EA034451B1 - Модуляторы s1p - Google Patents

Модуляторы s1p Download PDF

Info

Publication number
EA034451B1
EA034451B1 EA201692272A EA201692272A EA034451B1 EA 034451 B1 EA034451 B1 EA 034451B1 EA 201692272 A EA201692272 A EA 201692272A EA 201692272 A EA201692272 A EA 201692272A EA 034451 B1 EA034451 B1 EA 034451B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
piperidine
carboxylic acid
naphthalen
tert
Prior art date
Application number
EA201692272A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692272A1 (ru
Inventor
Джермейн Томас
Ша Май
Эдвард Инь-Шиан Лин
Го Чжу Чжэн
Бинь Ма
Ричард Д. Колдвелл
Кевин Гукиан
Гнанасамбандам Кумаравел
Original Assignee
Байоджен Ма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен Ма Инк. filed Critical Байоджен Ма Инк.
Publication of EA201692272A1 publication Critical patent/EA201692272A1/ru
Publication of EA034451B1 publication Critical patent/EA034451B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
    • C07K16/2842—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta1-subunit-containing molecules, e.g. CD29, CD49

Abstract

В изобретении представлен способ предотвращения или лечения рассеянного склероза у млекопитающего с применением новых соединений, модулирующих активность рецепторов S1P, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным лекарственным средством, используемым для лечения рассеянного склероза.

Description

Притязание на приоритет
Данная заявка претендует на приоритет предварительной патентной заявки США № 61/440254, поданной 7 февраля 2011 г., которая целиком включена сюда в качестве ссылки.
Область техники
Данное изобретение относится к соединениям, представляющим собой модуляторы S1P, и способам получения и применения таких соединений.
Известный уровень техники
Сфингозин-1-фосфат (S1P) представляет собой лизосфинголипидный медиатор, который вызывает разнообразные клеточные ответы путем стимулирования пяти членов семейства рецепторов гена дифференциации эндотелиальных клеток (EDG). Рецепторы EDG представляют собой G-белок сопряженные рецепторы (GPCR) и при стимулировании распространяют сигналы вторичного мессенджера путем активации гетеротримеров альфа-субъединиц G-белка (Ga) с бета-гамма димерами (GpY). В конечном счете, такая S1P-стимулированная передача сигналов приводит к выживанию клеток, усилению клеточной миграции и, часто, митогенезу. Недавно разработанные агонисты, нацеленные на рецепторы S1P, дали возможность понять роль этой сигнальной системы в физиологическом гомеостазе. Например, иммуномодулятор FTY720 (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол), который после фосфорилирования становится агонистом 4 из 5 рецепторов S1P, показал, что изменение активности рецептора S1P влияет на миграцию лимфоцитов. Кроме того, антагонисты рецепторов S1P типа 1 (S1P1) вызывают просачивание эндотелия легочных капилляров, что позволяет предположить, что S1P может быть задействован в поддержании целостности эндотелиального барьера в некоторых тканевых руслах. Рецепторы S1P типа 4 (S1P4) экспрессируются преимущественно в лейкоцитах, и именно S1P4 медиирует иммуносупрессорные эффекты S1P путем ингибирования пролиферации и секреции эффекторных цитокинов, в то же время усиливая секрецию супрессорного цитокина IL-10; см., например, Wang, W. et. al. (2005) FASEB J., 19(12): 1731-3, которая целиком включена сюда в качестве ссылки. Рецепторы S1P типа 5 (S1P5) экспрессируются исключительно в олигодендроцитах и клетках-предшественниках олигодендроцитов (ОРС) и жизненно важны для клеточной миграции.
Стимулирование S1P5 ингибирует миграцию ОРС, которые в норме мигрируют на значительные расстояния в процессе развития головного мозга; см., например, Novgorodov, A. et al., (2007) FASEB J., 21: 1503-1514, которая целиком включена сюда в качестве ссылки.
Было продемонстрировано, что S1P индуцирует многие клеточные процессы, включая приводящие к агрегации тромбоцитов, клеточной пролиферации, морфологии клеток, инвазии опухолевых клеток, хемотаксису эндотелиальных клеток и ангиогенезу. По этим причинам рецепторы S1P являются хорошими мишенями для терапевтического применения, такого как заживление ран, ингибирование опухолевого роста и аутоиммунные болезни.
Сфингозин-1-фосфат передает сигналы клеткам частично через набор G-белок сопряженных рецепторов, названных S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5 (ранее называвшихся EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 и EDG8). Рецепторы EDG представляют собой G-белок сопряженные рецепторы (GPCR) и при стимулировании выделяют сигналы вторичного мессенджера путем активации гетеротримеризации альфасубъединиц G-белка (Ga) с бета-гамма димерами (GpT). Эти рецепторы имеют в общем 50-55% идентичности аминокислотных последовательностей и группируются с тремя другими рецепторами (LPA1, LPA2 и LPA3 (ранее - EDG2, EDG4 и EDG7) с образованием структурно родственной лизофосфатидиновой кислоты (LPA).
При связывании лиганда с G-белок сопряженным рецептором (GPCR) в этом рецепторе индуцируется конформационный сдвиг, приводящий к замещению ГДФ (гуанизиндифосфата) на ГТФ (гуанизинтрифосфат) в α-субъединице ассоциированных G-белков и последующему высвобождению G-белков в цитоплазму. Затем α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединицы и затем каждая субъединица может затем ассоциироваться с эффекторными белками, которые активируют вторичные мессенджеры, приводящие к клеточному ответу. Со временем ГТФ G-белков гидролизуется до ГДФ и субъединицы G-белков повторно ассоциируются друг с другом и затем с рецептором. Амплификация играет важную роль в общем пути GPCR. Связывание одного лиганда с одним рецептором приводит к активации многих Gбелков, каждый из которых способен ассоциироваться со многими эффекторными белками, приводя к амплифицированному клеточному ответу.
Рецепторы S1P являются хорошими мишенями для лекарственных препаратов, поскольку индивидуальные рецепторы являются специфичными как в отношении тканей, так и по реакциям. Тканевая специфичность рецепторов S1P является желательной, поскольку разработка агониста или антагониста, селективного к одному рецептору, локализует клеточный ответ в тканях, содержащих этот рецептор, ограничивая нежелательные побочные эффекты. Реакционная специфичность рецепторов S1P также важна, потому что позволяет разрабатывать агонисты или антагонисты, инициирующие или подавляющие определенные клеточные ответы, не влияя на другие реакции. Например, реакционная специфичность рецепторов S1P может позволить получить S1P миметик, инициирующий агрегацию тромбоцитов без воздействия на морфологию клеток.
- 1 034451
Сфингозин-1-фосфат образуется как метаболит сфингозина в результате его реакции с сфингозинкиназой и хранится в больших количествах в агрегатах тромбоцитов, в которых содержатся высокие уровни сфингозинкиназы и отсутствует сфингозинлиаза. S1P высвобождается в ходе агрегации тромбоцитов, накапливается в сыворотке и также присутствует в злокачественных асцитах. Обратимая биодеградация S1P наиболее вероятно протекает путем гидролиза эктофосфогидролазами, конкретнее сфингозин-1-фосфатфосфогидролазами. Необратимая деградация S1P катализируется S1P-лиазой с образованием этаноламинфосфата и гексадеценаля.
Сущность изобретения
Предлагается способ предотвращения или лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил )-2,2,2|трифторэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
- 2 034451
1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил метил ]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил метил ]-4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил метил ]-3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил метил ]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил метил ]-пергидроазепин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил метил ]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты;
{1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]пиперидин-4-ил }-уксусной кислоты;
1-[7-(транс-4-трет-бутил-циклогексилокси)-изохинолин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(циклопентилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(циклогептилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты; и
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил метил ]-пиперидин2-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным лекарственным средством, используемым для лечения рассеянного склероза.
Другие отличительные признаки или преимущества будут понятны из следующего далее детального описания нескольких вариантов воплощения, а также из прилагаемой формулы изобретения.
Детальное описание
Способ предотвращения или лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из
- 3 034451
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил )-2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-пергидроазепин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты;
{1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]пиперидин-4-ил }-уксусной кислоты;
1-[7-(транс-4-трет-бутил-циклогексилокси)-изохинолин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
- 4 034451
1-((6-(циклопентилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(циклогептилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты; и
1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-пиперидин2-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным лекарственным средством, используемым для лечения рассеянного склероза.
Дополнительное лекарственное средство может представлять собой натализумаб, диметилфумарат, интерферон или ацетат глатирамера.
В случае, если дополнительное лекарственное средство представляет собой интерферон, последний могут выбирать из интерферона β-Ха или пегилированного интерферона β-Ха.
Аксоны и дендриты могут отходить от нейронов. Дистальный конец отходящего аксона или нейрита может включать специализированный участок, известный как ростовой конус. Ростовые конусы могут ощущать локальное окружение и могут направлять рост аксона в сторону нейронной клетки-мишени. Ростовые конусы могут реагировать на внешние стимулы, например поверхностную адгезионную способность, факторы роста, нейротрансмиттеры и электрические поля. Ростовые конусы могут продвигаться со скоростью одного-двух миллиметров в день. Ростовой конус может обследовать область впереди и по обе стороны с помощью отростков, называемых ламеллоподиями и филоподиями. В тех случаях, когда отросток входит в контакт с неблагоприятной поверхностью, он может отодвинуться. В тех случаях, когда отросток входит в контакт с благоприятной для роста поверхностью, он может продолжать продвигаться и направлять ростовой конус в эту сторону. Когда ростовой конус достигнет соответствующей клетки-мишени, может образовываться синаптическая связь.
На функцию нервной клетки могут влиять контакты между нейронами и другими клетками, находящимися в их ближайшем окружении (Rutishauser, et al., 1988, Physiol. Rev. 68:819, которая целиком включена сюда в качестве ссылки). Такие клетки могут включать специализированные глиальные клетки, олигодендроциты в центральной нервной системе (ЦНС) и шванновские клетки в периферической нервной системе (ПНС), которые могут создавать вокруг нейронального аксона миелиновую оболочку (Lemke, 1992, в An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer, каждая из которых целиком включена сюда в качестве ссылки).
Нейроны ЦНС могут обладать врожденным потенциалом к регенерации после повреждений, но эта их способность может ингибироваться ингибиторными белками, присутствующими в миелине (Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci. 22:3144-3160, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок).
Было охарактеризовано несколько миелин-ингибирующих белков, присутствующих в олигодендроцитах. Известные примеры миелин-ингибирующих белков могут включать NogoA (Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок), миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG) (McKerracher et al., 1994, Neuron 13:805811; Mukhopadhyay et al., 1994, Neuron 13:757-767, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок) или гликопротеин олигодендроцитов (OM-gp), Mikol et al., 1988, J. Cell. В/о/. 106:1273-1279, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок). Каждый из этих белков может быть лигандом нейронального рецептора Nogo-1 (NgR1 (Wang et al., Nature 2002, 417, 941-944; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444; Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439; Domeniconi et al., Neuron 2002, опубликовано онлайн 28 июня 2002 г., которые все целиком включены сюда в качестве ссылок).
Рецептор Nogo-1 (NgR1) может быть GPI (гликозилфосфатидилинозитол)-заякоренным мембранным белком, содержащим 8 лейцин-богатых повторов (Fournier et al., 2001, Nature 409:341-346, которая целиком включена сюда в качестве ссылки). При взаимодействии с ингибирующими белками (например, NogoA, MAG и OM-gp) комплекс NgR1 может трансдуцировать сигналы, приводящие к коллапсу ростового конуса и ингибированию разрастания нейрита.
Существует потребность в молекулах и способах ингибирования NgR1-медиируемого коллапса ростового конуса и возникающего вследствие этого ингибирования разрастания нейрита. Дополнительно, существует потребность в молекулах, которые увеличивают нейрональное выживание и регенерацию аксонов, в особенности, для лечения болезни, расстройства или травм, связанных с повреждением аксонов, гибелью нейрональных клеток или олигодендроцитов, демиелинизацией или дисмиелинизацией,
- 5 034451 или вообще относящихся к нервной системе.
Такие болезни, расстройства или поражения могут включать, без ограничений, рассеянный склероз (MS), прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (PML), энцефаломиелит (EPL), центральный понтийный миелиноз (СРМ), адренолейкодистрофию, болезнь Александера, болезнь ПелицеусаМерцбахера (PMZ), глобоидно-клеточную лейкодистрофию (болезнь Краббе) и валлеровское перерождение, ретробульбарный неврит, поперечный миелит, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Г ентингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травму спинного мозга, травматическое повреждение мозга, пострадиационное поражение, неврологические осложнения химиотерапии, инсульт, острую ишемическую нейропатию зрительного нерва, дефицит витамина Е, синдром Фриедрих-подобной атаксии с селективным дефицитом витамина Е, AR, синдром Бессена-Корнцвейга, синдром МаркиафавыБиньями, метахроматическую лейкодистрофию, тригеминальную невралгию или периферический паралич лицевого нерва. Наиболее распространенной из этих болезней может быть рассеянный склероз (PC), поражающий приблизительно 2,5 млн человек во всем мире.
PC может начинаться с рецидивирующе-ремиттирующего течения неврологического процесса, которое затем может прогрессировать до хронической фазы с усиливающимся неврологическим поражением. PC может быть ассоциирован с разрушением миелина, олигодендроцитов или аксонов, локализованных на участках хронического поражения. Демиелинизация, наблюдающаяся при PC, не всегда может быть постоянной и на ранних стадиях болезни была задокументирована ремиелинизация. Для ремиелинизации нейронов могут требоваться олигодендроциты.
Могут быть доступны различные модифицирующие течение болезни схемы лечения PC, включая использование кортикостероидов и иммуномодуляторов, таких как интерферон-бета или тисабри (Tysabri®). В дополнение к этому, вследствие центральной роли олигодендроцитов и миелинизации в PC, были попытки разработки терапий, направленных на увеличение числа олигодендроцитов или усиление миелинизации; см., например, Cohen et al., U.S. Pat. No. 5574009; Chang et al., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002), которые все целиком включены сюда в качестве ссылок. Однако, продолжает существовать неотложная потребность в создании дополнительных терапий PC и других расстройств, связанных с демиелинизацией и дисмиелинизацией.
Способ может включать введение в клетки вышеуказанные соединения.
Доза соединения, которая вводится субъекту, может составлять менее 10, менее 25, менее 50, менее 75, менее 0,10, менее 0,25, менее 0,5, менее 1, менее 2,5, менее 5, менее 10, менее 15, менее 20, менее 50, менее 75, менее 100 или менее 500 мг.
Введение может включать местное, энтеральное, парентеральное, трансдермальное, трансмукозальное, ингаляционное, интрацистернальное, эпидуральное, интравагинальное, внутривенное, внутримышечное, подкожное, интрадермальное или интравитреальное введение.
Продолжительность введения может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч, более 24 ч.
Введение соединения может включать многократное введение. Период времени между введениями может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч, более 24 ч.
Период времени между последовательными введениями может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч, от 24 до 48 ч, от 48 до 72 ч, от 72 ч до 1 недели или от 1 до 2 недель.
Введение соединения в клетки может включать клетки in vitro или in vivo системы или модели. Клетки могут быть частью клеточной линии. Клеточная линия может быть первичной или вторичной клеточной линией. Клеточная линия может быть бессмертной клеточной линией. Клетки могут быть разрушены и иметь вид клеточного лизата. Клетки могут быть частью живого организма, т.е. субъекта, например млекопитающего. Млекопитающее может включать крысу, мышь, песчанку, хомяка, кролика или человека. Человек может быть субъектом или пациентом.
Способ может дополнительно включать контроль какой-либо характеристики образца или субъекта. Образец может быть извлечен из субъекта. Например, образец может включать образец клеток или ткани субъекта. Образец может включать кровь, плазму или нейрональную ткань, включая нейроны или глиальные клетки. Образец также может оставаться в субъекте. Например, образец может быть тканью или клетками внутри пациента, за которыми проводится наблюдение.
Способ может дополнительно включать обеспечение не подвергнутых воздействию контрольных клеток, образца или субъекта и измерение характеристики образца не подвергнутых воздействию контрольных клеток, образца или субъекта.
Характеристика может включать присутствие или отсутствие молекулы, концентрацию молекулы, например основного белка миелина, миелин-ассоциированного гликопротеина или гликопротеина миелина олигодендроцитов. В некоторых вариантах воплощения определение присутствия молекулы может включать определение концентрации молекулы, определение степени чистоты молекулы или определе- 6 034451 ние количества молекулы.
Характеристика может быть проводимостью ткани или клетки. Характеристика может быть излучением, например электромагнитным излучением.
Контроль характеристики может включать одно лишь наблюдение характеристики образца или субъекта. Контроль характеристики может включать контроль характеристики до того, как соединение будет введено в образец или субъекту. Контроль характеристики может включать контроль характеристики после того, как соединение будет введено в образец или субъекту. Контроль характеристики может включать контроль характеристики после того, как в образец или субъекту будет введена известная концентрация соединения.
Контроль характеристики образца или субъекта может включать наблюдение за характеристикой с помощью микроскопа. Контроль характеристики композиции может включать измерение характеристики с помощью микроскопа. Контроль характеристики композиции может включать контроль характеристики с использованием фотоснимков или видеозаписей. Фотографирование или видеозапись может производиться на пленку или в цифровой форме. Контроль характеристики может включать проведение сканирования, например магнитно-резонансной визуализации (MRI) или компьютерной томографии (СТ).
Промотирование миелинизации, ремиелинизации или дифференциации клеток-предшественников олигодендроцитов может предотвращать или может лечить патологическое состояние или симптом у млекопитающего. Патологическое состояние может быть рассеянным склерозом, аутоиммунными болезнями, хроническими воспалительными расстройствами, астмой, воспалительными невропатиями, артритом, отторжением трансплантата, болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом, красной волчанкой, псориазом, ишемически-реперфузионными повреждениями, солидными опухолями и опухолевыми метастазами, болезнью, ассоциированной с ангиогенезом, болезнями сосудов, болевыми состояниями, острыми вирусными заболеваниями, воспалительной болезнью кишечника, инсулинзависимым диабетом или инсулиннезависимым диабетом.
Соединение может быть введено в виде фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может включать одно из вышеуказанных соединений. Более конкретно, соединение может быть приготовлено в виде фармацевтических композиций с использованием стандартных фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, солюбилизаторов и стабилизаторов, известных квалифицированным специалистам. Например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, может быть использована для введения субъекту соответствующего соединения.
Вышеуказанные соединения могут быть пригодными для лечения болезни или расстройства, например, в способе, включающем введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически приемлемого количества соединения, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
В тех случаях, когда соединение может быть достаточно основным или кислотным для образования стабильных нетоксичных кислых или основных солей, может быть приемлемым приготовление и введение соединений в виде фармацевтически приемлемых солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей могут быть органические соли присоединения кислоты, полученные с кислотами, образующими физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат или α-глицерофосфат. Также могут быть приготовлены неорганические соли, включая гидрохлоридные, сульфатные, нитратные, бикарбонатные и карбонатные соли.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием стандартных процедур, хорошо известных специалистам, например путем проведения реакции достаточно основного соединения, такого как амин, с пригодной кислотой, дающей физиологически приемлемый анион. Также могут быть приготовлены соли карбоновых кислот с щелочным металлом (например, натрием, калием или литием) или щелочноземельным металлом (например, кальцием).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть приготовлены из неорганических и органических оснований. Соли неорганических оснований могут включать, без ограничений, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция или магния. Соли, полученные из органических оснований, могут включать, без ограничений, соли первичных, вторичных или третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенные алкил)амины, три(замещенные алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенные алкенил)амины, три(замещенные алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенный циклоалкиламин, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенный циклоалкениламин, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, или смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два из заместителей амина
- 7 034451 могут быть разными и могут быть алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом, замещенным циклоалкенилом, арилом, гетероарилом или гетероциклическим радикалом и т.п. Также могут быть включены амины, в которых два или три заместителя вместе с азотом аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Неограничивающие примеры аминов могут включать изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Nалкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин или N-этилпиперидин и т.п. Могут быть пригодными другие производные карбоновой кислоты, например амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низшие алкилкарбоксамиды или диалкилкарбоксамиды и т.п.
Соединение, приготовленное в виде фармацевтической композиции и введенное хозяинумлекопитающему, такому как пациент, в виде различных форм, адаптированных к выбранному пути введения, например перорально или парентерально, в виде глазных капель, внутривенным, внутримышечным, местным или подкожным путями.
Таким образом, соединение может быть системно введено, например, перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный разбавитель или усвояемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, могут быть спрессованы в таблетки, или могут быть включены непосредственно в пищевые продукты рациона пациента. Для перорального терапевтического введения, активное соединение может быть объединено с одним или несколькими эксципиентами и использовано в виде таблеток для приема внутрь, таблеток для рассасывания в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов или облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере приблизительно 0,1% активного соединения. Процентное содержание в композициях и препаратах может, конечно, меняться и может условно составлять от приблизительно 2 до приблизительно 60% от веса данной дозированной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях может быть таким, чтобы оно обеспечивало получение эффективной дозы.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут включать следующие материалы: связующие, такие как трагакант, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; распушивающий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; или подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, или может быть добавлено вкусовое вещество, такое как перечная мята, винтергриновое масло или вишневый ароматизатор. В тех случаях, когда дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к материалам вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или иначе модифицировать физическую форму твердой дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут иметь покрытие из желатина, воска, шеллака или сахара и т.п. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил- или пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусовое вещество, такое как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, используемый для приготовления любой дозированной лекарственной формы, должен быть фармацевтически приемлемым и, по существу, нетоксичным в используемых количествах. В дополнение к этому, активное соединение может быть включено в препараты и устройства с замедленным высвобождением.
Активное соединение также может быть введено внутривенно или интраперитонеально путем инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его солей могут быть приготовлены в воде, необязательно смешанной с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения, такие препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Типичные фармацевтические дозированные формы для инъекции или инфузии могут содержать стерильные водные растворы или дисперсии, или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, адаптированный для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекции или инфузии, необязательно, инкапсулированных в липосомах. Во всех случаях, конечная дозированная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях изготовления и хранения. Жидкий носитель или среда могут быть растворителем или жидкой дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и т.п.), растительные масла, или нетоксичные глицериновые сложные эфиры и их смеси. Требуемая текучесть может поддерживаться, например, путем формирования липосом, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий или путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты или тимеросала и т.п. Во многих случаях, предпочтительным является включение изотонических агентов, напри- 8 034451 мер сахаров, буферов или хлорида натрия. Пролонгированное всасывание композиций для инъекций может обеспечиваться путем использования в композициях агентов, замедляющих всасывание, например алюминия моностеарата или желатина.
Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения активного соединения в требуемое количество соответствующего растворителя с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости, с последующей стерилизацией на фильтре. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами приготовления могут быть методики вакуумной сушки и сушки вымораживанием, которые могут давать порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желательный ингредиент, присутствующий в предварительно подвергнутых стерилизации фильтрованием растворах.
Для местного введения соединение может быть нанесено в чистом виде, например, в тех случаях, когда они представляют собой жидкости. Однако обычно может быть желательным наносить их на кожу в виде композиций или составов в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым веществом или жидкостью.
Типичные твердые носители могут включать тонкодисперсные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и т.п. Пригодные жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, в которых соединения по настоящему изобретению могут быть растворены или диспергированы в эффективных количествах, необязательно, с помощью нетоксичных поверхностно-активных веществ. Адъюванты, такие как ароматизаторы и дополнительные антимикробные агенты, могут быть добавлены для оптимизации свойств для данных условий применения. Г отовые жидкие композиции могут быть нанесены с помощью впитывающих тампонов, использованы для пропитки бинтов и других перевязочных материалов, или нанесены разбрызгиванием на пораженный участок с помощью насосных или аэрозольных распылителей.
Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли или сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные материалы, также могут быть использованы с жидкими носителями с образованием намазываемых паст, гелей, жидких мазей, мыл и т.п., для нанесения непосредственно на кожу пользователя.
Примеры пригодных дерматологических композиций, которые могут быть использованы для нанесения соединений на кожу, известны специалистам; например, см. Jacquet et al. (патент США № 4608392), Geria (патент США № 4992,478), Smith et al. (патент США №4559157) и Wortzman (патент США № 4820508), которые все целиком включены сюда в качестве ссылок.
Пригодные дозировки соединений могут быть определены путем сравнения их in vitro активности и in vivo активности на животных моделях. Способы экстраполяции доз, эффективных для мышей и других животных, на людей, известны специалистам; например, см. патент США № 4938949, который целиком включен сюда в качестве ссылки.
Обычно, концентрация соединения (соединений) в жидкой композиции, такой как лосьон, может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,5-10 мас.%. Концентрация в полутвердой или твердой композиции, такой как гель или порошок, может составлять приблизительно 0,1-5 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,5-2,5 мас.% от общего веса композиции.
Количество соединения или его активной соли или производного, необходимое для использования при лечении, может меняться в зависимости не только от конкретной выбранной соли, но также от пути введения, характера состояния, лечение которого проводится, и возраста и состояния пациента, и может в конечном итоге определяться на усмотрение лечащего или клинического врача. В общем, однако, доза может иметь значение в интервале от приблизительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день.
Соединение можно удобно вводить в виде дозированной лекарственной формы; например, содержащей от 0,01 до 10 мг или от 0,05 до 1 мг активного ингредиента на дозированную лекарственную форму. В некоторых вариантах воплощения может быть пригодной доза, равная 5 мг/кг или меньше.
Активный ингредиент может быть введен для достижения желательной пиковой концентрации активного соединения в плазме. Желательная пиковая концентрация в плазме может составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 75 мкМ, предпочтительно от приблизительно 1 до 50 мкМ или от приблизительно 2 до приблизительно 30 мкМ. Этого можно достичь, например, с помощью внутривенной инъекции 0,05-5% раствора активного ингредиента, необязательно, в физиологическом растворе, или путем перорального введения в виде болюса, содержащего от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг активного ингредиента.
Желательная доза может условно иметь вид разовой дозы или кратных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например по две, три, четыре или больше поддоз в день. Поддоза сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на ряд отдельных приемов через неопределенные промежутки времени; таких как многократные ингаляции из инсуфлятора или путем введения множества капель в глаз.
Раскрытый способ может включать набор, содержащий соединение и инструктивные материалы,
- 9 034451 описывающие введение соединения или композиции, содержащей соединение, в клетку или субъекту.
Следует понимать, что изобретение может включать другие варианты воплощения наборов, известные квалифицированным специалистам, такие как набор, содержащий (предпочтительно стерильный) рас-
творитель для растворения или суспендирования соединения или композиции перед введением соединения или композиции в клетку или субъекту. Предпочтительно субъект может быть человеком.
В соответствии с раскрытыми способами, описанными выше или рассмотренными в примерах ниже, могут быть использованы обычные химические, клеточные, гистохимические, биохимические, молекулярно-биологические, микробиологические и in vivo методики, известные квалифицированным специалистам. Такие методики полностью описаны в литературе.
Примеры
Пример 1. цис-4-трет-Бутилциклогексилметансульфонат
MssO, Et3N ОН ---------ДХМ, кт, Зч цис-4-1-Бутилциклогексанол (6,0 г, 38,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл). Затем медленно добавляли к смеси ангидрид метансульфокислоты (8,03 г, 46,2 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Затем добавляли к смеси триэтиламин (6,4 мл, 46,2 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органический слой концентрировали, получая продукт в виде белого порошка (8,0 г, выход: 90%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,99-4,98 (м, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 2,14-2,12 (м, 2Н), 1,65-1,28 (м,7Н), 0,84 (с, 9Н).
Пример 2. 2-Бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин
т-бутанол/2-бутанон (2/1)
110°С, 15ч
6-Бромнафтален-2-ол (CAS № 15231-91-1) (3,0 г, 14,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смеси тбутанола/2-бутанона (4 мл/2 мл). Затем добавляли к смеси карбонат цезия (12 г, 37,2 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при 110°С в течение 10 мин. Затем добавляли к смеси транс-4-третбутилциклогексилметан-сульфонат (3,48 г, 16,2 ммоль, 1,1 экв.). Суспензию перемешивали при 110°С под атмосферой азота в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой очищали хроматографией на колонке силикагеля с использованием петролейного эфира в качестве элюента, получая 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин в виде светло-желтого твердого вещества (1,7 г, выход: 32%). ЭС-МС: 361,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 7,89 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 4,26-4,24 (м, 1Н), 2,27-2,25 (м, 2Н), 1,89-1,87 (м, 2Н), 1,45-1,09 (м, 5Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 3. 6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид
1) n-BuLi, ТГФ , -78°С, 15 мин
2)ДМФ,-78°С, 1ч
2-Бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин (2,249 г, 6,25 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (10 мл) под атмосферой азота. Затем смесь охлаждали до -78°С и раствор н-BuLi в ТГФ (2,5 М, 7,5 мл, 18,8 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к смеси по каплям. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем добавляли к смеси ДМФ (2,4 мл, 31,2 ммоль, 5,0 экв.) и перемешивали при -78°С в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли 1 М HCl, чтобы довести рН до 6. Смесь экстрагировали EtOAc и органический слой концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира/этилацетата (10/1) в качестве элюента, получая 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2нафтальдегид в виде белого твердого вещества (1,16 г, 60%). ЭС-МС: 311,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,08 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 4,42-4,30 (м, 1Н), 2,30-2,28 (м, 2Н), 1,93-1,90 (м, 2Н), 1,48-1,11 (м, 5Н), 0,82 (с, 9Н).
Пример 4. 6-Бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-йоднафталин
I
Раствор 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталина (160,0 г, 444,4 ммоль) в метиленхлориде (2,5 л) продували под атмосферой аргона. Добавляли N-йодсукцинимид (202,1 г, 888,8 ммоль) и тетрахлорид циркония (20,4 г, 88,9 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре под атмосферой аргона. Реакцию контролировали с помощью 1Н ЯМР и показали полное превращение в продукт после 30 мин. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении, получая ок. 250 г сырого продукта в виде коричневого твердого вещества. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле с гексанами, получая 200 г требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества (выход: 92,6%). EDI-MS: 487,1 (М+Н)+.
- 10 034451
Пример 7. (5-Метокси-2-нитрофенил)метанол
ВНЗ.ТГФ (3 экв.) °C, 3,5ч 1 О 97%
К раствору 5-метокси-2-нитробензойной кислоты (20 г, 1,0 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли ВН3 (1,0 М в ТГФ, 30,4 мл, 3,0 экв.) при 0°С. Смесь нагревали под обратным холодильником в течение 3 ч, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ДХМ (100 мл х 3). Объединенные органические слои осушали над MgSO4, выпаривали для получения (5-метокси-2-нитрофенил)метанола (18 г, выход: 97%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,13 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,60-5,58 (м, 1Н), 4,84 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н); ЭС-МС: m/z 184,1 ([М+1]+).
Пример 8. 5-Метокси-2-нитробензальдегид
PDC (1,3 экв.) 4AMS
ДХМ, кт, 16ч
57% 9 Н 1 О
К раствору (5-метокси-2-нитрофенил)метанола (18 г, 0,098 моль) в безводном ДХМ (0,2 л) добавляли порциями PDC (11,5 г, 0,147 моль, 1,5 экв.) и 4А MS (120 г). Смесь was перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали досуха под вакуумом для получения 5-метокси-2-нитробензальдегида (10 г, выход: 57%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dj δ: 10,24 (с, 1Н), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н); ЭС-МС: m/z 182,0 ([М+1]+).
Пример 9. 2-(2-Формил-4-метоксифениламино)-2-оксоэтилацетат
К раствору 5-метокси-2-нитробензальдегида (6 г, 0,33 моль) в EtOAc (100 мл) добавляли 20% PtO2/C (1,2 г, 20%) и NaOAc (1,2 г, 20%). Реакцию перемешивали под водородом при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат осушали над безводным Na2SO4. После фильтрования раствор охлаждали до -78°С и добавляли к нему DIPEA (6,4 г, 0,5 моль, 1,5 экв.) и 2-хлор-2-оксоэтилацетат (4,5 г, 0,33 моль, 1,0 экв.). Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь дважды промывали водой, осушали над Na2SO4 и выпаривали большую часть растворителя под вакуумом. Затем выделившееся твердое вещество собирали фильтрованием, получая 2-(2-формил-4-метоксифениламино)-2оксоэтилацетат (5,6 г, выход: 71%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ: 10,95 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=3,2 Гц,1Н), 7,30 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н); ЭС-МС: m/z 252,1 ([М+1]+).
Пример 10. (6-Метоксихиназолин-2-ил)метанол
Раствор 2-(2-формил-4-метоксифениламино)-2-оксоэтилацетата (5 г, 0,02 моль) и аммиака (6,8 г, 0,4 моль, 20 экв.) в EtOH (30 мл) вводили в реакцию при высоком давлении (30 psi (207 кПа)) при 135°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали под вакуумом. Оставшийся водный раствор экстрагировали ДХМ (100 мл х 3). Объединенные экстракты осушали над безводным Na2SO4 и выпаривали досуха под вакуумом. Сырой продукт очищали хроматографией (элюируя ДХМ/МеОН=100/1), получая (6-метоксихиназолин-2-ил)метанол (4,1 г, выход: 90%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ: 9,46 (с, 1Н), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,34 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 4,72 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,91 (м, 3Н); ЭС-МС: m/z 191,1 ([М+1]+).
Пример 11. 6-Метоксихиназолин-2-карбальдегид
К раствору (6-метоксихиназолин-2-ил)метанола (4 г, 0,21 моль) в ЕА (этилацетате) (30 мл) добавляли IBX (11,6 г, 4,2 моль, 2 экв.). Реакцию перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После фильтрования раствор выпаривали под вакуумом, получая 6-метоксихиназолин-2-карбальдегид (3,8 г, выход: 95%) в виде белого твердого вещества. ЭС-МС: m/z 189,2 ([М+1]+).
Пример 12. Метил-1-((6-метоксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
- 11 034451
К раствору соединения 6-метоксихиназолин-2-карбальдегида (3,8 г, 0,019 моль) и метилового сложного эфира изонипекотиновой кислоты (2,8 г, 0,021 ммоль, 1,1 экв.) в CH2Cl2(20 мл) добавляли уксусную кислоту (3,4 г, 0,057 моль, 3 экв.) и NaBH(OAc)3 (8 г, 0,038 моль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением 50 мл насыщенного водного раствора Na2CO3, экстрагировали ДХМ (100 мл х 3). Объединенные органические слои осушали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя: РЕ/ЕА=3/1) для получения метил-1-((6-метоксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (3,8 г, выход: 60%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 9,45 (с, 1Н), 7,90 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,882,85 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,17 (м, 2Н),1,78-1,77 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н); ЭС-МС: m/z 316,2 ([М+1]+).
Пример 13. Метил-1 -((6-гидроксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
(1) ВВГз(1 экв), ДХМ, кт, 16ч (2) SOCI2 (1,5 экв) , МеОН, |_|q 80°С,Зч
77%
К раствору метил-1-((6-метоксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (3,0 г, 9,5 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли BBr3 (9,5 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С под N2. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления растворителя добавляли SOCl2 (2,8 г, 0,238 моль, 1,5 экв.) и МеОН (20 мл) при 0°С. Смесь нагревали под обратным холодильником при 80°С в течение 3 ч, выливали в водный раствор NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (100 мл х 3). Объединенные экстракты осушали над безводным Na2SO4 и выпаривали досуха под вакуумом. Сырой продукт очищали хроматографией (элюируя ДХМ/МеОН=25/1), получая метил-1-((6-гидроксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат (1,7 г, выход: 77%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 10,36 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 7,84 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,86-2,84 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н); ЭС-МС: m/z 302,1 ([М+1]+).
Пример 14. Метил-1-((6-((транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В круглодонную колбу на 25 мл добавляли метил-1-((6-гидроксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилат (0,5 г, 1,6 ммоль), цис-4-трет-бутилциклогексанол (0,38 г, 0,24 ммоль, 1,5 экв.), PPh3 (0,87 г, 3,3 ммоль, 2 экв.) и сухой ТГФ (0,5 мл) под атмосферой N2. Затем быстро добавляли DIAD (0,53 г, 0,33 ммоль, 2 экв.) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл х 3). Объединенные органические слои осушали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН=15/1), получая метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (300 мг, выход: 20%) в виде коричневой маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,27 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,00-2,98 (м, 2Н), 2,28-2,18 (м, 4Н), 1,85-1,82 (м, 6Н), 1,401,34 (м, 2Н), 1,18-1,03 (м, 4Н), 0,86 (с, 9Н); ЭС-МС: m/z 440,1 (М+1)+.
Пример 15. 1 -((6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Смесь метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (150 мг, 0,34 ммоль) и NaOH (27 мг, 0,68 ммоль, 2,0 экв.) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли водный раствор 1 N HCl (5 мл) для установки рН 3-4. Растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (МеОН в 0,05%ТФК/Н2О 30-95% об./об. в качестве подвижной фазы), получая 1-((6-(транс-4трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (105 мг, выход: 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9,45 (с, 1Н), 7,96 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,47-4,39 (м, 1Н), 3,81-3,80 (м, 2Н), 3,31-3,27 (м, 1Н), 2,70-2,69 (м, 1Н), 2,30-2,26 (м, 5Н), 2,08-2,07 (м, 2Н), 1,92-1,89 (м, 2Н), 1,46-1,42 (м, 2Н) 1,29-1,26 (м, 2Н) 1,12-1,11 (м, 1Н), 0,81 (с, 9Н); ЭС-МС: m/z 426 ([М+1]+).
Пример 16. Этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
- 12 034451
NaBH(OAc)3 (3 экв) ' TsOH(0,13kb) '^O
O—^ 4 A Ms, ДХМ, кт, 2ч
41%
Смесь 4A молекулярных сит, 6-гидрокси-2-нафтальдегида (1,0 г, 5,81 ммоль), этилпиперидин-4карбоксилата (0,91 г, 5,81 ммоль), NaBH(OAc)3 (3,76 г, 17,43 ммоль) и TsOH (0,1 г, 0,581 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой (5 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл х 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (20 мл х 3) и затем концентрировали. Белый осадок фильтровали и растворяли в воде (10 мл) и EtOAc (10 мл), добавляли NaHCO3 до рН 8-9. Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические фазы про мывали насыщенным рассолом (20 мл х 2), осушали над Na2SO4, концентрировали и перекристаллизовывали с EtOAc, получая этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,83 г, выход: 41%), ЭС-МС: 314,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 9,65 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,03-7,08 (м, 2Н), 4,02-4,03 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,72-2,75 (м, 2Н), 2,25-2,32 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 1Н), 1,77-1,79 (м, 2Н), 1,51-1,61 (м, 2Н),
1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 17. 2,2,2-Трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этанол
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этанона (1 г, 3,9 ммоль) и NaBH4 (312 мг, 7,8 ммоль, 2 экв.) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл), промывали рассолом (10 мл х 2), осушали над Na2SO4 и концентрировали, получая 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этанол (800 мг, выход: 80%) в виде белого твердого вещества. ЭС-МС (М+1)+: 255,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 5,09 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Пример 18. 2,2,2-Трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этилметан-сульфонат
К раствору 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этанола (500 мг, 2 ммоль) и TEA (610 мг, 6 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям MsCl (680 мг, 6 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO3 (5 мл), промывали рассолом (5 мл х 3), осушали над Na2SO4 и концентрировали, получая 2,2,2трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этилметансульфонат (420 мг, выход: 65%) в виде белого твердого вещества. ЭС-МС (М+1)+: 335,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,90 (с, 1Н), 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 5,90 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н).
Пример 19. Метил-1 -(2,2,2-трифтор-1 -(6-метоксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат
60%
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этилметансульфоната (500 мг, 1,5 ммоль), метилового сложного эфира изонипекотиновой кислоты (330 мг, 2,3 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (450 мг, 4,5 ммоль, 3 экв.) в CH3CN (4 мл) перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь раз бавляли этилацетатом (20 мл), промывали рассолом (5 мл х 3), осушали над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля (петролейный эфир :этилацетат=3:1), получая метил-1 -(2,2,2-трифтор-1 -(6-метоксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4карбоксилат (340 мг, выход: 60%) в виде желтого твердого вещества. ЭС-МС (М+1)+: 382,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,76-7,73 (м, 3Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 4,20 (кв, J=8,8 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 3,04-2,97 (м, 2Н), 2,46-2,44 (м, 1Н), 2,26-2,22 (м, 2Н), 1,87-1,73 (м, 4Н).
Пример 20. Метил-1 -(2,2,2-трифтор-1 -(6-гидроксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору метил-1 -(2,2,2-трифтор-1 -(6-метоксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилата (500 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли BBr3 (3 N в ДХМ, 0,9 мл, 2,6 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. К смеси добавляли метанол (5 мл). Реакцию
- 13 034451 перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч и затем выливали в водный раствор NaHCO3, экстрагировали ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой (5 мл х 3) и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (петролейный эфир:этилацетат= 1:1), получая метил-1 -(2,2,2-трифтор-1 -(6-гидроксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4карбоксилат в виде желтого твердого вещества (230 мг, выход: 47%). ЭС-МС (М+1)+: 368,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,67 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 4,13 (кв, J=8,8 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 2,39-2,37 (м, 1Н), 2,19-2,17 (м, 2Н), 1,72-1,59 (м, 4Н).
Пример 21. Метил-1-(1 -(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксилат
К перемешиваемой смеси метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидроксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4карбоксилата (300 мг, 0,8 ммоль), цис-4-(т-бутил)циклогексанола (245 мг, 1,6 ммоль, 2 экв.) и PPh3 (420 мг, 1,6 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляли DIAD (323 г, 1,6 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре под атмосферой N2. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (5 мл х 3). Органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1), получая метил-1-(1-(6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксилат (130 мг, выход: 31%) в виде желтого твердого вещества. ЭС-МС (М+1)+: 506,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,86-7,80 (м, 3Н), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,39-4,36 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,32-3,30 (м, 2Н), 2,65-2,64 (м, 1Н), 2,44-2,43 (м, 1Н), 2,30-2,27 (м, 3Н), 1,93-1,90 (м, 3Н), 1,80-1,79 (м, 2Н),1,44-1,41 (м, 2Н), 1,29-1,27 (м, 3Н), 1,14-1,13 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н).
Пример 22. 1-(1 -(6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору метил-1-(1 -(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксилата (100 мг, 0,2 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaOH (32 мг, 0,8 ммоль, 4,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Затем реакцию охлаждали до 0°С и рН раствора доводили до 6 с помощью 3 N HCl. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество было требуемым продуктом 1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоновой кислотой (78 мг, выход: 80%). ЭС-МС (М+1)+: 492,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,82-7,78 (м, 3Н), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,684,67 (м, 1Н), 4,38-4,36 (м, 1Н), 3,32-3,30 (м, 2Н), 2,65-2,64 (м, 1Н), 2,44-2,43 (м, 1Н), 2,30-2,28 (м, 3Н), 1,93-1,90 (м, 3Н), 1,80-1,79 (м, 2Н),1,44-1,41 (м, 2Н), 1,29-1,26 (м, 3Н), 1,13-1,12 (м, 1Н), 0,92 (с, 9Н). ВЭЖХ: 100,00%.
Пример 23. Этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В круглодонную колбу на 25 мл добавляли этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат (313 мг, 0,1 ммоль, 2 экв.), 4-изопропилциклогексанол (284 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.), PPh3 (562 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) и сухой толуол (0,5 мл) под N2. Затем быстро добавляли DIAD (404 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (РЕ:ЕА=4:1), получая этил-1-((6-(4изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (213 мг, выход: 51%) в виде слегка желтоватой маслянистой жидкости. ЭС-МС (М+1)+: 438,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,64-7,57 (м, 3Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10-7,08 (м, 2Н), 4,60-4,58 (м, 1Н), 4,05 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,85-2,81 (м, 2Н), 2,07-2,04 (м, 1Н), 2,01-1,97 (м, 2Н), 1,83-1,71 (м, 4Н), 1,51-1,40 (м, 6Н), 1,24-1,15 (м, 6Н), 1,11-1,06 (м, 1Н), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 24. 1-((6-(4-Изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
- 14 034451
Этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (120 мг, 0,27 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл). Добавляли NaOH (55 мг, 1,4 ммоль, 5 экв.) одной порцией при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в Н2О (3 мл). Добавляли 1 М водную HCl до рН 7. Смесь фильтровали, получая 1-((6-(4изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (85 мг, выход: 61%). ЭС-МС (М+1)+: 410,3, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 10,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,62-7,60 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,24 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,774,76 (м, 1Н), 4,42-4,36 (м, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,95-2,93 (м, 2Н), 2,50-2,49 (м, 1Н), 2,03-2,00 (м, 4Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,62-1,34 (м, 7Н), 1,19-1,12 (м, 1Н), 0,88 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 25. Этил-1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Синтез аналогичен получению этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. Вес: 120 мг, желтое твердое вещество, выход: 30%. ЭС-МС (М+1)+: 452,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) δ: 7,75-7,73 (м, 3Н), 7,48 (шир., 1Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 4,80-4,76 (м, 1Н),
4,40 (с, 2Н), 4,05 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,60 (шир., 2Н), 2,90 (шир., 2Н), 2,62-2,60 (м, 1Н), 2,20-2,16 (м, 4Н),
1,80 (шир., 2Н), 1,63-1,45 (м, 5Н), 1,30-1,17 (м, 5Н), 0,92 (с, 9Н).
Пример 26. 1 -((6-(цис-4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
NaOH (4 ЭКВ)
EtOH, н2о, рефлюкс, 2ч
Синтез аналогичен получению 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Вес: 80 мг, желтое твердое вещество, выход: 70%. ЭС-МС (М+1)+: 424,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,91 (с, 1Н), 7,87-7,83 (м, 2Н), 7,48 (дд, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,24 (дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,77 (шир., 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,59-3,56 (м, 2Н), 3,08-3,07 (м, 2Н), 2,62-2,61 (м, 1Н), 2,22-2,16 (м, 4Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,63-1,47 (м, 5Н), 1,29-1,16 (м, 2Н), 0,92 (с, 9Н). ВЭЖХ: 100,00%.
Этил-1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4Пример карбоксилат
27.
НО
F3C—( >—ОН (2 экв) F
PPh3 (2 экв) DIAD (2 экв) толуол, кт, 0,5ч
В: 11% этил-1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2Получение карбоксилата ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 80 мг, желтое твердое вещество, выход: 11%, ЭС-МС (М+Н)+: 464,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,66 (м, 3Н), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19-7,08 (м, 2Н), 4,60-4,58 (м, 1Н), 4,06 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,86-2,83 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 6Н), 1,78-1,70 (м,8Н), 1,34-1,25 (м, 2Н), П1,12 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 28. 1 -((6-(4-(Трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
№ОН(2экв) О
EtOH, 16ч , 80 °C он
В: 70%
Получение 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 40 мг, желтое твердое вещество, выход: 70%. ЭС-МС (М+Н)+: 436,1, ВЭЖХ: 97,77%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,88-7,81 (м, 2Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,81-4,80 (м, 0,45Н), 4,50-4,46 (м, 0,55Н), 4,42 (с, 2Н), 3,46-3,45 (м, 2Н), 3,15-3,14 (м, 2Н), 2,65-2,64 (м, 1Н), 2,32-2,03 (м, 6Н), 1,77-1,27 (м, 7Н).
Пример 29. Этил-1 -((6-(4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат /—A PPh3(2 экв) , DIAC(2 экв)
5--f ОН толуол, КТ, 0,5ч
37% экв
НО'
Получение этил-1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. Бледно-желтое твердое вещество, 75 мг, выход: 37%, ЭС-МС (М+Н)+: 424,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,64-7,56 (м, 3Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,07 (м, 2Н), 4,58-4,56 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,83-2,81 (м, 2Н), 2,24-1,98 (м, 2Н), 1,89-1,69 (м, 6Н), 1,56-1,48 (м, 7Н), 1,25 (т, J=7,2
- 15 034451
Гц, 3Н), 1,12-1,10 (м, 2Н), 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 30. 1-((6-(4-Этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1 -((6-(4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1 -((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Желтая маслянистая жидкость, 70 мг, выход: 89%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,84 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,754,74 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,41-3,32 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 2Н), 2,44-2,42 (м, 1Н), 2,09-2,06 (м, 4Н), 1,91-1,88 (м, 2Н), 1,66-1,59 (м, 4Н), 1,43-1,41 (м, 2Н), 1,34-1,29 (м, 3Н), 0,95 (т, J=8,0 Гц, 3Н), ЭС-МС (М+Н)+: 396,1, ВЭЖХ: 100,00%.
Пример 31. Этил-1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1 -((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 170 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 30%. ЭС-МС (М+Н)+: 452,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) (смесь цис- и транс-изомеров) δ: 7,70-7,62 (м, 3Н), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,07-7,05 (м, 2Н), 4,59-4,56 (м, 0,45Н), 4,42-4,34 (м, 0.55Н), 4,14 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,80-2,79 (м, 2Н), 2,23-1,98 (м, 5Н), 1,82-1,80 (м, 5Н), 1,78-1,52 (м, 8Н), 1,18 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,12-1,10 (м, 4Н).
Пример 32. 1-((6-(4-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота ЕД.-т./хг-су.
В: 86% он
Получение 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 120 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 86%. ЭС-МС (М+Н)+: 424,1, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) (смесь цис- и транс-изомеров) ΙΙδ: П 7,89 (с, 1Н), 7,85-7,79 (м, 2Н), 7,49 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,81-4,80 (м, 0,45Н), 4,42-4,34 (м, 0,55Н), 4,33 (с, 2Н), 3,42-3,39 (м, 2Н), 3,02-3,01 (м, 2Н), 2,48-2,47 (м, 1Н), 2,20-1,90 (м, 4Н), 1,89-1,80 (м, 3Н), 1,66-1,58 (м, 4Н), 1,34-1,16 (м, 8Н), 0,92 (т, J=5,6 Гц, 3Н).
Пример 33. Этил-1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
I/2X ОН (2 экв)
PPh3 (2 экв) DIAD (2 экв) толуол, кт, 0,5ч В: 76%
Получение этил-1 -((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 1,01 г, бесцветная маслянистая жидкость, выход: 76%, ЭС-МС (М+Н)+: 450,1.
Пример 34. 1-((6-(Спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
НО'
L^O NaOH(23KBt °-^ EtOH, 16ч , 80 °C оН
В: 7%
Получение 1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 62 мг, желтое твердое вещество, выход: 7%, ЭС-МС (М+Н)+: 422,0, ВЭЖХ: 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1,37-2,08 (м, 18Н), 2,25 (д, J=15,94 Гц, 2Н), 2,55-2,72 (м, 1Н), 3,09 (тд, J=12,74, 1,76 Гц, 2Н), 3,55-3,67 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 4,54 (дквин, J=8,09, 3,86, 3,86, 3,86, 3,86 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=8,91, 2,38 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,50 (дд, J=8,47, 1,76 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,47 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).
Пример 35. Этил-1 -((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат / OMs (2,0 экв) '
Cs2CO3 (2,0 экв) 0 ЬВиОН/бутан-2-он (2:1) °C, 18ч
Выход: 46% но
К раствору этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (2,43 г, 8 ммоль, 1,0 экв.) в сорастворителе т-бутанол/2-бутанон (40 мл/20 мл) добавляли карбонат цезия (5,0 г, 16 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин и затем вносили транс-4этилциклогексилметансульфонат (3,2 г, 16 ммоль, 2,0 экв.). Суспензию перемешивали при 80°С под N2 в течение 15 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке
- 16 034451 силикагеля (EtOAc/PE=1:5), получая этил-1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде светло-желтого твердого вещества (1,6 г, выход: 46%). ЭСМС (М+Н)+: 424,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,63-7,56 (м, 3Н), 7,30 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,01 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,25-2,22 (м, 1Н), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,96-1,92 (м, 2Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,45 (м, 6Н), 1,331,30 (м, 2Н), 1,22-1,12 (м, 3Н), 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,82 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 36. 1-((6-(цис-4-Этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Смесь этил-1 -((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (1,6 г, 0,004 моль, 1,0 экв.) и NaOH (0,48 г, 0,012 моль, 3,0 экв.) в этаноле (10 мл) и воде (2 мл) нагревали под обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления растворителя in vacuo остаток растворяли в воде (20 мл) и подкисляли 1 N HCl до рН 7. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3) и объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), осушали над сульфатом натрия, концентрировали и перекристаллизовывали в этилацетате, получая 1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,1 г, выход: 71%) в виде белого твердого вещества. ЭС-МС (М+Н)+: 396,3. ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ: 7,77 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н) 7,63 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,71-4,69 (м,
1Н), 3,54 (с, 2Н), 2,78-2,74 (м, 2Н), 2,16-2,15 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 4Н), 1,77-1,75 (м, 2Н), 1,63-1,50 (м, 6Н),
1,34-1,24 (м, 5Н), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример карбоксилат
37. Этил-1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
Синтез этил-1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогичен получению этил-1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. Этил-1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом: 55%. ЭС-МС (М+Н)+: 424,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,71 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,42 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,20 (м, 1Н), 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,382,35 (м, 1Н), 2,24-2,02 (м, 4Н), 1,88-1,85 (м, 4Н), 1,76-1,72 (м, 2Н), 1,34-1,29 (м, 4Н), 1,27-1,11 (м, 6Н), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 38. 1-((6-(транс-4-Этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
NaOHi(3,0 экв) /νΝ
ЕЮН/Н2О 'Выход: 70% О °C, 2ч
Синтез 1 -((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогичен получению 1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 1-((6-(транс-4-Этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества с выходом: 70%. ЭС-МС (М+Н)+: 396,3. ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н) 7,68 (с, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,40 (м, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,21-2,15 (м, 3Н), 2,03-2,02 (м, 2Н), 1,84-1,82 (м, 4Н), 1,58-1,56 (м, 2Н), 1,40-1,37 (м, 2Н), 1,29-1,25 (м, 3Н), 1,17-1,10 (м, 2Н), 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 39. 6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)-2-метилхинолин
К раствору 2-метилхинолин-6-ола (4,13 г, 0,0259 моль), цис-4-трет-бутилциклогексанола (4,86 г, 0,0311 моль) и трифенилфосфина (9,53 г, 0,0363 моль) в тетрагидрофуране (100 мл, 1 моль), охлажденному на ледяной бане, добавляли диизопропилазодикарбоксилат (7,61 мл, 0,0363 моль) в тетрагидрофуране (10 мл, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разводили в метиленхлориде, адсорбировали на силикагеле и очищали флеш-хроматографией (0-30% этилацетата в гексанах), получая названное в
- 17 034451 заголовке соединение с выходом 56%. ЭС-МС (М+Н+): 298,3.
Пример 40. 6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хинолин-2-карбальдегид
Добавляли ди-трет-бутилпероксид (1,93 мл, 10,5 ммоль) к суспензии диоксид селена (2,68 г, 24,1 ммоль) в 1,4-диоксане (24,00 мл, 307,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метилхинолин (3,12 г, 10,5 ммоль) в виде раствора в 1,4диоксане и смесь нагревали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой. Слои разделяли и объединенные органические фазы осушали над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, адсорбировали на силикагеле и очищали флеш-хроматографией (0-30% EtOAc в гексанах), получая названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 20%. ЭС-МС (М+Н+): 312,27.
Пример 41. Метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
30%
Раствор 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-карбальдегида (490 мг, 1,58 ммоль), АсОН (283 мг, 4,7 ммоль, 3,0 экв.) и метилового сложного эфира изонипекотиновой кислоты (389 мг, 2,36 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (100 мг, 4,7 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл). Затем смесь экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), осушали над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля (ДХМ: МеОН=40:1), получая метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (480 мг, выход: 30%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЭС-МС (М+1)+: 439,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ: 7,98 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,91-2,88 (м, 2Н), 2,33-2,14 (м, 5Н), 1,91-1,79 (м, 5Н), 1,471,43 (м, 2Н), 1,98-1,10 (м, 4Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 42. 1-((6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
К раствору метил-1 -((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (150 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaOH (68 мг, 1,7 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Затем реакцию охлаждали до 0°С, рН раствора доводили до 6 с помощью 3 N HCl. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество представляло собой требуемый продукт 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновую кислоту (90 мг, выход: 46%). ЭС-МС (М+1)+: 425,3, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ: 8,32 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 4,53 (шир., 1Н), 4,44-4,40 (м, 1Н), 3,33 (шир., 3Н), 3,14 (шир., 2н), 2,49 (шир., 1Н), 2,22-2,20 (м, 2Н), 2,04-1,80 (м, 6Н), 1,37-1,32 (м, 2Н), 1,25-1,20 (м, 2Н), 1,10-1,08 (м, 1Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 45. Метил-1 -(6-ацетокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат
100%
Смесь 6-ацетокси-2-нафтойной кислоты (1 г, 4,34 ммоль, 1,0 экв.), метилпиперидин-4-карбоксилата (684 мг, 4,78 ммоль, 1,1 экв.), HBTU (2,47 г, 6,51 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (658 мг, 6,51 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл x 2) и рассолом (100 мл), осушали над Na2SO4 и концентрировали, получая метил-1-(6-ацетокси-2-нафтоил)пиперидин-4карбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (2 г, выход: 100%). ЭС-МС: 356,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ: 8,05 (д, 1Н), 8,01-7,96 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,53-7,51 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н),
3,63 (с, 3Н), 3,18-2,95 (м, 2Н), 2,71-2,65 (м, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,97-1,76 (м, 2Н), 1,61-1,50 (м, 2Н).
Пример 46. Метил-1-(6-гидрокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат
- 18 034451
Смесь метил-1-(6-ацетокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилата (1 г, 2,814 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (1,94 г, 14,07 ммоль, 5,0 экв.) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (МеОН: 0,05% ТФК/Н2О=0-95%), получая метил-1-(6-гидрокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (350 мг, выход: 40%). ЭС-МС: 314,0 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 9,94 (с, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,16-2,97 (м, 2Н), 2,69-
2,63 (м, 3Н), 1,96-1,79 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н).
Пример 47. Метил-1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат
он 2 экв pph3 (2 экв)
DIAD (2 экв) ТГФ, 85 °C, 12ч 32% но
К перемешиваемой смеси метил-1-(6-гидрокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилата (500 мг, 1,59 ммоль), цис-4-(т-бутил)циклогексанол (487 мг, 3,18 ммоль, 2 экв.) и PPh3 (833 мг, 3,18 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли DIAD (642 г, 3,18 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре под атмосферой N2, затем смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5 мл х 3). Органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1), получая метил-1-(6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат (230 мг, выход: 32%) в виде желтого твердого вещества. ЭС-МС (М+1)+: 453,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ: 7,76-7,70 (м, 3Н), 7,43 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 4,32-4,26 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,08-3,06 (м, 2Н), 2,60-2,58 (м, 1Н), 2,28-2,26 (м, 2Н), 1,911,88 (м, 4Н), 1,67-1,65 (м, 4Н), 1,29-1,26 (м, 2Н), 1,12-1,11 (м, 3Н), 0,88 (с, 9Н).
Пример 48. 1-(6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору метил-1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилата (150 мг, 0,33 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaOH (68 мг, 1,7 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85 °С в течение 2 ч. После охлаждения реакции до 0°С рН раствора доводили до 6 с помощью 3 N HCl. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество представляло собой требуемый продукт 1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (90 мг, выход: 70%). ЭС-МС (М+1)+: 438,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,83-7,81 (м, 3Н), 7,41 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 4,44-4,37 (м, 1Н), 3,30 (шир., 2Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,29-2,27 (м, 2Н), 1,931,90 (м, 4Н), 1,44-1,41 (м, 3Н), 1,32-1,31 (м, 2Н), 1,28-1,25 (м, 3Н), 1,15-1,12 (м, 1Н), 0,92 (с, 9Н). ВЭЖХ: 98,45%
Пример 49. 1-трет-Бутил-4-метиленциклогексан
Lx МеРРИ3Вг (1,5экв),тгф Lx ] n-BuLi 1(1,5 экв),-78 °С-кт, 1ч ΊΓ ] °C, 12ч \Х^
В: 50%
К раствору метилтрифенилфосфония бромида (5,36 г, 15 ммоль, 1,5 экв.) в осушенном ТГФ (40 мл) добавляли H-BuLi (2,5 М) (6 мл, 15 ммоль, 1,5 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси раствор 4-трет-бутилциклогексанона (1,54 г, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в гексане. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 1-третбутил-4-метиленциклогексан в виде желтой маслянистой жидкости (0,80 г, выход: 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 4,58 (с, 2Н), 2,34-2,31 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,14-1,06 (м, 3Н), 0,86 (с, 9Н).
Пример 50. Этил-1-((6-(трифторметилсульфонилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
К раствору этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (1 г, 3,19 ммоль) и TEA (0,64 г, 6,38 ммоль, 2 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляли Tf2O (1,8 г, 6,38 ммоль, 2 экв.) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию гасили водой при 0°С,
- 19 034451 промывали насыщ. NaHCO3 (10 мл) и рассолом (5 мл х 3). Органический слой осушали над Na2SO4 и концентрировали, получая этил-1-((6-(трифторметилсульфонилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат в виде коричневого твердого вещества (350 мг, выход: 90%). ЭС-МС: 446,1 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,13 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,32-2,28 (м, 1Н), 2,11-2,07 (м, 2Н), 1,88-1,78 (м, 4Н), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 51. Этил-1 -((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В запаянную пробирку помещают этил-1-((6-(трифторметилсульфонилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (500 мг, 1,12 ммоль), 1-трет-бутил-4-метиленциклогексан (340 мг, 2,24 ммоль, 2 экв.), K2CO3 (309 мг, 2,24 ммоль, 2 экв.), Xantphos (130 мг, 0,22 ммоль, 0,2 экв.), Pd(OAc)2 (25 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) и NMP (2 мл). Смесь продували N2 в течение 5 мин. Затем реакцию перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5 мл х 3). Органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), получая этил-1-((6-((4-третбутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (180 мг, выход: 35%) в виде желтого твердого вещества. ЭС-МС (М+1)+: 448,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCF) δ: 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,13 (кв, J=8,8 Гц, 2Н),
3,64 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,30-2,25 (м, 2Н), 2,08-2,05 (м, 2Н), 1,94-1,77 (м, 8Н), 1,60 (шир., 2Н), 1,261,23 (м,5Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 52. 1 -((6-((4-трет-Бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
К раствору этил-1 -((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (50 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли NaOH (22 мг, 0,55 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Доводили рН раствора до 6 с помощью 3 N HCl. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество представляло собой требуемый продукт 1-((6-((4трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (35 мг, выход: 81%). ЭС-МС (М+1)+: 420,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,86 (с, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,60 (шир., 1Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,33 (шир., 2Н), 2,97-2,94 (м, 3Н), 2,42-2,38 (м, 2Н), 2,20-2,03 (м, 1Н), 2,03-2,00 (м, 2Н), 1,89-1,80 (м, 5Н), 1,22-1,12 (м, 3Н), 0,80 (с, 9Н). ВЭЖХ: 100%.
Пример 53. 6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин он
Синтезировали, как описано для 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталина, с использованием 6-бромхинолин-2-ола в качестве исходного материала. ЭС-МС(М+Н+): 362,1/364,10).
Пример 54. 2-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегид
Добавляли к 6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолину (1,0933 г, 3,0176 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) 1,6 М н-бутиллитий в гексане 5,6 мл, 9,0 ммоль) при -78°С и реакцию перемешивали в течение 15 мин. Добавляли ^^диметилформамид (1,2 мл) и реакцию перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 1 М HCl и реакции позволяли нагреться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя гексаны/этилацетат (0-50%) в качестве элюента, получая продукт с выходом 603 мг (64%). ЭС-МС(М+Н+): 312,20.
Пример 55. 1-((2-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метил)пиперидин-4
- 20 034451 карбоновая кислота
16%
К раствору 2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегида (350 мг, 1,1 ммоль) и пиперидин-4-карбоновой кислоты (145 мг, 1,12 ммоль) в этаноле (8 мл, 100 ммоль) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли цианоборгидрид натрия (84,8 мг, 1,35 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли лимонную кислоту и концентрировали. Твердое вещество суспендировали в воде и фильтровали, и собранное твердое вещество тщательно промывали водой. Очистка методом ВЭЖХ твердого вещества давала продукт. 77 мг, выход: 16%. ЭСМС (М+1)+: 425,00, 1Н ЯМР (400 МГц, d-MeOD) δ: 0,93 (с, 9Н), 1,02-1,57 (м, 10Н), 1,70-2,01 (м, 2Н), 2,30 (шир.с, 2Н), 3,03-3,16 (м, 2Н), 3,53-3,68 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,10-5,27 (м, 1Н), 6,97 (д, J=8,85 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=8,63, 2,04 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=8,97 Гц, 1Н).
Пример 56. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4карбоновая кислота
4-Этилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,184 г, 1,17 ммоль) объединяли с 6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегидом (0,3 г, 0,9 ммоль), уксусной кислотой (0,19 мл, 3,4 ммоль) в метаноле (1,9 мл, 48 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакцию затем охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли цианоборгидрид натрия (90,9 мг, 1,4 ммоль). Реакции затем позволяли нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакцию затем концентрировали до приблизительно 4-5 мл, затем очищали непосредственно с помощью обращенно-фазовой хроматографии (5-95% CH3CN/вода (0,1% ТФК), С18, 150 мм). Продукт затем лиофилизировали досуха, получая 7 мг 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2%). ЭС-МС: 452 (М+1)+. 1Н ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ (ppm) 7,75-8,00 (м, 3Н), 7,47-7,61 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,07-7,28 (м, 1Н), 4,44 (м, 3Н), 3,29-3,54 (м, 2Н), 2,74-3,03 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,64-1,98 (м, 3Н), 1,02-1,65 (м, 9Н), 0,89 (с, 9Н), 0,76-0,83 (м, 3Н)
Пример 57. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-пропилпиперидин-4карбоновая кислота
Соединение получали аналогично 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4этилпиперидин-4-карбоновой кислоте, используя 4-пропилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,185 г, 1,08 ммоль), 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (0,3 г, 0,9 ммоль) и уксусную кислоту (0,18 мл, 3,1 ммоль) в метаноле (1,8 мл, 44 ммоль) и цианоборгидрид натрия (84,101 мг, 1,3383 ммоль), получая 16 мг 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-пропилпиперидин-4карбоновой кислоты (4%). ESI-LCMS 466 (М+Н). 1Н ЯМР (метанол^, 400 МГц): δ (ppm) 7,54-7,88 (м, 3Н), 7,31-7,43 (м, 1Н), 7,14-7,25 (м, 1Н), 6,98-7,12 (м, 1Н), 4,12-4,40 (м, 2Н), 3,33-3,50 (м, 2Н), 2,82-3,08 (м, 2Н), 2,05-2,42 (м, 3Н), 1,74-1,95 (м, 2Н), 0,94-1,64 (м, 12Н), 0,82 (с, 13Н).
Пример 58. 1- [6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-3 -метилпиперидин-4карбоновая кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, используя 3метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,154 г, 1,08 ммоль), 6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (0,3 г, 0,9 ммоль) и уксусную кислоту (0,18 мл, 3,1 ммоль) в метаноле (1,8 мл, 44 ммоль) и цианоборгидрид натрия (84,101 мг, 1,3383 ммоль), получая 6 мг 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2%). ESI-LCMS 438 (М+Н). 1Н ЯМР (ДМСО-d^ 400 МГц): δ (ppm) 7,73-8,05 (м, 3Н), 7,50-7,67 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,12-7,30 (м, 1Н), 4,45 (шир.с, 3Н), 2,99-3,49 (м, 3Н), 2,59-2,74 (м, 1Н), 1,70-2,28 (м, 7Н), 1,03- 21 034451
1,48 (м, 6Н), 0,96 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 59. 1 -[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-фенилпиперидин-4карбоновая кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, используя 4фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,198 г, 0,967 ммоль), 6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (0,250 г, 0,805 ммоль), уксусную кислоту (0,16 мл, 2,8 ммоль), метанол (1,6 мл, 4,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (75,314 мг, 1,1985 ммоль), получая 21 мг названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5%). ESI-LCMS (500 М+Н). 1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): сдвиг (ppm) 7,80-7,98 (м, 3Н), 7,16-7,63 (м, 8Н), 4,51 (шир.с, 3Н), 3,45-3,64 (м, 2Н), 2,96-3,18 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,13-2,31 (м, 2Н), 1,74-2,09 (м, 4Н), 1,00-1,53 (м, 5Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 60. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пергидроазепин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Пергидроазепин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Пергидроазепин-1,4-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый сложный эфир (1 г, 4 ммоль) растворяли в 4 М хлористом водороде в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую реакцию концентрировали досуха и использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пергидроазепин-4-карбоновая кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, используя пергидроазепин-4-карбоновую кислоту (0,138 г, 0,967 ммоль) HCl, 250 мг карбонатной смолы на твердом носителе (1,34 ммоль/г), метанол (1,6 мл, 4,0Е1 ммоль), 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2карбальдегид (0,250 г, 0,805 ммоль) и уксусную кислоту (0,16 мл, 2,8 ммоль), получая 86 мг названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24%). ESI-LCMS 438 (М+Н). 1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ (ppm) 7,96 (с, 1Н), 7,81-7,91 (м, 2Н), 7,51-7,65 (м, 1Н), 7,43 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,14-7,26 (м, 1Н), 4,45 (шир.с, 3Н), 3,00-3,57 (м, 4Н), 2,63-2,75 (м, 1Н), 1,58-2,33 (м, 10Н), 1,00-1,51 (м, 6Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 61. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-гидроксипиперидин-4карбоновая кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, используя 4гидроксипиперидин-4-карбоновую кислоту (0,0561 г, 0,387 ммоль), 6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (0,100 г, 0,322 ммоль), уксусную кислоту (0,064 мл, 1,1 ммоль) и цианоборгидрид натрия (30,126 мг, 0,47939 ммоль), получая 51 мг 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты (36%). ESILCMS 440 (М+Н). 1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ (ppm) 9,37-9,69 (м, 1Н), 7,75-8,07 (м, 4Н), 7,50-7,64 (м, 1Н), 7,43 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,13-7,27 (м, 1Н), 4,47 (д, J=3,8 Гц, 3Н), 3,05-3,47 (м, 4Н), 1,97-2,29 (м, 4Н), 1,83 (д, J=13,3 Гц, 4Н), 1,02-1,45 (м, 5Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 62. {1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, используя пиперидин-4-ил-уксусную кислоту (0,0554 г, 0,387 ммоль), 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2карбальдегид (0,100 г, 0,322 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,212 г, 0,9 моль), получая 85 мг {1[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-ил}уксусную кислоту (60%). ESI- 22 034451
LCMS (438 М+Н). Ή ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): Сдвиг (ppm) 7,71-8,01 (м, 3Н), 7,43 (д, J=2,0 Гц, 2Н),
7,10-7,30 (м, 1Н), 4,38 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 3,28-3,55 (м, 2Н), 2,82-3,14 (м, 2Н), 2,20 (д, J=6,3 Гц, 4Н), 1,85 (шир.с, 5Н), 1,38 (шир.с, 7Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 69. 1,1-Диметокси-П-(3-метоксибензил)пропан-2-амин
О.
Na(OAc)3BH,
АсОН , (3-Метоксифенил)метанамин (100 г, 730 ммоль, 1 экв.) и 1,1-диметоксипропан-2-он (172,2 г, 1,46 моль, 2 экв.) растворяли в уксусной кислоте (1,8 л). Добавляли безводный сульфат натрия (207 г, 1,46 моль, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (463 г, 2,19 ммоль, 3 экв.) на протяжении 40 мин. Смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Большую часть уксусной кислоты удаляли при пониженном давлении. Полученную черную маслянистую жидкость растворяли в этилацетате (2 л) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (1 л), а затем твердый карбонат натрия до рН 7. Органический слой отделяли, осушали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая черную маслянистую жидкость, которую очищали хроматографией на силикагеле, получая названное в заголовке соединение (120 г, чистота ок. 85% по данным ЖХ/МС, выход 68%).
Пример 70. 7-Метокси-3-метилизохинолин воздух, Cui, IPA
Растворяли 1,1-диметокси-М-(3-метоксибензил)пропан-2-амин (92,1 г, 385 ммоль) в трифторуксусной кислоте (500 мл). Этот раствор нагревали под атмосферой азота при 55°С в течение ночи. Трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении, получая коричневую маслянистую жидкость (ок. 150 г). Эту маслянистую жидкость растворяли в изопропиловом спирте (800 мл) и добавляли каталитическое количество CuI (8 г). Эту смесь перемешивали при 55°С на открытом воздухе в течение 6 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 дней. Эту смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали метанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая коричневую маслянистую жидкость. Добавляли метиленхлорид (1,2 л) для растворения маслянистой жидкости и раствор промывали 10% водным раствором гидроксида аммония (2 х 300 мл) и насыщенным рассолом. Органическую фазу осушали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат обрабатывали силикагелем и концентрировали досуха при пониженном давлении. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле, получая названное в заголовке соединение (ок. 10 г). Смешанные фракции объединяли и повторно очищали на колонке с силикагелем. В общей сложности выделили 15 г (выход 15%) продукта.
Пример 71. 3-Метилизохинолин-7-ол но'
7-Метокси-3-метилизохинолин (15 г, 89 ммоль, 1 экв.) растворяли в метиленхлориде (150 мл). К этому раствору медленно добавляли 1,0 М раствор BBr3 в метиленхлориде (240 мл, 240 ммоль, 2,7 экв.) при комнатной температуре, наблюдая легкий экзотермический эффект. Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После охлаждения до 0°С медленно добавляли метанол (150 мл), чтобы погасить реакцию. Раствор перемешивали в течение еще 15 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении, обрабатывали метанолом (150 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученную маслянистую жидкость медленно обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия при перемешивании до достижения рН ок. 7-8. Образовавшееся твердое вещество собирали вакуумфильтрованием и промывали водой (300 мл) и метиленхлоридом (200 мл), получая желтоватокоричневое твердое вещество, которое сушили в вакуумной печи при 50°С в течение ночи, получая 3метилизохинолин-7-ол (13,1 г, выход 92%).
Пример 72. 7-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)-3-метилизохинолин но'
Трифенилфосфин (5,14 г, 19,6 ммоль) добавляли к раствору 3-метилизохинолин-7-ола (2,08 г, 13,1 ммоль) и цис-4-трет-бутилциклогексанола (3,06 г, 19,6 ммоль) в толуоле (60 мл, 600 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,86 мл, 19,6 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде, адсорбировали на силикагеле и очищали флешхроматографией, получая названное в заголовке соединение с выходом 2,01 г (52%). ЭС-МС(М+Н+): 298,46.
Пример 73. 7-(транс-4 -трет-Бутилциклогексилокси)изохинолин-3 -карбальдегид
- 23 034451
Диоксид селена (2,25 г, 20,3 ммоль) добавляли к раствору 7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)3-метилизохинолина (2,01 г, 6,76 ммоль) в дифениловом эфире (50 мл, 300 ммоль) и смесь нагревали при 200°С в запаянной пробирке в течение 4 ч. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли силикагель и колбу помещали на баню с холодной водой для отверждения растворителя дифенилового эфира. Эту твердую смесь, содержащую сырой продукт, очищали флеш-хроматографией, получая названное в заголовке соединение с выходом 1,04 г (49%). ЭС-МС(М+Н+): 312,27.
Пример 74. 1-[7-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоты этиловый сложный эфир
Триэтиламин (65 мкл, 0,47 ммоль) добавляли к раствору 7-(транс-4-третбутилциклогексилокси)изохинолин-3-карбальдегида (0,106 г, 0,340 ммоль) и этилпиперидин-4карбоксилата (79 мг, 0,50 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,00 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,101 г, 0,476 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли метиленхлоридом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу осушали над сульфатом магния, фильтровали, выпаривали. Остаток разводили в метиленхлориде и добавляли силикагель. Растворитель удаляли выпариванием и остаток очищали хроматографией на силикагеле. Выделяли 101 мг (66%). ЭС-МС(М+Н+): 453,10.
Пример 75. 1-[7-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4карбоновая кислота
Добавляли 2 М гидроксид лития в воде (1,00 мл, 2,00 ммоль) к раствору 1-[7-(транс-4-третбутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,101 г, 0,223 ммоль) в тетрагидрофуране (1,00 мл) и метаноле (1,00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток разводили в ДМСО и концентрировали. Добавляли HCl (250 мкл) для солюбилизации. Очистка препаративной ВЭЖХ давала продукт с выходом 13,2 мг (9%) в виде бис-ТФК соли. ЭС-МС (М+Н+): 425,0. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,49 (шир.с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 7,87 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,61 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=2,26, 8,78 Гц, 1Н), 4,33-4,49 (м, 3Н), 3,04 (шир.с, 1Н), 2,16 (д, J=10,29 Гц, 2Н), 1,95 (д, J=11,80 Гц, 2Н), 1,71-1,86 (м, 4Н), 1,24-1,38 (м, 2Н), 1,09-1,23 (м, 2Н), 0,96-1,08 (м, 1Н), 0,82 (с, 9Н).
Пример 76. Этил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4 -карбоксилат
Раствор 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегида (500 мг, 1,6 ммоль), АсОН (288 мг, 4,8 ммоль, 3,0 экв.) и этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата (410 мг, 2,4 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли NaBH3CN (300 мг, 4,8 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, гасили водой (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), осушали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (петролейный эфир:этилацетат=3:1), получая этил-1-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат (480 мг, выход: 30%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЭС-МС (М+1)+: 466,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,75-7,73 (м, 3Н), 7,48 (д, 1Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 4,28-4,26 (м, 1Н), 4,19-4,12 (кв, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,17-3,15 (м, 2Н), 2,59 (шир., 2Н), 2,29-2,17 (м, 4Н), 1,91-1,82 (м, 4Н), 1,46-1,43 (м, 3Н), 1,30-1,18 (м, 8Н), 0,88 (с, 9Н).
Пример 77. 1-((6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоновая кислота
Na ОН (5 экв)
ЕЮН,85°С,2ч кА,
О
80% он
К раствору этил-1 -((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4метилпиперидин-4-карбоксилата (150 мг, 0,3 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaOH (60 мг, 1,5 ммоль,
- 24 034451
5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Доводили рН раствора до 6 с помощью 3 N HCl. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество представляло собой требуемый продукт 1 -((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоновую кислоту (100 мг, выход: 80%). ЭС-МС (М+1)+: 438,3, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 10,21 (с, 1Н), 8,02 (шир., 1Н), 7,93-7,88 (м, 2Н), 7,67 (шир., 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 4,51-4,45 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,32 (шир., 1Н), 2,92 (шир., 1Н), 2,29-2,14 (м, 4Н), 1,92-1,76 (м, 4Н), 1,471,12 (м, 9Н), 0,93 (с, 9Н).
Пример 78. Этил-1 -((6-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 140 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 15%. ЭС-МС (М+Н)+: 382,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,62-7,55 (м, 3Н), 7,34 (д, J=10 Гц, 1Н), 7,02-7,01 (м, 2Н), 4,82-4,81 (м, 1Н), 4,04 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,83-2,80 (м, 2Н), 2,21-2,17 (м, 1Н), 1,97-1,72 (м, 12Н), 1,58-1,56 (м, 2Н), 1,18-1,14 (м, 3Н).
Пример 79. 1-((6-(Циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
NaOH (10 экв)/'—i о -------------------*
МеОН/Н2О (10:1),рефлюкс, 2ч
В: 90% ОН
Получение 1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 100 мг, желтое твердое вещество, выход: 90%. ЭС-МС (М+Н)+: 354,2, ВЭЖХ: 97,41%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD), δ: 7,94 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,11 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,00-4,98 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,48-3,46 (м, 2Н), 3,15-3,12 (м, 2Н), 2,632,61 (м, 1Н), 2,19-2,15 (м, 2Н), 2,03-2,00 (м, 3Н), 1,91-1,87 (м, 5Н),1,72-1,68 (м, 2Н).
Пример 80. Этил-1 -((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат ^3~О (2экв),РРИ3(2экв)
DIAD (2 экв), толуол, кт, 2ч ° П но
о
Получение этил-1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 200 мг, бесцветная маслянистая жидкость, выход: 60%. ЭС-МС (М+Н)+: 410,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6), δ: 7,78-7,71 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,38 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,66-4,62 (м, 1Н), 4,04 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,79-2,75 (м, 2Н), 2,31-2,56 (м, 1Н), 2,04-1,98 (м, 4Н), 1,79-1,71 (м, 6Н), 1,59-1,45 (м, 11Н).
Пример 81. 1-((6-(Циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота ° В: 64% °
Получение 1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 60 мг, белое твердое вещество, выход: 64%. ЭС-МС (М+Н)+: 382,1. ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66), 1 Ιδ: 7,78-7,71 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,38 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,65-4,61 (м, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 2,76-2,73 (м, 2Н), 2,16-2,13 (м, 1Н), 2,06-1,95 (м, 4Н), 1,79-1,66 (м, 6Н), 1,59-1,49 (м, 8Н).
Пример карбоксилат
82. Этил-1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
этил-1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4аналогично синтезу этил-1 -((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2Получение карбоксилата ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 120 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 13%. ЭС-МС (М+Н)+: 398,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ: 7,65 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,38 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,07-7,06 (м, 2Н), 4,58-4,54 (м, 1Н), 4,05 (кв, J=7,2 Гц, 2Н,), 3,97-3,92 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 4Н), 2,83-2,80 (м, 2Н), 2,23-2,17 (м, 1Н), 2,04-1,99 (м, 4Н), 1,83-1,72 (м, 6Н), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 83. 1-((6-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
- 25 034451
о.охсу o.xxra,.
В: 90% ОН
Получение 1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 90 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 90%. ЭС-МС (М+Н)+: 370,1, ВЭЖХ: 97,18%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,85 (с, 1Н), 7,78-7,74 (м, 2Н), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,69-4,65 (м,1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,91-3,82 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,37-3,35 (м, 2Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), 2,54-2,52 (м, 1Н), 2,07-1,99 (м, 4Н), 1,87-1,86 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н).
Пример карбоксилат
84.
Этил-1 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
этил-1-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксиласинтезу этил-1 -((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4Получение та аналогично карбоксилата. 1,03 г, желтая маслянистая жидкость, выход: 74%. ЭС-МС (М+Н)+: 464,10.
Пример 85. 1-((6-(Спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 14 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 5%. ЭС-МС (М+Н)+: 436,0, ВЭЖХ: 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,92 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,47 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=8,47, 1,76 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,22 (дд, J=8,97, 2,38 Гц, 1Н), 4,53 (дквин, J=8,07, 4,18, 4,18, 4,18, 4,18 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,59 (д, J=12,74 Гц, 2Н), 3,09 (тд, J=13,13, 2,85 Гц, 2Н), 2,57-2,70 (м, 1Н), 2,17-2,32 (м, 2Н), 1,21-2,01 (м, 20Н).
Пример 86. Этил-1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
PPh3(2,0 экв) , DIAD (2,0 экв)
В: 76%
Получение этил-1 -((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 977 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 76%. ЭС-МС (М+Н)+: 436,0.
Пример 87. 1-((6-(Спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 14 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 2%. ЭС-МС (М+Н)+: 408,0, ВЭЖХ: 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1,43-2,06 (м, 16Н), 2,25 (д, J=16,82 Гц, 2Н), 2,64 (tt, J=12,44, 3,78 Гц, 1Н), 3,00-3,14 (м, 2Н), 3,59 (д, J=13,68 Гц, 2Н), 4,44 (с, 2 Н) 4,46-4,56 (м, 1Н), 7,22 (дд, J=8,88, 2,48 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,50 (дд, J=8,53, 1,76 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,66 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).
Пример 88. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-2-карбоновая кислота
Пиперидин-2-карбоновую кислоту (0,125 г, 0,967 ммоль) в виде HCl-соли объединяли с 6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегидом (0,250 г, 0,805 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл, 60 ммоль) и уксусной кислоте (0,500 мл, 8,79 ммоль). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (546 мг, 2,58 ммоль) маленькими порциями. Реакцию затем оставляли при перемешивании на ночь. Реакцию затем очищали непосредственно методом обращенно-фазовой хроматографии (5-95% СТ^Н/вода (0,1% ТФК), С18, 150 мм). Продукт затем лиофилизировали досуха, получая 3 мг 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-2-карбоновой кислоты
- 26 034451 в виде желтого твердого вещества (0,8%). ESI-LCMS (424 М+Н). 1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ (ppm)
12,34-12,58 (м, 1Н), 11,20-11,53 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,68-7,93 (м, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 7,02-7,22 (м, 1Н), 4,35 (шир.с, 3Н), 3,23-3,43 (м, 2Н), 2,86-3,09 (м, 2Н), 1,74-2,30 (м, 8Н), 1,00-1,52 (м, 5Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 89. Метил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксилат
К раствору 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (0,5 г, 3 ммоль) в метаноле (6 мл, 200 ммоль) добавляли серную кислоту (0,05 г, 0,5 ммоль) и перемешивали на протяжении выходных. После концентрирования остаток растворяли в EtOAc и промывали водой, рассолом и осушали над Na2SO4, получая чистый продукт в виде белого твердого вещества (0,55 г, 100%). LCMS: Rt=1,17 мин, m/z=207,00 [М+], 100%.
Пример 90. Метил-6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоксилат
Смесь 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты метилового сложного эфира (0,280 г, 1,36 ммоль), транс-4-трет-бутилциклогексанола (0,2338 г, 1,496 ммоль) и трифенилфосфина (0,7122 г, 2,715 ммоль) в толуоле (5 мл, 50 ммоль) перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,34 мл, 1,6 ммоль) по каплям при 0°С. Раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. К реакции добавляли силикагель и растворитель концентрировали. Остаток очищали силикагелем, элюируя EtOAc в гексанах от 0 до 20%, получая продукт в виде белого осадка (73 мг, 16%). LCMS Rt=1,50 мин, m/z=450,10 [М+Н].
Пример 91. (6-(((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)метанол
К 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты метиловому сложному эфиру (73 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (0,86 мл, 1,0 ммоль) добавляли 1,00 М тетрагидроалюминат лития в тетрагидрофуране (0,64 мл, 0,64 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли EtOAc и раствор сегнетовой соли и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали EtOAc и очищали силикагелем, получая продукт (73 мг, 100%). LCMS: Rf=2,24 мин, m/z=317,10.
Пример 92. 6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбальдегид
К раствору [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил]метанола (73 мг, 0,23 ммоль) в метиленхлориде (1,478 мл, 23,07 ммоль) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,1468 г, 0,3460 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После пропускания через слой силикагеля растворитель концентрировали, получая продукт (27 мг, 37%). LCMS: Rf=2,39 мин, m/z=315,00.
Пример 93. 1 -((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Раствор 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (34,5 мг, 0,110 ммоль) и пиперидин-4-карбоновой кислоты (14,2 мг, 0,110 ммоль) в этаноле (0,8 мл, 10 ммоль) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли цианоборгидрид натрия (8,27 мг, 0,132 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли лимонную кислоту и концентрировали. Твердое вещество суспендировали в воде и фильтровали и собранное твердое вещество тщательно промывали водой. Очистка твердого вещества методом ВЭЖХ давала продукт (1,6 мг (3,4%)). LCMS Rt=1,76 мин, m/z=428,42 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ ppm 0,91 (с, 9Н), 1,02-1,48 (м, 10Н), 1,80-2,47 (м, 11Н), 2,47-3,01 (м, 3Н), 3,66-3,96 (м, 3Н), 4,07-4,26 (м, 1Н), 6,676,83 (м, 2Н), 6,99-7,15 (м, 1Н).
Пример 94. Этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
- 27 034451
Смесь 1-(6-гидроксинафтален-2-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,400 г, 1,28 ммоль), 4-фенилциклогексанола (0,2479 г, 1,406 ммоль) и трифенилфосфина (0,6695 г, 2,553 ммоль) в толуоле (5 мл, 40 ммоль) перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,32 мл, 1,5 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. К реакции добавляли силикагель и растворитель концентрировали. Остаток очищали силикагелем, элюируя EtOAc в гексанах от 0 до 20%, получая продукт в виде маслянистой жидкости (0,3 г, 50%). LCMS: Rt=1,75 мин, m/z=472,45 [М+Н].
Пример 95. 1 -((6-((цис-4-Фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Раствор 1-[6-(цис-4-фенилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,9 г, 2 ммоль) и гидроксида лития (457 мг, 19,1 ммоль) в тетрагидрофуране (7,74 мл, 95,4 ммоль) и воде (1,72 мл, 95,4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS показала одиночный пик требуемого продукта Rt=1,60 мин, m/z=444,35, [М+1], 100%. Растворитель концентрировали и нейтрализовали конц.ИО и концентрировали и очищали методом ВЭЖХ, получая продукт (245 мг, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ppm 1,59-2,17 (м, 13Н), 2,26 (д, J=10,35 Гц, 2Н), 2,59-2,73 (м, 1Н), 2,93 (д, J=11,61 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 4,84 (шир.с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,23 (д, J=11,36 Гц, 1Н), 7,28 (с, 5Н), 7,45 (д, J=8,41 Гц, 1Н), 7,65-7,74 (м, 2Н), 7,77 (д, J=8,97 Гц, 1Н).
Пример 96. Этил-1-((6-((цис-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4 карбоксилат
Смесь 1-(6-гидроксинафтален-2-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,400 г, 1,28 ммоль), транс-4-(1,1-диметилпропил)циклогексанола (0,2395 г, 1,406 ммоль) и трифенилфосфина (0,6695 г, 2,553 ммоль) в толуоле (5 мл, 40 ммоль) перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,32 мл, 1,5 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию добавляли к силикагелю и растворитель концентрировали. Остаток очищали силикагелем, элюируя EtOAc в гексанах от 0 до 20%, получая продукт в виде маслянистой жидкости (0,6 г, 100%). LCMS: Rt=1,95 мин, m/z=466,49 [М+Н].
Пример 97. 1-((6-((цис-4-(трет-Пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
О I о
Раствор 1-{6-[цис-4-(1,1-диметилпропил)циклогексилокси]нафтален-2-илметил}пиперидин-4карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,382 г, 0,820 ммоль) и гидроксида лития (196 мг, 8,20 ммоль) в тетрагидрофуране (3,32 мл, 41,0 ммоль) и воде (0,738 мл, 41,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS показала одиночный пик требуемого продукта Rt=1,78 мин, m/z=438,40 [М+1], 100%. Растворитель концентрировали и нейтрализовали концентрированной HCl. Твердое вещество суспендировали водой и фильтровали и тщательно промывали водой и эфиром, затем высушивали, получая белое твердое вещество (86,9 мг, 24%). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ppm 0,810,90 (м, 9Н), 1,19-1,70 (м, 10Н), 2,19 (д, J=13,99 Гц, 2Н), 2,67 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,78 (т, J=2,45 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=8,91, 2,45 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=8,50, 1,73 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,69, 3,42 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н).
Пример 98. Синтез этил-3-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида
Смесь 3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (3,3 г, 18,4 ммоль, 1,0 экв.) и SOCl2 (6,6 г, 55,3 ммоль, 3,0 экв.) в EtOH (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч, и затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая соединение этил-3метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали для следующей стадии. ЭС-МС (М+Н)+: 172,2.
Пример 99. Синтез этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтапен-2-ил)метил)-3
- 28 034451 метилпиперидин-4-карбоксилата
Смесь 6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (6,85 г, 22,10 ммоль, 1,2 экв.) и этил-3-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,15 г, 18,42 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DCE (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли NaBH(OAc)3 (7,81 г, 36,84 ммоль, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь доводили до рН 7 с помощью водн.Na2CO3. Затем смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл х 3). Объединенные органические слои осушали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, получая остаток, который очищали хроматографией на колонке силикагеля (РЕ/ЕА=5:1), получая этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален2-ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (5,0 г, выход: 58% для двух стадий). ЭС-МС (М+Н)+: 466,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) (смесь изомеров) δ ppm 7,63-7,56 (м, 3Н), 7,38-7,37 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 4,09-4,03 (м, 2Н), 3,58-3,41 (м, 2Н), 2,82-2,78 (м, 1Н), 2,62-2,59 (м, 1Н), 2,44-2,38 (м, 1Н), 2,22-1,80 (м, 8Н), 1,64-1,52 (м, 1Н), 1,40-1,31 (м, 2Н), 1,17 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,13-1,02 (м, 3Н), 0,93 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,82 (с, 9Н).
Пример 100. 1 -((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3метилпиперидин-4-карбоксилата (750 мг, 1,62 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ/Н2О (8/1, 9,0 мл) добавляли NaOH (130 мг, 3,24 ммоль, 2,0 экв.). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь доводили до рН 7 с помощью водн. HCl. Растворитель удаляли in vacuo, получая остаток, который очищали с помощью силикагеля (ДХМ/МеОН=15:1), получая 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3-метилпиперидин-4карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (620 мг, выход: 88%). ЭС-МС (М+Н)+: 438,3. ВЭЖХ: 100,00%; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 10,82 (шир., 1Н), 7,65-7,54 (м, 3Н), 7,41-7,40 (м, 1Н), 7,04-7,02 (м, 2Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,15-3,07 (м, 2Н), 2,77-2,71 (м, 1Н), 2,50-2,46 (м, 1Н), 2,18-2,16 (м, 3Н), 1,96-1,92 (м, 2Н), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,36-0,96 (м, 9Н), 0,82 (с, 9Н).
1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (2,8 г, 6,4 ммоль) выделяли методом SFC (надкритическая флюидная хроматография) на колонках IC (2 х 15 см), 20% этанола (0,2% DEA)/CO2, (100 бар, 60 мл/мин, 220 нм. Объем впрыска: 1 мл, 3 мг/мл, 1:2 ДХМ:метанол), получая 1,4 г изомера-1 (химическая чистота >95%, ее (энантиомерный избыток) >99%) и 1,4 г изомера-2 (химическая чистота >99%, ее >99%). Изомер-1: LCMS Rt=1,66 мин, m/z=438,20, 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ppm 7,75 (д, J=6,53 Гц, 3Н), 7,47 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 4,36 (т, J=11,42 Гц, 1Н), 3,62 (кв, J=7,19 Гц, 4Н), 2,84-3,06 (м, 4Н), 1,10-2,46 (м, 22Н), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (с, 12Н). Изомер-2: LCMS Rt=1,66 мин, m/z=438,20, 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ppm 7,75 (д, J=6,53 Гц, 3Н), 7,47 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 4,36 (т, J=11,42 Гц, 1Н), 3,62 (кв, J=7,19 Гц, 4Н), 2,84-3,06 (м, 4Н), 1,10-2,46 (м, 22Н), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (с, 12Н).
Пример 101. Этил-1 -((6-(((1R,2S,5R)-2-Изопропил-5 -метилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4 -кар боксилат
Получение этил-1 -((6-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5 -этилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 82 мг, желтоватая маслянистая жидкость, выход: 38%. ЭС-МС (М+1)+: 452,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,66-7,63 (м, 3Н), 7,40-7,39 (м, 1Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 4,124,03 (м, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,84-2,80 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,70-1,66(м, 2Н), 1,25-1,15 (м, 11Н), 1,10-0,91 (м, 4Н), 0,87 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 0,71 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 102. 1 -((6-(((1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-этилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
- 29 034451
Получение 1-((6-(((1К,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 62 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 51%. ЭС-МС (М+1)+: 424,4, ВЭЖХ: 98,67%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 7,80-7,73 (м, 3Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,30 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 2,86-2,81 (м, 2Н), 2,19-2,12 (м, 3Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,73-1,47 (м, 6Н), 1,26-1,12 (м, 3Н), 1,02-0,96 (м, 2Н), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 0,75 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 103. Этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1 -((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 400 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 75%. ЭС-МС (М+Н)+: 424,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,45-7,38 (м, 3Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,89-6,82 (м, 2Н), 4,14-4,09 (м, 1Н), 3,87 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 3,35-3,25 (м, 3Н), 2,63-2,57 (м, 2Н), 2,58-2,54 (м, 1Н), 2,09-1,72 (м, 7Н), 1,00-0,93 (м, 6Н), 0,740,72 (м, 6Н), 0,68-0,65 (м, 3Н).
Пример 104. 1-((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 150 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 40%. ЭС-МС (М+Н)+: 396,3, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,56-4,51 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,583,55 (м, 2Н), 3,09-3,04 (м, 2Н), 2,63-2,60 (м, 1Н), 2,23-2,21 (м, 2Н), 1,98-1,74 (м, 6Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,41-1,37 (м, 2Н), 1,01 (д, J=3,6 Гц, 6Н).
Пример 105. Этил-1-((6-((4-пропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((4-пропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 370 мг, желтое твердое вещество, выход: 53%, ЭС-МС (М+1)+: 438,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) (смесь цис- и транс-изомеров) δ: 7,92 (с, 1Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,58-4,55 (м, 0,4Н), 4,22-4,20 (м, 0,4Н), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,55-3,54 (м, 1Н), 3,12-3,00 (м, 2Н), 2,66-2,60 (м, 2Н), 2,25-2,23 (м, 3Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,93-1,90 (м, 3Н), 1,57-1,52 (м, 1Н), 1,44-1,15 (м, 13Н), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 106. 1-((6-((4-Пропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
NaOH(3 экв), метанол
О 80 °C, 12ч *
I В: 85% ОН
Получение 1-((6-((4-пропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенил-циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 120 мг, выход: 85%. ЭС-МС (М+1)+: 410,3. ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) (смесь цис- и транс-изомеров) δ: 7,92 (с, 1Н), 7,89-7,81 (м, 2Н), 7,50 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,82-4,80 (м, 0,4Н), 4,44 (с, 2Н), 4,43-4,40 (м, 0,6Н), 3,55-3,52 (м, 1Н), 3,103,09 (м, 2Н), 2,64-2,62 (м, 1Н), 2,24-2,22 (м, 3Н), 2,08-2,02 (м, 1Н), 1,91-1,88 (м, 3Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,44-1,13 (м, 10Н), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 107. Этил-1 -((6-циклобутоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Οχ/ толуол, кт,30 мин
В: 20%
- 30 034451
Получение этил-1 -((6-циклобутоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1 -((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 100 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 20%. ЭС-МС (М+Н)+: 368,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,717,67 (м, 3Н), 7,43 (д, J=10 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 4,14 (кв, J=7,2 Гц,
2Н), 3,92 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,55-2,52 (м, 1Н), 2,27-2,20 (м, 2Н), 2,05-2,02 (м,
3Н), 1,80-1,76 (м, 5Н), 1,26-1,23 (м, 5Н).
Пример 108. 1-((6-Циклобутоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
NaOH (Ю экв)
МеОН/ Н2О (10:1),дефлгм., 2ч
ОН
О^/ В: 85%
Получение 1-((6-циклобутоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 80 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 85%. ЭС-МС (М+Н)+: 340,3, ВЭЖХ: 97,37%. 1Н ЯМР (400
МГц, CDCl3) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,51 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 4,86-4,83 (м,
1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,48 (шир., 2Н), 3,15 (шир., 2Н), 2,58-2,55 (м, 3Н), 2,21-2,16 (м, 4Н), 1,81-1,78 (м, 4Н).
Пример 109. Этил-1-(1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин4-карбоксилат
Смесь 1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этанон (200 мг, 0,62 ммоль) и этил 4-пиперидинкарбоксилат (146 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.) в безводном EtOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли Ti(OEt)4 (356 мг, 1,23 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч под N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOH (3 мл) и добавляли NaBH3CN (125 мг, 1,85 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью силикагеля (РЕ/ЕА=4/1), получая этил-1-(1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (140 мг, выход: 53%). ЭС-МС (М+Н+): 466,4. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,11 (м, 2Н), 4,29-4,24 (м, 1Н), 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,56 (шир., 1Н), 3,07 (шир., 1Н), 2,84 (шир., 1Н), 2,29-2,20 (м, 3Н), 2,08-2,01 (м, 4Н), 1,90-1,81 (м, 5Н), 1,45-1,38 (м, 5Н), 1,26-1,09 (м, 6Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 110. 1-(1-(6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-4карбоновая кислота
Этил-1-(1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат (100 мг, 0,22 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл). Затем добавляли гидроксид натрия (44 мг, 1,1 ммоль, 5,0 экв.) в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в Н2О (3 мл). Добавляли 1 М водной HCI до рН 7. Смесь фильтровали, получая 1-(1-(6-((транс-4(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (50 мг, 50%). ЭС-МС (М+Н+): 438,3. ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,807,78 (м, 2Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,37-4,28 (м, 2Н), 3,24-3,17 (м, 2Н), 2,82-2,76 (м, 2Н), 2,23-2,19 (м, 3Н), 1,97-1,84 (м, 5Н), 1,71 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 1,26-1,16 (м, 3Н), 1,10-1,04 (м, 1Н), 0,86 (с, 9Н).
Пример 111. 1-(трет-Бутил)-4-метиленциклогексан
I/ МеРРИ3Вг(1,5экв), тгф I/ n-BuLi(1,5 экв) ,-78 °С-кт, 1ч ^^^О 70 °C, 12ч
В: 50%
К раствору метилтрифенилфосфония бромида (5,36 г, 15 ммоль, 1,5 экв.) в осушенном ТГФ (40 мл) добавляли H-BuLi (2,5 М) (6 мл, 15 ммоль, 1,5 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси раствор 4-(трет-бутил)циклогексанон (1,54 г, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в гексане. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 1-(третбутил)-4-метиленциклогексан в виде желтой маслянистой жидкости (0,80 г, выход: 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 4,58 (с, 2Н), 2,34-2,31 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,14-1,06 (м, 3Н), 0,86 (с, 9Н).
Пример 112. Этил-1-((6-(((трифторметил)сульфонил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4- 31 034451 карбоксилат
К раствору этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (1 г, 3,19 ммоль) и TEA (0,64 г, 6,38 ммоль, 2 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляли по каплям Tf2O (1,8 г, 6,38 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию гасили водой при 0°С, промывали насыщ. NaHCO3 (10 мл) и рассолом (5 мл х 3). Органический слой осушали над Na2SO4 и концентрировали, получая этил-1 -((6-(((трифторметил)сульфонил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилат в виде коричневого твердого вещества (350 мг, выход: 90%). ЭС-МС: 446,1 (М+Н)+. 1Н
ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,13 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,32-2,28 (м, 1Н), 2,11-2,07 (м, 2Н),
1,88-1,78 (м, 4Н), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 113. Этил-1-((6-((4-(трет-бутил)циклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В запаянную пробирку помещали этил-1-((6-(((трифторметил)сульфонил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (500 мг, 1,12 ммоль), 1-(трет-бутил)-4-метиленциклогексан (340 мг, 2,24 ммоль, 2 экв.), K2CO3 (309 мг, 2,24 ммоль, 2 экв.), Xantphos (130 мг, 0,22 ммоль, 0,2 экв.), Pd(OAc)2 (25 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) и NMP (2 мл). Смесь продували N2 в течение 5 мин. Затем реакцию перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5 мл х 3). Органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), получая этил-1-((6-((4-(третбутил)циклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (180 мг, выход: 35%) в виде желтого твердого вещества. ЭС-МС (М+1)+: 448,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,13 (кв, J=8,8 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,30-2,25 (м, 2Н), 2,08-2,05 (м, 2Н), 1,94-1,77 (м, 8Н), 1,60 (шир., 2Н), 1,261,23 (м, 5Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 114. Этил-1-((6-((4-(трет-бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
О. В: 30% О,
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли этил-1-((6-((4-(третбутил)циклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (200 мг, 0,45 ммоль), Pd/C (20%, 20 мг) и ТГФ (30 мл). Реакционную смесь продували 3 раза газообразным водородом и перемешивали в течение 48 ч под атмосферой Н2. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая требоемое соединение этил-1-((6-((4-(третбутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде пурпурной маслянистой жидкости (150 мг, выход: 30%). ЭС-МС (М+1)+: 450,3.
Пример 115. 1-((6-((4-(трет-Бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
К раствору этил-1 -((6-((4-(трет-бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (150 мг, 0,33 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaOH (68 мг, 1,7 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Доводили рН раствора до 6 с помощью 3 N HCl. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (CH3CN: Н2О/0,05% ТФК=0-95%), получая требуемый продукт 1-((6-((4-(третбутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (120 мг, 85%). ЭС-МС (М+1)+: 422,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,84-7,81 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,58 (д, J=10 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,50-3,46 (м, 2Н), 3,22-3,20 (м, 2Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,58-2,56 (м, 2Н), 2,15-2,11 (м, 2Н), 1,91 (шир., 1Н), 1,75-1,66 (м, 3Н), 1,56-1,25 (м, 6Н), 1,00-0,88 (м, 2Н), 0,81 (с, 9Н). ВЭЖХ: 96,20%.
- 32 034451
Пример 116. Этил-1-((6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
НО'
-он
PPh3 (2,0 экв)|, DIAD (2,0 экв)| толуол, кт 30 мин
В: 40%
Получение этил-1-((6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 150 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 40%. ЭС-МС (М+Н)+: 384,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65-7,60 (м, 3Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 4,93-4,91 (м, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,03-3,98 (м, 5Н), 3,87-3,84 (м, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 2,84-2,81 (м, 2Н), 2,22-2,15 (м, 3Н), 2,02-1,98 (м, 3Н), 1,80-1,70 (м, 4Н).
Пример 117. 1-((6-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
NaOH (10 экв)
МеОН/ Н2О (10:1), рефлюкс 2ч
В: 85%
ОН
Получение 1 -((6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 100 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 85%. ЭС-МС (М+Н)+: 356,1, ВЭЖХ: 100,0%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,43 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,20 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,17-5,14 (м,1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,04-3,99 (м, 3Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,523,50 (м, 2Н), 3,15-3,12 (м, 2Н), 2,68-2,65 (м, 1Н), 2,34-2,30 (м, 1Н), 2,18-2,14 (м, 3Н), 2,00-1,94 (м, 2Н).
Пример 118. Этил-1-((6-(циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
НО' экв)
PPh3 (2,0 экв), DIAD (2,0 экв) толуол, ки, 30 мин
В: 55%
Получение этил-1-((6-(циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 200 мг, желтое твердое вещество, выход: 55%. ЭС-МС (М+Н)+: 396,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,72-7,65 (м, 3Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 4,41-4,39 (м, 1Н), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,31-2,29 (м, 2Н), 2,09-2,06 (м, 4Н), 1,91-1,78 (м, 7Н), 1,64-1,56 (м, 4Н), 1,27-1,25 (м, 3Н).
Пример 119. 1-((6-(Циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
NaOH (5,0 экв)
МеОН/Н2О (10:1), дефлгм. 2ч
В: 80%
ОН
Получение 1-((6-(циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 130 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 80%. ЭС-МС (М+Н)+: 368,3, ВЭЖХ: 99,06%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,92 (с, 1Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,50 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,21 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,52-4,51 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,57-3,55 (м, 2Н), 3,12-3,09 (м, 2Н), 2,67-2,64 (м, 1Н), 2,22-2,19 (м, 2Н), 2,08-2,04 (м, 2Н), 1,86-1,84 (м, 3Н), 1,57-1,37 (м, 7Н).
Пример 120. 6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-метилхинолин
НО'
ДМФ, 0 °С-кт, 2ч
В: 100%
К раствору 2-метилхинолин-6-ола (6,36 г, 40 ммоль) и имидазола (5,44 г, 80 ммоль, 2 экв.) в ДМФ (100 мл) добавляли TBSCI (9 г, 60 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали Н2О (2x200 мл) и рассолом (200 мл). Объединенные органические слои осушали (Na2SO4) и концентрировали, получая сырой 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилхинолин в виде желтого твердого вещества (14 г, выход: 100%). ЭС-МС (М+Н)+: 274,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,947,92 (м, 2Н), 7,26 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 2,73 (с, 3Н), 1,05 (с, 9Н), 0,28 (с, 6Н).
Пример 121. 6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-карбальдегид
TBS.
В: 78%
Смесь 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилхинолина (6,5 г, 23,8 ммоль) и SeO2 (11 г, 95,2
- 33 034451 ммоль, 4 экв.) в толуоле (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч под N2. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-карбальдегид в виде желтого твердого вещества (5,3 г, выход: 78%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЭС-МС (М+Н)+: 288,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,19 (с, 1Н), 8,15-8,13 (м, 2Н), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 1,03 (с, 9Н), 0,30 (с, 6Н).
Пример карбоксилат
122. Этил-1-((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4TBS.O,
U^XOOEt
HN N Νγ^ο ^АСо2в(2экв)
------------------*TBS. , NaBH(OAc)3(3 экв) О
АсОН (3 экв), ДХЕ, кт, Зч
В: 77%
Перемешивали 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-карбальдегид (5,74 г, 20 ммоль), АсОН (3,6 г, 60 ммоль, 3 экв.) и этил-4-пиперидинкарбоксилат (6,28 г, 40 ммоль, 2 экв.) в DCE (100 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли к смеси NaBH(OAc)3 (12,7 г, 60 ммоль, 3 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (300 мл) и доводили до рН 8 с помощью конц. водн. раствора NH3. Затем смесь экстрагировали ДХМ (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), осушали (Na2SO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=4:1), получая этил-1-((6-((третбутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (6,65 г, выход: 77%). ЭС-МС (М+Н)+: 429,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ: 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,30-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,91-1,79 (м, 4Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н).
Пример 123. Этил-1 -((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат ίι П 'ί N η НСКЮэкв) J I J L 1 'COOEt EtOH, 0 °С-кт, Зч* HO COOEt
B: 80%
К раствору этил-1 -((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (6,5 г, 15,2 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли по каплям концентрированную HCl (13 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь нейтрали тв%зовали насыщ. NaHCO3 и растворитель удаляли. Затем смесь экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), осушали над Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт этил-1-((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (3,9 г, выход: 80%). ЭС-МС (М+Н)+: 315,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ: 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 2,28-2,16 (м, 3Н), 1,89-1,76 (м, 4Н), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 124. Синтез этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата
Толуол , 30 °C, 30 мин
В: 43%
В круглодонную колбу на 25 мл добавляли этил-1-((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат (314 мг, 0,1 ммоль), циклогексанол (200 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.), PPh3 (562 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) и сухой толуол (0,5 мл) под N2. Затем быстро добавляли DIAD (404 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (РЕ:ЕА=4:1), получая этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (168 мг, выход: 43%) в виде слегка желтоватой маслянистой жидкости. ЭС-МС (М+Н)+: 397,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,43-4,37 (м, 1Н), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,93-2,89 (м, 2Н), 2,082,03 (м, 3Н), 1,87-1,82 (м, 4Н), 1,63-1,55 (м, 5Н), 1,46-1,26 (м, 5Н), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 125. 1-((6-(Циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (117 мг, 0,30 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл). Добавляли одной порцией NaOH (24 мг, 0,60 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в Н2О (3 мл) и доводили до рН 7 с помощью HCl (1 М). Осадок собирали и сушили под вакуумом, получая 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4- 34 034451 карбоновую кислоту (40 мг, выход: 58%) в виде белого твердого вещества. ЭС-МС (М+Н)+: 369,2,
ВЭЖХ: 97,89%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,4
Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 2Н),
3,23-3,20 (м, 2Н), 2,65-2,62 (м, 1Н), 2,16-2,11 (м, 2Н), 2,00-1,93 (м, 4Н), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,53-1,23 (м,
6Н).
Пример 126. Этил-1-((6-((транс-4-метилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
2,0 экв
Получение этил-1 -((6-((транс-4-метилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 175 мг, белое твердое вещество. Выход: 26%, ЭС-МС (М+Н+): 411,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,09-4,01 (м, 1Н), 3,87 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,65-2,63 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,96-1,88 (м, 4Н), 1,65-1,54 (м, 6Н), 1,25-1,19 (м, 3Н), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,86-0,83 (м, 2Н), 0,68 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 127. 1 -((6-((транс-4-Метилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-метилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 80 мг, желтое твердое вещество. Выход: 49%, ЭС-МС (М+Н)+: 383,2, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,47-4,39 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 2Н), 3,34-3,28 (м, 2Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,27-2,20 (м, 4Н), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,85-1,82 (м, 2Н), 1,51-1,44 (м, 3Н), 1,24-1,14 (м, 2Н), 0,97 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 128. Этил-1-((6-((транс-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
2.0 eq
Получение этил-1-((6-((транс-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 270 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 28%, ЭС-МС (М+Н+): 425,2. 1Н ЯМР (400
МГц, CDCl3) δ: 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=9,2, 3,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,87 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 2,091,87 (м, 5Н), 1,65-1,50 (м, 6Н), 1,26-1,16 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 6Н), 0,85-0,75 (м, 2Н), 0,65 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 129. 1-((6-((транс-4-Этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 19 мг, белое твердое вещество. Выход: 14%, ЭС-МС (М+Н)+: 397,2, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,78-4,76 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,66-3,63 (м, 2Н), 3,34-3,31 (м, 2Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,27-2,22 (м, 2Н), 2,10-2,06 (м, 4Н), 1,71-1,59 (м, 4Н), 1,43-1,40 (м, 2Н), 1,32-1,30 (м, 3Н), 0,93 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 130. Этил-1-((6-((транс-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилат
В: 38%
Получение этил-1-((6-((транс-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 180 мг, в виде желтой маслянистой жидкости. Выход: 38%. ЭС-МС (М+Н)+: 467,3. 1Н ЯМР
- 35 034451 (400 МГц, CDCI3) δ: 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,25 (дд, J=9,2, 2,4 Гц,
1Н),7,01 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 4,06 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,222,19 (м, 3Н), 2,10-2,06 (м, 1Н), 1,79-1,75 (м, 5Н), 1,58-1,55 (м, 1Н), 1,39-1,36 (м, 2Н), 1,22-1,17 (м, 9Н),
0,77-0,75 (м, 9Н).
Пример 131. карбоновая кислота
1-((6-((транс-4-(трет-Пентил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-
Получение 1-((6-((транс-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 130 мг, в виде желтого твердого вещества. Выход: 80%. ЭС-МС (М+Н)+: 439,4, ВЭЖХ: 99,08%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,39-4,36 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 2,71-2,66 (м, 2Н), 2,32-2,26 (м, 3Н), 2,01-1,96 (м, 2Н), 1,91-1,84 (м, 5Н), 1,31-1,24 (м, 6Н), 0,85-0,84 (м, 9Н).
Пример 132. Этил-1-((6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
толуол , 30 °C, 30 МИН
В: 35%
Получение этил-1 -((6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 150 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 35%, ЭС-МС (М+Н)+: 465,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,26-4,25 (м, 1Н), 4,06 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,84-2,83 (м, 2Н), 2,282,27 (м, 3Н), 2,10-2,04 (м, 6Н), 1,81-1,74 (м, 4Н), 1,47-1,43 (м, 3Н), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 133. 1 -((6-((транс-4-(Трифторметил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 100 мг, в виде желтого твердого вещества. Выход: 78%, ЭС-МС (М+Н)+: 437,3, ВЭЖХ: 98,94%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 2,60-2,55 (м, 2Н), 2,33-2,29 (м, 4Н), 2,06-2,02 (м, 4Н), 1,90-1,85 (м, 2Н), 1,59-1,48 (м, 4Н).
Пример 134. Этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В: 30%
Получение этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 170 мг, желтое твердое вещество. Выход: 30%, ЭС-МС (М+Н)+: 425,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,33-4,29 (м, 1Н), 4,06 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,24-2,22 (м, 1Н), 2,11-2,09 (м, 2Н), 1,85-1,66 (м, 8Н), 1,50-1,47 (м, 2Н), 1,28-1,24 (м, 2Н), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н).
Пример 135. 1 -((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 100 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 60%, ЭС-МС (М+Н)+: 397,3, ВЭЖХ: 98,99%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=9,2,
- 36 034451
2,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,52-4,40 (м, 1Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,22-3,18 (м, 2Н), 2,672,61 (м, 1Н), 2,17-2,12 (м, 2Н), 2,03-1,98 (м, 2Н), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,67-1,62 (м, 2Н), 1,49-1,45 (м, 2Н),
1,31-1,28 (м, 2Н), 0,91 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н).
Пример 136. Этил-1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
2,0 экв
Получение этил-1 -((6-(спиро [3.5]нонан-7-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 200 мг, белое твердое вещество. Выход: 38%. ЭС-МС (М+Н)+: 437,2.
Пример 137. 1-((6-(Спиро[3.5]нонан-7-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 75 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 40%. ЭС-МС (М+Н)+: 409,3, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,51-4,49 (м, 1Н), 3,65-3,62 (м, 2Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 2,73-2,71 (м, 1Н), 2,25-2,07 (м, 4Н), 1,91-1,80 (м, 10Н), 1,64-1,54 (м, 2Н), 1,52-1,49 (м, 2Н).
Пример карбоксилат
138. Этил-1 -((6-(спиро[5.5]ундекан-3 -илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-
Получение этил-1 -((6-(спиро[5.5]ундекан-3 -илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 300 мг, желтоватая маслянистая жидкость. Выход: 65%. ЭС-МС (М+1)+: 464,3.
Пример 139. 1-((6-(Спиро[5.5]ундекан-3-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 60 мг, белое твердое вещество. Выход: 64%. ЭС-МС (М+Н)+: 437,2, ВЭЖХ: 98,17%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,36 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 3,75-3,71 (м, 2Н), 3,46-3,42 (м, 2Н), 2,89-2,84 (м, 1Н), 2,41-2,37 (м, 2Н), 2,29-2,21 (м, 2Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 1,90-1,83 (м, 4Н), 1,60-1,56 (м, 8Н), 1,48-1,42 (м, 4Н).
Пример 140. Этил-1-((6-((цис-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
толуол, кт, 2ч
В: 32%
Получение этил-1-((6-((цис-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 129 мг, желтоватая маслянистая жидкость. Выход: 32%. ЭС-МС (М+1)+: 425,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,93-7,86 (м, 2Н), 7,50-7,49 (м, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,60-4,58 (м, 1Н), 4,06 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,84-2,82 (м, 2Н), 2,24-2,23 (м, 1Н), 2,10-1,97 (м, 4Н), 1,81-1,72 (м, 3Н), 1,581,47 (м, 5Н), 1,40-1,33 (м, 2Н), 1,30-1,20 (м, 3Н), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,84 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 141. 1-((6-((цис-4-Этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кисло- 37 034451 ты, 69 мг, белое твердое вещество. Выход: 57%. ЭС-МС (М+Н)+: 397,2, ВЭЖХ: 99,65%. 1Н ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ: 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=9,2, 2,8 Гц,
1Н), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,78-4,76 (м, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 2,89-2,87 (м, 2Н), 2,44-2,38 (м,
1Н), 2,11-2,04 (м, 4Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,72-1,60 (м, 4Н), 1,47-1,42 (м, 2Н), 1,39-1,30 (м, 3Н), 0,94 (т,
J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 142. Этил-1 -((6-(спиро [2.5] октан-6-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
он оз,.·, pph3g.H-------ХХУС1 >---' DIAD тгф кт. 2 ч v в : 40%
Получение этил-1 -((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. Желтая маслянистая жидкость, 550 мг, выход: 40%. ЭС-МС (М+1)+: 422,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 7,73-7,61 (м, 3Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,09 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 4,55-4,51 (м, 1Н), 3,99 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,73-2,70 (м, 2Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 4Н), 1,74-1,71 (м, 2Н), 1,631,45 (м, 6Н), 1,30-1,21 (м, 5Н), 0,28-0,18 (м, 4Н).
Пример 143. 1-((6-(Спиро[2.5]октан-6-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Желтая маслянистая жидкость, 550 мг, выход: 17,6%. ЭС-МС (М+1)+: 394,1, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 4,61-4,57 (м, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 2,76-2,73 (м, 2Н), 2,01-1,92 (м, 5Н), 1,731,50 (м, 8Н), 1,30-1,27 (м, 2Н), 0,34-0,23 (м, 4Н).
Пример 144. Этил-1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
76Ϊ:
Получение этил-1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 380 мг, белое твердое вещество. Выход: 75%. ЭС-МС (М+Н)+: 451,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=9,6, 3,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,42-4,37 (м, 1Н), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,91-2,88 (м, 2Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,19-2,14 (м, 2Н), 2,00-1,79 (м, 6Н), 1,71-1,60 (м, 7Н), 1,50-1,38 (м, 6Н), 1,26-1,24 (м, 4Н).
Пример 145. 1-((6-(Спиро[4.5]декан-8-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1 -((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 138 мг, белое твердое вещество. Выход: 39%. ЭС-МС (М+Н)+: 423,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,14 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,24-3,21 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,97-1,79 (м, 6Н), 1,65-1,51 (м, 8Н), 1,44-1,32 (м, 6Н).
Пример 146. Этил-1-((6-((3,3,5-триметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В 28%
Получение этил-1 -((6-((3,3,5-триметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 122 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 28%. ЭС-МС
- 38 034451 (М+Н)+: 438,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,72-7,67 (м, 3Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н),
4,56-4,51 (м, 1Н), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,07-1,79 (м,
8Н), 1,64-1,61 (м, 3Н), 1,44-1,40 (м, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,96-0,86 (м, 1н).
Пример 147. 1-((6-((3,3,5-Триметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((3,3,5-триметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1 -((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 32 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 29%. ЭС-МС (М+Н)+: 410,3, ВЭЖХ: 98,56%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,90 (с, 1Н), 7,85-7,79 (м, 2Н), 7,48 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,47-3,44 (м, 2Н), 3,143,10 (м, 2Н), 2,63-2,61 (м, 1Н), 2,21-2,13 (м, 3Н), 1,95-1,82 (м, 4Н), 1,43-1,40 (м, 1Н), 1,23-1,20 (м, 1Н), 1,06 (с, 3Н), 0,98(с, 3Н), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,93-0,84 (м, 2Н).
Пример 148. Этил-1 -((6-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1 -((6-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 180 мг, белое твердое вещество. Выход: 35%, ЭС-МС (М+Н)+: 439,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 3,87 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,65-2,62 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,93-1,88 (м, 4Н), 1,62-1,53 (м, 4Н), 1,31-1,21 (м, 7Н), 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 0,89-0,77 (м, 1Н), 0,64 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 149. 1 -((6-((цис-4-Изопропилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота ϋ о
Получение 1-((6-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 130 мг, белое твердое вещество. Выход: 77%, ЭС-МС (М+Н)+: 411,3, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (м, 2Н), 7,31 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,774,76 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,63-3,60 (м, 2Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 2,24-2,06 (м, 6Н), 1,69-1,44 (м, 7Н), 1,24-1,16 (м, 1Н), 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 150. Этил-1-((6-((3-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((3-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 30 мг, темно-желтое твердое вещество, выход: 40%. ЭС-МС (М+Н)+: 410,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) (смесь изомеров) δ: 7,70-7,62 (м, 3Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 4,79-4,76 (м, 0,6Н), 4,46-4,38 (м, 0,4Н), 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,30-2,18 (м, 2Н), 2,062,01 (м, 3Н), 1,89-1,67 (м, 7Н), 1,57-1,34 (м, 3Н), 1,25-1,23 (м, 4Н), 0,97-0,88 (м, 3Н).
Пример 151. 1 -((6-((3-Метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((3-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 10 мг, белое твердое вещество, выход: 80%. ЭС-МС (М+Н)+: 382,3, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) (смесь изомеров) δ: 7,79-7,70 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 4,82-4,76 (м, 0,6Н), 4,45-4-38 (м, 0,4Н), 3,53 (с, 2Н), 2,77-2,74 (м, 2Н), 2,16-2,11 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 3Н), 1,85-1,39 (м, 9Н), 1,30-1,23 (м, 1Н), 1,06-0,97 (м, 1Н), 0,94-0,86 (м, 3Н).
- 39 034451
Пример 152. Этил-1 -((6-((4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение карбоксилата
НО'
толуол .кт 1 и
В этил-1-((6-((4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4аналогично синтезу этил-1 -((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 45 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 58%. ЭС-МС (М+Н)+: 466,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,75-7,65 (м, 3Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 4,704,68 (м, 0,6Н), 4,30-4,23 (м, 0,4Н), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 3Н), 2,03-2,00 (м, 2Н), 1,74-1,71 (м, 2Н), 1,52-1,50 (м, 2Н), 1,28-1,20 (м, 9Н), 0,83-0,77 (м, 12Н).
Пример 153. 1 -((6-((4-(трет-Пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 30 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 71%. ЭС-МС (М+Н)+: 438,2. ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) (смесь изомеров) δ: 12,17 (с, 1Н), 7,78-7,66 (м, 3Н), 7,39-7,28 (м, 2Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 4,74-4,72 (м, 0,7Н), 4,37-4,35 (м, 0,3Н), 3,53 (с, 2Н), 2,77-2,75 (м, 2Н), 2,21-1,97 (м, 5н), 1,78-1,75 (м, 2н), 1,59-1,18 (м, 11Н), 0,81-0,78 (м, 9Н).
Пример 154. Этил-1 -((6-((цис-4-(этоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
НО’
ΡΡΊ.Ι 1?0экв), DIA.D [2 Сакв] толуол . 30 °C ЗСмин
В 23 =л.
Получение этил-1-((6-((цис-4-(этоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 110 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 23%. ЭС-МС (М+Н)+: 454,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ: 7,72-7,64 (м, 3Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 4,69-4,67 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,49 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,30 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,912,89 (м, 2Н), 2,11-2,07 (м, 4Н), 1,86-1,65 (м, 6Н), 1,59-1,49 (м, 4Н), 1,48-1,43 (м, 2Н), 1,23-1,18 (м, 6Н).
Пример 155. 1 -((6-((цис-4-(Этоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение
1-((6-((цис-4-(этоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 45 мг, желтое твердое вещество, выход: 57%. ЭС-МС (М+Н)+: 426,2, ВЭЖХ: 95,42%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 12,20 (с, 1Н), 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,73-4,72 (м, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 3,41 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,23 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,212,16 (м, 1Н), 2,02-1,94 (м, 4Н), 1,78-1,76 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 7Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 156. Этил-1-((6-((октагидро-1 Н-инден-5-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат но толуол , 30 °C. 30 Мин в: 25%
Получение карбоксилата этил-1 -((6-((октагидро-1 Н-инден-5 -ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 170 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 25%. ЭС-МС
- 40 034451 (М+Н)+: 436,3. Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,72-7,65 (м, 3Н), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н),
4,61-4,55 (м, 0,4Н), 4,37-4,30 (м, 0,6Н), 4,13 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,29-2,23 (м,
1Н), 2,05-1,88 (м, 8Н), 1,82-1,58 (м, 12Н), 1,25 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 157. 1 -((6-((Октагидро-1Н-инден-5-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((октагидро-1Н-инден-5-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 80 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 50%. ЭС-МС (М+Н)+: 408,3, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ: 7,81 (с, 1Н), 7,77-7,71 (м, 2Н), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 4,61-4,57 (м, 0,4Н), 4,38-4,36 (0,6Н), 4,32 (с, 2Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 3,073,00 (м, 2Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,07-1,82 (м, 8Н), 1,71-1,53 (м, 4Н), 1,42-1,26 (м, 6Н).
Пример 158. Этил-1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 330 мг, белое твердое вещество. Выход: 52%. ЭС-МС (М+Н)+: 423,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 4,06 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,27-1,95 (м, 5Н), 1,84-1,68 (м, 6Н), 1,48-1,29 (м, 4Н), 1,21-1,19 (м, 3Н), 0,29-0,20 (м, 4Н).
Пример 159. 1-((6-(Спиро[2.5]октан-6-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1 -((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 22 мг, белое твердое вещество. Выход: 23%. ЭС-МС (М+Н)+: 395,2. ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: 11,91 (с, 1Н), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,58-4,54 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,22-2,01 (м, 5Н), 1,85-1,62 (м, 6Н), 1,55-1,50 (м, 2Н), 1,38-1,34 (м, 2Н), 0,35-0,27 (м, 4Н).
Пример 160. Этил-1-((6-((3,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((3,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 144 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 68%. ЭС-МС (М+Н)+: 424,3.
Пример 161. 1-((6-((3,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1 -((6-((3,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 75 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 81%. ЭС-МС (М+Н)+: 396,3, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) (смесь изомеров) δ: 12,05 (с, 1Н), 7,89-7,71 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 0,6Н), 4,66-4,62 (м, 0,1Н), 4,44-4,40 (м, 0,3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,22-2,16 (м, 1Н), 2,02-1,95 (м, 3Н), 1,79-1,76 (м, 3Н), 1,61-1,25 (м, 7Н), 1,12-1,04 (м, 1Н), 0,93-0,85 (м, 6Н).
- 41 034451
Пример 162. Этил-1-((6-((цис-4-(метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилат
толуол . 30 ЩС, 30 мин в 35%
Получение этил-1 -((6-((цис-4-(метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 110 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 33%. ЭС-МС (М+Н)+: 440,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65-7,62 (м, 3Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 4,62-4,60 (м, 1Н), 4,05 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,20 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,84-2,82 (м, 2Н), 2,24-2,22 (м, 1Н), 2,04-2,01 (м, 3Н), 1,94-1,91 (м, 1Н), 1,81-1,73 (м, 4Н), 1,57-1,39 (м,7Н), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 163. 1 -((6-((цис-4-(Метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-(метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 50 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 50%. ЭСМС (М+Н)+: 412,2, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,67-7,63 (м, 3Н), 7,35 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,66-4,65 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,17 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,04-3,01 (м, 2Н), 2,43-2,38 (м, 2Н), 2,15-2,09 (м, 1Н), 2,00-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,83 (м, 2Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,59-1,48 (м, 5Н), 1,42-1,36 (м, 2Н).
Пример 164. Этил-1-((6-((цис-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((цис-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 20 мг, белое твердое вещество, выход: 4%, ЭС-МС (М+Н)+: 482,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,64-7,56 (м, 3Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,07 (м, 2Н), 4,62-4,57 (м, 1Н), 4,05 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,14 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,83-2,80 (м, 2Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 2,01-1,97 (м, 4Н), 1,82-1,69 (м, 4Н), 1,58-1,52 (м, 5Н), 1,41-1,35 (м, 2Н), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,11 (с, 9Н).
Пример 165. 1 -((6-((цис-4-(трет-Бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 17 мг, белое твердое вещество, выход: 90%, ЭС-МС (М+Н)+: 454,2, ВЭЖХ: 100%,1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,85 (с, 1Н), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,67-4,65 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,38-3,35 (м, 2Н), 3,15 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,06-3,04 (м, 2Н), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 4Н), 1,60-1,48 (м, 5Н), 1,39-1,18 (м, 2Н), 1,09 (с, 9Н).
Пример 166. Этил-1-((6-((цис-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
- 42 034451
Получение этил-1 -((6-((цис-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 190 мг, белое твердое вещество, выход: 37%. ЭС-МС (М+Н)+:
482,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCP) δ: 7,71-7,64 (м, 3Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,14 (м, 2Н), 4,68-4,65 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,28 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,18 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 2,31-2,25 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 4Н), 1,88-1,78 (м, 6Н), 1,71-1,61 (м, 3Н), 1,31-1,22 (м, 6Н), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Пример 167. 1 -((6-((цис-4-(Изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 94 мг, белое твердое вещество, выход: 53%. ЭС-МС (М+Н)+:
454,1, ВЭЖХ: 98,62%. 1Н ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,27-3,20 (м, 3Н), 3,10 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,84-2,82 (м, 2Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 4Н), 1,841,70 (м, 3Н), 1,67-1,51 (м, 6Н), 1,44-1,34 (м, 2Н), 0,81 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 168. Этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 110 мг, белое твердое вещество, выход: 20%. ЭС-МС (М+Н)+:
482,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65-7,57 (м, 3Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 4,26-4,22 (м, 1Н), 4,07 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,14 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,21-2,19 (м, 3Н), 2,042,01 (м, 4Н), 1,99-1,71 (м, 6Н), 1,51-1,39 (м, 3Н), 1,22-1,17 (м, 3Н), 1,14 (с, 9Н).
Пример 169. 1 -((6-((транс-4-(трет-Бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 70 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 68%. ЭС-МС (М+Н)+: 454,3, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,86 (с, 1Н), 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,12 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,37-4,32 (м, 3Н), 3,48-3,41 (м, 2Н), 3,18 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,08-3,04 (м, 2Н), 2,71-2,58 (м, 1Н), 2,18-2,12 (м, 4Н), 1,87-1,84 (м, 4Н), 1,46-1,34 (м, 3Н), 1,18-0,84 (м, 11Н).
Пример 170. Синтез этил-1-((6-((транс-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата
- 43 034451
Получение этил-1 -((6-((транс-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 50 мг, белое твердое вещество, выход: 10%. ЭС-МС (М+Н)+: 482,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,70-7,63 (м, 3Н), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 4,32-4,27 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,28 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,302,24 (м, 2Н), 2,07-2,02 (м, 2Н), 1,95-1,76 (м, 6Н), 1,67-1,62 (м, 2Н), 1,54-1,44 (м, 2Н), 1,32-1,27 (м, 6Н), 0,91 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 171. 1-((6-((транс-4-(Изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 30 мг, белое твердое вещество, выход: 64%. ЭС-МС (М+Н)+:
454,1, ВЭЖХ: 99,28%. 1Н ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 7,78-7,71 (м, 3Н), 7,40 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,27-3,21 (м, 3Н), 3,12 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,82-2,80 (м, 2Н), 2,29-2,24 (м, 1Н), 2,18-2,15 (м, 2Н), 1,98-1,94 (м, 2Н), 1,86-1,79 (м, 6Н), 1,641,53 (м, 1Н), 1,44-1,34 (м, 2Н), 1,21-1,09 (м, 2Н), 0,84 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 172.
дин-4-карбоксилат
Этил-1-((6-((транс-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пипери-
Получение этил-1-((6-((транс-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 190 мг, белое твердое вещество, выход: 44%. ЭС-МС (М+Н)+:
468,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,70-7,64 (м, 3Н), 7,42 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,17-7,09 (м, 2Н), 4,344,26 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,38 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,27 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 3Н), 2,07-2,02 (м, 2Н), 1,95-1,78 (м, 4Н), 1,50-1,32 (м, 2Н), 1,31-1,17 (м, 10Н), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 173. 1-((6-((транс-4-(Пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 30 мг, белое твердое вещество, выход: 17%. ЭС-МС (М+Н)+:
440,1, ВЭЖХ: 97,18%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,81 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,42 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 4,32-4,27 (м, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,32-3,27 (м, 3Н), 3,21-3,17 (м, 3Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 2,41-2,39 (м, 1Н), 2,14-2,10 (м, 2Н), 2,02-1,98 (м, 2Н), 1,89-1,78 (м, 4Н), 1,54-1,45 (м, 3Н), 1,38-1,29 (м, 2Н), 1,15-1,07 (м, 2Н), 0,83 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 174. Этил-1 -((6-((2-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
в
Получение этил-1-((6-((2-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 61 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 10%. ЭС-МС (М+Н)+: 410,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) (смесь изомеров) δ: 7,76 (с, 1Н), 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н),
- 44 034451
7,13 (с, 1Н), 4,48-4,46 (м, 0,6Н), 4,28-4,25 (м, 2Н), 4,18-4,06 (м, 2Н), 3,69-3,58 (м, 0,4Н), 3,44-3,31 (м, 2Н),
2,91-2,65 (м, 2Н), 2,24-2,03 (м, 5Н), 1,88-1,32 (м, 7Н), 1,24-1,17 (м, 5Н), 0,99-0,88 (м, 3Н).
Пример 175. 1-((6-((2-Метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1 -((6-((2-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 45 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 79%. ЭС-МС: 382,2 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) (смесь изомеров) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,11-7,06 (м, 1Н), 4,46-4,44 (м, 0,6Н), 3,93-3,87 (м, 0,4Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,96-2,91 (м, 2Н), 2,392,31 (м, 1Н), 2,18-1,90 (м, 3Н), 1,80-1,15 (м, 12Н), 0,92-0,88 (м,3Н).
Пример 176. Этил-1-((6-((транс-4-фенилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1 -((6-((транс-4-фенилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 35 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 7,4%, ЭС-МС (М+Н)+: 473,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 3Н), 7,257,22 (м, 3Н), 7,13 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,46-4,38 (м, 1Н), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,37-2,31 (м, 3Н), 2,19-2,16 (м, 2Н), 2,08-2,03 (м, 2Н), 1,90-1,79 (м, 5Н), 1,69-1,64 (м, 3Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 177. 1 -((6-((транс-4-Фенилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-фенилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 20 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 80%, ЭС-МС (М+Н)+: 445,2, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 4,61-4,54 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,68-2,54 (м, 3Н), 2,40-2,27 (м, 3Н), 2,03-1,97 (м, 4Н), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,83-1,68 (м, 4Н),
Пример 178. Этил-1-((6-((транс-4-(изопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(изопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 80 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 15%, ЭС-МС (М+Н)+: 468,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCf) δ: 7,71-7,64 (м, 3Н), 7,44 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 4,34-4,28 (м, 1Н), 4,14 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 3,28 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,91-2,89 (м, 2Н), 2,282,25 (м, 3Н), 2,09-2,04 (м, 2Н), 1,97-1,74 (м, 8Н), 1,64-1,61 (м, 1Н), 1,55-1,45 (м, 2Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 6Н).
Пример 179. 1 -((6-((транс-4-(Изопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(изопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 18 мг, белое твердое вещество, выход: 45%, ЭС-МС (М+Н)+:
440,2, ВЭЖХ: 96,86%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,77-7,71 (м, 2Н), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1Н),
- 45 034451
7,20 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,393,35 (м, 2Н), 3,05-3,01 (м, 2Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 4Н), 1,84-1,81 (м, 4Н), 1,52-1,46 (м, 1Н),
1,41-1,31 (м, 2Н), 1,18-1,06 (м, 3Н), 0,93 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 0,81-0,75 (м, 1Н).
Пример 180.
дин-4-карбоксилат
Этил-1-((6-((цис-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пипериНО'
НО,
О ο·
Ί Pph. t? Ω»κβ», ΠΙΛ Г) (2 Сэне t толуол . 3Ω Ό, i ч ,-о о' '—
Получение этил-1 -((6-((цис-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1 -((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 80 мг, белое твердое вещество, выход: 12%, ЭС-МС (М+Н)+: 468,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,64-7,58 (м, 3Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10-7,08 (м, 2Н), 4,56-4,54 (м, 1Н), 3,99 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,26 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,172,15 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 4Н), 1,77-1,58 (м, 6Н), 1,53-1,45 (м, 5Н), 1,39-1,33 (м, 2Н), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,87 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 181. 1 -((6-((цис-4-(Пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота <__> — Ь1зОН(50эЫ / \S=/
G—' ' / E ЮН-НЮ рефлюкс, 1ч /\ /
X = 20%., 7 o'— / о н
Получение 1-((6-((цис-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 15 мг, желтое твердое вещество, выход: 20%, ЭС-МС (М+Н)+: 440,2, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,83 (с, 1Н), 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,13 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,67-4,65 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,36 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,28 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,04-3,02 (м, 2Н), 2,59-2,53 (м, 1Н), 2,08-1,87 (м, 6Н), 1,65-1,35 (м, 10Н), 1,19-1,17 (м, 1Н), 0,83 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 182. 2-(Пиперидин-3-ил)уксусная кислота он РЮг(0.5экв}.
ОН
АсОН, 16ч в: 81% Н
К раствору 2-(пиридин-3-ил)уксусной кислоты (274 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в АсОН (2 мл) добавляли PtO2 (226 мг, 1,0 ммоль, 0,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под Н2. Катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая 2-(пиперидин-3ил)уксусную кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (300 мг, выход: 81%). ЭС-МС (М+Н)+: 143,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 3,34-3,31 (м, 1Н), 2,84-2,77 (м, 1Н), 2,64-2,57 (м, 3Н), 2,18-2,10 (м, 3Н), 1,86-1,83 (м, 2Н), 1,71-1,67 (м, 1Н), 1,24-1,22 (м, 1Н).
Пример 183. 2-( 1 -((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3 ил)уксусная кислота
O+l ο
N (2 Оэкв)
СН ,СООН (2 Оэкв|
NhGH(OAcL(2 Оэкв}. ДХЭ . 3 ч е ‘ 2В%
Получение 2-(1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3ил)уксусной кислоты аналогично синтезу 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 30 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 28%. ЭСМС (М+Н)+: 438,1. ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,32-4,25 (м, 1Н), 3,51-3,39 (м, 2Н), 2,88-2,79 (м, 1Н), 2,71-2,65 (м, 1Н), 2,29-2,17 (м, 5Н), 1,90-1,81 (м, 4Н), 1,73-1,63 (м, 1Н), 1,39-1,29 (м, 2Н), 1,23-1,13 (м, 3Н), 1,04-0,98 (м, 1Н), 0,83 (с, 9Н).
Пример карбоксилат
184. Этил-1-((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3ТВ%
Получение карбоксилата аналогично
O?Et (2 экв)
TR4
NaBH(OAch (Зэкв)
АСОН (Зэка). Д*М кт. 3 ч
В: 60% этил-1-((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-
- 46 034451 ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата, 270 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 60%,
ЭС-МС (М+Н)+: 429,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д,
J=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,83-3,80 (м, 2Н),
3,01-3,00 (м, 1Н), 2,77-2,64 (м, 2Н), 2,43-2,39 (м, 1Н), 2,22-2,20 (м, 1Н), 1,95-1,92 (м, 1Н), 1,74-1,51 (м,
3Н), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н).
Пример 185. Этил-1 -((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-3 -карбоксилат
HCI (ЗН ). EtOH
О °C - кт. 2 ч в60% н0
К раствору этил-1-((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3-карбоксилат (240 мг, 0,56 ммоль,) в EtOH (30 мл) добавляли по каплям HCl (3 N, 1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали насыщ. NaHCO3 и органический растворитель удаляли. Затем смесь экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), осушали (Na2SO4) и концентрировали, получая этил-1-((6гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-3-карбоксилат в виде белого твердого вещества, 120 мг, выход:
60%, ЭС-МС (М+Н)+: 315,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,86 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,09 (кв, J=6,4 Гц, 2Н), 3,90 (ABq, J=21,6, 13,6 Гц, 2Н), 3,12-3,09 (м, 1Н), 2,89-2,86 (м, 1Н), 2,70-2,68 (м, 1Н), 2,49-2,44 (м, 1Н), 2,31-2,26 (м, 1Н), 1,95-1,92 (м, 1Н), 1,75-1,70 (м, 2Н), 1,50-1,48 (м, 1Н), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 186. Этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3карбоксилат
НО'
NaOH (2эке)
С. 3 и
В -14%
Получение этил-1 -((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3 карбоксилата аналогично синтезу 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин, 58 мг в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 44%. ЭС-МС (М+Н)+: 453,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,38-
8,35 (м, 1Н), 8,15-8,11 (м, 1Н), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,36-4,29 (м, 1Н), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,71-3,69 (м, 1Н), 3,50-3,39 (м, 1Н), 3,15-3,06 (м, 3Н), 2,29-1,91 (м, 7Н), 1,63-1,46 (м, 3Н), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,17-1,09 (м, 3Н), 0,91 (с, 9Н).
Пример 187. 1-((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3карбоновая кислота Ό в 28% Ό
1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3Получение карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 20 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 28%. ЭСМС (М+Н)+: 425,3, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,29-4,24 (м, 1Н), 3,07-3,05 (м, 2Н), 2,63-2,61 (м, 1Н), 2,19-2,16 (м, 2Н), 1,90-1,71 (м, 6Н), 1,38-1,28 (м, 2Н), 1,24-1,12 (м, 4Н), 1,06-1,00 (м, 1Н), 0,82 (с, 9Н).
Пример 188. Этил-1 -((6-((4,4-дифторциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат но толуол , кт, 1 ч
В : 23%
Получение этил-1-((6-((4,4-дифторциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 50 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 23%. ЭС-МС (М+Н)+: 432,1.
Пример 189. 1-((6-((4,4-Дифторциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота 'COOEl EtOHHiO. рефлюкс, в: 32%
IOOH
Получение 1-((6-((4,4-дифторциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 15 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 32%. ЭС-МС (М+Н)+: 404,1, ВЭЖХ: 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (дд,
- 47 034451
J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,493,46 (м, 2Н), 3,16-3,13 (м, 2Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 4Н), 2,06-1,94 (м, 8Н).
Пример 190. Этил-1-((6-((2-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
толуол , hi, 4 ч OEI в: 55%
Получение этил-1 -((6-((2-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1 -((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 220 мг, в виде бесцветной маслянистой жидкости, выход: 55%. ЭС-МС (М+Н)+: 396,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,63 (м, 3Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 4,68-4,65 (м, 0,6Н), 4,40-
4,36 (м, 0,4Н), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,31-2,24 (м, 1Н), 2,15-1,98 (м, 4Н), 1,93-1,76 (м, 7Н), 1,66-1,57 (м, 2Н), 1,29-1,22 (м, 5Н), 1,11-1,08 (м, 3Н).
Пример 191. 1-((6-((2-Метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
NaOH (2 экв)
ЕЮН.'Н^О, рефлюкс, 2ч в: 60%,
О
ОН
OEt
Получение 1-((6-((2-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 80 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 60%. ЭС-МС (М+Н)+: 368,2, ВЭЖХ: 97,19%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27(с, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 4,91-4,89 (м, 0,6Н), 4,49-4,47 (м, 0,4Н), 4,44 (с, 2Н), 3,60-3,43 (м, 2Н), 3,22-3,05 (м, 2Н), 2,86-2,43 (м, 1Н), 2,26-1,99 (м, 5Н), 1,90-1,58 (м, 5,5Н), 1,35-1,30 (м, 0,5Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 192. Этил-1-((6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
! 1 2экв)
ОН но ’COOEt ΡΡί J ί1 2 энвi· {1 2 экв:, толуол , О'С-КТ, 24 ч б : 24%
COOEt
Получение этил-1-((6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 170 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 24%. ЭСМС (М+Н)+: 454,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ: 7,69 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,42 (дд, J=8,8 Гц, J=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,90-2,88 (м, 2Н), 2,32-2,28 (м, 3Н), 2,08-1,96 (м, 4Н), 1,86-1,76 (м, 5Н), 1,49-1,29 (м, 3Н), 1,27-1,22 (м, 4Н), 1,20 (с, 6Н).
Пример 193. 1 -((6-((4-(2-Г идроксипропан-2-ил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 40 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 32%. ЭСМС (М+Н)+: 426,2, ВЭЖХ: 98,86%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,31-
4,28 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,26-3,23 (м, 1Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,25-2,17 (м, 3Н), 1,93-1,79 (м, 6Н), 1,33-1,21 (м, 6Н), 1,18 (с, 6Н).
Пример 194. Этил-1 -((6-((3 -метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
толуол , кт, 4 И
В: 45%
Получение этил-1 -((6-((3 -метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3метилпиперидин-4-карбоксилата. 180 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 45%. ЭС-МС (М+Н)+: 396,2.
- 48 034451
Пример 195. 1-((6-((3-Метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Ό
^ΟΗ(23ΚΒ)___k/Со
EtQH.-Ή,Ο рефлюнс, 2ч Г □Et в 50% ОН
Получение 1 -((6-((3-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 60 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 50%. ЭС-МС (М+Н)+: 368,2, ВЭЖХ: 95,36%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,88 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 4,99-4,97 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,39-3,36 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,41-2,37 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,10-1,82 (м, 7Н), 1,59-1,53 (м, 1Н), 1,45-1,38 (м, 1Н), 1,28-1,21 (м, 1Н), 1,12-1,06 (м, 3Н).
Пример карбоксилат
196. Этил-1 -((6-(бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4НО
(2 0 эке I
ΌΗ ’Ν ?
СООЕ:
Получение
РР1ь [2 Оэквн DlAD (2 Оэие| толуол , нт, 4 ч
В этил-1 -((6-(бицикло [3.1.0]гексан-3 -илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3метилпиперидин-4-карбоксилата. 90 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 36%. ЭС-МС (М+Н)+: 394,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ: 7,68-7,63 (м, 3Н), 7,44-7,42 (м, 1Н), 7,09-7,07(м, 2Н), 4,584,51 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 2,90-2,88 (м, 2Н) 2,46-2,41 (м, 2Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,08-2,03 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,76 (м, 2Н), 1,40-1,38 (м, 2Н), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,51-0,46 (м, 1Н), 0,13-0,10 (м, 1Н).
Пример 197. 1 -((6-(Бицикло[3.1.0]гексан-3 -илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1 -((6-(бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 40 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 45%. ЭС-МС (М+Н)+: 366,2. ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,4 Гц, J=1,6 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,68-4,61 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,57-3,41 (м, 2Н), 3,19-3,03 (м, 2Н), 2,84-2,58 (м, 1Н), 2,47-2,42 (м, 2Н), 2,32-2,20 (м, 2Н), 2,01-1,85 (м, 4Н), 1,401,39 (м, 2Н), 0,51-0,46 (м, 1Н), 0,20-0,17 (м, 1Н).
Пример 198. Этил-1-((6-((транс-4-изопропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-изопропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 275 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 63%. ЭС-МС (М+Н)+: 438,3.
Пример 199. 1 -((6-((транс-4-Изопропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-изопропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 60 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 49%. ЭСМС (М+Н-56)+: 410,3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 9,98 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,20 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,39 (м, 3Н), 3,45-3,42 (м, 2Н), 3,00-2,98 (м, 2Н), 2,51-2,46 (м, 1Н), 2,26-1,64 (м, 8Н), 1,53-1,06 (м, 6Н), 0,88 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 200. 1-трет-Бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат
- 49 034451
ОСН3
О
Вос.
(ВосЦО {1.1 эке), Et3N (1.5 1
ОСН3 -----------:----------► о СН2С12. кт. 16 ч
В: 75%
К раствору метилпиперидин-4-карбоксилата (3,0 г, 21,0 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (70 мл) добавляли Et3N (3,18 г, 31,5 ммоль, 1,5 экв.) и (Вос)2О (5,04 г, 23,1 ммоль, 1,1 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После концентрирования остаток очищали на колонке силикагеля (РЕ:ЕА=3:1), получая 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат в виде бесцветного смолистого вещества (3,8 г, выход: 75%). ЭС-МС (М+Н)+: 244,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 4,03-4,00 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Пример 201. 1 -трет-Бутил-4,4-диметилпиперидин-1,4,4-трикарбоксилат
К раствору 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,3 г, 5,35 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (35 мл) добавляли по каплям LDA (2N, 3,25 мл, 6,42 ммоль, 1,2 экв.) при -78°С под N2. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем к этой смеси добавляли по каплям метилхлорформиат (0,55 г, 5,89 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь медленно подогревали до комнатной температуры в течение 4 ч. К этой смеси добавляли насыщенный раствор NH4Cl, экстрагировали EtOAc (75 мл х 2), промывали рассолом (20 мл), осушали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая 1-трет-бутил4,4-диметилпиперидин-1,4,4-трикарбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (1,25 г, выход: 78%).
Пример 202. Диметилпиперидин-4,4-дикарбоксилат
Вос-+ О н3со тфк/СН2С12 Ц :5)t ктч 16 ч &; 90%
Н.СО
О
H^CO
К раствору диметилпиперидин-4,4-дикарбоксилата (1,2 г, 3,98 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (30,0 мл) осторожно добавляли ТФК (6,0 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли, получая сырой продукт диметилпиперидин-4,4-дикарбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (0,72 г, выход: 90%), которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЭС-МС (М+Н)+: 202,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 3,74 (с, 6Н), 2,86-2,83 (м, 2Н), 2,08-2,04 (м, 4Н), 1,26-1,19 (м, 2Н).
Пример 203. Диметил-1 -((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4,4-дикарбоксилат
В 75%
Получение диметил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4,4-дикарбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 180 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 75%. ЭС-МС (М+Н)+: 496,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 3,73 (с, 6Н), 3,57 (с, 2Н), 2,48-2,45 (м, 3Н), 2,29-2,26 (м, 2Н), 2,17-2,14 (м, 3Н), 1,91-1,87 (м, 4Н), 1,47-1,39 (м, 2Н), 1,19-1,09 (м, 3Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 204. 1-((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4,4дикарбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 120 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 75%. ЭСМС (М+Н)+: 468,3, ВЭЖХ: 99,33%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ: 7,82-7,77 (м, 3Н), 7,51-7,48 (м, 1Н),
7,36 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 4,39-4,36 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,11-2,79 (м, 4Н), 2,222,18 (м, 2Н), 2,02-2,00 (м, 4Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,36-1,07 (м, 5Н), 0,88 (с, 9Н).
Пример 205. Метил-2-(1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)ацетат
- 50 034451 ''О
Получение метил-2-( 1 -((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)ацетат аналогично синтезу метил-2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропаноата. 100 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 44%. ЭСМС (М+Н)+: 452,3. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,71 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,42 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,36-4,31 (м, 1Н), 4,01-3,98 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 2,97-2,95 (м, 1Н), 2,91-2,86 (м, 1Н), 2,77-2,71 (м, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 3Н), 1,93-1,90 (м, 2Н), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1,56-1,49 (м, 3Н), 1,43-1,37 (м, 2Н), 1,32-1,22 (м, 2Н), 1,17-1,13 (м, 1Н), 0,93 (с, 9Н).
Пример 206. 2-(1-((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-2ил)уксусная кислота
В 525:.
Получение 2-(1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-2ил)уксусной кислоты аналогично синтезу 2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 36 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 52%. ЭС-МС (М+Н)+: 438,3, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,61-4,58 (м, 1Н), 4,25-4,21 (м, 2Н), 3,60-3,57 (м, 1Н), 3,15-3,13 (м, 1Н), 2,85-2,97 (м, 3Н), 2,17-2,12 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м, 1Н), 1,79-1,71 (м, 5Н), 1,53-1,50 (м, 1Н), 1,31-1,28 (м, 2Н), 1,20-1,11 (м, 3Н), 1,05-0,96 (м, 1Н), 0,80 (с, 9Н).
Пример 207. 2-Бром-6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафталин
PPh^ (2.0 экв). D3AD (2.0 экв). тгф Кт. 2 я в: 82%
Получение 2-бром-6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафталина аналогично синтезу 2-бром-6-((цис4-этилциклогексил)окси)нафталина. 6,27 г, в виде белого твердого вещества, выход: 82%. ЭС-МС (М+Н)+: 333,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,53 (м, 2Н), 1,39-1,32 (м, 2Н), 1,00 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н).
Пример 208. 6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)-2-нафтальдегид
Вг
1) n-BuLi (З.Озкв), ТГФ F -73 °C 15
2) ДМФ (5.0экв). ТГФ .-78 С, 1 ч в; 78%
Получение 6-((4,4-диметилциклогексил)окси)-2-нафтальдегида аналогично синтезу 2-(транс-4-третбутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегида. 2,7 г, в виде желтого твердого вещества, выход: 78%. ЭС-МС (М+Н)+: 283,2. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,08 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,91-7,87 (м, 2Н), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 1,99-1,92 (м, 2Н), 1,811,72 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, 2Н), 1,00 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н).
Пример 209. Этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3карбоксилат
2) NaBHtOAOf [2.0зквj, нт 4 ч в - 52%
Получение этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3метилпиперидин-4-карбоксилата. 140 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 52%. ЭС-МС (М+Н)+: 424,3.
Пример 210. 1 -((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3-карбоновая кислота
- 51 034451
Получение 1 -((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты аналогично синтезу 2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 80 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 61%. ЭС-МС (М+Н)+: 396,2, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,41-4,35 (м, 3Н), 3,59-3,38 (м, 2Н), 2,96-2,73 (м, 3Н), 2,10-2,06 (м, 1Н), 1,90-1,58 (м, 7Н), 1,47-1,41 (м, 2Н), 1,29-1,21 (м, 2Н), 0,88 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н).
Пример 211. Метил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин4-карбоксилат
Получение метил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 187 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 66%. ЭСМС (М+Н)+: 424,2.
Пример 212. 1-((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 90 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 63%. ЭС-МС (М+Н)+: 410,2, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,37-3,27 (м, 2Н), 3,13-2,91 (м, 2Н), 2,25-2,04 (м, 2Н), 1,85-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,55 (м, 2Н), 1,47-1,41 (м, 3Н), 1,27-1,21 (м, 3Н), 1,14 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н).
Пример 213. Метил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-этилпиперидин4-карбоксилат
16ч
2) NaBH(OAc)? (2 Овив). рефлюкс,4ч
о
Получение метил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-этилпиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 50 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 24%. ЭСМС (М+Н)+: 438,3.
Пример 214. 1-((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-этилпиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-этилпиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 31 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 66%. ЭС-МС (М+Н)+: 424,3, ВЭЖХ: 100,00%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,36-3,33 (м, 2Н), 3,01-2,98 (м, 2Н), 2,25-2,22 (м, 2Н), 1,88-1,81 (м, 2Н), 1,68-1,43 (м, 8Н), 1,29-1,18 (м, 2Н), 0,90 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н), 0,78 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 215. 1-[6-(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир
о
Добавляли трифенилфосфин к раствору 1-(6-гидроксинафтален-2-илметил)пиперидин-4карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,4319 г, 0,001378 моль) и бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ола
- 52 034451 (0,243 г, 0,00220 моль) в толуоле (0,881 мл, 0,00827 моль) и смесь перемешивали в течение нескольких минут. Затем добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,434 мл, 0,00220 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь затем разбавляли в этилацетате и промывали водой, затем рассолом. Органическую фазу осушали над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флеш-хроматографией (0-40% EtOAc в гептанах), получая названное в заголовке соединение с выходом 8%. ЭС-МС (М+Н+): 406,2.
Пример 216. 1-[6-(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновая кислота
Добавляли 2 М раствор гидроксида лития моногидрата в воде (0,5 мл, 1 ммоль) к раствору 1-[6(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,047 г, 0,12 ммоль) в ТГФ и метаноле (1,00 мл, 24,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и промывали 1 М HCl в воде (3 мл, 3 ммоль). Слои разделяли и органическую фазу концентрировали досуха и очищали препаративной ВЭЖХ, получая желательный продукт в виде ТФК-соли. ЭС-МС (М+Н+): 378,3 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ppm 1,18-
1,37 (м, 1Н), 1,53-1,60 (м, 1Н), 1,64-1,70 (м, 1Н), 1,79-1,96 (м, 4Н), 2,21-2,31 (м, 2Н), 2,60-2,69 (м, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 3,05-3,12 (м, 2Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 4,44-4,50 (м, 3Н), 6,12-6,16 (м, 1Н), 6,36-6,41 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,49-7,54 (м, 1Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 1Н), 7,93-7,96 (м, 1 Н).
Пример 217. 1-[6-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4карбоновая кислота
о
1-[6-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1 ]гепт-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновую кислоту синтезировали аналогично 1-[6-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоте с использованием 1-(6-гидроксинафтален-2-илметил)пиперидин-4карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,4510 г, 0,001439 моль). ЭС-МС (М+Н+): 422,4. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ppm 0,95 (с, 3Н), 1,06 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 1,21-1,34 (м, 2Н), 1,66-1,75 (м, 1Н), 1,78-1,92 (м, 5 Н) 2,01-2,10 (м, 1Н), 2,21-2,30 (м, 2Н), 2,59-2,69 (м, 1Н), 3,04-3,15 (м, 2Н), 3,56-3,63 (м, 2Н), 4,28-4,32 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,817,86 (м, 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 7,92-7,94 (м, 1Н).
Пример 218. 6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин
он
Добавляли трифенилфосфин (0,6988 г, 0,002664 моль) к раствору 6-бром-хиноксалин-2-ола (0,4283 г, 0,001903 моль) и (1з,4з)-4-(трет-бутил)циклогексанола (0,4164 г, 0,002664 моль) в тетрагидрофуране (20 мл, 0,2 моль). Смесь охлаждали на бане со льдом/водой и медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,5246 мл, 0,002664 моль). Смесь перемешивали в течение 96 ч, позволяя ей нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем рассолом. Органический слой осушали над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флеш-хроматографией (колонка 24 г SiO2; элюент 0-20% этилацетата в гептане), получая названное в заголовке соединение. ЭС-МС (М+Н+): 365.
Пример 219. 1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир
6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)-хиноксалин (0,2879 г, 0,0007925 моль), натрия ((4(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил)метил)трифторборат (0,4392 г, 0,001585 моль), ацетат палладия (0,01068 г, 4,755Е-5 моль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (0,06800 г, 0,0001426 моль) и карбонат цезия (0,7746 г, 0,002377 моль) добавляли в закрытый крышечкой флакон на 40 мл со стержнем магнитной мешалки. Флакон дегазировали и продували аргоном. Добавляли тетрагидрофуран (7,713 мл, 0,09510 моль) и воду (1,142 мл, 0,06340 моль) и реакционную смесь дегазировали, продували аргоном, и затем перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Добавляли еще 1 экв. натрия ((4(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил)метил)трифторбората; 0,03 экв. ацетата палладия; 0,09 экв. 2
- 53 034451 (дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила и 1,5 экв. карбоната цезия. Смесь дегазировали, продували аргоном и нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем рассолом. Слои разделяли и органический слой осушали над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флешхроматографией (колонка 24 г SiO2; 0-10% МеОН в метиленхлориде), получая названное в заголовке соединение. ЭС-МС (М+Н+): 454,1.
Пример 220. 1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,2255 г, 0,4971 ммоль) в тетрагидрофуране (6,00 мл, 74,0 ммоль) и метаноле (2,00 мл, 49,4 ммоль) добавляли 2,00 мл 2 М раствора гидроксида лития моногидрата в воде (4,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде и промывали 1 N HCl. Слои разделяли и органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ, получая названное в заголовке соединение в виде ТФК-соли. ЭС-МС (М+Н+): 426,34. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ ppm 0,95 (с, 9Н), 1,12-1,23 (м, 1Н), 1,24-1,37 (м, 2Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,80-2,01 (м, 3Н), 2,22-2,38 (м, 4Н), 3,08-3,20 (м, 2Н), 3,58-3,66 (м, 1Н), 4,54 (шир.с, 2Н), 5,15-5,25 (м, 1Н), 7,82 (дд, J=8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Пример 221. Метансульфоновой кислоты 4-трет-бутилциклогексиловый сложный эфир
Метансульфонилхлорид (2,840 мл, 36,70 ммоль) добавляли по каплям к раствору (1з,4з)-4-(третбутил)циклогексанола (5,120 г, 32,76 ммоль) и триэтиламина (5,115 мл, 36,70 ммоль) в метиленхлориде (42,00 мл, 655,3 ммоль) при 0°С. Отмечали образование белого осадка. Раствор перемешивали в течение ночи, позволяя ему нагреться до комнатной температуры. Полученную суспензию промывали последовательно лимонной кислотой (5% в воде), водным раствором бикарбоната натрия и затем водой. Органический слой осушали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая требуемое соединение в виде белого твердого вещества.
Пример 222. 6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин
Карбонат цезия (3,1308 г, 9,6089 ммоль) добавляли к смеси 6-бромхиназолин-2-ола (1,0812 г, 4,8044 ммоль) в трет-бутиловом спирте (15 мл, 160 ммоль), толуоле (25 мл, 230 ммоль) и 2-бутаноне (10 мл, 100 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч в запаянной пробирке, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли метансульфоновой кислоты 4-трет-бутилциклогексиловый сложный эфир (2,2519 г, 9,6089 ммоль). Реакцию затем нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, адсорбировали на силикагеле и очищали флеш-хроматографией (колонка 80 г SiO2; элюент 0-40% EtOAc в гептане), получая названное в заголовке соединение с выходом 20%. ЭС-МС (М+Н+): 365,1.
Пример 223. 1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир
1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир синтезировали аналогично 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловому сложному эфиру. ЭС-МС (М+Н+): 454,1.
Пример 224. 1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновая ки слота
- 54 034451
1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновую кислоту синтезировали аналогично 1 -[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоте. ЭС-МС (М+Н+): 426,3. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ppm 0,92 (с, 9Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,20-1,34 (м, 2Н), 1,45-1,59 (м, 2Н), 1,76-1,98 (м, 3Н), 2,19-2,36 (м, 4Н), 3,04-3,18 (м, 1Н), 3,553,66 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,94-7,99 (м, 1Н), 8,15 (д, J=1,51 Гц, 1Н), 9,37 (с, 1Н).
Пример 225. 6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1,8-нафтиридин
6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1,8-нафтиридин синтезировали аналогично 6-бром-2-(4трет-бутилциклогексилокси)хиноксалину. Отметим, что требуемое соединение выделяли флешхроматографией. ЭС-МС (М+Н+): 365,5.
Пример 226. 1-[7-(4-трет-Бутилциклогексилокси)-[1,8]нафтиридин-3-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоты этиловый сложный эфир
1-[7-(4-трет-Бутилциклогексилокси)-[1,8]нафтиридин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир синтезировали аналогично 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловому сложному эфиру. ЭС-МС (М+Н+): 454,1.
Пример 227. 1-[7-(4-трет-Бутилциклогексилокси)-[1,8]нафтиридин-3-илметил]пиперидин-4карбоновая кислота
о.
1-[7-(4-трет-Бутилциклогексилокси)-[1,8]нафтиридин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновую кислоту синтезировали аналогично 1 -[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоте. ЭС-МС (М+Н+): 426,2. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ppm 0,94 (с, 9Н), 1,11-1,22 (м, 1Н), 1,24-1,38 (м, 2Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,19-2,38 (м, 3Н), 3,09-3,25 (м, 1Н), 3,573,72 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 5,27-5,37 (м, 1Н), 7,14 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 8,97 (д, J=2,51 Гц, 1Н).
Пример 228. (4-Метоксифенил)триметилсилан n-BuL· (2 Оэкв) MetSiCl [2,0экв) ТГФ , 4 ч -78 ПС Me3Si
4-Броманизол (9,35 г, 50,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (200 мл). Добавляли Me3SiCl (12,7 мл, 100,0 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С, а затем н-BuLi (2,5 М в гексанах, 40 мл, 100,0 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду (150 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали Et2O (150 мл х 2). Объединенные органические экстракты осушали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая (4-метоксифенил)триметилсилан в виде светло-желтой маслянистой жидкости (8,1 г, выход 90%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,48 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 0,27 (с, 9Н).
Пример 229. 4-(Триметилсилил)циклогексанон
1) Ыэ(10.Оэке) Nhh (I) EtOH/EtrO -33Ό-κτ 16 ч
MejSi
2) Щавелевая кислота (0.3 экв)
ЕЮН;Н?О. «Т, 2 ч
Конденсировали аммиак (100 мл) при -78°С. Добавляли (4-метоксифенил)триметилсилан (18,0 г, 0,1 моль, 1,0 экв.) в безводном Et2O (110 мл), а затем EtOH (80 мл) и натрий (23,0 г, 1,0 моль, 10,0 экв.) порциями при -33 °С. Добавляли дополнительный EtOH (50 мл) и аммиаку позволили испариться в течение 16 ч. Затем добавляли к остатку воду (250 мл) и смесь экстрагировали Et2O (250 мл х 3). Объединенные органические экстракты осушали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Сырой продукт растворяли в EtOH (20 мл) и H2O (20 мл) и затем добавляли щавелевую кислоту (2,71 г, 0,03 моль, 0,3 экв.). Полученный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2
- 55 034451
ч. Затем добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали Et2O (100 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, осушали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/EtOAc=10:1), получая 4-(триметилсилил)циклогексанон в виде светло-желтой маслянистой жидкости (14,0 г, выход 72%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl,) δ: 2,44-2,39 (м, 2Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 2,11-2,05 (м, 2Н), 1,53-1,47 (м, 2Н), 0,96-0,87 (м, 1Н), 0,00 (с, 9Н).
Пример 230. цис-4-(Триметилсилил)циклогексанол
К раствору L-селектрида (165 мл, 0,165 моль, 1,5 экв.) в безводном ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор 4-(триметилсилил)циклогексанона (20 г, 0,11 моль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (100 мл). Поддерживали температуру в течение 3 ч и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С перед гашением водой. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (80 мл, 3 М), а затем перекись водорода (80 мл, 30%). После перемешивания в течение 3 ч смесь экстрагировали EtOAc (300 мл х 3) и объединенные органические слои промывали Н2О и рассолом, осушали над Na2SO4, концентрировали, получая остаток, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/EtOAc=10:1), получая продукт цис-4-(триметилсилил)циклогексанол в виде белого твердого вещества (10,0 г, выход 51%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 4,05 (с, 1Н), 1,75 (шир.с, 2Н), 1,581,43 (м, 7Н), 0,55(шир.с, 1Н), 0,00 (с, 9Н).
Пример 231. Этил-1 -((6-((транс-4-(триметилсилил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(триметилсилил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. Желтая маслянистая жидкость (130 мг, выход 40%). LCMS m/z 468,3 [М+Н]+.
Пример 232. 1 -((6-(((транс-4-(Триметилсилил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-(((транс-4-(триметилсилил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Сырое соединение-продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил и Н2О с 0,05% ТФК в качестве подвижной фазы), получая названное в заголовке соединение в виде желтой маслянистой жидкости (40 мг, выход 35%). LCMS m/z 440,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,91 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,18 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 3,65-3,40 (м, 2Н), 3,26-3,07 (м, 2Н), 2,85-2,62 (м, 1Н), 2,29-2,21 (м, 4Н), 2,02-1,83 (м, 4Н), 1,41-1,29 (м, 4Н), 0,60-0,55 (м, 1Н), 0,00 (с, 9Н).
Пример 233. Измерения активности.
Анализы активности рецептора S1P.
Определения процента активации агонистом выполняли путем проведения анализов исследуемых соединений и сравнения с контрольным значением Emax для каждого исследуемого рецептора. Определения процента ингибирования антагонистом выполняли путем проведения анализов исследуемых соединений и сравнения со значениями EC80 для контрольных лунок для каждого анализируемого рецептора. Образецы анализировали с использованием протокола анализа Single Addition (одно добавление) для анализов агониста и антагониста. Схема протокола имела следующий вид.
Подготовка соединения.
Маточный раствор: если не указано иное, все исследуемые соединения разбавляли 100% безводным ДМСО, включая все серийные разбавления. Все контрольные лунки содержали идентичные конечные концентрации растворителя так же, как и лунки исследуемых соединений.
Планшет соединения для анализа: исследуемые соединения переносили из контрольного раствора на дочерний планшет, который использовали для анализа. Каждое исследуемое соединение разбавляли буфером для анализа (1xHBSS с 20 мМ HEPES и 2,5 мМ пробенецида) в соответствующей концентрации для получения конечных концентраций.
Анализ кальциевого потока. Формат анализа агониста.
Исследуемые соединения наносили на планшет двумя параллельными сериями по восемь точек с
- 56 034451 четырехкратным разбавлением с максимальной концентрацией, равной 10 мкМ. Указанные в данном документе концентрации относятся к конечным концентрациям соединений при анализе антагониста.
При анализе агониста концентрации соединения были в 1,25 раза выше для обеспечения достижения желательных конечных концентраций после дополнительного разбавления ЕС80 эталонными агонистами при анализе антагониста.
Эталонные агонисты использовались, как описано выше, в качестве аналитического контроля. Эталонные агонисты использовались, как описано выше, для измерений Emax.
Считывание результатов анализа проводилось в течение 180 с с помощью FLIPRtetra (в этом анализе определялись результаты для исследуемых соединений и эталонного агониста, добавленных в соответствующие лунки). После завершения первого цикла измерений Single Addition планшет для анализа вынимали из FLIPRtetRa и выдерживали при 25°С в течение 7 мин.
Анализ кальциевого потока. Формат анализа антагониста.
Используя значения EC80, определенные при проведении анализа агониста, стимулировали все предварительно инкубированные лунки исследуемых соединений и эталонного антагониста (если он использовался) с помощью ЕС80 эталонного агониста. Считывали результаты в течение 180 с с помощью прибора FLIPRtetRa (в этом анализе эталонный агонист добавляли в соответствующие лунки и затем проводили измерения флуоресценции для расчета значений процента ингибирования).
Обработка данных.
Все планшеты подвергали соответствующей коррекции базовой линии. После проведения коррекции базовой линии экспортировали максимальные значения флуоресценции и данные обрабатывали для расчета процента активации, процента ингибирования и 71.
По результатам измерения активности агониста S1P1 соединения по примерам 32, 34, 42, 56, 58, 60, 61, 75, 77, 100, 106, 131, 139, 145, 153, 171, 177, 179, 183, 187, 204 и 232 имели величины ЕС50 в интервале значений от 50 нМ до 10 мкМ. По результатам измерения активности антагониста S1P4 соединения по примерам 15, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 42, 56, 57, 58, 60, 61, 75, 77, 100, 104, 106, 131, 133, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 153, 155, 163, 171, 177, 179, 183, 187, 191, 192, 195, 197, 199, 204, 210, 212, 214 и 232 имели величины IC50 в интервале значений от 10 нМ до 10 мкМ. По результатам измерения активности антагониста S1P5 соединения по примерам 28, 32, 34, 38, 42, 104, 106, 131, 137, 139, 141, 143, 145, 149, 155, 161, 171, 177, 179, 183, 191, 192, 195, 197, 199 и 204 имели величины IC50 в интервале значений от 100 нМ до 5 мкМ.
Анализ дифференциации ОРС.
Обогащенные популяции олигодендроцитов выращивали из самок крыс Sprague Dawley постнатально в день 2 (Р2). Передний мозг вырезали и помещали в забуференный солевой раствор Хенкса (HBSS; Invitrogen, Grand Island, NY). Ткань разрезали на фрагменты размером 1 мм и инкубировали при 37°С в течение 15 мин в 0,01% трипсине и 10 мкг/мл DNase. Диссоциированные клетки высеивали во флаконы Т75 для тканевых культур с поли-Е-лизиновым покрытием и выращивали при 37°С в течение 10 дней в модифицированной по Дульбекко среде Игла (DMEM) с 20% сыворотки плода коровы (Invitrogen). ОРС (клетки-прекурсоры олигодендроцитов) А2В5+ собирали, встряхивая колбу в течение ночи при 200 об/мин и 37°С, что давало популяцию с чистотой 95%.
Для анализа дифференциации, 2 мкМ и 20 мкМ антагониста или такие же концентрации носителя (ДМСО) добавляли к ОРС, культируемым в среде, содержащей CNTF/T3. После 3-дневной инкубации клетки лизировали и затем подвергали анализу методом MSD (Meso Scale Discovery-R). Рассчитывали величину ЕС50 с помощью программы Prism с использованием нелинейных сигмоидальных кривых дозаответ. Альтернативно, клетки лизировали в 80 мкл буфера для лизиса (50 мМ HEPES [4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота], рН 7,5, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl2, 1 мМ этиленгликольтетрауксусной кислоты [EGTA], 1% Triton X-100 и 10% глицерина) в течение 30 мин при 4°С. После центрифугирования при 14000xg в течение 15 мин супернатанты кипятили в буфере для образцов Laemmli, подвергали электрофорезу на 4-20% полиакриламидном геле с добавкой ДСН (SDS-PAGE) и анализировали методом вестерн-блоттинга с анти-МВР, анти-миелин-ассоциированным гликопротеином (MAG) или анти-бета-актин антителами. В качестве вторичных антител использовали анти-мышиный IgG-HRP (пероксидаза хрена) и анти-кроличий IgG-HRP соответственно.
Соединения по примерам 22, 26, 30, 32, 34, 36, 38, 42, 48, 52, 57, 58, 61, 62, 75, 77, 81, 83, 85 и 87 демонстрировали активность в интервале значений от + до ++++ при концентрации 20 мкмоль по результатам анализа с ОРС. Соединения по примерам 15, 22, 30, 32, 36, 42, 48, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 75, 77, 83, 85, 88 демонстрировали активность в интервале значений от + до ++++ при концентрации 2 мкмоль по результатам анализа с ОРС. Соединения по примерам 22, 24, 26, 30, 32, 42, 58, 60, 61 и 77 имели значения ЕС50 <10 мкМ.
Анализ миелинизации олигодендроцитов ОРС.
Эмбриональные неокортикальные нейроны препарировали из эмбриона дня 18 (Е18) крыс Sprague Dawley, затем высеивали на покрытые поли-Э-лизином (100 мкг/мл) покровные стекла и выращивали в среде Neurobasal с добавкой В27 (Invitrogen) в течение одной недели. ОРС А2В5+ готовили, как описано
- 57 034451 выше, и затем добавляли к культивируемым неокортикальным нейронам. Через день к совместным культурам добавляли разные концентрации антагониста рецептора S1P4 и контрольные реагенты. Свежую среду, содержащую разные концентрации антагониста рецептора S1P4 или контрольные соединения, добавляли через каждые три дня. Через десять дней совместные культуры подвергали электрофорезу на полиакриламидном геле с добавкой додецилсульфата натрия SDS-PAGE/вестерн-блоттингу с целью количественного определения MAG, MBP и MOG.
Анализы ремиелинизации в культуре мозгового среза.
Делали три-четыре последовательных среза толщиной 300 мкм из места соединения мозолистого тела с гиппокампом у постнатальных крыс Sprague Dawley дня 17 (Charles River, Willmington, MA). Срезы культивировали в базальной среде DMEM с добавкой 25% сыворотки лошади в течение трех дней, после чего обрабатывали 6 мг/мл LPC (лизофосфатидилхолин) (Sigma L-4129) в течение еще трех дней. Затем среду меняли и срезы инкубировали в среде, содержащей антагонист рецептора S1P4 или контрольный носитель, на протяжении последних трех дней, после чего миелинизацию визуализировали окрашиванием золотом в черный цвет (Millipore, Bedford, MA) в соответствии с протоколом производителя. Изображения получали с помощью микроскопа Leica M420 (Bannockburn, IL) и интенсивность окрашивания мозолистого тела анализировали с использованием прикладной программы Metamorph (Molecular Devices, Downingtown, PA). Использовали три или четыре среза мозга для каждой группы исследуемого соединения.
Лизолецитиновая модель демиелинизации.
Взрослых крыс Sprague Dawley (220-260 г) анестезировали интраперитонеальными инъекциями коктейля, состоящего из кетамина (35 мг/кг), ксилазина (6 мг/кг) и ацепромазина (1 мг/кг). Спину животного выбривали от нижнегрудного до поясничного отдела, поле чего дезинфицировали 70% изопропанолом, раствором Betadine Scrub и снова 70% изопропанолом. Животное затем помещали в стереотаксическую рамку.
После обеспечения достаточного уровня анестезии кожу надрезали вдоль срединной линии в грудном отделе. Надрезали спинную фасцию и параспинальные мышцы отделяли от остистых отростков грудных позвонков от Т-9 до Т-11. Позвонок Т-10 разрушали и пластинку дуги позвонка удаляли микрокусачками. После обнажения грудного отдела спинного мозга вставляли микрокапиллярную стеклянную иглу в задний столб спинного мозга на глубину 0,6 мм. Вводили инъекцией демиелинизирующий реагент - 1,5 мкл 1% лизолецитина (LPC, Sigma № L1381) в физиологическом растворе со скоростью инфузии 2 нл/с с помощью микронасоса (World Precision Instrument #micro4). После завершения инъекции иглу удерживали на месте в течение еще 1 мин до удаления. Параспинальные мышцы и поясничную фасцию закрывали наложением шва (№ 5, шелк). Надрез в коже закрывали с помощью скобок. Животным позволяли прийти в себя после анестезии и помещали их для наблюдения в увлажненный инкубатор.
Бупренорфин (0,05 мг/кг) вводили подкожно (s.c.) дважды в день на протяжении еще двух дней после операции.
Через три дня после первичной хирургии вводили инъекциями дозы антагониста рецептора S1P4 (30 пмоль), LPA (30 пмоль) или контроль (0,1% ДМСО в физиологическом растворе) в области первичной инъекции в объеме 1,5 мкл с такой же скоростью инфузии, как указано выше. Через девять дней после первичной хирургии животных анестезировали и проводили транскардиальную перфузию гепарина (10 ME (ш)/мл) в физиологическом растворе, а затем 4% PFA в PBS. Спинной мози извлекали и постфиксировали в PFA на протяжении ночи. Затем спинной мозг разрезали в продольном направлении на слои толщиной 100 мкМ и затем окрашивали 1% люксолом (loxuol) прочным синим и проводили гистологический анализ ремиелинизации и оценивали репарацию под микроскопом.
Для системного лечения животным вводили 1 раз в день интраперитонеально антагонист рецептора S1P4 (10 мг/кг) или контроль (15% HPCD (гидроксипропил-в-циклодекстрин)) в течение 2 дней после первичной хирургии. Через девять дней после первичной хирургии животных умерщвляли и спинной мозг обрабатывали, как описано выше.
Мобилизация кальция.
Соединения, не специфические к конкретному рецептору S1P, могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Соответственно соединения тестировали для определения тех из них, которые обладают специфичностью. Соответственно тестируемые соединения подвергали анализу методом мобилизации кальция. Процедура была по существу такой же, как описано Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol. 280, p. 9833-9841, которая целиком включена сюда в качестве ссылки, со следующими модификациями. Анализы мобилизации кальция проводили в рекомбинантных клетках СНЕМ, экспрессирующих человеческие S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 или S1P5, закупленных у фирмы Millipore (Billerica, MA). Для детектирования свободного внутриклеточного кальция S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 или S1P5-клетки нагружали красителем FLIPR Calcium 4 фирмы Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Клетки визуализировали на мобилизацию кальция с помощью прибора FLIPRtetra, оснащенного 96-луночной дозирующей головкой.
Скрининговые анализы in vivo.
- 58 034451
Измерение лимфоцитов в циркуляции.
Соединения растворяли в 30% HPCD. Мышам (C57bl/6 самцов, в возрасте 6-10 недель) вводили 0,5 и 5 мг/кг соединения через желудочный зонд. Включали 30% HPCD в качестве негативного контроля.
Брали кровь из ретроорбитального синуса через 5 и 24 ч после введения препарата под кратковременной анестезией изофлураном. Образцы цельной крови подвергали гематологическому анализу. Подсчеты периферических лимфоцитов проводили с помощью автоматического анализатора (HEMAVET™ 3700). Субпопуляции лимфоцитов периферической крови окрашивали флуорохром-конъюгированными специфическими антителами и анализировали с помощью клеточного сортера с активацией флуоресценцией (FACSCALIBUR™). Три мыши использовали для оценки снижения активности лимфоцитов для каждого исследуемого соединения.
Соединения могут индуцировать полную лимфопению за период времени от всего 4 ч или меньше до 48 ч или больше; например от 4 до 36 ч или от 5 до 24 ч. В некоторых случаях, соединение формулы может индуцировать полную лимфопению через 5 ч и частичную лимфопению через 24 ч. Доза, необходимая для индуцирования лимфопении, может находиться в интервале значений, например, от 0,001 до 100 мг/кг или от 0,01 до 10 мг/кг. Доза может составлять 10 мг/кг или меньше, например 5 мг/кг или меньше, 1 мг/кг или меньше или 0,1 мг/кг или меньше.
Другие варианты воплощения входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (18)

1. Способ предотвращения или лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пергидро-азепин-4-карбоновой кислоты; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты;
{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пиперидин-4-ил}уксусной кислоты;
1-[7-(транс -4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3 -илметил] пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(циклопентилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(циклогептилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1 -((6-(спиро [3.5]нонан-7-илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним дополнитель
- 59 034451 ным лекарственным средством, используемым для лечения рассеянного склероза.
2. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
3. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2нафтоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
7. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-((6-((4-третбутилциклогексилиден)метил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
8. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-((2-(транс-4-третбутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
9. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин2-илметил]пергидро-азепин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-((6-(циклопентилокси)нафталин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-(1-(6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-[6-(4-трет- бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фарма- цевтически приемлемую соль. 14. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-[6-(4-трет- бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фарма- цевтически приемлемую соль. 15. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-[6-(4-трет-
бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пергидро-азепин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
16. Способ по п.1, где соединение представляет собой {1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пиперидин-4-ил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
17. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-[7-(транс-4-третбутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ по п.1, где соединение представляет собой 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пиперидин-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
19. Способ по любому из пп.1-18, где дополнительное лекарственное средство представляет собой натализумаб, диметилфумарат, интерферон или ацетат глатирамера.
20. Способ по п.19, где дополнительное лекарственное средство представляет собой интерферон β1а или пегилированный интерферон β-1η.
21. Способ по п.19, где дополнительное лекарственное средство представляет собой диметилфумарат.
EA201692272A 2011-02-07 2012-02-03 Модуляторы s1p EA034451B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161440254P 2011-02-07 2011-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692272A1 EA201692272A1 (ru) 2017-08-31
EA034451B1 true EA034451B1 (ru) 2020-02-10

Family

ID=46638909

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300887A EA026745B8 (ru) 2011-02-07 2012-02-03 Модуляторы s1p
EA201692272A EA034451B1 (ru) 2011-02-07 2012-02-03 Модуляторы s1p

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300887A EA026745B8 (ru) 2011-02-07 2012-02-03 Модуляторы s1p

Country Status (32)

Country Link
US (5) US9340527B2 (ru)
EP (3) EP3660010B1 (ru)
JP (1) JP6002155B2 (ru)
KR (1) KR101857315B1 (ru)
CN (2) CN103533835B (ru)
AR (1) AR085150A1 (ru)
AU (2) AU2012214707B2 (ru)
BR (1) BR112013019683B1 (ru)
CA (1) CA2825069C (ru)
CL (1) CL2013002194A1 (ru)
CO (1) CO6781554A2 (ru)
CY (1) CY1118212T1 (ru)
DK (1) DK2672823T3 (ru)
EA (2) EA026745B8 (ru)
ES (3) ES2602173T3 (ru)
HR (1) HRP20161361T1 (ru)
HU (1) HUE031658T2 (ru)
IL (2) IL227348A0 (ru)
LT (1) LT2672823T (ru)
ME (1) ME02556B (ru)
MX (1) MX342145B (ru)
MY (1) MY163274A (ru)
PH (1) PH12016501389A1 (ru)
PL (1) PL2672823T3 (ru)
PT (1) PT2672823T (ru)
RS (1) RS55339B1 (ru)
SG (1) SG191875A1 (ru)
SI (1) SI2672823T1 (ru)
SM (1) SMT201600407B (ru)
TW (1) TWI655186B (ru)
UA (1) UA113507C2 (ru)
WO (1) WO2012109108A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2954376C (en) 2006-10-16 2019-06-11 Bionomics Limited Novel anxiolytic compounds
US10954231B2 (en) 2006-10-16 2021-03-23 Bionomics Limited Anxiolytic compounds
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
CN108558740B (zh) 2010-01-27 2021-10-19 艾尼纳制药公司 S1p1受体调节剂及其盐的制备方法
EP3660010B1 (en) 2011-02-07 2022-07-27 Biogen MA Inc. S1p modulating agents
AU2012222869B2 (en) * 2011-03-02 2015-08-13 Bionomics Limited Methods of treating a disease or condition of the central nervous system
EP2511275A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-17 Bioprojet Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists
EP2877185B1 (en) 2012-07-27 2018-05-23 Biogen MA Inc. 2-(1-(1-(6-((cyclohexyl)oxy)-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl)ethyl)piperidin-3-yl)acetic acid derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammations and autoimmune disorders
AU2013295584B2 (en) 2012-07-27 2018-03-15 Biogen Ma Inc. ATX modulating agents
AU2013295594B2 (en) * 2012-07-27 2018-03-29 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
US10273234B2 (en) 2012-08-06 2019-04-30 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
EP2879673B1 (en) 2012-08-06 2018-07-25 Biogen MA Inc. 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders
EP2883177A1 (en) 2012-08-13 2015-06-17 Biogen Idec MA Inc. Disease progression parameters and uses thereof for evaluating multiple sclerosis
AU2013329421A1 (en) 2012-10-09 2015-04-30 Biogen Ma Inc. Combination therapies and uses for treatment of demyelinating disorders
ES2749467T3 (es) 2012-11-20 2020-03-20 Biogen Ma Inc Agentes moduladores de S1p y/o ATX
US9765016B2 (en) 2013-01-29 2017-09-19 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents
WO2015063604A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Imberti Luisa BIOMARKERS PREDICTIVE OF THERAPEUTIC RESPONSIVENESS TO IFNβ AND USES THEREOF
US11471436B2 (en) 2014-12-04 2022-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene derivative
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US10435467B2 (en) 2015-01-08 2019-10-08 Biogen Ma Inc. LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
CN109862911A (zh) 2016-07-13 2019-06-07 比奥根Ma公司 Lingo-1拮抗剂的剂量方案和用于治疗脱髓鞘病症的用途
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
JP2020507611A (ja) 2017-02-16 2020-03-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法
WO2018151834A1 (en) * 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CA3066224A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 Ptc Therapeutics Inc. Compounds for treating huntington's disease
AU2019224344A1 (en) 2018-02-22 2020-09-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P5 receptor agonist activity
KR102540720B1 (ko) * 2020-02-18 2023-06-08 재단법인 아산사회복지재단 천식 또는 기관지염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116096421A (zh) 2020-08-19 2023-05-09 渤健马萨诸塞州股份有限公司 用于治疗缓解型多发性硬化的方法
US20230310405A1 (en) 2020-08-19 2023-10-05 Biogen Ma Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
RU2765464C1 (ru) * 2021-05-20 2022-01-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зеленского Российской академии наук (ИОХ РАН) Способ получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007169194A (ja) * 2005-12-21 2007-07-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ジオキサフォスフォリナン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ１，ｓ１ｐ４）受容体作動薬
US7754896B2 (en) * 2004-01-21 2010-07-13 Novartis Ag Indol-alanine derivatives as selective S1P4-agonists

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
FR2555571B1 (fr) 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5219837A (en) 1990-06-21 1993-06-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of stimulating myelination of cells
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
JP4709488B2 (ja) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｅｄｇ受容体作動薬としてのＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類
ATE441654T1 (de) 2002-01-18 2009-09-15 Merck & Co Inc Edg-rezeptoragonisten
CA2472680A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
MXPA04011384A (es) 2002-05-16 2005-02-14 Novartis Ag Uso de agentes de union del receptor edg en cancer.
AU2003276043A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
KR100812586B1 (ko) 2003-04-16 2008-03-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
ES2379169T3 (es) 2003-05-19 2012-04-23 Irm Llc Composiciones y compuestos inmunosupresores
MXPA05012461A (es) 2003-05-19 2006-02-22 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores.
BRPI0411055B1 (pt) 2003-06-06 2018-08-21 Fibrogen, Inc Compostos de heteroarilas contendo nitrogênio. seus usos no aumento da eritropoietina endógena, composição farmacêutica que os compreende e método in vitro de inibição da atividade da enzima hidrolase
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2005082905A1 (ja) 2004-02-26 2005-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 二環性複素環化合物
JP4708046B2 (ja) 2004-03-05 2011-06-22 トヨタ自動車株式会社 脱蛋白質化天然ゴムラテックスの製造方法
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
BRPI0519012A2 (pt) 2004-12-13 2008-12-23 Ono Pharmaceutical Co derivado do Ácido aminocarboxÍlico e seu uso medicinal
US7718703B2 (en) 2005-01-25 2010-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Norvaline derivative and method for preparation thereof
KR20070104407A (ko) 2005-02-14 2007-10-25 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 아미노기 및 페닐기로 치환된 5원 헤테로사이클 및시클로알칸을 포함하는 스핑고신 1-포스페이트 효능제
AR055319A1 (es) 2005-03-17 2007-08-15 Wyeth Corp Derivados de isoquinoleina, composiciones farmaceuticas y usos
US7919519B2 (en) * 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
JP2009526073A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
CN101687774A (zh) * 2007-05-22 2010-03-31 诺瓦提斯公司 用作s1p受体调节剂的苯甲酰胺类
AU2008286770A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Biogen Idec Ma Inc. Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US8349849B2 (en) 2008-10-30 2013-01-08 Biogen Idec Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US8269043B2 (en) 2008-10-30 2012-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
EP3660010B1 (en) 2011-02-07 2022-07-27 Biogen MA Inc. S1p modulating agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754896B2 (en) * 2004-01-21 2010-07-13 Novartis Ag Indol-alanine derivatives as selective S1P4-agonists
JP2007169194A (ja) * 2005-12-21 2007-07-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ジオキサフォスフォリナン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ１，ｓ１ｐ４）受容体作動薬

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRINKMANN Volker. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. British Journal of pharmacology, 2009, 158, p. 1173-1182 *
CEE Victor J. et al. Discovery of AMG 369, a Thiazolo[5,4-b]pyridine Agonist of S1P1 and S1P5. American Chemical Society, ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, Published on Web Date: 29 December 2010, p. 107-112 *
NOGUCHI K. et al. Roles for lysophospholipid S1P receptors in multiple sclerosis. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 2011, 46(1): p. 2-10 (реферат), Published Online: 28 October 2010, Найдено из PubMed, PMID:20979571 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA026745B1 (ru) 2017-05-31
KR101857315B1 (ko) 2018-05-11
CN106278999B (zh) 2019-10-25
PH12016501389B1 (en) 2017-07-10
CN103533835A (zh) 2014-01-22
IL227348A0 (en) 2013-09-30
SG191875A1 (en) 2013-08-30
EP2672823B1 (en) 2016-08-24
UA113507C2 (xx) 2017-02-10
ES2929077T3 (es) 2022-11-24
RS55339B1 (sr) 2017-03-31
EP3660010B1 (en) 2022-07-27
EP3660010A1 (en) 2020-06-03
NZ614973A (en) 2014-11-28
MX342145B (es) 2016-09-15
CA2825069C (en) 2019-05-21
AU2012214707A1 (en) 2013-09-19
WO2012109108A1 (en) 2012-08-16
US9808449B2 (en) 2017-11-07
AU2012214707B2 (en) 2016-08-25
MX2013008893A (es) 2013-09-13
BR112013019683B1 (pt) 2022-04-19
US10406144B2 (en) 2019-09-10
AU2016262729B2 (en) 2018-03-29
JP2014518541A (ja) 2014-07-31
SI2672823T1 (sl) 2017-01-31
US10894040B2 (en) 2021-01-19
TW201309645A (zh) 2013-03-01
AR085150A1 (es) 2013-09-11
LT2672823T (lt) 2016-11-10
US10034869B2 (en) 2018-07-31
ES2772258T3 (es) 2020-07-07
EP2672823A4 (en) 2014-08-27
US20180028511A1 (en) 2018-02-01
US20200038385A1 (en) 2020-02-06
EA026745B8 (ru) 2022-01-31
EP3150590A1 (en) 2017-04-05
HRP20161361T1 (hr) 2016-12-30
US20180369215A1 (en) 2018-12-27
PL2672823T3 (pl) 2017-02-28
HUE031658T2 (en) 2017-07-28
US9340527B2 (en) 2016-05-17
DK2672823T3 (en) 2016-11-28
EP2672823A1 (en) 2013-12-18
MY163274A (en) 2017-08-30
EA201692272A1 (ru) 2017-08-31
CL2013002194A1 (es) 2014-01-31
AU2016262729A1 (en) 2016-12-15
CN103533835B (zh) 2016-08-24
IL254839B (en) 2020-04-30
BR112013019683A2 (pt) 2018-07-10
US20140371209A1 (en) 2014-12-18
JP6002155B2 (ja) 2016-10-05
EA201300887A1 (ru) 2014-06-30
KR20140034749A (ko) 2014-03-20
CA2825069A1 (en) 2012-08-16
EP3150590B1 (en) 2019-10-16
CY1118212T1 (el) 2017-06-28
US20160263093A1 (en) 2016-09-15
IL254839A0 (en) 2017-12-31
ES2602173T3 (es) 2017-02-17
ME02556B (me) 2017-02-20
TWI655186B (zh) 2019-04-01
CO6781554A2 (es) 2013-10-31
CN106278999A (zh) 2017-01-04
PH12016501389A1 (en) 2017-07-10
SMT201600407B (ru) 2017-01-10
PT2672823T (pt) 2016-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10894040B2 (en) S1P modulating agents
US9944666B2 (en) Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
KR102127026B1 (ko) Atx 조절제들
EP2879673B1 (en) 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU