KR102127026B1 - Atx 조절제들 - Google Patents

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빈 마
샤 미
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리홍 선
아서 타바레스
데핑 왕
지리 신
레이 짱
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Abstract

오토탁신 (ATX) 효소의 활성을 조절할 수 있는 식 (I)의 바이사이클릭 아릴 화합물들이 개시된다. 본 발명은 또한 ATX 억제제들인 화합물들, 그러한 화합물을 제조하는 방법 그리고 암과 같은 증식성 질환들의 치료는 물론 손상 또는 질병으로 인한 탈수초의 치료에 사용하는 방법에 관련된다.

Description

ATX 조절제들 {ATX MODULATING AGENTS}
우선권 주장
본원은 2012년 7월 27일에 출원된 미국 가출원 제61/676,705호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 참조로서 편입된다.
기술 분야
본원 발명은 ATX 조절제들, 특히 ATX 억제제들인 화합물들, 그리고 그러한 화합물들의 제조 및 이용 방법들에 관련된다.
오토탁신 (ATX, ENPP2)은 자가분비 운동 자극 인자로서 흑색종 세포들의 상청액으로부터 본래 분리된, 혈액, 암 복수들(ascites), 활액, 흉막 및 뇌척수 유체들을 포함하는 생물학적 유체들 내에 널리 존재하는 분비되는 당단백질이다 (Stracke, M.L., et al. Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem 267, 2524-2529 (1992), 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). ATX는, 그의 전사가 다양한 전사 인자들에 의하여 조절되는 (Hoxal3, NFAT-1 그리고 v-jun), 인간 염색체 8 (마우스 염색체 15) 상의 단일 유전자에 의하여 인코딩되며, 네 가지 택일적으로 접합된(spliced) 이소형들 (α,β,γ, 및 δ)을 도출한다. 예를 들면, Giganti, A., et al Murine and Human Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms: Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. J Biol Chem 283, 7776-7789 (2008); 그리고 van Meeteren, L.A. & Moolenaar, W.H. Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46, 145- 160 (2007); Hashimoto, et al, "Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform, ATX δ," J. of Biochemistry Advance Access (October 11, 2011) 참조; 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다.
ATX는 프리프로(prepro)-효소로서 합성되며, 그의 N-말단 단일 펩타이드의 단백질분해 제거 후 세포 외 공간으로 분비된다. (Jansen, S., el al Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D. J Cell Sci 118, 3081-3089 (2005), 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). ATX는 다양한 뉴클레오타이드들 및 유도체들의 포스포디에스테라아제 (PDE) 결합들을 가수분해하는 엑토효소들의 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 (E-NPP)의 패밀리의 멤버이다 (Stefan, C, Jansen, S. & Bollen, M. NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005), 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). ATX의 효소 활성은 그것이 라이소포스포리파아제 D (lysoPLD), 이는 생물학적 유체들 내에 널리 존재함, 와 동일한 것으로 나타나기 전까지는 잘 알 수 없었다 (Umezu-Goto, M., et al. Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002), 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). ATX는 본질적(constitutively) 활성 효소이므로, ATX 작용의 생물학적 결과는 그의 발현 수준 및 그의 기질들의 국소적 이용 가능성 (local availability) 에 주로 의존할 것이다. ATX에 대한 주요 라이소포스포리피드 기질인, 라이소포스파티딜콜린 (LPC), 은 간에 의하여 분비되며 대부분 알부민 결합 형태로서 혈장 내에 풍부하게(약 100μM로) 존재한다 (Croset, M., Brossard, N., Polette, A. & Lagarde, M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1, 61-67 (2000), 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). LPC는 또한 종양-세포 조건화 배지 내에서, 아마도 탈피된 마이크로소포들의 구성 성분으로서, 탐지된다 (Umezu-Goto, M., et al.) ATX는, 그것의 라이소PLD 활성을 통하여 LPC를 라이소포스파티딕 애시드 (LPA)로 전환한다.
LPC는 다방면의 세포 타입들 및 병리생리학적 과정들에 공인된 효과들을 갖는 중요한 염증성 매개 물질이다. 이것은 산화된 저 밀도 리포단백질 (oxLDL)의 주요 성분이며 유리, 미셀라(micellar), 소수성 단백질들 이를테면 알부민에 결합된 그리고 원형질막들에 편입된 것들을 포함하는 몇몇의 여타 형태들로 존재할 수 있다. 이것은 PLA2에 의한 포스파티딜콜린 (PC)의 가수분해에 의하여 아라키도닉 애시드 및 다음에는 그 밖의 프로(pro)-염증성 매개 물질들 (프로스타글란딘들 및 류코트리엔들)의 방출과 동시에 생성된다. 더욱이, LPC 외부화(externalization)는 포식 세포들에 생물 주화성(chemotactic) 신호를 주는 동안, 그것의 수용체와의 상호작용은 또한 림프구의 반응들을 자극할 수 있다. LPC는, 아마도 대식세포들/단핵구들로부터 내독소-유도된 HMGB1 방출 억제에 의하여, 실험적 패혈증에 치료 효과를 갖는 것으로 나타났다.
LPA, LPC에 대한 ATX 작용의 생성물, 는 거의 모든 포유류 세포 라인에서 다양한 기능을 갖는 생물 활성 포스포리피드이다 (Moolenaar, W.H., van Meeteren, L.A. & Giepmans, B.N. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870-881 (2004), 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). LPA는 알부민, 젤솔린 그리고 아마도 아직까지 확인되지 않은 여타 단백질들에 단단히 결합된 혈청의 주요 성분이다. (예컨대, Goetzl, E.J., et al Gelsolin binding and. cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275, 14573-14578 (2000); 그리고 Tigyi, G. & Miledi, R, Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267, 21360-21367 (1992) 참조; 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다.)
LPA는 또한 여타 생물학적유체들, 이를테면 타액 그리고 난포액(follicular fluid)에서 발견되며, 그리고 광범위한 기능들의 배열, 이를테면 상처 치유, 종양 침입 및 전이, 신경발생, 수초화(myelination), 성상 세포들 과도증식(outgrowth) 그리고 신경돌기 수축(neurite retraction)에 연루되어 있다. LPA 기능들의 긴 목록은 또한, 그것이 G-프로테인 커플링된 수용체들 (GPCRs)을 통하여, 고전적인 제 2 메신저 경로들을 경유하여 신호 전달한다는 것의 발견으로 설명되었다. 다섯가지 포유류 세포-표면 LPA 수용체들이 현재까지 확인되었다. 가장 잘 알려진 것은 LPA1-3 (다시말해 Edg-2, Edg-4 그리고 Edg7)이며 이들은 모두 이른바 GPCRs의 '상피 분화 유전자' (EDG) 패밀리의 멤버들이다. (Contos, J.J., Ishii, I. & Chun, J. Lysophosphatidic acid receptors. Mol Pharmacol 58, 1188-1196 (2000), 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). LPA 수용체들은 셋 이상의 별개의 G 프로테인들 (Gq, Gi 그리고 G12/13)에 커플링될 수 있는데, 이는, 순차로, 멀티 이펙터 시스템들(multiple effector systems)에 공급된다. LPA는 Gq를 활성화 하며 이로써 포스파티딜이노시톨 - 비스포스페이트 가수분해 그리고 프로테인 키나아제 C 활성화 그리고 세포기질 칼슘의 변화들로 이끄는 다중 제 2 메신저의 생성을 수반하는 포스포리파아제 C (PLC)를 자극한다. LPA는 또한 Gi 를 활성화 하는데, 이는 셋 이상의 별개의 신호 경로들에 이르게 한다: 사이클릭 AMP 축적의 억제와 아데닐일 사이클라아제의 억제; 마이토겐 RAS-MAPK (마이토겐-활성화된 프로테인 키나아제) 캐스케이드의 자극; 그리고 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K)의 활성화, AKT/PKB 항세포사(antiapoptotic) 경로의 활성화는 물론, 구아노신 디포스페이트/구아노신 트리포스페이트 (GDP/GTP) 교환 인자 TIAM1 그리고 다운스트림 RAC GTPase의 활성화로 이끎. 마지막으로, LPA는 G12/ 13를 활성화하여, 세포골격 수축 및 세포 라운딩(rounding)을 구동하는 작은 GTPase RhoA의 활성화로 이끈다. 따라서, LPA는 고전적인 메신저들 이를테면 칼슘, 디아실글리세롤 그리고 cAMP을 통하여 신호할 뿐 아니라, 또한 세포 증식, 이동 및 형태 발생을 제어하는 마스터 스위치들인, RAS- 그리고 RHO-패밀리 GTPases를 활성화한다.
RhoA-Rho 키나아제 경로를 통한 LPA 신호전달은 신경돌기 수축 그리고 축색돌기 성장의 억제를 중개한다. LPA 신호전달의 간섭은 CNS 손상 또는 뇌 허혈 후 축색돌기 재생 및 기능 회복을 촉진시키는 것으로 나타났다. (See Broggini, et al., Molecular Biology of the Cell (2010), 21:521-537.) 생체 외 (ex vivo) 배양에서 후근 섬유들(dorsal root fiber)에 LPA를 첨가하는 것은 탈수초(demyelination)를 일으키는 반면, LPC는, 첨가되는 경우, 아마도 ATX의 효소 활성을 통하여 LPC에서 LPA로의 전환에 의하여, LPA에 대한 등가 수준으로 현저한 탈수초를 일으키는, 재조합 ATX를 배양에 더 추가함이 없이는 생체 외 배양들에서 신경 섬유들의 현저한 탈수초를 일으키지 못한다고 보고되고 있다. 더욱이, 손상 유발된 탈수초는 atx+/- 마우스들에서 약 50% 약화(attenuated)되었다. (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
다수의 질병들 또는 질환들이 중추 또는 말초 신경 시스템의 탈수초와 관련되어 있는데, 이는 다수의 원인들 이를테면 다발성 경화증, 뇌척수염, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증 (CIDP), 횡단성 척수염, 그리고 시신경염에서와 같은 면역 기능 장애; 손상 이를테면 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 급성 허혈 시각 신경병증, 또는 여타의 허혈, 뇌성마비, 신경병증 (예컨대 당뇨병, 만성 신부전, 갑상선기능저하증, 간 부전, 또는 신경 압축(compression)(예컨대 벨 마비(Bell's palsy)에서)으로 인한 신경병증), 방사선 치료 후 손상, 그리고 중심성 교탈수초증 (CPM)으로 인한 탈수초; 유전된 상태들 이를테면 샤르코 마리 투스 질환 (CMT), 쇼그렌 라르손 증후군, 레프섬 질환, 크라베 질환, 카나반 질환, 알렉산더 질환, 프리드라이히 운동 실조증, 펠리제우스-메르츠바하 질환, 바센 코르츠바이크 증후군, 이염성 백질이영양증 (MLD), 부신백질이영양증, 그리고 악성 빈혈으로 인한 신경 손상; 바이러스 감염 이를테면 진행성다초점성백질뇌병증 (PML), 라임 질환, 또는 치료되지 않은 매독으로 인한 척수 매독; 만성 알코올 중독으로 인한 독성 노출 (이는 마르키아파바-비냐미 질환의 가능한 원인임), 화학 요법, 또는 화학제품들 이를테면 오르가노포스페이트들에의 노출로 인한 독성; 또는 식이 결핍들 이를테면 비타민 B12 결핍, 비타민 E 결핍 그리고 구리 결핍에 의하여 일어날 수 있다. 여타 탈수초 질환들은 미지의 원인들 또는 다중의 원인들, 이를테면 삼차 신경통, 마르키아파바-비냐미 질환 그리고 벨 마비,을 가질 수 있다. 자가면역 기능 장애에 의한 탈수초 질환들을 치료하는 하나의 특히 성공적인 접근 방법은 면역 조절 약물들로 환자를 처치함으로써 탈수초의 정도를 제한하고자 하는 시도였다. 그러나, 대체로 이 접근방법은 단지 지연시킬 뿐 이들 환자들에서 신체 장애의 개시를 피하지는 못하였다. 여타 원인들로 인한 탈수초를 갖는 환자들은 심지어 더 적은 치료 선택권들을 갖는다. 그러므로, 탈수초(demyelination) 질병들 또는 질환들을 갖는 환자들을 위한 새로운 처치방법들을 개발할 필요가 존재한다.
요약
본원 발명은 ATX를 억제하는 화합물에 관련된다. 여하한 이론에 구속되고자 함이 없이, LPA 는 손상 또는 질병에 의한 탈수초로 고통받는 뉴런들의 재수초화를 억제하는 것으로 그리고 ATX의 억제가 LPC의 LPA로의 전환을 억제할 것이며 따라서 재수초화(remyelination)가 일어나는 것을 허용할 것으로 생각된다. 이 밖에도, LPA 수용체들을 통한 PLC, ERK 및 Rho의 활성화는 세포 증식, 세포 생존 및 세포 형태의 변화들을 초래한다. 그러므로, ATX의 억제는 증식성 질환들 이를테면 암의 처치는 물론 손상 또는 질병에 의한 탈수초의 처치에 유용할 것을 기대된다.
일 측면에서, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 은 구조식 (I)에 의하여 대표된다:
Figure 112015018249992-pct00001
(I)
식 (I)에서, X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2 일 수 있다.
A1 및 A2는 각각 독립적으로 CR2 또는 N 일 수 있다.
A3, A4 및 A5는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19일 수 있는데, 단 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6 중 셋 이상이 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2임을 전제로 한다.
"- - - - - -" 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴일 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클일 및 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6으로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3는 수소, 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노일 수 있는데, 단 R3이 수소인 경우, R1는 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬임을 전제로 한다.
R4는 카르복실릭 애시드 또는 다음의 식에 의하여 대표되는 그룹이다:
Figure 112015018249992-pct00002
여기서
Figure 112015018249992-pct00003
는 부착 지점을 나타내며; 단 R4가 카르복실릭 애시드인 경우, A1은 N 그리고 R1은 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬임을 전제로 한다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00004
여기서 B' 및 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3- 8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5는 1 내지 4의 독립적으로 선택되는 R11로 임의적으로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식들 (a)-(i')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00005
Figure 112015018249992-pct00006
Figure 112015018249992-pct00007
Figure 112015018249992-pct00008
Figure 112015018249992-pct00009
Figure 112015018249992-pct00010
Figure 112015018249992-pct00011
Figure 112015018249992-pct00012
Figure 112015018249992-pct00013
.
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐일 수 있으며; 또는 R8 및 R9는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬 일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb 일 수 있다.
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 R15는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1- 4알킬아미도, C1- 4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16은 R15일 수 있으며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 임의적으로 치환될 수 있다.
R17 및 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1- 4할로알킬 일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 및 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 단 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 한다.
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2 일 수 있다.
상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘, 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아미노)-8-메틸이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드, 또는 (2-메톡시-3-(모르폴리노메틸)퀴놀린-6-일)(4-메톡시사이클로헥실)메타논이 아니다.
일 측면에서, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 은 구조식 (Ia)에 의하여 대표된다:
Figure 112015018249992-pct00014
(Ia)
식 (Ia)에서, X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2 일 수 있다.
A1 및 A2는 각각 독립적으로 CR2 또는 N일 수 있다.
A3, A4 및 A5는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19일 수 있는데, 단 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6 중 셋 이상은 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2임을 전제로 한다.
"- - - - - -"은 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴일 수 있는데, 여기서 상기 헤테로사이클일 및 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 임의적으로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3은 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노일 수 있다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00015
여기서 B' 및 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3- 8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5는 1 내지 4의 독립적으로 선택되는 R11로 임의적으로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식들 (a)-(i') 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00016
Figure 112015018249992-pct00017
Figure 112015018249992-pct00018
Figure 112015018249992-pct00019
Figure 112015018249992-pct00020
Figure 112015018249992-pct00021
Figure 112015018249992-pct00022
Figure 112015018249992-pct00023
Figure 112015018249992-pct00024
.
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐일 수 있으며; 또는 R8 및 R9는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬 일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb 일 수 있다.
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 R15는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1- 4알킬아미도, C1- 4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16은 R15 일 수 있으며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1- 4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R17 및 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1- 4할로알킬 일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 및 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 단 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 한다.
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2 일 수 있다.
상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘 이 아니다.
일부 경우들에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 CR2 일 수 있다. 일부 경우들에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 CR2일 수 있으며, 그리고 A3, A4, 및 A5 중 하나는 N일 수 있다. 일부 경우들에서, A1 및 A2 는 각각 독립적으로 CR2 일 수 있으며, 그리고 A3, A4, 및 A5 중 하나는 N 일 수 있으며 그리고 A3, A4, 및 A5 중 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 CR2 일 수 있다. 일부 실시예들에서, A1, A2, A3, A4, 및 A5는 모두 CR2 이며 "- - - - - - " 의 각각의 존재는 이중 결합이다. 일부 실시예들에서, A1 는 N이며 A2, A3, A4, 및 A5는 모두 CR2이며 "- - - - - - " 의 각각의 존재는 이중 결합이다.
일부 실시예들에서, R1은 하나 또는 둘의 독립적으로 선택되는 R6에 의하여 임의적으로 치환되는 C3- 8사이클로알킬이다.
일부 실시예들에서, X는 O이다.
일부 실시예들에서, X는 NH이다.
상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염은 식 (II)에 의하여 대표될 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00025
(II).
상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염은 식 (III)에 의하여 대표될 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00026
(III).
식 (III)에서, q는 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다.
일부 실시예들에서, m 은 0 일 수 있으며; 그리고 R5는 다음으로 구성되는 그룹에서 선택될 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00027
.
일부 실시예들에서, m은 1 일 수 있으며; 그리고 R5는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실일 수 있는데, 이들 각각은 임의적으로 1 내지 3의 독립적으로 선택되는 R11로 치환될 수 있다.
일부 실시예들에서, R7은 -COOH 일 수 있다.
일부 실시예들에서, n은 1 일 수 있다.
일부 실시예들에서, R8은 수소 일 수 있으며, 그리고 R9은 C1- 6알킬 일 수 있으며; 또는 n은 1 일 수 있으며, 그리고 R8 및 R9 는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-이다.
일부 실시예들에서, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소일 수 있다.
일부 실시예들에서, R3은 트리플루오로메틸 일 수 있다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 R6 는 C1- 6알킬이다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 R6 는 t-부틸이다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 R6 는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
일부 실시예들에서, R6 는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 모노플루오로메틸이다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 R1 은
Figure 112015018249992-pct00028
이다.
일부 실시예들에서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
4-((7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)모르폴린;
9-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
8-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
9-{1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-{(S)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-{(R)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
8-{1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-{(R)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-{(S)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
2-((R)-1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
2,2-디메틸-3-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
9-[8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-{1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
((R)-1-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세틱 애시드;
8-{1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-{(S)-1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-{(R)-1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-[7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-[8-클로로-7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-[1-(8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-메틸사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일)에틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
12-(1-(8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-메틸사이클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-4,6,12-트리아자-트리사이클로[7.2.1.0(2,7)]도데카-2(7),3,5-트리엔;
8-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
((R)-1-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세틱 애시드;
2-((S)-1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
8-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프토일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드; 그리고
8-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
일부 실시예들에서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
1-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
9-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
(1R,3S)-3-((1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
1-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-((S)-1--(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리듀테로에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
2-((R)-1-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
3-(((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
8-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
2-((R)-1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
(1R,3S)-3-((1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3S)-3-(((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
1-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
2-((R)-1-((7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
2,2-디메틸-3-(((7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
1-((8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
8-((8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
2-((R)-1-((8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
3-(((8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
9-((8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
2-((3R)-1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
시스-3-((1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-클로로-7-(시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-((8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
1-((8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
9-((8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
시스-3-(((8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
9-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
1-((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
8-((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
3-(((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
시스-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
트랜스-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3S)-2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3S)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3S)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
((1R,3S)-3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
((1R,3S)-3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-2,2-디메틸-3-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3S)-2,2-디메틸-3-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
(1S,3R)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)메틸)아제판-4-카르복실릭 애시드;
시스-4-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
트랜스-4-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
2-(4-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아세틱 애시드;
3-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로펜탄카르복실릭 애시드;
3-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
시스-4-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
4-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸) 나프탈렌-2-일)에틸)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실릭 애시드;
3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로펜탄카르복실릭 애시드;
메틸 9-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;
9-((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
시스-4-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
시스-4-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
시스-4-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
시스-4-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
시스-4-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
9-((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-((3-플루오로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로 메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
8-(1-(3-플루오로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-(1-(3-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-((3-플루오로-8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
시스-4-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
트랜스-4-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
8-((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
시스-4-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
시스-4-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
시스-4-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
메틸 3-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)사이클로헥산카르복실레이트;
3-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)-N-사이클로헥실 이소퀴놀린-6-카르복사마이드;
4-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실) 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실릭 애시드;
8-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
시스-4-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
트랜스-4-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노) 이소퀴놀린-6-카르복사미도)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
1-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
2-(1-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-4-일)아세틱 애시드;
2-(1-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-4-일)아세틱 애시드; 또는
시스-4-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)-4-클로로이소퀴놀린-6-카르복사미도)사이클로헥산카르복실릭 애시드,
또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
다른 측면에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용 가능한 담체 또는 부형제 그리고 구조식 (I)로 대표되는 화합물을 포함한다:
Figure 112015018249992-pct00029
(I)
식 (I)에서, X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2 일 수 있다.
A1 및 A2는 각각 독립적으로 CR2 또는 N일 수 있다.
A3, A4 및 A5 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19 일 수 있는데, 단 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6 중 셋 이상이 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2임을 전제로 한다.
"- - - - - -"는 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴일 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클일 및 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3는 수소, 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노일 수 있는데, 단 R3 가 수소인 경우, R1은 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬임을 전제로 한다.
R4는 카르복실릭 애시드 또는 다음의 식에 의하여 대표되는 그룹이다:
Figure 112015018249992-pct00030
여기서
Figure 112015018249992-pct00031
는 부착 지점을 나타내며; 다만 R4가 카르복실릭 애시드인 경우, A1은 N이며 R1은 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬임을 전제로 한다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00032
여기서 B' 및 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3- 8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5는 1 내지 4의 독립적으로 선택되는 R11로 임의적으로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식들(a)-(i') 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00033
Figure 112015018249992-pct00034
Figure 112015018249992-pct00035
Figure 112015018249992-pct00036
Figure 112015018249992-pct00037
Figure 112015018249992-pct00038
Figure 112015018249992-pct00039
Figure 112015018249992-pct00040
Figure 112015018249992-pct00041
.
R8 그리고 R9는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐 일 수 있으며; 또는 R8 및 R9는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬 일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb일 수 있다.
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 R15는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1- 4알킬아미도, C1- 4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16은 R15 일 수 있으며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1- 4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R17 그리고 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬 일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 그리고 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc 는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 단 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함함을 전제로 한다.
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2 일 수 있다.
상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘, 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아미노)-8-메틸이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드, 또는 (2-메톡시-3-(모르폴리노메틸)퀴놀린-6-일)(4-메톡시사이클로헥실)메타논이 아니다.
다른 측면에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용 가능한 담체 또는 부형제 그리고 구조식 (Ia)로 대표되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을 포함한다:
Figure 112015018249992-pct00042
(Ia)
식 (Ia)에서, X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2 일 수 있다.
A1 그리고 A2 각각 독립적으로 CR2 또는 N 일 수 있다.
A3, A4 그리고 A5는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19 일 수 있으며, 단 A1, A2, A3, A4, A5, 그리고 A6 중 셋 이상은 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2임을 전제로 한다.
"- - - - - -" 는 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴 일 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클일 그리고 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들 을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3는 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노 일 수 있다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00043
여기서 B' 그리고 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3-8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5는 임의적으로 1 내지 4의 독립적으로 선택되는 R11로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식들 (a)-(i')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00044
Figure 112015018249992-pct00045
Figure 112015018249992-pct00046
Figure 112015018249992-pct00047
Figure 112015018249992-pct00048
Figure 112015018249992-pct00049
Figure 112015018249992-pct00050
Figure 112015018249992-pct00051
Figure 112015018249992-pct00052
.
R8 그리고 R9 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐 일 수 있으며; 또는 R8 그리고 R9 는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 그리고 R12 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬 일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb 일 수 있다.
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 R15는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16는 R15일 수 있으며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1- 4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R17 그리고 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬 일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 그리고 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc 는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 다만 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 한다.
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2 일 수 있다.
상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘이 아니다.
다른 측면에서, 포유류에서 ATX 활성에 의하여 매개되는 상태의 징후들을 예방, 처치, 또는 경감시키는 방법은 구조식 (I)에 의하여 대표되는 화합물의 유효 용량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112015018249992-pct00053
(I)
식 (I)에서, X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2 일 수 있다.
A1 그리고 A2 는 각각 독립적으로 CR2 또는 N 일 수 있다.
A3, A4 그리고 A5 는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19 일 수 있는데, 단 A1, A2, A3, A4, A5, 그리고 A6 중 셋 이상은 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2 임을 전제로 한다.
"- - - - - -" 는 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1 은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴 일 수 있는데, 여기서 상기 헤테로사이클일 그리고 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3은 수소, 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노 일 수 있는데, 다만 R3 이 수소인 경우, R1 이 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬 임을 전제로 한다.
R4은 카르복실릭 애시드 또는 다음의 식에 의하여 대표되는 그룹이다:
Figure 112015018249992-pct00054
여기서
Figure 112015018249992-pct00055
는 부착 지점을 나타내며; 다만 R4가 카르복실릭 애시드인 경우, A1은 N이며 R1은 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬 임을 전제로 한다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00056
여기서 B' 그리고 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3-8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5 는 임의적으로 1 내지 4 독립적으로 선택되는 R11로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15,
-C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2,
-P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식 (a)-(i')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00057
Figure 112015018249992-pct00058
Figure 112015018249992-pct00059
Figure 112015018249992-pct00060
Figure 112015018249992-pct00061
Figure 112015018249992-pct00062
Figure 112015018249992-pct00063
Figure 112015018249992-pct00064
Figure 112015018249992-pct00065
.
R8 그리고 R9는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐 일 수 있으며; 또는 R8 그리고 R9는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 그리고 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬 일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb 일 수 있다.
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 R15 는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16은 R15 일 수 있으며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1- 4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R17 그리고 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬 일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 그리고 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc 는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 다만 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 한다.
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2 일 수 있다.
상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘, 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아미노)-8-메틸이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드, 또는 (2-메톡시-3-(모르폴리노메틸)퀴놀린-6-일)(4-메톡시사이클로헥실)메타논이 아니다.
다른 측면에서, 포유류에서 ATX 활성에 의하여 매개되는 상태의 징후들의 예방, 처치, 또는 경감 방법은 구조식 (Ia)에 의하여 대표되는 화합물의 유효 용량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112015018249992-pct00066
(Ia)
식 (Ia)에서, X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2 일 수 있다.
A1 그리고 A2 는 각각 독립적으로 CR2 또는 N 일 수 있다.
A3, A4 그리고 A5 는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19 일 수 있는데, 다만 A1, A2, A3, A4, A5, 그리고 A6 중 셋 이상은 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2인 것을 전제로 한다
"- - - - - -" 는 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴 일 수 있는데, 여기서 상기 헤테로사이클일 그리고 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3는 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노 일 수 있다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00067
여기서 B' 그리고 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3-8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5는 임의적으로 1 내지 4의 독립적으로 선택되는 R11로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6 는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15,
-C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2,
-P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식 (a)-(I')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00068
Figure 112015018249992-pct00069
Figure 112015018249992-pct00070
Figure 112015018249992-pct00071
Figure 112015018249992-pct00072
Figure 112015018249992-pct00073
Figure 112015018249992-pct00074
Figure 112015018249992-pct00075
Figure 112015018249992-pct00076
.
R8 그리고 R9는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐 일 수 있으며; 또는 R8 그리고 R9은 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 그리고 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬 일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb 일 수 있다.
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 R15는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16은 R15 일 수 있으며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1- 4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R17 그리고 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬 일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 그리고 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc 는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 다만 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 한다.
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2 일 수 있다.
상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘이 아니다.
상기 상태는 염증성 질환, 자가면역 질환, 폐의 섬유증, 또는 폐의 악성종양으 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 염증성 질환은 류머티즘성 관절염 일 수 있다. 상기 자가면역 질환은 다발성 경화증 일 수 있다. 상기 방법은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 약물들의 유효 용량을 상기 포유류에 투여하는 것을 더 포함할 수 있다: 코르티코스테로이드, 기관지 확장제, 항천식제, 항염증제, 항류머티즘약, 면역 억제약, 대사길항물질, 면역조절제, 항건선약, 그리고 항당뇨병제.
다른 측면에서, 포유류에서 만성 통증을 예방, 치료, 또는 경감시키는 방법은 상기 포유류에 식 (I)에 의하여 대표되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염의 유효 용량을 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112015018249992-pct00077
(I)
식 (I)에서, X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2일 수 있다.
A1 그리고 A2 는 각각 독립적으로 CR2 또는 N 일 수 있다.
A3, A4 그리고 A5는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19 일 수 있는데, 다만 A1, A2, A3, A4, A5, 그리고 A6 중 셋 이상은 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2인 것을 전제로 한다.
"- - - - - -"는 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴 일 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클일 그리고 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3는 수소, 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노 일 수 있는데, 다만 R3 이 수소인 경우, R1이 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬인 것을 전제로 한다.
R4는 카르복실릭 애시드 또는 다음의 식에 의하여 대표되는 그룹이다:
Figure 112015018249992-pct00078
여기서
Figure 112015018249992-pct00079
는 부착 지점을 나타내며; 다만 R4가 카르복실릭 애시드인 경우, A1은 N이며 R1은 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬인 것을 전제로 한다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00080
여기서 B' 그리고 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3-8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5 은 임의적으로 1 내지 4 독립적으로 선택되는 R11로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6 는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식 (a)-(i')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00081
Figure 112015018249992-pct00082
Figure 112015018249992-pct00083
Figure 112015018249992-pct00084
Figure 112015018249992-pct00085
Figure 112015018249992-pct00086
Figure 112015018249992-pct00087
Figure 112015018249992-pct00088
Figure 112015018249992-pct00089
.
R8 그리고 R9 은 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐 일 수 있으며; 또는 R8 그리고 R9은 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 그리고 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬 일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb일 수 있다.
R15 는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들 을 포함하며; 그리고 여기서 R15 는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16은 R15 일 수 있으며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1- 4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들 로 치환될 수 있다.
R17 그리고 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬 일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 그리고 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc 는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 다만 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 한다.
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2 일 수 있다.
상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘, 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아미노)-8-메틸이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드, 또는 (2-메톡시-3-(모르폴리노메틸)퀴놀린-6-일)(4-메톡시사이클로헥실)메타논이 아니다.
다른 측면에서, 포유류에서 만성 통증을 예방, 치료, 또는 경감시키는 방법 은 상기 포유류에 식 (Ia)에 의하여 대표되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염의 유효 용량을 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112015018249992-pct00090
(Ia)
또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 여기서:
X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2이며;
A1 그리고 A2 는 각각 독립적으로 CR2 또는 N이며;
A3, A4 그리고 A5 는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19이며, 다만 A1, A2, A3, A4, A5, 그리고 A6 중 셋 이상이 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2인 것을 전제로 함;
"- - - - - -" 는 이중 또는 단일 결합을 지시하며;
R1 은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴이며, 여기서 상기 헤테로사이클일 그리고 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 치환될 수 있으며;
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R3는 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노이며;
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템이며:
Figure 112015018249992-pct00091
여기서 B' 그리고 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3-8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5 은 임의적으로 1 내지 4 독립적으로 선택되는 R11로 치환될 수 있으며;
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6 는 C3-8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15,
-C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2,
-P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식 (a)-(i')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일이며:
Figure 112015018249992-pct00092
Figure 112015018249992-pct00093
Figure 112015018249992-pct00094
Figure 112015018249992-pct00095
Figure 112015018249992-pct00096
Figure 112015018249992-pct00097
Figure 112015018249992-pct00098
Figure 112015018249992-pct00099
Figure 112015018249992-pct00100
;
R8 그리고 R9 는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐; 또는 R8 그리고 R9 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬이며;
R10 그리고 R12는 각각, 독립적으로, 수소 또는 C1- 6알킬이며;
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb이며;
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 R15 는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1- 4알킬아미도, C1- 4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있으며;
R16은 R15이며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성하며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들 을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들 로 치환될 수 있으며;
R17 그리고 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬이며;
R19 는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Ra 그리고 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 이며;
Rc 는 수소 또는 C1- 4알킬이며;
m은 0 또는 1이며, 다만 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 하며;
n은 1 내지 6의 정수이며;
p는 0 또는 1 내지 6의 정수이며; 그리고
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
다만 상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘이 아님을 전제로 한다.
일부 실시예들에서, 상기 만성 통증은 염증성 통증 또는 신경병증성 통증 일 수 있다.
여타의 특징들 및 장점들은 이하의 몇몇 실시예들의 상세할 설명, 그리고 또한 첨부된 청구항들로부터 명확할 것이다.
[상세한 설명]
개시된 화합물들은 ATX 조절제들로서의 활성을 가질 수 있다. 특히, 상기 화합물들은 ATX 억제제들 일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 식 (I)에 의하여 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure 112015018249992-pct00101
(I)
또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 여기서
X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2일 수 있다.
A1 그리고 A2는 각각 독립적으로 CR2 또는 N 일 수 있다.
A3, A4 그리고 A5는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19 일 수 있는데, 다만 A1, A2, A3, A4, A5, 그리고 A6 중 셋 이상은 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2인 것을 전제로 한다.
"- - - - - -" 는 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴 일 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클일 그리고 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3 는 수소, 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노 일 수 있는데, 다만 R3 이 수소인 경우, R1 은 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬인 것을 전제로 한다.
R4는 카르복실릭 애시드 또는 다음의 식에 의하여 대표되는 그룹이다:
Figure 112015018249992-pct00102
여기서
Figure 112015018249992-pct00103
는 부착 지점을 나타내며; 다만 R4가 카르복실릭 애시드인 경우, A1은 N이며 R1은 1 내지 6으로 임의적으로 치환된 C3- 8사이클로알킬인 것을 전제로 한다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00104
여기서 B' 그리고 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3-8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5는 임의적으로 1 내지 4 독립적으로 선택되는 R11로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6 는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식 (a)-(i')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00105
Figure 112015018249992-pct00106
Figure 112015018249992-pct00107
Figure 112015018249992-pct00108
Figure 112015018249992-pct00109
Figure 112015018249992-pct00110
Figure 112015018249992-pct00111
Figure 112015018249992-pct00112
Figure 112015018249992-pct00113
.
R8 그리고 R9 는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐 일 수 있으며; 또는 R8 그리고 R9 은 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 그리고 R12 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬 일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb 일 수 있다.
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들 을 포함하며; 그리고 여기서 R15 는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16은 R15 일 수 있으며; 또는 두 R16 이 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일 을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1- 4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1- 4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1-4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R17 그리고 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬 일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 그리고 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc 는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 다만 m이 0인 경우, R5 는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 한다
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2일 수 있는데, 다만 상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘, 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일아미노)-8-메틸이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드, 또는 (2-메톡시-3-(모르폴리노메틸)퀴놀린-6-일)(4-메톡시사이클로헥실)메타논이 아니라는 것을 전제로 한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 구조식 (Ia) 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염에 의하여 표시될 수 있으며:
Figure 112015018249992-pct00114
(Ia)
, ATX 조절제 일 수 있다.
식 (I)에서, X는 O, S(O)r, NR12, C(O) 또는 CH2일 수 있다.
A1 그리고 A2는 각각 독립적으로 CR2 또는 N 일 수 있다.
A3, A4 그리고 A5는 각각 독립적으로 CR2, C(R2)2, N, 또는 NR19 일 수 있는데, 다만 A1, A2, A3, A4, A5, 그리고 A6 중에서 셋 이상은 독립적으로 CR2 또는 C(R2)2 인 것을 전제로 한다.
"- - - - - -" 는 이중 또는 단일 결합을 지시한다.
R1은 C6- 20알킬, C3- 14카르보사이클일, 3- 내지 15-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 또는 5- 내지 14-멤버드 헤테로아릴 일 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클일 그리고 상기 헤테로아릴은 독립적으로 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들 을 포함하며, 그리고 여기서 R1은 임의적으로 1 내지 6의 독립적으로 선택되는 R6로 치환될 수 있다.
R2는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, C1- 6알카노일, 아미노, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-디-(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알카노일옥시, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1- 6알킬아미도, 멀캅토, C1- 6알킬치오, C1- 6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, N,N-디-(C1-6알킬)설파모일, 그리고 C1-6알킬설폰아미도로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R3 는 할로, C1- 6할로알킬 또는 사이아노 일 수 있다.
R5는 C1- 6알킬렌, C3- 8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6- 10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00115
여기서 B' 그리고 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3-8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5 은 1 내지 4 독립적으로 선택되는 R11로 임의적으로 치환될 수 있다.
R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, C1- 6알콕시-C1- 6알킬, 그리고 트리-(C1- 6알킬)실릴 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6는 C3- 8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 을 형성할 수 있다.
R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식 (a)-(i')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일 일 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00116
Figure 112015018249992-pct00117
Figure 112015018249992-pct00118
Figure 112015018249992-pct00119
Figure 112015018249992-pct00120
Figure 112015018249992-pct00121
Figure 112015018249992-pct00122
Figure 112015018249992-pct00123
Figure 112015018249992-pct00124
.
R8 그리고 R9 는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, 또는 C2- 6알케닐 일 수 있으며; 또는 R8 그리고 R9는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3- 8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬 일 수 있다.
R10 그리고 R12 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬일 수 있다.
R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1- 4할로알콕시, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C3- 8사이클로알콕시, C3- 8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb 일 수 있다.
R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1- 8알킬, C2- 8알케닐, C2- 8알키닐, C3- 8사이클로알킬, C3- 8사이클로알케닐, C6- 10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일 로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들 을 포함하며; 그리고 여기서 R15는 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1- 4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다.
R16은 R15 일 수 있으며; 또는 두 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 임의적으로 독립적으로 할로, C1- 4알콕시, C1- 4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1- 4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1- 4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1- 4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1- 4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1- 4디알킬)-설파모일 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 치환될 수 있다
R17 그리고 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬일 수 있다.
R19는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C3- 8사이클로알킬, C3- 8할로사이클로알킬, C1- 6알카노일, C1- 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1- 6알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬설포닐, 설파모일, N-(C1- 6알킬)설파모일, 그리고 N,N-디-(C1-6알킬)설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
Ra 그리고 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 8사이클로알킬, C6- 10아릴, 또는 C3- 8할로사이클로알킬 일 수 있다.
Rc 는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
m은 0 또는 1일 수 있는데, 다만 m이 0인 경우, R5는 하나 이상의 질소를 포함하는 것을 전제로 한다.
n은 1 내지 6의 정수일 수 있다.
p는 0 또는 1 내지 6의 정수일 수 있다.
r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2일 수 있는데, 다만 상기 화합물은 4,4'-((퍼플루오로나프탈렌-2,7-디일)비스(메틸렌))디피리딘이 아닌 것을 전제로 한다.
일부 실시예들에서, A1 그리고 A2 는 각각 독립적으로 CR2 일 수 있다. 일부 실시예들에서, A1 그리고 A2 는 각각 독립적으로 CR2 일 수 있으며, 그리고 A3, A4, 그리고 A5 중 하나는 N 일 수 있다. 일부 실시예들에서, A1 그리고 A2는 각각 독립적으로 CR2 일 수 있으며, 그리고 A3, A4, 그리고 A5 중 하나는 N 일 수 있으며, 그리고 A3, A4, 그리고 A5 중 그밖의 것들은 각각 독립적으로 CR2 일 수 있다. 일부 실시예들에서, A1, A2, A3, A4, 그리고 A5 는 모두 CR2 이며 "- - - - - -"의 각각의 존재는 이중 결합이다. 일부 실시예들에서, A1은 N 이며 A2, A3, A4, 및 A5는 모두 CR2 이며 그리고 "- - - - - -"의 각각의 존재는 이중 결합이다.
일부 실시예들에서, R1 은 임의적으로 하나 또는 둘의 독립적으로 선택되는 R6로 치환되는 C3- 8사이클로알킬이다.
일부 실시예들에서, X는 O이다.
일부 실시예들에서, X는 NH이다.
일부 실시예들에서, 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 은 식 (II)에 의하여 표시된다:
Figure 112015018249992-pct00125
(II).
일부 실시예들에서, 상기 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염은 식 (III)에 의하여 표시된다:
Figure 112015018249992-pct00126
(III).
식 (III)에서, q 는 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다.
일부 실시예들에서, m은 0일 수 있으며; 그리고 R5 는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112015018249992-pct00127
.
일부 실시예들에서, m 은 1일 수 있으며; 그리고 R5 는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 일 수 있는데, 이들 각각은 임의적으로 1 내지 3의 독립적으로 선택되는 R11로 치환될 수 있다.
일부 실시예들에서, R7은 -COOH 일 수 있다.
일부 실시예들에서, n 은 1 일 수 있다.
일부 실시예들에서, R8은 수소 일 수 있으며, 그리고 R9는 C1- 6알킬 일 수 있으머; 또는 n 은 1 일 수 있으며, 그리고 R8 그리고 R9 는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-이다.
일부 실시예들에서, R8 그리고 R9 는 각각 독립적으로 수소 일 수 있다.
일부 실시예들에서, R3는 트리플루오로메틸 일 수 있다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 그리고 R6 는 C1- 6알킬이다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 그리고 R6 는 t-부틸이다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 그리고 R6 는 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 그리고 R6 는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시예들에서, q는 1 이며 그리고 R1 은
Figure 112015018249992-pct00128
이다.
일부 실시예들에서, R6 는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시예들에서, 상기 화합물 은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
4-((7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)모르폴린;
9-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
8-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
9-{1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-{(S)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-{(R)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
8-{1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-{(R)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-{(S)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
2-((R)-1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
2,2-디메틸-3-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
9-[8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-{1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
((R)-1-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세틱 애시드;
8-{1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-{(S)-1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
8-{(R)-1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
9-[7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-[8-클로로-7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
9-[1-(8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-메틸사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일)에틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
12-(1-(8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-메틸사이클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-4,6,12-트리아자-트리사이클로[7.2.1.0(2,7)]도데카-2(7),3,5-트리엔;
8-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
((R)-1-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세틱 애시드;
2-((S)-1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
8-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프토일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드; 그리고
8-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같은, "다리걸친(bridged) 링 시스템" 이라는 용어는 카르보사이클일 또는 헤테로사이클일 링을 갖는 링 시스템이며, 여기서 링의 두 비-인접 원자들이 C, N, O, 또는 S로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (바람직하게는 하나 내지 셋의) 원자들에 의하여 연결(다리걸친)된다. 다리걸친 링 시스템은 링 시스템 내에 하나 이상의 다리를 가질 수 있다. (예컨대, 아다만틸) 다리걸친 링 시스템은 6-10 링 멤버들, 바람직하게는 7-10 링 멤버들을 가질 수 있다. 다리걸친 링 시스템의 예시들은 아다만틸, 9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, (1R,5S)-바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자바이사이클로[3.3.1]노난일, 그리고 바이사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 다리걸친 링 시스템은 9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 그리고 바이사이클로[2.2.2]옥타닐로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같은, "스피로 링 시스템"이라는 용어는 각각이 카르보사이클일 또는 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 두 링들을 갖는 링 시스템인데, 여기서 상기 두 링 구조들은 공통의 하나의 원자를 갖는다. 스피로 링 시스템들은 5 내지 14 링 멤버들을 갖는다. 스피로 링 시스템들의 예시는 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 스피로펜탄일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노난일, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난일, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데칸일, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[2.3]헥사닐 그리고 2,8-디아자스피로[4.5]데칸일을 포함한다
본원 명세서에서 사용되는, "알킬"이라는 용어는 완전히 포화된 분지된 또는 비분지된 탄화수소 모이어티를 지시한다. 바람직하게는 상기 알킬은 1 내지 20 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 1 내지 16 탄소 원자들, 1 내지 10 탄소 원자들, 1 내지 6 탄소 원자들, 또는 1 내지 4 탄소 원자들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 알킬 은 6 내지 20 탄소 원자들을 포함한다. 알킬의 대표적인 예시들은 다음으로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 또는 n-데실을 포함한다.
"알킬렌"은 2가의 알킬 그룹을 지시한다. 알킬렌 그룹들의 예시들은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 상기 알킬렌은 분자의 나머지 부분에 단일 결합을 통하여 그리고 라디칼 그룹에 단일 결합을 통하여 부착된다. 분자의 나머지 부분에 그리고 라디칼 그룹에 부착되는 알킬렌의 부착 지점들은 하나의 탄소 또는 탄소 사슬 내의 여하한 두 탄소를 통하는 것일 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는, "할로알킬"이라는 용어는 본원 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 할로 그룹들에 의하여 치환된 본원 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬을 지시한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬 일 수 있다. 모노할로알킬은 하나의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 치환기를 가질 수 있다. 디할로알킬 그리고 폴리할로알킬 그룹들은 둘 또는 그 이상의 동일한 할로 원자들 또는 상이한 할로 그룹들의 조합으로 치환될 수 있다. 할로알킬의 비-제한적 예시들은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 그리고 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자들이 할로 원자들로 교체된 알킬을 지시한다. 바람직한 할로알킬 그룹들은 트리플루오로메틸 그리고 디플루오로메틸이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 일 수 있다.
"알케닐"은 선형 또는 분지된 것일 수 있으며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 탄화수소 그룹을 지시한다. 2-8 탄소 원자들을 갖는 알케닐 그룹들이 바람직할 수 있다. 상기 알케닐 그룹은 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합들을, 또는 그 이상을 함유할 수 있다. 알케닐 그룹들의 예시들은 에텐일, n-프로펜일, 이소프로펜일, n-부트-2-엔일, n-헥스-3-엔일 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.
"알키닐"은 선형 또는 분지된 것일 수 있으며 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 탄화수소 그룹을 지시한다. 2-8 탄소 원자들을 갖는 알키닐 그룹들이 바람직할 수 있다. 상기 알키닐 그룹은 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합들, 또는 그 이상을 함유할 수 있다. 알키닐 그룹들의 예시들은 에틴일, n-프로핀일, n-부트-2-인일, n-헥스-3-인일 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는, "알콕시"라는 용어는 알킬-O-를 지시하는데, 여기서 알킬은 본원 명세서에서 앞서 정의된 것이다. 알콕시의 대표적인 예시들은, 다음으로 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 사이클로프로필옥시-, 사이클로헥실옥시- 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 바람직하게는, 알콕시 그룹들은 약 1-6 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 약 1-4 탄소 원자들을 갖는다.
본원 명세서에서 사용되는, "할로알콕시"라는 용어는 할로알킬-O-를 지시하는데, 여기서 할로알킬은 본원 명세서에서 앞서 정의된 것이다. 할로알콕시 그룹들의 대표적인 예시는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 그리고 1,2-디클로로에톡옥시 이다. 바람직하게는, 할로알콕시 그룹들은 약 1-6 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 약 1-4 탄소 원자들을 갖는다.
본원 명세서에서 사용되는, "카르보사이클일"이라는 용어는 3-14 탄소 원자들, 바람직하게는 3-9, 또는 더욱 바람직하게는 3-7 탄소 원자들의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (그러나 방향족은 아닌) 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 그룹들을 지시한다. 카르보사이클일들은 융합된 또는 다리걸친 링 시스템들을 포함한다. "카르보사이클일" 이라는 용어는 사이클로알킬 그룹들을 포괄한다. "사이클로알킬"이라는 용어는 3-12 탄소 원자들, 바람직하게는 3-9, 또는 더욱 바람직하게는 3-8 탄소 원자들의 완전히 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 그룹들을 지시한다. 전형적인 모노사이클릭 카르보사이클일 그룹들은, 다음으로 한정되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실 또는 사이클로헥센일을 포함한다. 전형적인 바이사이클릭 카르보사이클일 그룹들은 보르닐, 데카하이드로나프틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵텐일, 6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 전형적인 트리사이클릭 카르보사이클일 그룹들은 아다만틸을 포함한다.
"사이클로알콕시"는 사이클로알킬-O-를 지시하는데, 여기서 사이클로알킬은 본원 명세서에서 앞서 정의된 것이다.
"할로사이클로알콕시"는 하나 또는 그 이상의 할로 그룹들로 치환된 본원 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬옥시를 지시한다.
"사이클로알케닐" 은 링에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3-12 탄소 원자들의 불포화된 카보사이클릭 그룹을 지시한다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같은, "스피로사이클로알킬"이라는 용어는 그것이 부착되는 그룹과 공통인 하나의 링 원자를 갖는 사이클로알킬이다. 스피로사이클로알킬 그룹들은 3 내지 14 링 멤버들을 가질 수 있다. 바람직한 실시예에서, 스피로사이클로알킬은 3 내지 8 링 탄소 원자들을 가지며 모노사이클릭이다.
"아릴"이라는 용어는 링 부분에 6 내지 14 탄소 원자들을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 그룹들을 지시한다. 일 실시예에서, 아릴이라는 용어는 6 내지 10 탄소 원자들을 갖는 모노사이클릭 그리고 바이사이클릭 방향족 탄화수소 그룹들을 지시한다. 아릴 그룹들의 대표적인 예시들은 페닐, 나프틸, 플루오렌일, 그리고 안트라세닐을 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 또한 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 그룹을 지시하는데, 여기서 하나 이상의 링은 방향족이며 하나 또는 둘의 비-방향족 탄화수소 링(들)에 융합된다. 비제한적 예시들은 테트라하이드로나프탈렌, 디하이드로나프탈렌일 그리고 인단일을 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는, "헤테로사이클일"이라는 용어는 포화된 또는 불포화된, 비-방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 링 시스템을 지시하는데, 이는 3- 내지 15-링 멤버들을 가지며 그 중 하나 이상은 헤테로원자이며 그 중 10개 까지는 헤테로원자들 일 수 있고, 여기서 상기 헤테로원자들은 O, S 그리고 N로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 N 그리고 S는 다양한 산화 상태들로 임의적으로 산화될수 있다. 일 실시예에서, 헤테로사이클일은 3-7-멤버드 모노사이클릭이다. 다른 실시예에서, 헤테로사이클일은 6-12-멤버드 바이사이클릭이다. 또 다른 실시예에서, 헤테로사이클일실은 10-15-멤버드 트리사이클릭 링 시스템이다. 헤테로사이클일 그룹은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클일들은 융합된 또는 다리걸친 링 시스템들을 포함한다. "헤테로사이클일"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬 그룹들을 포괄한다. "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 3-15 링 멤버들을 포함하며, 이의 하나 이상은 헤테로원자이며, 이의 10개 까지는 헤테로원자들일 수 있고, 여기서 상기 헤테로원자들은 O, S 그리고 N로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 N 그리고 S는 다양한 산화 상태들로 임의적으로 산화될 수 있는, 완전히 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클일을 지시한다. 헤테로사이클일들의 예시들은 디하이드로퓨란일, [1,3]디옥솔란, 1,4-디옥산, 1,4-디치안, 피페라진일, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피롤리딘, 디하이드로피란, 옥사치올란, 디치올란, I,3-디옥산, 1,3-디치안일, 옥사치안일, 치오몰폴린일, 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 아제핀일, 옥사핀일, 옥사제핀일 그리고 디아제핀일을 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같은, "스피로헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 그것이 결합되는 그룹과 공통의 하나의 링 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬이다. 스피로헤테로사이클로알킬 그룹들은 3 내지 15 링 멤버들을 가질 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 스피로헤테로사이클로알킬은 탄소, 질소, 황 그리고 산소로부터 선택되는 3 내지 8 링 원자들을 가지며 모노사이클릭이다.
본원 명세서에서 사용되는, "헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10의 헤테로원자들을 가지며, 여기서 N 그리고 S는 다양한 산화 상태들로 임의적으로 산화될 수 있으며, 여기서 링 시스템에서 하나 이상의 링은 방향족인, 5-14 멤버드 모노사이클릭-, 바이사이클릭-, 또는 트리사이클릭-링 시스템, 을 지시한다. 일 실시예에서, 상기 헤테로아릴은 모노사이클릭이며 5 또는 6 링 멤버들을 갖는다. 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹들의 예시들은 피리딜, 티엔일, 퓨란일, 피롤일, 피라졸일, 이미다조일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일 그리고 테트라졸일 을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 헤테로아릴은 바이사이클릭이며 8 내지 10 링 멤버들을 갖는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹들의 예시들은 인돌일, 벤조퓨란일, 퀴놀일, 이소퀴놀일 인다졸일, 인돌린일, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤즈아미다졸일, 퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 그리고 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함한다.
아미노는 식 NH2-를 갖는 그룹이다. N-알킬아미노라는 용어는 수소 원자들 중 하나가 알킬 그룹으로 교체된 아미노 그룹이다. N,N-디알킬아미노라는 용어는 각각의 수소 원자들이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 알킬 그룹으로 교체된 아미노 그룹이다.
"알카노일"은 알킬-C(=O)-을 지시하는데, 여기서 알킬은 본원 명세서에서 앞서 정의된 것이다.
"알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(=O)-을 지시하는데, 여기서 알킬은 본원 명세서에서 앞서 정의된 것이다.
"알카노일옥시"는 알킬-C(=O)-O-을 지시하는데, 여기서 알킬은 본원 명세서에서 앞서 정의된 것이다.
"카르바모일"은 -C(=O)-NH2를 지시한다. N-알킬카르바모일이라는 용어는 수소 원자들의 하나가 알킬 그룹으로 교체된 카르바모일 그룹을 지시한다. N,N-디알킬카르바모일이라는 용어는 각각의 수소 원자들이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 알킬 그룹으로 교체된 카르바모일 그룹을 지시한다.
그룹 내에서 탄소 원자들의 개수는 본원 명세서에서 접두어 "Cx - xx"로 특정되며, 여기서 x 그리고 xx는 정수들이다. 예를 들면, "C1- 4알킬"은 1 내지 4 탄소 원자들을 갖는 알킬 그룹이며; C1- 6알콕시는 1 내지 6 탄소 원자들을 갖는 알콕시 그룹 이며; C6- 10아릴은 6 내지 10 탄소 원자들을 갖는 아릴 그룹이며; C1- 4할로알킬은 1 내지 4 탄소 원자들을 갖는 할로알킬 그룹이며; 그리고 N,N-디-C1-6알킬아미노는 질소가 두 알킬 그룹들, 이의 각각은 독립적으로 1 내지 6 탄소 원자들임, 로 치환된 N,N-디알킬아미노 그룹이다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같은, "본 발명의 화합물"이라는 어구는 식 (I), (Ia), (II), 그리고 (III), 그리고 본원 명세서에서 개시된 여하한 특정의 예시들에 의하여 표현되는 화합물들을 지시한다.
상기 개시된 화합물들은 분자 내에 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심들을 함유할 수 있다. 본원의 개시에 따른 입체화학을 지명하지 않은 여하한 구조는 모든 다양한 광학 이성질체들 (예컨대, 부분입체이성질체들 그리고 거울상 이성질체들)을 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로는 물론, 그의 혼합물들(이를테면 라세미 혼합물, 또는 거울상 이성질체적으로 강화된 혼합물)을 포용하는 것으로 이해되어야 한다. 그러한 광학적으로 활성인 형태들을 어떻게 제조하는지(예를 들면, 재결정 기술에 의한 라세미 형태들의 해상, 키랄 합성에 의한, 광학적-활성 출발물질들로부터의 합성, 또는 키랄 고정 상을 이용한 크로마토그래피 분리)는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 상기 화합물들은 동위원소로-표지된 화합물들, 예를 들면, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 또는 염소의 다양한 동위원소들을 포함하는 화합물들 일 수 있다. 상기 개시된 화합물들은 호변이성 형태들 그리고 혼합물들로 존재할 수 있으며 개별적인 호변이성질체들의 분리가 예기된다. 이 밖에도, 일부 화합물들 다형성을 나타낼 수 있다.
명확성을 위하여, 본 발명의 화합물들은 식 (I), (Ia), (II), 그리고 (III) 그리고 본원 명세서에 개시된 여하한 실시예들 또는 구현예들에 존재하는 원자들의 모든 동위원소들을 포함하였다. 예를 들면, H (또는 수소)는 1H, 2H (D), 그리고 3H (T)를 포함하는 수소의 여하한 동위원소 형태를 나타내며; C는 12C, 13C, 그리고 14C를 포함하는 탄소의 여하한 동위원소 형태를 나타내며; O는 16O, 17O 그리고 18O를 포함하는 산소의 여하한 동위원소 형태를 나타내며; N은 13N, 14N 그리고 15N를 포함하는 질소의 여하한 동위원소 형태를 나타내며; P는 31P 그리고 32P를 포함하는 인의 여하한 동위원소 형태를 나타내며; S는 32S 그리고 35S를 포함하는 황의 여하한 동위원소 형태를 나타내며; F는 19F 그리고 18F를 포함하는 불소의 여하한 동위원소 형태를 나타내며; Cl은 35Cl, 37Cl 그리고 36Cl을 포함하는 염소의 여하한 동위원소 형태를 나타내며; 그리고 이와 유사한 것들이다. 바람직한 실시예에서, 식 (I)-(III) 그리고 본원 명세서에서 개시된 여하한 실시예들 또는 구현예들에 의하여 표시되는 화합물들은 자연적으로 발생하는 양의 원자들의 동위원소들을 포함한다. 그러나, 일부 경우에서, 보통은 더 적은 존재비(abundance)로 존재하는 특정 동위원소로 하나 또는 그 이상의 원자를 강화하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 1H은 99.98%보다 큰 존재비로 존재할 것이며; 그러나, 본 발명의 화합물은 H가 존재하는 하나 또는 그 이상의 위치들에 2H 또는 3H로 강화될 수 있다. 식 (I)-(III)의 화합물들의 특정 구현예들에서, 예를 들면, 수소가 중수소 동위원소로 강화되는 경우, 기호 "D"는 중수소로 강화를 나타내기 위하여 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물이 방사성 동위원소, 예를 들면 3H 그리고 14C, 로 강화되는 경우, 그들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석들에 유용할 수 있다. 본 발명은 ATX 활성을 조절하는 모든 그러한 동위원소 형태들을 포괄한다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물들은 ATX 조절제들이며, 즉, 그들은 ATX의 활성을 조절한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 ATX 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 선택적 ATX 조절제일 수 있다. 선택적이라는 것은 그 화합물이 여러 종류의 잠재적 결합 파트너들에 노출되는 경우 ATX에 우선적으로 결합한다는 것을 의미할 수 있다. 상기 화합물은 ATX에 대하여, 여타 결합 파트너들에 대하여 적어도 100-배, 적어도 50-배, 적어도 10-배, 적어도 5-배 또는 적어도 2-배로 큰 친화도를 가질 수 있다. 친화도는 예를 들면, 해리 상수(Kd)로서, 억제 상수 (이를테면 IC50)로서, 또는 다른 수단으로 측정될 수 있는데; 다만 친화도는 ATX와 그것이 비교되는 여타 결합 파트너 사이에 일관된 방식으로 측정되는 것을 전제로 한다.
ATX 매개 활성의 억제제는 ATX와 그것의 본래의(native) 기질(들), 이를테면 LPC의 상호작용을 차단할 수 있다. 예를 들면, 상기 억제제는 FS-3 기질을 사용하는 FRET-기초 분석에서 측정되는 경우 1 μM 이하, 750 nM 이하, 500 nM 이하, 250 nM 이하, 100 nM 이하, 50 nM 이하, 25 nM 이하 또는 10 nM이하의 IC50 값을 나타낼 수 있다. (예컨대, Ferguson, C.G., et al., Org Lett. 2006 May 11; 8(10): 2023-2026 참조, 이는 그 전문이 참조로서 편입된다).
ATX의 일부 기질들 그리고 억제제들(inhibititors)이 WO 2011/151461에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로서 편입된다.
ATX 조절 인자들의 잠재적 용도들은, 다음으로 한정되는 것은 아니지만, 포유류에서 병리학적 상태 또는 징후의 예방 또는 치료를 포함한다. 상기 병리학적 질환은 염증성 질환, 자가면역 질환, 폐의 섬유증, 또는 폐의 악성종양 일 수 있다. 상기 병리학적 상태 또는 징후의 예방 또는 치료는 염증성 질환, 자가면역 질환, 폐의 섬유증, 또는 폐의 악성 종양의 징후들을 예방, 치료 또는 경감시키기 위하여 포유류에 ATX 조절 인자, 예컨대, ATX 억제제,의 유효 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 염증성 질환은 류머티즘성 관절염 (RA)이다. 다른 실시예에서, 상기 자가면역 질환은 다발성 경화증 (MS)이다. 폐 섬유증의 특정 예시는 간질성 폐 질환, 예를 들면, 폐(pulmonary) 섬유증이다. 예를 들면, WO 2011/151461를 참조하라, 이는 그 전문이 참조로서 편입된다.
바람직한 실시예에서, 본원 발명의 ATX 억제제는 탈수초성 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 탈수초성 질병들 또는 질환들은 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증 (CIDP), 횡단성 척수염, 그리고 시신경염, 척수 손상, 뇌졸중 또는 여타 허혈, 뇌성마비, 샤르코 마리 투스 질환 (CMT), 쇼그렌 라르손 증후군, 레프섬 질환, 크라베 질환, 카나반 질환, 알렉산더 질환, 악성 빈혈로 인한 신경 손상, 진행성다초점성백질뇌병증 (PML), 라임 질환, 치료되지 않은 매독으로 인한 척수 매독, 오르가노포스페이트들에의 노출에 의한 탈수초, 비타민 B12 결핍 또는 구리 결핍에 의한 탈수초를 포함한다.
신경학적 질환들
다수의 연구들은 ATX가 여타 조직들 중 CNS에서 높은 발현 수준으로, 발생 동안 내내, 비-병리학적 상태들에서 발현됨을 보여준다. ATX mRNA는 희소돌기아교세포 분화 동안에 매우 상향조절되는 것으로 확인되었으며 ATX 프로테인 발현 또한 수초화 공정과 일시적으로 상관되는 ODCs 성숙에서 명백하다. 마지막으로, 성인 뇌에서 ATX가 분비 상피 세포들, 이를테면 맥락 얼기(choroid plexus), 섬모, 홍채 색소, 그리고 망막 색소 상피 세포들에서 발현됨에 비하여, 연수막(leptomenigneal) 세포들 그리고 CNS 맥관구조의 세포들에서의 ATX 발현에 대한 증거가 존재한다. 예를 들면, Fuss, B., et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997); Kawagoe, H., et al. Genomics 30, 380-384 (1995); Lee, H.Y., et al. J Biol Chem 271, 24408- 24412 (1996); Narita, M., et al., J Biol Chem 269, 28235-28242 (1994); Bachner, D., et al., Mechanisms of Development 84, 121- 125 (1999); Awatramani, R., et al., Nat Genet 35, 70-75 (2003); Li, Y., et al., J Neurol Sci 193, 137-146 (2002); Dugas, J.C., et al., J Neurosci 26, 10967-10983 (2006); Fox, M.A., et al., Molecular and Cellular Neuroscience 27, 140- 150 (2004); Hoelzinger, D.B., et al., Neoplasia 7, 7-16 (2005); 그리고 Sato, K., et al., J Neurochem 92, 904-914 (2005) 참조; 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다.
비록 뉴런들 그리고 성상 세포들은 생리학적 조건들하에서 ATX를 발현하는 것으로 보이지 않지만, ATX는 뇌 상해에 따라 성상 세포들에서 상당히 상향 조절된다. 반응성 성상교세포증(astrogliosis)의 두 특징들(hallmarks)은 LPA 자체에 의하여 유도될 수 있다: 성상 세포들의 비대(hypertrophy) 및 스트레스 섬유 형성. 이것은 성상세포 활성화의 자기조절 루프를 지시할 수 있으며, 여기서 성상 세포들은 LPA- 생성 효소 ATX를 상향 조절하고 그것의 대사체 LPA에 의하여 활성화되는 반면, 대사체의 증가된 용량은 ATX의 활성을 억제한다. 예컨대, Savaskan, N.E., et al., Cell Mol Life Sci 64, 230-243 (2007); Ramakers, G.J, & Moolenaar, W.H., Exp Cell Res 245, 252-262 (1998); 그리고 van Meeteren, L.A., et al., J Biol Chem 280, 21155-21161 (2005)를 참조하라; 이들의 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다.
ATX 발현 수준들은 다형성아교모세포종(glioblastoma multiform) 샘플들에서 상승되는 것으로 나타났으며, ATX는 신경아교종발생(gliomagenesis)을 촉진하는 핵심 신호전달 분자인, ras로 형질전환된 세포들의 침습성을 증대시키는 것으로 나타났다. ATX 발현은 또한 신경모세포종 환자들로부터의 1차 종양 조직들에서 탐지되었으며 레티노익 애시드가 N-myc-증폭된 신경모세포종 세포들에서 ATX의 발현을 유도하였다.
탈수초 과정들 및 여타 신경퇴행 상태들에서 ATX 신호전달에 대한 중요한 증거가 존재한다. 전술한 바와 같이, LPA의 생체 외 배양에서 후근(dorsal root) 섬유들에의 추가가 탈수초를 일으키는 반면, LPC는, 배양에 재조합 ATX의 추가적 첨가 없이는, 생체 외 배양들에서 신경 섬유들의 현저한 탈수로를 일으키지 못한다는 것이 보고되었다. 재조합 ATX의 첨가는 아마도 ATX의 효소 활성을 통한 LPC에서 LPA로의 전환에 의하여 LPA에 등가의 수준에서 현저한 탈수초를 일으켰다. 이 밖에도, 손상 유도된 탈수초는 atx+/- 마우스들에서 그들의 대응 야생 타입에 비하여 약 50% 약화되었다. (Nagai, et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
ATX 프로테인 수준들은 MS의 동물 모델 (실험적 자가면역 뇌염; EAE)에서 임상적 징후들의 개시에 있어서 탈규제(deregulated)되는 것으로 밝혀졌다. 예컨대, Hoelzinger, D.B., et al. Neoplasia 7, 7-16 (2005); Nam, S.W., et al., Oncogene 19, 241-247 (2000); Kawagoe, H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Dufner-Beattie, J., et al., Mol Carcinog 30, 181- 189 (2001); Umemura, K., et al., Neuroscience Letters 400, 97-100 (2006); 그리고 Fuss, B., et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997)를 참조하라; 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다. 더욱이, 현저한 ATX 발현이 다발성 경화증 (MS) 환자들의 뇌척수 액에서 탐지된 반면, 완전히 대조군 샘플들에서는 완전히 결핍되었는데, 이는 병리학적/ 탈수초성 상태들 동안에 뇌척수액 항상성의 유지에 있어서 ATX의 역할을 제안한다. Hammack, B.N., et al. Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Mult Scler 10, 245-260 (2004); 그리고 Dennis, J., et al., J Neurosci Res 82, 737-742 (2005); 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다. 흥미롭게도, ATX mRNA 발현이 알츠하이머-타입 치매 환자들의 전두 피질(frontal cortex)에서 증가되는 것으로 밝혀져, 신경퇴행 질환들에서 ATX 신호전달의 잠재적 개입을 지시한다. LPA 수용체들은 CNS에서 풍부하게 되며(enriched) 그리고 그들의 발현 패턴들은 신경발생, 신경세포 이주, 축색돌기 신장 그리고 수초화를 포함하는 발생 과정에서 그들의 잠재적 개입을 제안한다. 주목할만한 하게는, 오직 두 수용체들만이 CNS에서 ATX로서 동일한 시공의(spatiotemporal) 발현을 갖는다. (Contos, J.J., et al., Mol Cell Biol 22, 6921-6929 (2002); Jaillard, C, ei al, Edg8/Sl P5: an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival. J Neurosci 25, 1459-1469 (2005); 그리고 Saba, J.D. Journal of cellular Biochemistry 92, 967-992 (2004); 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다). LPAi 그리고 SIP5는 ODCs에 대하여 특이적이며, 그들의 발현은 수초화 과정과 상당히 관련되어 있다. LPA1는 신경능 기원(neural crest origin)의 연막 세포들을 따라, 배근 후각 망울(dorsal olfactory bulb)에서, 그리고 발생하는 안면 골 조직에서, 발생하는 피질의 뇌실 구역 (VZ)의 신경모세포들 내에서 제한된 방식으로 발현된다. 신경 발생이 일어나는 기간에 대응되는 E11-E18 동안에 발현이 관찰된다. LPA1 발현은 이 시점 후 VZ에서 탐지되지 않으며, ODCs 내에서 첫 출생 후 주(week) 동안에 다시 나타난다. 특히, 슈반(Schwann) 세포들 (말초 신경 시스템; PNS의 수초화 세포들)은 LPA1를 발생 초기에 높은 수준으로 그리고 일생동안 지속적으로 발현하여, LPA의 수초화 과정에의 영향을 제안한다. (Weiner. J.A. & Chun, J., Proc Natl Acad Sci U S A 96, 5233-5238 (1999), 이는 그 전문이 참조로서 편입된다).
전술한 데이터는 뉴런의 발생, 희소돌기아교세포 분화 그리고 수초화는 물론, 가능하게는 성상 세포 활성화의 자기 조절에서 ATX 그리고 LPA 신호전달의 중요한 역할을 강력하게 뒷받침한다. 더욱이, ATX의 조절 그리고 따라서 CNS 손상, 염증성 또는 자가면역의 국소적 부위들에서의 LPA 생성이 LPA의 수많은 효과들을 통하여 조직 생체 항상성에 기여할 수 있다. 탈수초 그리고 탈규제된 뇌척수액 생체 항상성이 다발성 경화증의 특징이므로, 다발성 경화증의 병리생리학에서 ATX 그리고 LPA 신호전달의 역할은 유망한 것으로 보인다.
본 발명의 ATX 억제제들은 재발-완화반복성, 2차-진행성, 1차-진행성, 그리고 진행성-재발을 포함하는 MS의 다양한 형태들에 사용될 수 있다. 이 밖에도, 본 발명의 ATX 억제제는 단독으로 또는 MS를 치료 또는 예방하는 여타 약제들과 결합하여 사용될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 면역조절 요법제, 이를테면 코르티코스테로이드들, 베타 인터페론-1a (이를테면 Avonex® 또는 Rebif®), 베타 인터페론-1b (Betaseron®), 나탈리주맙 (Tysabri®), 글라티라머, 그리고 마이토잔트론, 과 조합하여 MS의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
통증 조절(Mediation)
포유류들에서 경험되는 통증은 두 주요 카테고리로 나뉠 수 있다: 급성 통증 (또는 통각) 그리고 만성 염증성 통증 그리고 만성 신경병증성 통증으로 세분될 수 있는 만성 통증. 급성 통증은 조직 손상을 일으키는 자극들에 대한 반응이며 조직 손상을 최소화하기 위하여 자극으로부터 물러나도록 하는 신호이다. 한편, 만성 통증은, 어떠한 생물학적 기능을 제공하지 않으며 조직 손상(염증성 통증)에 의한 또는 신경 시스템의 손상, 이를테면 탈수초 (신경병증성 통증)에 의한 염증의 결과로서 발생한다. 만성 통증은 일반적으로 자극-독립적, 지속적 통증에 의하여 또는 무해한 자극들에 의하여 촉발되는 비정상적 통증 인지에 의하여 특성화된다.
LPA는 염증성 통증 그리고 신경병증성 통증 양쪽 모두의 매개 물질인 것으로 밝혀졌다. 일시적 수용체 전위 채널 TRPV1가 염증성 통증의 창시제(originator)인 것으로 알려져있다. LPA는 TRPV1를 직접적으로 활성화하고, 이로써 그것의 세포내 C-말단에 결합함으로써 통증 자극을 생성하는 것으로 나타났다. (Tigyi, Nature Chemical Biology (January 2012), 8:22-23). 따라서, ATX의 작용을 억제함으로써 LPA의 형성을 억제하는 화합물들이 염증성 통증의 치료에 유용할 것이다.
LPA는 또한 신경병증성 통증에서 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 좌골 신경 손상은 좌골 신경 그리고 배근에서 탈수초, 마이엘린-연관 당단백질 (MAG)의 하향-조절 그리고 C-섬유-함유 레마크 다발들을 구획하는 슈반 세포의 손상을 유도하는 것으로 나타났다. 그러나, 배근에서 탈수초, MAG 하향-조절 그리고 레마크 다발 손상은 LPA1 수용체-결함 (Lpar1-/-) 마우스들에서 폐지되었다. (Nagai, et al., Molecular 통증 (2010), 6:78). 이들 결과들은 ATX의 작용을 억제함으로써 LPA의 형성을 억제하는 화합물들이 신경 손상에 수반되는 배근 탈수초를 감소시키며 신경병증성 통증을 감소 또는 없앨 것임을 지시한다.
따라서 본 발명의 화합물들은 포유류들에서 만성 통증 이를테면 염증성 통증 그리고 신경병증성 통증의 치료 또는 예방에 유용하다.
류머티즘성 관절염 (RA)
인간 그리고 동물 모델들에서 RA의 연구는 ATX가 질환의 발생 및 진행에 역할을 한다는 것을 제안한다. 예를 들면, 증가된 ATX mRNA 발현이 상이한 발현 프로파일링 동안의 RA의 동물 모델들로부터의 활액 섬유아세포들 (SFs)에서 탐지되었으며, 인간 RA SFs은 ATX 그리고 LPARs 양쪽 모두에 대하여 mRNA를 발현하는 것으로 나타났다. (Aidinis, V., et al., PLoS genetics 1, e48 (2005); Zhao, C, et al., Molecular pharmacology 73, 587-600 (2008); 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다). ATX는 동물 모델들 그리고 인간 환자들 양쪽 모두에서, 관절염 관절에서 활성화된 SFs로부터 과발현된다. (WO 2011/151461 참조). ATX 발현은 RA를 이끄는 주요 전-염증 인자인, TNF로부터 유도되는 것으로 나타났다.
질환 발생이 RA의 확립된 동물 모델들에서 평가되었다. ATX 발현이 특히 SFs에서 조건부로 제거된 경우, 관절에서 ATX 발현의 부족은 염증 및 활액 과형성의 현저한 감소를 초래하였다. 이것은 질환의 발병학에 있어서 ATX-LPA 축의 적극적 개입을 제안하였다. 유사한 결과들이 또한 ATX 효소 활성 그리고 LPA 신호전달의 약물리적 억제로 수득되었다. 1차 SFs에 대한 일련의 생체 외 실험들은 ATX가, LPA 생성을 통하여, 전염증성 사이토카인들 및 기질 메탈로프로테이나아제 (MMPs)의 분비는 물론, 액틴 세포골격의 재배열, 증식 그리고 세포외 기질 (ECM)로의 이동을 자극한다는 것을 보여주었다. 더욱이, LPA 효과는 TNF와 상승적이며 MAPK 세포 신호전달 경로들의 활성화에 의존적인 것으로 나타났다. 예컨대, Armaka, M., et al., The Journal of experimental medicine 205, 331-337 (2008)를 참조하라; 이는 그 전문이 참조로서 편입된다.
일 실시예에서, RA가 있는 개인 또는 이로 고통받을 위험이 있는 개인의 치료 방법은 상기 개인에게 본 발명의 ATX 억제제를 항-TNF 항체와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 적절한 항-TNF 항체들의 예시들은 아달리무맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 그리고 인플릭시맙이다 (Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2009 Oct;5(10):578-82).
폐 섬유증
증거는 또한 폐 섬유증에서 ATX에 대한 역할을 제안한다. 라이소포스파티딕 애시드 (LPA) 수용체 1(LPAR1) 부족 마우스들은 블레오마이신 (BLM)-유도 폐 섬유증 그리고 사망으로부터 보호되었는데, 이는 질환 병리생리학에서 LPA에 대한 주요 역할을 제안한다. 순환하는 LPA의 다수는 오토탁신 (ATX)의 포스포리파아제 D 활성 및 라이소포스파티딜콜린 (LPC)의 가수분해에 의하여 생산된다. 증가된 ATX 발현이 인간 환자들 그리고 동물 모델들의 섬유증 폐들의 상피 과형성(hyperplastic epithelium)에서 이전에 보고된 바 있다.
그러므로, 우리는 ATX 활성의 유전적 또는 약리학적 억제가 국소 또는 순환 LPA 수준들을 감소시키고 따라서 질환의 발병을 약화시킬 것이라는 가설을 세웠다.
폐암
증가된 ATX 발현이 NSCLC은 물론 유선, 갑상선, 간세포 그리고 신장 세포 암종들, 교아종 그리고 신경모세포종을 포함하는 악성 종양의 다수에서 탐지되었다. 현저하게, ATX의 이식유전자 과발현은 자연 발생적 유선 발암을 유도하는 것으로 나타났다. 따라서, 다양한 세포 타입들에서 시험관 내 ATX 과발현은 세포 자멸사를 억제하는 반면 증식 그리고 전이를 촉진한다. LPA의 작용들은 많은 "암의 특질(hallmarks)"과 일치하여, 악성 질환의 개시 및 진행에 있어서 LPA의 역할을 지시한다. 사실 LPA 수준들은 악성 유출물들에서 현저히 증가되며, 그것의 수용체들은 몇몇 인간 암들에서 비정상적으로 발현된다.
예를 들면: Euer, N., et al., Anticancer Res 22, 733-740 (2002); Liu, S., et al., Cander Cell 15, 539-550 (2009); Zhang, G., et al., Chin Med J (Engl) 112, 330- 332 (1999); Stassar, M.J., et al., Br J Cancer 85. 1372- 1382 (2001); Kishi, Y., et al., J Biol Chem 281, 17492- 17500 (2006); Kawagoe, H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Yang, Y., et al., Am J Respir Cell Mol Biol 21, 216-222 (1999); 그리고 Toews, M.L., et al. Biochim Biophys Acta 1582, 240-250 (2002)를 참조하라; 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다.
LPA는 림프구 찾아가기(trafficking)에 개입하며 림프구들의 2차 림프 기관들로의 입장을 촉진하는 것을 돕는 것으로 나타났다. (Kanda, et al., Nat. Immunology (2008), 9:415-423 참조). 그러므로 상기에 개시된 화합물들은 동종이식편 생존, 예를 들면 고형 기관 이식들, 이식편 vs. 숙주 질환의 치료, 골수 이식, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하는 이식, 을 연장하는 방법으로서 림프구 찾아가기를 변경하는데 유용할 것으로 기대된다.
약제학적 조성물들은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 그러한 화합물들은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 표준 약제학적으로 수용 가능한 담체들, 충전제들, 가용화제들 그리고 안정화제들을 이용하여 약제학적 조성물들로 제제화될 수 있다. 예를 들면, 본원 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 또는 염, 유사체, 유도체, 또는 그의 변형체를 포함하는 약제학적 조성물은 대상에 적합한 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염은 ATX 활성 연관 질병 또는 질환의 치료에 유용하다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염의 치료적으로 수용 가능한 용량이 필요한 대상에게 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염의 치료적으로 유효 용량, 그리고 약제학적으로-수용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 필요한 대상에게 투여된다.
본 발명의 화합물들은 하나 이상의 추가 활성 성분, 이를테면 다발성 경화증의 치료에 사용되는 약물 이를테면 Tysabri®, 디메틸 퓨마레이트, 인터페론 (이를테면 페길화된 또는 비-페길화된 인터페론들, 바람직하게는 인터페론 β-1a 또는 페길화된 인터페론 β-1a), 글라티라머 아세테이트, 혈관 기능 개선 화합물, 면역조절 약제 (이를테면 핑고리모드, 사이클로스포린들, 라파마이신들 또는 아스코마이신들, 또는 그들의 면역 역제 유사체들, 예컨대 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 등등); 코르티코스테로이드들; 사이클로포스파마이드; 아자치오프린; 마이토잔트론, 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 미조라이빈; 마이코페놀산(mycophenolic add); 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린; 디플루코르톨론 발레레이트; 디플루프레드네이트; 알클로메타손 디프로피오네이트; 암시노나이드; 암사크린; 아스파라기나아제; 아자치오프린; 바실릭시맙; 베클로메타손 디프로피오네이트; 베타메타손; 베타메타손 디프로피오네이트; 베타메타손 포스페이트 소듐(sodique); 베타메타손 발레레이트; 부데소나이드; 캅토프릴; 클로르메틴 클로르하이드레이트; 클로베타솔 프로피오네이트; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸; 사이클로포스파마이드; 시타라빈; 다클리주맙; 닥티노마이신; 데소나이드; 데속시메타손; 덱사메타손; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 이소니코티네이트; 덱사메타손 메타술포벤조에이트 소듐(sodique); 덱사메타손포스페이트; 덱사메타손 테부테이트; 디클로리손 아세테이트; 독소루비신 클로르하이드레이트; 에피루비신 클로르하이드레이트; 플루 클로롤론 아세토나이드; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루드록시코르타이드; 플루메타손 피발레이트; 플루니솔라이드; 플루오시놀론 아세토나이드; 플루오시노나이드; 플루오코르톨론; 플루오코르톨론 헥사노에이트; 플루오코르톨론 피발레이트; 플루오로메톨론; 플루프레드니덴 아세테이트; 플루티카손 프로피오네이트; 젬시타빈 클로르하이드레이트; 할시노나이드; 하이드로코르티손; 하이드로코르티손 아세테이트; 하이드로코르티손 부티레이트; 하이드로코르티손 헤미숙시네이트; 멜팔란; 메프레드니손; 멀캅토퓨린; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 미소프로스톨; 뮤로모납-cd3; 마이코페놀레이트 모페틸; 파라메타손 아세테이트; 프레드나졸린, 프레드니솔론; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트; 프레드니솔론 메타술포벤조에이트 소듐(sodique); 프레드니솔론 포스페이트 소듐(sodique); 프레드니손; 프로드닐리덴; 리팜피신; 리팜피신 소듐(sodique); 타크로리머스; 테리플루노마이드; 탈리도마이드; 치오테파; 틱소코르톨 피발레이트; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토나이드 헤미숙시네이트; 트리암시놀론 베네토나이드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥스아세토나이드; 면역 억제 모노클로날 항체들, 예컨대, 백혈구 수용체들에 대한 모노클로날 항체들, 예컨대, MHC, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (예컨대, 리툭시맙 그리고 오클레리주맙), CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD56 (예컨대, 다클리주맙), 또는 CD58 또는 그들의 리간드들; 또는 여타 면역조절 화합물들, 예컨대 CTLA41g, 또는 여타 부착 분자 억제제들, 예컨대 mAbs 또는 셀렉틴 길항제들 그리고 VLA-4 길항제들을 포함하는 저분자량 억제제들 (이를테면 Tysabri®); 재수초화 약제들 이를테면 BIIB033, 과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 다발성 경화증의 징후들을 치료하는 약제들 이를테면 팜프리딘과 조합하여 사용될 수 있다.
축색돌기들 그리고 수상돌기들은 뉴런들로부터 연장될 수 있다. 연장되는 축색돌기 또는 신경돌기의 원위 팁(distal tip)은 성장 원뿔(growth cone)로서 알려진 특수 구역을 포함할 수 있다. 성장 원뿔들은 국소 환경을 감지할 수 있으며 뉴런의 표적 세포들을 향한 축색 돌기 성장을 가이드할 수 있다. 성장 원뿔들은 환경 신호들, 예를 들면, 표면 부착, 성장 인자들, 신경전달물질들 그리고 전기장들에 반응할 수 있다. 성장 원뿔들은 하루에 일 내지 이 밀리미터의 속도로 전진할 수 있다. 성장 원뿔은 층상위족 그리고 사상족으로 분류되는 신장에 의하여, 앞의 그리고 양측의 영역을 탐험할 수 있다. 신장(elongation)이 호의적이지 않은 표면을 접촉하는 경우, 그것은 물러날 수 있다. 신장이 호의적인 성장 표면을 접촉하는 경우, 그것은 계속 연장할 수 있으며 성장 원뿔을 그 방향으로 가이드 한다. 성장 원뿔이 적절한 표적 세포에 닿으면, 시냅스 연결이 생성될 수 있다.
신경 세포 기능은 뉴런들 사이의 접촉 그리고 그들이 당면한 환경에 있는 여타 세포들에 의하여 영향을 받을 수 있다 (Rutishauser, et al., 1988, Physiol . Rev. 68:819, 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). 이들 세포들은 중추 신경 시스템 (CNS) 내의 분화된 신경교세포들, 희소돌기아교세포들, 그리고 말초 신경 시스템(PNS) 내의 슈반 세포들, 이는 마이엘린으로 뉴런 축색돌기를 싸넣을수 있음, 을 포함할 수 있다. (Lemke, 1992, in An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다). LPA는 뉴런 성장 원뿔의 붕괴를 일으키며 많은 뉴런 세포 라인들의 형태학적 분화를 억제하거나 또는 역전시키는 경향이 있다. (Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240 참조). ATX 활성이 LPA의 생성에 관련되어 있으므로, ATX의 억제제들은 시냅스 연결들을 만드는 신경 시스템의 능력을 증가시킬 것이다. 따라서, ATX 억제제들은 신경퇴행 질환들 이를테면 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환 (파킨슨 치매를 포함), 루이체 치매, 근위축성측삭경화증 (ALS), 프리드라이히 운동 실조증, 척수근육위축의 치료에 유용할 수 있다. CNS 뉴런들은 손상 후 재생을 위한 고유의 잠재력을 가질 수 있으나, 그들은 그렇게 하는 것이 마이엘린에 존재하는 억제 단백질들에 의하여 억제될 수 있다. (Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci.:22:3144-3160, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다). 그러한 질병들, 질환들 또는 손상들은, 다음으로 한정되는 것은 아니지만, 다발성 경화증 (MS), 진행성다초점성백질뇌병증 (PML), 뇌척수염 (EPL), 중심성 교탈수초증 (CPM), 부신백질이영양증, 알렉산더 질환, 펠리제우스-메르츠바하 질환 (PMZ), 공세포백색질장애 (크라베 질환) 그리고 왈러 변성, 시신경염, 횡단성 척수염, 근위축성측삭경화증 (ALS), 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 방사선 치료 후 손상, 화학 요법의 신경학적 합병증들, 뇌졸중, 급성 허혈 시각 신경병증, 비타민 E 결핍, 분리된 비타민 E 결핍 증후군, AR, 바센 코르츠바이크 증후군, 마르키아파바-비냐미 증후군, 이염성 백질이영양증, 삼차 신경통, 또는 안면신경마비(Bell's palsy)을 포함할 수 있다. 이들 질환들 중에서, MS가 가장 널리 퍼져있을 것이며, 대략적으로 2백5십만의 세계인들에게 영향을 준다.
MS는 신경계 관련의 재발-완화반복성 패턴으로 시작할 수 있으며, 이는 이후 증가하는 신경학적 손상과 함께 만성 상태로 진행될 수 있다. MS는 만성 병변들에 편재된 마이엘린, 희소돌기아교세포들 또는 축색돌기들의 파괴와 연관될 수 있다. MS에서 관찰된 탈수초는 항상 영속적이지 않을 수 있으며 재수초화는 질환의 초기 단계들에서 입증되었다. 뉴런들의 재수초화는 희소돌기아교세포들을 요구할 수 있다.
코르티코스테로이드들 그리고 면역조절제들 이를테면 인터페론 베타 또는 Tysabri®의 사용을 포함하여, 다양한 질환-변경 처치들이 MS에 이용될 수 있다. 이 밖에도, MS에서 수초화 그리고 희소돌기아교세포들의 중심 역할로 인하여, 희소돌기아교세포 숫자들을 증가시키거나 또는 수초화를 증진시키는 요법들을 개발하고자 하는 노력이 있다. 예컨대, Cohen et al., U.S. Pat. No. 5,574,009; Chang et al., N. Engl . J. Med. 346: 165-73 (2002) 참조, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다. 그러나, MS 그리고 여타 탈수초 그리고 수초형성부전(dismyelination) 질환들에 대한 부가적 요법들을 고안하여야 할 긴박한 필요성이 남아있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염,은 수초화 또는 재수초화를 촉진할 수 있다. 한 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을, 세포들에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 희소돌기아교세포 전구세포 분화를 촉진하는 하나의 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을 세포들에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다발성 경화증 치료 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
대상에 투여되는 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염의 복용량은 10μg 이하, 25μg 이하, 50μg 이하, 75μg 이하, 0.10 mg 이하, 0.25 mg 이하, 0.5 mg 이하, 1mg 이하, 2.5mg 이하, 5mg 이하, 10mg 이하, 15mg 이하, 20mg 이하, 50mg 이하, 75mg 이하, 100mg 이하 또는 500mg 이하 일 수 있다.
투여는 국소, 장내, 비경구, 경피, 경점막, 흡입, 수조내(intracisternal), 경막외, 질내, 정맥내, 근육내, 피하, 피내 또는 유리체내 투여에 의하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.
투여 지속 기간은 30초 이하, 1분 이하, 약 1분, 1분 내지 5분, 5분 내지 10분, 10분 내지 20분, 20분 내지 30분, 30분 내지 1시간, 1시간 내지 3시간, 3시간 내지 6시간, 6시간 내지 12시간, 12시간 내지 24시간 또는 24시간 이상일 수 있다.
억제제 또는 화합물의 투여는 다중 투여들을 포함할 수 있다. 투여들 사이의 기간은 30초 이하, 1분 이하, 약 1분, 1분 내지 5분, 5분 내지 10분, 10분 그 내지 20분, 20분 내지 30분, 30분 내지 1시간, 1시간 내지 3시간, 3시간 내지 6시간, 6시간 내지 12시간, 12시간 내지 24시간 또는 24시간 이상 일 수 있다.
연속하는 투여들 사이의 기간은 30초 이하, 1분 이하, 약 1분, 1분 내지 5분, 5분 그 내지 10분, 10분 내지 20분, 20분 내지 30분, 30분 내지 1시간, 1시간 내지 3시간, 3시간 내지 6시간, 6시간 내지 12시간, 12시간 내지 24시간, 24시간 내지 48시간, 48시간 내지 72시간, 72시간 내지 1주 또는 1주 내지 2주일 수 있다.
억제제 또는 화합물을 세포들에 투여하는 것은 시험관 내 또는 생체 내 시스템 또는 모델의 세포들을 포함할 수 있다. 상기 세포들은 세포 라인의 일부일 수 있다. 세포 라인은 1차 또는 2차 세포 라인 일 수 있다. 세포 라인은 불멸의 세포 라인 일 수 있다. 세포들은 파열된 그리고 세포 용해물의 형태일 수 있다. 상기 세포들 은 살아있는 유기체, 즉, 대상, 예를 들면, 포유류의 일부일 수 있다. 포유류는 래트, 마우스, 게르빌루스쥐, 햄스터, 토끼 또는 인간을 포함할 수 있다. 인간은 대상 또는 환자일 수 있다.
하나의 방법은 샘플 또는 대상의 특성을 모니터링하는 것을 더 포함할 수 있다. 샘플은 대상으로부터 제거될 수 있다. 예를 들면, 샘플은 대상으로부터의 세포들 또는 조직의 샘플을 포함할 수 있다. 샘플은 혈액, 혈장, 또는 뉴런들 또는 신경교세포들을 포함하는 뉴런 조직을 포함할 수 있다. 샘플은 또한 대상 내에 유지될 수 있다. 예를 들면, 샘플은 환자 내에서 관찰되는 조직 또는 세포들 일 수 있다
하나의 방법은 처치되지 않은 대조군 세포들, 샘플 또는 대상을 제공하는 것 및 처치되지 않은 대조군 세포들, 샘플 또는 대상의 샘플의 특성을 측정하는 것을 더 포함할 수 있다.
하나의 특성은 분자의 존재 또는 부재, 분자, 예를 들면 마이엘린 염기성 프로테인, 마이엘린 연관 당단백질 또는 마이엘린 희소돌기아교세포 당단백질, 의 농도를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 분자의 존재를 측정하는 것은 분자의 농도를 측정하는 것, 분자의 순도를 측정하는 것 또는 분자의 양을 측정하는 것을 포함할 수 있다.
하나의 특성은 조직 또는 세포의 전도성 일 수 있다. 하나의 특성은 방출, 예를 들면, 전자기 복사, 일 수 있다.
하나의 특성을 모니터링하는 것은 샘플 또는 대상 단독의 특성을 관찰하는 것을 포함할 수 있다. 하나의 특성을 모니터링하는 것은 샘플 또는 대상에 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염이 투여되기 전에 특성을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 하나의 특성을 모니터링하는 것은 샘플 또는 대상에 화합물이 투여된 후 특성을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 하나의 특성을 모니터링 하는 것은 샘플 또는 대상에 알려진 농도의 화합물이 투여된 후 특성을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다.
샘플 또는 대상의 특성을 모니터링하는 것은 현미경을 통하여 특성을 관찰하는 것을 포함할 수 있다. 조성물의 특성을 모니터링하는 것은 현미경을 이용하여 특성을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 조성물의 특성을 모니터링하는 것은 스틸 사진 또는 영상들을 이용하여 특성을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 상기 사진 또는 영상들은 필름 매체 또는 디지털 형태일 수 있다. 특성을 모니터링하는 것은 스캔, 예를 들면, MRI 또는 CT 스캔을 하는 것을 포함할 수 있다.
수초화, 재수초화 또는 희소돌기아교세포 전구세포분화를 촉진하는 것은 포유류에서 병리학적 상태 또는 징후를 예방하거나 또는 치료할 수 있다. 다수의 질병들 또는 질환들은 중추 또는 말초 신경 시스템의 탈수초에 관련되는데, 이는 다수의 원인들 이를테면 다발성 경화증, 뇌척수염, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증 (CIDP), 횡단성 척수염, 그리고 시신경염에서와 같은 면역 기능 장애; 손상 이를테면 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 급성 허혈 시각 신경병증, 또는 여타 허혈, 뇌성마비, 신경병증 (예컨대 당뇨병, 만성 신부전, 갑상선기능저하증, 간 부전, 또는 신경의 압착에 의한 신경병증), 방사선 치료 후 손상, 그리고 중심성 교탈수초증 (CPM)에 의한 탈수초; 유전된 상태들 이를테면 샤르코 마리 투스 질환 (CMT), 쇼그렌 라르손 증후군, 레프섬 질환, 크라베 질환, 카나반 질환, 알렉산더 질환, 프리드라이히 운동 실조증, 펠리제우스-메르츠바하 질환, 바센 코르츠바이크 증후군, 이염성 백질이영양증(MLD), 부신백질이영양증, 그리고 악성 빈혈에 의한 신경 손상; 바이러스 감염 이를테면 진행성다초점성백질뇌병증 (PML), 라임 질환, 또는 치료되지 않은 매독에 의한 척수 매독; 만성 알코올 중독에 의한 독성 노출 (마르키아파바-비냐미 질환의 잠재적 원인임), 화학 요법, 또는 화학물질 이를테면 오르가노포스페이트들에 노출; 또는 식이 결핍들 이를테면 비타민 B12 결핍, 비타민 E 결핍, 그리고 구리 결핍, 에 의하여 일어날 수 있다. 일부 탈수초 질환들은 알려지지 않은 또는 다중의 원인들 이를테면 삼차 신경통, 마르키아파바-비냐미 질환 그리고 벨 마비(Bell's palsy), 를 가질 수 있다. 이 밖에도, 탈수초는 신경병증성 통증에 기여할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 탈수초 질환들의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
LPA가 전염증성 인자이므로 ATX를 억제함으로써 생성된 LPA의 용량을 감소시키는 것은 염증성 질환들 이를테면 천식, 알레르기들, 관절염, 염증성 신경장애, 이식 거부, 크론 질환, 궤양성 대장염, 홍반성 루프스, 건선, 염증성 장 상태, 그리고 당뇨병, 의 치료에 유용하다.
LPA는 상처 치유에 개입하며 내피 세포들 촉진 과정들 이를테면 신생혈관생성의 증식 및 이동을 자극하는 것으로 나타났다. 그러나, 이들 동일한 과정들은 탈규제되는 경우 종양 성장 및 전이를 촉진할 수 있으며, LPA는 난소, 전립선, 흑색종, 유방, 머리 그리고 목의 암들을 포함하는 암의 몇몇 타입들의 발생, 진행, 그리고 전이에 기여하는 것으로 생각된다.(Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240 참조). 이 밖에도, ATX는 순환에서 세포의 외부에 위치하므로, ATX 억제제들은 세포의 외부에서 대부분 이득이 될 것으로 기대된다. 그러므로, ATX 억제제들은 암, 특히 약물 유출 메커니즘들이 약물 저항성에 대한 최대 공헌자인 다중약물 저항성 (MDR) 암들의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
상기 화합물은 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염은 약제학적 조성물들로서 당해 기술 분에의 통상의 기술자에게 알려진 표준 약제학적으로 수용 가능한 담체들, 충전제들, 가용화제들 그리고 안정화제들을 이용하여 제제화 될 수 있다. 예를 들면, 본원 명세서에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물, 또는 염, 유사체, 유도체, 또는 그의 변형체를 포함하는 약제학적 조성물은 적절한 화합물을 대상에 투여하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 은 질병 또는 질환의 치료에, 예를 들면, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염의 치료적으로 유효 용량, 그리고 약제학적으로-수용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적으로 수용 가능한 용량을 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염들을 형성할 수 있도록 충분히 염기성 또는 산성일 수 있는 경우, 약제학적으로 수용 가능한 염들로서 상기 화합물들을 제조 및 투여하는 것이 적절할 수 있다. 약제학적으로 수용 가능한 염들의 예시들은 생리학적 수용 가능한 음이온을 형성하는 산들과 형성된 유기 산 부가 염들, 예를 들면, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 사이트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 또는 α-글리세로포스페이트 일 수 있다. 무기 염들 또한 형성될 수 있는데, 하이드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트, 바이카보네이트, 그리고 카보네이트 염들을 포함한다.
약제학적으로 수용 가능한 염들은 당해 기술 분야에 잘 알려진 표준 절차들을 이용하여, 예를 들면 충분히 염기성 화합물 이를테면 아민을 생리학적으로 수용 가능한 음이온을 제공하는 적절한 산과 반응시킴으로써, 수득될 수 있다. 카르복실릭 애시드들의 알칼리 금속 (예를 들면, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들면 칼슘) 염들 또한 제조될 수 있다.
약제학적으로-수용 가능한 염기 부가 염들은 무기 그리고 유기 염기들로부터 제조될 수 있다. 무기 염기들로부터의 염들은, 다음으로 한정되는 것은 아니지만, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 또는 마그네슘 염들을 포함할 수 있다. 유기 염기들로부터의 염들은, 다음으로 한정되는 것은 아니지만, 1차, 2차 또는 3차 아민들의 염, 이를테면 알킬 아민들, 디알킬 아민들, 트리알킬 아민들, 치환된 알킬 아민들, 디(치환된 알킬) 아민들, 트리(치환된 알킬) 아민들, 알케닐 아민들, 디알케닐 아민들, 트리알케닐 아민들, 치환된 알케닐 아민들, 디(치환된 알케닐) 아민들, 트리(치환된 알케닐) 아민들, 사이클로알킬 아민들, 디(사이클로알킬) 아민들, 트리(사이클로알킬) 아민들, 치환된 사이클로알킬 아민들, 디치환된 사이클로알킬 아민, 트리치환된 사이클로알킬 아민들, 사이클로알케닐 아민들, 디(사이클로알케닐) 아민들, 트리(사이클로알케닐) 아민들, 치환된 사이클로알케닐 아민들, 디치환된 사이클로알케닐 아민, 트리치환된 사이클로알케닐 아민들, 아릴 아민들, 디아릴 아민들, 트리아릴 아민들, 헤테로아릴 아민들, 디헤테로아릴 아민들, 트리헤테로아릴 아민들, 헤테로사이클릭 아민들, 디헤테로사이클릭 아민들, 트리헤테로사이클릭 아민들, 또는 혼합된 디- 그리고 트리-아민들 여기서 아민 상의 치환기들의 적어도 둘은 상이할 수 있으며 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 그리고 이와 유사한 것들일 수 있음, 을 포함할 수 있다. 또한 포함되는 것은 아민들, 여기서 둘 또는 세 치환기들은, 아미노 질소와 함께, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성함, 일 수 있다. 아민들의 비-제한적 예시들은, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메트아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민들, 테오프로민, 퓨린들, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 또는 N-에틸피페리딘, 그리고 이와 유사한 것들, 을 포함할 수 있다. 여타 카르복실릭 애시드 유도체들이 유용할 수 있는데, 예를 들면, 카르복사마이드들, 저급 알킬 카르복사마이드들, 또는 디알킬 카르복사마이드들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하는 카르복실릭 애시드 아마이드들이다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염은, 선택된 투여 경로, 예컨대, 경구 또는 비경구, 점안액으로서, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로들에 적합화된 다양한 제형으로 약제학적 조성물로서 제제화되고 포유류 숙주, 이를테면 인간 환자에 투여된다. 이 밖에도, "투여(administer)" 또는 "투여하는 것"이라는 용어는 본 발명의 화합물을 포유류의 몸 안에서 본 발명의 화합물로 전환되거나 대사되는 전구약물(prodrug)으로서 전달하는 것을 포괄한다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물 비-전구약물 형태로 투여된다. 다른 실시예에서, 상기 화합물은 포유류의 몸 안에서 본 발명의 화합물로 대사되는 전구약물로서 투여된다.
따라서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염,은 예컨대, 경구적으로, 약제학적으로 수용 가능한 매체 이를테면 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 조합하여 전신적으로 투여될 수 있다. 그들은 경질 또는 연질 껍질 젤라틴 캡슐들 내에 포장될 수 있으며, 정제들로 압축될 수 있으며, 또는 환자의 식이의 음식과 직접적으로 병합될 수 있다. 경구적 치료적 투여를 위하여, 활성 화합물은 하나 또는 그 이상의 부형제들과 조합될 수 있으며 섭취될 수 있는(ingestible) 정제들, 구강정들, 트로키들, 캡슐들, 엘릭서제들, 현탁액들, 시럽들, 또는 웨이퍼들, 그리고 이와 유사한 것들의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물들 그리고 제조물들은 적어도 약 0.1%의 활성 화합물을 함유할 것이다. 상기 조성물들 그리고 제조물들의 퍼센트는, 물론, 변화될 수 있으며 편리하게는 주어진 단위 투약형의 중량의 약 2 내지 약 60% 사이 일 수 있을 것이다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물들에서 활성 화합물의 용량은 유효 투약량 수준이 얻어질 수 있는 그러한 것일 수 있다.
정제들, 트로키제들, 환제들, 캡슐들, 그리고 이와 유사한 것들은 다음을 포함할 수 있다: 결합제들 이를 테면 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제들 이를테면 디칼슘 포스페이트; 붕해제 이를테면 옥수수 전분, 감자 전분, 알기닉 애시드 그리고 이와 유사한 것들; 윤활제 이를테면 마그네슘 스테아레이드; 또는 감미제 이를테면 슈크로오스, 프럭토오스, 락토오스 또는 아스파르탐 또는 향신제 이를테면 페퍼민트, 살리실산메틸(oil of wintergreen), 또는 체리 향이 첨가될 수 있다. 단위 투약형이 캡슐인 경우, 이것은 전술한 타입의 물질들 외에도, 액상 담체, 이를테면 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 여타 물질들은 코팅으로서 또는 다른 방법으로 고형 단위 투약형의 물리적 형태를 변형하기 위하여 존재할 수 있다. 예컨대, 정제들, 환제들, 또는 캡슐들은 젤라틴, 왁스, 셸락(shellac) 또는 당 그리고 이와 유사한 것들로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 수크로오스 또는 프럭토오스를 감미제로서, 메틸 또는 프로필파라벤들을 보존제들로서, 염료 그리고 향미 이를테면 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 물론, 여하한 단위 투약형의 제조에 사용된 여하한 물질은 약제학적으로 수용 가능한 것이어야 하며 그리고 적용되는 용량에서 실질적으로 비-독성 이어야 한다. 이 밖에도, 상기 활성 화합물은 지속성-방출 제제 및 장치들에 편입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 정맥내로 또는 복막내로 주입액으로 또는 주사로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염들의 용액들은, 임의적으로 비독성 계면 활성제와 혼합되어, 물 내에 제조될 수 있다. 분산물들 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜들, 트리아세틴, 그리고 그의 혼합물들에 그리고 오일들 내에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 보통 상태들 하에서, 이들 제조물들은 미생물들의 성장을 예방하는 보존제를 함유할 수 있다.
주사 및 주입을 위한 전형적인 약제학적 투약형들은 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액들 또는 분산물들 또는 멸균의 주사 가능한 또는 주입 가능한 용액들 또는 분산물들, 임의적으로 리포좀들 내에 캡슐화됨, 의 즉석의 제조를 위하여 적합화된 멸균 분말들을 포함할 수 있다. 모든 경우들에 있어서, 궁극적인 투약형은 멸균, 유동성이어야 하며, 제조 및 저장의 조건들 하에서 안정하여야 한다. 액상 담체 또는 매체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜들, 그리고 이와 유사한 것들), 식물성 오일들, 또는 비독성 글리세릴 에스테르들, 그리고 그의 혼합물들을 포함하는 용제 또는 액상 분산 배지 일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 리포좀들의 형성에 의하여, 분산물들의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의하여 또는 계면활성제들의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물을의 작용의 예방은 다양한 항박테리아 및 항진균성 약제들, 예를 들면, 파라벤들, 클로로부탄올, 페놀, 소르빅 애시드, 또는 티메로살, 그리고 이와 유사한 것들에 의하여 성취될 수 있다. 많은 경우들에서, 등장화제들, 예를 들면, 당들, 버퍼들 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물들의 장기적 흡수는 조성물들에 흡수 지연 약제들, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 사용함으로써 성취될 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액들은 활성 화합물을 위에 열거된 다양한 여타 성분들과 함께 적절한 용제 내에 요구되는 용량으로 편입시키고, 필요에 따라, 여과 멸균을 수반함으로써 제조될 수 있다. 주사 가능한 용액들의 제조를 위한 멸균 분말들의 경우, 바람직한 제조 방법들은 미리 멸균-여과된 용액들에 존재하는 활성 성분 더하기 여하한 부가적 필요 성분을 산출할 수 있는 진공 건조 그리고 동결 건조 기술들 일 수 있다.
국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은, 예컨대, 그들이 액체들인 경우 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 그들을 피부에, 고형 또는 액상일 수 있는, 피부과학적으로 수용 가능한 담체와 담체와 조합하여 조성물들 또는 제제들로서 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 수 있다.
전형적인 고형 담체들은 미세하게 분할된 고체들 이를 테면 탈크, 점토, 미정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 그리고 이와 유사한 것들을 포함할 수 있다. 유용한 액상 담체들은 물, 알코올들 또는 글리콜들 또는 물-알코올/글리콜 블렌드들을 포함하며, 여기서 존재하는 화합물들은, 임의적으로 비-독성 계면활성제들의 도움으로, 유효 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 보조제들 이를테면 향료들 그리고 부가적인 항균제들은 주어진 용도를 위한 특성들을 최적화하기 위하여 첨가될 수 있다. 결과물인 액상 조성물들은, 붕대들 그리고 여타 드레싱들에 주입시켜 사용되는, 흡수성 패드들로부터 적용될 수 있거나, 또는 펌프-타입 또는 에어로졸 스프레이기들을 이용하여 영향을 받는 영역 상에 스프레이 될 수 있다.
증점제들(Thickeners) 이를테면 합성 폴리머들, 지방산들, 지방산 염들 또는 에스테르들, 지방산 알코올들, 개질된 셀룰로오스들 또는 개질된 미네랄 물질들 또한 사용자의 피부에 직접 적용하기 위하여, 스프레드 할 수 있는 페이스트들, 젤들, 연고들, 비누들, 그리고 이와 유사한 것들을 형성하기 위하여 액체 담체들과 함께 적용될 수 있다.
피부에 본 발명의 화합물들을 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부과적 조성물들의 예시들은 당해 기술분야에 알려져 있다; 예를 들면, Jacquet et al. (미국 특허 제 4,608,392 호), Geria (미국 특허 제 4,992,478 호), Smith et al. (미국 특허 제 4,559,157 호) 그리고 Wortzman (미국 특허 제 4,820,508 호)를 참조하라, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 편입된다.
본 발명의 화합물들의 유용한 투약량들은 동물 모델들에서 그들의 시험관 내 활성, 그리고 생체 내 활성을 비교함으로써 측정될 수 있다. 마우스들, 그리고 여타 동물들에서의 유효 투약량들을 인간에 외삽하기 위한 방법들은 당해 기술분야에 알려져 있는데; 예를 들면, 미국 특허 제 4,938,949 호를 참조하며, 이는 그 전문이 참조로서 편입된다.
일반적으로, 액상 조성물, 이를테면 로션 내의 본 발명의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 약 25 중량 퍼센트, 바람직하게는 약 0.5-10 중량 퍼센트 일 수 있다. 반-고형 또는 고형 조성물 이를테면 젤 또는 분말 내의 농도는 조성물의 총 중량에 기초하여 약 0.1-5 wt-%, 바람직하게는 약 0.5-2.5 중량 퍼센트 일 수 있다.
치료를 위한 용도에 요구되는 화합물, 또는 활성 염 또는 그의 유도체의 용량은 특정한 선택된 염뿐만 아니라 투여의 경로, 처치되는 상태의 본성 및 환자의 나이 및 상태에 따라 변화될 수 있으며, 담당하는 내과 의사 또는 임상 의사의 결정에 궁극적으로 따를 수 있다. 일반적으로, 그러나, 복용량은 하루에 체중의 약 0.1 내지 약 10mg/kg의 범위 내 일 수 있다.
상기 화합물은 예를 들면, 단위 투약형 당 0.01 내지 10mg, 또는 0.05 내지 1mg,의 활성 성분을 함유하는 단위 투약형으로 편리하게 투여될 수 있다. 일부 실시예들에서, 5mg/kg 또는 미만의 복용량이 적절할 수 있다.
상기 활성 성분은 활성 화합물의 희망하는 피크 혈장 농도을 달성할 수 있도록 투여될 수 있다. 희망하는 피크 혈장 농도는 약 0.5μM 내지 약 75μM, 바람직하게는, 약 1μM 내지 50μM, 또는 약 2μM 내지 약 30μM 일 수 있다. 이것은 예를 들면, 임의적으로 식염수 내의, 활성 성분의 0.05 내지 5% 용액의 정맥 내 주사에 의하여 또는 활성 성분의 약 1mg 내지 약 100mg를 함유하는 큰 환약(bolus)으로서 경구 투여에 의하여 달성될 수 있다.
희망하는 복용량은 단일 복용량 또는 적절한 간격들로 투여되는 분할된 복용량들, 예를 들면, 하루에 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 서브-복용량들 내에 편리하게 존재할 수 있다. 상기 서브-복용량 자체는, 예컨대, 다수의 불연속적으로 막연히 배치된 투여들로; 이를테면 취입기로부터 다중 흡입들 또는 다수의 액적들의 눈으로의 적용에 의하여 더 분할될 수 있다.
개시된 방법은 본 발명의 화합물 그리고 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물을 세포 또는 대상에 투여하는 것을 기술하는 지시물을 포함하는 키트를 포함할 수 있다. 이것은 당해 기술 분야의 통상의 기술자들에게 알려진 여타의 키트들의 구현예들, 이를테면 화합물 또는 조성물을 세포 또는 대상에 투여하기 전에 화합물 또는 조성물을 용해시키거나 현탁시키기 위한 (바람직하게는 멸균) 용제를 포함하는 키트, 를 포함하도록 해석되어야 한다. 바람직하게는, 상기 대상은 인간 일 수 있다.
전술한 바와 같은 또는 이하의 실시예들에서 논의된 바와 같은, 개시된 방법들에 따라, 당해 분야의 통상의 기술자들에게 알려진 전통적인 화학적, 세포적, 조직화학적, 생화학적, 분자생물학적, 미생물학적, 그리고 생체 내 기술들이 적용될 수 있다. 그러한 기술들은 문헌들에 충분히 설명되어 있다.
[ 실시예들 ]
일반적으로, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염은 도식 1에 따라 제조될 수 있다 (도식 1에서, "LG"은 이탈 그룹을 나타낸다).
도식 1
Figure 112015018249992-pct00129

실시예 1: 4 -((7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)메틸)모르폴린
Figure 112015018249992-pct00130
단계 1: 2 - 브로모 -7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00131
N,N-디메틸포름아마이드 (10 mL, 0.1mol) 내의 세슘 카보네이트 (3.440 g, 0.01056 mol) 및 2-브로모-7-하이드록시나프탈렌 (1.2 g, 0.0053 mol) 혼합물에 메탄설포닉 애시드 시스-4-메틸-사이클로헥실 에스테르 (2 g, 0.01 mol)가 2 분할로 첨가되었다. 결과물인 혼합물이 85℃에서 하룻밤 가열되었고, 실온으로 냉각되었고, Et2O로 희석되었고, 물, 함수로 세척되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 상기 미정제 혼합물은 이후 실리카 겔 (EtOAc/헵탄 구배 0% to 30%)에 의하여 정제되어 생성물 2-브로모-7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌을 고체로서 제공하였다 (778 mg, 46%). LCMS RT = 2.53분, m/z = 319.10 [M+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.97 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 2.08 (d, J = 13.55 Hz, 2H), 1.34 - 1.73 (m, 8H), 0.97 (d, J = 4.71Hz, 3H).
단계 2: 7 - 브로모 -1- 아이오도 -2-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00132
메틸렌 클로라이드 (15.6 mL, 0.244 mol) 내의 2-브로모-7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌 (0.778 g, 0.00244 mol), N-아이오도숙신이미드 (614 mg, 0.00273 mol) 그리고 지르코늄 테트라클로라이드 (85 mg, 0.00036 mol)의 혼합물이 Ar 하에서 바이알 내에서 2시간 동안 환류로 가열되었다. 상기 침전물이 여과되었고 잔여물이 0 내지 40%의 헥산내의 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 칼럼으로 정제되어 생성물, 7-브로모-1-아이오도-2-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌을 고체로서 제공하였다 (1.03g, 95%). LCMS Rt = 2.76분, m/z = 445.9 [M+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 2.07 (d, J = 10.42 Hz, 2H), 1.42 - 1.74 (m, 8H), 1.00 (d, J = 5.90 Hz, 3H).
단계 3: 7 - 브로모 -2-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-1- 트리플루오로메틸 -나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00133
N,N-디메틸포름아마이드 (5.37 mL, 69.4 mmol) 내의 7-브로모-1-아이오도-2-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌 (1.03 g, 2.31 mmol), 헥사메틸포스포라마이드 (2.0 mL, 12 mmol) 그리고 코퍼(I) 아이오다이드 (660 mg, 3.5 mmol)의 용액에 메틸 플루오로설포닐디플루오로아세테이트 (1.5 mL, 12 mmol)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 80℃에서 하룻밤 가열되었다. LCMS은 바라던 생성물 피크를 나타냈다. Rt = 2.62분, m/z = 372.10. 상기 용제는 증발되었고 실리카 겔 상에서 EA/HE로 정제되어 생성물, 브로모-2-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-1-트리플루오로메틸-나프탈렌 (848 mg, 95%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 2.07 (d, J = 13.11 Hz, 2H), 1.38 - 1.76 (m, 7H), 0.92 - 1.05 (m, 3H).
단계 4: 7 -( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2- 카르브알데하이드
Figure 112015018249992-pct00134
테트라하이드로퓨란 (5.03 mL, 62.0 mmol) 내의 7-브로모-2-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-1-트리플루오로메틸-나프탈렌 (4.00E2 mg, 1.03 mmol)에 -78℃에서 사이클로헥산(0.671 mL, 1.34 mmol) 내의 2.0M의 n-부틸리튬이 첨가되었고 15분 동안 교반되었다. N,N-디메틸포름아마이드 (0.400 mL, 5.16 mmol)가 상기 혼합물에 -78℃ 에서 첨가되었고 1시간 동안 교반되었다. 실온까지 가온 후, 물이 첨가되었고 pH를 1N HCl로 3~4으로 조정하였다. 상기 혼합물 이 EtOAC로 추출되었고 유기 층이 Na2SO4으로 건조되어 생성물, 7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르브알데하이드를 오일로서 제공하였다 (342 mg, 98%). LCMS: Rt = 2.26분, m/z = 337.10.
단계 5: [7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-메탄올
Figure 112015018249992-pct00135
테트라하이드로퓨란 (16 mL, 2.0E2 mmol) 내의 7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르브알데하이드 (342 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로퓨란(2.542 mL, 2.542 mmol) 내의 1.00 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트가 첨가되었다. 가스 방출이 관찰되었다. 상기 반응은 이후 실온에서 30분 동안 교반되었고, LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. EtOAc가 첨가되었고 로쉘의 염이 첨가되었고 30분 동안 교반되었다. 상기 유기 층은 함수로 세척되었고, 건조되었고 증발되었고 고 진공 하에서 건조되어 바라는 생성물, 7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-메탄올 (343 mg, 99.7%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.02분; m/z = 338.30; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.87 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 1.94 - 2.18 (m, 2H), 1.78 (t, J = 6.05 Hz, 1H), 1.38 - 1.69 (m, 6H), 0.97 (d, J = 4.52 Hz, 3H).
단계 6: 메탄설포닉 애시드 7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일메틸 에스테르
Figure 112015018249992-pct00136
메틸렌 클로라이드 (4.7 mL, 73 mmol) 내의 [7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-메탄올 (343 mg, 1.01 mmol) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.52971 mL, 3.0411 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.15692 mL, 2.0274 mmol)가 액적으로 첨가되었다. 백색 침전물이 형성되었다. 상기 용액이 실온에서 1시간 동안 교반되었다. LCMS는 출발물질이 남지 않았음, 및 RT = 2.13 분 및 2.41 분의 2:1 혼합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 혼합물이 DCM으로 희석되었고 소듐 바이카보네이트 수성 용액 그리고 물로 세척되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 상기 잔여물 (420 mg)은 다음 단계에서 사용되었다.
단계 7: 4 -[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일메틸]-모르폴린
Figure 112015018249992-pct00137
N,N-디메틸포름아마이드 (2.9 mL, 38 mmol) 내의 메탄설포닉 애시드 7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (105 mg, 0.252 mmol)의 용액에 모르폴린 (43.931 mg, 0.50426 mmol)이, 이후에 세슘 카보네이트 (246.44 mg, 0.75638 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 이후 80℃에서 1시간 동안 가열되었다. LCMS는 남은 SM이 없음, 그리고 반응의 완결을 나타내었다. 냉각 된, 상기 반응 혼합물이 셀라이트를 통하여 여과되었고 MeOH로 세척되었으며, 그리고 HLPC로 정제되어 제목의 화합물을 백색 분말로서 제공하였다(65 mg, 63%). LCMS: RT = 1.46분.; m/z = 408.2, MH+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.57 (s, 2H), 3.40 (br. s., 8H), 2.06 (d, J = 15.75 Hz, 2H), 1.28 - 1.79 (m, 7H), 0.98 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) 53.24 (3F), 77.25 (3F).
실시예 2:
9-[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2- 일메 틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00138
N,N-디메틸포름아마이드 (2.9 mL, 38 mmol)내의 메탄설포닉 애시드 7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (105 mg, 0.252 mmol)의 용액에 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르; HCl 염 (110.79 mg, 0.50426 mmol)가 첨가되었고, 세슘 카보네이트 (246.44 mg, 0.75638 mmol)가 수반되었다. 상기 반응은 이후 80℃에서 1시간 동안 가열되었다. LCMS는 남은 SM가 없으며 반응의 완결을 나타내었다 (RT 1.60분; MH+ 504.3). 냉각 된, 상기 반응 혼합물이 EtOAc로 희석되었고, 물 (2x)로 세척되었다. 상기 유기상은 이후 분리되었고, 건조되었으며 농축되었다. 상기 조생성물은 HPLC로 정제되었고, 용제가 제거되었고, 상기 에스테르가 이후 테트라하이드로퓨란 (1.2 mL, 14 mmol)에 용해되었고, 1.0 M의 물 내의 리튬 하이드록사이드 (1.8 mL, 1.8 mmol)로 실온에서 하룻밤 처치되었다. 진한 염산으로 산성화되고, 상기 유기 층은 건조되고 농축되었다 (50 mg, 40%). 상기 조생성물은 이후 HLPC로 정제되어 제목의 화합물을 백색 분말로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.50분.; MH+ 490.20; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (br. s., 1H), 8.15 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 2H), 4.96 (br. s., 1H), 4.61 - 4.82 (m, 2H), 3.54 - 3.74 (m, 2H), 3.43 (br. s., 2H), 1.37 - 2.71 (m, 18H), 0.97 (d, J = 5.77 Hz, 3H).
실시예 3: 8 -[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00139
N,N-디메틸포름아마이드 (2.9 mL, 38 mmol) 내의 메탄설포닉 애시드 7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (105 mg, 0.252 mmol)의 용액에 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르; HCl 염 (103.72 mg, 0.50426 mmol)이 첨가되었고, 세슘 카보네이트 (246.44 mg, 0.75638 mmol)가 수반되었다. 상기 반응은 이후 80℃에서 1시간 동안 가열되었다. LCMS는 남은SM가 없음, 및 반응의 완결을 나타내었다(RT 1.56 분; MH+ 490.3 그리고 1.49 분, 476.30. 냉각된, 상기 반응 혼합물이 EtOAc로 희석되었고, 물 (2x)로 세척되었다. 상기 유기상은 이후 분리되었고, 건조되었으며 농축되었다. 상기 조생성물이 HPLC로 정제되었고, 용제가 제거되었고, 상기 에스테르는 이후 테트라하이드로퓨란 (1.2 mL, 14 mmol) 내에 용해되었고, 1.0 M의 물 내의 리튬 하이드록사이드 (1.8 mL, 1.8 mmol)로 실온에서 하룻밤 처치되었다. 진한 염산으로 산성화 후, 상기 유기 층은 건조되고 농축되었다. 상기 조생성물은 이후 HLPC로 정제되어 제목의 화합물을 백색 분말로서 제공하였다(57.6 mg, 48%). LCMS: RT = 1.49분.; MH+ 476.20; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (br. s., 2H), 2.81 - 3.09 (m, 2H), 1.44 - 2.63 (m, 16H), 0.98 (d, J = 5.84 Hz, 3H).
실시예 4: 1 -[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00140
N,N-디메틸포름아마이드 (2.9 mL, 38 mmol) 내의 메탄설포닉 애시드 7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (105 mg, 0.252 mmol)의 용액에 피페리딘-4-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르, HCl 염; (97.660 mg, 0.50426 mmol)이 첨가되었고, 세슘 카보네이트 (246.44 mg, 0.75638 mmol)가 수반되었다. 상기 반응은 이후 80℃에서 1시간 동안 가열되었다. LCMS는 남은 SM가 없음, 및 반응의 완결을 나타내었다 (RT = 1.58 분; MH+ 478.3). 냉각된, 상기 반응 혼합물이 EtOAc로 희석되었고, 물 (2x)로 세척되었다. 상기 유기상은 이후 분리되었고, 건조되었으며 농축되었다. 상기 조생성물이 HPLC에 의하여 정제되었고, 용제가 제거되었으며, 상기 에스테르는 이후 테트라하이드로퓨란 (1.2 mL, 14 mmol) 내에 용해되었고, 1.0 M의 물 내의 리튬 하이드록사이드(1.8 mL, 1.8 mmol)로 실온에서 하룻밤 처치되었다. 진한 염산으로 산성화된, 상기 유기 층은 건조되고 농축되었다. 상기 조생성물은 이후 HLPC에 의하여 정제되어 제목의 화합물을 백색 분말로서 제공하였다(63 mg, 56%). LCMS: RT = 1.46분.; MH+ 450.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.52 (s, 2H), 3.46 - 3.66 (m, 2H), 2.99 - 3.24 (m, 2H), 2.55 - 2.74 (m, 1H), 1.37 - 2.38 (m, 13H), 0.98 (d, J = 5.84 Hz, 3H).
실시예 5: 9 -{1-[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00141
단계 1: 1 -[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-에탄올
Figure 112015018249992-pct00142
건조 테트라하이드로퓨란 (2.00 mL, 24.7 mmol) 내의 7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르브알데하이드 (134 mg, 0.398 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 액적으로 톨루엔 내의 메틸마그네슘 브로마이드의 그리나드 시약 1.4 M의 용액 (0.427 mL, 0.598 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 40분 동안 교반 후, 상기 반응은 포화. NH4Cl로 소광되고, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기상이 함수로 세척되었고, 건조되었고, 여과되었으며 농축되었다. 칼럼 정제로 생성물을 제공하였다 (129 mg, 92%). LCMS Rt = 2.10 분, m/z = 335.10 [M-H2O]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.00 - 5.16 (m, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 1.91 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 1.60 - 1.79 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.46 Hz, 3H), 1.50 (br. s., 4H), 0.97 (d, J = 3.26 Hz, 3H).
단계 2: 7 -(1- 브로모 -에틸)-2-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-1- 트리플루오로메틸 -나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00143
N2 하에서 THF 내의 1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에탄올 (129 mg, 0.366 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 내의 1 M의 포스포로스 트리브로마이드가 액적으로 실온에서 첨가되었다. 상기반응 혼합물이 실온에서 10분 동안 교반되었다. TLC는 더 이상 출발 물질이 없음, 주로 덜 극성 지점을 나타낸다. EtOAc 그리고 물로 작업하였다(Worked up). 상기 유기상이 건조되었고, 여과되었으며 농축되어 무색 오일을 제공하였으며 그 자체로 다음 단계에 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.37 (q, J = 6.90 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 2.14 (s, 3H), 1.87 - 2.09 (m, 4H), 1.40 - 1.72 (m, 5H), 0.97 (d, J = 5.21 Hz, 3H).
단계 3: 9 -{1-[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00144
세슘 카보네이트 (179 mg, 0.549 mmol) 그리고 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르; HCl 염 (121 mg, 0.549 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아마이드 (4 mL, 50 mmol) 내의 7-(1-브로모-에틸)-2-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-1-트리플루오로메틸-나프탈렌 (152 mg, 0.366 mmol)의 용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 30분 동안 교반되었다. 그리고 50℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. LCMS는 상당히 맑음을 나타내었다. LCMS: Rt = 1.65 분, m/z =518.3. 상기 혼합물이 MeOH로 희석되었다고, 여과되어 고체를 제거하였으며 HPLC (TFA 방법)로 정제되어 상기 에스테르를 수득하였다. 상기 에스테르가 MeOH (0.5mL) 및 THF (0.5 mL)에 용해되었고, 리튬 하이드록사이드 (0.0104 mL, 1.10 mmol) 및 물 (0.5 mL)이 첨가되었고 50℃에서 1시간 동안 교반되었다. LC-MS는 반으이 완결되었음을 나타낸다. 농축 HCl 용액으로 중화하였고, Prep HPLC는 생성물을 고체로서 제공하였다 (30.3mg, 16.4%). LCMS: Rt = 1.55 분, m/z = 504.2. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 0.64 H), 8.38 (s, 0.36H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 5.24 - 5.34 (m, 0.64H), 5.07 - 5.16 (m, 0.36 H), 4.96 (br. s., 1H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 1.42 - 2.64 (m, 23H), 0.98 (d, J = 5.77 Hz, 3H).
실시예 5a: 9-{(S)-1-[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메 틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
그리고
실시예 5b: 9-{(R)-1-[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메 틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00145
[9-{1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 (90 mg, 0.2 mmol)가 다음의 SFC 분리 하에 투입되어 15mg의 피크-1(화학적 순도>99%, ee >99%) 그리고 13 mg의 피크-2(화학적 순도>99%, ee >99%)가 산출되었다. IC (2 x15 cm), 40% 에탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm; inj vol.: 1 mL, 1.5 mg/mL 메탄올 . 피크 1: LCMS m/z = 504.10. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (br. s., 1H), 8.06 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.08-4.83 (m, 1H), 3.34 - 3.85 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 1.39 - 2.62 (m, 21H), 1.29 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.06 - 1.23 (m, 2H), 0.97 (d, J = 5.58 Hz, 3H); 피크 1은 실시예 5a로서 지정되었다.
피크2: LCMS m/z = 504.10. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 3.34 - 4.86 (m, 3H), 3.01 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 1.38 - 2.54 (m, 21H), 1.29 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.04 - 1.23 (m, 2H), 0.97 (d, J = 5.52 Hz, 3H) 피크 2는 실시예 5b로서 지정되었다.
실시예 6: 8 -{1-[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00146
세슘 카보네이트 (179 mg, 0.549 mmol) 그리고 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르; HCl 염 (113 mg, 0.549 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아마이드 (4 mL, 50 mmol) 내의 7-(1-브로모-에틸)-2-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-1-트리플루오로메틸-나프탈렌 (152 mg, 0.366 mmol)의 용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 30분 동안 교반되었으며, 50℃에서 하룻밤 가열되었다. LCMS는 상당히 맑은 Rt = 1.61분, m/z = 504.3을 나타내었다. 상기 혼합물이 MeOH로 희석되었고, 고체 제거를 위하여 여과되었으며, HPLC (TFA 방법)로 정제되어 에스테르가 수득되었다. 상기 에스테르가 MeOH (0.5mL) 및 THF (0.5 mL)에 용해되었고, 리튬 하이드록사이드 (0.0104 mL, 1.10 mmol) 및 물 (0.5 mL)가 첨가되었고 50℃ (핫 플레이트)에서 1시간 동안 교반되었다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타낸다. 농축 HCl 용액으로 중화되어, Prep HPLC는 생성물을 고체로서 제공하였다(32.7 mg, 18%). LCMS: Rt = 1.54 분, m/z = 490.3. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 2H), 4.91 - 5.02 (m, 1H), 4.37 - 4.60 (m, 1H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 2.88 - 3.04 (m, 1H), 1.34 - 2.66 (m, 21H), 0.98 (s, 3H).
실시예 6a: 8-{(R)-1-[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
그리고
실시예 6b: 8-{(S)-1-[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메 틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00147
8-{1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드 (18 mg, 0.037 mmol)가 다음의 SFC 분리에 투입되어 10 mg의 피크-1(화학적 순도>99%, ee >99%) 그리고 6 mg의 피크-2(화학적 순도>99%, ee >99%)가 수득되었다. IC(2 x 15 cm), 35% 1:1 헵탄:iPOH(0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 70 mL/분, 220 nm; inj vol.: 1 mL, 1.5 mg/mL 이소프로판올. 피크 1: LCMS m/z = 490.20. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 3.85 - 4.69 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 3.05 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 1.81 - 2.53 (m, 9H), 1.78 (s, 3H), 1.38 - 1.76 (m, 7H), 1.32 (d, J = 3.83 Hz, 3H), 1.08 - 1.25 (m, 1H), 0.92 - 1.02 (m, 3H); 피크 1은 실시예 6a로서 지정되었다.
피크2: LCMS m/z = 490.20. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.98 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 3.59 - 4.65 (m, 1H), 3.48 (d, J = 4.71 Hz, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.04 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.79 - 2.75 (m, 9H), 1.76 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.37 - 1.72 (m, 7H), 1.26 - 1.35 (m, 3H), 1.08 - 1.25 (m, 1H), 0.98 (s, 3H). 피크 2는 실시예 6b로서 지정되었다.
실시예 7: 2 -((R)-1-((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00148
단계 1: 7 - 브로모 -1-( 트리플루오로메틸 )-2-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00149
제목의 화합물은 3 단계들에서 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실 메탄설포네이트 그리고 7-브로모-나프탈렌-2-올로부터 7-브로모-2-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-1-트리플루오로메틸-나프탈렌를 위한 절차에 따라 제조되었다.
LCMS m/z 441.00. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.69, 8.66 Hz, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 1H), 4.78 - 4.92 (m, 1H), 2.22 (d, J = 15.18 Hz, 2H), 2.12 (ttd, J = 4.06, 8.05, 16.05 Hz, 1H), 1.72 - 1.96 (m, 4H), 1.53 - 1.69 (m, 2H).
단계 2: 8 -( 트리플루오로메틸 )-7-((( 1s,4s )-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)-2-나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00150
건조 플라스크에 7-브로모-1-트리플루오로메틸-2-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌 (1.0 g, 2.27 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.41 mL, 2.74 mmol) 그리고 톨루엔 (5.0 mL, 47 mmol)가 충진되었다. 아르곤으로 탈가스되었다. 상기 용액이 -35℃로 냉각되었고, 2.5 M의 헥산(1.2 mL, 2.9 mmol) 내의 n-부틸리튬이 액적으로 상기 혼합물에 첨가되었고 온도는 -35℃에서 유지되었다. 상기 반응은 이후 -35℃에서 20분 동안 교반되었다. 톨루엔 (1 ml) 내의 N,N-디메틸포름아마이드 (0.2mL, 2.7 mmol)의 용액이 액적으로 첨가되었다. 상기 반응이 이후 -35℃에서 -25℃로 20분 동안 교반되었다. LCMS는 남은 출발 물질이 없음 그리고 바라는 생성물의 형성을 나타내었다 (RT 2.10분, MH+ 391.0). 상기 반응은 이후 1N HCl (5 ml)로 -20℃에서 -10℃로 소광되었다(quenched). EtOAc로 희석되었고, 상기 수성 상이 EtOAc (2x)로 분리되었다. 조합된 유기상이 포화 NaHCO3, 그리고 함수로 세척되었다. 상기 유기 층은 건조되고 농축되었다. 조생성물이 메탄올로부터 재결정화들에 의하여 정제되어 원하는 생성물을 백색 결정으로서 제공하였다 (0.50 g). LCMS: RT 2.11분.; MH+ 391.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.80 - 7.91 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.06 (d, J = 13.05 Hz, 2H), 1.51 - 1.83 (m, 6H)
단계 3: 2 -((R)-1-((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00151
테트라하이드로퓨란 (2.0 mL) 내의 (R)-에틸 2-(피페리딘-3-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (64 mg, 0.31 mmol) 그리고 8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르브알데하이드 (80.0 mg, 0.205 mmol)의 혼합물에 아세틱 애시드 (0.02 mL, 0.41 mmol) 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (87 mg, 0.41 mmol)가 첨가되었으며, 상기 반응이 마이크로파로 100℃에서 20분 동안 가열되었다. LCMS는 완전한 전환을 나타낸었다 (RT 1.52분, MH+ 546.0). 상기 반응은 EtOAc 그리고 함수로 워크 업(worked up)되었다. MgSO4 상에서 건조되었으며 농축되었다. 상기 미정제 에스테르 중간 생성물은 이후 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL, 12 mmol) 그리고 메탄올 (1.0 mL, 25 mmol)에 용해되었으며, 3.0 M의 수성 소듐 하이드록사이드 (1.0 mL, 3.0 mmol)로 처치되었다. 상기 반응이 마이크로파로 100℃에서 10분 동안 가열되었다. 조생성물이 2N HCl로 중화되었고, HPLC로 정제되어 원하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다(67 mg, TFA 염). LCMS: RT 1.41분.; MH+ 518.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) d 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.38 - 7.58 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.40 (s, 2H), 3.50 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.55 Hz, 1H), 2.81 - 2.95 (m, 1H), 2.72 (t, J = 11.92 Hz, 1H), 1.96 - 2.35 (m, 6H), 1.55 - 1.92 (m, 9H), 1.09 - 1.29 (m, 1H).
실시예 8: 2 ,2-디메틸-3-(((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)옥시)-나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시 드
Figure 112015018249992-pct00152
메탄올 (2.0 mL, 49 mmol) 내의 3-아미노-2,2-디메틸-사이클로부탄카르복실릭 애시드 (44 mg, 0.31 mmol) 그리고 8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르브알데하이드 (80.0 mg, 0.205 mmol)의 혼합물에 아세틱 애시드 (0.02 mL, 0.41 mmol)가 첨가되었으며, 상기 반응이 마이크로파로 100℃에서 10분 동안 가열되었다. 식혔으며, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (87 mg, 0.41 mmol)가 첨가되었으며, 상기 반응이 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 EtOAc 그리고 함수로 워크 업 되었다. MgSO4 상에서 건조되었으며 농축되었다. 상기 조생성물이 HPLC로 정제되어 원하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다(81 mg, TFA 염). LCMS: RT 1.41분.; MH+ 518.0; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.27 - 4.43 (m, 2H), 3.56 (t, J = 8.91 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 2.10 - 2.45 (m, 5H), 1.66 - 1.91 (m, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.17 - 1.26 (m, 3H).
실시예 9: 9 -[8- 트리플루오로메틸 -7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실 옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00153
단계 1: [7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-메탄올
Figure 112015018249992-pct00154
테트라하이드로퓨란 (4.6 mL, 57 mmol) 내의 8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르브알데하이드 (115 mg, 0.295 mmol) 의 혼합물에 테트라하이드로퓨란(0.7366 mL, 0.7366 mmol)내의 1.00 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트가 첨가되었다. 가스 방출이 관찰되었다. 상기 반응이 이후 실온에서 30분 동안 교반되었고, LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. EtOAc이 첨가되었고 로쉘의 염이 첨가되었고 30분 동안 교반되었다. 상기 유기층이 함수로 세척되었고, 건조되었으며 증발되었으며, 고 진공 하에서 건조되어 원하는 생성물을 제공하였다 (55.7 mg, 48%). LCMS: RT = 1.87분; m/z = 375.10 [M-H2O].
단계 2: 메탄설포닉 애시드 7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸 에스테르
Figure 112015018249992-pct00155
메틸렌 클로라이드 (0.66 mL, 1.0E1 mmol) 내의 [8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄올 (55.6 mg, 0.142 mmol) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.074053 mL, 0.42515 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.021938 mL, 0.28343 mmol)가 액적으로 첨가되었다. 백색 침전물이 형성되었다. 상기 용액이 실온에서 1시간 동안 교반되었다. LCMS는 남은 출발 물질이 없음, 그리고 RT = 1.98분 그리고 2.26분의 2:1 혼합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 혼합물이 DCM로 희석되었고 수성 소듐바이카보네이트 용액 그리고 물로 세척되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 상기 잔여물은 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 9 -[8- 트리플루오로메틸 -7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00156
N,N-디메틸포름아마이드 (2.3 mL, 29 mmol) 내의 메탄설포닉 애시드 8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (92.5 mg, 0.197 mmol)의 용액에 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르; HCl 염 (86.402 mg, 0.39326 mmol)이 첨가되었고, 세슘 카보네이트 (192.20 mg, 0.58989 mmol)가 수반되었다. 상기 반응은 이후 50℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 식힌 후, 상기 반응 혼합물이 MeOH로 희석되었고, 여과 그리고 HPLC로 정제되었고, 용제가 제거되었다. 상기 에스테르가 이후 테트라하이드로퓨란 (0.91 mL, 11 mmol)에 용해되었으며, 물(1.4 mL, 1.4 mmol)내 1.0 M의 리튬 하이드록사이드로 50℃에서 1시간 동안 처치되었다. 1M HCl로 산성화되고, 상기 유기 층은 건조되고 농축되었다. 상기 조생성물은 이후 HLPC로 정제되어 제목의 화합물을 백색 분말로서 제공하였다(40.7 mg, 38%). LCMS: RT = 1.43분.; MH+ 544.20; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.47 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.22 Hz, 2H), 5.05 (br. s., 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.66 (d, J = 15.94 Hz, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 1.60 - 2.67 (m, 18H).
실시예 10: 9 -{1-[7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플 루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00157
단계 1: 1 -[7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-에탄올
Figure 112015018249992-pct00158
N2 하에서 0℃에서 건조 테트라하이드로퓨란 (2.00 mL, 24.7 mmol) 내의 8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르브알데하이드 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 톨루엔(0.366 mL, 0.512 mmol) 내의 메틸마그네슘 브로마이드의 그리나드 시약 1.4 M의 용액이 액적으로 첨가되었다. 실온에서 40분 동안 교반 후, 상기 반응은 포화 NH4Cl로 소광(켄칭)되었고, EtOAc로 추출되었다. 유기상이 함수로 세척되었고, 건조되었고, 여과되었으며 농축되었다. 칼럼 정제로 원하던 생성물을 제공하였다 (56.2 mg, 50%). LCMS Rt = 1.95분, m/z = 389.10 [M-H2O].
단계 2: 1 -(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌-2-일)에틸 메탄설포네이트
Figure 112015018249992-pct00159
메틸렌 클로라이드 (4.4 mL, 69 mmol) 내의 1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에탄올 (387 mg, 0.952 mmol) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.49765 mL, 2.8570 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.14742 mL, 1.9047 mmol)가 액적으로 첨가되었다. 백색 침전물이 형성되었다. 상기 용액이 실온에서 5시간 동안 교반되었다. LCMS는 남은 출발 물질이 없음, 그리고 RT = 2.26분 그리고 2.34분의 1:1 혼합물로 완전한 전환을 나타내었다. 상기 혼합물이 DCM로 희석되었으며 소듐 바이카보네이트 수성 용액 그리고 물로 세척되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 상기 잔여물은 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 9 -{1-[7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00160
세슘 카보네이트 (311 mg, 0.954 mmol) 그리고 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르; HCl 염 (1.40E2 mg, 0.636 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아마이드 (3.69 mL, 47.7 mmol) 내의 메탄설포닉 애시드 1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸 에스테르 (154 mg, 0.318 mmol)의 용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 30분 동안 교반되었으며, 50℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. LCMS는 상당히 맑음을 나타내었다. 상기 혼합물이 MeOH로 희석되었고, 여과되어 고체가 제거되었으며, HPLC (TFA 방법)로 정제되어 에스테르가 수득되었다. LCMS Rt = 1.58분, m/z = 572.00. 상기 에스테르가 MeOH (0.5mL) 그리고 THF (0.5 mL)에 용해되었고, 리튬 하이드록사이드 (0.0150 mL, 1.59 mmol) 그리고 물 (0.5 mL)이 첨가되었고 50℃에서 (핫 플레이트) 1시간 동안 교반되었다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타낸다. 1N HCl 용액으로 중화 후, prep HPLC는 생성물을 고체로서 제공하였다 (15 mg, 9%). LCMS Rt = 1.48분, m/z = 559.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 - 8.47 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.09 - 5.36 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 3.35 - 3.47 (m, 2H), 1.66 - 3.05 (m, 23H).
실시예 11: ((R)-1-{1-[8- 트리플루오로메틸 -7-(4- 트리플루오로메틸 - 사이클로 헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00161
제목의 화합물은 실시예 10의 절차에 따라 제조되었다. LCMS: RT = 1.45분; MH+ 532.0. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.55 - 4.76 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 1.13 - 3.06 (m, 21H).
실시예 12: 8 -{1-[7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플 루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00162
제목의 화합물은 9-{1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드를 위하여 설명된 절차에 따라 LCMS: RT = 1.46; MH+ 544.00분으로부터 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.49 - 7.73 (m, 2H), 5.05 (br. s., 1H), 4.29 - 4.67 (m, 1H), 3.39 - 3.55 (m, 2H), 1.62 - 3.11 (m, 21H).
실시예 12a: 8-{(S)-1-[7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
그리고
실시예 12b: 8-{(R)-1-[7-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00163
8-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드 (52 mg, 0.19 mmol)가 다음의 SFC 분리하에 투입되어 16 mg의 피크-1(화학적 순도>99%, ee >99%) 그리고 18 mg의 피크-2 (화학적 순도>99%, ee >99%)를 산출하였다. LUX2 셀룰로오스 (3 x 15 cm), 35% MeOH(0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm; inj vol.: 0.5 mL, 5 mg/mL MeOH.
이성질체 I: LCMS m/z = 544.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.10 - 4.30 (m, 1H), 3.33 - 3.80 (m, 2H), 2.96 (q, J = 7.26 Hz, 4H), 1.58 - 2.69 (m, 18H), 1.55 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 1.18 - 1.35 (m, 6H);
이성질체 II: LCMS m/z = 544.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.10 - 4.30 (m, 1H), 3.33 - 3.80 (m, 2H), 2.96 (q, J = 7.26 Hz, 4H), 1.58 - 2.69 (m, 18H), 1.55 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 1.18 - 1.35 (m, 6H)
실시예 13: 9 -[7-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00164
단계 1: 9 -[7-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르
Figure 112015018249992-pct00165
디클로로메탄 (1:1) (21.1 mg, 0.0000258 mol) 그리고 1,4-디옥산 (2 mL, 0.03mol)과 복합체의 7-브로모-2-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-1-트리플루오로메틸-나프탈렌 (0.200 g, 0.000516 mol), 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (0.189g, 1.03 mmol), 포타슘 카보네이트 (0.21 g, 0.0015 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)의 혼합물이 탄소 모노옥사이드로 탈가스 되었다. 상기 혼합물은 이후 120℃에서 CO하에서 (풍선(balloon)) 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 혼합물이 셀라이트를 통하여 여과되었으며 EtOAc로 린스되었다. 여과된 것은 이후 함수, 그리고 다음에 물로 세척되었다. 유기상이 건조되고 농축되었다. 조생성물이 ISCO (EtOAc/헵탄 구배)로 정제되어 원하던 생성물을 무색의 겔로 제공하였다 (6.5 mg, 2.4%). RT = 2.25분; MH+ 518.10.
단계 2: 9 -[7-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00166
9-[7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (6.5 mg, 0.012 mmol)이 이후 테트라하이드로퓨란 (0.5 mL, 6 mmol), 메탄올 (0.5 mL, 10 mmol), 물 (0.25 mL, 14 mmol)에 용해되었으며, 리튬 하이드록사이드 (4.6 mg, 0.19 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처치되었다. 1N HCl로 산성화 후, 조생성물은 이후 HLPC로 정제되어 제목의 화합물을 백색 분말로서 제공하였다(4.3 mg, 68%). LCMS: RT = 1.99분, MH+ 504.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 1H), 1.37 - 2.40 (m, 20H), 0.98 (d, J = 5.58 Hz, 3H).
실시예 14: 9 -[8- 트리플루오로메틸 -7-(4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥 시)-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00167
단계 1: 9 -[7-(4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르
Figure 112015018249992-pct00168
디클로로메탄 (1:1) (18.5 mg, 0.0000227 mol) 그리고 1,4-디옥산 (2 mL, 0.02 mol)와 복합체의 7-브로모-1-트리플루오로메틸-2-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌 (0.200 g, 0.000453 mol), 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (0.166g, 0.907 mmol), 포타슘 카보네이트 (0.19 g, 0.0014 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 혼합물이 탄소 모노옥사이드로 탈가스 되었다. 상기 혼합물은 이후 120℃에서 CO하에서 (풍선) 2시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물이 셀라이트를 통하여 여과되었으며 EtOAc로 린스되었다. 상기 여과된 것은 이후 함수로, 그리고 이후 물로 세척되었다. 유기상이 건조되고 농축되었다. 조생성물이 ISCO (EtOAc/헵탄 구배)로 정제되어 원하던 생성물을 무색 겔로서 제공하였다 (36 mg, 14%). RT = 2.09분; MH+ 572.00.
단계 2: 9 -[8- 트리플루오로메틸 -7-(4- 트리플루오로메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00169
9-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (36 mg, 0.063 mmol)가 테트라하이드로퓨란 (1 mL, 10 mmol), 메탄올 (1 mL, 20 mmol), 물 (0.5 mL, 30 mmol)에 용해되었고, 리튬 하이드록사이드 (23 mg, 0.96 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처치되었다. 1N HCl로 산성화된 후, 조생성물이 이후 HLPC로 정제되어 제목의 화합물을 백색 분말로서 제공하였다 (27.8 mg, 79%). LCMS: RT = 1.85분; MH+ 558.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 - 8.23 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.93 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 1.59 - 2.39 (m, 20H).
실시예 15: 9 -[8- 클로로 -7-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00170
단계 1: 7 - 브로모 -1- 클로로 -2-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00171
메틸렌 클로라이드 (2.01 mL, 0.0313 mol) 내의 2-브로모-7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌 (1.00E2 mg, 0.000313 mol), N-클로로숙신이미드 (46.8 mg, 0.000351 mol) 그리고 지르코늄 테트라클로라이드 (11 mg, 0.000047 mol)의 혼합물이 Ar 하에서 바이알 내에서 2시간 동안 환류를 위하여 가열되었다. 침전물이 여과 제거 되었고 잔여물이 0 내지 40%의 hex 내의 EtOAc로 용리되는 Isco 칼럼으로 정제되어 생성물을 고체로서 제공하였다 (110 mg, 99%). LCMS Rt = 2.68분, m/z = 354.10 [M+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 8.40 (s, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 2.06 (d, J = 11.11 Hz, 2H), 1.16 - 1.73 (m, 7H), 1.00 (s, 3H).
단계 2: 8 - 클로로 -7-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 카르브알데하이드
Figure 112015018249992-pct00172
-78℃에서 테트라하이드로퓨란 (1.53 mL, 18.8 mmol)내의 7-브로모-1-클로로-2-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌 (111 mg, 0.314 mmol)에 사이클로헥산(0.255 mL, 0.408 mmol) 내의 1.60 M의 n-부틸리튬이 첨가되었으며 15분 교반되었다. N,N-디메틸포름아마이드 (0.122 mL, 1.57 mmol)가 상기 혼합물에 -78℃에서 첨가되었고 1시간 동안 교반되었다. 실온까지 가온된 후, 물이 첨가되었고 pH가 1N HCl로 3~4로 조정되었다. EtOAC로 추출 그리고 건조가 생성물을 오일로서 제공한다 (95 mg). LCMS: Rt = 2.27분, m/z 303.00.
단계 3: [8- 클로로 -7-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-메탄올
Figure 112015018249992-pct00173
테트라하이드로퓨란 (4.9 mL, 61 mmol) 내의 8-클로로-7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르브알데하이드 (95 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (0.7844 mL, 0.7844 mmol)내의 1.00 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트가 첨가되었다. 가스 방출이 관찰되었다. 반응 이후 실온에서 30분 동안 교반되었고, LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. EtOAc이 첨가되었고 로쉘의 염이 첨가되었고 30분 동안 교반되었다. 상기 유기층은 함수로 세척되었고, 건조되었고 증발되었으며, 고 진공 하에서 건조되어 바라던 생성물을 제공하였다 (77 mg, 80%). LCMS: RT = 1.99분; m/z = 287.00[M-H2O];
단계 4: 메탄설포닉 애시드 8- 클로로 -7-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일메틸 에스테르
Figure 112015018249992-pct00174
메틸렌 클로라이드 (1.2 mL, 18 mmol) 내의 [8-클로로-7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄올 (77 mg, 0.25 mmol) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13200 mL, 0.75785 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.039105 mL, 0.50523 mmol)가 액적으로 첨가되었다. 백색 침전물이 형성되었다. 상기 용액이 실온에서 1시간 동안 교반되었다. LCMS는 남은 출발 물질이 없음, 그리고 RT 2.12분 그리고 2.44분의 2:1 혼합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 혼합물이 DCM로 희석되었으며, 소듐 바이카보네이트 수성 용액 그리고 물로 세척되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 상기 잔여물은 다음 단계에서 사용되었다.
단계 5: 9 -[8- 클로로 -7-(4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00175
N,N-디메틸포름아마이드 (2.9 mL, 38 mmol) 내의 메탄설포닉 애시드 8-클로로-7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (97 mg, 0.25 mmol)의 용액에 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르; HCl 염 (111.32 mg, 0.50666 mmol)이 첨가되었고, 세슘 카보네이트 (247.62 mg, 0.75998 mmol)가 수반되었다. 상기 반응은 이후 50℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. LCMS는 남은 SM가 없음, 그리고 반응의 완결을 나타내었다 (RT = 1.61분; MH+ 470.0). 식힌 후, 상기 반응 혼합물이 EtOAc로 희석되었고, 물로 세척되었고, 건조되었으며 HE/EA로 cc되어 에스테르를 제공하였다. 상기 에스테르는 이후 테트라하이드로퓨란 (1.2 mL, 14 mmol)에 용해되었으며, 물(1.8 mL, 1.8 mmol)내의 1.0 M의 리튬 하이드록사이드로 50℃에서 1시간 동안 처치되었다. 1N HCl로 산성화된 후, 상기 유기 층은 건조되고 농축되었다. 조생성물은 이후 HLPC로 정제되어 제목의 화합물을 백색 분말로서 제공하였다(80.7 mg, 70%). LCMS: RT = 1.49분; MH+ 456.00; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 - 8.45 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.57 - 7.74 (m, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.59 - 4.83 (m, 2H), 3.41 - 3.59 (m, 3H), 1.29 - 2.48 (m, 20H), 0.92 (d, J = 5.90 Hz, 3H).
실시예 16: 9 -[1-(8- 트리플루오로메틸 -7-( 시스 -4- 메틸사이클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일)에틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난
Figure 112015018249992-pct00176
N,N-디메틸포름아마이드 (1.7987 mL, 23.230 mmol) 내의 메탄설포닉 애시드 1-[7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸 에스테르 (0.200 g, 0.464 mmol)의 용액에 9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 하이드로클로라이드 (0.15022 g, 0.92919 mmol)가 첨가되었고, 세슘 카보네이트 (0.45412 g, 1.3938 mmol)가 수반되었다. 상기 반응은 이후 60℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 식힌 후, 상기 반응 혼합물이 EtOAc로 희석되었고, 물 (3x)로 세척되었다. 상기 유기상은 이후 분리되었고, 건조되었으며 농축되었다. 조생성물이 prep HPLC로 정제되어 고체를 제공하였다 (45 mg, 22%). LCMS: RT= 1.71분; m/z = 460.30 [MH]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.54, 8.50 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 6.69 Hz, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.03 (br. s., 1H), 1.80 - 2.65 (m, 12H),1.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.33 - 1.72 (m, 8H), 0.94 (d, J = 5.77 Hz, 3H).
실시예 17: 12-(1-(8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-메틸사이클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-4,6,12-트리아자-트리사이클로[7.2.1.0(2,7)]도데카-2(7),3,5-트리엔
N,N-디메틸포름아마이드 (2 mL, 20 mmol) 내의 메탄설포닉 애시드 7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸 에스테르 (215 mg, 0.516 mmol) 그리고 4,6,12-트리아자-트리사이클로[7.2.1.0(2,7)]도데카-2(7),3,5-트리엔 하이드로클로라이드 염 (204.1 mg, 1.032 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (504.6 mg, 1.549 mmol)가 첨가되었고 60℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 실온까지 식힌 후, 그리고 여과, 그리고 MeOH로 세척되었고, 상기 조생성물이 Prep HPLC로 정제되어 생성물로서 고체를 제공하였다 (196 mg, 79%). LCMS: Rt = 1.49분, m/z = 482.30 [M+1]. 1H NMR (400 MHz,메탄올-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (br. s., 0H), 8.15 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.52 - 4.73 (m, 2H), 4.47 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 18.82 Hz, 1H), 1.25 - 2.82 (m, 15H), 0.95 (d, J = 5.77 Hz, 3H) ).
실시예 18: 8 -(1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
제목의 화합물은 실시예 6의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (br. s., 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.50 - 4.63 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 3.26, 11.55 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 2.87 - 3.04 (m, 1H), 2.53 - 2.69 (m, 1H), 1.85 - 2.46 (m, 11H), 1.70 (t, J = 13.18 Hz, 2H), 1.36 - 1.57 (m, 5H), 0.96 (d, J = 5.77 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.28 Hz, 3H), MH+ 504.3
실시예 19: 1 -(1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
제목의 화합물은 실시예 6의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.35 - 4.56 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 2.78 - 3.06 (m, 2H), 2.46 - 2.65 (m, 1H), 2.12 - 2.41 (m, 4H), 1.63 - 2.10 (m, 6H), 1.36 - 1.59 (m, 5H), 0.95 (d, J = 5.77 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.15 Hz, 3H); MH+ 478.2
실시예 20: 2 -((3R)-1-(1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루 오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
제목의 화합물은 실시예 6의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.40 (dd, J = 4.02, 11.55 Hz, 1H), 3.74 - 3.94 (m, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 1H), 2.49 - 2.91 (m, 2H), 2.16 - 2.42 (m, 5H), 1.97 - 2.12 (m, 2H), 1. 65 - 1. 98 (m, 5H), 1.36 - 1.58 (m, 5H), 1.08 - 1.27 (m, 1H), 0.96 (d, J = 5.52 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.28 Hz, 3H); MH+ 492.3
실시예 21: ((R)-1-{1-[8- 트리플루오로메틸 -7-(4- 트리플루오로메틸 - 사이클로 헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세틱 애시드
제목의 화합물은 실시예 10의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.55 - 4.76 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 1.13 - 3.06 (m, 21H); MH+ 532.0
실시예 22: 2 -((S)-1-((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.50 - 7.66 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.50 (s, 2H), 3.43 - 3.68 (m, 2H), 2.97 (t, J = 11.67 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 11.92 Hz, 1H), 2.07 - 2.46 (m, 6H), 1.67 - 2.04 (m, 9H), 1.18 - 1.39 (m, 1H); MH+ 518
실시예 23: 8 -(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클 로헥실)옥시)-2-나프토일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
제목의 화합물은 실시예 14의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.96 - 4.24 (m, 1H), 2.91 - 3.11 (m, 1H), 1.60 - 2.52 (m, 18H); MH+ 544.0
실시예 24: 8 -[7-( 시스 -4- 메틸 - 사이클로헥실옥시 )-8- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2-카르보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
제목의 화합물은 실시예 13의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.96 - 4.24 (m, 1H), 2.91 - 3.11 (m, 1H), 1.60 - 2.52 (m, 18H).
실시예 25: 1 -((8- 클로로 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
단계 1: 2-브로모-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00177
DMF (80 mL) 내의 7-브로모나프탈렌-2-올 (6.6 g, 30.0 mmol, 1.0 eq), Cs2CO3 (19.5 g, 60.0 mmol, 2.0 eq) 그리고 시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실 메탄설포네이트 (11.2 g, 45.0 mmol, 1.5 eq)의 혼합물이 80℃에서 16 시간 동안 교반되었고 식혔다. 상기 혼합물이 EtOAc로 희석되었고 (200 mL) 그리고 물 (200 mL×2)로 세척되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 미정제 생성물을 산출하였으며, 이는 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (용리제로서 페트롤리움 에테르) 2-브로모-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌 (6.5 g, Y: 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H).
단계 2: 7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00178
THF (10 mL) 내의 2-브로모-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌 (3.72 g, 10.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 n-BuLi (10.0 mL, 2.5M in 헥산, 25.0 mmol, 2.5 eq)가 액적으로 -78℃에서 첨가되었다. 추가 후, 상기 혼합물이 -78℃에서 30분 동안 교반되었다. DMF (3.65 g, 50.0 mmol, 5.0 eq)가 상기 혼합물에 첨가되었고 1시간 동안 -78℃에서 교반이 계속되었다. 상기반응은 aq. NH4Cl 용액 (200 mL) 로 소광되었으며 DCM (200 mL×2)로 추출되었다. 조합된 유기층들이 물 (200 mL×2), 함수 (200 mL)로 세척되었고 그리고 농축되었다. 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 50:1) 7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (1.6 g, Y: 55%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.78-4.77 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 2H); ESI-MS (M+H) +: 323.1.
단계 3: 8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00179
CH3CN (30 mL) 내의 7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (3.22 g, 10.0 mmol, 1.0 eq) 그리고 NCS (2.00 g, 15.0 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 TFA (342 mg, 3.0 mmol, 0.3 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 실온에서 16 시간 동안 교반되었고 농축되었다. 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 50:1) 8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (2.3 g, Y: 70%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.22 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 2.24-1.94 (m, 5H), 1.82-1.79 (m, 2H) 1.66-1.58 (m, 2H); ESI-MS (M+H) +: 357.1.
단계 4: 에틸 1-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00180
DCE (2 mL) 내의 8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (100 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq), NaBH(OAc)3 (125 mg, 0.6 mmol, 2.0 eq), HOAc (55 mg, 0.9 mmol, 3.0 eq) 그리고 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (75 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq)의 혼합물이 80℃에서 16 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물이 물 (10 mL)로 희석되었고 DCM (10 mL×2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들이 물 (10 mL), 함수 (10 mL)로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되었다. 잔여물이 pre-TLC로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 5:1) 에틸 1-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (50 mg, Y: 30%)를 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS (M+H) +: 498.2.
단계 5: 1-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00181
MeOH (2 mL) 그리고 H2O (0.5 mL) 내의 에틸 1-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 그리고 NaOH (12 mg, 0.30 mmol, 5.0 eq)의 혼합물이 60℃에서 2시간 동안 교반되었다. 이후 상기 반응이 실온으로 냉각되었고 1N HCl으로 pH = 6.0로 산성화되었다. 상기 혼합물이 역상 HPLC (이동상으로서 MeCN 그리고 H2O)로 정제되어 1-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드를 황색 고체로서 제공하였다 (8 mg, Y: 30%). ESI-MS (M+H) +: 470.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 4H), 2.06-1.88 (m, 6H), 1.77-1.67 (m, 4H).
실시예 26: 8 -((8- 클로로 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
단계1: 이소프로필 8-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00182
THF (1 mL) 내의 1-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드 (105 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq), TEA (30 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq) 그리고 메틸 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (75 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Ti(OiPr)4 (175 mg, 0.60 mmol, 2.0 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건 하에서 교반되었고 그리고 실온으로 냉각되었다. 이후 NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.60 mmol, 2.0 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 100℃에서 추가로 2시간 동안 교반되었고 물 (50 mL)로 희석되었다. 상기 혼합물이 EtOAc (50 mL×2)로 추출되었고 조합된 유기층들 이 물 (10 mL), 함수 (10 mL)로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되었다. 잔여물이 prep-TLC에 의하여 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 5:1) 이소프로필 8-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (50 mg, Y: 30%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS (M+H) +: 538.2.
단계 2: 8-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00183
8-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 경우와 동일하였다, 중량: 15 mg, 황색 오일, Y: 30%. ESI-MS (M+H) +: 496.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.33-2.04 (m, 7H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 4H).
실시예 27: 9 -((8- 클로로 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00184
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 제조되었다. 20 mg 황색 고체로서, Y: 40%. ESI-MS (M+H) +: 510.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 9H), 1.93-1.69 (m, 8H).
실시예 28: 1 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
단계 1. 1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에탄올
Figure 112015018249992-pct00185
THF (2 mL) 내의 8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (700 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 CH3MgBr (3.0M in 헥산, 1.7 mL, 2.5 eq)이 0℃에서 천천히 첨가되었다. 상기 혼합물이 0℃에서 1시간 동안 교반되었고 aq. NH4Cl (20 mL)로 소광되었다. 상기 혼합물이 EtOAc (20 mL×3)로 추출되었고 유기상들이 건조되었고 농축되어 1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에탄올을 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 중량: 600 mg, 황색 오일, Y: 80%. ESI-MS (M-OH) +: 355.2.
단계 2. 1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에타논
Figure 112015018249992-pct00186
DCM (3 mL) 내의 1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에탄올 (700 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq), PCC (700 mg, 3.2 mmol, 2.0 eq) 그리고 실리카 겔 (700 mg)의 혼합물이 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물이 여과되었고 여과액이 농축되어 미정제 생성물을 산출하였으며, 이는 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 10:1) 1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에타논을 황색 고체로서 제공하였다 (480 mg, Y: 70%). ESI-MS (M+H) +: 371.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.23-1.94 (m, 5H), 1.81-1.58 (m, 4H).
단계 3: 이소프로필 1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00187
이소프로필 1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 70 mg 황색 고체로서, Y: 45%. ESI-MS (M+H) +: 526.2.
단계 4: 1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00188
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 25 mg 백색 고체로서, Y: 35%. ESI-MS (M+H) +: 484.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.31-2.14 (m, 4H), 2.08-1.86 (m, 6H), 1.78-1.67 (m, 7H).
실시예 29: 8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00189
8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 25 mg 백색 고체로서, Y: 40%. ESI-MS (M+H) +: 510.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.43-1.68 (m, 20H).
실시예 30: 9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00190
9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 7 mg 황색 오일로서, Y: 25%. ESI-MS (M+H) +: 524.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.47-2.06 (m, 8H), 2.01-1.91 (m, 4H), 1.78-1.60 (m, 11H).
실시예 31: 1 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00191
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 11 mg 황색 오일로서, Y: 25%. ESI-MS (M+H) +: 498.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.57-2.14 (m, 8H), 2.02-1.69 (m, 8H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 32: ( 1R,3S )-3-((1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클 로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00192
(1R,3S)-3-((1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 18 mg 백색 고체로서, Y: 60%. ESI-MS (M+H) +: 512.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 부분입체이성질체들의 혼합물) δ: 8.08-8.06 (m, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.09-3.94 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 1H), 2.33-1.50 (m, 14H), 1.15-0.97 (m, 6H), 0.72-0.64 (m, 3H).
실시예 33: 1 -((8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
단계 1: 7-포르밀-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-1-나프토니트릴
Figure 112015018249992-pct00193
피리딘 (10 mL) 내의 8-아이오도-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (2.0 g, 4.3 mmol, 1.0 eq), CuCN (580 mg, 6.5 mmol, 1.5 eq) 그리고 CuSO4 (65 mg, 0.43 mmol, 0.1 eq)의 혼합물이 150℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건 하에서 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물이 EtOAc로 희석되었고 (30 mL) H2O (15 mL×3)로 세척되었다. 유기상이 건조되고 농축되었다. 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 10:1) 7-포르밀-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-1-나프토니트릴 (1.0 g, Y: 75%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS (M+H) +: 348.2.
단계 2: 1-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00194
1-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 30 mg 백색 고체로서, Y: 44%. ESI-MS (M+H) +: 461.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.13 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 4H), 1.81-1.53 (m, 10H).
실시예 34: 8-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00195
8-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 40 mg 백색 고체로서, Y: 51%. ESI-MS (M+H) +: 487.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.05 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 8H), 1.62-1.57 (m, 4H).
실시예 35: 9-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00196
9-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 13 mg 백색 고체로서, Y: 16%. ESI-MS (M+H) +: 501.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.05-1.61 (m, 16H), 1.52-1.47 (m, 2H).
실시예 36: 1 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
단계 1: 7-(1-하이드록시에틸)-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-1-나프토니트릴
Figure 112015018249992-pct00197
7-(1-하이드록시에틸)-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-1-나프토니트릴의 제조는 1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에탄올의 경우와 동일하였다. 250 mg 무색 오일로서, Y: 80%. ESI-MS (M-OH) +: 346.2.
단계 2: 1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00198
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 백색 고체로서 9 mg, Y: 24%. ESI-MS (M+H) +: 475.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.63 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.16-1.94 (m, 5H), 1.82-1.72 (m, 8H), 1.64-1.45 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 37: 8 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00199
8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 백색 고체로서 20 mg, Y: 53%. ESI-MS (M+H) +: 501.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.09-8.06 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.27-2.04 (m, 6H), 1.92-1.62 (m, 14H).
실시예 38: 9 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00200
9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 백색 고체로서 13 mg, Y: 47%. ESI-MS (M+H) +: 515.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06-2.91 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.06-1.57 (m, 16H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 39: 1 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00201
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 30 mg 백색 고체로서, Y: 59%. ESI-MS (M+H) +: 489.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.53-1.74 (m, 18H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 40: 8 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00202
8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 30 mg 백색 고체로서, Y: 65%. ESI-MS (M+H) +: 515.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.33-1.75 (m, 19H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 41: 9 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00203
9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 23 mg 백색 고체로서, Y: 42%. ESI-MS (M+H) +: 529.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.35-1.66 (m, 22H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 42: 8 -(1-(8-( 디플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클 로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
단계 1: 7-브로모-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-1-나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00204
DCM (3 mL) 내의 2-브로모-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌 (372 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) 그리고 디클로로(메톡시)메탄 (140 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에 TiCl4 (300 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq)가 액적으로 0℃에서 첨가되었다. 첨가 후, 상기 혼합물이 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 1N HCl (10 mL)이 첨가되었고 상기 혼합물이 DCM (20 mL×2)으로 추출되었다. 상기 유기 층은들은 Na2SO4, 상에서 건조되었고, 여과되었으며 농축되어 7-브로모-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-1-나프탈데하이드 (380 mg, Y: 95%)를 황색 고체로서 제공하였음, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. ESI-MS (M+H) +: 401.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.92 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.29-2.11 (m, 3H), 1.89-1.66 (m, 6H).
단계 2: 7-브로모-1-(디플루오로메틸)-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00205
DCE (10 mL) 내의 7-브로모-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-1-나프탈데하이드 (1.4 g, 3.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DAST (3.4 g, 21.0 mmol, 6.0 eq)가 실온에서 첨가되었다. 상기 혼합물이 80℃에서 24시간 동안 교반되었고 식혔다. 물 (50 mL)이 첨가되었고 상기 혼합물이 DCM (50 mL×2)으로 추출되었다. 조합된 유기층들이 aq. NaHCO3 (100 mL)로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 유기상이 여과되었고 농축되었다. 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 50:1) 7-브로모-1-(디플루오로메틸)-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌 (1.3 g, Y: 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 2.12-2.09 (m, 3H), 1.86-1.60 (m, 6H).
단계 3: 8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00206
8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드의 제조는 7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드의 경우와 동일하였다, 중량: 540 mg, 황색 고체, 수득율: 50%. ESI-MS (M+H) +: 373.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.19 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.73 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 2.24-2.10 (m, 3H), 1.88-1.65 (m, 6H).
단계 4: 1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에탄올
Figure 112015018249992-pct00207
1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에탄올의 제조는 1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에탄올의 경우와 동일하였다. 80 mg 황색 오일로서, Y: 60%. ESI-MS (M-OH)+ : 371.2.
단계 5: 7-(1-브로모에틸)-1-(디플루오로메틸)-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00208
N2 하에서 THF (2 mL) 내의 1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에탄올 (80 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 PBr3 (0.2 mL, 1M in DCM, 1.0 eq)가 실온에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 30분 동안 교반되었고 EtOAc (20 mL)로 희석되었다. 상기 혼합물이 물 (10 mL×2)로 세척되었고 상기 유기층은 건조되었고, 여과되었으며 농축되어 7-(1-브로모에틸)-1-(디플루오로메틸)-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌 (80 mg, Y: 90%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 다음 단계에 즉시 사용되었다.
단계 6: 메틸 8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00209
DMF (2 mL) 내의 7-(1-브로모에틸)-1-(디플루오로메틸)-2-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌 (80 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 그리고 메틸 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (51 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 K2CO3 (56 mg, 0.4 mmol, 2.0 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 80℃에서 16 시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물이 pre-TLC로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 5:1) 8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (30 mg, Y: 30%)를 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS (M+H) +: 540.2.
단계 7: 8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00210
8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 10 mg 황색 오일로서, Y: 30%. ESI-MS (M+H) +: 526.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.44 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.63 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.36-1.94 (m, 10H), 1.84-1.76 (m, 9H).
실시예 43: 1 -((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클 로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
단계 1: 8-아이오도-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00211
8-아이오도-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드의 제조는 8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드의 경우와 동일하였으며, 중량: 1.4 g, 황색 고체, Y: 80%. ESI-MS (M+H) +: 449.0.
단계 2: 8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00212
DMF (10 mL) 내의 8-아이오도-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (1.4 g, 3.0 mmol, 1.0 eq), FSO2CF3CO℃H3 (5.8 g, 30.0 mmol, 10.0 eq), HMPA (5.4 g, 30.0 mmol, 10.0 eq) 그리고 CuI (1.4 g, 7.5 mmol, 2.5 eq)의 혼합물이 80℃에서 2시간 동안 N2 분위기하에서 교반되었고 식혀졌다. 상기 혼합물이 EtOAc로 희석되었고 (150 mL) 그리고 H2O (100 mL×2)로 세척되었다. 상기 유기층은 건조되고 농축되었고, 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 20:1) 8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (800 mg, Y: 70%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS (M+H) +: 391.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.17 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.26-2.08 (m, 3H), 1.94-1.63 (m, 6H).
단계 3: 1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00213
1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 27 mg 백색 고체로서, Y: 50%. ESI-MS (M+H) +: 504.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.79-1.56 (m, 10H).
실시예 44: 1 -(1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이 클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00214
1-(1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 40 mg 황색 오일로서, 수득율: 40%. ESI-MS (M+H) +: 518.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.31-2.16 (m, 4H), 2.02-1.70 (m, 13H).
실시예 45: 1 -(1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이 클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00215
1-(1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 25 mg 백색 고체로서, 수득율: 50%. ESI-MS (M+H) +: 532.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.01-2.74 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 3H), 1.75-1.54 (m, 15H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 46: 8-((S)-1--(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리듀테로에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
8-((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일) [2,2,2-2H3]에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 백색 고체(340 mg, Y: 70%). ESI-MS (M+H) +: 547.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.29-1.71 (m, 16H).
실시예 47: 1 -((8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
단계 1: 2-브로모-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌:
Figure 112015018249992-pct00216
THF (100 mL) 내의 7-브로모나프탈렌-2-올 (10 g, 45 mmol, 1.0 eq) 그리고 트랜스-4-에틸사이클로헥사놀 (6.92 g, 54 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 PPh3 (23.6 g, 90 mmol, 2.0 eq)가 첨가되었고, DIAD (18.1 g, 90 mmol, 2.0 eq)가 실온에서 수반되었다. 상기 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반되었고 페트롤리움 에테르 (1000 mL)로 희석되었다. 상기 침전물이 여과 제거되었고 상기 여과액이 농축되었다. 상기 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르 용리제로서) 2-브로모-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌을 백색 고체로서 제공하였다 (7.5 g, Y: 50%). ESI-MS (M+H) +: 333.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz , 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.16-1.30 (m, 5H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2:7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드:
Figure 112015018249992-pct00217
THF (10 mL) 내의 2-브로모-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌 (3.32 g, 10 mmol)의 용액에 n-BuLi (10 mL, 헥산 내 2.0 M, 20 mmol, 2.0 eq)이 액적으로 -78℃에서 첨가되었다. 첨가 후, 상기 혼합물이 -78℃에서 30분 동안 교반되었다. DMF (1.46 g, 30 mmol, 3.0 eq)가 상기 혼합물에 첨가되었고 교반이 30분 동안 -78℃에서 계속되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응이 물 (200 mL)로 소광되었고 CH2Cl2 (200 mL×2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들이 물 (200 mL×2), 함수 (200 mL×2)로 세척되었고 농축되었다. 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 30:1) 7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드를 백색 고체로서 제공하였다 (2.1 g, Y: 75%). ESI-MS (M+H) +: 283.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 4H) 1.44-1.29 (m, 5H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3:8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드:
Figure 112015018249992-pct00218
CH3CN (10 mL) 내의 7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (1.20 g, 4.25 mmol, 1.0 eq) 그리고 NCS (1.14 g, 8.51 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 TFA (146 mg, 1.27 mmol, 0.3 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 실온에서 16 시간 동안 교반되었고 농축되었다. 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르/EtOAc = 40:1) 8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드를 황색 오일로서 제공하였다 (343 mg, Y: 26%). ESI-MS (M+H) +: 317.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 6H) 1.36-1.26 (m, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00219
DCE (2 mL) 내의 8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드 (90 mg, 0.28 mmol) 그리고 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (68 mg, 0.43 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 HOAc (36 mg, 0.57 mmol, 2.0 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 실온에서 10분 동안 교반되었고 NaBH(OAc)3 (121 mg, 0.57 mmol, 2.0 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 80℃에서 16 시간 동안 교반되었고 물 (10 mL)로 희석되었다. 상기 혼합물이 DCM (10 mL×2)으로 추출되었고 조합된 유기 층들이 물 (10 mL), 함수 (10 mL)로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었으며 농축되었다. 잔여물이 역상 HPLC로 정제되어 (MeCN/H2O-0.05% TFA) 1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다 (70 mg, 수득율: 53%). ESI-MS (M+H) +: 458.3.
단계 5: 1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00220
MeOH (3 mL) 내의 1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (70 mg, 0.15 mmol)의 용액에 NaOH (13 mg, 0.30 mmol, 2.0 eq) 그리고 H2O (0.5 mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 1N HCl로 pH = 6로 산성화되었고 역상 HPLC로 정제되어 (MeCN/H2O) 1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드를 백색 고체로서 제공하였다 (16 mg, 수득율: 24%). ESI-MS (M+H) +: 430.1.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 6H), 1.34-1.27 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 48: 8 -((8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00221
8-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 30 mg 백색 고체로서, 수득율: 55%. ESI-MS (M+H) +: 456.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 6H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.66-1.36 (m, 6H), 1.36-1.31 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 49: 9 -((8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00222
9-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 30 mg, 백색 고체, 수득율: 58%. ESI-MS (M+H) +: 470.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 5H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.37-1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 50: 1 -((7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00223
1-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 43의 경우와 동일하였다. 60 mg 백색 고체로서, 수득율: 67%. ESI-MS (M+H) +: 464.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 51: 8 -((7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00224
8-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 30 mg, 백색 고체, 수득율: 45%. ESI-MS (M+H) +: 490.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 6H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 52: 9 -((7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00225
9-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 42 mg 백색 고체로서, 수득율: 62%. ESI-MS (M+H) +: 504.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.14-3.08 (m, 3H), 2.35-2.04 (m, 7H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 7H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 53: 2 -((R)-1-((7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로 메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00226
2-((R)-1-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 12 mg 백색 고체로서, 수득율: 90%. ESI-MS (M+H) +: 478.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 3H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 54: 3 -(((7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00227
3-(((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 5 mg 백색 고체로서, 수득율: 29%. ESI-MS (M+H) +: 478.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (AB, 2H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 55: 8 -(1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00228
8-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 33 mg 백색 고체로서, 수득율: 67%. ESI-MS (M+H) +: 504.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m,
2H), 4.96 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.30-1.91 (m, 9H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 56: 9 -(1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00229
9-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 10 mg 백색 고체로서, 수득율: 53%. ESI-MS (M+H) +: 518.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.28-5.09 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 5H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 57: 1 -(1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00230
1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 47 mg 백색 고체로서, 수득율: 70%. ESI-MS (M+H) +: 478.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.01-3.68 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 5H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 58: 2 -((3R)-1-(1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루 오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00231
2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 18 mg 백색 고체로서, 수득율: 78%. ESI-MS (M+H) +: 492.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.91-3.74 (m, 1H), 3.46-3.26 (m, 1H), 2.94-2.58 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 3H), 2.28-2.00 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 59: 3 -((1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00232
3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 3 mg 백색 고체로서, 수득율: 10%. ESI-MS (M+H) +: 492.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 부분입체이성질체들의 혼합물) δ: 8.27-8.23 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.39-3.18 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 6H), 1.23-1.28 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 60: 1 -(1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00233
1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28과 동일하였다: 16 mg, 백색 고체로서, 수득율: 37%. ESI-MS (M+H) +: 492.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.07-2.83 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 3H), 1.34-1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 61: 2 -((3R)-1-(1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루 오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00234
2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-3-일)아세틱 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 7 mg 백색 고체로서, 수득율: 21%. ESI-MS (M+H) +: 506.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.89-3.71 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.87-2.62 (m, 2H), 2.35-1.87 (m, 10H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 62: 2 -((R)-1-((8- 클로로 -7-(( 시스 -4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00235
2-((R)-1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 27 mg 백색 고체로서, 수득율: 48%. ESI-MS (M+H) +: 444.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.11 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 6H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 8H), 1.37-1.30 (m, 3H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 63: 8 -(1-(8-( 디플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00236
8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 42의 경우와 동일하였다. 26 mg 백색 고체로서, 수득율: 66%. ESI-MS (M+H) +: 486.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.62 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.34-1.90 (m, 9H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.73-1.64 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 64: 1 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00237
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 20 mg 백색 고체로서, 수득율: 35%. ESI-MS (M+H) +: 444.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.06-1.86 (m, 6H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-1.53 (m, 6H), 1.36-1.30 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 65: 8 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00238
8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 31 mg 백색 고체로서, 수득율: 39%. ESI-MS (M+H) +: 470.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.05 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 10H), 1.30-1.23 (m, 7H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 66: 9 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00239
9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 31 mg 백색 고체로서, 수득율: 32%. ESI-MS (M+H) +: 484.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.49-1.53 (m, 21H), 1.35-1.31 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 67: ( 1R,3S )-3-((1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00240
(1R,3S)-3-((1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 42 mg 백색 고체로서, 수득율: 43%. ESI-MS (M+H) +: 458.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 3.18-2.97 (m, 1H), 2.51-2.26 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 9H), 1.38-1.33 (m, 5H), 1.17-1.15 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 68: ( 1R,3S )-3-(((8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00241
(1R,3S)-3-(((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 28 mg 백색 고체로서, 수득율: 29%. ESI-MS (M+H) +: 444.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.29 (AB, 2H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 69: 1 -((8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00242
1-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 33의 경우와 동일하였다. 20 mg 백색 고체로서, 수득율: 21%. ESI-MS (M+H) +: 421.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.09-1.83 (m, 6H), 1.74-1.52 (m, 6H), 1.37-1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 70: 8 -((8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00243
8-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다.: 26 mg 백색 고체로서, 수득율: 33%. ESI-MS (M+H) +: 447.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 8H), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 71: 9 -((8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00244
9-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 26의 경우와 동일하였다. 8 mg 백색 고체로서, 수득율: 8%. ESI-MS (M+H) +: 461.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.12-3.06 (m, 3H), 2.34-2.06 (m, 7H), 1.80-1.53 (m, 11H), 1.37-1.29 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 72: 1 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00245
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다.: 30 mg 백색 고체로서, 수득율: 32%. ESI-MS (M+H) +: 435.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 3H), 2.00-1.51 (m, 14H), 1.37-1.31 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 73: 8 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00246
8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 24 mg 백색 고체로서, 수득율: 45%. ESI-MS (M+H) +: 461.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.27-1.83 (m, 9H), 1.73-1.50 (m, 10H), 1.37-1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 74: 9 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00247
9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 30 mg 백색 고체로서, 수득율: 28%. ESI-MS (M+H) +: 475.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06-5.01 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.28-1.93 (m, 8H), 1.78-1.49 (m, 12H), 1.37-1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 75: 1 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00248
1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 36 mg 백색 고체로서, 수득율: 48%. ESI-MS (M+H) +: 458.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 3H), 2.06-1.87 (m, 6H), 1.68-1.54 (m, 6H), 1.35-1.30 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 76: 1 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00249
1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드의 제조는 실시예 28의 경우와 동일하였다. 33 mg 백색 고체로서, 수득율: 18%. ESI-MS (M+H) +: 449.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 5H), 1.75-1.35 (m, 12H), 1.29-1.26 (m, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 77: 2 -((R)-1-((7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로 메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00250
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (30 mg, 21% 수득율, 2 단계들) ESI-MS (M+H) +: 464.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.74-1.47 (m, 5H), 1.41-1.19 (m, 5H), 1.14-1.05 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 78: 2 ,2-디메틸-3-(((7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플 루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00251
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 황색 오일로서 제조되었다 (36 mg,: 14% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 464.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.77 (AB, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 4H), 1.56-1.32 (m, 7H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 79: 1 -((8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00252
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (35 mg, 47% 수득율). ESI-MS (M+H) +: 416.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 6H), 1.70-1.54 (m, 7H), 0.98 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
실시예 80: 1 -(1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00253
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (10 mg, 43% 수득율). ESI-MS (M+H) +: 464.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 6H), 1.82-1.67 (m, 5H), 1.55-1.40 (m, 5H), 0.96 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 81: 2 -((3R)-1-(1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루 오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00254
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (15 mg, 13% 수득율, 2 단계들) ESI-MS (M+H) +: 478.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.28-3.06 (m, 1H), 2.68-2.36 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 5H), 1.93-1.62 (m, 8H), 1.54-1.40 (m, 5H), 1.19-1.09 (m, 1H), 0.96 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 82: 2 ,2-디메틸-3-((1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리 플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00255
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (5 mg, 20% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 478.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.14 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.44-2.15 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 3H), 1.59-1.41 (m, 7H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.97 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 83: 8 -((8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00256
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (25 mg, 18% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 442.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 8H), 1.61-1.33 (m, 7H), 0.90 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 84: 2 -((R)-1-((8- 클로로 -7-(( 시스 -4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00257
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (90 mg, 60% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 430.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 5H), 1.86-1.51 (m, 10H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
실시예 85: 3 -(((8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00258
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (30 mg, 21% 수득율, 2 단계들) ESI-MS (M+H) +: 430.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 3H), 1.69-1.51 (m, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
실시예 86: 9 -((8-( 디플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00259
제목의 화합물은 실시예 42의 방법에 따라 제조되어 백색 고체를 제공하였다 (20 mg, 28% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 472.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.59-1.53 (m, 17H), 1.41-1.32 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 87: 8 -(1-(8-( 디플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00260
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 수득되었다(25 mg, 57% 수득율). ESI-MS (M+H) +: 472.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55-4.36 (m, 2H), 3.54-3.47(m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.32-1.93 (m, 9H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 1.75-1.68 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 3H), 1.41-1.30 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 88: 9 -(1-(8-( 디플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00261
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조된다. (10 mg, 7% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 486.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.41-1.28 (m, 23H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 89: 1 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00262
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (50 mg, 45% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 430.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.01 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.65 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 5H), 1.86-1.44 (m, 14H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 90: 8 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00263
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (35 mg, 24% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 456.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 6H), 1.68-1.44 (m, 11H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 91: 9 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00264
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (20 mg, 13% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 470.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.40-1.53 (m, 22H), 0.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 92: 2 -((3R)-1-(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00265
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (20 mg, 17% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 444.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.70 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.27 (m, 0.5H), 3.14-3.12 (m, 0.5H), 2.98-2.94 (m, 0.5H), 2.82-2.79 (m, 0.5H), 2.17-1.93 (m, 6H), 1.84-1.52 (m, 15H), 0.99-0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 93: 시스 -3-((1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00266
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (30 mg, 22% 수득율, 2 단계들) ESI-MS (M+H) +: 444.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 부분입체이성질체들의 혼합물) δ: 8.15 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.35-2.03 (m, 4H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.69-1.49 (m, 10H), 1.29-1.08 (m, 6H), 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 94: 1 -(1-(8- 클로로 -7-( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00267
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (10 mg, 7% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 444.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.25-1.54 (m, 16H), 0.98 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 95: 8 -(1-(8- 클로로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00268
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (12 mg, 7% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 470.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.33-1.54 (m, 20H), 0.98 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 96: 8 -((8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00269
제목의 화합물은 실시예 33의 방법에 따라 백색 고체로서 수득되었다 (15 mg, 34% 수득율). ESI-MS (M+H) +: 433.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.21-8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.87-3.84 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 6H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 5H), 1.00 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
실시예 97: 1 -((8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00270
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (50 mg, 22% 수득율, 3 단계들). ESI-MS (M+H) +: 407.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.08-1.70 (m, 8H), 1.55-1.60 (m, 5H), 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 98: 9 -((8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00271
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (35 mg, 18% 수득율, 3 단계들). ESI-MS (M+H) +: 447.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.43-1.99 (m, 9H), 1.82-1.69 (m, 5H), 1.57-1.54 (m, 5H), 0.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 99: 시스 -3-(((8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00272
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (40 mg, 26% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 421.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (AB, 2H), 3.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
실시예 100: 1 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00273
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (25 mg, 18% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 421.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.08-1.69 (m, 8H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56-1.55 (m, 5H), 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 101: 8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00274
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (25 mg, 20% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 447.2.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20-8.18 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 3H), 2.08-1.70 (m, 12H), 1.58-1.54 (m, 5H), 1.00 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 102: 9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00275
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (30 mg, 23% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 461.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.45 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.28-2.01 (m, 7H), 1.72-1.50 (m, 12H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
실시예 103: 1 -(1-(8- 사이아노 -7-(( 시스 -4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00276
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (25 mg, 19% 수득율). ESI-MS (M+H) +: 435.2.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.16-1.57 (m, 11H), 1.45-1.44 (m, 5H), 0.88 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 104: 9 -(1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)프로필)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00277
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (6 mg, 5% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 518.3.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.71-4.70 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.30-1.76 (m, 11H), 1.65-1.55 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 6H), 0.88 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.83-0.77 (m, 1H), 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 105: 2 ,2-디메틸-3-((1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리 플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00278
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (10 mg, 9% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 492.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 부분입체이성질체들의 혼합물) δ: 8.12-8.07 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 1H), 2.48-1.67 (m, 9H), 1.55-1.41 (m, 5H), 1.29-1.17 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.88-0.81 (m, 3H).
실시예 106: 1 -((7-(( 시스 -4- 이소프로필사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로 메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
단계 1: 7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)-2-나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00279
제목의 화합물은 실시예1 의 방법에 따라 황색 오일로서 제조되었다 (680 mg, 63% 수득율, 3 단계들). ESI-MS (M+H) +: 365.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 7H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 1-((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00280
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (25 mg, 25% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 478.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 5H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.61-1.36 (m, 9H), 1.23-1.15 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 107: 8 -((7-(( 시스 -4- 이소프로필사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로 메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00281
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (25 mg, 18%수득율, 2 단계들) ESI-MS (M+H) +: 504.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.11-1.89 (m, 6H), 1.73-1.39 (m, 11H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 108: 9 -((7-(( 시스 -4- 이소프로필사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로 메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00282
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (30 mg, 20% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 518.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 5H), 1.85-1.48 (m, 10H), 1.31-1.21 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 109: 3 -(((7-(( 시스 -4- 이소프로필사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오 로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00283
제목의 화합물은 실시예 26의 방법에 따라 백색 고체로서 제조되었다 (20 mg, 15% 수득율, 2 단계들). ESI-MS (M+H) +: 492.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.09 (AB, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.57-1.37 (m, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.15-1.08 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 110: 시스 -3-((1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오 로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00284
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 분말로서 제조되었다 (4 mg, 3%). LCMS: MH+ 450.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.58 (q, J = 6.84 Hz, 1H), 3.52 - 3.90 (m, 2H), 1.44 - 3.22 (m, 16H), 0.98 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
실시예 111: 트랜스-3-((1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루 오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00285
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 분말로서 제조되었다 (5.9 mg, 4%). LCMS: MH+ 450.00. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.58 (q, J = 6.71 Hz, 1H), 3.79 - 4.04 (m, 2H), 1.36 - 3.29 (m, 16H), 0.98 (s, 3H).
실시예 112: (1S,3R)-2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00286
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 분말로서 제조되었다 (2.0 mg, 1%). LCMS: RT 1.58분.; MH+ 478.10; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 - 8.37 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.45 - 7.66 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.60 (q, J = 6.94 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.85 Hz, 2H), 1.97 - 2.93 (m, 6H), 1.15 - 1.86 (m, 16H), 0.98 (d, J = 5.71 Hz, 3H).
실시예 113: (1R,3S)-2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00287
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 백색 분말로서 제조되었다 (15mg, 6%). LCMS: RT 1.59분; MH+ 478.10. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 - 8.33 (m, 1H), 8.14 (d, J =9.22 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.37 - 7.64 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.60 (q, J = 6.76 Hz, 1H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 1.97 - 2.93 (m, 5H), 1.42 - 1.85 (m, 10H), 1.12 - 1.40 (m, 6H), 0.98 (d, J = 5.77 Hz, 3H).
실시예 114:
실시예 114a:
( 1S,3S )-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드 ,
실시예 114b:
( 1R,3S )-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드,
실시예 114c:
( 1S,3S )-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
그리고
실시예 114d:
( 1R,3S )-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리 플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00288
(1R,3S)-2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드의 다음의 SFC 분리는 7mg의 피크-1(화학적 순도>99%), 10mg의 피크-2(화학적 순도>99%, ee >99%), 5mg의 피크-3(화학적 순도>94%) 그리고 9mg의 피크-4(화학적 순도>99%, ee >99%)를 산출하였다. 피크 2 그리고 4 양쪽 모두는 원하는 ee를 얻기 위하여 재-작업되었다. 준비 방법: IC (2 x 15 cm), 12% 이소프로판올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar, 60 mL/분, 220 nm. inj vol.: 0.5 mL, 4mg/mL 메탄올. 피크 1: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.44, 8.47 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 4.90 - 4.95 (m, 1H), 4.32 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 2.01 - 2.14 (m, 2H), 1.83 - 1.99 (m, 2H), 1.65 - 1.76 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.42 - 1.58 (m, 5H), 1.27 - 1.35 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 0.97 (d, J = 5.71 Hz, 3H). LCMS Rt = 1.59분, m/z = 478.10.
피크 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.47, 8.50 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 4.89 - 4.95 (m, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 1H), 3.10 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 2.36 - 2.44 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 2.98, 14.09 Hz, 1H), 1.82 - 2.01 (m, 1H), 1.66 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 1.43 - 1.58 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 2H), 0.97 (d, J = 5.65 Hz, 2H). LCMS Rt = 1.59분, m/z = 478.10.
피크 3: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.43 (q, J = 6.96 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 2.44 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.38 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 3.07, 13.18 Hz, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 6H), 1.43 - 1.58 (m, 6H), 1.31 (d, J = 3.07 Hz, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (d, J = 5.65 Hz, 3H). LCMS Rt = 1.59분, m/z = 478.10.
피크 4: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 4.90 - 4.95 (m, 1H), 4.37 (q, J = 6.73 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 7.30 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.50 Hz, 1H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.14 - 2.35 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 3.20, 13.36 Hz, 2H), 1.68 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.41 - 1.59 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 12.05 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 5.65 Hz, 3H). LCMS Rt = 1.59분, m/z = 478.10.
실시예 : 115: ( 1S,3R )-3-((1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00289
단계 1: 1 -(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에타논
Figure 112015018249992-pct00290
메틸렌 클로라이드 (30.0 mL, 468 mmol) 내의 1-[7-(4-에틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에탄올 (2.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.5 g, 6.0 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 하룻밤 교반 후, TLC는 완전한 전환을 나타내었으며, EtOAc로 희석되었고, 셀라이트를 통하여 여과되었다. 여과액은 실리카 겔에 로딩되었고(load) ISCO 로 정제되어 (EtOPAc/헵탄 구배 5/95 내지 50/50) 원하던 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (1.70 g). LC-MS: RT 2.45분.; MH+ 365.0; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.92 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.40 - 1.70 (m, 6 H) 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 2.74 (s, 3 H) 4.82 (br. s., 1 H) 7.41 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 2 H) 8.86 (s, 1 H).
단계 2: ( 1S,3R )-3-((1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00291
1,2-디클로로에탄 (4.0 mL, 51 mmol) 내의 1-[7-(4-에틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에타논 (270 mg, 0.73 mmol), (1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸-사이클로부탄카르복실릭 애시드 (157.2 mg, 1.098 mmol), 아세틱 애시드 (41.61 uL, 0.7318 mmol) 그리고 티타늄 테트라이소프로폭사이드 (0.4 mL, 1.46 mmol)의 혼합물에 마이크로파로 130℃에서 1시간 동안 가열되었다. 식힌 후, THF (1.5 mL, 1.46 mmol) 내의 1.0 M의 소듐 사이아노보로하이드라이드가 이후 첨가되었다. 상기 반응이 실온에서 하룻밤 교반되었다. 상기 반응이 EtOAc로 희석되었고, 함수로 세척되었고, 상기 유기상은 이후 건조되었고 농축되었다. 상기 조생성물이 HPLC로 정제되어 바라던 생성물을 백색 분말로서 제공하였다(181 mg). LCMS: RT: 1.68분., MH+ 492.1; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.20 - 8.31 (m, 1 H), 8.12 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 7.47 - 7.62 (m, 2 H), 4.94 (br. s., 1 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 3.40 (dd, J=9.8, 8.0 Hz, 1 H), 2.22 - 2.76 (m, 2 H), 1.97 - 2.13 (m, 2 H), 1.53 - 1.84 (m, 8 H), 1.39 - 1.52 (m, 2 H), 1.26 - 1.37 (m, 5 H), 1.13 - 1.26 (m, 4 H), 0.93 ppm (t, J=7.0 Hz, 3 H).
실시예 : 116:
(( 1R,3S )-3-((1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00292
제목의 화합물은 실시예115의 방법에 따라 제조되어 백색 분말을 제공하였다. (102 mg) LCMS: RT: 1.67분., MH+ 492.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.14 - 1.25 (m, 4 H) 1.26 - 1.37 (m, 5 H) 1.38 - 1.52 (m, 2 H) 1.53 - 1.83 (m, 8 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 2.23 - 2.74 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=9.79, 7.78 Hz, 1 H) 4.52 - 4.65 (m, 1 H) 4.95 (br. s., 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 2 H) 7.98 - 8.07 (m, 1 H) 8.12 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.19 - 8.31 (m, 1 H).
실시예 : 117:
실시예 117a:
( 1R,3R )-3-(((S)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드 ,
실시예 117b:
( 1S,3R )-3-(((S)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드 ,
실시예 117c:
( 1R,3R )-3-(((R)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
그리고
실시예 117d:
( 1S,3R )-3-(((R)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00293
(1S,3R)-3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드 (168 mg, 0.342 mmol)가 키랄 분할을 위하여 보내졌다. 키랄 분할 (조건들: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 20% 메탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm; inj vol.: 0.6 mL, 10mg/mL 메탄올)은 77mg의 피크-1(화학적 순도>99%), 10mg의 피크-2(화학적 순도>99%), 85mg의 피크-3(화학적 순도>99%) 그리고 5mg의 피크-4(화학적 순도>99%)를 산출하였다. 입체 중심들은 지정되지 않았다. 피크#1 (키랄 HPLC RT 2.27분): LCMS: RT 1.67분.MH+ 492.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.16 - 1.52 (m, 11 H) 1.53 - 1.84 (m, 8 H) 1.97 - 2.12 (m, 3 H) 2.59 (dd, J=10.29, 7.78 Hz, 1 H) 3.40 (dd, J=9.79, 8.03 Hz, 1 H) 4.58 (q, J=6.78 Hz, 1 H) 4.95 (br. s., 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 8.03 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) ; 피크#2 (키랄 HPLC RT 2.57분): LCMS: RT 1.67분.MH+ 492.1; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.27 (s, 1 H), 8.12 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 4.95 (br. s., 1 H), 4.58 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J=9.8, 7.8 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J=10.5, 7.8 Hz, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 3 H), 1.54 - 1.83 (m, 8 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.34 (s, 6 H), 1.23 (s, 3 H), 0.93 ppm (t, J=7.0 Hz, 3 H); 피크#3 (키랄 HPLC RT 3.02분): LCMS: RT 1.67분.MH+ 492.1; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.23 (s, 1 H), 8.13 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 4.92 - 4.99 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.24 - 2.50 (m, 2 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 1.54 - 1.83 (m, 7 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.26 - 1.38 (m, 3 H), 1.19 (d, J=12.0 Hz, 6 H), 0.93 ppm (t, J=7.2 Hz, 3 H); 피크#4 (키랄 HPLC RT 3.59분): LCMS: RT 1.68분.MH+ 492.1; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.23 (s, 1 H), 8.13 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 2 H), 4.95 (br. s., 1 H), 4.57 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J=9.8, 8.0 Hz, 1 H), 2.68 (dd, J=10.3, 7.8 Hz, 1 H), 2.25 - 2.49 (m, 2 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.69 (t, J=13.4 Hz, 2 H), 1.59 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.30 - 1.36 (m, 3 H), 1.19 (d, J=11.3 Hz, 6 H), 0.93 ppm (t, J=7.2 Hz, 3 H).
실시예 : 118:
실시예 118a:
( 1S,3S )-3-(((S)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드,
실시예 118b:
( 1R,3S )-3-(((S)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드,
실시예 118c:
( 1S,3S )-3-(((R)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
그리고
실시예 118d:
( 1R,3S )-3-(((R)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메 틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00294
(1R,3S)-3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸) 나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드 (92 mg, 0.19 mmol)가 키랄 분할을 위하여 보내졌다. 키랄 분할 (방법: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 20% 메탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm; inj vol.: 0.5 mL, 9mg/mL 메탄올)은 9mg의 피크-1(화학적 순도>99%), 41mg의 피크-2(화학적 순도>99%), 8mg의 피크-3(화학적 순도>99%) 그리고 20mg의 피크-4(화학적 순도>99%)를 산출하였다. 입체 중심들은 지정되지 않았다. 피크#1 (키랄 HPLC RT 3.24분): LCMS: RT 1.66분.; MH+ 492.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.40 (q, J = 6.53 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 1.77 - 2.13 (m, 4H), 1.53 - 1.74 (m, 7H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 0.90 - 0.98 (m, 3H); 피크#2 (키랄 HPLC RT 3.68분): LCMS: RT 1.66분.; MH+ 492.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.58 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 8.03, 9.79 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 7.78, 10.54 Hz, 1H), 1.96 - 2.13 (m, 3H), 1.53 - 1.83 (m, 8H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 1.15 - 1.37 (m, 9H), 0.93 (d, J = 14.31 Hz, 3H); 피크#3 (키랄 HPLC RT 4.53분): LCMS: RT 1.67분.; MH+ 492.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 2H), 4.94 (br. s., 1H), 4.48 (q, J = 6.53 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 2.54 (br. s., 1H), 2.31 (br. s., 2H), 1.98 - 2.13 (m, 2H), 1.54 - 1.77 (m, 7H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 1.24 - 1.38 (m, 3H), 1.15 (br. s., 6H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H); 피크#4 (키랄 HPLC RT 5.44분): LCMS: RT 1.66분.; MH+ 492.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.45 - 7.63 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.57 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 8.03, 9.79 Hz, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 2.25 - 2.49 (m, 2H), 1.99 - 2.12 (m, 2H), 1.53 - 1.84 (m, 7H), 1.10 - 1.52 (m, 11H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H).
실시예 : 119:
( 1S,3R )-2,2-디메틸-3-((1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노) 사이클로부탄카르복실릭 애시 드
Figure 112015018249992-pct00295
제목의 화합물은 실시예 115의 방법에 따라 제조되어 백색 분말을 제공하였다(198 mg, 30%). LCMS: RT: 1.52분., MH+ 532.0; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.22 - 8.32 (m, 1 H), 8.15 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H), 7.48 - 7.65 (m, 2 H), 5.03 (br. s., 1 H), 4.52 - 4.65 (m, 1 H), 3.41 (dd, J=9.8, 7.8 Hz, 1 H), 2.54 - 2.72 (m, 1 H), 2.18 (d, J=12.5 Hz, 4 H), 1.55 - 1.90 (m, 10 H), 1.34 (s, 2 H), 1.13 - 1.27 ppm (m, 4 H).
실시예 : 120:
( 1R,3S )-2,2-디메틸-3-((1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노) 사이클로부탄카르복실릭 애시 드
Figure 112015018249992-pct00296
제목의 화합물은 실시예 114의 방법에 따라 제조되어 백색 분말을 제공하였다(210 mg, 53%). LCMS: RT: 1.52분., MH+ 532.0; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.22 - 8.33 (m, 1 H), 8.15 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 2 H), 5.02 (br. s., 1 H), 4.51 - 4.65 (m, 1 H), 3.41 (dd, J=9.8, 7.8 Hz, 1 H), 2.53 - 2.74 (m, 1 H), 1.96 - 2.50 (m, 4 H), 1.55 - 1.91 (m, 10 H), 1.34 (s, 2 H), 1.12 - 1.27 ppm (m, 4 H).
실시예 : 121:
실시예 121a:
( 1R,3R )-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드,
실시예 121b:
( 1S,3R )-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드,
실시예 121c:
( 1R,3R )-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
그리고
실시예 121d:
( 1S,3R )-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루 오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00297
(1S,3R)-2,2-디메틸-3-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸아미노}-사이클로부탄카르복실릭 애시드 (183 mg, 0.344 mmol)가 키랄 분할을 위하여 보내졌다. 키랄 분할은 75mg의 피크-1(화학적 순도>99%), 12mg의 피크-2(화학적 순도>99%), 39mg의 피크-3(화학적 순도>99%) 그리고 8mg의 피크-4(화학적 순도>98%)를 산출하였다. 키랄 방법: 단계 1: 피크 3+4로부터 피크 1+2의 분리, 해석적(analytical) 방법: IC (25 x 0.46 cm), 20% 메탄올(DEA)/CO2, 100 bar, 3.0 mL/분, 220 그리고 254 nm, prep 방법: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 15% 메탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar, 60 mL/분, 220 nm; 단계 2: 피크 1 그리고 피크 2의 격리, 해석적 방법: IC (15 x 0.46 cm), 15% 이소프로판올(DEA)/CO2, 100 bar, 3.0 mL/분, 220 그리고 254 nm, prep 방법: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 20% 이소프로판올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar, 70 ml/분, 220 nm; 단계 3: 피크 3 그리고 피크 4의 격리, 해석적 방법: IC (15 x 0.46 cm), 20% 메탄올(DEA)/CO2, 100 bar, 3.0 mL/분, 220 그리고 254 nm, prep 방법: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 12% 메탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar, 70 mL/분, 220 nm. 입체 중심들은 지정되지 않았다. 피크#1: LCMS: RT 1.52분.MH+ 532.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.51 - 7.64 (m, 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.59 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 7.78, 9.79 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 7.78, 10.54 Hz, 1H), 2.11 - 2.38 (m, 3H), 2.03 (q, J = 10.54 Hz, 1H), 1.55 - 1.91 (m, 10H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); 피크#2: LCMS: RT 1.52분.MH+ 532.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.59 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.03, 9.79 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 7.78, 10.54 Hz, 1H), 2.12 - 2.38 (m, 3H), 1.97 - 2.10 (m, 1H), 1.57 - 1.89 (m, 10H), 1.32 - 1.38 (m, 3H), 1.23 (s, 3H); 피크#3: LCMS: RT 1.52분.MH+ 532.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.49 - 7.65 (m, 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.58 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 8.03, 9.54 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 7.91, 10.16 Hz, 1H), 2.11 - 2.50 (m, 5H), 1.67 - 1.90 (m, 9H), 1.20 (d, J = 10.79 Hz, 6H); 피크#4: LCMS: RT 1.51분.MH+ 532.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (d, J=11.29 Hz, 6 H), 1.68 - 1.89 (m, 9 H), 2.10 - 2.50 (m, 5 H), 2.68 (dd, J=10.29, 7.78 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J=9.79, 8.03 Hz, 1 H), 4.58 (q, J=6.61 Hz, 1 H), 5.03 (br. s., 1 H), 7.48 - 7.66 (m, 2 H), 8.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H).
실시예 : 122:
실시예 122a:
( 1R,3R )-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드 ,
실시예 122b:
( 1S,3R )-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드,
실시예 122c:
( 1R,3R )-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
그리고
실시예 122d:
( 1S,3R )-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루 오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00298
(1R,3S)-2,2-디메틸-3-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸아미노}-사이클로부탄카르복실릭 애시드 (205 mg, 0.39 mmol)가 키랄 분할을 위하여 보내졌다. 키랄 분할은 20mg의 피크-1(화학적 순도>99%), 82mg의 피크-2(화학적 순도>99%), 12mg의 피크-3(화학적 순도>99%) 그리고 38mg의 피크-4(화학적 순도>99%)를 산출하였다. 키랄 방법: 단계 1: 피크 1, 2, 3 그리고 4의 분리, IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 15% 메탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm; 단계 2: 피크-2의 재-정제: IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 15% 이소프로판올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar, 70 mL/분, 220 nm; 단계 3: 피크-3 그리고 피크-4의 재-정제, IC (2 x 15 cm)-(3 x 15 cm), 15% 메탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar, 65 mL/분, 220 nm. 입체 중심들은 지정되지 않았다. 피크#1 LCMS: RT 1.52 min.; MH+ 532.0; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.30 (s, 1 H), 8.15 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 2 H), 5.03 (br. s., 1 H), 4.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J=9.7, 7.9 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J=10.5, 7.8 Hz, 1 H), 2.11 - 2.37 (m, 3 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H), 1.56 - 1.91 (m, 10 H), 1.34 (s, 3 H), 1.23 ppm (s, 3 H); 피크#2: LCMS: RT 1.51분.; MH+ 532.0; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.29 (s, 1 H), 8.15 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 5.02 (br. s., 1 H), 4.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J=9.8, 8.0 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J=10.3, 7.8 Hz, 1 H), 2.11 - 2.39 (m, 3 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.68 - 1.90 (m, 9 H), 1.63 (dt, J=11.8, 7.8 Hz, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.23 ppm (s, 3 H); 피크#3: LCMS: RT 1.52분.; MH+ 532.0; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.22 - 8.32 (m, 1 H), 8.16 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 1 H), 7.48 - 7.66 (m, 2 H), 5.03 (br. s., 1 H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 2.68 (dd, J=10.2, 7.9 Hz, 1 H), 2.10 - 2.49 (m, 5 H), 1.67 - 1.90 (m, 9 H), 1.12 - 1.26 ppm (m, 6 H); 피크#4: LCMS: RT 1.52분.; MH+ 532.0; 1H NMR (400MHz CD3OD) δ = 8.26 (s, 1 H), 8.16 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H), 5.03 (br. s., 1 H), 4.58 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J=9.8, 8.0 Hz, 1 H), 2.68 (dd, J=10.2, 7.9 Hz, 1 H), 2.09 - 2.50 (m, 5 H), 1.67 - 1.91 (m, 9 H), 1.20 ppm (d, J=10.8 Hz, 6 H).
실시예 123: 1 -((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이 클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)메틸)아제판-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00299
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.46 - 7.68 (m, 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.56 (s, 2H), 3.21 - 3.65 (m, 4H), 2.77 (br. s., 1H), 1.63 - 2.40 (m, 15H); LCMS m/z 518.0 [M+H]+
실시예 124: 시스 -4-(((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메 틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00300
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.47 - 7.64 (m, 2H), 5.01 (br. s., 1H), 4.40 (s, 2H), 3.18 - 3.32 (m, 1H), 2.71 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 2.06 - 2.37 (m, 7H), 1.57 - 1.89 (m, 10H); LCMS m/z 518.0 [M+H]+
실시예 125: 트랜스-4-(((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메 틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00301
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.45 - 7.66 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.42 (s, 2H), 3.16 - 3.32 (m, 1H), 1.38 - 2.41 (m, 18H); LCMS m/z 518.0 [M+H]+
실시예 126: 2 -(4-(((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00302
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.44 - 7.64 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.41 (s, 2H), 3.06 - 3.23 (m, 1H), 2.11 - 2.35 (m, 6H), 1.98 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.65 - 1.87 (m, 7H), 1.42 - 1.60 (m, 2H), 1.03 - 1.25 (m, 2H); LCMS m/z 532.0 [M+H]+
실시예 127: 3 -(((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이 클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로펜탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00303
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.78, 19.33 Hz, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.34 - 4.50 (m, 2H), 3.73 (quin, J = 7.53 Hz, 1H), 2.97 (quin, J = 7.91 Hz, 1H), 2.35 - 2.53 (m, 1H), 1.66 - 2.33 (m, 14H); LCMS m/z 504.0 [M+H]+
실시예 128: 3 -(((8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이 클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00304
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 - 7.64 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.31 (s, 2H), 3.81 (quin, J = 8.28 Hz, 1H), 2.96 - 3.09 (m, 1H), 2.62 (dtd, J = 2.76, 7.78, 10.04 Hz, 2H), 2.36 - 2.48 (m, 2H), 2.08 - 2.33 (m, 3H), 1.65 - 1.92 (m, 6H); LCMS m/z 490.0.0 [M+H]+
실시예 129: 시스 -4-((1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메 틸)사이클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00305
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 동결건조 후 백색 분말로서 제조되었다 (443 mg, 수득율 84%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 6H), 1.93-1.44 (m, 14H). LCMS m/z 532.2 [M+H]+
실시예 130: 4 -((1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-(트리플루오로메틸) 나프탈렌-2-일)에틸)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00306
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 2H), 4.94 (br. s., 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 1.90 - 2.22 (m, 7H), 1.53 - 1.88 (m, 11H), 1.10 - 1.52 (m, 6H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS m/z 504.1 [M+H]+
실시예 131: 3 -((1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로펜탄카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00307
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.91, 19.95 Hz, 2H), 4.94 (br. s., 1H), 4.52 - 4.74 (m, 1H), 3.36 - 3.53 (m, 1H), 2.71 - 2.92 (m, 1H), 1.52 - 2.47 (m, 15H), 1.37 - 1.50 (m, 2H), 1.24 - 1.36 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS m/z 478.1 [M+H]+
실시예 132: 메틸 9-(1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00308
제목의 화합물은 실시예 5의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.90 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.34 - 7.59 (m, 2H), 4.97 (br. s., 1H), 4.18 (q, J = 6.02 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.14 (qd, J = 6.14, 12.20 Hz, 1H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 1.10 - 2.11 (m, 24H), 0.87 (t, J = 7.03 Hz, 3H); LCMS m/z 532.1 [M+H]+
실시예 133:
실시예 133a: 9-((S)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
그리고
실시예 133b:
9-((R)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00309
메틸 9-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (265 mg)가 다음의 SFC 분리하에 투입되어 120 mg의 피크-1(화학적 순도>99%, ee >99%) 그리고 127 mg의 피크-2(화학적 순도>99%, ee >99%)를 산출하였다. IC(2 x 15 cm); 35% 메탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm; inj vol.: 1mL, 9mg/mL 1:2 DCM:메탄올. 피크-1 그리고 피크-2로부터의 이성질체들이 따로따로 가수분해되었다.
피크-1: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.97 - 8.18 (m, 2H), 7.51 - 7.76 (m, 2H), 5.03 - 5.35 (m, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.18 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.05 - 3.20 (m, 1H), 1.82 - 2.64 (m, 11H), 1.53 - 1.80 (m, 8H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS m/z 518.1 [M+H]+
피크-2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.97 - 8.18 (m, 2H), 7.51 - 7.76 (m, 2H), 5.03 - 5.35 (m, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.18 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.05 - 3.20 (m, 1H), 1.82 - 2.64 (m, 11H), 1.53 - 1.80 (m, 8H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS m/z 518.1 [M+H]+
실시예 134:
시스 -4-((1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00310
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 - 7.62 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.68 - 4.81 (m, 1H), 2.87 (tt, J = 3.92, 11.14 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 1.99 - 2.32 (m, 5H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 1.38 - 1.77 (m, 13H), 1.15 - 1.37 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS m/z 492.1 [M+H]+
실시예 135:
시스 -4-(((S)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
그리고
시스 -4-(((R)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00311
시스-4-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드 (89 mg)가 다음의 SFC 분리하에 투입되어 31mg의 피크-1(화학적 순도>99%, ee >99%) 그리고 23mg의 피크-2(화학적 순도>99%, ee >98%)를 산출하였다. OJ-H (2 x 15 cm); 15% 이소프로판올 (0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 80 mL/분, 220 nm; inj vol.: 0.5mL, 4.4mg/mL 2:1 DCM:이소프로판올.
피크-1: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 - 7.62 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.68 - 4.81 (m, 1H), 2.87 (tt, J = 3.92, 11.14 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 1.99 - 2.32 (m, 5H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 1.38 - 1.77 (m, 13H), 1.15 - 1.37 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS m/z 492.1 [M+H]+
피크-2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 - 7.62 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.68 - 4.81 (m, 1H), 2.87 (tt, J = 3.92, 11.14 Hz, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 1.99 - 2.32 (m, 5H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 1.38 - 1.77 (m, 13H), 1.15 - 1.37 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.15 Hz, 3H); LCMS m/z 492.1 [M+H]+
실시예 136: 시스 -4-(((S)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)아미노) 사이클로헥산카르복실릭 애시드
그리고
시스 -4-(((R)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이 클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00312
시스-4-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드 (340 mg)가 다음의 SFC 분리하에 투입되어 141mg의 피크-1(화학적 순도>99%, ee >99%) 그리고 162mg의 피크-2(화학적 순도>99%, ee >98%)를 산출하였다. OJ-H (2 x 15 cm); 15% 에탄올 (0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm; inj vol.: 0.25mL, 14mg/mL 1:2 DCM:메탄올.
피크-1: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.46 - 7.67 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 2.78 - 2.96 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.03 - 2.37 (m, 6H), 1.41 - 1.95 (m, 14H); LCMS m/z 532.0 [M+H]+
피크-2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.46 - 7.67 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 2.78 - 2.96 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.03 - 2.37 (m, 6H), 1.41 - 1.95 (m, 14H); LCMS m/z 532.0 [M+H]+
실시예 137: 9 -((S)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
그리고
9-((R)-1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥 실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00313
이소프로필 9-(1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (330 mg)가 다음의 SFC 분리하에 투입되어 99 mg의 피크-1(화학적 순도>99%, ee >99%) 그리고 99 mg의 피크-2(화학적 순도>99%, ee >99%)를 산출하였다. IC(2 x 15 cm); 25% 메탄올(0.1% DEA)/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm; inj vol.: 0.7mL, 9mg/mL 메탄올. 피크-1 그리고 피크-2로부터의 이성질체들이 따로따로 가수분해되었다.
피크-1으로부터 가수분해된 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.58 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.89, 11.42 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 2.86 - 3.03 (m, 1H), 1.65 - 2.62 (m, 19H), 0.78 (t, J = 7.28 Hz, 3H); LCMS m/z 558.0 [M+H]+
피크-2로부터 가수분해된 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.58 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.89, 11.42 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 2.86 - 3.03 (m, 1H), 1.65 - 2.62 (m, 19H), 0.78 (t, J = 7.28 Hz, 3H); LCMS m/z 558.0 [M+H]+
실시예 138: 9 -((3- 플루오로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플 루오로 메틸 )나프탈렌-2-일) 메틸 )-9- 아자바이사이클로[3.3.1]노난 -3- 카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00314
단계 1: 7 - 브로모 -6- 플루오로나프탈렌 -2-올
Figure 112015018249992-pct00315
MeCN (50 mL) 내의 7-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온 (2.0 g, 8.26 mmol, 1.0 eq) 그리고 NBS (1.6 g, 9.02 mmol, 1.1 eq) 교반된 용액에 TMSOTf (92 mg, 0.41 mmol, 0.05 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 실온에서 16 시간 동안 교반되었고 EtOAc로 희석되었다 (150 mL). 상기 혼합물이 H2O (100 mL)로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었으며 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물 이 역상 HPLC로 정제되어 7-브로모-6-플루오로나프탈렌-2-올을 갈색 고체로서 제공하였다 (466 mg, 수득율: 23%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 2: 3 - 브로모 -2- 플루오로 -6-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌
Figure 112015018249992-pct00316
t-BuOH (10 mL) 내의 7-브로모-6-플루오로나프탈렌-2-올 (466 mg, 1.94 mmol) 그리고 (시스)-1-메틸-4-(메틸설포닐)사이클로헥산 (560 mg, 1.5 eq)의 용액에 Cs2CO3 (1.26 g, 3.88 mmol, 2.0 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 100℃에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 혼합물이 여과되었고 상기 여과액이 농축되었다. 상기 잔여물이 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제되어 (페트롤리움 에테르:EtOAc = 40:1) 3-브로모-2-플루오로-6-(((시스)-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌을 백색 고체로서 제공하였다(360 mg, 수득율: 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.64-1.30 (m, 7H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 3: 3 - 플루오로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 나프탈데하이드
Figure 112015018249992-pct00317
건조 THF (4 mL) 내의 3-브로모-2-플루오로-6-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시) 나프탈렌 (95 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 0.23 mL, 2.0 eq) 이 액적으로 -78℃에서 N2 분위기 하에서 첨가되었다. 상기 혼합물이 1시간 동안 -78℃에서 교반되었다. 이후 DMF (41 mg, 0.56 mmol, 2.0 eq)가 첨가되었고 상기 혼합물이 추가적으로 1시간 동안 -78℃에서 교반되었다. 상기 반응은 aq. NH4Cl (10 mL)로 소광되었고 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들이 함수 (20 mL)로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 미정제 생성물을 제공하였다. 상기 미정제 생성물이 TLC 로 실리카 겔 상에서 정제되어(페트롤리움 에테르:EtOAc = 20:1) 3-플루오로-7-(((시스)-4-메틸사이클로헥실)옥시)-2-나프탈데하이드를 황색 오일로서 제공하였다(50 mg, 수득율: 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.64-1.30 (m, 7H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS m/z 287.1 [M+H]+
단계 4: 9 -((3- 플루오로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오 로 메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00318
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.60-2.02 (m, 11H), 1.87-1.67 (m, 3H), 155-1.41 (m, 5H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS m/z 508.1 [M+H]+
실시예 139:
8-(1-(3- 플루오로 -7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00319
제목의 화합물은 실시예 5의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 8H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 5H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS m/z 508.3 [M+H]+
실시예 140: 8 -(1-(3- 플루오로 -8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일)에틸)-8- 아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00320
제목의 화합물은 실시예 5의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.72-4.71 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.37-1.97 (m, 10H), 1.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.72 (m, 6H). LCMS m/z 562.2 [M+H]+
실시예 141: 8 -((3- 플루오로 -8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )-8- 아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00321
제목의 화합물은 실시예 7의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 9H), 1.84-1.72 (m, 6H). LCMS m/z 548.2 [M+H]+
실시예 142: 시스 -4-((1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오 로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00322
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.26-2.04 (m, 5H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.74-1.44 (m, 14H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS m/z 478.3 [M+H]+
실시예 143:
트랜스-4-((1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥 실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00323
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.33-2.08 (m, 8H), 1.89-1.72 (m, 9H), 1.52-1.34 (m, 4H); LCMS m/z 532.2 [M+H]+
실시예 144:
8-((S)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
그리고
8-((R)-1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00324
메틸 8-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트가 다음의 SFC 분리하에 투입되어 피크-1 그리고 피크-2를 산출하였다. OZ-H(3 x 25 cm); 35% 메탄올/CO2, 100 bar; 80 mL/분, 220 nm; inj vol.: 3.5mL, 5.4 mg/mL 메탄올. 피크-1 그리고 피크-2로부터 이성질체들이 따로따로 가수분해되었다.
피크-1으로부터 가수분해된 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.44-3.43 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.30-1.91 (m, 9H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.73-1.30 (m, 9H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS m/z 504.2 [M+H]+
피크-2로부터 가수분해된 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.26-1.92 (m, 8H), 1.85-1.77 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 5H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS m/z 504.2 [M+H]+
실시예 145:
시스 -4-((1-(7-(( 시스 -4- 에틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00325
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.25-2.03 (m, 7H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 6H), 1.50-1.33 (m, 7H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS m/z 506.2 [M+H]+
실시예 146:
시스 -4-((1-(7-(( 시스 -4- 메틸사이클로헥실 ) 옥시 )-8-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00326
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 7H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.74-1.43 (m, 11H), 0.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS m/z 492.2 [M+H]+
실시예 147:
시스 -4-((1-(8-( 트리플루오로메틸 )-7-(( 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로 헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00327
제목의 화합물은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.30-2.02 (m, 8H), 1.88-1.72 (m, 7H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS m/z 546.2 [M+H]+
실시예 148:
3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노) 이소퀴놀린-6- 카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00328
단계 1: 메틸 3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6- 카르복실레이트 그리고 메틸 3-(( 시스 -4-( tert -부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00329
디옥산 (25 mL) 내의 메틸 3-클로로이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (500 mg, 2.26 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 아민 (700.6 mg, 4.52 mmol, 2.0 eq.), Cs2CO3 (1.1 g, 3.39 mmol, 1.5 eq.), Pd2(dba)3 (62.1 mg, 0.068 mmol, 0.03 eq.) 그리고 잔트포스 (78.4 mg, 0.136 mmol, 0.06 eq.)가 N2 하에서 첨가되었다. 상기 반응은 9 배치에 병렬적으로 설정되었다. 이후 반응 혼합물들이 밀봉된 튜브에서 110℃에서 하룻밤 교반되었다. 상기 혼합물이 냉각되었고, 조합되었으며 여과되었다. 상기 여과액이 농축되었고 크로마토그래피에 의하여 실리카 겔 상에서 PE/EA로 정제되어 (40/1 내지 20/1) 두 혼합된 이성질체들을 제공하였다. 상기 혼합된 이성질체들이 prep-HPLC 이후 prep-TLC에 의하여 정제되었고 트랜스-이성질체 (1.11 g, 16.0% 수득율) 그리고 시스 이성질체 (1.05 g, 15.2% 수득율)를, 양쪽 모두 황색 고체들로서 제공하였다.
트랜스 이성질체: 1HNMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.86 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (br, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.43-1.14 (m, 3H), 0.92 (s, 9H).
시스 이성질체: 1HNMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.85 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.51 (br, 1H), 2.21-2.20 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 6H), 0.93 (s, 9H).
단계 2: 3 -((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6- 카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00330
MeOH (6 mL) 그리고 물 (1.5 mL) 내의 메틸 3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 NaOH (235.2 mg, 5.88 mmol, 4.0 eq.)가 실온에서 첨가되었으며, 상기 혼합물이 환류 하에서 하룻밤 에스테르가 완전히 소비될때까지 교반되었다. 상기 혼합물이 진공에서 농축되었고 잔여물이 물에 용해되었고 2 N HCl로 pH=2로 산성화되었다. 상기 현탁액이 여과되었고 약간의 EA로 세척되었고, 진공에서 건조되어 3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드를 황색 고체로서 제공하였다 (460 mg, 수득율 96%). 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53- (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.40 (br, 1H), 3.46 (br, 1H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.21-1.00 (m, 5H), 0.85 (s, 9H). LCMS m/z 327.2 [M+H]+
실시예 149:
메틸 3-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6- 카르복사미도 )사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00331
DMF (1 mL) 내의 3-(((트랜스)-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드 (32 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.), 메틸 3-아미노사이클로헥산카르복실레이트 (24 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.), HATU (34 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 그리고 DIEA (39 mg, 0.3 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물이 35℃에서 하룻밤 교반되었다. 에틸 아세테이트 (10 mL)가 첨가되었고 상기 혼합물은 함수 (10 mL)로 세척되었다. 유기상이 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 그리고 건조되어 조생성물을 제공하였으며, 이는 prep-HPLC로 정제되어 메틸 3-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)사이클로헥산 카르복실레이트를 녹색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8 Hz, &1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.50 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 5H), 1.52-1.11 (m, 9H), 0.93 (s, 9H). LCMS m/z 466.3 [M+H]+
실시예 150:
3-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6- 카르복사미 도)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00332
MeOH/H2O (1 mL) 내의 메틸 3-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)사이클로헥산카르복실레이트 (180 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq.) 그리고 NaOH (69 mg, 1.7 mmol, 4.0 eq.)의 혼합물이 35℃에서 하룻밤 교반되었다. 용제가 진공에서 제거되었고 잔여물이 물에 용해되었다. 상기 수성 상이 EA (10 mL)로 세척되었고 수성 상의 pH 가 약 1로 조정되었다. 침전물이 여과로 수집되었고 건조되어 조생성물을 제공하였으며 이는 prep-HPLC로 정제되어 표적 화합물을 녹색 고체로서 제공하였다 (30 mg, 16.6% 수득율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.98-3.97 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 5H), 1.53-1.13 (m, 9H), 0.94 (s, 9H). LCMS m/z 452.2 [M+H]+
실시예 151:
3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)-N- 사이클로헥실 이소퀴놀린-6-카르복사마이드
Figure 112015018249992-pct00333
제목의 화합물은 실시예 149의 방법에 따라 제조되었다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4 Hz&1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.50 (br, 1H), 2.20 (br, 2H), 2.03-1.99 (m, 6H), 1.84-1.83 (m, 1H), 1.43-1.12 (m, 11H), 0.93 (s, 9H). LCMS m/z 408.4 [M+H]+
실시예 152:
4- (3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실 ) 아미노)이소퀴놀린-6- 카르복사미도 )바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00334
단계 1: 메틸 4-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00335
DCM (30 mL) 내의 3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드 (80 mg, 0.245 mmol, 1 eq) 그리고 메틸 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (81 mg, 0.368 mmol, 1.5 eq)의 현탁액에 DIEA (95 mg, 0.735 mmol, 3 mmol) 그리고 HATU (140 mg, 0.368 mmol, 1.5 eq)가 실온에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 진공에서 농축되어 미정제 생성물을 제공하였다. 상기 미정제 생성물은 Pre-HPLC로 정제되어 메틸 4-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (73 mg, 61%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32-3.34 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 6H), 1.91-2.01 (m, 8H), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.14-1.20 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
단계 2: 4 - (3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실 ) 아미노)이소퀴놀린-6- 카르복사미도 )바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00336
메탄올 (5 mL) 및 THF (10 mL) 내의 혼합물 내의 메틸 4-(3-(((트랜스)-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노) 이소퀴놀린-6-카르복사미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.142 mmol, 1 eq)의 용액에 물 (5 mL) 내의 소듐 하이드록사이드 (17 mg, 0.427 mmol, 3 eq)의 용액이 실온에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물이 진공에서 농축되어 미정제 생성물을 제공하였다. 상기 미정제 생성물이 6 mL의 물에 부어졌다. 상기 현탁액이 여과되었고 여과 케익이 건조되어 4-(3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실) 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실릭 애시드 (55 mg, 82%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.45 (m, 1H), 2.03-2.06 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 6H), 1.76-1.80 (m, 8H), 1.00-1.20 (m, 5H), 0.85 (s, 9H). LCMS m/z 478.2 [M+H]+
실시예 153:
8-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6-카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00337
제목의 화합물은 실시예 152의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.97 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.22-1.84 (m, 12H), 1.39-1.24 (m, 4H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.92 (s, 9H). LCMS m/z 464.2 [M+H]+
실시예 154:
시스 -4-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6- 카르복 사미도)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00338
제목의 화합물은 실시예 152의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.85 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 4H), 1.85-1.57 (m, 8H), 1.31-1.14 (m, 4H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.82 (s, 9H). LCMS m/z 452.2 [M+H]+
실시예 155:
트랜스-4-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노) 이소퀴놀린-6- 카 르복사미도)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00339
제목의 화합물은 실시예 152의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.34-1.93 (m, 9H), 1.64-1.14 (m, 9H), 0.94 (s, 9H). LCMS m/z 452.2 [M+H]+
실시예 156:
1-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00340
제목의 화합물은 실시예 152의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.83 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4 Hz&1.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.33-3.32 (m, 2H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 3H), 1.92-1.90 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 5H), 0.93 (s, 9H). LCMS m/z 438.2 [M+H]+
실시예 157:
2-(1-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-4-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00341
제목의 화합물은 실시예 152의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.82 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.33-1.72 (m, 8H), 1.36-1.12 (m, 8H), 0.93 (s, 9H). LCMS m/z 452.2 [M+H]+
실시예 158:
2-(1-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)이소퀴놀린-6-카르보닐)피페리딘-4-일)아세틱 애시드
Figure 112015018249992-pct00342
제목의 화합물은 실시예 152의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.04 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.99 (br, 2H), 2.64 (br, 1H), 2.15-2.02 (m, 4H), 1.86-1.75 (m, 9H), 1.39-1.15 (m, 4H), 0.93 (s, 9H). LCMS m/z 452.2 [M+H]+
실시예 159:
시스 -4-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)-4- 클로로이소퀴놀린 -6-카르복사미도)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00343
단계 1: 메틸 3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)-4- 클로로이소퀴놀린 -6-카르복실레이트
Figure 112015018249992-pct00344
DCM (10 mL) 내의 메틸 3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (290 mg, 0.853 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NCS (136.7 mg, 1.024 mmol, 1.2 eq.)가 실온에서 첨가되었고 하룻밤 교반되었다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 상기 혼합물이 물 (10 mL), 함수(10 mL)로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공에서 농축되어 메틸 3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)-4-클로로이소퀴놀린-6-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다 (330 mg, 수득율 100%).
단계 1: 3 -((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)-4-클로로이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00345
MeOH (3.5 mL) 내의 메틸 3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)-4-클로로이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (320 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 3N NaOH aq. (1.15 mL, 4.0 eq.) 이 첨가되었고 실온에서 하룻밤 교반되었으며, 80℃에서 3시간동안의 가열이 수반되었으며, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용제가 진공에서 제거되었고 잔여물이 물에 용해되었다. 수성 상이 EA (10 mL x 2)로 세척되었고 수성 상이 2 N HCl로 약 pH 2까지 산성화되었다. 침전물이 여과에 의하여 수집되었고 건조되어 3-((트랜스-4-(tert-부틸)사이클로헥실)아미노)-4-클로로이소퀴놀린-6-카르복실릭 애시드를 황색 고체로서 제공하였다 (210 mg, 수득율 68%). LCMS m/z 361.0 [M+H]+
단계 2: 시스 -4-(3-((트랜스-4-( tert -부틸) 사이클로헥실 )아미노)-4- 클로로이소퀴놀린 -6-카르복사미도)사이클로헥산카르복실릭 애시드
Figure 112015018249992-pct00346
제목의 화합물은 실시예 152의 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.63 (br, 1H), 2.18-2.16 (m, 4H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.76-1.74 (m, 4H), 1.41-1.14 (m, 5H), 0.93 (s, 9H). LCMS m/z 486.2 [M+H]+
실시예 160: 활성 측정들
ATX (오토탁신)은, 라이소포스파티딜콜린 (LPC)으로부터 생물활성 지질 라이소포스파티딕 애시드 (LPA)을 생성하는 라이소포스포리파아제 D (LPLD) 활성을 갖는 125 KDa 당단백질이다. ATX 생물화학적 분석은 FRET (형광 공명 에너지 전이 tansfer) 기술 플랫폼을 이용한다. FRET 기질 FS-3의 형광 신호는 형광발색단의 비-형광 소광제로의 분자-내 FRET에 의하여 형광소광된다. (Ferguson, C.G., et al., Org Lett. 2006 May 11; 8(10): 2023-2026, 이는 그 전문이 참조로서 편입된다). ATX는 플루오레신 리포터로부터 댑실 소광제를 분리하는 기질의 가수분해를 촉매하며, 이는 형광성이 된다. 상기 반응은 SpectraMax M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 535 nm에서 모니터 된다.
시약들
지방산 없는-BSA (Sigma A8806): H2O 내 10 mg/mL, 4℃에서 저장.
2X ATX 분석 버퍼: 100 mM 트리스, 280 mM NaCl, 10 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, pH 7.4.
인간 ATX 프로테인: 사내에서 발현되고 정제됨. - 80℃에서 저장.
기질 FS-3 (Echelon, L-2000): 77.74 μL H2O 내의 100 μg (1 mM 저장액), -20℃에서 저장.
384-웰 플랫 바닥 플레이트들- Corning # 3575.
분석
화합물 희석 - 모든 화합물들은 100% DMSO 내에 10 mM로 제공되었다. 첫번째 웰에, 10 mM 화합물 2 μL 가 78 μL의 DMSO에 첨가되었다(1:40 희석). 뒤 이은 웰들에서 3-배 희석 (총 10배 희석들)이 수행되었다.
1X ATX 분석 버퍼가 2X ATX 분석 버퍼, 10 mg/ml 지방산 없는-BSA 그리고 ddH2O를 이용하여 1 mg/mL 지방산 없는-BSA의 최종 농로도 제조되었다.
ATX 프로테인이 1x ATX 분석 버퍼로 1.32μg/mL (1.32X)의 농도로 희석되었다. 웰 당 38 μL가 분석 플레이트에 첨가되었다. 반응 내의 ATX의 최종 농도를 1.0 μg/mL로.
화합물들의 웰 당 2μL가 희망하는 농도를 제공하기 위하여 이동되었다. 상기 플레이트는 원심분리되고, 이후 실온에서 30분 동안 교반기 상에서 인큐베이션 되었다.
FS-3가 1x ATX 분석 버퍼로 10 μM (5X)의 FS-3의 농도로 희석되었다. 이후, 웰당 10μL가 상기 분석 플레이트에 첨가되었다. 반응 내의 FS-3의 최종농도는 2μM였다. 상기 플레이트는 원심분리 되었다. 상기 플레이트는 실온에서 2시간 동안 계속 교반되었다. FS-3 기질은 광 민감성이므로, 플레이트들은 계속 덮어져서 광으로부터 보호되었다.
형광 발광이 SpectraMax M5 (485 nm에서 여기/ 538 nm에서 방출, 탑 리드(top read) 방식)를 이용하여 측정되었다.
실시예 2, 3, 5, 5b, 6, 6a, 7, 10, 12, 12b 14, 15, 27, 37, 38, 42, 44, 46, 48, 49, 51, 52, 55, 56, 57, 59, 63, 70, 71, 73, 74, 82, 86, 87, 88, 98, 101, 102, 105, 107, 108, 112, 113, 114b, 114c, 115, 116, 117b, 117c, 118b, 119, 120, 121b, 121c, 122b, 122c, 129, 131, 133a, 134, 135a, 136a, 137a, 137b, 139, 140, 141, 142, 145, 144b, 147, 152, 154 그리고 155의 화합물들은 100 nM 이하의 IC50 를 가졌다.
실시예 6b, 8, 18, 21, 23, 24, 26, 29, 30, 34, 35, 41, 45, 58, 60, 61, 65, 66, 67, 78, 80, 81, 83, 90, 91, 93, 96, 99, 104, 118c, 123, 124, 130, 132, 133b, 135b, 136b, 138, 146 그리고 150의 화합물들은 250 nM 이하의 IC50를 가졌다.
실시예 7, 12a, 13, 32, 40, 43, 50, 53, 54, 72, 95, 106, 110, 114d, 118a, 118d, 125, 126, 127, 143 그리고 144a의 화합물들은 500nM 이하의 IC50를 가졌다.
OPC 분화 분석
희소돌기아교세포들의 강화된(Enriched) 집단들은 출생-후 2주령 (P2) 암컷 스프라그돌리계(Sprague Dawley) 래트들로부터 성장되었다. 전뇌가 적출되었으며 Hank의 완충 식염수 내에 배치되었다 (HBSS; Invitrogen, Grand Island, NY). 상기 조직은 1mm 단편들로 절단되었으며 37℃에서 15분 동안 0.01% 트립신 및 10μg/mL DNase 내에서 인큐베이션 되었다. 분해된 세포들은 폴리-L-라이신-코팅된 T75 조직 배양 플라스크들에 플레이팅 되었으며 37℃에서 10일 동안 20% 우태아 혈청(Invitrogen)과 Dulbecco의 변형된 Eagle의 배지 (DMEM) 내에서 성장되었다. A2B5+ OPCs이 플라스크를 하룻밤 200 rpm 및 37℃에서 교반하여 도출되는 95% 순수한 집단으로 수집되었다.
분화 분석을 위하여, 2μM 및 20μM 길항제 또는 동일한 농도들의 매체 (DMSO)가 CNTF/T3 함유 배지에서 배양된 OPCs에 적용되었다. 3-일 인큐베이션 후, 세포들은 80μL 용해 버퍼 (50 mM HEPES [4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설포닉 애시드], pH 7.5, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜 테트라아세틱 애시드 [EGTA], 1% Triton X-100 그리고 10% 글리세롤)에서 30분 동안 4℃에서 용해되었다. 14,000g에서 15분 동안 원심분리 후, 상청액들은 래믈리(Laemmli) 샘플 버퍼 내에서 끓여지고, 4-20% SDS-PAGE에 도입되었으며, 웨스턴 블랏팅에 의하여 항-MBP, 항-마이엘린-연관 당단백질 (MAG), 또는 항-베타 액틴 항체들로 분석되었다. 사용된 2차 항체들은 각각 항-마우스 IgG-HRP (horseradish peroxidase) 그리고 항-토끼 IgG-HRP 였다.
DRG - OPC 수초화 분석
배아 신피질 뉴런들이 18일령 배아 (E18) 스프라그돌리계 래트들로부터 적출되며, 그리고 이후 폴리-D-라이신 (100μg/mL)-코팅된 커버슬립들 상에 플레이팅 되며 B27 (Invitrogen)로 보충된 neurobasal 배지에서 일주일 동안 성장된다. A2B5+ OPCs가 전술한 바와 같이 제조되며 이후 배양된 신피질 뉴런들에 첨가된다. 하루 후에, 상이한 농도들의 ATX 억제제 및 대조군 시약들이 공-배양들에 첨가된다. 상이한 농도들의 ATX 억제제 또는 대조군 화합물들을 함유하는 신선한 배지가 3일마다 공급된다. 10일 후, 공-배양들이 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)/웨스턴 블랏 분석들에 MAG, MBP, 및 MOG를 정량하기 위하여 도입된다.
뇌 슬라이스 배양에서 재수초화 분석
대략적으로 셋 내지 넷의 연속적인 300μm 슬라이스들이 출생-후, 17일령 스프라그돌리계 래트들 (Charles River, Willmington, MA)에서 뇌량(corpus callosum)에서 해마체(hippocampus)로의 접합부로부터 취해진다. 슬라이스들은 25% 말 혈청으로 보충된 basal DMEM에서 추가 3일 동안 6mg/mL LPC (Sigma L-4129)로 처치되기 전에 3일 동안 배양된다. 상기 배지는 이후 교환되며, 슬라이스들은 ATX 억제제 또는 매체 대조군을 함유하는 배지에서 최종 3일의 기간 동안 인큐베이션되며, 이후 수초화가 제조자의 프로토콜에 따라 블랙 골드 염색 (Millipore, Bedford, MA) 에 의하여 가시화된다. Leica M420 현미경 (Bannockburn, IL)을 이용하여 영상들이 획득되며 뇌량의 염색 강도가 Metamorph 소프트웨어 (Molecular Devices, Downingtown, PA)를 이용하여 분석된다. 셋 내지 넷의 뇌 슬라이스들이 각 처치 그룹들에 대하여 사용된다.
라이소레시틴 탈수초 모델
성체 스프라그돌리계 래트들 (220-260g)이 케타민 (35mg/kg), 크실라진 (6mg/kg) 그리고 아세프로마진 (1 mg/kg)로 구성된 칵테일의 복막 내 주사에 의하여 마취된다. 상기 동물의 등이 흉부 아래부터 허리 영역까지 면도되고 이후 70% 이소프로판올, 베타딘 스크럽 용액, 그리고 다시 70% 이소프로판올로 깨끗하게 한다. 상기 동물은 이후 정위틀(stereotaxic frame) 상에 배치된다.
적절한 마취 수준을 확인 후, 피부가 흉부 영역에 걸친 중심선을 따라 절개된다. 배근막(dorsal fascia)이 절개되며 척추 주위근들이 흉부 척추골 T-9 내지 T-11의 가시돌기로부터 분리된다. T-10 척추골이 뒤집히며, 척추판(lamina)이 미세-뼈집게(micro-rongeurs)로 제거된다. 일단 후 척수 영역이 노출되면, 미세모세관 유리 바늘이 0.6mm의 깊이로 후주(dorsal column) 내로 삽입된다. 탈수초성 시약인, 식염수 내의 1% 라이소레시틴 (LPC, Sigma# L1381)의 1.5μL이 마이크로-펌프 (World Precision Instrument #micro4)에 의하여 제어되는 주입 속도 2 nL/sec로 주사된다. 일단 주사가 완료되면, 상기 바늘은 제거 전에 추가 1분 동안 배치된다. 척추 주위근들 및 허리 근막이 봉합으로 폐쇄된다(#5, 실크). 피부 절개는 상처 클립들로 폐쇄된다. 동물들은 마취로부터 회복되도록 방치되고 습도조절 인큐베이터에서 관찰된다.
수술 후 부프레노르핀 (0.05mg/kg)이 피하로 s.c.) 추가 이틀동안 하루에 두번 투여된다.
1차 수술 3일 후, ATX 억제제 (30pmol), LPA (30pmol) 또는 대조군 (식염수 내 0.1% DMSO)로 처치들이 1.5μL의 부피로 전술한 바와 같은 동일한 주입 속도로 1차 주사 영역에 주사된다. 1차 수술 9일 후, 상기 동물들은 마취되며 PBS내의 4% PFA이 수반되는 식염수 내의 헤파린 (10iu/mL)으로 심장관통 관류된다. 척수들이 분리되며 PFA에서 하룻밤 후고정된다. 이후 상기 척수는 100μM 두께로 세로로 절개되며 이후 1% 룩솔패스트 블루(luxol fast blue)가 염색되며 재수초화 및 회복에 대한 조직학적 평가가 현미경 하에서 평가되었다.
전신적 처치를 위하여, 동물들은 하루에 한번 복막 내로 ATX 억제제 (10 mg/kg) 또는 대조군 (15% HPCD (하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린))으로 1차 수술 2일 후에 투여된다. 1차 수술 9일 후, 동물들이 희생되며 척수들이 전술한바 같이 가공되었다.
CFA 염증성 통증 모델
CFA (complete Freund's adjuvant) 모델에서, 성체 수컷 SD (250-300 g) 래트들이 이소플루레인 흡입 (4.5% 유도/ 2.0% 유지)으로 마취된다. 프로인트 불완전 아주반트 (incomplete Freund's adjuvant) 내에 1.0 mg/ml의 농도로 현탁된 열-치사된 M. Tuberculosis H37 RA (비-생존)가 사용된다 (Chondrex Inc., catalog#7008). 0일에, CFA (1:1 오일/식염수)의 100μl의 피내 주사(i.d.)가 래트들의 오른쪽 풋패드로 천천히 관류된다. 1일에, 기저 촉각 이질통(baseline tactile allodynia) 테스트가 수행되며: 민감한 통증성 반응드을 발생하는 래트들이 연구에 기록된다. 2일에, 래트들은 한번 매체 또는 ATX 억제제 중 어느 하나로 구강 복용되며, 이후 투약 후 2시간, 4시간, 6시간 그리고 24시간에, 모든 래트들은 기계적 이질통 반응에 대하여 테스트된다.
촉각 이질통(Tactile allodynia)은 다음과 같이 테스트된다. 래트는 폴리카보네이트 케이지들 아래 철사 격자 (1 cm2 간격) 메쉬 바닥을 갖는 높은 플렉시글라스 관찰 챔버 (대략적으로 4"x6"x10")에 배치된다. 래트는 테스트가 시작되기 전에 20분 동안 실험 조건들에 순응하도록 방치된다. 래트가 조용해진 후, 촉각 이질통이 2.04 - 28.84g 범위의 일련의 본프레이 필라멘트를 이용하여 평가된다 (Stoelting, Wood Dale, IL). 등급화된 압력이 본프레이 헤어들 (알려진 압력에서 구부러지도록 보정된 모노필라멘트들)의 사용을 통하여 발의 발바닥 표면의 편재된 영역에 제공된다. 본프레이 헤어에 대한 반응이 래트가 테스트된 발을 회수하는 것으로서 기록되며 대개 이후에 들어올리고 핥는 것이 수반된다. 일련의 필라멘트들이 수립된 "업-다운"방법을 사용하여 역치 반응을 측정하는데 사용된다. 각각의 발은 행동을 정확하게 평가하기 위하여 각 조사 사이에 1-2초로 Seltzer et al., 1991로부터 변형된) 반복적으로 4-6회 테스트된다. 발을 급격하게 드는 것은 양성 반응으로서 기록된다.
신경병증성 통증의 래트 모델
만성 긴축 상해 (CCI) 수술: CCI 모델에서 (Bennett and Xie, Pain, 1989, 이는 그 전문이 참조로서 편입된다), 성체 수컷 SD (250-275g) 래트들이 이소플루레인 흡입(4.5% 유도/ 2.0% 유지)로 마취된다. 수술이 무균 조건들 하에서 수행되며 대퇴-중간 높이에서 좌골 신경의 노출이 관련된다. 눈의 윤활제가 필요에 따라 각막 건조를 막기 위하여 사용된다. 면도 및 피부 소독 후 (베타딘 후 70% 에탄올), 작은 절개가 바로 꼬리에서 대퇴 이두근까지 이루어진다. 좌골 신경을 흐트러뜨리지 않기 위하여 조심한다. 상기 신경은 약간 들어올려지고, 4-0 chromic gut suture의 4 느슨한 지혈용 실들이 상기 신경 아래로 삽입되며, 이후 그 사이로 느슨하게 묶인다. 상기 봉합사들은 상기 신경을 단단히 조이나 억누르지 않는다. chromic gut를 삽입하기 전에, 그것은 멸균 식염수로 헹구어진다. 상기 절개는 상처 클립들로 폐쇄되며, 래트들은 순환하는 물로 가열되는 패드 위에서 그들의 집인 케이지들로 돌려보내지기 전에 마취로부터 회복되도록 방치된다. 가짜(sham) 대조군들에서 피부가 개방되며, 좌골 신경이 확인되고 들어올려지나, 신경 주위에 봉합사들이 묶이지 않는다. 모든 래트들은 수술-후 7일경에 통증 반응에 대하여 스크리닝 되며 오직 민감한 통증 반응을 갖는 래트들만이 상기 연구에 기록된다.
동물들은 수술-후 10, 12, 14, 17, 19 그리고 21일에 매체 또는 ATX 억제제 중 하나로 3회/주 동안, 2회/일 구강 복용되며, 동물들은 또한 신경병증성 통증의 세 타입들에 대하여 동일한 스케줄에서 테스트된다: 열 과통각증, 촉각 이질통 그리고 인커패시턴스 (incapacitance).
(1) 발바닥의 열 과통각증: 래트들은 발바닥 장치를 사용하여 통각 과민에 대하여 테스트된다. (Ugo Basile Inc., Cat.#37370). 테스트 룸에 순응된 후, 래트들은 반전된 투명 플라스틱 케이지들 아래 높은 유리 바닥 위에 배치되며, 유리 아래 방사 열원은 그들이 모든 탐험 행동을 중지한 후 뒷발의 발바닥-중간 표면에 조준된다. 빛의 개시는 타이머를 활성화시키며, 이는 뒷발을 회수하는 반응에 의하여 종료된다. 반응이 없을 경우에 30초의 컷오프 시간이 조직 손상을 피하기 위하여 사용된다. 몸의 같은 쪽의 뒷발로부터의 세번의 시험들의 평균 회수 대기 시간(the average withdrawal latency value)이 여하한 조직 손상을 피하기 위하여 각 시험 사이에 적어도 5-10분으로 하여 측정된다.
(2) 촉각 이질통이 전술한 바와 같이 테스트된다.
(3) 인커패시턴스 (incapacitance): 인커패시턴스 테스트는 래트가 그의 뒷발들 각각에 올려놓는 중량을 측정한다. 래트는 작은, 투명 플렉시글라스 박스 (6" 길이 x 3"넓이 x 4" 높이) 내에 배치된다. 상기 박스는 위쪽으로 기울어지며 앞이 열린다. 래트는 상기 박스 내에 배치되며 따라서 그들의 뒷발들은 박스의 뒤(낮은) 부분에 있으며, 앞발들은 상기 박스의 앞(높아진) 부분에 있다. 래트의 머리는 상기 박스 앞의 개방부에 있다. 상기 박스는 분할된 저울 위에 배치되어 래트의 뒷발들 각각은 저울의 두 칭량 팬 중 하나에 있다. 래트가 각 뒷발에 둔 중량이 이후에 측정된다. 이 절차는 신속하며(약 10초) 동물에 여하한 통증을 일으키지 않는다.
여타 구현예들은 이하의 청구항들의 범위 내에 있다.

Claims (35)

  1. 식 (III)으로 표시되는 화합물:
    Figure 112020026548821-pct00377
    (III)
    또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염, 여기서
    R3는 수소, 할로, C1-6할로알킬 또는 사이아노이며;
    R5는 C1-6알킬렌, C3-8카르보사이클일, 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, C6-10아릴, 5- 내지 10-멤버드 헤테로아릴, 6 내지 12 링 멤버들을 포함하는 다리걸친 링 시스템, 5-14 링 멤버들을 포함하는 스피로 링 시스템, 또는 다음의 식으로 표현되는 바이사이클릭 링 시스템이며:
    Figure 112020026548821-pct00378
    여기서 B' 및 B"는 독립적으로 모노사이클릭 C3-8카르보사이클일, 모노사이클릭 3- 내지 8-멤버드 헤테로사이클일, 페닐 또는 5- 내지 6- 멤버드 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 R5는 1 내지 4의 독립적으로 선택되는 R11로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R6는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시-C1-6알킬, 그리고 트리-(C1-6알킬)실릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되는 두 R6는 C3-8스피로사이클로알킬 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며;
    R7은 -OH, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, 또는 식 (a)-(i')로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이며:
    Figure 112020026548821-pct00379
    Figure 112020026548821-pct00380

    Figure 112020026548821-pct00381
    Figure 112020026548821-pct00382

    Figure 112020026548821-pct00383
    Figure 112020026548821-pct00384

    Figure 112020026548821-pct00385
    Figure 112020026548821-pct00386

    Figure 112020026548821-pct00387
    .
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 카르복시, C1-6알킬, 또는 C2-6알케닐이며; 또는 R8 및 R9는 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)-, C3-8스피로사이클로알킬, 또는 3- 내지 8-멤버드 스피로헤테로사이클로알킬이며;
    R10 은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R11은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 할로, 하이드록실, 니트로, 사이아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, -(CR17R18)p-R7, C1-4할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8할로사이클로알킬, C3-8사이클로알콕시, C3-8할로사이클로알콕시, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa, 또는 -N(Ra)S(O)2Rb이며;
    R15는 각각의 존재에 대하여 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알케닐, C6-10아릴, 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴, 그리고 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함함; 그리고 여기서 R15 는 독립적으로 할로, C1-4알콕시, C1-4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-(C1-4알킬)설파모일, 그리고 N,N-(C1-4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R16은 R15이며; 또는 두 R16 이 그들이 부착하는 질소와 함께 5 내지 14 멤버드 헤테로아릴 또는 3 내지 15 멤버드 헤테로사이클일을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 10 헤테로원자들을 포함하며; 그리고 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클일은 독립적으로 할로, C1-4알콕시, C1-4알킬, 사이아노, 니트로, 하이드록실, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디-(C1-4알킬)아미노, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-디-(C1-4알킬)카르바모일, C1-4알킬아미도, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬설폰아미도, 설파모일, N-C1-4알킬설파모일, 그리고 N,N-(C1-4디알킬)-설파모일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3 치환기들로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R17 및 R18은, 각각의 존재에 대하여, 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4할로알킬이며;
    Ra 및 Rb는, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, 또는 C3-8할로사이클로알킬이며;
    Rc는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    m은 0 또는 1이며, 단 m이 0인 경우, R5가 하나 이상의 질소를 포함함을 전제로 함;
    p는 0 또는 1 내지 6의 정수이며;
    q는 0, 1, 2 또는 3이며,
    r은, 각각의 존재에 대하여, 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R3 는 할로, C1-6할로알킬 또는 사이아노인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.
  3. 제 1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0; 그리고
    R5 는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염:
    Figure 112020026548821-pct00388
    .
  4. 제 1항 및 제 2항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 1; 그리고
    R5는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 이들 각각은 1 내지 3의 독립적으로 선택되는 R11로 임의적으로 치환될 수 있음, 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    R7 은 -COOH 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  6. 제 5항에 있어서,
    R8 은 수소, 그리고 R9 는 C1-6알킬; 또는 R8 및 R9 가 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)- 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  7. 제 5항에 있어서,
    R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서,
    R3 은 트리플루오로메틸 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  9. 제 1항에 있어서,
    q는 1 그리고 R6 은 C1-6알킬 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  10. 제 1항에 있어서,
    q는 1 그리고 R6 는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 모노플루오로메틸 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  11. 제 1항에 있어서,
    q는 1 그리고 R6 는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  12. 제 1항에 있어서,
    q는 1 그리고
    Figure 112020026548821-pct00389
    은
    Figure 112020026548821-pct00390
    임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  13. 제 9항에 있어서,
    R6 는 t-부틸 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  14. 제 1항에 있어서,
    R8 및 R9 가 그들이 부착되는 탄소와 함께 -C(=O)- 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  15. 제 1항에 있어서,
    다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    1-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    9-((8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    (1R,3S)-3-((1-(8-클로로-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    1-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-((8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-((S)-1--(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리듀테로에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    2-((R)-1-((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    3-(((7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    8-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    2-((R)-1-((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    (1R,3S)-3-((1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3S)-3-(((8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    1-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    8-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-((8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    2-((R)-1-((7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    2,2-디메틸-3-(((7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    1-((8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    8-((8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    2-((R)-1-((8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    3-(((8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    9-((8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(8-(디플루오로메틸)-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    2-((3R)-1-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    시스-3-((1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-클로로-7-(시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-클로로-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    8-((8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    1-((8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    9-((8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    시스-3-(((8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(8-사이아노-7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    9-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    1-((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    8-((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    3-(((7-((시스-4-이소프로필사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    시스-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    트랜스-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3S)-2,2-디메틸-3-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    ((1R,3S)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3S)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    ((1R,3S)-3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    ((1R,3S)-3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((시스-4
    -에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)-2,2-디메틸사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-2,2-디메틸-3-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3S)-2,2-디메틸-3-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-2,2-디메틸-3-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    (1S,3R)-2,2-디메틸-3-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시) 나프탈렌-2-일)메틸)아제판-4-카르복실릭 애시드;
    시스-4-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    트랜스-4-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    2-(4-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아세틱 애시드;
    3-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로펜탄카르복실릭 애시드;
    3-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    시스-4-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실) 옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    4-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸) 나프탈렌-2-일)에틸)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실릭 애시드;
    3-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로펜탄카르복실릭 애시드;
    메틸 9-(1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;
    9-((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    9-((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    시스-4-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    시스-4-(((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    시스-4-(((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    시스-4-(((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    시스-4-(((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    9-((S)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    9-((R)-1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    시스-4-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    트랜스-4-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)에틸)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    8-((S)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    8-((R)-1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    시스-4-((1-(7-((시스-4-에틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    시스-4-((1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드; 또는
    시스-4-((1-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)프로필)아미노)사이클로헥산카르복실릭 애시드;
    또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  16. 제 1항에 있어서,
    다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    4-((7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)모르폴린;
    9-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    8-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    9-{1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    9-{(S)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    9-{(R)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    8-{1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    8-{(R)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    8-{(S)-1-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    2-((R)-1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    2,2-디메틸-3-(((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-나프탈렌-2-일)메틸)아미노)사이클로부탄카르복실릭 애시드;
    9-[8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    9-{1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    ((R)-1-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세틱 애시드;
    8-{1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    8-{(S)-1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    8-{(R)-1-[7-(시스-4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    9-[7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    9-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카르보닐]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    9-[8-클로로-7-(4-메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-3-카르복실릭 애시드;
    9-[1-(8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-메틸사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일)에틸]-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노난;
    12-(1-(8-트리플루오로메틸-7-(시스-4-메틸사이클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)에틸)-4,6,12-트리아자-트리사이클로[7.2.1.0(2,7)]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    8-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-4-카르복실릭 애시드;
    2-((3R)-1-(1-(7-((시스-4-메틸사이클로헥실)옥시)-8-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)프로필)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    ((R)-1-{1-[8-트리플루오로메틸-7-(4-트리플루오로메틸-사이클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세틱 애시드;
    2-((S)-1-((8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)아세틱 애시드;
    8-(8-(트리플루오로메틸)-7-((시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)-2-나프토일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드; 그리고
    8-[7-(시스-4-메틸-사이클로헥실옥시)-8-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-카르보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실릭 애시드;
    또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염.
  17. 포유류의 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함하며,
    상기 상태는 염증성 질환, 자가면역 질환, 폐의 섬유증 및 폐의 악성종양으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 류머티즘성 관절염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제 17항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 다발성 경화증임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 포유류에서 만성 통증을 예방, 처치, 또는 경감시키는 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 제 1항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용 가능한 염의 유효 용량을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 만성 통증은 염증성 통증임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제 20항에 있어서,
    상기 만성 통증은 신경병증성 통증임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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