質の構造的性質を調べるための粉末又は微晶質サンプル上で用いる技法である。示差走査熱量測定は、サンプルと基準の温度を上げるのに必要な熱量の差を温度関数として測定する、熱分析の技法である。熱重量分析は、温度の変化に対する重さの変化を測定するためにサンプルに行う検査の一種である。

下記表２は、化合物１の選択されたＣ_４有機二酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。

表１及び２は、化合物１の塩がさまざまな特性を示すことを示す。目的物を製造するために、化合物１の典型的な薬学的に許容できるＣ_４有機二酸塩は、コハク酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、及びＬ−アスパラギン酸、又はこれらの組み合わせからなる群より選択される。一実施例において、化合物１のＣ_４有機二酸塩は、コハク酸、フマル酸、及びＬ−リンゴ酸又はこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施例において、化合物１のＣ_４有機二酸塩はコハク酸、具体的にはヘミコハク酸一水和物である。上記のＣ_４有機二酸は、化合物１と反応してモノ−塩とヘミ−塩の両方を形成できる。

ヘミ−塩化学量論は、安定した、製造が容易な一水和物をつくり、これは加熱及び乾燥させると二つの無水形態に変化する。これらは、もっとも好ましい形態である。湿度を回復させると当初の一水和物に戻る。化合物１のヘミスクシナート一水和物塩は多形体を示さず、これは薬剤製造にて望ましい特性である。更に、化合物１のヘミスクシナート一水和物塩は、結晶化の容易性や再現可能な乾燥パターンなど有利な製造特徴を示すが、これらに限定されるものではない。

化合物１のヘミフマラート、ヘミスクシナート、及びヘミマレートの一水和物塩のＸＲＰＤプロットを図１に示す。プロット間の著しい類似性は、一水和物が同形であることを示している。化合物１の塩は、安定なヘミ−酸一水和物を形成し、これらの酸から形成される塩の結晶構造は同形なので、さまざまな特性を有する新規な混合結晶塩をつくることができる。調製の容易性が、酸の割合が連続的に可変であってもよく、多くの酸を同時に使用できることを示している。これは、結晶構造内のＣ_４有機二酸の比率を変えて、原薬（ＡＰＩ）の望ましい特性を選択する機会を提供する。

実施例１乃至３１に記載のように調製した塩の形態から表１と２と図１乃至５のデータを得た。

［化合物１の塩の調製方法］
本開示は更に、以下の化学式を有する化合物１の塩の調製方法を提供する。

酸付加塩を用いて本開示の塩を形成することができる。酸付加塩は無機酸及び有機酸を含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施例において、有機酸は、限定されるものではないがＬ−リンゴ酸、フマル酸及びコハク酸などのＣ_４有機二酸である。

一実施例において、本開示は、有機二酸を含む化合物１のヘミ−塩又はモノ−塩の調製方法を提供する。典型的な調製方法を三つ以下に提供する（方法１ａ、１ｂ及び１ｃ）。方法１ａは：
（ａ）例えば約７０℃から約８５℃に加熱した水と水溶性アルコールの混合物又は例えば含水水溶性アルコールの混合物中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に有機二酸を混合するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を所望の期間、例えば約７０℃から約８５℃に加熱するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を約０℃±５℃に冷却して、前記混合物にアセトニトリルを添加するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、有機二酸を含むヘミ−塩又はモノ−塩としての化合物１を得るステップと；を具える。

方法１ｂは：
（ａ）例えば約７０℃から約８５℃に加熱した水と水溶性アルコールの混合物又は例えば含水水溶性アルコールの混合物中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に有機二酸を混合するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物にアセトニトリルを添加して、得られた混合物を所望の期間、例えば約７０℃から約８５℃に加熱するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を約０℃±５℃に冷却するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、有機二酸を含むヘミ−塩又はモノ−塩としての化合物１を得るステップと；を具える。

方法１ｃは：
（ａ）例えば約７０℃から約８５℃に加熱した水と活性炭の混合物中で化合物１の遊離塩基及び有機二酸のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を濾過して、固体粒子を除去し、得られた溶液を約７０℃から約８５℃に戻るまで加熱するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物に熱水溶性アルコールを添加して、得られた溶液を所望の期間約７０℃から約８５℃の温度で保持し、前記溶液を大気温度にするステップと；
（ｄ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、有機二酸を含むヘミ−塩又はモノ−塩としての化合物１を得るステップと；を具える。

上記の方法は、開示した一又はそれ以上のステップの後に保持時間を含む。上記の方法において、加熱のステップを特定する場合、この加熱ステップは、例えば８０−４０−８０℃など高温度から低温度へのサイクルを二回又はそれ以上繰り返すステップを具える。更に、上記の方法において、有機二酸を添加する場合は、ある量の所望する最終の塩形態を加えて晶析プロセスを支援することができる。上記の方法の特定の実施例において、有機二酸はＬ−リンゴ酸、フマル酸、及びコハク酸などのＣ_４有機二酸であるが、これらに限定されるものではない。

更なる実施例において、本開示は、Ｃ_４有機二酸を含む混合酸ヘミ−塩の調製方法を提供する。例示的な方法は：
（ａ）例えば約４０℃から約８５℃に加熱した水と水溶性アルコールの混合物又は例えば含水水溶性アルコールの混合物中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に有機二酸を混合するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を所望の期間、例えば約４０℃から約８５℃に加熱するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を約０℃±５℃に冷却して、前記混合物にアセトニトリルを添加するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、Ｃ_４有機二酸の混合物を含むヘミ−塩又はモノ−塩としての化合物１を得るステップと；を具える。

代替の実施例においては、ステップ（ｄ）でアセトニトリルをエタノールなどの水溶性アルコールと置き換えてもよい。

上記の方法は、開示された一又はそれ以上のステップの後に保持時間を含む。上記の方法において、加熱のステップを特定するときは、この加熱ステップは、例えば８０−４０−８０℃など高温度から低温度へのサイクルを二回又はそれ以上繰り返すステップを具える。更に、上記の方法において、有機二酸を添加する場合は、ある量において所望する最終の塩形態を加えて晶析プロセスを支援することができる。上記の方法の特定の実施例において、有機二酸はＬ−リンゴ酸、フマル酸、及びコハク酸などのＣ_４有機二酸であるが、これらに限定されるものではない。

代替の実施例において、本開示は、有機酸を含む化合物１のヘミ−塩又はモノ−塩の調製方法を提供する。この実施例の一の例において、この方法は：
（ａ）例えば約７０℃から約８５℃に加熱した水と水溶性アルコールの混合物又は例えば含水水溶性アルコールの混合物中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に有機二酸を添加するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の溶液にアセトニトリルを添加して、得られた混合物を所望の期間、例えば約７０℃から約８５℃に加熱するステップと；
（ｄ）前記溶液を約０℃±１０℃に冷却するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、有機酸を含むヘミ−塩又はモノ−塩としての化合物１を得るステップと；を具える。

上記の方法は、開示した一又はそれ以上のステップの後に保持時間を含む。上記の方法において、加熱のステップを特定する場合、この加熱ステップは更に、例えば８０−４０−８０℃など高温度から低温度へのサイクルを二回又はそれ以上繰り返すステップを具える。上記の方法の特定の実施例において、有機酸は、例えばクエン酸、乳酸、又は酢酸などである。

更なる代替の実施例において、本開示は無機酸を含む化合物１のヘミ−塩又はモノ−塩の調製方法を提供する。二つの例示的な調製方法を以下に提供する（方法１ｄと１ｅ）。
方法１ｄは：
（ａ）不活性条件下、水溶性アルコールの混合物中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製して、所望の期間、例えば約７５℃から約８５℃に前記スラリーを加熱するステップと；
（ｂ）同じ温度下でステップ（ａ）のスラリーに水を添加して、ゆっくりと環流する均一な溶液を調製するステップと；
（ｃ）無機酸を加熱して、添加するステップからステップ（ｂ）の混合物を除去するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の溶液を所望の期間、例えば約７０℃から約８５℃に加熱して、ゆっくりと還流する均一な溶液を調製するステップと；
（ｅ）前記溶液を大気温度に冷却させて、所望な期間インキュベートするステップと；
（ｆ）ステップ（ｅ）から得た混合物を濾過して、無機酸を含むヘミ−塩又はモノ−塩としての化合物１を得るステップと；を具える。

方法１ｅは：
（ａ）不活性条件下、水溶性アルコールの混合物中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製し、所望の期間、例えば約７５℃から約８５℃に前記スラリーを加熱するステップと；
（ｂ）同じ温度下でステップ（ａ）のスラリーに水を添加して、ゆっくりと還流する均一な溶液を調製するステップと；
（ｃ）無機酸を加熱して、添加するステップからステップ（ｂ）の混合物を除去するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の溶液を所望の期間、例えば約７５℃から約８５℃に加熱して、ゆっくりと還流する均一な溶液を調製するステップと；
（ｅ）前記溶液を大気温度に冷却さて、所望の期間インキュベートするステップと；
（ｆ）ステップ（ｅ）の溶液の液滴を大気温度でアセトニトリルに添加するステップと；
（ｇ）追加のアセトニトリルをステップ（ｆ）の溶液に添加するステップと；
（ｈ）ステップ（ｇ）から混合物を濾過して、無機酸を含むヘミ−塩又はモノ−塩としての化合物１を得るステップと；を具える。

上記の方法は、開示された一又はそれ以上のステップの後に保持時間を含む。上記の方法において、加熱のステップを特定する場合、この加熱ステップは更に、例えば８０−４０−８０℃など高温度から低温度へのサイクルを二回又はそれ以上繰り返すステップを具える。上記の方法の特定の実施例において、無機酸は、リン酸、臭化水素酸、及び硫酸である。

以下の実施例に従って本開示の化合物を調製することができる。実施例に説明としてこの開示の化合物と組成物の調製を提示するが、これらに限定されるものではない。

本開示に従って、以下の実施例を提供して、化合物１の塩の望ましい調製方法を説明する。

［一般的方法］
下記の具体的な実施例では、別段に指示がない限り以下の一般的方法を使用した。

［示差走査熱量測定（ＤＳＣ）］
ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＤＳＣＱ２０００又はＤＳＣ２９２０を用いてＤＳＣのデータを収集した。サンプルをアルミニウムのパンの中で１分あたり１０℃の割合で、最終温度が３００℃になるまで加熱した。

［熱重量分析（ＴＧＡ）］
ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＴＧＡＱ５０００ＩＲ又はＴＧＡ２９５０を用いてＴＧＡのデータを収集した。サンプルを白金のパンの中で１分あたり１０℃の割合で、最終温度が３００℃になるまで加熱した。

［粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）］
密封された銅製のＫα１放射線源を具えるＳｃｉｎｔａｇＸ１粉末Ｘ線回折計で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。スリット幅２ｍｍと４ｍｍの入射ビームと０．５ｍｍと０．２ｍｍの回折ビーム１分あたり１°の割合で２°から３６°まで２θでサンプルをスキャンした。

［実施例１−方法１ａによるＣ_４有機二酸ヘミ−塩を含む化合物１の塩の一般的な調製方法］
Ｃ_４有機二酸ヘミ−塩の一般的な調製方法を以下に示す。この実施例では、ヘミスクシナート一水和物の調製を提示するが、この方法を微調整して他のＣ_４有機二酸塩に用いることも可能である。

［化合物１のヘミスクシナート一水和物の調製］
化合物１の遊離塩基のスラリーを１４．００グラム（５３．０ｍｍｏｌ）、水を１０グラム、及びエタノールを２００グラム用意する。これをよく攪拌して７５℃乃至８０℃に加熱する。少し温めた５０グラムの水中にコハク酸３．４４ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を溶解させる（Ｃ_４有機二酸を、そのまま又は水性アルコール混合物に加えて添加してもよい）。このコハク酸溶液の１／４を化合物１の遊離塩基のスラリーに添加し、化合物１ヘミスクシナート一水和物シードを数ミリグラム添加した。これを１５分間攪拌し、７５℃乃至８０℃で１時間かけて残りのコハク酸溶液を添加した。〜７９℃から〜５０℃まで及び〜７９℃に戻すという二つの温度サイクルでバッチを採取した。１分あたり０．２℃のランプ速度を用いた。次いで、１分あたり０．２℃の割合で０℃±５℃まで冷却した。その後の保持時間は任意である。アセトニトリル（２００ｍｌ）１５６グラムを１時間かけて添加した。その後の保持時間は任意である。これを濾過して２０グラムの９５：５のアセトニトリル：水（重量％）で洗浄した。真空下で一晩３０℃±５℃で乾燥させた。予想収率は、１６．３グラム（９０％）である。

上述の通り混晶も調製した。これらは、化合物１のヘミ（ヘミスクシナート−ヘミフマラート）一水和物、ヘミ（ヘミスクシナート−ヘミマレート）一水和物、ヘミ（ヘミフマラート−ヘミマレート）一水和物、及びヘミ（ヘミスクシナート−ヘミフマラート）一水和物を含む。いずれの場合も、二酸の１／４モルはそれぞれ１モルの遊離塩基と反応して塩を形成した。１モルの水が結晶水として存在した。

図１は、化合物１のヘミフマラート、ヘミスクシナート、及びヘミマレートの塩形態のＸＲＰＤプロットを提供する。

図２は、化合物１のヘミフマラート及びヘミスクシナートの塩形態のＤＳＣプロットを提供する。

図３は、化合物１のＣ_４ジカルボン酸ヘミ−塩形態の一水和物と無水物間の相互変換を説明する。塩によって異なる一水和物を乾燥させるのに必要な温度は示していない。

図４は、化合物１の三つの混合塩のＸＲＰＤプロットを提供する。このプロットは、一般的な格子単位を示すものと非常に類似するピークを表示している。

図５は、化合物１の混合塩のＤＳＣの波形を提供する。これらの塩は、ヘミ−（ヘミスクシナート、ヘミマレート）塩、ヘミ−（ヘミフマラート、ヘミマレート）塩、ヘミ−（ヘミスクシナート、ヘミフマラート）塩、及びヘミスクシナートとヘミマレートの混合物を含む。ＤＳＣのパターンは明らかに異なっており、混合塩が純粋な物質であって単なる塩の物理的混合ではないという更なる証拠を提供する。調製の容易性が、酸の割合を連続的に変えることができ、多くの酸を同時に使用できることを示している。これにより、酸の比率を調節して原薬の所望な物理的性質を微調整することが可能となる。

ＴＧＡのデータは、それぞれの塩が約５％の水の損失したことを示す。これは一水和物と一致する。

以下の実施例で、表１に挙げる化合物１の薬学的に有用な塩の調製を説明する。

［実施例２−化合物１の遊離塩基］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。３００ｍｌのアセトニトリルを２０分かけて添加しスラリーを形成した。沸点が低いため添加の途中で温度が約７４℃に下がった。次いで、３．５時間かけてスラリーを０℃に冷却した。固体を濾過し、５０℃の真空オーブンで乾燥させた。この浄化操作による回収は８２．９％、５．８グラムであった。

［実施例３−化合物１のフォスフェート］
並列反応管と磁気攪拌子を具える加熱ブロック装置（ＲａｄｌｅｙｓＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓ社、ＲＲ９８０７２型）に化合物１の遊離塩基を５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）加えた。窒素で不活性化した後、９．１ｍｌのエタノールを加え、攪拌しながら混合物を加熱して加熱ブロックを７９℃に調節することにより還流させた。１．７５ｍｌの脱イオン水を添加して得られたスラリーを溶解させ、穏やかな還流均一溶液を得た。反応管を加熱ブロックから一時的に除去し、その後攪拌しながら０．１１ｍｌ（１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のリン酸を添加して還流を一時的に減少させた。加熱ブロックにこの管を戻した後、溶液を１５分乃至１時間還流下で攪拌し、次いで加熱ブロックの電源を切って、得られた溶液を攪拌しながら大気温度まで冷却した。２５時間後、視覚的にオイルアウトを観察した。計３日後、得られた形成した固体を吸引濾過により分離して真空下３５℃で１３時間乾燥させて、５７６ｍｇ（８４％の収率）のオイル状の固体を得た。

［実施例４−化合物１のシトレート］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。この内容物を７５℃に温めて均一の溶液を作った。５．０９グラム（２６．５ｍｍｏｌ）のクエン酸を添加した。３００ｍｌのアセトニトリルを３０分かけて添加した。次いで、１時間かけてスラリーを０℃に冷却した。均一な結晶の代わりに凝集が存在したので、ヒータ／冷却装置ユニットを、内部温度が２時間かけて０℃から〜３５℃までとなり、続いてゆっくりと１０時間かけて０℃に冷却し、０℃を２日間保持するようにプログラムした。得られた個体を濾過し、５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は６６、９％、８．８ｇだった。

［実施例５−化合物１のＬ−タートレート］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。３．９８グラム（２６．５ｍｍｏｌ）のＬ−酒石酸を添加した。３００ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。次いで、３時間かけてスラリーを０℃に冷却した。均一な結晶の代わりにオイルが形成されたので、オイルと少量の溶媒が残るまで反応器の内容物を除去した。８ｍｌの水を添加してオイルを溶解させた。２５０ｍｌのアセトニトリルを添加してオイルを再形成させた。溶媒の半量を容器から除去した。容器の内容物を一晩かけて室温に冷却した。一晩かけて固体を形成させた。反応器を４０℃に再加熱し２００ｍｌのアセトニトリルを添加して、内容物を１分あたり０．１℃の割合で−５℃まで冷却した。得られた個体を濾過し、５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は６７．４％、７．４ｇだった。

［実施例６−化合物１のマレアート］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。３．０７グラム（２６．４ｍｍｏｌ）のマレイン酸を添加した。３００ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。沸点が低いため添加の途中で温度が約７５℃に下がった。次いで、２時間かけてスラリーを０℃に冷却した。固体が形成されなかったので、２０５ｍｌのアセトニトリルを添加した。変化は観測されなかった。室温で２００ｍｌの溶媒を容器から除去した。１１０ｍｌのアセトニトリルを添加した。固体が生じた。最初に温度を約５０℃まで上げて、次いで２時間かけて０℃に下げた。固体を濾過し、５０℃の真空オーブン中で乾燥させた。収率は７２．１％、７．２６ｇであった。

［実施例７−化合物１のＬ−ラクテート］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。２．３９グラム（２６．５ｍｍｏｌ）のＬ−乳酸を添加した。３００ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。沸点が低いため添加の途中で温度が約７５℃に下がった。次いで、２時間かけてスラリーを０℃に冷却した。固体が形成されなかったので、温度を−９℃に下げた。固体が形成されたのでこれを濾過し、５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は、７４．０％、６．９５ｇであった。

［実施例８−化合物１のステアレート］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。７．５４グラム（２６．５ｍｍｏｌ）のステアリン酸を添加した。３００ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。温度を７７℃に下げた。２時間かけて温度を０℃に下げた。固体物が形成されたのでこれを濾過し、５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は、８３．３％、１２．１ｇだった。

［実施例９−化合物１の臭化水素］
並列反応管と磁気攪拌子を具える加熱ブロック装置（ＲａｄｌｅｙｓＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓ社、ＲＲ９８０７２型）に化合物１の遊離塩基を５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）加えた。窒素で不活性化した後、９．１ｍｌのエタノールを加え、攪拌しながら加熱ブロックを７９℃に調節することにより混合物を加熱還流させた。１．７５ｍｌの脱イオン水を添加し得られたスラリーを溶解させ、穏やかな還流均一溶液を得た。この反応管を加熱ブロックから一時的に除去し、その後攪拌しながら酢酸中の３３％の臭化水素を０．３４ｍｌ（１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）添加して還流を一時的に減少させた。加熱ブロックにこの管を戻した後、溶液を１５分乃至１時間還流下で攪拌し、次いで加熱ブロックの電源を切って得られた溶液を攪拌しながら大気温度まで冷却した。３日後、得られた微細白色固体を吸引濾過により分離して真空下にて３５℃で１３時間乾燥させ、４４９ｍｇ（６９％の収率）の白色固体（ＤＳＣ分析：１ｍｉｎｉｍｕｍ＠２３４．８℃）を得た。

［実施例１０−化合物１のトシレート］
並列反応管と磁気攪拌子を具える加熱ブロック装置（ＲａｄｌｅｙｓＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓ社、ＲＲ９８０７２型）に化合物１の遊離塩基を５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）加えた。窒素で不活性化した後、９．１ｍｌのエタノールを加え、攪拌しながら加熱ブロックを７９℃に調節することにより混合物を加熱還流させた。１．７５ｍｌの脱イオン水を添加し得られたスラリーを溶解させ、穏やかな還流均一溶液を得た。この反応管を加熱ブロックから一時的に除去し、その後攪拌しながら一水和物であるｐ−トルエンスルホン酸を３６０ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）添加して還流を一時的に減少させた。加熱ブロックにこの管を戻した後、溶液を１５分乃至１時間還流下で攪拌し、次いで加熱ブロックの電源を切って得られた溶液を攪拌しながら大気温度まで冷却した。４日後、大気温度にて均一溶液に２３ｍｌの撹拌アセトニトリルを滴下したところ混濁を引き起こし、添加の終了付近で再び溶解した。得られた溶液を更に１０ｍｌのアセトニトリルで希釈し、１５分後に白色スラリーが形成された。大気温度で４時間後、得られた白色固体を吸引濾過により分離し、真空下にて３５℃で１９時間乾燥させ、４６７ｍｇ（５７％の収率）の白色固体（ＤＳＣ分析：１ｍｉｎｉｍｕｍ＠２０２．２℃）を得た。

［実施例１１−化合物１のアセテート］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。１．６０グラム（２６．６ｍｍｏｌ）の酢酸を添加した。３００ｍｌのアセトニトリルを３０分かけて添加した。温度が７６℃に下がった。３．５時間かけて温度を０℃に下げた。固体が形成されたのでこれを濾過し、５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は、７８．０％、６．７ｇだった。

［実施例１２−化合物１のヘミサルフェート］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。１．３０グラム（１３．３ｍｍｏｌ）の硫酸を添加した。３００ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。温度が７５℃に下がった。２時間かけて温度を−２℃に下げた。固体が形成されたのでこれを濾過した。５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は、６８．８％、６．６ｇだった。

［実施例１３−化合物１のモノフマラート］
７．０グラム（２６．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００グラムのエタノールと２５グラムの水とともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。３．０８グラム（２６．５ｍｍｏｌ）のフマル酸を添加した。３００ｍｌのアセトニトリルを３０分かけて添加した。温度が７５℃に下がった。２時間かけて温度を０℃に下げた。固体が形成されたのでこれを濾過した。５０℃の真空オーブンで乾燥させた。
収率は、６７．５％、６．８ｇだった。

［実施例１４−化合物１のモノスクシナート］
１４．０グラム（５３．０ｍｍｏｌ）の遊離塩基を３００グラムの８０重量％の水性エタノールとともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。８．２６グラム（６９．９ｍｍｏｌ）のコハク酸を添加した。６００ｍｌのアセトニトリルを３０分かけて添加した。温度が７５℃に下がった。２．５時間かけて温度を０℃に下げた。固体が形成されたのでこれを濾過した。５０℃の真空オーブンで乾燥させた。
収率は９４．４％で、１９．１３ｇだった。

［実施例１５−化合物１のヘミ−Ｌ−マレート一水和物］
１０．０グラム（３７．８ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１４２．９グラムのエタノールと７．１グラムの水とともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。３５．７グラムの水に溶解した５．１グラム（３８．０ｍｍｏｌ）のＬ−リンゴ酸を１時間かけて添加した。

この時点で、ヘミマレートを生成することを決めた。従って、追加の遊離塩基１０グラム（３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。固体が形成され始めた。結晶品質を上げるためにアセトニトリルは添加しなかった。その代わり一連の温度サイクルを開始した。２００分かけて温度を４５℃に下げて、更に８０℃に上げて、それから２００分かけて４５℃に戻して、２００分かけて８０℃にし、最終的に４６５分かけて０℃にした。１４３ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。この固体を少量の９５％の水性アセトニトリルで洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は、８１．７％、２６．４４ｇだった。

以下の実施例で表２に挙げた化合物１の薬学的に有用な塩の調製を説明する。

［実施例１６−化合物１のヘミスクシナート一水和物］
１４．０グラム（５３．０ｍｍｏｌ）の遊離塩基を３００グラムの８０重量％の水性エタノールとともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。６．２６グラム（５３．０ｍｍｏｌ）のコハク酸を添加した。６００ｍｌのアセトニトリルを４６分かけて添加した。温度が７５℃に下がった。バッチを１時間保持した。次いで、２．５時間かけて温度を０℃に下げた。固体が形成されこれを濾過した。５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は９３．２％、１６．８５ｇだった。

［実施例１７−化合物１のヘミスクシナート一水和物］
１４．０グラム（５３．０ｍｍｏｌ）の遊離塩基を３００グラムの８０重量％の水性エタノールとともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。３．１３グラム（２６．５ｍｍｏｌ）のコハク酸を添加した。６００ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。温度が７４℃に下がった。バッチを１時間保持した。次いで、５時間かけて温度を０℃に下げた。固体が形成されこれを濾過した。５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は９０．０％、１６．２８ｇだった。

［実施例１８−化合物１のヘミスクシナート無水物Ｉ］
３グラム（８．８ｍｍｏｌ）のヘミスクシナート一水和物物を８時間６０℃で２ｍｌのエタノールに懸濁させた。固体を濾過して乾燥させた。

［実施例１９−化合物１のヘミスクシナート無水物ＩＩ］
２０ｍｇ（５８．６ｍｍｏｌ）のヘミスクシナート一水和物をアルミニウム製のＤＳＣパンに充填した。このパンを１３０℃に加熱し、ＤＳＣセル中で４０分間等温線を維持した。次いで、このＤＳＣセルを室温に冷まして固体をＤＳＣパン用に取り出した。

［実施例２０−化合物１のヘミフマラート一水和物］
さまざまな方法でこの形態を調製した。例えば、１：６の水：ジオキサン中又は１：８の水：ＩＰＡ中でモノフマラートをゆっくりと蒸発させ、１：８の水：ＩＰＡを６０℃からゆっくりと冷却し、又は１：５の水：テトラヒドロフラン中１３日間で室温で平衡を保った。

［実施例２１−化合物１のヘミフマラート無水物Ｉ］
１４．０グラム（５３．０ｍｍｏｌ）の遊離塩基を３００グラムの８０重量％の水性エタノールとともに反応器に加えた。この内容物を８０℃に温めて均一の溶液を作った。６．１６グラム（５３．１ｍｍｏｌ）のフマル酸を添加した。６００ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。温度を７５℃に下げた。バッチを１時間保持した。次いで、２．５時間かけて温度を０℃に下げた。固体が形成されこれを濾過した。５０℃の真空オーブンで乾燥させた。収率は９８．３％、１６．７９ｇだった。

［実施例２２−化合物１のヘミフマラート無水物ＩＩ］
１０．０グラム（３７．８ｍｍｏｌ）の遊離塩基と４２．９グラムの水を７５℃に加熱した。２．２０グラム（１９．０ｍｍｏｌ）のフマル酸を添加した。得られた溶液を２０℃に冷却し、３４．５グラムのエタノールを添加した。少量のヘミフマラート一水和物シードを添加した。結晶化が始まった。４３０ｍｌのアセトニトリルを１．５時間かけて添加した。この混合物を０℃に冷却し、濾過して３０℃で乾燥させた。この湿潤固形物はヘミフマラート一水和物の形態だったが、乾燥後は指定無水物ＩＩである無水物の形態に変化した。

［実施例２３−化合物１のヘミフマラート無水物ＩＩ］
２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のヘミフマラート一水和物をアルミニウム製のＤＳＣパンに充填した。このパンを１５０℃に加熱し、ＤＳＣセル中で４０分間等温線を維持した。それからＤＳＣセルを室温に冷まし、固体をＤＳＣパン用に除去した。

［実施例２４−化合物１のモノフマラート］
並列反応管と磁気攪拌子を具える加熱ブロック装置（ＲａｄｌｅｙｓＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓ社、ＲＲ９８０７２型）に化合物１の遊離塩基を５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）加えた。窒素で不活性化した後、９．１ｍｌのエタノールを加え、攪拌しながら加熱ブロックを７９℃に調節することにより混合物を加熱還流させた。１．７５ｍｌの脱イオン水を添加し得られたスラリーを溶解させ、穏やかな還流均一溶液を得た。反応管を加熱ブロックから一時的に除去し、その後攪拌しながら２１９ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のフマル酸を添加して還流を一時的に減少させた。加熱ブロックにこの管を戻した後、溶液を１５分乃至１時間還流下で攪拌し、次いで加熱ブロックの電源を切って得られた溶液を攪拌しながら大気温度まで冷却した。３日後、１１．５ｍＬのアセトニトリルを添加してスラリーを希釈し、吸引濾過により分離して真空下３５℃で１３時間乾燥させて、５２５ｍｇ（７３％の収率）の白色固体を得た。

［実施例２５−化合物１のヘミ（ヘミスクシナート−ヘミフマラート）一水和物］
１３．６６グラム（５１．７ｍｍｏｌ）の遊離塩基、１０グラムの水、及び２０１．５グラムのエタノールを反応器に入れて８０℃に加熱した。１．７１グラム（１４．７ｍｍｏｌ）のフマル酸、１．７５グラム（１４．８ｍｍｏｌ）のコハク酸、５０グラムの水、及び５０グラムのエタノールの溶液を反応器に入れた。温度を８０℃から４０℃にして８０℃に戻すのを二回繰り返し、それから１分あたり０．２℃の割合で０℃に冷却した。１６０グラムのエタノールを加えた。１時間後にバッチを濾過した。この固形物を少量の９５％（重量％）の水性エタノールですすぎ、真空下３０℃で乾燥させた。収率８９．７％で１５．８グラムの生成物を得た。

［実施例２６−化合物１のヘミ（ヘミスクシナート−ヘミ−Ｌ−マレート）一水和物］
１４．０グラム（５３．０ｍｍｏｌ）の遊離塩基、１０グラムの水、及び２０１グラムのエタノールを７６℃に加熱した。１．９７グラム（１４．７ｍｍｏｌ）のリンゴ酸、１．７７グラム（１５．０ｍｍｏｌ）のコハク酸、５０グラムの水の溶液を反応器に添加した。温度を８０℃から４０℃にして８０℃に戻すのを二回繰り返し、それから１分あたり０．２℃の割合で０℃に冷却した。１５９グラムのエタノールを３０分かけて加えた。３０分後にバッチを濾過した。この固形物を少量の９５％（重量％）の水性エタノールですすぎ、真空下３０℃で乾燥させた。収率８９．１％で１６．３グラムの生成物を得た。

［実施例２７−化合物１のヘミ（ヘミフマラート−ヘミ−Ｌ−マレート）一水和物］
１４．０グラム（５３．０ｍｍｏｌ）の遊離塩基、１０グラムの水及び１２５グラムのエタノールを７６℃に加熱した。１．６９グラム（１４．６ｍｍｏｌ）のフマル酸、１．９５グラム（１４．５ｍｍｏｌ）のリンゴ酸、７５グラムのエタノール、及び５０グラムの水の溶液を反応器に添加した。温度を８０℃から４０℃にして８０℃に戻すのを二回繰り返し、それから１分あたり０．２℃の割合で０℃に冷却した。スラリーが完全に結晶になっていなかったので、このスラリーを約６０℃に加熱し、６０℃から約２５℃にそして６０℃に戻すのを二回繰り返し、それから１分あたり０．２℃の割合で−２℃に冷却した。１５９グラムのエタノールを３０分かけて加えた。３０分後にバッチを濾過し風乾した。８９．５％の収率で１６．３４グラムの生成物を得た。

以下の実施例で化合物１の追加的な薬学的に有用な塩の調製を説明する。

［実施例２８−化合物１のヘミスクシナート一水和物］
１，１２５グラム（４．２６ｍｏｌ）の遊離塩基を８０４グラムの水と１６，１００グラムのエタノールとともに反応器に加えた。反応器の内容物を７４℃に温めた。２７７グラム（２．３５ｍｏｌ）のコハク酸と４，０１６グラムの水の溶液を１時間かけて添加した。得られたスラリーの温度サイクルを開始した。７４℃のバッチを７４℃から約４５℃に下げて、７４℃に戻すサイクルを二回繰り返し、それから１分あたり０．２℃の割合で０℃に冷却した。１２．５ｋｇのアセトニトリルを１時間かけて添加した。バッチを１時間保持し、次いで濾過した。この固形物を９５％の水性アセトニトリル１．６リットルで洗浄した。３０℃の真空オーブンで乾燥を行った。収率は、９５．６％、１３８８グラムだった。

［実施例２９−化合物１のヘミフマラート一水和物］
６５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のヘミフマラート無水物を４ｍｌのイソプロパノールと１．２ｍｌのＨ_２Ｏ中で溶解させた。アセトンで満たされたより大きいバイアルに入れられたバイアルにこの溶液を濾過した。蒸気拡散を濾過し乾燥させて、この無水物の結晶を生成した。

［実施例３０−化合物１のヘミフマラート無水物Ｉ］
１４．０グラム（５３．０ｍｍｏｌ）の遊離塩基と３００グラムの８０％（重量％）の水性エタノールを７９℃に加熱した。３．０７グラム（２６．４ｍｍｏｌ）のフマル酸を添加した。６００ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。還流温度の低下により温度が７４℃に下がった。３時間かけてこの温度を−２℃に下げて、一晩保持した。濾過して５０℃で乾燥させた後、９７．４％の収率で、１６．６２グラム得た。

［実施例３１−化合物１のヘミ（ヘミスクシナート−ヘミフマラート）一水和物］
５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の部分的に脱水した一水和物形態を、室温で１ｍｌのＨ_２Ｏ中で４時間懸濁させた。固体を濾過し乾燥させた。

［実施例３２−化合物１のヘミスクシナート一水和物］
２０５．０７ｇの湿潤遊離塩基と５０．４９ｇのコハク酸を、オーバーヘッド攪拌器と５１２．７ｍｌの水（２．５当量のＡＰＩ遊離塩基の推定乾燥重量）及び４．１ｇの活性炭（２％のＡＰＩ遊離塩基の推定乾燥重量）を有する温度調節器を具える２．０Ｌの反応容器に入れた。この攪拌器の内容物を攪拌し、７０乃至７５℃に温めて３０分間保持した。この高温の混合物を温水で湿潤にしたセライトウエット床を通して濾過し、温水で洗浄した（１０５ｍｌ、〜７０乃至７５℃、水の合計３．０当量に対して０．５当量の遊離塩基の推定乾燥重量）。得られた溶液を７０乃至７５℃に戻るように加熱した。この高温の溶液に１４５５．６ｍｌの高温のエタノールを添加した（〜７０乃至７５℃、遊離塩基の推定乾燥重量の合計９．０当量に対して）。添加する量と総量の差は、湿潤サンプル中のエタノールの量である。更に続いて、この溶液を７０乃至７５℃で５乃至１０分間保持し、次いで４乃至５時間激しく攪拌して大気温度にした。

ブフナー漏斗を用いて高真空下でスラリーを濾過した。１３２０ｍｌの９５：５体積／体積のエタノール／水の溶液で得られた固形物を洗浄した（毎回４４０ｍｌ使用して３回実行し、洗浄中に真空ポンプをオン／オフし、よく混合させた）。３０℃、＞３０の水銀柱インチの真空オーブンで一定重量を得るまでこの固形物を乾燥させた（１２乃至１８時間）。収率は９２％、９９．６８２７（エリア％）の純度であった。

この実施例の塩についてＸＲＰＤデータを得て、図６に示した。ＸＲＰＤのパターンは、結晶質を表す鋭いピークを示した。このＸＲＰＤのプロットは、図１に示したプロットと一致する。

ファインフォーカス源であるＯｐｔｉｘｌｏｎｇを用いて生成したＣｕ放射の入射ビームを使用して、パナリティカル社のＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＭＰＤ回折計でＸＲＰＤパターンを収集した。楕円状段階的多層膜鏡を使用してＣｕＫα Ｘ線を試料を通過させ検出器に焦点を合わせた。分析の前に、シリコン試料（ＮＩＳＴＳＲＭ６４０ｃ）を分析してＳｉ１１１ピークの位置を確認した。サンプルの検体を厚さ３μｍのフィルムで挟み、透過幾何学にて分析した。ビームストップを用いて空気でできたバックグラウンドを最小限にした。入射ビーム及び回折ビーム用のソーラースリットを使用して軸発散からの広がりを最小化した。検体とデータ収集ソフトウェアｖ．２．２ｂから２４０ｍｍに配置された走査型位置敏感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて回折パターンを収集した。このデータ収集パラメータは：Ｘ線管：Ｃｕ（１．５４６０６０Å）；電圧：４５ｋＶ，電流：４０ｍＡ，走査範囲：１．０１乃至３９．９８°の２θ；ステップサイズ：０．０１７°２θ；収集時間７２０秒；走査速度：３．２°／分；スリットＤＳ：１／２°；回転時間：１．０秒；モード：トランスミッションである。

走査型電子顕微鏡法を用いて更にこの実施例の塩の特徴付けをした。この結果を図７Ａ−Ｆに示した（倍率５０倍から１０，０００倍）。塩が結晶構造であることは明らかである。ＥｖｅｒｈａｒｔＴｈｏｒｎｌｅｙ（ＥＴ）検出器を具えたＦＥＩＱｕａｎｔａ２００走査型電子顕微鏡を用いてＳＥＭを行った。ｘＴｍ（ｖ．２．０１）とＸＴＤｏｃｕ（ｖ．３．２）ソフトウェアを用いて各々の画像を収集して分析した。ＮＩＳＴトレーサブル基準を用いて倍率を変えた。アルミニウムのマウント上で支持された炭素接着性タブ上に少量配置することにより分析用の各サンプルを調製した。次いでＣｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ１０８ａｕｔｏＳｐｕｔｔｅｒＣｏａｔｅｒを用いて約２０ｍＡ及び０．１３ｍｂａｒ（Ａｒ）で７５秒間、Ａｕ／Ｐｄで各サンプルを二回スパッタコートした。各画像の下部にある情報バーにデータ取得のパラメータを表示する。初期データの取得時に、各画像上に報告された倍率を計算した。

ｎ−プロパノールがこの実施例のエタノールの代用になり、同じ結果をもたらすことが知られている。

［実施例３３−化合物１のヘミスクシナート一水和物］
１０グラムの遊離塩基のスラリーを７グラムの水と１４３グラムのエタノールとともに反応器に入れて、６０℃に加熱した。別途２．５グラムのコハク酸と３６グラムの水を温めてコハク酸を溶解させた。水性コハク酸の１／４を７５℃に加熱した遊離塩基の混合物に添加した。残りの水性コハク酸溶液を７５℃で、１時間かけて添加した。それから二セットの加熱／冷却サイクルでバッチを０℃に冷却し、結晶化を進めた。１℃で、１４３ｍｌのアセトノトリルを添加した。この結晶を濾過して水性アセトニトリルで洗浄し、真空下３０℃で一晩乾燥させた。収率は８９．９％、１１．６グラムだった。実際の水分含有量は５．５％だった。

［実施例３４−化合物１のヘミフマラート一水和物］
１０グラムの遊離塩基のスラリーを７グラムの水と７３グラムのエタノールとともに反応器に入れて、４０℃に加熱した。別途２．５グラムのコハク酸と７３グラムのエタノールを温めてフマル酸を溶解させた。このフマル酸溶液を遊離塩基の溶液に添加し、続いて３６グラムの水を添加した。この混合物を約８０℃に加熱した。それから二セットの加熱／冷却サイクルでバッチを０℃に冷却し、結晶化を進めた。１℃で、１４３ｍｌのアセトノトリルを添加した。この結晶を濾過して水性アセトニトリルで洗浄し、真空を伴わず３０℃で一晩乾燥させた。収率は８２．９％、１０．６８グラムだった。実際の水分含有量は０．３％だった。固体を高湿度に暴露させて、水分含有量を４．６％に上昇させた。

［実施例３５−化合物１のヘミ−Ｌ−マレート一水和物］
１０グラムの遊離塩基のスラリーを７グラムの水と１４３グラムのエタノールとともに反応器に入れて、６０℃に加熱した。別途２．８グラムのＬ−リンゴ酸と３６グラムの水を温めてＬ−リンゴ酸を溶解させた。水性Ｌ−リンゴ酸の１／４を７５℃に加熱した遊離塩基の混合物に添加した。残りの水性Ｌ−リンゴ酸溶液を７５℃で、１時間かけて添加した。それから二セットの加熱／冷却サイクルでバッチを０℃に冷却し、結晶化を進めた。０℃で、１４３ｍｌのアセトノトリルを添加した。この結晶を濾過して水性アセトニトリルで洗浄し、真空下３０℃で一晩乾燥させた。収率は８１．８％、１０．８２グラムだった。実際の水分含有量は２．３％だった。固体を高湿度に暴露させて、水分含有量を４．９％に上昇させた。

［実施例３６−化合物１のヘミ（ヘミスクシナート、ヘミフマラート）一水和物］
１０グラムの遊離塩基のスラリーを７グラムの水と７０グラムのエタノールとともに反応器に入れて、４５℃に加熱した。別途１．１３グラムのフマル酸と１．１５グラムのコハク酸を７３グラムの温かいエタノールと３６グラムの温水それぞれに溶解させた。遊離塩基の溶液にこの酸性溶液を添加すると同時に約６１℃に加熱した。それから一セットの加熱／冷却サイクルでバッチを０℃に冷却し、結晶化を進めた。０℃で、１４３ｍｌのアセトノトリルを添加した。この結晶を濾過して水性アセトニトリルで洗浄し、真空下３０℃で一晩乾燥させた。収率は９３．３％、１２．０４グラムだった。実際の水分含有量は５．７％だった。

［実施例３７−化合物１のヘミ（ヘミスクシナート、ヘミ−Ｌ−マレート）一水和物］
１０グラムの遊離塩基のスラリーを７グラムの水と１４３グラムのエタノールとともに反応器に入れて、４０℃に加熱した。別途１．３１グラムのＬ−リンゴ酸と１．１５グラムのコハク酸を３６グラムの温水に溶解させた。遊離塩基の溶液にこの酸性溶液を添加すると同時に約６１℃に加熱した。それから一セットの加熱／冷却サイクルでバッチを０℃に冷却し、結晶化を進めた。１乃至２℃で、１４３ｍｌのアセトノトリルを添加した。この結晶を濾過して水性アセトニトリルで洗浄し、真空下３０℃で一晩乾燥させた。収率は８９．８％、１１．７５グラムだった。実際の水分含有量は１．１％だった。固体を高湿度に暴露させて、水分含有量を５．３％に上昇させた。

［実施例３８−化合物１のヘミ（ヘミフマラート、ヘミ−Ｌ−マレート）一水和物］
１０グラムの遊離塩基のスラリーを７グラムの水と７０グラムのエタノールとともに反応器に入れて、４０℃に加熱した。別途１．１３グラムのフマル酸と１．３１グラムのＬ−リンゴ酸を７３グラムのエタノールと３６グラムの温水それぞれに溶解させた。遊離塩基の溶液にこの酸性溶液を添加すると同時に約６０℃に加熱した。それから一セットの加熱／冷却サイクルでバッチを０℃に冷却し、結晶化を進めた。０℃で、１４３ｍｌのアセトノトリルを添加した。この結晶を濾過して水性アセトニトリルで洗浄し、真空下で室温にて一晩乾燥させた。収率は８９．３％、１２．０４グラムだった。実際の水分含有量は２．８％だった。固体を高湿度に暴露させて、水分含有量を５．３％に上昇させた。

［実施例３９−化合物１のヘミ（１／３−スクシナート、１／３−マレート、１／３−フマラート）一水和物］
１０グラムの遊離塩基のスラリーを７グラムの水と７０グラムのエタノールとともに反応器に入れて、４２℃に加熱した。別途、０．８７１グラムのＬ−リンゴ酸と０．７６７グラムのコハク酸を３６グラムの温水で溶解させ、０．７５４グラムのフマル酸を７３グラムの温かいエタノールで溶解させた。遊離塩の基溶液にこの酸性溶液を添加すると同時に約７０℃に加熱した。それから一セットの加熱／冷却サイクルでバッチを０℃に冷却し、結晶化を進めた。０℃で、１４３ｍｌのアセトニトリルを１時間かけて添加した。この結晶を濾過して水性アセトニトリルで洗浄し、真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率は８５．４％、１１．１グラムだった。実際の水分含有量は３．２％だった。固体を高湿度に暴露させて、水分含有量を５．２％に上昇させた。

実施例３３乃至３９の塩のＸＲＰＤ分析をし、その結果を図８に示した。図８において、底部から最上部までの塩の形態の同定は：ヘミ（ヘミフマラート、ヘミ−Ｌ−マレート）、３７９３６−１０１−１Ａ；ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミフマラート）、３７９３６−９８−１；ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミ−Ｌ−マレート）、３７９３６−９５−１Ａ；ヘミ（１／３−スクシナート、１／３フマラート、１／３Ｌ−マレート）、３７９３６−９１−１Ａ；ヘミフマラート、３７９３６−８８−１Ａ；ヘミ−ｌ−マレート；３７９３６−８４−１Ａ；及びヘミスクシナート、３７９３６−７９−３である。

更に実施例３３乃至３９の塩の２５℃での５０％の水性エタノール（重量％）の水溶性を分析した。その結果を表３に示した。７つの塩形態の溶解度は、２．６％のヘミ（１／３−スクシナート、１／３フマラート、１／３−Ｌ−マレート）一水和物から５．８％の（ヘミ−Ｌ−マレート一水和物）と異なるものであった。

実施例３３乃至３９に記載された化合物１の一水和物塩の他の個体について収集されたデータの概要を表４に示す。ＤＳＣによる塩の乾燥温度を列２に示す。ＴＧＡによる決定した重量損失をパーセントで表したものを列３に示す；この重量損失は、理論的な重量損失に近似する。水分収着／解離チャンバ内で湿度に暴露させた結果は、元の水分含有量が、動的蒸気収着により決定される高湿度で回復されることを示している（列４と５）。

Claims

化合物１の塩において：

前記化合物の塩が、Ｃ_４有機二酸を含むヘミ塩であって、当該有機二酸がコハク酸、フマル酸、L-リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする塩。
請求項１の塩において、前記Ｃ_４有機二酸が、コハク酸、フマル酸およびＬ−リンゴ酸からなる群より選択されることを特徴とする塩。
請求項１に記載の塩において、前記塩が、混合塩であることを特徴とする塩。
請求項３に記載の塩において、前記塩が、ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミフマラート）一水和物、ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミマレート）一水和物、及びヘミ（ヘミフマラート、ヘミマレート）一水和物からなる群より選択されることを特徴とする塩。
請求項１に記載の塩において、前記塩が、前記ヘミスクシナート一水和物であることを特徴とする塩。
化合物１の塩の調製方法において：

前記化合物１の塩がＣ_４有機二酸を含むヘミ塩であって、当該有機二酸がコハク酸、フマル酸、L-リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、当該方法が：
（ａ）水と水溶性アルコールの加熱した混合物又は加熱した水性アルコール中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物にＣ_４有機二酸を混合するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を７５℃から８０℃に加熱するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を０℃±５℃に冷却して、前記混合物にアセトニトリルを添加するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、Ｃ_４有機二酸を含むヘミ塩としての化合物１を得るステップと；
を具えることを特徴とする調製方法。
化合物１の塩の調製方法において：

前記化合物１の塩がＣ_４有機二酸を含むヘミ塩であって、当該有機二酸がコハク酸、フマル酸、L-リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、当該方法が：
（ａ）水と水溶性アルコールの加熱した混合物又は加熱した水性アルコール中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物にＣ_４有機二酸を混合するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物にアセトニトリルを添加して得られた前記混合物を７５℃から８０℃に加熱するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を０℃±５℃に冷却するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過してＣ_４有機二酸を含むヘミ塩としての化合物１を得るステップと；
を具えることを特徴とする調製方法。
化合物１の塩の調製方法において：

前記化合物１の塩がＣ_４有機二酸を含むヘミ塩であって、当該有機二酸がコハク酸、フマル酸、L-リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、当該方法が：
（ａ）加熱した水中で化合物１の遊離塩基及びＣ_４有機二酸のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物を濾過して固体粒子を除去して、得られた前記溶液を７０℃から８５℃に加熱するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物に熱水溶性アルコールを添加して、得られた前記混合物の温度を７０℃から８５℃に維持するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を０℃±５℃に冷却するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、Ｃ_４有機二酸を含むヘミ塩としての化合物１を得るステップと；
を具えることを特徴とする調製方法。
請求項８の方法が、更にステップ（ａ）に活性炭を添加するステップを具えることを特徴とする方法。
請求項８の方法において、ステップ（ｃ）の水溶性アルコールが、エタノール又はｎ−プロパノールであることを特徴とする方法。
請求項６乃至１０のいずれか一の請求項に記載の方法において、前記Ｃ_４有機二酸が、コハク酸、フマル酸およびＬ−リンゴ酸からなる群より選択されることを特徴とする方法。
請求項６乃至１０のいずれか一の請求項に記載の方法において、前記塩が、混合塩であることを特徴とする方法。
請求項１２に記載の方法において、前記塩が、ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミフマラート）一水和物、ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミマレート）一水和物、及びヘミ（ヘミフマラート、ヘミマレート）一水和物からなる群より選択されることを特徴とする方法。
請求項６乃至１０のいずれか一の請求項に記載の方法において、前記塩が、ヘミスクシナート一水和物であることを特徴とする方法。
化合物１の混合塩の調製方法において：

前記化合物１の塩がＣ_４有機二酸を含むヘミ塩であって、当該有機二酸がコハク酸、フマル酸、L-リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、当該方法が：
（ａ）水と水溶性アルコールの加熱した混合物又は加熱した水性アルコール中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物にＣ_４有機二酸の混合物を混合するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を７５℃から８５℃に加熱するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を０℃±５℃に冷却して、前記混合物に水溶性アルコールを添加するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、Ｃ_４有機二酸の混合物を含むヘミ塩としての化合物１を得るステップと；
を具えることを特徴とする調製方法。
化合物１の混合塩の調製方法において：

前記化合物１の塩がＣ_４有機二酸を含むヘミ塩であって、当該有機二酸がコハク酸、フマル酸、L-リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、当該方法が：
（ａ）水と水溶性アルコールの加熱した混合物又は加熱した水性アルコール中で化合物１の遊離塩基のスラリーを調製するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物にＣ_４有機二酸の混合物を混合するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を４０℃から７０℃に加熱するステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物を０℃±５℃に冷却して、前記混合物にアセトニトリルを添加するステップと；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を濾過して、Ｃ_４有機二酸の混合物を含むヘミ塩としての化合物１を得るステップと；
を具えることを特徴とする調製方法。
請求項１５又は１６のいずれかの請求項に記載の方法において、前記塩が、ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミフマラート）一水和物、ヘミ（ヘミスクシナート、ヘミマレート）一水和物、ヘミ（ヘミフマラート、ヘミマレート）一水和物、及びヘミ（１／３−スクシナート、１／３−フマラート、１／３−マレアート）一水和物からなる群より選択される塩であることを特徴とする方法。