KR20070104407A - 아미노기 및 페닐기로 치환된 5원 헤테로사이클 및시클로알칸을 포함하는 스핑고신 1-포스페이트 효능제 - Google Patents

아미노기 및 페닐기로 치환된 5원 헤테로사이클 및시클로알칸을 포함하는 스핑고신 1-포스페이트 효능제 Download PDF

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케빈 알. 린치
티모시 엘. 맥도널드
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유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션
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Abstract

본 발명은 1종 이상의 스핑고신 1-포스페이트 (S1P) 수용체, 구체적으로는 S1P1 수용체 유형에 대해 효력이 있고 선택적인 효능제인 스핑고신 1-포스페이트 유사체를 제공한다. 본 발명의 화합물에는 포스페이트 잔기를 갖는 화합물뿐 아니라, 내가수분해성 포스페이트 대체 잔기, 예를 들어 포스포네이트, 알파-치환 포스포네이트 및 포스포티오네이트를 갖는 화합물도 포함된다.
스핑고신 1-포스페이트 유사체

Description

아미노기 및 페닐기로 치환된 5원 헤테로사이클 및 시클로알칸을 포함하는 스핑고신 1-포스페이트 효능제 {SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE AGONISTS COMPRISING CYCLOALKANES AND 5-MEMBERED HETEROCYCLES SUBSTITUED BY AMINO AND PHENYL GROUPS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 가출원 제60/652,642호 (2005년 2월 14일자로 출원됨), 제60/669,616호 (2005년 4월 8일자로 출원됨) 및 제60/692,760호 (2005년 6월 22일자로 출원됨)를 우선권으로 주장하며, 각 출원에 개시된 내용은 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된다.
<미국 정부의 권리>
본 발명은 미국 정부의 지원 (미국 국립보건원이 선정한 허가 제RO1 GM067958호 및 제RO1 GM052722호) 하에 완성되었다. 미국 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
본 발명은 1종 이상의 스핑고신 1-포스페이트 수용체에 대한 활성을 갖는 신규 스핑고신 1-포스페이트 유사체에 관한 것이다.
스핑고신 1-포스페이트 (S1P)는, 내피 세포 분화 유전자 (EDG) 수용체군 중 5종의 수용체를 자극함으로써 다양한 세포 반응을 일으키는 리소인지질 (lysophospholipid) 매개자이다. EDG 수용체는 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR)이며, 자극시 헤테로삼량체 G-단백질 알파 (Gα) 서브유닛 및 베타-감마 (Gβγ) 이량체의 활성화를 통해 2차 전령 신호를 전파시킨다.
스핑고신 1-포스페이트 (S1P)는 세포 및 조직에서 수많은 반응을 일으킨다. 이러한 반응들 중에서도 아폽토시스 (apoptosis)에 대한 저항, 세포 형태 (cell morphology)의 변화, 세포 이동, 세포 분열, 맥관형성 (angiogenesis), 및 림프구 수송 (lymphocyte trafficking)의 변경을 통한 면역계 조절이 두드러진다. 따라서, S1P 수용체는, 예를 들어 종양성 (neoplastic) 질환, 자가면역성 장애 및 조직 동종이식 거부증의 치료를 위한 표적이다. 스핑고신 1-포스페이트는, 부분적으로는 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5로 명명된 일련의 G-단백질-커플링된 수용체들을 통해 세포에 신호를 전달한다. 상기 수용체들은, 구조적으로 유관한 리소포스파티드산 (LPA)을 위한 다른 3종의 수용체 (LPA1, LPA2 및 LPA3)와 50-55％ 동일 아미노산 및 클러스터를 공유한다.
리간드가 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR)에 결합하는 경우, 상기 수용체에서 형태 변화 (conformational shift)가 유도되고, 이로 인해 회합된 G-단백질의 α-서브유닛 상의 GDP가 GTP로 대체되고, 이어서 G-단백질이 세포질로 방출된다. 이후, βγ-서브유닛으로부터 α-서브유닛이 분리된 다음, 각 서브유닛이 이펙터 단백질과 회합하고, 이것은 세포 반응을 일으키는 2차 전령을 활성화시킨다. 결과적으로, G-단백질 상의 GTP는 GDP로 가수분해되고, G-단백질의 서브유닛들은 서로 재회합한 후에 수용체와 재회합한다. 증폭은 일반적인 GPCR 경로에서 주요한 역할을 한다. 한 리간드가 소정의 수용체에 결합함으로써 수많은 G-단백질이 활성화되고, 이들 각각은 증폭된 세포 반응을 일으키는 수많은 이펙터 단백질과 회합할 수 있다.
S1P 수용체는, 각 수용체들의 조직 특이성 및 반응 특이성으로 인해 우수한 약물 표적이 될 수 있다. S1P 수용체의 조직 특이성은, 소정의 수용체에 대해 선택적인 효능제 또는 길항제의 작용 전개가 그 수용체를 함유하는 조직에 대한 세포 반응으로 국한되면서도 원하지 않는 부작용은 제한되기 때문에 바람직하다. 또한, S1P 수용체의 반응 특이성이 중요한 이유는, 이러한 반응 특이성으로 인해 효능제 또는 길항제의 작용 전개가 특정 세포 반응을 개시하거나 억제하면서도 그밖의 반응에는 영향을 미치지 않기 때문이다. 예를 들어, S1P 수용체의 반응 특이성으로 인해, 세포 형태에 영향을 미치지 않으면서 혈소판 응집을 개시하는 S1P 유사체가 얻어질 수 있다.
스핑고신 1-포스페이트는 스핑고신이 스핑고신 키나제와 반응시에 그의 대사물질로서 형성되며, 다량의 스핑고신 키나제가 존재하지만 S1P 리아제는 결핍된 혈소판 응집물 중에 풍부한 양으로 저장된다. S1P은 혈소판 응집 동안 방출되고, 혈청 중에 축적되며, 또한 악성 복수 (ascites)에서 발견된다. S1P의 가역적 생분해는 S1P 포스포히드롤라제와 같은 엑토포스파타제에 의한 가수분해를 통해 진행되는 것으로 판단되고, S1P는 S1P 리아제에 의해 비가역적으로 분해된다.
수용체 유형-선택적 리간드가 없다는 점을 부분적인 이유로, 개별 S1P 수용체 자극이 갖는 생리학적 의미는 거의 알려져 있지 않다. S1P 수용체에 대해 효력이 있는 (potent) 효능제 또는 길항제 활성을 갖는 S1P 유사체의 단리 및 특성 분석은, S1P 유사체의 부족한 가용성으로 인해 합성이 복잡하기 때문에 제한이 있었다.
현재, S1P 수용체 효능제로서 효력이 있는 선택적인 신규 작용제가 요구되고 있다. 또한, S1P 수용체의 효능 작용과 관련된 생리학적 과정에 대한 보다 심층적인 연구를 위한 약리학적 도구가 요구되고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 1종 이상의 스핑고신 1-포스페이트 (S1P) 수용체, 구체적으로는 S1P1 수용체 유형에 대해 효력이 있고 선택적인 효능제인 스핑고신 1-포스페이트 유사체를 제공한다. 본 발명의 화합물에는 포스페이트 잔기를 갖는 화합물뿐 아니라, 내가수분해성 포스페이트 대체 잔기 (surrogate), 예를 들어 포스포네이트, 알파-치환 포스포네이트 (특히, 알파-치환이 할로겐인 경우) 및 포스포티오네이트를 갖는 화합물도 포함된다. 또한, 본 발명은 시험관 내에서, 예를 들어 스핑고신 키나제 효소, 가장 구체적으로는 2형 스핑고신 키나제 (SPHK2)에 의해 활성화 또는 전환 (예를 들어, 인산화 (phosphorylation))되는 화합물을 함유하는 1급 알콜과 같은 전구약물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II를 갖는 스핑고신 1-포스페이트 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112007058126733-PCT00001
Figure 112007058126733-PCT00002
식 중,
R4 및 R7은 독립적으로 CH 또는 CH2이고; R5는 C, CH 또는 N이고; R6은 CH, CH2, O, S 또는 NR3이고; R3은 수소 또는 알킬기이고;
X는 히드록실 (-OH), 포스페이트 (-OPO3H2), 포스포네이트 (-CH2PO3H2) 또는 알파-치환 포스포네이트로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로, 트리-플루오로메틸, (C1-C10)-알킬, 및 할로, 히드록시, 알콕시 또는 시아노로 치환된 (C1-C10) 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 (C1-C20)알킬, 시클로알킬-치환 알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 아릴, 알킬-치환 아릴, 아릴알킬 및 아릴-치환 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R2기의 탄소 원자들 중 1개 이상은 비-퍼옥시드 (non-peroxide) 산소, 황 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 또는 (C1-C10) 알킬기임)로 독립적으로 대체될 수 있고;
R2에서의 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 옥소로 임의로 치환되고; n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Figure 112007058126733-PCT00003
은 1, 2 또는 3개의 임의 이중 결합을 나타낸다.
또한, 본 발명은 임의의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 (에스테르 관능기는 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 전구약물을 형성하도록 첨가될 수 있음)를 제공한다.
또한, 본 발명은 의학적 요법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한,
전구약물이 될 수 있는 본 발명의 화합물 [즉, 이들은 예를 들어, 1급 알콜이 투여된 후에 대상체 내에서 인산화에 의해 활성화되어 모노-인산화 유사체를 형성할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 활성 형태에서, 1형 S1P 수용체에 대한 효능제이고, 따라서 동물에게 투여시 약 7일 이하 또는 그보다 오랫동안 림프구감소증을 유발한다.];
S1P1, S1P4 및 S1P5 수용체에 대한 선택적 효능제이며 긴 작용 지속 시간 (예를 들어, FTY-720 (핑고리모드 (fingolimod))보다 장시간임)을 가질 수 있는 본 발 명의 화합물;
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물;
자가면역성 질환, 예를 들어 포도막염, I형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 보다 구체적으로는 다발성 경화증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법;
진행성 치매 또는 뇌 퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법;
동종이식편 생존률을 연장시키기 위한 방법으로서 림프구 수송의 변경, 예를 들어 실질 (solid) 장기 이식, 이식편 대 숙주 질환의 치료, 골수 이식 등;
자가독소의 억제 (예를 들어, 종양에서의 맥관형성의 예방 또는 억제)를 통한 암 진행의 예방; 또는
포유동물 (예를 들어, 인간)에서 자가면역성 질환 또는 종양에서의 맥관형성의 예방 또는 억제용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도
를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 데 유용한, 본원에 개시된 신규한 중간체 및 방법 (본원의 도표 및 실시예에 기재된 일반 및 특정 중간체, 및 합성 방법 포함)을 제공한다.
도 1은 VPC01091 (6) 및 VPC01211 (7)을 제조하기 위한 합성 경로를 제공한다.
도 2는 화합물 VPC01091이 마우스의 심장박동수에 아무런 영향을 미치않음을 나타내는 분석 결과를 그래프로 나타낸다. 이 분석에서, 시험 화합물은 정맥내 투여되었고, 비히클은 2％ 시클로덱스트린이었다.
도 3은 단일 용량의 VPC01091 또는 비히클을 마우스에게 투여한 후 혈액 림프구의 총 개수를 그래프로 나타낸다. 군 당 5마리의 생후 10 내지 11주 수컷 마우스 (sv129 x C57Bl/6 계통). 종좌표는 림프구의 개수 (k/㎕)를 나타낸다. 횡좌표는 시간 (일)을 나타낸다.
도 4는 2％ 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 중 다양한 농도의 VPC01091 (비히클 대조군, 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg)의 경구 투여 (위관 투여 (gavage)) 후 림프구감소증 분석 결과 (투여한지 24 시간 (각 군의 좌측 막대) 및 48 시간 (각 군의 우측 막대) 후에 측정하였음)를 그래프로 나타낸다 (군 당 3마리의 마우스 (도 3에서와 동일한 계통)).
도 5는 단일 경구 용량의 VPC01091을 이종접합 (heterozygous) (SPHK2+/tr) 마우스 및 동종접합 (homozygous) (SPHK2tr/tr) 마우스에 투여한지 (야생형 마우스에게는 비히클 (히드록시프로필 베타-시클로덱스트린)만 투여하였음) 24 시간 후 림프구의 총 개수 (k/㎕)를 그래프로 나타낸다. 엑손 트랩 (exon trap) 요소를 두 대립유전자 모두에 삽입함으로써 SPHK2 유전자를 파괴하였다.
도 6은 인간 S1P1 수용체에 대한 파괴 세포 GTPγ35S 결합 분석 (S1P 및 그밖의 3종의 화합물의 시험)의 결과를 그래프로 나타낸다. 화합물 'CA5-P'는 VPC01211이다. 화합물 VPC01214 (CA6-P) 및 VPC01222 (CA4-P)는 상응하는 시클로헥실 화합물 및 시클로부틸 화합물이다. 종좌표는 GTPγ35S 결합 (％)을 나타내고, 횡좌표는 지질의 몰 농도의 log값을 나타낸다.
도 7은, 재조합 인간 S1P2 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포를 이용한 칼슘 이동 분석의 결과를 그래프로 나타낸다. 화합물 'CA5-P'는 VPC01211이다. 화합물 CA6-P 및 CA4-P는 상응하는 시클로헥실 화합물 및 시클로부틸 화합물이다. 종좌표는 최대 칼슘 이동률 (％)을 나타내고, 횡좌표는 지질의 몰 농도의 log값을 나타낸다.
도 8은 인간 S1P2 수용체에 대한 파괴 세포 GTPγ35S 결합 분석의 결과를 그래프로 나타낸다. 화합물 'CA5-P'는 VPC01211이다. 화합물 CA6-P 및 CA4-P는 상응하는 시클로헥실 화합물 및 시클로부틸 화합물이다. 종좌표는 GTPγ35S 결합 (％)을 나타내고, 횡좌표는 지질의 몰 농도의 log값을 나타낸다.
도 9는, 재조합 인간 S1P3 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포를 이용한 칼슘 이동 분석의 결과를 그래프로 나타낸다. 화합물 'CA5-P'는 VPC01211이다. 화합물 CA6-P 및 CA4-P는 상응하는 시클로헥실 화합물 및 시클로부틸 화합물이다.
도 10은 인간 S1P4 수용체에 대한 파괴 세포 GTPγ35S 결합 분석의 결과를 그래프로 나타낸다. 화합물 'CA5-P'는 VPC01211이다. 화합물 CA6-P 및 CA4-P는 상응하는 시클로헥실 화합물 및 시클로부틸 화합물이다.
도 11은 인간 S1P5 수용체에 대한 파괴 세포 GTPγ35S 결합 분석의 결과를 그래프로 나타낸다. 화합물 'CA5-P'는 VPC01211이다. 화합물 CA6-P 및 CA4-P는 상응하는 시클로헥실 화합물 및 시클로부틸 화합물이다.
도 12는 시험 화합물인 VPC01222의 지정된 농도에서 인간 S1P3 수용체에 대한 S1P 용량-반응 곡선의 결과를 쉴드 (Schild) 플롯으로 나타낸다. S1P 용량-반응 곡선의 우측 이동 (rightward shift)은 VPC01222가 상기 수용체 유형에 대해 극복가능한 (surmountable) 길항제로서 작용함을 나타낸다.
도 13은 시험 화합물인 VPC01211의 지정된 농도에서 인간 S1P3 수용체에 대한 S1P 용량-반응 곡선의 결과를 쉴드 플롯으로 나타낸다. S1P 용량-반응 곡선의 우측 이동은 VPC01211이 상기 수용체 유형에 대해 극복가능한 길항제로서 작용함을 나타낸다.
도 14는 시험 화합물인 VPC01214의 지정된 농도에서 인간 S1P3 수용체에 대한 S1P 용량-반응 곡선의 결과를 쉴드 플롯으로 나타낸다. S1P 용량-반응 곡선의 우측 이동은 VPC01214가 상기 수용체 유형에 대해 극복가능한 길항제로서 작용함을 나타낸다.
도 15는 인간 S1P3 수용체를 과발현하는 T24 세포에서 S1P 및 10 μM VPC01211의 존재 하에서의 S1P에 반응하여 이루어지는 칼슘 이동의 분석 결과를 나타낸다. 우측 이동은 VPC01211이 S1P3 수용체에 대해 극복가능한 길항제로서 작용함을 나타낸다.
도 16은 S1P1 수용체에 대한 인산화 이성질체 VPC01211 (인산화 VPC01091)의 효능 작용을 나타내는 그래프이다.
도 17은 S1P3 수용체에 대한 인산화 이성질체 VPC01211 (인산화 VPC01091)의 효능 작용을 나타내는 그래프이다.
도 18은 4종의 VPC01091 이성질체를 사용한 경우의 SPHK2 활성을 나타낸다.
도 19는 경구 용량의 VPC01091 이성질체를 마우스에게 투여한지 24 시간 (각 군의 좌측 막대) 및 96 시간 (각 군의 우측 막대) 후 림프구의 총 개수 (k/㎕)를 그래프로 나타낸다.
<약어>
다음 약어들이 본원에서 사용된다: S1P, 스핑고신 1-포스페이트; GPCR, G-단백질-커플링된 수용체; SAR, 구조-활성 관계; EDG, 내피 세포 분화 유전자; EAE, 실험적 자가면역성 뇌척수염; NOD 비-비반성 당뇨병; TNFα, 종양 괴사 인자 알파; HDL, 고밀도 지질단백질; 및 RT-PCR, 역전사효소-중합효소 연쇄 반응.
달리 정의되어 있지 않다면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자가 보편적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질은 본원에 기재되어 있는 것들이다. 본원에서 사용된 하기 용어들은 각각 본 섹션에 기재되어 있는 관련 의미를 갖는다.
본 발명을 기술 및 청구하는 데 있어서, 하기 용어들은 아래에 설명된 정의에 따라 사용될 것이다.
본 발명을 기술하기 위한 목적상, 본원에서 사용된 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상이 하나 또는 하나 초과 (즉, 하나 이상)임을 의미한다. 예를 들어, "an element"는 하나 또는 하나 초과의 "element"를 의미한다.
본원에서 사용된 화합물의 "유사체"란, 다른 것과 구조가 유사하나 반드시 이성질체는 아닌 화합물이다 (예를 들어, 5-플루오로우라실은 티민의 유사체임).
"대조군" 세포, 조직, 샘플 또는 대상체란, 시험 세포, 조직, 샘플 또는 대상체와 동일한 유형의 세포, 조직, 샘플 또는 대상체이다. 예를 들어, 대조군은 시험 세포, 조직, 샘플 또는 대상체가 조사될 때, 정확하게 또는 거의 동시에 조사될 수 있다. 예를 들어, 대조군은 또한, 시험 세포, 조직, 샘플 또는 대상체가 조사된 시점으로부터 멀리 떨어진 시간대에 조사될 수 있고, 대조군 조사 결과는, 그 기록 결과가 시험 세포, 조직, 샘플 또는 대상체의 조사에 의해 얻어진 결과와 비교될 수 있도록 기록될 수 있다. 또한, 대조군은 시험 군 또는 시험 대상체가 아닌 또다른 공급원 또는 유사 공급원으로부터 얻어질 수 있고, 시험 샘플은 시험의 수행을 위한 질환 또는 장애를 갖는 것으로 의심되는 대상체로부터 얻어진다.
"시험" 세포, 조직, 샘플 또는 대상체란, 조사되는 대상이다.
"질환-지시성 (pathoindicative)" 세포, 조직 또는 샘플이란, 존재하는 경우, 그 세포, 조직 또는 샘플이 위치한 (또는 조직을 제공한) 동물이 소정의 질환 또는 장애를 앓고 있음을 나타내는 세포, 조직 또는 샘플이다. 예를 들어, 동물의 폐 조직에 1개 이상의 유방 세포가 존재하는 것은 그 동물이 전이성 유방암을 앓고 있음을 나타낸다.
질환 또는 장애가 없는 동물의 조직 내에 1개 이상의 세포가 존재하는 경우, 조직은 세포를 "정상적으로 포함"한다.
본원에서 사용된 화합물의 "유도체"란, 유사한 구조의 또다른 화합물로부터 하나 이상의 단계 (예를 들어, 수소를 알킬기, 아실기 또는 아미노기로 대체함)에 의해 제조될 수 있는 화합물을 의미한다.
용어 "검출" 및 그의 문법적 변형은 종 (species)을 비-정량적으로 측정하는 것을 의미하나, "결정 (determination)" 또는 "측정" 및 이들의 문법적 변형은 종을 정량적으로 측정하는 것을 의미한다. 용어 "검출" 및 "식별"은 본원에서 구분없이 사용된다.
본원에서 사용된 "검출가능한 마커" 또는 "리포터 분자"란, 마커를 포함하는 화합물을 마커가 없는 유사한 화합물의 존재 하에서 특이적으로 검출할 수 있는 원자 또는 분자이다. 검출가능한 마커 또는 리포터 분자로는 방사성 동위원소, 항원 결정기, 효소, 하이브리드화를 위한 핵산, 발색단 (chromophore), 형광단, 화학발광 분자, 전기화학적으로 검출가능한 분자, 및 변형된 형광-평광법 또는 변형된 광 산란법을 위한 분자가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "유효량"은, 선택된 효과를 생성하기에 충분한 양을 의미한다. 화합물의 "치료 유효량"이란, 화합물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다.
본원에서 사용된 "사용설명서 (instructional material)"에는 출판물, 녹음물, 도식, 또는 지정된 용도에 대한 본 발명의 조성물의 유용성을 전달하는 데 이용될 수 있는 여타 임의의 표현 매체가 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 키트의 사용설명서는 조성물이 담긴 용기에 첨부될 수 있거나, 또는 조성물이 담긴 용기와 함께 운반될 수 있다. 또한, 수용자가 사용설명서와 조성물을 상호협조적으로 사용할 수 있도록 하는 의도로, 사용설명서와 용기가 따로 운반될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "정제" 및 유사 용어는 소정의 분자 또는 화합물이, 고유한 환경에서 그 분자 또는 화합물과 정상적으로 관련된 다른 성분들에 비해 풍부화된 상태를 의미한다. 용어 "정제"는 반드시 특정 분자가 공정 동안에 완전하게 정제되는 경우를 나타내는 것은 아니다. 본원에서 사용된 "고도로 정제된" 화합물은 순도가 90％를 넘는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"에는 당업계에 알려져 있는 모든 표준 제약 담체, 예를 들어 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀션 (예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀션) 및 각종 습윤제가 포함된다. 또한, 상기 용어는 미국 연방 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전에 수록된, 인간을 비롯한 동물에게 사용하기 위한 모든 작용제를 포함한다.
본원에서 사용된 "샘플"은 바람직하게는, 대상체로부터의 생물학적 샘플, 예를 들어 정상 조직 샘플, 질환 상태의 조직 샘플, 생검 샘플, 혈액, 타액, 대변, 정액, 눈물 및 소변 (이에 제한되지는 않음)을 의미한다. 또한, 샘플은 관심이 있는 세포, 조직 또는 체액을 함유하는 대상체로부터 얻어지는 물질의 임의의 여타 공급원일 수 있다. 또한, 샘플은 세포 또는 조직 배양물로부터 얻어질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "표준"은 비교를 위해 이용되는 특정의 것을 의미한다. 예를 들어, "표준"은 대조군 샘플에게 투여 또는 첨가되어, 시험 샘플에서의 측정 결과와 비교하기 위해 이용되는 공지된 표준 작용제 또는 화합물일 수 있다. 또한, 표준은 "내부 표준", 예를 들어 샘플에 공지된 양으로 첨가되고, 관심 마커를 측정하기 전에 샘플을 정제 또는 추출 절차에 의해 처리할 때 정제율 또는 회수율과 같은 것들의 측정에 있어서 유용한 작용제 또는 화합물일 수 있다.
분석, 진단 또는 치료의 "대상체"는 동물이다. 이러한 동물로는 포유동물, 바람직하게는 인간이 포함된다.
진단 또는 치료의 "대상체"는 인간을 비롯한 포유동물이다.
"치유적" 치료란, 증상의 징후를 나타내는 대상체에게 그러한 징후를 감소 또는 제거할 목적으로 적용하는 치료이다.
화합물의 "치료 유효량"이란, 화합물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다.
본원에서 사용된 용어 "치료"에는 특정 장애 또는 증상의 예방, 또는 특정 장애 또는 증상과 관련된 증후의 완화 및/또는 상기 증후의 예방 및 제거가 포함된다. "예방적" 치료란, 질환 징후를 나타내지 않거나 질환의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 그 질환과 관련된 증상이 발달할 위험을 감소시킬 목적으로 적용하는 치료이다.
본원에서 사용된 용어 "수용체 효능제"는 S1P 수용체에 대해 유사하게 작용하나 상이한 효력 및/또는 효능을 갖는 화합물로 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"에는 임의의 표준 제약 담체, 예를 들어 포스페이트 완충 염수 용액, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 (HO-프로필 베타 시클로덱스트린), 물, 에멀션 (예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀션) 및 각종 습윤제가 포함된다. 또한, "제약상 허용되는 담체"는 미국 연방 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전에 수록된, 인간을 비롯한 동물에게 사용하기 위한 모든 작용제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하면서도, 생물학적으로 또는 달리 부적절하지 않은 염을 의미한다. 많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이들과 유사한 기들의 존재 하에 산의 염 및/또는 염기의 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료"에는 특정 장애 또는 증상의 예방, 또는 특정 장애 또는 증상과 관련된 증후의 완화 및/또는 상기 증후의 예방 및 제거가 포함된다.
본원에서 사용된 "유효량"은, 선택된 효과를 생성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, S1P 수용체 효능제의 유효량은 S1P 수용체의 세포 신호 전달 활성을 감소시키는 양이다.
본원에서 사용된 "사용설명서"에는 출판물, 녹음물, 도식, 또는 지정된 용도에 대한 본 발명의 조성물의 유용성을 전달하는 데 이용될 수 있는 여타 임의의 표현 매체가 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 키트의 사용설명서는 조성물이 담긴 용기에 첨부될 수 있거나, 또는 조성물이 담긴 용기와 함께 운반될 수 있다. 또한, 수용자가 사용설명서와 조성물을 상호협조적으로 사용할 수 있도록 하는 의도로, 사용설명서와 용기가 따로 운반될 수 있다.
본 발명의 방법은, 본 발명에 명시된 억제제, 및 세포 또는 동물에게 상기 억제제 또는 상기 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것이 기술된 사용설명서를 포함하는 키트를 포함한다. 이는, 세포 또는 동물에게 화합물을 투여하기 전에, 본 발명의 조성물을 용해 또는 현탁시키기에 적합한 (바람직하게는, 멸균된) 용매를 포함하는 키트와 같이 당업자에게 알려져 있는 여타 키트 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 바람직하게는, 동물은 인간이다.
당업자는, 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성 및 라세미 형태로 존재할 수 있으며 이들 형태로 단리될 수 있음을 알 것이다. 일부 화합물은 다형적 형태 (polymorphism)로 존재할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 유용한 성질을 갖는, 본 발명의 화합물의 모든 라세미 형태, 광학 활성 형태, 다형적 형태 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 광학 활성 형태의 제조 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피에 의한 분리에 의한 방법) 및 본원에 기재된 표준 시험 또는 당업계에 잘 알려져 있는 유사한 여타 시험을 이용하여 S1P 효능제 활성을 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
화합물이 충분히 염기성 또는 산성이어서 산 또는 염기 염을 형성하는 경우, 염으로서의 화합물을 사용하는 것이 적절할 수 있다. 허용되는 염의 예로는, 생리학상 허용되는 음이온을 형성하는 산에 의해 형성된 유기 산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트가 있다. 또한, 히드로클로라이드 염, 술페이트 염, 니트레이트 염, 비카르보네이트 염 및 카르보네이트 염을 비롯한 적합한 무기 염이 형성될 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산의 염 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유도된 염으로는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산의 염 등이 포함된다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 암모늄 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 예를 들어 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환 알킬 아민, 디(치환 알킬) 아민, 트리(치환 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환 알케닐 아민, 디(치환 알케닐) 아민, 트리(치환 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환 시클로알킬 아민, 이치환 시클로알킬 아민, 삼치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환 시클로알케닐 아민, 이치환 시클로알케닐 아민, 삼치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼성 디- 및 트리-아민 (여기서, 아민 상의 치환체들 중 2개 이상은 상이하며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 구성된 군으로부터 선택됨)의 염들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 2개 또는 3개의 치환체가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭기 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민도 포함된다. 적합한 아민의 예로는 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 여타 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복스아미드, 저급 알킬 카르복스아미드, 디알킬 카르복스아미드 등을 비롯한 카르복실산 아미드도 본 발명의 실시에 있어 유용한 것으로 이해되어야 한다.
허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 절차 (예를 들어, 충분히 염기성인 화합물 (예를 들어, 아민)과, 생리학상 허용되는 음이온을 생성하는 적합한 산을 반응시킴)를 이용하여 얻어질 수 있다. 또한, 유기 산 (예를 들어, 카르복실산)의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 염 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염이 제조될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조하거나, 또는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제조하기 위한 방법이 본 발명의 추가의 실시양태로서 제공된다. 또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 중간체가 본 발명의 추가의 실시양태로서 제공된다.
<화학적 정의>
본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"로는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬기, 예를 들어 클로로메틸, 플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸 등을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬 또는 C1-C10 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 직쇄형 알킬기를 의미한다. 통상적으로, C1-C10 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐 또는 C2-C10 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 올레핀계 불포화 분지쇄형 또는 직쇄형 기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 헥세닐, 펜테닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐 또는 C2-C10 알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 분지쇄형 또는 직쇄형 기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C3-C8 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은, 각각 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환된 경우를 의미한다. 독립적으로 선택된 치환체 각각은 나머지 치환체들과 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 비시클릭 C5-C10 카르보시클릭 고리계, 예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등 (이에 제한되지는 않음)을 의미한다.
본원에서 사용된 "임의로 치환된 아릴"에는 0 내지 4개의 치환체를 갖는 아릴 화합물이 포함되고, 치환 아릴로는 1 내지 3개의 치환체 (상기 치환체로는 예를 들어, 알킬, 할로 또는 아미노 치환체와 같은 기가 포함됨)를 갖는 아릴 화합물이 포함된다.
용어 "아릴알킬"은, 알킬기를 통해 모 (parent) 잔기에 부착된 임의의 아릴 기, 예를 들어 아릴(C1-C8 알킬)을 의미한다. 따라서, 용어 (C5-C6 아릴)(C5-C8 알킬)은, C5-C8 알킬기를 통해 모 잔기에 부착된 5원 또는 6원 방향족 고리를 의미한다.
용어 "헤테로시클릭기"는, 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리계를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는, 임의로 치환된 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리계를 의미하고, 그 예로는 푸릴, 티에닐, 피리딜 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "비시클릭"은 안정한 불포화 또는 포화의 7 내지 12원 가교 또는 융합된 비시클릭 탄소 고리를 의미한다. 비시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 비시클릭의 예로는 나프틸, 디시클로헥실, 디시클로헥세닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 분자 중에 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르면, 입체화학을 표시하지 않은 모든 구조는 다양한 모든 광학 이성질체 및 그의 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 분리된 개별 호변이성질체들 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 구조
Figure 112007058126733-PCT00004
는 구조
Figure 112007058126733-PCT00005
와
Figure 112007058126733-PCT00006
의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 16:0, 18:0, 18:1, 20:4 또는 22:6 탄화수소는, 첫번째 정수가 기 중 탄소의 총 개수를 나타내고, 두번째 정수가 기 중 이중 결합의 개수를 나타내는 분지쇄형 또는 직쇄형의 알킬기 또는 알케닐기를 의미한다.
본원에서 사용된 "S1P 조절제"는 생체내 또는 시험관내에서 S1P 수용체 활성의 검출가능한 변화를 초래할 수 있는 화합물 또는 조성물을 의미한다 (예를 들어, 실시예에 기재되어 있거나 당업계에 알려져 있는 생분석과 같이 주어진 분석에 의해 측정시 S1P 활성이 10％ 이상 증가 또는 감소됨). 본원에서 사용된 "S1P 수용체"는 특정 아형이 명시되지 않는다면, 모든 S1P 수용체 아형 (예를 들어, S1P 수용체인 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5)을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "작용제의 EC50"은, 주어진 활성, 예를 들어 스핑고신 또는 다른 리간드와 S1P 수용체의 결합 및/또는 S1P 수용체의 기능적 활성 (예를 들어, 신호 전달 활성)이 상기 S1P 수용체에 대한 최대값의 50％가 되는 작용제의 농도를 의미한다. 달리 표현하면, 추가의 리간드/효능제를 첨가해도 더이상 증가되지 않는 S1P 수용체의 활성 수준을 100％ 활성화로 설정하고, 리간드/효능제가 첨가되지 않은 상태로 분석된 경우의 활성 수준을 0％ 활성화로 설정한 경우, 50％ 활성화를 제공하는 작용제의 농도가 EC50이다.
본원에서 사용된 용어 "포스페이트 유사체" 및 "포스포네이트 유사체"는, 인 원자가 산화수 +5를 갖고, 1개 이상의 산소 원자가 비-산소 잔기로 대체된 포스페이트 유사체 및 포스포네이트 유사체, 예를 들어 포스페이트 유사체인 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐리데이트, 포스포르아미데이트, 보로노포스페이트 등 (존재하는 경우, 관련 반대이온 (예를 들어, 수소, NH4, Na 등) 포함)을 포함한다.
본 발명은 1종 이상의 S1P 수용체, 구체적으로는 S1P1, S1P4 및 S1P5 수용체 유형에 대해 수용체 효능제로서의 활성을 갖는 스핑고신 1-포스페이트 (S1P) 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 포스페이트 잔기를 갖는 화합물뿐 아니라, 내가수분해성 포스페이트 대체 잔기, 예를 들어 포스포네이트, 알파-치환 포스포네이트 (특히, 알파-치환이 할로겐인 경우) 및 포스포티오네이트를 갖는 화합물도 포함한다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 IIA의 구조를 갖는 S1P 수용체 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112007058126733-PCT00007
식 중,
n은 0, 1, 2 또는 3이고; X는 히드록실 (-OH), 포스페이트 (-OPO3H2), 포스포네이트 (-CH2PO3H2) 또는 알파-치환 포스포네이트 (-CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2, -C=OPO3H2 포함)로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐 (F 또는 Cl이 바람직한 할로겐임), (C1-C6) 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필), 및 할로-, 히드록시-, 알콕시-, 시아노-치환 (C1-C6) 알킬 (예를 들어, 트리-플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬-치환 아릴, 알킬-치환 시클로알킬, 아릴알킬 및 아릴알킬-치환 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. R2에서는 탄소 원자 5 내지 8개의 쇄 길이가 바람직하다.
또한, 본 발명은 임의의 화학식 II의 화합물의 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 (에스테르 관능기는 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 전구약물을 형성하도록 첨가될 수 있음)를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은, H, 할로 (바람직하게는, F 또는 Cl), 메틸, 트리-플루오로메틸, 에틸, 프로필 또는 여타 저급 알킬 (C1-C6), 및 할로-, 히드록시-, 알콕시-, 시아노-치환 저급 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 R1, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬 (임의로 치환된 아릴), 알킬 (임의로 치환된 시클로알킬), 아릴알킬 및 아릴알킬 (임의로 치환된 아릴)로 구성된 군으로부터 선택된 R2 (5 내지 8개의 탄소 원자가 바람직한 쇄 길이임)를 가질 수 있다.
S1P 수용체 효능제 전구약물 (바람직하게는, S1P1 수용체 유형 선택적 효능제)의 잠재적 용도로는, 자가면역성 증상, 예를 들어 포도막염, I형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 특히 다발성 경화증의 치료 방법으로서의 림프구 수송의 변경이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 다발성 경화증의 "치료"에는 재발-관해성 다발성 경화증, 만성 진행성 다발성 경화증 등을 비롯한 다양한 형태의 질환의 치료가 포함되고, S1P 수용체 효능제는 단독으로 사용되거나, 질환의 징후 및 증후를 경감시키기 위한 다른 작용제와 함께 사용될 수 있으며, 예방적으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 동종이식편 생존률의 연장, 예를 들어 실질 장기 이식, 이식편 대 숙주 질환의 치료, 골수 이식 등을 위한 방법인 림프구 수송의 변경에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 오토탁신 (autotaxin)의 억제에 사용될 수 있다. 오토탁신, 즉 혈장 포스포디에스테라제는 최종 생성물을 억제하는 것으로 입증되었 다. 오토탁신은 여러 기질을 가수분해하여 리소포스파티드산 및 스핑고신 1-포스페이트를 생성하고, 암 진행 및 맥관형성에 관여한다. 따라서, VPC01091과 같은 S1P 수용체 효능제 전구약물은 오토탁신을 억제하는 데 사용될 수 있다. 상기 활성은 S1P 수용체에 대한 효능 작용과 조합을 이루거나, 또는 S1P 수용체 활성과 별개일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 S1P 리아제의 억제에 유용할 수 있다. S1P 리아제는 S1P를 비가역적으로 분해하는 세포내 효소이다. S1P 리아제의 억제는 림프구 수송을 방해하고, 그와 동시에 림프구감소증을 유발한다. 따라서, S1P 리아제 억제제는 면역계 기능을 조절하는 데 유용할 수 있다. 따라서, VPC01091과 같은 전구약물은 S1P 리아제의 억제에 사용될 수 있다. 상기 억제는 S1P 수용체 활성과 조합을 이루거나, 또는 임의의 S1P 수용체에 대한 활성과 별개일 수 있다.
다발성 경화증의 "치료"에는 재발-관해성 다발성 경화증, 만성 진행성 다발성 경화증 등을 비롯한 다양한 형태의 질환의 치료가 포함되고, S1P 수용체 효능제는 단독으로 사용되거나, 질환의 징후 및 증후를 경감시키기 위한 다른 작용제와 함께 사용될 수 있으며, 예방적으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 당업자에게 알려져 있는 표준의 제약상 허용되는 담체, 충전재, 가용화제 및 안정화제에 의해 제약 조성물로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 본 발명의 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체 또는 변형체를 포함하는 제약 조성물은 대상체에게 적절한 화합물을 투여하도록 사용된다.
본 발명의 화합물은 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물, 또는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
저급 알킬기에 대한 구체적인 기는 에틸 또는 프로필이다.
할로에 대한 구체적인 기는 불소 또는 염소이다.
X에 대한 구체적인 기는 히드록시 또는 OPO3H2이다.
알파-치환 포스포네이트로는 -CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2, -C=OPO3H2 또는 티오포스페이트 (OPO2SH2)가 포함된다.
R1에 대한 구체적인 기는 수소이다.
R2에 대한 구체적인 기는 탄소 원자 5 내지 8개의 쇄 길이를 갖는 알킬기이다.
R2에 대한 보다 구체적인 기는 헵틸, 옥틸, 노닐, -O-헵틸, -C(=O)헵틸 또는 CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-이다.
R2의 알킬기에 대한 보다 구체적인 기는 옥틸 또는 -O-헵틸이다.
R2의 알킬기에 대한 보다 구체적인 기는 옥틸이다.
n에 대한 구체적인 수치는 1 또는 2이다.
이중 결합을 갖는 구체적인 시클로알킬기로는
Figure 112007058126733-PCT00008
가 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 시클로알킬 고리에 대해 파라 위치에 있는 R2기를 갖는다.
본 발명의 특정 화합물은 R2에 대해 오르토 또는 메타 위치에 있는 R1기를 갖는다.
본 발명의 특정 화합물은 벤질계 시클로알킬기에 대해 파라 위치에 있는 R2기를 갖는다 (즉, 1,4).
본 발명의 화합물의 에스테르의 비제한적 예로는 X기가
Figure 112007058126733-PCT00009
(식 중, Y는 O, CH2, CHOH, CHF, CF2 및
Figure 112007058126733-PCT00010
로 구성된 군으로부터 선택됨)인 화합물이 포함된다.
R9 및 R10은 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시,
Figure 112007058126733-PCT00011
(식 중, R11은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 및 임의로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 R9기 및 R10기는 알콕시,
Figure 112007058126733-PCT00012
이다.
VPC01091 및 VPC01211을 제조하기 위한 합성 경로는 하기 도 1의 반응식에 제공된다. 당업자는 본원의 특정 실시예에 있는 반응식 및 상세한 설명으로부터의 절차를 공지된 방식으로 변형시켜 이용하여 또다른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 특정한 화학식 II의 화합물은 X가 OH이고, R1이 수소이고, R2가 옥탄 (C8H17)이고, n이 2이고, R2기가 페닐 고리 상의 파라 위치에 있는 VPC01091이 다. VPC01091의 화학식은
Figure 112007058126733-PCT00013
이다.
본 발명의 특정한 화학식 II의 화합물은 X가 OH이고, R1이 수소이고, R2가 옥탄 (C8H17)이고, n이 2이고, R2기가 페닐 고리 상의 메타 위치에 있는 VPC02162이다. VPC02162의 화학식은
Figure 112007058126733-PCT00014
이다.
또한, 본 발명은 하기 이성질체를 포함한다:
Figure 112007058126733-PCT00015
.
상기 화합물들은 혼합물로서 제조되어 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 적합한 분리 조건은 다음과 같다: 컬럼: 키랄팩 (Chiralpak) AD 4.6 mmID × 250 mm; 이동상: Hex/EtOH/MeOH/DEA = 95/2.5/2.5/0.03; 유속: 1 mL/분; 검출기: UV 220 nm; 컬럼 온도: 40 ℃; 또는 컬럼 온도: 25 ℃. 분리 후, 두 이성질체는 시험관 내에서 SPHK2 효소에 의해 인산화되지 않는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 시험 전에 인산화된 경우, 인산화 화합물은 S1P 수용체의 활성 효능제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 또다른 특정한 화학식 II의 화합물은 X가 OPO3H2이고, R1이 수소이고, R2가 옥탄 (C8H17)이고, n이 2이고, R2기가 페닐 고리 상의 파라 위치에 있는 VPC01211이다. VPC01211의 화학식은
Figure 112007058126733-PCT00016
이다.
본 발명의 또다른 특정한 화학식 II의 화합물은 X가 OPO3H2이고, R1이 수소이고, R2가 옥탄 (C8H17)이고, n이 2이고, R2기가 페닐 고리 상의 메타 위치에 있는 VPC02164이다. VPC02164의 화학식은
Figure 112007058126733-PCT00017
이다.
시클로알킬 고리 중에 헤테로원자 (예를 들어, N, S, O) 및/또는 이중 결합을 포함하는 본 발명의 화합물의 추가적인 예로는 하기 구조들이 포함된다:
Figure 112007058126733-PCT00018
.
하기 화학식 III을 갖는, 또다른 화학식 I 또는 II의 화합물이 아래에 예시 되어 있다. 구체적인 변수들은 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure 112007058126733-PCT00019
Figure 112007058126733-PCT00020
또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 에스테르를 제공하고, 에스테르가 형성되는 경우에는 상기 화합물을, 투여를 개선하기 위한 (예를 들어, 경구 생체이용률을 증가시키기 위한) 전구약물로 전환시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 구조의 모든 가능한 이성질체를 제공한다 (n이 1인 경우 (시클로부탄), 화합물은 대칭성이며, 키랄 중심이 없으나, 시스 및 트랜스 형태는 존재함).
1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게, 국소, 경구, 구강내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수내, 경막내, 심실내, 경피, 피하, 복강내, 비내, 소화관내, 국소, 설하, 질내, 안내, 폐내 또는 직장내 방법 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 수많은 경로 및 방법에 의해 투여될 수 있다. 통상적으로, 경구 경로는 본 발명의 화합물이 필요한 대부분의 증상에서 사용된다. 신속한 치료를 위해서는 정맥내 주사 또는 주입이 바람직하다. 유지 요법의 경우, 경구 또는 비경구 (예를 들어, 근육내 또는 피하) 경로가 바람직하다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물, 또는 그의 유사체, 유도체 또는 변형체, 및 알부민을 포함하는 조성물이 제공되고, 보다 구체적으로 상기 조성물은 본 발명의 화합물, 제약상 허용되는 담체 및 0.1-1.0％ 알부민을 포함한다. 알부민은 완충제로서 기능하며, 화합물의 가용성을 개선한다. 한 측면에서, 알부민은 첨가되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 실시에 있어 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 실시에 있어 유용한 제약 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 g/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다.
유용한 제약상 허용되는 담체로는 글리세롤, 물, 염수, 에탄올 및 제약상 허용되는 여타 염 용액 (예를 들어, 포스페이트, 및 유기 산의 염)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)]에는 상기 담체 및 제약상 허용되는 여타 담체의 예가 기재되어 있다.
제약 조성물은 수성 또는 오일성의 주사용 멸균 현탁액 또는 용액의 형태로, 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 상기 현탁액 또는 용액은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있고, 이것은 활성 성분 이외에, 본원에 기재된 분산제, 습윤제 또는 현탁화제와 같은 부가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 주사용 멸균 제형은 비경구로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매, 예를 들어 물 또는 1,3-부탄디올을 이용하여 제조될 수 있다. 허용되는 여타 희석제 및 용매로는 링거액 (Ringer's solution), 등장성 염화나트륨 용액 및 불휘발성 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디-글리세리드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 방법들 중 임의의 방법에 의해 식별된 화합물은 본원에 기재된 질환 및 장애들 중 임의의 것의 치료를 위해, 제형화되어 대상체에게 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 용도가 본원에 기재된 질환 및 장애만을 포함하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 제약 조성물의 제형들은 약리학 분야에서 알려져 있거나 추후에 개발될 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 1종 이상의 부성분과 합하고, 이후 필요하거나 바람직한 경우에 생성물을 원하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 형성하거나 패키징하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물에 대한 기재는 주로, 인간에게 윤리적 (ethical)으로 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이나, 당업자는 이러한 조성물이 모든 종류의 동물에게 투여하기에 일반적으로 적합한 것임을 이해할 것이다.
인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 각종 동물에게 투여하기에 적합하도록 변형시키는 것은 잘 알려져 있고, 숙련된 수의약리학자는 그러한 변형을 통상적인 실험 (존재하는 경우)을 통해 설계 및 수행할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 투여가 고려되는 대상체로는 인간 및 여타 영장류, 및 포유동물, 예를 들어 상업적으로 유관한 포유동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 단일 단위 용량 또는 다수의 단일 단위 용량으로서 제조, 패키징, 또는 벌크 형태로 판매될 수 있다. 본원에서 사용된 "단위 용량"이란, 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 개별적인 양이다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 대상체에게 투여되는 활성 성분의 투여량 또는 이러한 투여량의 편리한 분할량 (예를 들어, 1/2 또는 1/3)이다.
본 발명의 제약 조성물에 포함된 활성 성분, 제약상 허용되는 담체 및 임의의 부가 성분의 상대량은 치료할 대상체의 정체, 크기 및 증상에 따라, 그리고 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 활성 성분 0.1 내지 100％ (w/w)를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분 이외에, 1종 이상의 추가적인 제약 활성 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 고려되는 추가의 작용제로는 항구토제 및 스캐빈저, 예를 들어 시아니드 및 시아네이트 스캐빈저가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물의 제어 방출형 또는 지속 방출형 제형은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
어떤 경우, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 여타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투계, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀 또는 미소구체, 또는 이들의 조합을 이용하여, 사용할 투여형을 1종 이상의 활성 성분의 지속 방출형 또는 제어 방출형 제형으로서 제공하여, 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯하여, 당업자에게 알려져 있는 적합한 제어 방출형 제형은 본 발명의 제약 조성물을 사용하는 경우에 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여형, 예를 들어 제어 방출형으로 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿은 본 발명에 포함된다.
대부분의 제어 방출형 제형은, 최초에는 원하는 치료 효과를 신속하게 생성하는 소정량의 약물을 방출하고, 장기간에 걸쳐 이와 같은 수준의 치료 효과를 유지하기 위해 다른 양의 약물을 단계적 및 연속적으로 방출하도록 설계된다. 신체내에서 이러한 일정 수준의 약물을 유지하기 위해서는, 신체로부터 대사 및 배설되는 약물의 양을 대체하는 속도로, 약물이 투여형으로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 제어 방출은 다양한 유도인자, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물, 또는 여타 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다.
본 발명의 제약 제제의 분말 및 과립 제형은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제형은 대상체에게 직접 투여되거나, 또는 예를 들어 정제를 형성하거나, 캡슐을 충전하거나, 또는 수성 또는 오일성 비히클을 첨가함으로써 수성 또는 오일성의 현탁액 또는 용액을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이들 제형은 각각 1종 이상의 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 추가의 부형제, 예를 들어 충전재, 감미제, 착향제 또는 착색제도 상기 제형 중에 포함될 수 있다.
본원에서 사용된 "오일성" 액체란, 탄소-함유 액체 분자를 포함하며 물보다 낮은 극성을 나타내는 액체이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물의 제형은 개별적인 고상 용량 단위의 형태 [예를 들어, 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 카세제 (cachet), 트로키제 (troche) 또는 로젠지제 (lozenge) (이에 제한되지는 않음)]로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 경구 투여에 적합한 여타 제형으로는 분말 또는 과립 제형, 수성 또는 오일성 현탁액, 수성 또는 오일성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강 세척액 (mouthwash), 코팅, 경구 세정액 (oral rinse) 또는 에멀션이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "경구 세정액" 및 "구강 세척액"은 본원에서 구분없이 사용된다.
예를 들어, 활성 성분을 포함하는 정제는, 임의로 1종 이상의 부가 성분과 함께 활성 성분을 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 장치에서 분말 또는 과립 제제와 같은 자유 유동 형태의 활성 성분과, 임의로 결합제, 윤활제, 부형제, 계면활성제 및 분산제를 함께 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 장치에서 활성 성분, 제약상 허용되는 담체, 및 적어도 혼합물을 습윤화시키기에 충분한 양의 액체의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 정제의 제조시 사용되는 제약상 허용되는 부형제로는 불활성 희석제, 과립화 및 붕해제, 결합제 및 윤활제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 분산제로는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 계면활성제로는 나트륨 라우릴 술페이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 희석제로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘 및 인산나트륨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 과립화 및 붕해제로는 옥수수 전분 및 알긴산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 결합제로는 젤라틴, 아카시아, 전호화 (pre-gelatinized) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카 및 탈크가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
정제는 코팅되지 않은 상태일 수 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 코팅되어, 대상체의 위장관 내에서의 지연성 붕해를 제공하고, 이로써 활성 성분의 지속 방출 및 흡수가 달성된다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 정제의 코팅에 사용될 수 있다. 추가의 예를 들면, US 4,256,108; 4,160,452; 및 4,265,874에 기재된 방법에 의해 정제를 코팅하여 삼투압-제어 방출형 정제를 형성할 수 있다. 정제는 제약적으로 세련되고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 보존제 또는 이들의 특정 조합을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적 분해성 (physiologically degradable) 조성물 (예를 들어, 젤라틴)을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제를 비롯한 부가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학적 분해성 조성물 (예를 들어, 젤라틴)을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 연질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물의 액상 제형은 액체 형태, 또는 사용 전에 물 또는 또다른 적합한 비히클에 의해 재구성되기 위한 건조품의 형태로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다.
주사용 제형은 앰풀 또는 보존제-함유 다중 용량 용기와 같은 단위 투여형 형태로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 현탁액, 용액, 오일성 또는 수성 비히클 중의 에멀션, 페이스트 및 이식가능한 지속 방출형 또는 생분해성의 제형이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제형은 1종 이상의 부가 성분, 예를 들어 현탁화제, 안정화제 또는 분산제 (이에 제한되지는 않음)를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 제형의 한 실시양태에서, 활성 성분은 적합한 비히클 (예를 들어, 발열원이 없는 멸균수)로 재구성한 후에 재구성된 조성물을 경구 투여하기 위한 건조 (즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
본 발명의 제약 조성물은 구강내 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제형은 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 로젠지제의 형태일 수 있고, 예를 들어 활성 성분 0.1 내지 20％ (w/w), 경구 용해성 또는 분해성의 조성물을 포함하는 나머지 성분, 및 임의로 본원에 기재된 1종 이상의 부가 성분을 포함할 수 있다. 또한, 구강내 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말, 또는 에어로졸화 또는 분무화된 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말 제형, 에어로졸 또는 분무형 제형은 분산시, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200 nm 범위의 평균 입자 또는 액적 크기를 갖고, 본원에 기재된 1종 이상의 부가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "부가 성분"에는 다음 중 1종 이상이 포함된다: 부형제; 계면활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 감미제; 착향제; 착색제; 보존제; 생리학적 분해성 조성물, 예를 들어 젤라틴; 수성 비히클 및 용매; 오일성 비히클 및 용매; 현탁화제; 분산제 또는 습윤제; 유화제, 점활제; 완충제; 염; 증점제; 충전재; 유화제; 항산화제; 항생제; 항진균제; 안정화제; 및 제약상 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질 (이에 제한되지는 않음). 문헌 [Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]를 참조한다 (상기 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨).
상기 화합물은 대상체에게 1일 당 수회 정도로 수시로 투여될 수 있거나, 1일 당 1회, 1주 당 1회, 2주 당 1회, 1월 당 1회와 같이 더 낮은 빈도로, 또는 수개월 또는 심지어 1년에 1회와 같이 훨씬 더 낮은 빈도로 투여될 수 있다. 투여 빈도는 당업자에게 명백할 것이며, 치료할 질환의 종류 및 중증도, 대상체의 종류 및 연령 등 (이에 제한되지는 않음)과 같은 수많은 인자에 따라 달라질 것이다.
또한, 본 발명은, 1종 이상의 본 발명의 제약 조성물 성분으로 채워진 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 한 실시양태에 따르면, 면역 조절이 필요한 대상체 치료용 키트가 제공된다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 한 실시양태에서, 키트는 1종 이상의 본 발명의 S1P 유사체를 포함하고, 또한 1종 이상의 공지된 면역억제제를 포함할 수 있다. 이들 제약은 다양한 용기, 예를 들어 바이알, 튜브, 마이크로타이터 웰 플레이트, 보틀 등 중에 패키징될 수 있다. 여타 시약, 예를 들어 양성 대조군 샘플, 음성 대조군 샘플, 완충액, 세포 배양 배지 등은 별도의 용기 중에 포함되어 키트와 함께 제공될 수 있다. 바람직하게는, 키트는 사용설명서도 포함할 것이다.
본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질은 본원에 기재되어 있는 것들이다.
당업자는, 본 발명이 그 대상들을 수행하여 그에 내재된 본질적인 결과 및 이점들뿐 아니라, 본원에서 언급된 결과 및 이점들을 얻도록 잘 적합화되어 있음을 쉽게 알 것이다. 본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어남이 없이 여타 특정 형태로 실현될 수 있다.
이제 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 기술한다. 실시예는 예시만을 목적으로 제공되고, 본 발명이 결코 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백해진 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: (1-아미노-3-(4-옥틸페닐)시클로펜틸)메탄올 ( 6 )
A.: 3-(4-요오도페닐)시클로펜탄온 (1) N2 분위기 하에서 0.23 g의 팔라듐(II) 아세테이트 (0.1 eq) 및 0.23 g의 안티몬(III) 클로라이드 (0.1 eq)를 2-시클로펜텐-1-온 0.82 g (10 mmol), 4-요오도페닐보론산 2.48 g (10 mmol) 및 나트륨 아세테이트 1.6 g (20 mmol)의 80 mL 아세트산 용액에 첨가하였다. 이를 25 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 검정색의 침전물을 여과 제거하고, 여액을 250 mL의 염수로 희석시킨 후에 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 30 분간 포화 NaHCO3 용액과 함께 교반한 후, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 결과, 황색 오일이 생성되었고, 플래시 컬럼 (클로로포름)에 의해 더 정제하여 생성물 1.92 g (67％)을 백색 고체로서 얻었다 (문헌 [J. Org. Chem., 1995, 60, 883-888]).
Figure 112007058126733-PCT00021
B.: 3-(4-(옥트-1-이닐)페닐)시클로펜탄온 (2) 1.1 g (10 mmol)의 1-옥틴을 1.43 g (5 mmol)의 1의 10 mL THF 용액이 담긴 화력-건조된 25 mL 플라스크에 첨가하였다. 30 분간 탈기 후, 2 mL의 트리에틸아민, 5 mg의 CuI 및 10 mg의 Pd(PPh3)4를 N2 보호 하에 첨가하였다. 6 시간 후에 반응이 완료되었고, 용매 및 휘발성 시약을 제거한 후에 혼합물을 컬럼에 넣어 (클로로포름 사용) 황색 오일 1.34 g (99％)을 얻었다.
Figure 112007058126733-PCT00022
C.: 3-(4-옥틸페닐)시클로펜탄온 (3) 10 mL의 메탄올 및 1.34 g (5 mmol)의 2가 담긴 25 mL 플라스크에 여러 방울의 포름산 및 촉매량의 5％ Pd/C를 첨가하였다. 반응 용기를 H2로 3회 플러싱한 후, H2 벌룬을 장착하였다. 2 일간 가수소분해 후, 세척 여과기 상의 용질을 실리카 패드에 통과시킨 다음, 황색 오일로 농축하였다. 생성물 1.32 g (98％)이 수집되었다.
Figure 112007058126733-PCT00023
D.: 1-아미노-3-(4-옥틸페닐)시클로펜탄카르보니트릴 (4) 3.20 g (11.8 mmol)의 3, 나트륨 시아니드 1.15 g (23.5 mmol) 및 암모늄 클로라이드 1.25 g (23.5 mmol)을 20 mL의 암모늄 히드록시드에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 강력 교반반 후, 10 mL의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 황색 오일 (3.30 g)로 농축하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (문헌 [J. Med. Chem., 1986, 29, 1988-1995]).
E.: 1-아미노-3-(4-옥틸페닐)시클로펜탄카르복실산 (5) 3.3 g (11.2 mmol)의 4 및 진한 염산 50 mL를 70 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 투명한 수성 용액을 증발 건조시켰다. 10 mL의 물을 첨가하고, 다시 건조시켰다. 이 공정을 수회 반복하였다. 조 생성물을 물 및 아세톤으로 세척하여 백색의 미세 분말을 얻었다. 수득량은 1.7 g (45％)이었다.
Figure 112007058126733-PCT00024
F.: (1-아미노-3-(4-옥틸페닐)시클로펜틸)메탄올 (6) 63.4 mg (0.2 mmol)의 5 및 나트륨 보로하이드라이드 27 mg (0.6 mmol)을 3 mL의 THF에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 51 mg (0.2 mmol)의 I2를 1 mL의 THF에 용해시켜 적가하였다. 이후, 용기에 응축기를 장착하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 N2 하에 환류시켰다. 과량의 NaBH4를 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 제거한 후, 2 mL의 물 및 5 mL의 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 유기층이 투명해질 때까지 혼합물을 약 1 시간 동안 교반하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 및 농축하여 43 mg (71％)의 조 생성물을 얻었다. 이를 TLC 상에서 더 정제 (메탄올/클로로포름 (5:95) 사용)하여 13 mg의 투명한 오일을 얻었다 (문헌 [J. Org. Chem., 1993, 58, 3568-3571]).
Figure 112007058126733-PCT00025
실시예 2: (1-아미노-3-(4-옥틸페닐)시클로펜틸)메틸 디하이드로겐 포스페이트 ( 7 )
(1-아미노-3-(4-옥틸페닐)시클로펜틸)메틸 디하이드로겐 포스페이트 (7). 1 mL의 85％ H3PO4를 0.5 g의 P2O5에 서서히 적가한 후, 산 무수물 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 질소 보호 하에 가열하였다. 추가의 P2O5 (0.5 g) 및 30 mg의 6을 폴리인산에 첨가하고, 5 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 10 mL의 얼음 냉수를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물이 백색 고체로 침전되었다. 생성물을 수집하고, 물로 세척하였다. 이를 진공 건조시킨 후, 31 mg (82％)의 녹색 생성물이 수집되었다. MS (2개의 피크만 존재함): M+1=384.4 및 304.4 (6으로 다시 가수분해됨).
실시예 3: GTPγS-35 결합 분석
본 분석은 단리 상태의 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 효능제 활성화를 설명한다. 이 분석에서는, 각 단백질을 코딩하는 4개의 플라스미드 DNA로 형질감염시킨 HEK293T 세포에서 헤테로삼량체 G-단백질의 3개의 서브유닛 (통상적으로, 알파i2, 베타1, 감마2) 각각 및 재조합 GPCR (예를 들어, S1P1-5 수용체)을 동시에 발현시킨다. 형질감염시킨지 약 60 시간 후, 세포를 수거 및 개방하고, 핵을 적출하였다. 이로써 잔여물로부터 조질의 마이크로좀을 생성할 수 있었다. 마이크로좀 상의 수용체-G-단백질 복합체에 대한 효능제 (예를 들어, S1P) 자극의 결과, 알파 서브유닛 상의 GTP가 GDP로 용량-의존성 방식으로 대체되었다. 본 발명자들은 GTP-결합 알파 서브유닛을 검출하기 위해, GDP로 가수분해되지 않는 GTP 유사체 (GTPγS-35) (방사성 핵종 (황-35) 표지된 포스포티오네이트)를 사용하였다. 부착성 G-단백질을 갖는 마이크로좀을 여과에 의해 수집하고, 결합된 GTPγS-35를 액체 섬광 계수기로 정량하였다. 분석 결과, 상대적 효력 (EC50값) 및 최대 효과 (효능, Emax)가 얻어졌다. 길항제 활성은 고정량의 길항제의 존재 하에서의 효능제 용량-반응 곡선의 우측 이동으로서 검출하였다. 길항제가 경쟁적으로 작용하는 경우, 수용체/길항제쌍의 친화도 (Ki)가 측정될 수 있었다.
이 분석에서, 모든 VPC01091 이성질체의 인산화 형태 및 인산화 VPC01091 (VPC01211, CA5-P) 자체는 S1P3 수용체에 대해 네가티브 효능제 또는 역효능제이고, S1P에 비해 S1P1 수용체에 대한 부분적 효능제 (즉, 완전한 효능이 있는 것은 아님)이다. 역효능제는 길항제이다 (즉, 이들은 효능제 리간드의 결합을 방해하지만, 수용체의 활성화를 일으키지는 않을 것임).
VPC01211 (CA5-P) 및 시클로헥실 (CA6-P) 유사체는 S1P1 수용체 (도 6)에 대한 부분적 효능제이며, S1P2 수용체 (도 7 및 8) 및 S1P3 수용체 (도 9)에 대해 불 활성이다. 이들 화합물은 S1P4 수용체 (도 10)에 대한 완전한 효능제이고, S1P5 수용체 (도 11)에 대한 부분적 효능제이다. 시클로부틸 화합물 (CA4-P)은 S1P1 수용체에 대한 효능제 활성이 매우 작으나, 다른 활성은 시클로펜틸 및 시클로헥실 화합물과 유사하다.
스핑고신 1-포스페이트 (S1P), VPC01211 (인산화 VPC01091) 및 VPC01211의 4종의 이성질체를 1형 재조합 인간 S1P (S1P1) 수용체에 대해 평가하였다 (도 16). 문헌 [Davis, M.D., J.J. Clemens, T.L. Macdonald and K.R. Lynch (2005) "S1P Analogs as Receptor Antagonists" Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pp. 9833-9841]에 기재된 바와 같이 분석을 수행하였다. 이 실험에서, 화합물들의 효력 (EC50) 순위는 다음과 같았다: 이성질체 1 > 이성질체 3 > 이성질체 4 > 이성질체 2 > S1P > VPC01211. 상기 이성질체들은 VPC01091의 개별 이성질체를 각각 화학적으로 인산화시킴으로써 제조하였다.
스핑고신 1-포스페이트 (S1P), VPC01211 (인산화 VPC01091) 및 VPC01211의 4종의 이성질체를 3형 재조합 인간 S1P (S1P3) 수용체에 대해 평가하였다 (도 17). 문헌 [Davis, M.D., J.J. Clemens, T.L. Macdonald and K.R. Lynch (2005) "S1P Analogs as Receptor Antagonists" Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pp. 9833-9841]에 기재된 바와 같이 분석을 수행하였다. 이 실험에서, 화합물들의 효력 (EC50) 순위는 다음과 같았다: S1P > 이성질체 2 > VPC01211 > 이성질체 4 > 이성질체 1 > 이성질체 3. 상기 이성질체들은 VPC01091의 개별 이성질체를 각각 화학적으로 인산화시킴으로써 제조하였다.
실시예 4: 림프구감소증 분석
전구약물 화합물 (즉, VPC01091과 같은 1급 알콜)을 2％ 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린에 용해시키고, 마우스에게 체중 1 kg 당 0.01 내지 30 mg의 용량으로 경구 위관 투여하였다. 24 시간 (또는 그의 배수의 시간) 후, 마우스를 약하게 마취시키고, 안와 (orbital sinus)로부터 약 0.1 ml의 혈액을 채취하였다. 헤마벳 (Hemavet) 혈액 분석기를 이용하여 림프구의 개수 (혈액 1 ㎕ 당 천 개 단위; 정상값은 4 내지 11임)를 측정하였다. VPC01091의 4종의 이성질체를 나타내는 히스토그램에서, 비히클-처리된 마우스에 대한 100％값은 24 시간 후의 경우 7.5였고, 96 시간 후의 경우 5였다. 군 당 3마리의 마우스가 존재하였고, 그 마우스 계통은 혼합된 sv129 x C57BL/6이었다. 활성 화합물 (예를 들어, VPC01211)을 산성화된 DMSO에 20 mM로 용해시키고, 물 중 2％ 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린으로 희석 (1:20)시키면서 혼합하였다. 이 용액을 마우스에게 체중 1 kg 당 0.01 내지 10 mg의 용량으로 복강내 (i.p.) 주사에 의해 투여하였다.
VPC01091은 2％ 수성 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 (비히클) 중에 용해되어 마우스에게 경구 투여 (위관 투여)된 경우, 장기간의 심한 림프구감소증을 유발하였다 (도 3). 도 3은 단일 용량의 VPC01091 또는 비히클 투여 후 혈액 림프구의 총 개수를 나타낸다. VPC01091의 단일 ED95 용량은 1주 또는 그 이상 동안 림 프구감소증을 유발할 수 있다. 군 당 5마리의 생후 10 내지 11주 수컷 마우스 (sv129/C57Bl6 계통)를 사용하였다.
림프구감소증 분석에서, VPC01091에 대한 용량-반응 곡선은 도 4로 제시되어 있다. 도 4는 2％ 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 중의 VPC01091을 경구 투여 (위관 투여)한 결과를 그래프로 요약한다 (군 당 3마리의 마우스 (도 3에서와 동일한 계통)).
2형 스핑고신 키나제 (SPHK2) (마우스에서 SPHK2 유전자에 의해 코딩됨)는 생체 내에서 상기 화합물의 인산화에 대해 촉매 작용을 하는 것으로 판단된다. 기능적 SPHK2 유전자가 없는 마우스에게 VPC01091을 투여한 경우에는 림프구감소증이 관찰되지 않았다 (도 5).
도 18은 SPHK2 효소가 4종의 VPC01091 이성질체를 인산화시키는 능력을 나타낸다.
도 19는 VPC01091의 인산화 이성질체를 경구 위관 투여한 경우에 대한 분석 결과를 그래프로 나타낸다. 인산화 VPC01091 이성질체를 마우스에게 정맥내 투여한지 24 시간 및 96 시간 후 림프구의 총 개수 (k/㎕)를 나타낸다.
실시예 5: 스핑고신 키나제 분석
2형 재조합 스핑고신 키나제 (SPHK2)는 마우스 또는 인간 재조합 효소를, 당해 플라스미드 DNA로 형질감염시킨 HEK293T 세포에서 발현시킴으로써 제조하였다. 약 60 시간 후, 세포를 수거하고, 파괴하고, 비-마이크로좀성 (즉, 가용성) 분획을 유지하였다. 재조합 효소를 함유하는 파괴 세포 상층액을 시험 화합물 (VPC01091, 스핑고신 등) (5 내지 50 μM) 및 감마-32P-ATP와 혼합하고, 0.5 내지 2.0 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 반응 혼합물 중의 지질을 유기 용매로 추출하고, 정상상 박층 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 방사성 표지 밴드를 자가방사선술 (autoradiography)에 의해 검출하고, 플레이트에서 긁어내고, 섬광 계수법에 의해 정량하였다. 제시된 히스토그램에서, 스핑고신은 15 μM로, VPC01091 및 그의 이성질체들은 50 μM로 존재하였고, 인큐베이션 시간은 0.5 시간이었다.
실시예 6: 칼슘 이동 분석
햄스터 CHOK1 세포를 인간 S1P2 또는 인간 S1P3 수용체 DNA로 형질감염시키고, 수용체의 이소성 (ectopic) 발현을 나타내는 클론 집단을 단리하고, 팽창시켰다. 효능제 자극에 반응하여 이루어지는 칼슘 이동을 측정하기 위해, 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 칼슘-감지 염료인 Fluo-4AM을 로딩하고, 세포를 다양한 농도의 효능제에 3 내지 5 분간 노출시켰다. 세포내 칼슘 이동과 상호 관련이 있는 형광도의 변화를 플렉스스테이션 (FlexStation) 형광계에 의해 검출하였다. 각 효능제 농도에 대해 3회 반복 시험하였다. 이 프로토콜은 문헌 [Davis, M.D., J.J. Clemens, T.L. Macdonald and K.R. Lynch. Shingosine 1-phosphate analogs as receptor antagonists. J. Biological Chemistry 280, 9833-9841 (2005)]에 보다 상세하게 기재되어 있다. 결과는 도 7 및 9에 제시되어 있다.
도 7: S1P2 수용체 DNA로 형질감염된 CHOK1 세포
도 9: S1P3 수용체 DNA로 형질감염된 CHOK1 세포
실시예 7: 심장박동수 분석
마우스에게 VPC01091 (정맥내, 3 mg/kg) 또는 비히클 (2％ 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린)을 투여하고, 지정된 투여 후 시간대에 심장박동수를 측정하였다. 속박되지 않고 의식이 있는 동물에서 ECGenie (상표명) 시스템을 이용하여 심장박동수를 기록하였다.
결과는 도 2에 제시되어 있다.
본원에 포함된 단락 제목들은 참조 및 특정 섹션들의 배열을 돕기 위한 것이다. 이들 제목은 본원에 기재된 개념의 범주를 제한하려는 것이 아니며, 이러한 개념은 본 명세서 전반에 걸쳐 다른 섹션에서도 적용될 수 있다.
사용은 되었으나 본원에 기재되어 있지 않은 여타 방법들은 잘 알려져 있으며, 임상, 화학, 세포, 조직화학, 생화학, 분자생물학, 미생물학 및 재조합 DNA 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자의 능력 내에 있다.
본원에서 사용된 약어들은 화학 및 생물학 분야 내에 있는 통상적인 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허 및 특허 문헌은 그 거명을 통해 마치 이들 문헌의 내용이 개별적으로 기재되어 있는 것처럼 본원에 포함된다. 일치하지 않는 부분이 존재하는 경우, 본 명세서의 개시 내용 (이에 기재된 모든 정의 포함)이 우선할 것이다. 본 발명은 구체적이고 바람직한 각종 실시양태 및 기술을 참조하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에서 수많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
    <화학식 I>
    Figure 112007058126733-PCT00026
    <화학식 II>
    Figure 112007058126733-PCT00027
    식 중,
    R4 및 R7은 독립적으로 CH 또는 CH2이고; R5는 C, CH 또는 N이고; R6은 CH, CH2, O, S 또는 NR3이고; R3은 수소 또는 (C1-C10) 알킬기이고;
    X는 히드록실, 포스페이트, 포스포네이트 또는 알파-치환 포스포네이트로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로, 트리-플루오로메틸, (C1-C10) 알킬, 및 할로, 히드록시, (C1-C10) 알콕시 또는 시아노로 치환된 (C1-C10) 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 (C1-C20)알킬, 시클로알킬-치환 알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 아릴, 알킬-치환 아릴, 아릴알킬 및 아릴-치환 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R2기의 탄소 원자들 중 1개 이상은 비-퍼옥시드 (non-peroxide) 산소, 황 또는 NR8 (식 중, R8은 수소 또는 (C1-C10) 알킬기임)로 독립적으로 대체될 수 있고;
    R2에서의 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 옥소로 임의로 치환되고; n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Figure 112007058126733-PCT00028
    은 1, 2 또는 3개의 임의 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112007058126733-PCT00029
    식 중,
    X는 히드록실, 포스페이트, 포스포네이트 또는 알파-치환 포스포네이트로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6) 알킬, 및 할로-, 히드록시-, 알콕시-, 시아노-치환 (C1-C6) 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬-치환 아릴, 알킬-치환 시클로알킬, 아릴알킬 및 아릴알킬-치환 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 불소 또는 염소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 히드록시 또는 OPO3H2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 OPO3H2인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, X가 히드록시인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알파-치환 포스포네이트가 -CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2, -C=OPO3H2 또는 -OPO2SH2인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 알파-치환 포스포네이트가 -CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2 또는 -C=OPO3H2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 -O-헵틸인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 옥틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2기가 시클로알킬 고리에 대해 파라 위치에 있는 것인 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시클로알킬기가 화학식
    Figure 112007058126733-PCT00030
    를 갖는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1기가 R2에 대해 오르토 또는 메타 위치에 있는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2기가 벤질계 시클로알킬기에 대해 파라 위치에 있는 것인 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식
    Figure 112007058126733-PCT00031
    또는
    Figure 112007058126733-PCT00032
    의 화합물.
  19. 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 스핑고신 1-포스페이트 수용체의 활성이 관여하고 상기 활성의 효능 작용이 요구되는 병리적 증상 또는 증후를 예방 또는 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 병리적 증상이 자가면역성 질환인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 자가면역성 질환이 포도막염, I형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 또는 다발성 경화증인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 자가면역성 질환이 다발성 경화증인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 병리적 증상이 림프구 수송 (lymphocyte trafficking)의 변경인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 치료가 림프구 수송의 변경인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 림프구 수송이 연장된 동종이식편 생존률을 제공하는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 동종이식편이 이식용인 방법.
  27. 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 S1P 리아제의 활성이 관여하고 상기 S1P 리 아제의 억제가 요구되는 병리적 증상 또는 증후를 예방 또는 치료하는 방법.
  28. 의학적 요법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  29. 포유동물에서 스핑고신 1-포스페이트 수용체의 활성이 관여하는 병리적 증상 또는 증후를 예방 또는 치료하는 데 유용한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  30. 제28항에 있어서, 의약이 액상 담체를 포함하는 것인 용도.
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