BRPI0607435A2 - composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, uso de um composto - Google Patents

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Timothy L Macdonald
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL OU éSTER FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção proporciona análogos de esfingosina-l- fosfato que são agonistas potentes e seletivos em um ou mais receptores de S1P, particularmente o tipo de receptor S1P~ 1~. Os compostos da invenção incluem compostos apresentando uma porção fosfato e também compostos com substitutos de fosfato resistentes a hidrólise, como fosfonatos, fosfonatos alfa-substituidos, e fosfotionatos.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL OU ESTER FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE UM SINTOMA OU CONDIÇÃO PATOLÓGICA EM UM MAMÍFERO, E, USO DE UM COMPOSTO"
Referência Cruzada com Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica prioridade aos Pedidos Provisionais números 60/652.642 depositado em 14 de fevereiro de 2005 e 60/669.616 depositado em 8 de abril de 2005 e 60/692.760 depositado em 22 de junho de 2005, sendo que as revelações de todos estes são incorporadas integralmente por referência.
Direitos do Governo dos E.U.A. Esta invenção foi realizada com o apoio do Governo dos Estados Unidos com os números de concessão ROÍ GM067958 e ROÍ GM052722 concedidos pelo National Institutes of Health. O Governo dos Estados Unidos possui determinados direitos sobre a invenção.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a análogos de esfingosina 1-fosfato inéditos com atividade em um ou mias receptores de esfingosina 1-fosfato.
Fundamentos
Esfingosina 1-fosfato (S1P) é um mediador de lisofosfolipídeo que suscita uma variedade de respostas celulares por meio de estimulação de cinco membros da famíla de receptores do gene da diferenciação de células endoteliais (EDG, endothelial cell differentiation gene). Os receptores de EDG são receptores acoplados a proteína G (GPCRs, G-protein coupled receptors) e, ao serem estimulados, propagam sinais de segundo mensageiro via a ativação de subunidades heterotriméricas de proteína G alfa (Ga, G-protein alpha) e dímeros de beta-gama (GpY).Esfingosina 1-fosfato (S1P) suscita muitas respostas de células e tecidos. Proeminentes entre estes encontram-se a resistência à apoptose, alterações na morfologia da célula, migração de células, divisão de células, angiogênese e modulação do sistema imunológico via alterações do tráfego de linfócitos. Portanto, receptores de S1P são alvos para terapia de, por exemplo, doenças neoplásicas, distúrbios auto-imunes e rejeição de aloenxertos de tecidos. Esfingosina-1-fosfato sinaliza células em parte via um conjunto de receptores acoplados a proteína G denominados SlPi, S1P2, S1P3, SIP4, e SIP5. Estes receptores compartilham 50-55 % de aminoácidos idênticos e aglomeram-se com três outros receptores (LPAi, LPA2, e LPA3) para o ácido lisofosfatídico relacionado estruturalmente (LPA, lisofosfatídico acid).
Um desvio conformacional é induzido no receptor acoplado a proteína G (GPCR, G-Protein Coupled Receptor) quando os ligantes se ligam àquele receptor, ocasionando que a GDP seja substituída por GTP na subunidade a das proteínas G associadas e liberação subseqüente das proteínas G no citoplasma. A subunidade a dissocia-se então da subunidade |3y e cada subunidade pode, então, associar-se com proteínas efetoras, que ativam segundos mensageiros que levam a uma resposta celular.
Eventualmente, a GTP nas proteínas G é hidrolisada a GDP e as subunidades das proteínas G reassociam-se mutuamente e, depois, com o receptor. Amplificação desempenha um papel importante na via geral de GPCR. A ligação de um ligante a um receptor leva à ativação de muitas proteínas G, sendo que cada uma é capaz de associar-se com muitas proteínas efetoras,levando a uma resposta celular amplificada.
Receptores de S1P constituem bons alvos de drogas porque receptores individuais são específicos para tecidos e para resposta. A especificidade para tecido dos receptores de S1P é desejável porque o desenvolvimento de um agonista ou antagonista seletivo para um receptorlocaliza a resposta celular para tecidos contendo aquele receptor, limitando efeitos secundários indesejados. A especificidade da resposta dos receptores de S1P também é importante porque permite o desenvolvimento de agonistas ou antagonistas que iniciam ou suprimem determinadas respostas celulares sem afetar outras respostas. Por exemplo, a especificidade dos receptores de S1P poderia permitir que um mimético de S1P que inicia agregação de plaquetas sem afetar a morfologia da célula.
Esfingosina-1-fosfato é formado como um metabólito da esfingosina em sua reação com esfingosina quinase e é armazenada abundantemente nos agregados de plaquetas plaquetas onde existem altos níveis de esfingosina quinase e falta S1P liase. S1P é liberada durante a agregação de plaquetas, acumula-se no soro, e também é encontrada no soro, e também é encontrada em ascites malignos. Acredita-se que a biodegradação reversível da S1P prossegue via hidrólise por ectofosfatases, como a S1P fosfoidrolase, SIP é degradada irreversivelmente pela SIP liase.
As implicações fisiológicas do estímulo de receptor de S1P individuais são amplamente conhecidas devido, em parte, à falta de ligantes seletivos para tipo de receptor. Isolamento e caracterização de análogos de S1P que apresentam potente atividade agonista ou antagonista para receptores de S1P foi limitada devido à complicação da síntese derivada da falta de solubilidade de análogos de S1P.
Correntemente, há uma necessidade de agentes inéditos, potentes e seletivos que sejam agonistas do receptor de S1P. Também há uma necessidade de ferramentas farmacológicas para o estudo adicional dos processos fisiológicos associados com agonismo dos receptores de S1P.
Sumário
A presente invenção proporciona análogos esfingosina-1-fosfato que são agonistas potentes e seletivos em um ou mais receptores S1P, particularmente o tipo de receptor de SlPi. Os compostos invenção incluemcompostos apresentando uma porção fosfato e também compostos com substitutos de fosfato resistentes a hidrólise, como fosfonatos, fosfonatos alfa-substituídos (particularmente onde a <3//â-substituição é um halogênio), e fosfotionatos. Adicionalmente, a invenção proporciona pró-drogas, como, compostos contendo álcool primário que são ativados ou convertidos, (p. ex., fosforilados) in vitro, p. ex., por enzima esfmgosina quinase, mais particularmente esfmgosina quinase de tipo 2 (SPHK2).
Assim, a invenção proporciona análogos de esfmgosina-1-fosfato apresentando fórmula (I) ou fórmula (II):
<formula>formula see original document page 5</formula>
sendo que R4 e R7 são independentemente CH, ou CH2; R5 é C,
CH, ou N, R6 é CH, CH2, O, S ou NR3; R3 é hidrogênio, ou um grupo alquila;
X é selecionado de hidroxila (-OH), fosfato (-OP03H2), fosfonato (-CH2P03H2), fosfonato a//â-substituído;
R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, tri-fluorometila, (Ci-Cio)-alquila, (CrCio) alquila substituído com halo, hidróxi, alcóxi, ou ciano;
R2 é selecionado do grupo que consiste de (CrC2o)alquila, alquila cicloalquil-substituída, (C2-C20)alquenila, (C2-C20)alquinila, arila, arila alquil-substituída, arilalquila, e arilalquila aril-substituída; sendo que um ou mais dos átomos de carbono nos grupos R2 pode ser substituído independentemente com oxigênio não-peróxido, enxofre ou NR8; sendo que R8 é hidrogênio, ou um grupo (CrCio) alquila;
sendo que os grupos alquila, alquenila, e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo; n é 0, 1, 2 ou 3; e '-; representa 1, 2, ou 3, duplas ligações opcionais; ouum sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
A presente invenção também proporciona ésteres de quaisquer dos compostos de fórmula (I) ou fórmula (II), p. ex., ésteres de fosfato, sendo que a função éster pode ser adicionada para formar pró-drogas para incrementar a disponibilidade oral.
A invenção também proporciona compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) para uso na terapia médica.
Em outro aspecto, a presente invenção também proporciona:
compostos da invenção que podem ser pró-drogas, i.e., eles podem ser ativados por meio de fosforilação, no sujeito, p. ex., após administração do álcool primário para formar um análogo mono-fosforilado. Na forma ativa, alguns compostos da invenção são agonistas no receptor de S1P de tipo 1, e, portanto, suscitam linfopenia, durante até cerca de sete dias, ou mais tempo, quando introduzidos em animais; compostos da invenção que podem ser agonistas seletivos paraos receptores de SlPi, SIP4, e S1P5, e apresentam uma longa duração de ação, p. ex., mais longo do que FTY-720 (fingolimod);
uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), fórmula (II), ou misturas dos mesmos ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e um excipiente farmaceuticamente aceitável;
um método para a prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, como, uveíte, diabetes de tipo I, artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório, e, mais particularmente, esclerose múltipla, compreendendo administrar a um mamífero (p. ex., um humano) que necessita de referido tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável;
um método para prevenção ou tratamento de demência progressiva ou doenças degenerativas do cérebro;a alteração do tráfego de linfócitos como um método paraprolongar sobrevivência prolongada do aloenxerto, por exemplo transplantes de órgãos sólidos, tratamento de doença do enxerto vs. hospedeiro, transplante de medula óssea, etc;
prevenir progressão de câncer via inibição da autotoxina, p. ex., por meio de prevenção ou inibição da angiogênese em um tumor; ou
o uso de um composto de fórmula I, fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar um medicamento para prevenção ou inibição de doenças autoimunes ou angiogênese em um tumor em um mamífero (p. ex., um humano).
A invenção também proporciona intermediários inéditos e processos aqui divulgados que são úteis para preparar compostos de fórmula (I) ou fórmula (II), incluindo os intermediários genéricos e específicos e também os processos sintéticos descritos nos Gráficos e Exemplos aqui.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1 proporciona uma via sintética para preparar VPCO 1091 (6) e para preparar VPC01211 (7).
Figura 2 é uma representação gráfica dos resultados de um ensaio que ilustra que o composto VPCO 1091 não exerce efeito sobre a taxa de batimentos cardíacos de camundongos. No ensaio, o composto de teste foi administrado via dosagem i.v. e o carreador consistiu de 2 % de ciclodextrina.
Figura 3 ilustra graficamente a contagem total de linfócitos no sangue após administração de uma dose única de VPCO 1091 ou carreador a camundongos. Cinco camundongos por grupo, machos, com de 10 a 11 semanas devida da cepa svl29 x C57B1/6. A ordenada representa linfócitos em K/ul. A abscissa representa o tempo em dias.
Figura 4 ilustra graficamente os resultados de um ensaio de linfopenia após administração oral (gavagem) de diversas concentrações de VPCO 1091 (controle de carreador, 0,1, 0,3, 1,0, e 3,0 mg/kg) em 2 % hidroxipropila beta-ciclodextrina, 3 camundongos por grupo (mesma cepa quena Fig. 3), como medido após 24 (barra esquerda de cada grupo) e 48 horas (barra direita de cada grupo).
Figura 5 ilustra graficamente contagens total de linfócitos (k/p.1) 24 horas após uma dose oral simples de VPC01091 em camundongos heterozigóticos {SPHK2+Itt) e homozigóticos (SPHK2ü/tr), camundongos de tipo selvagem receberam carreador (hidroxipropil beta-ciclodextrina) apenas. O gene SPHK2 foi rompido por meio de inserção de um elemento de armadilha de éxons em ambos os alelos.
Figura 6 ilustra graficamente os resultados de uma ensaio de ligação de GTPy3:>S de células rompidas para o receptor de SlPi humano, testando-se S1P e três outros compostos. Composto 'CA5-P' é VPC01211, Compostos VPC01214 (CA6-P) e VPC01222 (CA4-P) são os compostos correspondentes ciclo-hexila e ciclobutila. A ordenada representa o percentual de ligação de GTPy35S e a abscissa representa a concentração em log molar de lipídeos.
Figura 7 ilustra graficamente os resultados de um ensaio de mobilização de cálcio usando-se células CHO-K1 expressando receptor de S1P2 humano recombinante. Composto 'CA5-P' é VPC01211, Compostos CA6-P e CA4-P são os compostos correspondentes ciclo-hexila e ciclobutila.
A ordenada representa o percentual de mobilização máxima de cálcio, e a abscissa representa a concentração em log molar de lipídeos.
Figura 8 ilustra graficamente os resultados de um ensaio de ligação de GTPy35S de células rompidas para o receptor de SIP2 humano. Composto 'CA5-P' é VPC01211, Compostos CA6-P e CA4-P são os compostos correspondentes ciclo-hexila e ciclobutila. A ordenada representa o percentual de ligação de GTPy3:5S e a abscissa representa a concentração em log molar de lipídeos.
Figura 9 ilustra graficamente os resultados de um ensaios de mobilização de cálcio usando-se células CHO-K1 expressando receptor deS1P3 humano recombinante. Composto 'CA5-P' é VPC01211, Compostos CA6-P e CA4-P são os compostos correspondentes ciclo-hexila e ciclobutila.
Figura 10 ilustra graficamente os resultados de um ensaio de ligação de GTPy3:,S de células rompidas para o receptor de SIP4 humano.
5 Composto 'CA5-P' é VPC01211, Compostos CA6-P e CA4-P são os correspondentes compostos ciclo-hexila e ciclobutila.
Figura 11 ilustra graficamente os resultados de um ensaio de ligação de GTPyankee35S de células rompidas para o receptor de S1P5 humano. Composto 'CA5-P' é VPC01211, Compostos CA6-P e CA4-P são os compostos correspondentes ciclo-hexila e ciclobutila.
Figura 12 é uma ilustração de um gráfico de Schild para os resultados de curvas de respostas de doses de S1P no receptor de S1P3 humano, nas concentrações indicadas de composto de teste VPC01222. Os desvios à direita nas curvas de resposta de doses de S1P indicam que VPC01222 atua como um antagonista superável neste tipo de receptor.
Figura 13 é uma ilustração de um gráfico de Schild para os resultados de curvas de resposta de dose de SIP no receptor de SIP3 humano, nas concentrações indicadas de composto de teste VPC01211. Os desvios à direita nas curvas de resposta de dose de S1P indicam que VPC01211 atua como um antagonista superável neste tipo de receptor.
Figura 14 é uma ilustração de um gráfico de Schild para os resultados de curvas de resposta de dose de SIP no receptor de S1P3 humano, nas concentrações indicadas de composto de teste VPC01214. Os desvios à direita nas curvas de resposta de dose de S1P indicam que VPC01214 atua como um antagonista superável neste tipo de receptor.
Figura 15 é uma ilustração do resultado de um ensaios de mobilização de cálcio em células T24 superexpressando o receptor de SIP3 humano em resposta a S1P, e S1P na presença de 10 uM de VPC01211. O desvio à direita indica antagonismo superável por VPCO1211 no receptor deS1P3.
Figura 16 é uma ilustração da capacidade dos isômerosfosforilados VPC01211 (VPC01091 fosforilado) de agonizarem com oreceptor de S1P.
Figura 17 é uma ilustração da capacidade dos isômerosfosforilados VPC01211 (VPC01091 fosforilado) de agonizarem com oreceptor de S1P3.
Figura 18 é uma ilustração da atividade de SPHK2 com osquatro isômeros de VPC01091.
Figura 19 é uma representação que ilustra graficamentecontagens total de linfócitos (k/ul) 24 horas (barra à esquerda de cada grupo)e 96 horas (barra à direita de cada grupo) após uma dose oral dos isômeros deVPC01091 ser administrada a camundongos.
Descrição Detalhada
Abreviaturas
As abreviaturas a seguir são usadas aqui: S1P, esfingosina-1-fosfato; GPCR [G-protein coupled receptor] receptor acoplado a proteína G;SAR, [structure-activity relationship] relação estrutura-atividade; EDG,[endothelial cell differentiation gene] gene de diferenciação de célulasendoteliais; EAE, [experimental autoimmune encephalomyelitis]encefalomielite auto-imune experimental; NOD [non-obese diabetic]diabéticos não obesos; TNFa, [tumor necrosis factor alpha] fator de necrosede tumor alfa; HDL, [high density lipoprotein] lipoproteína de alta densidade;e RT-PCR, [reverse transciptase polymerase chain reaction] reação emcadeia de polimerase de transcriptase reversa.
Exceto se definido de outra forma, todos os termos técnicos ecientíficos usados aqui têm o mesmo significado comumente compreendidopor alguém com prática ordinária na técnica a que esta invenção pertence.Embora seja possível usar, na prática e nos testes da presente invenção,quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos, osmétodos e materiais preferidos são descritos aqui. Como usado aqui, cada umdos termos a seguir tem o significado associado com o mesmo nesta seção.
Na descrição e na reivindicação da invenção, a terminologia aseguir será usada de acordo com as definições apresentadas abaixo.
Para os fins da descrição desta invenção, os artigos "o/a" e"um/uma" são usados aqui para referir a um ou a mais de um (i.e., a pelomenos um) dos objetos gramáticos do artigo. A título de exemplo, "umelemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
Como usado aqui, um "análogo" de um composto químico éum composto que, a título de exemplo, assemelha-se estruturalmente, mas nãonecessariamente um isômero (p. ex., 5-fluorouracila é um análogo de timina).
Uma célula, tecido, amostra, ou sujeito de "controle" é umacélula, tecido, amostra, ou sujeito do mesmo tipo que uma célula, tecido,amostra ou sujeito de teste. O controle pode ser examinado, por exemplo,precisamente ou quase ao mesmo tempo em que a célula, tecido, amostra ousujeito de teste é examinada. O controle também pode ser examinado, porexemplo, em um momento distante em que a célula, tecido, amostra ou sujeitode teste é examinado, e os resultados do exame do controle podem serregistrados de tal forma que os resultados registrados podem ser comparadoscom os resultados obtidos por meio de exame de uma célula, tecido, amostraou sujeito de teste. O controle também pode ser obtido de outra fonte ou defonte similar diferente do grupo de teste ou de um sujeito de teste, sendo que aamostra de teste é obtida de um sujeito que se suspeita estar apresentandouma doença ou distúrbio para o qual o teste está sendo realizado.
Uma célula, tecido, amostra, ou sujeito de "teste" é uma queestá sendo examinada.
Uma célula, tecido, ou amostra "patoindicadora" é uma que,quando presente, constitui uma indicação de que o animal em que a célula,tecido, ou amostra se encontra localizada (ou de que o tecido foi obtido) éacometida com uma doença ou distúrbio. A título de exemplo, a presença deuma ou mais células de mama em um tecido de pulmão de um animal é umaindicação de que o animal está acometido de câncer de mama metastático.
Um tecido "compreende normalmente" uma célula se uma oumais das células estiverem presentes no tecido em um animal não acometidocom uma doença ou distúrbio.
Como usado aqui, um "derivado" de um composto refere-se aum composto químico que pode ser produzido a partir de outro composto comestrutura similar em uma ou mais etapas, como na substituição de hidrogêniopor um grupo alquila, acila, ou amino.
O uso da palavra "detectar" e suas variantes gramáticassignifica uma referência à medição das espécies sem quantificação, enquantoque o uso da palavra "determinar" ou "medição" com suas variantesgramáticas significa referência à medição das espécies com quantificação. Ostermos "detectar" e "identificar" são usados aqui intercambiavelmente.
Como usado aqui, um "marcador detectável" ou uma"molécula repórter" é um átomo ou uma molécula que permite a detecçãoespecífica de um composto compreendendo o marcador na presença decompostos similares sem um marcador. Marcadores detectáveis ou moléculas-repórter incluem, embora sem limitação, isótopos radioativos, determinantesantigênicos, enzimas, ácidos nucleicos obteníveis para hibridização,cromóferos, fluoróforos, moléculas quimioluminescentes, moléculaseletroquimicamente detectáveis, e moléculas que proporcionam polarizaçãode fluorescência alterada ou difração de luz alterada.
Como usado aqui, uma "quantidade eficaz" significa umaquantidade suficiente para produzir um efeito selecionado. Uma "quantidadeterapeuticamente eficaz" de um composto é aquela quantidade de compostoque é suficiente para proporcionar um efeito benéfico ao sujeito a que seadministra o composto.
Como usado aqui, um "material instrucional" inclui umapublicação, uma gravação, um diagrama, ou outro meio de expressão quepode ser usado para comunicar a utilidade da composição da invenção paraseu uso desejado. O material instrucional do kit da invenção pode ser afixado,por exemplo, em um recipiente que contém a composição ou pode sertransportador juntamente com o recipiente que contém a composição.
Alternativamente, o material instrucional pode ser transportadoseparadamente do recipiente com a intenção de que o material instrucional e acomposição sejam usados cooperativamente pelo recipiente.
Como usado aqui, o termo "purificado" e termos similaresreferem-se a um enriquecimento de uma molécula ou composto relativamentea outros componentes normalmente associados com a molécula ou compostoem um ambiente nativo. O termo "purificado" não indica necessariamente quea pureza completa da molécula particular foi alcançada durante o processo.
Um composto "altamente purificado", como usado aqui, refere-se a umcomposto que é mais de 90% puro.
Como usado aqui, o termo "carreador farmaceuticamenteaceitável" inclui qualquer um dos carreadores farmacêuticos convencionaisconhecidos na técnica, como uma solução salina tamponada com fosfato,água, emulsões, como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo, e váriostipos de agentes umectantes. O termo também compreende qualquer um dosagentes aprovados por uma agência reguladora do governo federal dos E.U.A.ou listados na farmacopéia dos E.U.A. para uso em animais, incluindohumanos.
Uma "amostra", como usado aqui, refere-se, de preferência, auma amostra biológica de um sujeito, incluindo, embora sem limitação,amostras de tecido normal, amostras de tecido adoecida, biópsias, sangue,saliva, fezes, sêmen, lágrimas, e urina. Uma amostra também pode serqualquer outra fonte de material obtido de um sujeito, que contém células,tecidos, ou fluido de interesse. Uma amostra também pode ser obtida decultura de células ou tecidos.
O termo "padrão", como usado aqui, refere-se a algo usadopara comparação. Por exemplo, pode ser um agente convencional conhecidoou composto que é administrado ou adicionado a uma amostra de controle eusado para comparar resultados quando se mede referido composto em umaamostra de teste. Convencional também pode referir-se a um "padrãointerno", como um agente ou composto que é adicionado em quantidadesconhecidas a uma amostra e é útil para determinar coisas como taxas depurificação ou recuperação quando uma amostra é processada ou submetida aprocedimentos de purificação ou extração antes de se medir um marcador deinteresse.
Um "sujeito" de análise, diagnóstico, ou tratamento é umanimais. Referidos animais incluem mamíferos, de preferência, um humano.
Um "sujeito" de diagnóstico ou tratamento é um mamífero,incluindo um humano.
Um tratamento "terapêutico" é um tratamento administrado aum sujeito que apresenta sinais de patologia para os fins de diminuir oueliminar aqueles sinais.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto éaquela quantidade de composto que é suficiente para proporcionar um efeitobenéfico ao sujeito a que se administra o composto.
Como usado aqui, o termo "tratar" inclui profilaxia dodistúrbio ou condição específica, ou alívio dos sintomas associados com umdistúrbio ou condição específica e/ou prevenção ou eliminação de referidossintomas.
Um tratamento "profilático" é um tratamento administrado aum sujeito que não apresenta sinais de uma doença ou que apresenta apenassinais precoces da doença, com o objetivo de diminuir o risco de desenvolverpatologia associada com a doença.
Como usado aqui, o termo "agonistas de receptor" sãodefinidos como compostos que emulam a ação de S1P em seus receptores,mas com diferente potência e/ou eficácia.
Como usado aqui, o termo "carreador farmaceuticamenteaceitável" inclui qualquer um dos carreadores farmacêuticos convencionais,como uma solução salina tamponada com fosfato, hidroxipropila beta-ciclodextrinas (HO-propil beta ciclodextrinas), água, emulsões, como umaemulsão óleo/água ou água/óleo, e vários tipos de agentes umectantes. Otermo também compreende qualquer um dos agentes aprovados por umaagência reguladora do governo federal dos E.U.A. ou listados na Farmacopéiados E.U.A. para uso em animais, incluindo humanos.
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a sais que conservam a eficácia biológica e as propriedades doscompostos da presente invenção e que não são biologicamente indesejáveis,ou de outra forma indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presenteinvenção são capazes de formar sais de ácido e/ou de base em virtude dapresença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos.
Como usado aqui, o termo "tratar" inclui profilaxia dodistúrbio ou condição específica, ou alívio dos sintomas associados com umdistúrbio ou condição especifica e/ou prevenção ou eliminação de referidossintomas.
Como usado aqui, uma "quantidade eficaz" significa umaquantidade suficiente para produzir um efeito selecionado. Por exemplo, umaquantidade eficaz de um agonista de receptor de S1P é uma quantidade quediminui a atividade de sinalização de células do receptor de S1P.
Como usado aqui, um material "instrucional" inclui umapublicação, uma gravação, um diagrama, ou qualquer outro meio deexpressão que pode ser usado para comunicar a utilidade da composição dainvenção com relação a seu uso desejado. O material instrucional do kit dainvenção pode ser afixado, por exemplo, a um recipiente que contém acomposição ou que pode ser transportador juntamente com um recipiente quecontém a composição. Alternativamente, o material instrucional pode sertransportado separadamente do recipiente com a intenção de que o materialinstrucional e a composição sejam usados cooperativamente pelo recipiente.
O método da invenção inclui um kit compreendendo uminibidor identificado na invenção e um material instrucional que descreve aadministração do inibidor ou de uma composição que compreende o inibidor,a uma célula ou um animal. Isto deveria ser interpretado como incluindooutras concretizações de kits que são conhecidos por aqueles com prática natécnica, como um kit compreendendo um solvente (de preferência, estéril)vantajoso para dissolver ou suspender a composição da invenção antes daadministração do composto a uma célula ou a um animal. De preferência, oanimal é um humano.
Aqueles versados na técnica considerarão que podem existircompostos da invenção apresentando um centro quiral e que podem serisolados em formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podemapresentar polimorismo. Deve-se compreende que a presente invençãocompreende qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica, ouestereoisomérica, ou misturas das mesmas, de um composto da invenção, queapresentam as propriedades úteis aqui descritas, sendo que é de conhecimentogeral na técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, pormeio de resolução da forma racêmica por meio de técnicas de recristalização,por meio de síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, pormeio de síntese quiral, ou por meio de separação cromatográfica usando-seuma fase estacionaria quiral) e como determinar atividade agonistas de S1Pusando-se os testes convencionais aqui descritos, ou usando-se outros testessimilares que são bem conhecidos na técnica.
Em casos em que compostos são suficientemente básicos ouácidos para formar sais de ácido ou base, o uso dos compostos como sais podeser apropriado. Exemplos de sais aceitáveis são sais de adição de ácidoorgânico formados com ácidos que formam um ânion fisiologicamenteaceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato,tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, e a-glicerofosfato.Sais inorgânicos vantajosos também podem ser formados, incluindocloridrato, sais de sulfato, nitrato, bicarbonato, e carbonato.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podemser preparados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais derivados de ácidosinorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácidonítrico, ácido fosfórico, e análogos. Sais derivados de ácidos orgânicosincluem ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácidooxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácidofumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácidomandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, e análogos.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis podem serpreparados de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de basesinorgânicas, incluem, apenas a título de exemplo, sais de sódio, potássio, lítio,amônio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem,embora sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias,como alquilaminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminassubstituídas, di(alquila substituída)aminas, tri(alquila substituída)aminas,alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminassubstituídas, di(alquenila substituída)aminas, tri(alquenilasubstituída)aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil)aminas,tri(cicloalquil)aminas, cicloalquil aminas substituídas, cicloalquil aminadissubstituídas, cicloalquil aminas trissubstituídas, cicloalquenil aminas,di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenil aminassubstituídas, cicloalquenil amina dissubstituídas, cicloalquenil aminastrissubstituídas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas,di-heteroaril aminas, tri-heteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas di-heterocíclicas, aminas tri-heterocíclicas, di- e tri-aminas mistas sendo quepelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e são selecionadosdo grupo que consiste de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenilasubstituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila,cicloalquenila substituída, arila, heteroarila, heterocíclicos, e análogos. Inclui-se também aminas em que os dois ou três substituintes, juntamente com onitrogênio de amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroarila.
Exemplos de aminas vantajosas incluem, apenas a título de exemplo,isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina,arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína,etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas,piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, e análogos. Deve-secompreender também que outros derivados de ácido carboxílico poderiam serúteis na prática desta invenção, por exemplo, amidas de ácido carboxílico,incluindo carboxamidas,carboxamidas de alquila inferior, dialquilacarboxamidas, e análogos.
Sais aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentosconvencionais bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de reaçãode um composto suficientemente básico, como uma amina, com um ácidovantajoso dando um ânion fisiologicamente aceitável. Também é possívelpreparar sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou demetal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio) de ácidos orgânicos (p. ex.,carboxílico).Processos para a preparação de compostos de fórmula (I),fórmula (II) ou para a preparação de intermediários úteis para a preparação decompostos de fórmula (I) ou fórmula (II) são fornecidos como concretizaçõesadicionais da invenção. Intermediários úteis para a preparação de compostosde fórmula (I) ou fórmula (II) também são proporcionados comoconcretizações adicionais da invenção.Definições Químicas
Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" inclui bromo,cloro, flúor, e iodo.
O termo "haloalquila" como usado aqui refere-se a um radicalalquila portando pelo menos um substituinte de halogênio, por exemplo,clorometila, fluoroetila ou trifluorometila e análogos.
O termo "alquila ou Ci-Cio alquila", como usado aqui,representa um grupo alquila ramificado ou linear apresentando de um a seisátomos de carbono. Tipicamente, grupos CpCio alquila incluem, embora semlimitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, butila, iso-butila, s-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, e análogos.
O termo "alquenila ou C2-Ci0 alquenila", como usado aqui,representa um grupo olefinicamente insaturado ramificado ou linearapresentando de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação.
Exemplos de referidos grupos incluem, embora sem limitação, 1-propenila, 2-propenila, 1, 3-butadienila, 1-butenila, hexenila, pentenila, e análogos.
O termo "alquinila ou C2-Ci0 alquinila", refere-se a um grupoinsaturado ramificado ou linear apresentando de 2 a 10 átomos de carbono epelo menos uma tripla ligação. Exemplos de referidos grupos incluem,embora sem limitação, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, e análogos.
O termo "C3-C8 cicloalquila", representa ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila e análogos.Como usado aqui, o termo "opcionalmente substituído" refere-se a de zero a quatro substituintes, sendo que os substituintes são selecionadosindependentemente um do outro. Cada um dos substituintes selecionadosindependentemente pode ser igual ou diferente de outros substituintes.
Como usado aqui o termo "arila" refere-se a um sistema deanel carbocíclico mono ou bicíclico com de C5-C10 apresentando um ou doisanéis aromáticos incluindo, embora sem limitação, fenila, benzila, naftila,tetraidronaftila, indanila, indenila, e análogos.
Como usado aqui "arila opcionalmente substituída" incluicompostos de arila apresentando de zero a quatro substituintes, e um arilasubstituído inclui compostos de arila apresentando de um a três substituintes,sendo que os substituintes incluem grupos, como, por exemplo, alquila, haloou substituinte de amino.
O termo "arilalquila" refere-se a qualquer grupo arila que éligado à porção parental via o grupo alquila, p. ex., aril(Ci-C8 alquila). Assim, otermo (C5-C6 aril)(C5-C8 alquila) refere-se a um anel aromático com cinco ouseis membros que é ligado à porção parental via o grupo C5-C8 alquila.
O termo "grupo heterocíclico" refere-se a um sistema de anelcarbocíclico mono ou bicíclico opcionalmente substituído contendo de um atrês heteroátomos, sendo que os heteroátomos são selecionados do grupo queconsiste de oxigênio, enxofre, e nitrogênio.
Como usado aqui o termo "heteroarila" refere-se a um sistemade anel carbocíclico mono ou bicíclico opcionalmente substituídoapresentando um ou dois anéis aromáticos contendo de um a trêsheteroátomos e inclui, embora sem limitação, furila, tienila, piridila eanálogos.
O termo "bicíclico" representa um anel de carbono bicíclicofundido ou ligado em ponte, com de 7 a 12 membros, estável, insaturado ousaturado. O anel bicíclico pode ser ligado em qualquer átomo de carbono queproporciona uma estrutura estável. O termo inclui, embora sem limitação,naftila, diciclo-hexila, diciclo-hexenila, e análogos.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou maiscentros assimétricos na molécula. De acordo com a presente invençãoqualquer estrutura que não indica a estereoquímica deve ser compreendidacomo abrangendo todos os isômeros ópticos, e também suas misturasracêmicas.
Os compostos da presente invenção podem existir em formastautoméricas e a invenção inclui tanto misturas, como também tautômerosindividuais separados. Por exemplo, a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 21</formula>
deve ser compreendida como representando uma mistura das estruturas:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Os termos 16:0, 18:0, 18:1, 20:4 ou 22:6 hidrocarboneto referemse a um grupo alquenila ou alquila de cadeia ramificada ou reta, sendo que o primeiro número inteiro representa o número total de carbonos no grupo, e osegundo número inteiro representa o número de duplas ligações no grupo.
Como usado aqui, um "agente modulador de S1P" referese aum composto ou componente que é capaz de induzir uma alteração detectávelna atividade de receptor de S1P in vivo ou in vitro (p. ex., pelo menos, umaumento ou decréscimo de 10 % na atividade de S1P conforme medido comum dado ensaio, como o bio-ensaio descrito nos exemplos e conhecido natécnica. "Receptor de S1P", como usado aqui, refere-se a todos os subtipos dereceptor de S1P (por exemplo, os receptores de S1P[:] S1P1, S1P2, S1P3,S1P4, e S1P5), exceto se um subtipo específico for indicado.
Como usado aqui, o termo "EC50 de um agente" refere-se àquelaconcentração de um agente em que uma dada atividade, incluindo ligação deesfmgosina ou outro ligante de um receptor de S1P e/ou uma atividade funcionalde um receptor de S1P (p. ex., uma atividade de sinalização), é 50 % da máximapara aquele receptor de S1P. Dito de outra maneira, a EC50 é a concentração deagente que dá 50 % de ativação, quando 100 % de ativação é considerado comoa quantidade de atividade do receptor de S1P que não aumenta com a adição demais ligante/agonista, e 0 % é considerado como a quantidade de atividade noensaio na ausência de adição de ligante/agonista.
Como usado aqui, o termo "análogo de fosfato" e "análogo defosfonato" compreendem análogos de fosfato e fosfonato em que o átomo defósforo encontra-se no estado de oxidação +5 e um ou mais dos átomos deoxigênio é/são substituído(s) por uma porção não-oxigênio, incluindo porexemplo, os análogos de fosfato fosforotioato, fosforoditioato, fosforoselenoato,fosforodisselenoato, fosforoanilotioato, fosforoanilidato, fosforoamidato,boronofosfatos, e análogos, incluindo contra-íons associados, p. ex., hidrogênio,NH4, Na, e análogos, se referidos contra-íons estiverem presentes.
A presente invenção refere-se a análogos de esfingosina 1-fosfato (S1P) que apresentam atividade como agonistas de receptor em um oumais receptores de S1P, particularmente os tipos de receptor SlPi, SIP4 eSIP5. A invenção inclui tanto compostos que apresentam uma porção fosfatoe também compostos com substitutos de fosfato resistentes a hidrólise, comofosfonatos, fosfonatos a//â-substituídos particularmente onde a alfa-substituição é uma halogênio e fosfotionatos.
Em uma concretização dos agonistas de S1P de receptorapresenta a estrutura geral de fórmula (IIA):
<formula>formula see original document page 22</formula>sendo que néO, l,2ou3;Xé selecionado dentre hidroxila(-OH), fosfato (-OPO3H2), fosfonato (-CH2P03H2), fosforato alfa-substituído (incluindo: -CHFP03H2, -CF2P03H2, -CHOHP03H2, -C=OP03H2),
sendo que R1 é selecionado do grupo que consiste dehidrogênio, halogênios (sendo que, F ou Cl são os halogênios preferidos),(Ci-C6) alquila, como, metila, etila, e propila, ou (CrC6) alquila halo,hidróxi, alcóxi, ciano-substituído, como, tri-fluorometila.
O grupo R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila,alquenila, alquinila, arila alquil-substituída, cicloalquila aril- substituída,arilalquila e arila arilalquil-substituída. Em R2 os comprimentos de cadeias de5 a 8 átomos de carbono são preferidos; ou
um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
A presente invenção também proporciona ésteres de qualquerum dos compostos de fórmula (II), p. ex., ésteres de fosfato, sendo que afunção éster pode ser adicionada para formar pró-drogas para incrementar abiodisponibilidade oral.
Em uma concretização preferida, os compostos de fórmula (II)podem apresentar R1 selecionado do grupo que consiste de H, halo (F ou Clsão preferidos), metila, tri-fluorometila, etila, propila ou outra alquila inferioralquila {C\-Cè) ou grupo alquila inferior halo, hidróxi, alcóxi, ciano-substituído; e R2 selecionado do grupo que consiste de alquila, alquenila,alquinila, alquila (arila opcionalmente substituída), alquila (cicloalquilaopcionalmente substituída), arilalquila, e arilalquila (arila opcionalmentesubstituída), sendo que comprimentos de cadeia de 5 a 8 átomos de carbonosão preferidos.
Usos potenciais de pró-drogas de agonista de receptor de S1P(agonistas seletivos de tipo de receptor de SlPj são preferidos) incluem,embora sem limitação:Alteração do tráfego de linfócitos como um método detratamento para patologias auto-imunes, como uveíte, diabetes de tipo I,artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório, e, o maisparticularmente, esclerose múltipla. "Tratamento" de esclerose múltipla incluias várias formas da doença incluindo recorrente-remitente, crônicaprogressiva, etc, e os agonistas de receptor de S1P podem ser usadossozinhos ou em conjunto com outros agentes para aliviar sinais e sintomas dadoença e também a capacidade de profilaxia.
Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser usadospara alterar o tráfego de linfócitos [] é um método para prolongar asobrevivência prolongada do aloenxerto, por exemplo transplantes de órgãossólidos, tratamento de doença do enxerto vs. hospedeiro, transplante demedula óssea, e análogos.
Adicionalmente, os compostos da invenção podem serusados para inibir autotaxina. Demonstrou-se que a autotaxina, umafosfodiesterase do plasma, sofre inibição do produto final. A autotaxinahidrolisa vários substratos dando ácido lisofosfatídico e esfingosina 1-fosfato, e foi implicada na progressão de câncer e angiogênese. Portanto,pró-drogas de agonista de receptor de S1P, como VPC01091, podem serusadas para inibir autotaxina. Esta atividade pode ser combinada comagonismo em receptores de S1P ou podem ser independentes de referidaatividade.
Adicionalmente, compostos da invenção podem ser úteispara inibição de S1P liase. S1P liase é uma enzima intracelular quedegrada irreversivelmente a S1P. Inibição de S1P liase interrompe otráfego de linfócitos com linfopenia concomitante. Assim, inibidores deS1P liase podem ser úteis na modulação da função do sistemaimunológico. Portanto, pró-drogas, como VPC01091, podem ser usadaspara inibir S1P liase. Esta inibição poderia esta em concerto comatividade de receptor de S1P, ou independente da atividade em qualquerreceptor de S1P.
"Tratamento" de esclerose múltipla inclui as várias formas dadoença incluindo recorrente-remitente, progressiva crônica, etc, e osagonistas de receptor de S1P podem ser usados sozinhos ou em conjuntocomo outros agentes para aliviar sinais e sintomas da doença e tambémprofilaticamente.
A presente invenção também inclui composiçõesfarmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção. Maisparticularmente, referidos compostos podem ser formulados comocomposições farmacêuticas usando-se carreadores, cargas, agentessolubilizantes e estabilizadorse convencionais farmaceuticamente aceitáveisconhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da invenção, ou análogo,derivado, ou modificação do mesmo, como descrito aqui, é usado paraadministra o composto apropriado a um sujeito.
Os compostos da invenção são úteis para tratar uma doença oudistúrbio incluindo administrar a um sujeito que disto necessita umaquantidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), ouuma composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
Um valor específico para grupo alquila inferior é etila oupropila. Um valor específico para halo é flúor ou cloro.
Um valor específico para X é hidróxi ou OPO3H2.Fosfonato a#fc-substituído inclui -CHFP03H2, -CF2P03H2, -CHOHP03H2, -C=OP03H2) ou tiofosfato (OP02SH2).
Um valor específico para R1 é hidrogênio.
Um valor específico para R2 é um grupo alquila com umcomprimento de cadeia de 5 a 8 átomos de carbono.
Um valor mais específico para R2 é heptila, octila, nonila, -O-heptila, -C(=0)heptila, ou CH3-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-.
Um valor mais específico para os grupos alquila em R2 éoctila, ou -O- heptila.
Um valor mais específico para os grupos alquila em R2 éoctila.
Um valor específico para n é 1 ou 2.
Grupos cicloalquila específicos apresentando uma duplaligação incluem:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Um composto específico da invenção tem grupo R2 que seencontra em para com relação ao anel cicloalquila.
Um composto específico da invenção tem o grupo colocadoem orto ou meta com relação a R2.
Um composto específico da invenção tem o grupo R2 colocadoem para com relação ao grupo cicloalquila benzílico (i.e., 1,4).
Exemplos não-limitantes de ésteres dos compostos dainvenção incluem compostos em que o grupo X é;
<formula>formula see original document page 26</formula>
sendo que Y é selecionado do grupo que consiste de O, CH2,CHOH, CHF, CF2, e
<formula>formula see original document page 26</formula>
R9 e R10 são selecionados independentemente do grupo queconsiste de alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi,<formula>formula see original document page 27</formula>
sendo que R11 é selecionado do grupo que consiste de C1-C4alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, e arila opcionalmente substituída.Prefere-se particularmente que grupos R9 e R10 sejam alcóxi,
<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma via sintética para preparar VPC01091 e VPC01211 éfornecida no esquema da Figura 1. Compostos adicionais de fórmula (I) oufórmula (II) podem ser preparados por uma pessoa versada na técnica com ouso de modificações conhecidas realizadas em procedimentos dos esquemas edescrições detalhadas nos exemplos específicos aqui indicados.
Um composto específico da invenção de fórmula (II) éVPC01091, sendo que X é OH, R1 é hidrogênio, R2 é octano (C8Hi7), n é 2, eo grupo R2 encontra-se na posição para no anel fenila. A fórmula é:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Um composto específico da invenção de fórmula (II) éVPC02162, sendo que X é OH, R1 é hidrogênio, R2 é octano (C8H17), n é 2, e<formula>formula see original document page 28</formula>
A invenção também inclui os isômeros a seguir:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Estes compostos podem ser preparados como uma mistura eseparados por meio de cromatografia. Condições vantajosas para separaçãosão as seguintes: Coluna: Chiralpak AD 4,6 mm de diâmetro interno x 250mm; Fase móvel: Hex/EtOH/MeOH/DEA = 95/2,5/2,5/0,03; Taxa de fluxo: 1ml/min; Detector: UV 220 nm; Temp. da coluna: 40°C; ou Temp. da coluna:25°C. Após separação, verificou-se que dois isômeros não foram fosforiladospela enzima SPHK2 in vitro. No entanto, quando fosforilados antes do teste,verificou-se que os compostos fosforilados são agonistas ativos dos receptoresdeSIP.
Outro composto específico da invenção de fórmula (II) éVPC01211, sendo que X é OP03H2, R1 é hidrogênio, R2 é octano (C8H17), n é2, e o grupo R2 encontra-se na posição para no anel fenila. A fórmula é:<formula>formula see original document page 29</formula>
VPC01211
Outro composto específico da invenção de fórmula (II) éVPC02164, sendo que X é OP03H2, R1 é hidrogênio, R2 é octano (C8H17), n é2, e o grupo R2 encontra-se na posição meta no anel fenila. A fórmula é:
<formula>formula see original document page 29</formula>
VPC02164
Exemplos adicionais de compostos da invenção que incluemheteroátomos (p. ex., N, S, O) e/ou duplas ligações no anel cicloalquilaincluem as estruturas abaixo:
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
Compostos adicionais de fórmula (I) ou (II) apresentando afórmula geral (III) são ilustrados abaixo. As variáveis específicas são listadasna Tabela 1 :
<table>table see original document page 30</column></row><table>
A invenção também proporciona ésteres dos compostos defórmula (I) ou fórmula (II), sendo que a formação do éster pode converter oscompostos a pró-drogas para incrementar administração, p. ex., incrementardisponibilidade oral. Adicionalmente, a invenção também proporciona saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) ou fórmula (II).Adicionalmente, a invenção proporciona todos os isômeros possíveis dasestruturas descritas pela fórmula (I) ou fórmula (II), observando-se quequando n é um (ciclobutano) o composto é simétrico e carece de centrosquirais, mas existem formas eis e trans.
Composições farmacêuticas compreendendo um de [ou] maiscompostos da invenção podem ser administradas a um sujeito que distonecessita por meio de qualquer número de vias e meios incluindo, emborasem limitação, meios de administração tópica, oral, bucal, intravenosa,intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular,transdérmica, subcutânea, intraperitoneal, intranasal, enteral, tópica,sublingual, vaginal, oftálmica, pulmonar, ou retal. A via oral é empregadatipicamente para a maior parte das condições que requerem os compostos dainvenção. Prefere-se infusão ou injeção intravenosa para os tratamentosagudos. Para regimes de manutenção, prefere-se a via oral ou parenteral, p. ex. intramuscular ou subcutânea.
De acordo com uma concretização, proporciona-se umacomposição que compreende um composto da invenção, ou um análogo,derivado, ou modificação do mesmo, mais particularmente, a composiçãocompreende um composto da presente invenção, um carreadorfarmaceuticamente aceitável e de 0,1 a 1,0 % de albumina. Albuminafunciona como um tamponador e melhora a solubilidade dos compostos. Emum aspecto, não se adiciona albumina.
Em uma concretização, as composições farmacêuticas úteispara a prática da invenção podem ser administradas de modo a fornecer umadose entre 1 ng/kg/dia e 100 mg/kg/dia. Em outra concretização, ascomposições farmacêuticas úteis para a prática da invenção podem seradministradas para fornecer uma dose entre 1 ng/kg/dia e 100 g/kg/dia.
Carreadores farmaceuticamente aceitáveis que são úteisincluem, embora sem limitação, glicerol, água, solução salina, etanol, e outrassoluções de sal farmaceuticamente aceitáveis, como fosfatos e sais de ácidosorgânicos. Exemplos destes e outros carreadores farmaceuticamenteaceitáveis encontram-se descritos em Remingtoris Pharmaceutical Sciences(1991, Mack Publication Co., Nova Jérsei).
As composições farmacêuticas podem ser preparadas,empacotadas, ou comercializadas em forma de uma injeção aquosa oususpensão oleosa ou solução estéril. Esta suspensão ou solução pode serformulada de acordo com a técnica conhecida, e pode compreender,adicionalmente ao ingrediente ativo, ingredientes adicionais, como os agentesdispersantes, agentes umectantes, ou agentes de suspensão aqui descritos.Referidas formulações injetáveis estéreis podem ser preparadas usando-se umsolvente ou diluente não-tóxico parenteralmente aceitável, como água ou 1,3butano diol, por exemplo. Outros solventes e diluentes vantajosos incluem,embora sem limitação, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio, e óleos fixos, como mono- ou di-glicerídeos sintéticos.
Compostos que são identificados usando-se qualquer um dosmétodos aqui descritos podem ser formulados e administrados a um sujeitopara tratamento de qualquer uma das doenças e distúrbios aqui descritos. Noentanto, o uso de compostos da invenção não deveria ser interpretado deforma a incluir apenas as doenças e distúrbios aqui descritos. De preferência, osujeito é um humano.
As formulações das composições farmacêuticas aqui descritaspodem ser preparadas por meio de qualquer método conhecido oudesenvolvido a seguir na técnica da farmacologia. Em geral, referidosmétodos preparatórios incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com umcarreador ou um ou mais outros ingredientes acessórios, e, então, senecessário ou desejável, modelar ou embalar o produto numa unidade de dosesimples ou de doses múltiplas conforme desejado.
Embora as descrições de composições farmacêuticas aquiproporcionadas sejam dirigidas principalmente a composições farmacêuticasque são vantajosas para administração ética a humanos, a pessoa versada natécnica compreenderá que referidas composições são geralmente vantajosaspara administração a animais de todos os tipos.
Modificação de composições farmacêuticas vantajosas paraadministração a humanos para tornar as composições vantajosas paraadministração a vários animais é bem compreeendida, e o farmacologistaveterinário ordinariamente versado será capaz de projetar e realizar referidamodificação valendo-se apenas de experimentação ordinária, ou nenhumaexperimentação. Sujeitos a que se considera administrar as composiçõesfarmacêuticas da invenção incluem, embora sem limitação, humanos e outrosprimatas, e mamíferos, incluindo mamíferos comercialmente relevantes, comogado, porcos, cavalos, ovelhas, gatos e cães.
Uma composição farmacêutica da invenção pode serpreparada, acondicionada, ou comercializada a granel, como uma dose deunidade simples, ou como uma pluralidade de doses unitárias simples. Comousado aqui, uma "dose unitária" é uma quantidade distinta da composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade predeterminada do ingredienteativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem doingrediente ativo que poderia ser administrada a um sujeito, ou uma fraçãoconveniente de referida dosagem, como, por exemplo, metade ou um terço dereferida dosagem.
As quantidades relativas do ingrediente ativo, do carreadorfarmaceuticamente aceitável, e de quaisquer ingredientes ativos em umacomposição farmacêutica da invenção variarão, dependendo da identidade,tamanho e da condição do sujeito tratado, e dependendo adicionalmente davia pela qual a composição será administrada. A título de exemplo, acomposição pode compreender entre 0,1 % e 100 % (peso/peso) deingrediente ativo.
Adicionalmente ao ingrediente ativo, uma composiçãofarmacêutica da invenção podem compreendem adicionalmente um ou maisagentes farmaceuticamente ativos adicionais. Agentes adicionaisparticularmente considerados incluem anti-eméticos e aglutinadores, comoaglutinadores de cianato e cianeto.Formulações de liberação controlada ou sustentada de umacomposição farmacêutica da invenção podem ser preparadas com o uso detecnologia convencional.
Em alguns casos, as formas de dosagem a serem usadas podemser proporcionadas como liberação lenta ou controlada de um ou maisingredientes ativos ali contidos usando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemasosmóticos, revestimentos multi-camadas, micropartículas, lipossomas, oumicroesferas ou uma combinação das mesmas para proporcionar o perfil deliberação desejado em proporções variáveis. Formulações vantajosas deliberação controlada conhecidas por aqueles com prática ordinária na técnica,incluindo aquelas descritas aqui, podem ser facilmente selecionadas para usocom as composições farmacêuticas da invenção. Assim, formas de dosagemunitária simples vantajosas para administração oral, como tabletes, cápsulas,cápsulas gelatinosas, e microcápsulas que são adaptadas para liberaçãocontrolada são compreendidas pela presente invenção.
A maior parte das formulações de liberação controlada éprojetada de forma a liberar inicialmente uma quantidade de droga que produzfacilmente o efeito terapêutico desejado, e que libera gradualmente econtinuamente as outras quantidades de droga para manter este nível de efeitoterapêutico durante um período prolongado. Para manter este nível de drogaconstante no corpo, a droga precisa ser liberada da forma de dosagem a umataxa que substituirá a droga que está sendo metabolizada e excretada docorpo.
A liberação controlada de um ingrediente ativo pode serestimulada por vários indutores, por exemplo, pH, temperatura, enzimas,água, ou outros compostos ou condições fisiológicas.
Formulações em pó ou granuladas de uma preparaçãofarmacêutica da invenção podem ser preparadas usando-se métodosconhecidos. Referidas formulações podem ser administradas diretamente aum sujeito, usadas, por exemplo, para formar tabletes, para encher cápsulas, oupara preparar uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa por meio de adição de umcarreador aquoso ou oleoso a isto. Cada uma destas formulações podecompreender adicionalmente um ou mais agentes dispersante ou umectante,um agente de suspensão, e um conservante. Também é possível incluir nestasformulações excipientes adicionais, como cargas e agentes adoçantes, oucorantes.
Como usado aqui, um líquido "oleoso" é um que compreendeuma molécula líquida contendo carbono e que apresenta um caráter menospolar do que água.
Uma formulação de uma composição farmacêutica dainvenção vantajosa para administração oral pode ser preparada, embalada, ouvendida em forma de unidade de dosagem sólida distinta incluindo, emborasem limitação, um tablete, uma cápsula dura ou mole, um cachê, umapastilha, ou um losango, cada um contendo uma quantidade predeterminadado ingrediente ativo. Outras formulações vantajosas para administração oralincluem, embora sem limitação, uma formulação em pó ou granulada, umasuspensão aquosa ou oleosa, uma solução aquosa ou oleosa, uma pasta, umgel, um dentifrício, um líquido para limpeza bucal, um revestimento, umenxágüe oral, ou uma emulsão. Os termos enxágüe oral e líquido paralimpeza bucal são usados aqui de maneira intercambiável.
Um tablete compreendendo o ingrediente ativo pode serpreparado, por exemplo, por meio de compressão ou moldagem doingrediente ativo, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais.Tabletes comprimidos podem ser preparados por meio de compressão, em umdispositivo apropriado, sendo que o ingrediente ativo encontra-se numa formade fluxo livre, como um pó ou preparação granulada, opcionalmentemisturado com um ou mais de um ligante, um lubrificante, um excipiente, umtensoativo, e um agente dispersante. Tabletes moldados podem ser preparadospor meio de moldagem, em um dispositivo apropriado, de uma mistura doingrediente ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável, e pelo menossuficiente líquido para umedecer a mistura. Excipientes farmaceuticamenteaceitáveis usados na fabricação de tabletes incluem, embora sem limitação,diluentes inertes, agentes de granulação e desintegrantes, agentes aglutinantes,e agentes lubrificantes. Agentes dispersantes conhecidos incluem, emborasem limitação, amido de batata e sódio, glicolato de amido. Agentestensoativos conhecidos incluem, embora sem limitação, lauril sulfato desódio. Diluentes conhecidos incluem, embora sem limitação, carbonato decálcio, carbonato de sódio, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio,hidrogênio fosfato de cálcio, e fosfato de sódio. Agentes de granulação edesintegrantes conhecidos incluem, embora sem limitação, amido de milho eácido algínico. Agentes aglutinantes conhecidos incluem, embora semlimitação, gelatina, acácia, amido de milho pré-gelatinizado,polivinilpirrolidona, e hidroxipropil metilcelulose. Agentes lubrificantesconhecidos incluem, embora sem limitação, estearato de magnésio, ácidoesteárico, sílica, e talco.
Tabletes podem ser não-revestidos ou eles podem serrevestidos usando-se métodos conhecidos para se obter desintegraçãoretardada no gastrintestiiial de um sujeito, proporcionando com isso liberação eabsorção sustentada do ingrediente ativo. A título de exemplo, é possível usarum material, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pararevestir tabletes. Adicionalmente, a título de exemplo, tabletes podem serrevestidos usando-se métodos descritos nas Patentes U.S. 4,256,108;4,160,452; e 4,265,874 para formar tabletes de liberação controladaosmoticamente. Tabletes podem compreender adicionalmente um agenteadoçante, um agente aromatizante, um agente corante, um conservante, oualguma combinação destes para proporcionar preparação farmaceuticamenteelegante e palatável.
Cápsulas duras compreendendo o ingrediente ativo podem serpreparadas usando-se uma composição fisiologicamente degradável, comogelatina. Referidas cápsulas duras compreendem o ingrediente ativo, e podemcompreendem adicionalmente outros ingredientes incluindo, por exemplo, umdiluente sólido inerte, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, ou caulim.
Cápsulas de gelatina mole compreendendo o ingrediente ativopodem ser preparadas usando-se uma composição fisiologicamentedegradável, como gelatina. Referidas cápsulas moles compreendem oingrediente ativo, que podem ser misturadas com água ou um meio de óleo,como óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
Formulações líquidas de uma composição farmacêutica dainvenção que são vantajosas para administração oral podem ser preparadas,acondicionadas, e comercializadas em forma líquida ou em forma de umproduto seco destinado à reconstituição com água ou outro carreadorvantajoso antes do uso.
Formulações injetáveis podem ser preparadas, acondicionadas,ou comercializadas em forma de dosagem unitária, como em ampolas ou emrecipientes de doses múltiplas contendo um conservante. Formulações paraadministração parenteral incluem, embora sem limitação, suspensões,soluções, emulsões em carreadores oleosos ou aquosos, pastas, e formulaçõesimplantáveis biodegradáveis ou de liberação sustentada. Referidasformulações podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientesadicionais incluindo, embora sem limitação, agentes de suspensão,estabilizadores, ou dispersantes. Em uma concretização de uma formulaçãopara administração parenteral, o ingrediente ativo é proporcionado em formaseca (i.e., pó ou granulada) para reconstituição com um carreador vantajoso(p. ex., água estéril isenta de pirógeno) antes da administração parenteral dacomposição reconstituída.Uma composição farmacêutica da invenção podem serpreparada, acondicionada, ou comercializada em uma formulação vantajosapara administração bucal. Referidas formulações podem encontrar-se, porexemplo, em forma de tabletes ou losangos preparados com o uso de métodosconvencionais, e podem [conter], por exemplo, de 0,1 a 20 % (peso/peso) deingrediente ativo, sendo que o balanço compreende uma composição quepode ser dissolvida ou degradada oralmente e, opcionalmente, um ou maisdos ingredientes adicionais descritos aqui. Alternativamente, formulaçõesvantajosas para administração bucal podem compreender um pó ou umasuspensão ou solução atomizada ou em aerossol compreendendo o ingredienteativo. Referidas formulações em pó, em forma de aerossol, ou [em forma deaerossol], quando dispersas, de preferência, apresentam um tamanho departículas ou tamanhos de gotí cuias na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200nanômetros, e podem compreender adicionalmente um ou mais dosingredientes adicionais aqui descritos.
Como usado aqui, "ingredientes adicionais" incluem, emborasem limitação, um ou mais dos seguintes: excipientes; agentes tensoativos;agentes dispersantes; diluentes inertes; agentes de granulação edesintegrantes; agentes aglutinantes; agentes lubrificantes; agente adoçantes;agentes aromatizantes; agentes corantes; conservantes; composiçõesfisiologicamente degradáveis, como gelatina; solventes e carreadoresaquosos; carreadores e solventes oleosos; agentes de suspensão; agentesdispersantes ou umectantes; agentes emulsificantes, demulcentes;tamponantes; sais; agentes espessantes; cargas; agentes emulsificantes;antioxidantes; antibióticos; agentes antifungicos; agentes estabilizadores; emateriais hidrofóbicos ou poliméricos farmaceuticamente aceitáveis. VerGenaro, ed., 1985, Remingtoris Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCo., Easton, PA, que é incorporado aqui por referência.
O composto pode ser administrado a um sujeito com umafreqüência como de várias vezes por dia, ou pode ser administrado commenos freqüência, como uma vez ao dia, uma vez por semana, uma vez acada duas semanas, uma vez por mês, ou ainda menos freqüentemente, comouma vez a cada vários meses ou mesmo uma vez ao ano, ou menos. Afreqüência da dose será facilmente perceptível para a pessoa versada natécnica e dependerá de muitos fatores, como embora sem limitação, o tipo egravidade da doença que está sendo tratada, do tipo, e da idade do sujeito, etc.
A invenção também proporciona uma embalagemfarmacêutica ou kit compreendendo um ou mais recipientes enchidos com umou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Deacordo com uma concretização, proporciona-se um kit para tratar um sujeitoque necessita de imunomodulação. De preferência, o sujeito é um humano.Em uma concretização, o kit compreende um ou mais análogos de S1P dapresente invenção e também pode incluir um ou mais imunossupressivosconhecidos. Estes farmacêuticos podem ser acondicionados numa variedadede recipientes, p. ex., frascos, tubos, placas de poços de microtitulação,garrafas, e análogos. É possível incluir outros reagentes em recipientesseparados e proporcionados com o kit; p. ex., amostras de controle positivo,amostras de controle negativo, tamponadores, meios de cultura de células, etc.De preferência, os kits também incluem instruções para uso.
Embora se possa usar na prática ou nos testes da presenteinvenção quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àquelesdescritos aqui, sendo que os métodos e materiais preferidos são descritosaqui.
Alguém com prática na técnica será capaz de perceber comfacilidade que a presente invenção é bem adaptada para a realização dosobjetos e para se obter os fins e vantagens indicadas, e também aquelasinerentes aqui. A presente invenção pode ser concretizada em outras formasespecíficas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais da mesma.Exemplos
A invenção é descrita agora com referência aos exemplos aseguir. Estes exemplos são fornecidos apenas com objetivo de ilustração, e ainvenção não deveria ser interpretada de modo algum como sendo limitada aestes exemplos, mas, ao invés, deveria ser interpretada como compreendendoqualquer variação e todas as variações que se tornam evidentes como umresultado dos ensinamentos aqui proporcionados.Exemplo 1: (l-amino-3-(4-octilfeniQciclopentiDmetanol (6)
A. : 3-(4-iodofenil)ciclopentanona (1) 0,23 g de acetato depaládio(II) (0,1 eq) e 0,23 g de cloreto de antimônio (III) (0,1 eq) foramadicionados a 80 ml de ácido acético solução de 2-ciclopenten-l-ona 0,82 g(10 mmol), ácido 4-iodofenilborônico 2,48 g (10 mmol) e acetato de sódio 1,6g (20 mmol) sob atmosfera de N2. Após agitação durante 24 horas a 25°C, oprecipitado preto foi removido por filtração e o filtrado foi diluído com 250ml de salmoura, e, então, extraído duas vezes com 50 ml de cloreto demetileno. A extração orgânica foi agitada com solução saturada de NaHC03durante 30 minutos, depois lavada com salmoura e secada sobre MgS04.Remoção do solvente resultou em um óleo amarelo, e purificação adicionalpor meio de coluna de flash (clorofórmio) deu 1,92 g (67 %) de produto comoum sólido branco. J. Org. Chem., 1995, 60, 883-888.
RMN !H (CDC13) 6 7,63 (d, 2H, ArH), 7,00 (d, 2H, ArH), 3,35(m, 1H, ArCHCC), 2,7-1,8 (m, 6H, ciclo-pentil);
RMN 13C (CDCI3) 6218, 143, 138, 129, 95, 46, 42, 39, 31.
B. : 3-(4-(opt-l-inil)fenil)ciclopentanona (2) 1,1 g (10 mmol)de 1-octino foi adicionado em um frasco de 25 ml secado com chama ecarregado com 10 ml de solução de THF de 1,43 g (5 mmol) de 1. Apósdegaseificação durante 30 minutos, adicionou-se 2 ml de trietilamina, 5 mgde Cul e 10 mg de Pd(PPh3)4 sob proteção com N2. A reação foi completadaem 6 horas, após remoção do solvente e do reagente volátil, a mistura foipassada por coluna clorofórmio dando 1,34 g (99 %) de óleo amarelo.
RMN *H (CDC13) 5 7,35 (d, 2H, ArH), 7,15 (d, 2H, ArH), 3,37(m, 1H, ArCHCC), 2,7-2,2 (m, 6H, ciclo-pentila), 1,95 (m, 2H, CCCH2CH2),1,6-1,2 (m, 8H, CH2), 0,89 (t, J=6Hz, 2H, CH3);
RMN I3C (CDCI3) 6 220, 143, 132, 127, 122, 91, 80, 46, 42,39,32,31,29, 29, 23,20, 14.
C: 3-(4-octilfenil)ciclopentanona (3) Várias gotas de ácidofórmico e quantidade catalítica de 5 % Pd/C foram adicionadas em um frascode 25 ml carregado com 10 ml de metanol e 1,34 g (5 mmol) de 2. O vaso dereação foi enxaguado com H2, 3 vezes, e, depois, equipado com um balão deH2. Após dois dias de hidrogenólise, o soluto foi filtrado com lavagem atravésde um leito de sílica, depois concentrado a um óleo amarelo. Recolheu-se1,32 g (98 %) de produto.
RMN *H (CDCI3) ô 7,18 (s, 4H, ArH), 3,38 (m, 1H, ArCHCC), 2,60 (t, 2H, CCCEbCH^, 2,45-1,91 (m, 6H, ciclo-pentila), 1,64-1,15 (m, 12H, CH2), 0,90 (t, 3H5 CH3);
RMN 13C (CDCI3) 5 220, 142, 140, 129, 127, 46, 42, 39, 36,32, 32,32,30,30, 29, 23, 14.
D. : l-amino-3-(4-octilfenil)cicIopentanocarbonitrilo (4)Adicionou-se 3,20 g (11,8 mmol), cianeto de sódio 1,15 g (23,5 mmol) ecloreto de amônio 1,25 g (23,5 mmol) a 20 ml de hidróxido de amônio. Amistura foi extraída duas vezes com 10 ml de cloreto de metileno apósvigorosamente com agitação de um dia para o outro. A extração orgânica foisecada e concentrada a óleo amarelo, 3,30 g. O produto bruto é usado na etapaseguinte sem purificação adicional. J. Med. Chem., 1986, 29, 1988-1995.
E. : ácido l-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentanocarboxílico(5) 3,3 g (11,2 mmol) e 50 ml de ácido clorídrico concentrado foramaquecidos a 70°C e isto foi agitado de um dia para o outro. A solução aquosatransparente resultante foi evaporada à secura. Adicionou-se 10 ml de água esecou-se novamente. Este processo foi repetido várias vezes. O produto brutofoi lavado com água e acetona dando um pó fino branco. Rendimento foi de1,7 g (45%).
RMN !H (d6-DMSO) 5 7,25-7,06 (m, 4H5 ArH), 3,21 (m, 1H,ArCHCC), 2,38-1,62 (m, 6H, ciclo-pentila), 1,49-1,20 (m, 14H, CH2), 0,81 (t,J=6Hz, 3H, CH3);
RMN 13C (d6-MSO) 8 175, 141, 140, 64, 51, 46, 45, 44, 36, 35,35,34, 32, 32, 29, 29, 23, 15.
F.: (l-amino-3-(4-octüfeniI)cicIopentil)metanol (6) 63,4 mg(0,2 mmol) 5 e 27 mg (0,6 mmol) borodireto de sódio foram dissolvidos em 3ml de THF. Após a solução ser resfriada a 0°C, 51 mg (0,2 mmol) de I2 foramdissolvidos em 1 ml de THF e adicionados por gotejamento. Em seguida, ovaso foi equipado com um condensador e a mistura de reação foi refluxadasob N2 durante 5 h. Excesso de NaBELt foi extinto com metanol. Apósremoção do solvente adicionou-se 2 ml de água e 5 ml de cloreto de metileno,a mistura foi agitada durante cerca de 1 h até que a camada orgânica setornasse transparente. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foiextraída adicionalmente duas vezes com cloreto de metileno. A extraçãoorgânica combinada foi secada e concentrada dando 43 mg (71 %) de produtobruto.
Purificação adicional em TLC com metanol/clorofórmio (5:95)deu 13 mg de óleo transparente. J. Org. Chem., 1993, 58, 3568-3571.
RMN lH (CD3OD) ô 7,11 (m, 4H, ArH), 3,80 (t, J=7,5Hz, 1H,c-pentil-CH20), 3,67 (t, J=7,5Hz, 1H, c-pentil-CH20), 3,01 (m, 1H5ArCHCC), 2,55 (t, J=7,5Hz, 2H, ArCH2), 2,29-1,69 (m, 6H, ciclo-pentila),1,57 (m, 2H, ArCH2CH2), 1,38-1,28 (m, 10H5 CH2), 0,89 (t, J=7,5Hz, 3H,CH3);
RMN 13C (CD3COCD3) ô 141, 128, 127, 96, 45, 44, 43, 35, 35,33,33,32,32, 29, 29, 29, 23, 13.Exemplo 2: Diidrogeno fosfato de ri-amino-S-^-octilfeniDciclopentiDmetila (7)
Diidrogeno fosfato de (l-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)metila (7). Adicionou-se lentamente por gotejamento 1 ml de H3P04 a 85 %em 0,5 g de P2O5, a mistura de ácido-anidrido foi então aquecida a 100°Cdurante 1 hora sob proteção de nitrogênio. Adicionou-se mais 0,5 g de P2O5 e30 mg de 6 ao ácido polifosfórico, e isto foi aquecido durante 5 horas a100°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se 10 ml deágua resfriada com gelo à mistura de reação. O produto precipitou-se comosólido branco. O produto foi recolhido e lavado com água. 31 mg (82 %) deproduto de cor verde foram recolhidos após secagem com vácuo. MS apenasdois picos: M+l = 384,4 com 304,4 (re-hidrolisado a 6).
Exemplo 3: Ensaio de ligação de GTPyS-35
Este ensaio ilustra a ativação de agonista de receptoresacoplados a proteína G (GPCRs) em isolamento. A expressão das forças deensaio, concomitantemente com um GPCR recombinante (p. ex., o receptorde S1P1-5) e cada uma das três subunidades (tipicamente, alphai2, betai,gama2) de uma proteína G heterotrimérica em uma célula HEK293T por meiode transfecção da célula com quatro DNAs plasmídicos codificando asproteínas respectivas. Cerca de 60 horas após a transfecção as células sãocoletadas, abertas, e o núcleo descartado. Isto permite a preparação de ummicrossomo bruto a partir do restante. A estimulação de agonista (p. ex., S1P)do complexo de proteína G-receptor nos microssomos resulta na troca de GTPpor GDP na subunidade alfa, de uma maneira dependente da dose. Paradetectar a subunidade alfa ligada a GTP, nós usamos um análogo de GTP(GTPyS-35), que é um fosfotionato marcado com radionuclídeo (enxofre-35),que não é hidrolisado a GDP. Os microssomos com as proteína G aderentessão coletados por meio de filtração e o GTPyS-35 quantificado em umcontador de cintilação líquida. O ensaio proporciona potência relativa (valoresde EC50) e efeito máximo (eficácia, Emax). A atividade antagonista é detectadacomo desvios à direita na curva de resposta-dose de agonista, na presença deuma quantidade fixa de antagonista. Se o antagonista se comportarcompetitivamente, é possível determinar a afinidade do parreceptor/antagonista (Kj).
As formas fosforiladas de todos os isômeros de VPC01091, eVPC01091 fosforilado (VPC01211, CA5-P) são agonistas negativos per se,ou invertidos, no receptor de SIP3 e, relativamente ao S1P, são agonistasparciais (i.e., não totalmente eficazes) no receptor de SlPi neste ensaio.
Agonistas invertidos são antagonistas, i.e., eles interferirão com a ligação deligantes de agonistas, mas não suscita uma ativação do receptor.
VPC01211 (CA5-P) e também os análogos de ciclo-hexila(CA6-P) são agonistas parciais no receptor de SlPi (Fig. 6), inativos noreceptor de S1P2 (Figs. 7 e 8) e S1P3 (Fig. 9). Estes compostos são agonistasplenos no receptor de S1P4 (Fig. 10) e agonistas parciais no receptor de S1P5(Fig. 11). O composto de ciclobutila (CA4-P) apresenta muito pouca atividadeno receptor de SlPi, mas, de outra forma, atividade similar aos compostos deciclopentila e ciclo-hexila.
Esfingosina 1-fosfato (S1P), VPC01211 (VPC01091fosforilado) e os isômeros de quatro componentes de VPC01211 foramavaliados no receptor de tipo 1 do S1P humano recombinante (SlPi) (Figura16). O ensaio foi realizado como descrito em Davis, M.D., JJ. Clemens, T.L.Macdonald e K.R. Lynch (2005) "S1P Analogs as Receptor Antagonists"Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pp. 9833-9841. A potência daordem de classificação (EC50) dos compostos neste experimento foi de:isômero 1 > isômero 3 > isômero 4 > isômero 2 > S1P > VPC01211. Osisômeros foram preparados por meio de fosforilação química de cada um dosisômeros individuais de VPC01091.
Esfingosina 1-fosfato (S1P), VPC01211 (VPC01091fosforilado) e os isômeros de quatro componentes de VPC01211 foramavaliados no receptor de tipo 3 do S1P humano recombinante (SIP3) (Figura17). O ensaio foi realizado como descrito em Davis, M.D., JJ. Clemens, T.L.Macdonald e K.R. Lynch (2005) "S1P Analogs as Receptor Antagonists"Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pp. 9833-9841. A potência deordem de classificação (EC50) dos compostos neste experimento foi: S1P >isômero 2 > VPC01211 > isômero 4 > isômero 1 > isômero 3. Os isômerosforam preparados por meio de fosforilação química de cada um dos isômerosindividuais de VPC01091.
Exemplo 4: Ensaio de Linfopenia
Compostos de pró-drogas (i.e., aicoóis primários, como VPCO1091) são dissolvidos em 2 % de hidroxipropil beta-ciclodextrina eintroduzidos em camundongos por meio de gavagem oral em doses de 0,01 a30 mg/kg de peso corporal. Após 24 horas (ou seus múltiplos), oscamundongos sal anestesiados ligeiramente e recolhe-se cerca de 0,1 ml desangue do sino orbital. O número de linfócitos (em milhares de microlitros desangue; normal é de 4 a 11) é determinado usando-se um analisador de sangueHemavet. No histograma mostrando os quatro isômeros de VPCO 1091, ovalor de 100 % para o camundongo tratado com carreador foi de 7,5 a 24horas; a 96 horas ele foi de 5. Havia três camundongos por grupo, a cepa foimisturada svl29 x C57BL/6. Compostos ativos (p. ex., VPC01211) sãodissolvidos em DMSO acidificado a 20 mM, e diluídos a 1:20 em 2 % dehidroxipropil beta-ciclodextrina em água com misturação. Esta solução éintroduzida em camundongos por meio de injeção intraperitoneal (i.p.) emdoses de 0,01 — 10 mg/kg de peso corporal.
Quando dissolvido em 2 % de hidroxipropil beta-ciclodextrinaaquosa (carreador) e isto foi administrado a camundongos oralmente(gavagem), VPCO 1091 suscita uma linfopenia profunda, de longa duração(Figura 3). A Figura 3 descreve a contagem total de linfócitos no sangue apósdose simples de VPC01091 ou carreador. Uma dose simples ED95 deVPC01091 pode causar linfopenia durante uma semana ou mais. Cincocamundongos por grupo, machos, com de 10 a 11 semanas de vida, daSV129/C57B16.
Uma curva dose-resposta para VPC01091 no ensaio delinfopenia é dado na Figura 4. Figura 4 resume graficamente a administraçãooral (gavagem) de VPC01091 em 2 % de hidroxipropil beta-ciclodextrina, 3camundongos por grupo (mesma cepa que na Fig. 3).
Esta fosforilação destes compostos é considerada como sendocatalisada in vivo por meio de esfingosina quinase de tipo 2 (SPHK2), que écodificada pelo gene SPHK2 em camundongos. Quando VPC01091 foiintroduzido em camundongos sem um gene de SPHK2 funcional, não seobservou linfopenia (Fig. 5).
Na Figura 18, ilustra-se a capacidade da enzima SPHK2fosforilar os quatro isômeros VPCO1091.
Na Figura 19 os resultados de um ensaio usando-se osisômeros fosforilados de VPCO 1091 administrados via gavagem oral sãoilustrados graficamente. Reporta-se as contagens totais de linfócitos (k/ul) 24horas e 96 horas após uma dose i.v. dos isômeros de VPCO 1091 fosforiladoem camundongos.
Exemplo 5: Ensaio de esfingosina quinase
Esfingosina quinase recombinante de tipo 2 (SPHK2) épreparada forçando-se a expressão da enzima recombinante de camundongoou humana por meio de transfecção do DNA plasmídico relevante em célulasHEK293T. Após cerca de 60 horas, células são colhidas, rompidas e a fraçãonão-microssômica (i.e., solúvel) é conservada. O fluido sobrenadante dacélula rompida contendo a enzima recombinante é misturado com compostosde teste (VPCO 1091, esfingosina, etc.) (de 5 a 50 micromolar) e gama-32P-ATP e incubado durante de 0,5 - 2,0 horas a 37°C. Os lipídeos na mistura dereação são extraídos em um solvente orgânico e apresentados por meio decromatografia de camada fina de fase normal. As bandas rádio-marcadas sãodetectadas por meio de auto-radiografia, raspadas da placa e quantificada pormeio de contagem de cintilação. No histograma mostrado, a esfingosinaesteve presente em 15 uM, e o VPC01091 e seus isômeros em 50 uM, otempo de incubação foi de 0,5 hora.
Exemplo 6: Ensaio de mobilização de cálcio
Células de hâmster CHOK1 foram tranfectadas com DNA deS1P2 humano ou receptor de S1P3 humano DNA e populações clonais queapresentaram expressão ectópica dos receptores foram isoladas e expandidas.Para medir a mobilização do cálcio em resposta ao estímulo de agonistas,células foram plaqueadas numa placa de 96 poços, carregadas com o corantesensor de cálcio Fluo-4AM e células foram expostas a várias concentraçõesde agonista durante 3-5 minutos. Alterações na fluorescência, que secorrelacionam com a mobilização de cálcio intracelular, são detectadasusando-se um fluorímetro FlexStation. Cada concentração de agonista foitestada em triplicata. Este protocolo é descrito com maior detalhe em Davis,M.D., JJ. Clemens, T.L. Macdonald e K.R. Lynch. Sphingosine 1-phosphateanalogs as receptor antagonists. J. Biological Chemistry 280, 9833-9841(2005). Os resultados são ilustrados nas figuras 7 e 9.
Fig. 7: células CHOK1 trasfectadas com DNA de receptor deS1P2
Fig. 9: células CHOK1 transfectadas com DNA de receptor deS1P3
Exemplo 7: Ensaio de taxa de batimentos cardíacos
Camundongos receberam dosagens de VPC01091(intravenosa, 3 mg/kg) ou carreador (2 % de hidroxipropil beta-ciclodextrina)e mediu-se a taxa de batimentos cardíacos nos momentos indicados após adosagem. A taxa de batimentos cardíacos foi capturada em animaisconscientes, não-restritos, usando o sistema ECGenie™.
Os resultados são ilustrados na figura 2.
Cabeçalhos são incluídos aqui por referência e para auxiliar nalocalização de determinadas seções. Estes cabeçalhos não se destinam alimitar o escopo dos conceitos descritos aqui abaixo, e estes conceitos podemter aplicabilidade em outras seções em toda a descrição.
Outros métodos que foram usados, mas que não foramdescritos aqui, são bem conhecidos e encontram-se dentro da competência dealguém com prática ordinária na técnica das técnicas clínicas, químicas,celulares, histoquímicas, bioquímicas, da biologia molecular, microbiologia ede DNA recombinante.
As abreviaturas usadas aqui têm seus significadosconvencionais nas técnicas químicas e biológicas. Todas as publicações,patentes e documentos de patentes indicados na descrição são incorporadosaqui por referência, como se incorporados individualmente por referência.No caso de quaisquer inconsistências, prevalecerá a presente revelação,incluindo todas as definições aqui contidas. A invenção foi descrita comreferência a várias concretizações e técnicas específicas e preferidas. Noentanto, deve-se compreender que é possível realizar muitas variações emodificações mantendo-se dentro do espírito e escopo da invenção.

Claims (30)

1. Composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 49</formula>sendo que R4 e R7 são independentemente CH, ou CH2; R5 é C,CH, ou N, R6 é CH, CH2, O, S ou NR3; sendo que R3 é hidrogênio, ou umgrupo (CrCio) alquila;X é selecionado dentre hidroxila, fosfato, fosfonato, fosfonato«//«-substituído;R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo,trifluorometila, (CrCio) alquila, (Ci-Cio) alquila substituído com halo,hidróxi-, (Ci-Cio) alcóxi, ou ciano; eR2 é selecionado do grupo que consiste de (Ci-C2o)alquila,alquila cicloalquil-substituída, (C2-C2o)alquenila, (C2-C2o)alquinila, arila,arila alquil-substituída, arilalquila e arilalquila aril-substituída; sendo que umou mais dos átomos de carbono nos grupos R2 podem ser substituídosindependentemente com oxigênio não-peróxido, enxofre ou NR8; sendo queR8 é hidrogênio, ou um grupo (Ci-Cio) alquila;sendo que os grupos alquila, alquenila, e alquinila em R2 sãoopcionalmente substituídos com oxo; n é 0, 1, 2 ou 3; e '-; representa 1, 2, ou 3, duplas ligações opcionais.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queapresenta a Fórmula (II):<formula>formula see original document page 50</formula>sendo que X é selecionado dentre hidroxila, fosfato, fosfonato,e fosfonato ^//^-substituído;sendo que R1 é selecionado do grupo que consiste dehidrogênio, halogênios, (Ci-C6) alquila, e (CrC6) alquila halo, hidróxi,alcóxi, ciano-substituído;R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila, alquenila,alquinila, arila alquil-substituída, cicloalquila alquil-substituída, arilalquila ecicloalquila arilalquil-substituída; e n é 0, 1, 2 ou 3.
3. Composto de acordo com as reivindicações de 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R1 é flúor ou cloro.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é hidróxi ou OPO3H2.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que X é OPO3H2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que X é hidróxi.
7. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que fosfonato «//«-substituído é -CHFPO3H2, -CF2P03H2, -CHOHP03H2, -C=OP03H2 ou -OP02SH2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que fosfonato «//«-substituído é -CHFP03H2, -CF2PC>3H2, -CHOHP03H2, ou -C=OP03H2.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila apresentando 5, 6, 7, ou 8átomos de carbono.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R2 é heptila, octila, nonila, ou -O-heptila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que R2 é octila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, caracterizado pelo fato de que grupo R2 é colocado em para comrelação ao anel cicloalquila.
15. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o grupo cicloalquila apresenta a fórmula:
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o grupo R1 encontra-se em orto oumeta com relação a R2.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o grupo R2 encontra-se em para comrelação ao grupo cicloalquila benzílico.
18. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 52</formula>
19. Método para prevenção ou tratamento de um sintoma oucondição patológica em um mamífero, sendo que a atividade de receptores deesfingosina 1-fosfato está implicada e agonismo de referida atividade édesejado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referidomamífero uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 18.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a condição patológica é uma doença auto-imune.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que a doença auto-imune é uveíte, diabetes de tipo I, artritereumatóide, doenças do intestino inflamatório, ou esclerose múltipla.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que a doença auto-imune é esclerose múltipla.
23. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a condição patológica é alteração do tráfego de linfócitos.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o tratamento consiste de alterar o tráfego de linfócitos.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o tráfego de linfócitos proporciona sobrevivência prolongadade aloenxerto.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o aloenxerto é para transplante.
27. Método para prevenção ou tratamento de um sintoma oucondição patológica em um mamífero, sendo que a atividade de S1P liaseimplicada e inibição da S1P liase é desejada, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a referido mamífero uma quantidade eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18.
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapiamédica.
29. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para preparar ummedicamento útil para a prevenção ou tratamento de um sintoma ou condição patológica em um mamífero, sendo que a atividade de receptores esfingosina1-fosfato está implicada.
30. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelofato de que o medicamento compreende um carreador líquido.
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