CN104768541A - Atx调节剂 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的双环芳基化合物，其可调节自分泌运动因子(ATX)酶的活性。本发明还涉及作为ATX抑制剂的化合物，以及制备这样的化合物的方法和使用这样的化合物治疗由损伤或疾病引起的脱髓鞘、治疗增生性紊乱例如癌症的方法。

Description

ATX调节剂
优先权要求
本申请要求2012年7月27日提交的美国临时申请第61/676,705号的优先权，该临时申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及作为ATX调节剂，尤其是ATX抑制剂的化合物，以及制备及使用这样的化合物的方法。
发明背景
自分泌运动因子(ATX，ENPP2)是一种最初从黑素瘤细胞的上清液中作为自分泌运动性刺激因子而分离的广泛存在于生物流体，包括血液、癌症腹水、滑液、胸膜液及脑脊髓液中的分泌糖蛋白(Stracke,M.L.,等人Identification,purification,and partial sequence analysis of autotaxin,a novelmotility-stimulating protein.J Biol Chem 267,2524-2529(1992)，其以全文引用的方式并入本文中)。ATX是由人类染色体8(小鼠染色体15)上的单一基因编码，由不同转录因子(Hoxal3、NFAT-1及v-jun)调控该基因的转录，产生四个可替代的拼接同功异型物(α、β、γ及δ)。参见例如Giganti,A.等人Murine andHuman Autotaxin alpha,beta,and gamma Isoforms:Gene organization,tissuedistribution and biochemical characterization.J Biol Chem 283,7776-7789(2008)；以及van Meeteren,L.A.及Moolenaar,W.H.Regulation and biologicalactivities of the autotaxin-LPA axis.Prog Lipid Res 46,145-160(2007)；Hashimoto等人,“Identification and Biochemical Charaterization of a NovelAutotaxin Isoform,ATXδ,”J.of Biochemistry Advance Access(2011年10月11日)；其各自以全文引用的方式并入本文中。
ATX以前酶原形式合成，在蛋白水解移除其N端信号肽之后分泌进入细胞外间隙中(Jansen,S.等人Proteolytic maturation and activation of autotaxin(NPP2),a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D.J Cell Sci 118,3081-3089(2005)，其以全文引用的方式并入本文中)。ATX为水解各种核苷酸及衍生物的磷酸二酯酶(PDE)键的胞外酶的细胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族(E-NPP)的成元(Stefan,C,Jansen,S.及Bollen,M.NPP-typeectophosphodiesterases:unity in diversity.Trends Biochem Sci 30,542-550(2005)，其以全文引用的方式并入本文中)。ATX的酶活性为费解的，直至显示其与广泛存在于生物流体中的溶血磷脂酶D(lysoPLD)相同(Umezu-Goto,M.,等人Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growthand motility by lysophosphatidic acid production.J Cell Biol 158,227-233(2002)，其以全文引用的方式并入本文中)。因为ATX为一种组成性活性酶，所以ATX作用的生物结果将主要取决于其表达水平及其底物的局部可用性。ATX的主要溶血磷脂底物溶血磷脂酰胆碱(LPC)由肝分泌且主要以白蛋白结合形式大量存在于血浆中(在约100μΜ下)(Croset,M.,Brossard,N.,Polette,A.及Lagarde,M.Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholinesin human and rat Biochem J 345Pt 1,61-67(2000)，其以全文引用的方式并入本文中)。LPC也在肿瘤细胞条件培养基中被检测到(Umezu-Goto,M.,等人)，推测其为排出微泡的成分。ATX经由其lysoPLD活性使LPC转化成溶血磷脂酸(LPA)。
LPC为一种在多个细胞类型及病理生理学过程中具有认定效应的重要的炎症介质。其为氧化低密度脂蛋白(oxLDL)的主要组分且其可以若干其他形式存在，包括游离、微胞、结合于疏水性蛋白质(诸如白蛋白)及并入质膜中。其通过PLA2水解磷脂酰胆碱(PC)而产生，同时释放花生四烯酸且又释放其他促炎症介质(前列腺素及白三烯)。此外，LPC外化建立吞噬细胞的趋化性信号，而与其受体的相互作用也可刺激淋巴细胞反应。已显示LPC在实验性败血症中具有治疗效应，该效应可能通过抑制内毒素诱导的HMGB1从巨噬细胞/单核细胞的释放来完成。
LPA为ATX作用于LPC的产物，其存在于几乎每种哺乳动物细胞系中的具有不同功能的生物活性磷脂(Moolenaar,W.H.,van Meeteren,L.A.及Giepmans,B.N.The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling.Bioessays 28,870-881(2004)，其以全文引用的方式并入本文中)。LPA为紧密结合于白蛋白、凝溶胶蛋白及可能的其他仍未确定的蛋白质的血清的主要成分。(参见例如Goetzl,E.J.等人Gelsolin binding and.cellular presentation oflysophosphatidic acid.J Biol Chem 275,14573-14578(2000)；以及Tigyi,G.及Miledi,R,Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membranecurrents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12pheochromocytomacells.J Biol Chem 267,21360-21367(1992)；其各自以全文引用的方式并入本文中。)
LPA也存在于诸如唾液及滤泡液的其他生物流体中，且涉及一系列广泛功能，诸如伤口愈合、肿瘤侵袭及转移、神经生成、髓鞘形成、星形细胞外生长及神经突收缩。一长串的LPA功能也以发现其经由G蛋白偶联受体(GPCR)，经由经典第二信使路径进行信号转导加以说明。迄今已确定五种哺乳动物细胞表面LPA受体。众所周知的是LPA1-3(即Edg-2、Edg-4及Edg7)，其为GPCR的所谓“内皮分化基因”(EDG)家族的全部成元(Contos,J.J.,Ishii,I.及Chun,J.Lysophosphatidic acid receptors.Mol Pharmacol 58,1188-1196(2000)，其以全文引用的方式并入本文中)。LPA受体可偶联于至少三种不同G蛋白(Gq、Gi及G12/13)，其又馈入多个效应系统中。LPA活化Gq并从而刺激磷脂酶C(PLC)，随后磷脂酰肌醇-双磷酸酯水解并产生导致蛋白激酶C活化及胞浆钙变化的多个第二信使。LPA亦活化Gi，其导致至少三个不同信号转导途径：抑制腺苷酸环化酶，伴有抑制环AMP累积；刺激促有丝分裂RAS-MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)级联；及活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，从而导致鸟苷二磷酸/鸟苷三磷酸(GDP/GTP)交换因子TIAM1及下游RAC GTP酶的活化以及AKT/PKB抗细胞凋亡路径的活化。最后，LPA活化G12/13，从而导致驱动细胞骨架收缩及细胞变圆的小GTP酶RhoA的活化。因此，LPA不仅经由诸如钙、二酰基甘油及cAMP的经典第二信使进行信号转导，而且其也活化RAS家族及RHO家族GTP酶，其为控制细胞增殖、迁移及形态发生的主开关(master switch)。
经由RhoA-Rho激酶路径的LPA信号转导介导神经突收缩及轴突生长的抑制。干扰LPA信号转导已显示会促进CNS损伤或脑缺血后轴突的再生及功能恢复。(参见Broggini,等人,Molecular Biology of the Cell(2010),21:521-537。)已报导在离体培养中向背根纤维中添加LPA会导致脱髓鞘，而在不进一步向培养物中添加重组ATX的情况下在离体培养中LPC不能导致神经纤维显著脱髓鞘，当向该培养物中添加重组ATX时，可假定由于LPC经由ATX的酶活性转化成LPA而导致与LPA等效水平的显著脱髓鞘。此外，在atx+/-小鼠中，损伤诱导的脱髓鞘减弱约50％(Nagai,等人,Molecular Pain(2010),6:78)。
许多疾病或病症涉及中枢或周围神经系统脱髓鞘，可由于许多原因而发生，诸如如多发性硬化症、脑脊髓炎、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、横贯性脊髓炎及视神经炎中的免疫功能障碍；由于损伤引起的脱髓鞘，诸如脊髓损伤、创伤性脑损伤、中风、急性缺血性视神经病变、或其他缺血、脑性麻痹、神经病变(例如由于糖尿病、慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、肝衰竭或神经压迫(例如在贝尔氏麻痹(Bell’s palsy)中)的神经病变)、辐射后损伤及中枢性脑桥髓鞘溶解症(CPM)；遗传病状，诸如恰克-马里-杜斯病(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)、休格连-拉森综合征(Sjogren-Larsson syndrome)、雷夫叙姆病(Refsum disease)、克拉伯病(Krabbedisease)、卡纳万病(Canavan disease)、亚历山大病(Alexander disease)、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、巴森-肯兹维格综合征(Bassen-Kornzweigsyndrome)、异染性白质营养不良(MLD)、肾上腺脑白质营养不良，及由于恶性贫血引起的神经损伤；病毒感染，诸如进行性多灶性脑白质病(PML)、莱姆病(Lyme disease)或由于未治疗梅毒引起的脊髓痨；由于慢性酒精中毒(其为原发性胼胝体变性的可能病因)、化学疗法或暴露于诸如有机磷酸酯化学品的毒性暴露；或膳食缺乏症，诸如维生素B12缺乏症、维生素E缺乏症及铜缺乏症。其他脱髓鞘病症可具有未知病因或多个病因，诸如三叉神经痛、原发性胼胝体变性及贝尔氏麻痹。一种治疗由自体免疫功能障碍引起的脱髓鞘病症的特别成功方法已试图通过用免疫调控性药物治疗患者来限制脱髓鞘的程度。然而，此方法通常仅延迟而非避免这些患者的失能的发生。由于其他病因引起的脱髓鞘患者具有甚至更少治疗选项。因此，存在为患有脱髓鞘疾病或病症的患者开发新颖治疗剂的需要。
发明内容
本发明涉及抑制ATX的化合物。在不希望受任何理论束缚下，据信LPA抑制已遭受由于损伤或疾病引起的脱髓鞘的神经元的髓鞘再生且抑制ATX将阻止LPC转化成LPA并因此允许发生髓鞘再生。此外，经由LPA受体活化PLC、ERK及Rho会导致细胞增殖、细胞存活及细胞形态变化。因此，预期抑制ATX可用于治疗由于损伤或疾病引起的脱髓鞘，以及用于治疗增生性病症，诸如癌症。
在一个方面，化合物或其药学上可接受的盐由结构式(I)表示：
在式(I)中，X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立地选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地由1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为氢、卤素、C1-6卤代烷基或氰基，其前提条件为当R3为氢时，R1为任选地经1至6取代的C3-8环烷基。
R4为羧酸或由下式表示的基团：
其中表示连接点；其前提条件为当R4为羧酸时，A1为N且R1为任选地经1至6取代的C3-8环烷基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地经1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地经1至3个独立地选自由以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地经1至3个独立地选自由以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2。
化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶、3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-8-甲基异喹啉-6-甲酸或(2-甲氧基-3-(N-吗啉基甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基环己基)甲酮。
在一个方面，化合物或其药学上可接受的盐由结构式(Ia)表示：
在式(Ia)中，X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地经1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为卤素、C1-6卤代烷基或氰基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地经1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自由式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地经1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地经1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2。
化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶。
在一些情况下，A1及A2可各自独立地为CR2。在一些情况下，A1及A2可各自独立地为CR2，且A3、A4及A5中的一个可为N。在一些情况下，A1及A2可各自独立地为CR2，且A3、A4及A5中的一个可为N，且A3、A4及A5中其他可各自独立地为CR2。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4及A5全部为CR2且在每次出现时为双键。在一些实施方式中，A1为N且A2、A3、A4及A5全部为CR2且在每次出现时为双键。
在一些实施方式中，R1为任选地经一或两个独立选择的R6取代的C3-8环烷基。
在一些实施方式中，X为O。
在一些实施方式中，X为NH。
化合物或其药学上可接受的盐可由式(II)表示：
化合物或其药学上可接受的盐可由式(III)表示：
在式(III)中，q可为0、1、2或3。
在一些实施例中，m可为0；且R5可选自以下基团：
在一些实施方式中，m可为1；且R5可为环丁基、环戊基或环己基，其各自可任选地由1至3个独立选择的R11取代。
在一些实施方式中，R7可为-COOH。
在一些实施方式中，n可为1。
在一些实施方式中，R8可为氢，且R9可为C1-6烷基；或n可为1，且R8及R9连同其所连接的碳一起为-C(＝O)-。
在一些实施方式中，R8及R9可各自独立地为氢。
在一些实施方式中，R3可为三氟甲基。
在一些实施方式中，q为1且R6为C1-6烷基。
在一些实施方式中，q为1且R6为叔丁基。
在一些实施方式中，q为1且R6为甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方式中，R6为三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基。
在一些实施方式中，q为1且R1为
在一些实施方式中，化合物选自以下化合物：
4-((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)吗啉；
9-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
9-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{(S)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{(R)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(R)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(S)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
2,2-二甲基-3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；
9-[8-三氟甲基-7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；
8-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(S)-1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(R)-1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[1-(8-三氟甲基-7-(顺-4-甲基环己基氧基)-萘-2-基)乙基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
12-(1-(8-三氟甲基-7-(顺-4-甲基环己基氧基)萘-2-基)乙基)-4,6,12-三氮杂-三环[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯；
8-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；
((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；
2-((S)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
8-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；及
8-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，化合物选自以下化合物：
1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
9-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
8-((S)-1--(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氘化乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
2-((R)-1-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
3-(((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
8-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；
3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；
2-((R)-1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3S)-3-(((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
2-((R)-1-((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
2,2-二甲基-3-(((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；
1-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；
2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
8-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
2-((R)-1-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
3-(((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
9-((8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；
顺-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-(1-(8-氯-7-(顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
9-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
顺-3-(((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
9-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环丁烷甲酸；
1-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
3-(((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
顺-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
反-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
((1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
((1R,3S)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
((1R,3S)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环庚烷-4-甲酸；
顺-4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己烷甲酸；
反-4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己烷甲酸；
2-(4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己基)乙酸；
3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环戊烷甲酸；
3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；
顺-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环戊烷甲酸；
9-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯；
9-((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
顺-4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
9-((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-((3-氟-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-(1-(3-氟-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-(1-(3-氟-8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-((3-氟-8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
顺-4-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
反-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
8-((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
顺-4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸；
3-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸甲酯；
3-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸；
3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-N-环己基异喹啉-6-甲酰胺；
4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；
8-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
顺-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸；
反-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸；
1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-甲酸；
2-(1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸；或
顺-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸，
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，一种药物组合物包括药学上可接受的载体或赋形剂及由结构式(I)表示的化合物：
在式(I)中，X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中的至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地经1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为氢、卤素、C1-6卤代烷基或氰基，前提条件为当R3为氢时，R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基。
R4为羧酸或由下式表示的基团：
其中表示连接点；前提条件为当R4为羧酸时，A1为N且R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2。
化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶、3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-8-甲基异喹啉-6-甲酸、或(2-甲氧基-3-((N-吗啉基)甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基环己基)甲酮。
在另一方面，一种药物组合物包括药学上可接受的载体或赋形剂及由结构式(Ia)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在式(Ia)中，X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中的至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为卤素、C1-6卤代烷基或氰基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自由以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2。
化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶。
在另一个方面，一种预防、治疗或减轻哺乳动物的由ATX活性介导的病状的症状的方法包括向所述哺乳动物施用有效量的由结构式(I)表示的化合物：
在式(I)中，X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中的至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为氢、卤素、C1-6卤代烷基或氰基，其前提条件为当R3为氢时，R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基。
R4为羧酸或由下式表示的基团：
其中表示连接点；前提条件为当R4为羧酸时，A1为N且R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自由式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自由以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2。
化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶,3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-8-甲基异喹啉-6-甲酸,或(2-甲氧基-3-(吗啉基甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基环己基)甲酮。
在另一方面，一种预防、治疗或减轻哺乳动物的由ATX活性介导的病状的症状的方法包含向所述哺乳动物施用有效量的由结构式(Ia)表示的化合物：
在式(Ia)中，X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中的至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为卤素、C1-6卤代烷基或氰基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2。
化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶。
病状可选自：炎性病症、自体免疫性病症、肺纤维化或肺恶性肿瘤。炎性病症可为类风湿性关节炎。自体免疫性病症可为多发性硬化症。方法可进一步包括向所述哺乳动物施用有效量的一或多种选自以下的药物：皮质类固醇、支气管扩张剂、平喘剂、消炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、抗代谢物、免疫调节剂、抗牛皮癣药及抗糖尿病药。
在另一个方面，一种预防、治疗或减轻哺乳动物的慢性疼痛的方法包括向所述哺乳动物施用有效量的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
在式(I)中，X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中的至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为氢、卤素、C1-6卤代烷基或氰基，其前提条件为当R3为氢时，R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基。
R4为羧酸或由下式表示的基团：
其中表示连接点；前提条件为当R4为羧酸时，A1为N且R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B”及B”系独立地选自由以下组成的群：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地经1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2。
化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶,3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-8-甲基异喹啉-6-甲酸,或(2-甲氧基-3-(吗啉基甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基环己基)甲酮。
在另一个方面，一种预防、治疗或减轻哺乳动物的慢性疼痛的方法包括向所述哺乳动物施用有效量的由式(Ia)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2；
A1及A2各自独立地为CR2或N；
A3、A4及A5各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中的至少三个独立地为CR2或C(R2)2；
指示双键或单键；
R1为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代；
R2在每次出现时系独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基；
R3为卤素、C1-6卤代烷基或氰基；
R5为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；
R7为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；
R10及R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
R11在每次出现时独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb；
R15在每次出现时独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基；
R16为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基；
R17及R18在每次出现时系各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基；
R19在每次出现时系独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基；
Ra及Rb在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基；
Rc为氢或C1-4烷基；
m为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮；
n为整数1至6；
p为0或整数1至6；且
r在每次出现时独立地为0、1或2；
前提条件为化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶。
在一些实施方式中，慢性疼痛可为炎性疼痛或神经性疼痛。
其他特征或优点根据对若干实施方式的以下详述以及根据附图而将是显而易见的。
详细描述
公开的化合物可具有作为ATX调节剂的活性。特别地，化合物可为ATX抑制剂。
在一个实施方式中，本发明提供一种由式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为氢、卤素、C1-6卤代烷基或氰基，前提条件为当R3为氢时，R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基。
R4为羧酸或由下式表示的基团：
其中表示连接点；前提条件为当R4为羧酸时，A1为N且R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2，前提条件为化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶、3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-8-甲基异喹啉-6-甲酸、或(2-甲氧基-3-(吗啉基甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基环己基)甲酮。
在另一实施方式中，本发明化合物可由结构式(Ia)表示：
或其药学上可接受的盐，其可为ATX调节剂。
在式(I)中，X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自独立地为CR2或N。
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，其前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三个独立地为CR2或C(R2)2。
指示双键或单键。
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中该杂环基及该杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代。
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基。
R3可为卤素、C1-6卤代烷基或氰基。
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代。
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基。
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基。
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R16可为R15；或两个R16连同其所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中该杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中该杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基。
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基。
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基。
Rc为氢或C1-4烷基。
m可为0或1，其前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮。
n可为整数1至6。
p可为0或整数1至6。
r在每次出现时可独立地为0、1或2，其前提条件为化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶。
在一些实施方式中，A1及A2可各自独立地为CR2。在一些实施方式中，A1及A2可各自独立地为CR2，且A3、A4及A5中的一个可为N。在一些实施方式中，A1及A2可各自独立地为CR2，且A3、A4及A5中的一个可为N，且A3、A4及A5中其他可各自独立地为CR2。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4及A5全部为CR2且在每次出现时为双键。在一些实施方式中，A1为N且A2、A3、A4及A5全部为CR2且在每次出现时为双键。
在一些实施方式中，R1为任选地被一个或两个独立选择的R6取代的C3-8环烷基。
在一些实施方式中，X为O。
在一些实施方式中，X为NH。
在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐由式(II)表示：
在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐由式(III)表示：
在式(III)中，q可为0、1、2或3。
在一些实施方式中，m可为0；且R5可选自：
在一些实施方式中，m可为1；且R5可为环丁基、环戊基或环己基，其各自可任选地被1至3个独立选择的R11取代。
在一些实施方式中，R7可为-COOH。
在一些实施方式中，n可为1。
在一些实施方式中，R8可为氢，且R9可为C1-6烷基；或n可为1，且R8及R9连同其所连接的碳一起为-C(＝O)-。
在一些实施方式中，R8及R9可各自独立地为氢。
在一些实施方式中，R3可为三氟甲基。
在一些实施方式中，q为1且R6为C1-6烷基。
在一些实施方式中，q为1且R6为叔丁基。
在一些实施方式中，q为1且R6为甲基或乙基。
在一些实施方式中，q为1且R6为三氟甲基。
在一些实施方式中，q为1且R1为
在一些实施方式中，R6为三氟甲基。
在一些实施方式中，化合物选自：
4-((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)吗啉；
9-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
9-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{(S)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{(R)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(R)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(S)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
2,2-二甲基-3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；
9-[8-三氟甲基-7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；
8-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(S)-1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(R)-1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[1-(8-三氟甲基-7-(顺-4-甲基环己基氧基)-萘-2-基)乙基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
12-(1-(8-三氟甲基-7-(顺-4-甲基环己基氧基)萘-2-基)乙基)-4,6,12-三氮杂-三环[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯；
8-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；
((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；
2-((S)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
8-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；及
8-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“桥环系统”为具有碳环基或杂环基环的环系统，其中环的两个非邻近原子通过一或多个(优选一至三个)选自C、N、O或S的原子连接(桥接)。桥环系统在环系统内可具有多于一个的桥(例如金刚烷基)。桥环系统可具有6-10个环成元、优选7-10个环成元。桥环系统的实例包括金刚烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基(octanyl)、双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基(heptanyl)、双环[2.2.1]庚烷基、(1R,5S)-双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷基(nonanyl)及双环[2.2.1]庚烷基。更优选地，桥环系统系选自：9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基及双环[2.2.2]辛烷基。
如本文所用的术语“螺环系统”为具有两个各自独立地选自碳环基或杂环基的环的环系统，其中两个环结构共有一个原子。螺环系统具有5至14个环成元。螺环系统的实例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷基、螺戊烷基(pentanyl)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基(decanyl)、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[2.3]己烷基(hexanyl)及2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
如本文所用，术语“烷基”指完全饱和的分支或未分支的烃部分。优选地，烷基包含1至20个碳原子、更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子、或1至4个碳原子。在一些实施方式中，烷基包含6至20个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
“亚烷基”指二价烷基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基及其类似基团。亚烷基经由单键连接于分子的其余部分且经由单键连接于基团。亚烷基与分子的其余部分及与基团的连接点可经由碳链内的一个碳或任何两个碳来达成。
如本文所用，术语“卤代烷基”指被一个或多个如本文定义的卤素取代的如本文定义的烷基。卤代烷基可为单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可具有一个碘基、溴基、氯基或氟基取代基。二卤代烷基及多卤代烷基可被两个或更多个相同卤原子或不同卤素的组合取代。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子皆被卤原子替代的烷基。优选的卤代烷基为三氟甲基及二氟甲基。
“卤素”或“卤素”可为氟基、氯基、溴基或碘基。
“烯基”指可为直链或支链且具有至少一个碳-碳双键的不饱和烃基团。具有2-8个碳原子的烯基可为优选的。烯基可含有1、2或3个碳-碳双键或更多碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基及其类似基团。
“炔基”指可为直链或支链且具有至少一个碳-碳叁键的不饱和烃基团。具有2-8个碳原子的炔基可为优选的。炔基可含有1、2或3个碳-碳叁键或更多碳-碳叁键。炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基及其类似基团。
如本文所用，术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基在上文中加以定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-及其类似基团。优选地，烷氧基具有约1-6个碳原子、更优选约1-4个碳原子。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”指卤代烷基-O-，其中卤代烷基在上文中加以定义。卤代烷氧基的代表性实例为三氟甲氧基、二氟甲氧基及1,2-二氯乙氧基。优选地，卤代烷氧基具有约1-6个碳原子、更优选约1-4个碳原子。
如本文所用，术语“碳环基”指具有3-14个碳原子、优选3-9个、或更优选3-7个碳原子的饱和或部分不饱和(但不为芳族)单环、双环或三环烃基团。碳环基包括稠环或桥环系统。术语“碳环基”包括环烷基。术语“环烷基”指具有3-12个碳原子、优选3-9个、或更优选3-8个碳原子的完全饱和单环、双环或三环烃基团。示例性单环碳环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。示例性双环碳环基包括冰片基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。示例性三环碳环基包括金刚烷基。
“环烷氧基”指环烷基-O-，其中环烷基在上文中加以定义。
“卤代环烷氧基”指被一个或多个卤素取代的如上文定义的环烷氧基。
“环烯基”指在环中具有至少一个碳-碳双键的具有3-12个碳原子的不饱和碳环基团。
如本文所用的术语“螺环烷基”为与其所连接的基团共有一个环原子的环烷基。螺环烷基可具有3至14个环成员。在一个优选实施方式中，螺环烷基具有3至8个环碳原子且为单环。
术语“芳基”指在环部分中具有6至14个碳原子的单环、双环或三环芳族烃基团。在一个实施方式中，术语芳基指具有6至10个碳原子的单环及双环芳族烃基团。芳基的代表性实例包括苯基、萘基、芴基及蒽基。
术语“芳基”也指双环或三环基团，其中至少一个环为芳族且与一个或两个非芳族烃环稠合。非限制性实例包括四氢萘、二氢萘基及二氢茚基。
如本文所用，术语“杂环基”指具有3至15个环成员，至少一个环成员为杂原子，且多达10个环成员可为杂原子的饱和或不饱和非芳族单环、双环或三环系统，其中所述杂原子独立地选自O、S及N，且其中N及S可任选地被氧化成各种氧化态。在一个实施方式中，杂环基为3-7元单环。在另一实施方式中，杂环基为6-12元双环。在另一实施方式中，杂环基为10-15元三环系统。杂环基可在杂原子或碳原子处被连接。杂环基包括稠环或桥环系统。术语“杂环基”包括杂环烷基。术语“杂环烷基”指包含3-15个环成员，至少一个环成员为杂原子，且多达10个环成员可为杂原子的完全饱和单环、双环或三环杂环基，其中所述杂原子独立地选自O、S及N，且其中N及S可任选地被氧化成各种氧化态。杂环基的实例包括二氢呋喃基、[1,3]二氧环戊烷、1,4-二噁烷、1,4-二噻烷、哌嗪基、1,3-二氧环戊烷、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷、二氢吡喃、氧杂硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷基、氧杂噻基(oxathianyl)、硫代吗啉基、氧杂环丙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂卓基(azepinyl)、氧杂卓基、氧氮杂卓基及二氮杂卓基。
如本文所用的术语“螺杂环烷基”为与其所连接的基团共有一个环原子的杂环烷基。螺杂环烷基可具有3至15个环成员。在一优选实施方式中，螺杂环烷基具有3至8个选自碳、氮、硫及氧的环原子且为单环。
如本文所用，术语“杂芳基”指具有1至10个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元单环、双环或三环系统，其中N及S可任选地被氧化成各种氧化态，且其中环系统中的至少一个环为芳族。在一个实施方式中，杂芳基为单环且具有5或6个环成员。单环杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基。在另一实施方式中，杂芳基为双环且具有8至10个环成员。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉及6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。
氨基为具有式NH2-的基团。术语N-烷基氨基为其中一个氢原子被烷基替代的氨基。术语N,N-二烷基氨基为其中各氢原子被可为相同或不同的烷基替代的氨基。
“烷酰基”指烷基-C(＝O)-，其中烷基在上文中加以定义。
“烷氧基羰基”指烷基-O-C(＝O)-，其中烷基在上文中加以定义。
“烷酰基氧基”指烷基-C(＝O)-O-，其中烷基在上文中加以定义。
“氨甲酰基”指-C(＝O)-NH2。术语N-烷基氨甲酰基指其中一个氢原子被烷基替代的氨甲酰基。术语N,N-二烷基氨甲酰基指其中各氢原子被可为相同或不同的烷基替代的氨甲酰基。
基团中的碳原子数在本文中由前缀“Cx-xx”指定，其中x及xx为整数。例如，“C1-4烷基”为具有1至4个碳原子的烷基；C1-6烷氧基为具有1至6个碳原子的烷氧基；C6-10芳基为具有6至10个碳原子的芳基；C1-4卤代烷基为具有1至4个碳原子的卤代烷基；且N,N-二-C1-6烷基氨基为其中氮被两个各自独立地具有1至6个碳原子的烷基取代的N,N-二烷基氨基。
如本文所用的词组“本发明化合物”指由式(I)、(Ia)、(II)及(III)表示的化合物及本文公开的任何特定实例。
公开的化合物在分子中可含有一或多个不对称中心。根据本公开内容，不指定立体化学的任何结构应理解为包括所有呈纯的或实质上纯的形式的各种光学异构体(例如非对映异构体及对映异构体)以及其混合物(诸如外消旋混合物或富对映异构混合物)。现有技术中熟知如何制备这样的光学活性形式(例如通过再结晶技术解析外消旋形式、从光学活性起始材料开始通过手性合成进行合成、或使用手性固定相进行色谱分离)。化合物可为同位素标记的化合物，例如包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘或氯的各种同位素的化合物。所公开的化合物可以互变异构形式存在且涵盖混合物及各单个互变异构体。此外，一些化合物可表现出同质多晶形性。
为明确起见，本发明化合物包括存在于式(I)、(Ia)、(II)及(III)及本文公开的任何实例或实施方式中的原子的所有同位素。例如，H(或氢)代表氢的任何同位素形式，包括1H、2H(D)及3H(T)；C代表碳的任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O代表氧的任何同位素形式，包括16O、17O及18O；N代表氮的任何同位素形式，包括13N、14N及15N；P代表磷的任何同位素形式，包括31P及32P；S代表硫的任何同位素形式，包括32S及35S；F代表氟的任何同位素形式，包括19F及18F；Cl代表氯的任何同位素形式，包括35Cl、37Cl及36Cl；及其类似同位素。在一个优选实施方式中，由式(I)-(III)表示的化合物及本文公开的任何实例或实施方式包含的原子的同位素，该同位素呈其天然存在的丰度。然而，在某些情况下，期望富含的一个或多个原子为通常以较小丰度存在的特定同位素形式。例如，1H将通常以大于99.98％丰度存在；然而，本发明化合物可在H存在的一或多个位置处富含2H或3H。在式(I)-(III)化合物的特定实施方式中，当例如氢富含氘同位素形式时，符号“D”可用于表示富含氘。在一个实施方式中，当本发明化合物富含放射性同位素(例如3H及14C)时，其可适用于药物及/或底物的组织分布分析中。应理解本发明涵盖调节ATX活性的所有这样的同位素形式。
本发明化合物为ATX调节剂，即其调节ATX的活性。例如，本发明化合物可为ATX抑制剂。本发明化合物可为选择性ATX调节剂。具有选择性意味着当暴露于多种潜在的结合物时，化合物优先结合ATX。化合物对ATX的亲和力可比对其他结合物的亲和力大至少100倍、至少50倍、至少10倍、至少5倍或至少2倍。亲和力可例如以解离常数(Kd)、抑制常数(诸如IC50)或其它种量度加以量度；前提条件为亲和力以一致方式在ATX和与其所比较的其他结合物之间测量。
ATX介导的活性的抑制剂可阻断ATX与其天然底物(诸如LPC)相互作用。例如，当使用FS-3底物在FRET基分析中测量时，抑制剂可显示IC50值小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM、小于25nM或小于10nM(参见例如Ferguson,C.G.,等人,Org Lett.2006年5月11日；8(10):2023-2026，其以全文引用的方式并入本文中)。
ATX的一些底物及抑制剂描述于WO 2011/151461中，该专利以全文引用的方式并入本文中。
ATX调节剂的潜在用途包括但不限于预防或治疗哺乳动物的病理学病状或症状。病理学病症可为炎性病症、自体免疫性病症、肺纤维化或肺恶性肿瘤。预防或治疗病理学病状或症状可包括向哺乳动物施用有效量的ATX调节剂(例如ATX抑制剂)以预防、治疗或减轻炎性病症、自体免疫性病症、肺纤维化或肺恶性肿瘤的症状。在一个实施方式中，炎性病症为类风湿性关节炎(RA)。在另一实施方式中，自体免疫性病症为多发性硬化症(MS)。肺纤维化的一个特定实例为间质性肺病，例如肺纤维化。参见例如WO2011/151461，其以全文引用的方式并入本文中。
在一个优选实施方式中，本发明的ATX抑制剂可用于治疗或预防脱髓鞘病或病症。脱髓鞘病或病症包括多发性硬化症、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、横贯性脊髓炎及视神经炎、脊髓损伤、中风或其他缺血、脑性麻痹、恰克-马里-杜斯病(CMT)、休格连-拉森综合征、雷夫叙姆病、克拉伯病、卡纳万病、亚历山大病、恶性贫血引起的神经损伤、进行性多灶性脑白质病(PML)、莱姆病、未治疗梅毒引起的脊髓痨、暴露于有机磷酸酯引起的脱髓鞘、维生素B12缺乏症或铜缺乏症引起的脱髓鞘。
神经病症
许多研究已显示ATX在非病理学病状中进行表达，在整个发展期间，相较于其他组织在CNS中具有高表达水平。ATX mRNA在寡树突细胞分化期间确定为高度上调并且ATX蛋白表达在成熟ODC中也明显，该表达在时间上与髓鞘形成的过程相关。最后，在成人脑中，ATX在分泌上皮细胞中表达，诸如脉络丛、纤毛、虹膜色素及视网膜色素上皮细胞中，而有证据表明ATX在柔脑膜细胞及CNS血管结构的细胞中表达。参见例如Fuss,B.,等人,JNeurosci 17,9095-9103(1997)；Kawagoe,H.,等人Genomics 30,380-384(1995)；Lee,H.Y.,等人J Biol Chem 271,24408-24412(1996)；Narita,M.,等人,J Biol Chem 269,28235-28242(1994)；Bachner,D.,等人,Mechanisms ofDevelopment 84,121-125(1999)；Awatramani,R.,等人,Nat Genet 35,70-75(2003)；Li,Y.,等人,J Neurol Sci 193,137-146(2002)；Dugas,J.C.,等人,JNeurosci 26,10967-10983(2006)；Fox,M.A.,等人,Molecular and CellularNeuroscience 27,140-150(2004)；Hoelzinger,D.B.,等人,Neoplasia 7,7-16(2005)；及Sato,K.,等人,J Neurochem 92,904-914(2005)；其各自以全文引用的方式并入本文中。
尽管神经元及星形细胞似乎在生理条件下不表达ATX，但在脑病变之后ATX在星形细胞中高度上调。LPA自身可诱导反应性星形细胞胶质化的两个标志：星形细胞肥大及应力纤维形成。此可指示星形细胞活化的自调控环，其中星形细胞上调LPA产生酶ATX且通过其代谢物LPA而变得活化，同时增加的代谢物的量抑制ATX的催化活性。参见例如Savaskan,N.E.,等人,CellMol Life Sci 64,230-243(2007)；Ramakers,G.J及Moolenaar,W.H.,Exp CellRes 245,252-262(1998)；及van Meeteren,L.A.,等人,J Biol Chem 280,21155-21161(2005)；其各自以全文引用的方式并入本文中。
多形性胶质母细胞瘤样品中显示ATX表达水平升高，且显示ATX增大了用促进胶质瘤发生的关键信号转导分子ras转化的细胞的侵袭性。也在来自神经母细胞瘤患者的原发性肿瘤组织中检测到ATX表达且视黄酸诱导ATX在N-myc扩增的神经母细胞瘤细胞中表达。
有显著证据表明在脱髓鞘过程中及在其他神经退行性病状中存在ATX信号转导。如上所示，已报导在离体培养中向背根纤维中添加LPA会导致脱髓鞘，而在不进一步向培养基中添加重组ATX的情况下，在离体培养中LPC没有导致神经纤维显著脱髓鞘。添加重组ATX导致以与LPA等效的程度显著脱髓鞘，假定由于LPC通过ATX的酶活性转化成LPA。此外，相较于其野生型对应物，在atx+/-小鼠中，损伤诱导的脱髓鞘减弱约50％(Nagai,等人,Molecular Pain(2010),6:78)。
发现在MS动物模型(实验性自体免疫性脑炎；EAE)中，在临床症状发作时，ATX蛋白水平被去调控。参见例如Hoelzinger,D.B.,等人Neoplasia 7,7-16(2005)；Nam,S.W.,等人,Oncogene 19,241-247(2000)；Kawagoe,H.,等人,Cancer Res 57,2516-2521(1997)；Dufner-Beattie,J.,等人,Mol Carcinog 30,181-189(2001)；Umemura,K.,等人,Neuroscience Letters 400,97-100(2006)；及Fuss,B.,等人,J Neurosci 17,9095-9103(1997)；其各自以全文引用的方式并入本文中。此外，在患有多发性硬化症(MS)的患者的脑脊髓液中检测到显著ATX表达，而对照样品完全缺乏，表明在病理学/脱髓鞘病状期间，ATX在维持脑脊髓液体内恒定方面具有作用。Hammack,B.N.,等人Proteomicanalysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid.Mult Scler 10,245-260(2004)；及Dennis,J.,等人,J Neurosci Res 82,737-742(2005)；其各自以全文引用的方式并入本文中。值得关注的是发现ATX mRNA在阿尔茨海默型痴呆患者的额叶皮质中的表达升高，表明神经退行性疾病中可能涉及ATX信号转导。在CNS中富含LPA受体且其表达形式表明其可能涉及于包括神经生成、神经元迁移、轴突延伸及髓鞘形成的发育过程中。值得注意的是在CNS中，仅两种受体具有与ATX相同的时空表达(Contos,J.J.,等人,Mol Cell Biol 22,6921-6929(2002)；Jaillard,C等人,Edg8/Sl P5:an oligodendroglial receptor withdual function on process retraction and cell survival.J Neurosci 25,1459-1469(2005)；及Saba,J.D.Journal of cellular biochemistry 92,967-992(2004)；其各自以全文引用的方式并入本文中)。LPAi及SIP5具有ODC特异性，且其表现与髓鞘形成的过程高度相关。LPA1在发育皮质的神经增生性脑室区(VZ)的神经母细胞内，在背侧嗅球中，沿神经脊来源的软膜细胞，及在发育面骨组织中以受限方式表达。在对应于发生神经生成的时期的E11-E18期间观测到表达。在此时点之后，LPA1表达在VZ中不可检测，在出生后第一周期间在ODC内再出现。值得注意的是许旺(Schwann)细胞(周围神经系统(PNS)的髓鞘形成细胞)在发育早期及在整个生命期间表达高水平的LPA1，表明LPA对髓鞘形成过程具有影响(Weiner.J.A.及Chun,J.,Proc Natl Acad Sci U S A 96,5233-5238(1999)，其以全文引用的方式并入本文中)。
以上数据强烈支持ATX及LPA信号转导在神经元发育、寡树突细胞分化及髓鞘形成、以及可能在星形细胞活化的自调控中具有关键作用。此外，调控ATX及因此在炎性或自体免疫性CNS损伤的局部部位处产生LPA可有助于通过LPA的许多效应达成组织体内恒定。由于脱髓鞘及去调控脑脊髓液体内恒定为多发性硬化症的标志，所以ATX及LPA信号转导在多发性硬化症的病理生理学中的作用似乎极其可能。
本发明的ATX抑制剂可用于MS的各种形式，包括复发-缓解、继发性-进行性、原发性-进行性、及进行性-复发形式。此外，本发明的ATX抑制剂可单独或连同其他药剂一起用于治疗或预防MS。在一个优选实施方式中，本发明化合物可与免疫调节疗法，诸如皮质类固醇、β干扰素-1a(诸如或)、β干扰素-1b那他珠单抗(natalizumab)格拉默(glatiramer)及米托蒽醌组合用于治疗或预防MS。
疼痛介导
哺乳动物经受的疼痛可分成两个主要种类：急性疼痛(或痛感性疼痛)及可再分成慢性炎性疼痛及慢性神经性疼痛的慢性疼痛。急性疼痛为对导致组织损伤的刺激的反应且为离开刺激以使组织损伤最小化的信号。另一方面，慢性疼痛不发挥生物功能且由于由组织损伤引起的发炎(炎性疼痛)或因诸如脱髓鞘的神经系统损伤(神经性疼痛)而显现。慢性疼痛的特征通常在于与刺激无关、持久疼痛或由无害刺激触发的异常疼痛感知。
已发现LPA为炎性疼痛与神经性疼痛两者的介质。已知瞬时受体电位通道TRPV1为炎性疼痛的起始物。已显示LPA直接活化TRPV1，从而通过结合其细胞内C端来产生疼痛刺激(Tigyi,Nature Chemical Biology(2012年1月),8:22-23)。因此，通过抑制ATX的作用来抑制LPA形成的化合物将适用于治疗炎性疼痛。
还已显示LPA在神经性疼痛中起作用。例如，已显示坐骨神经损伤会诱发脱髓鞘、髓磷脂相关糖蛋白(MAG)下调及坐骨神经及背根中的含C纤维Remak束的许旺细胞分区损伤。然而，在LPA1受体缺乏(Lpar1-/-)小鼠中，脱髓鞘、MAG下调及背根中的Remak束损伤得以消除(Nagai,等人,MolecularPain(2010),6:78)。这些结果指示通过抑制ATX的作用来抑制LPA形成的化合物将降低神经损伤之后背根脱髓鞘以及减轻或消除神经性疼痛。
因此，本发明化合物适用于治疗或预防哺乳动物的慢性疼痛，诸如发性疼痛及神经性疼痛。
类风湿性关节炎(RA)
在RA的人类及动物模型中的研究表明ATX在疾病的发展及进展中起作用。例如，在差异表达谱分析期间，在来自RA的动物模型的滑液纤维母细胞(SF)中检测到ATX mRNA表达增加，且显示人类RA SF表达ATX与LPAR两者的mRNA(Aidinis,V.,等人,PLoS genetics 1,e48(2005)；Zhao,C,等人,Molecular pharmacology 73,587-600(2008)；其各自以全文引用的方式并入本文中)。在动物模型与人类患者两者中，ATX在关节炎关节中的活化SF中过度表达(参见WO 2011/151461)。显示ATX表达由驱动RA的主要促炎性因子TNF诱导。
在熟知的RA动物模型中评价疾病发展。当ATX表达在SF中被有条件地明确去除时，关节中缺乏ATX表达导致发炎及滑液增生显著减轻。这表明ATX-LPA轴积极参与疾病的发病机制中。类似结果也在药理学抑制ATX酶活性及LPA信号转导的情况下获得。对初级SF进行的一系列离体实验揭示ATX经由LPA产生来刺激肌动蛋白细胞骨架重排、增殖及向细胞外基质(ECM)迁移以及促炎性细胞激素及基质金属蛋白酶(MMP)分泌。此外，显示LPA效应与TNF协同且依赖于MAPK细胞信号转导途径的活化。参见例如Armaka,M.,等人,The Journal of experimental medicine 205,331-337(2008)；其以全文引用的方式并入本文中。
在一个实施方式中，一种治疗患有RA的个体或处于患有RA的风险下的个体的方法包括与结合用于治疗RA的抗TNF抗体向所述个体施用本发明的ATX抑制剂。适合抗TNF抗体的实例为阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗(golimumab)及英夫利昔单抗(Taylor PC,Feldmann M.Anti-TNF biologicagents:still the therapy of choice for rheumatoid arthritis.Nat Rev Rheumatol.2009年10月；5(10):578-82)。
肺纤维化
证据亦表明ATX在肺纤维化中具有作用。缺乏溶血磷脂酸(LPA)受体1(LPAR1)的小鼠经保护以免遭博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化及死亡，表明LPA在疾病病理生理学中具有主要作用。大多数循环LPA通过自分泌运动因子(ATX)的磷脂酶D活性及溶血磷脂酰胆碱(LPC)的水解产生。先前已报导ATX在人类患者及动物模型的纤维化肺的增生性上皮中的表达增加。
因此，我们假设遗传或药理学抑制ATX活性将降低局部或循环LPA水平且因此减弱疾病发病机制。
肺癌
已在许多恶性肿瘤，包括乳腺癌、甲状腺癌、肝细胞癌及肾细胞癌、胶质母细胞瘤及神经母细胞瘤以及NSCLC中检测到ATX表达增加。令人吃惊的是显示ATX的转基因过度表达会诱发自发性乳腺癌发生。与此一致，在各种细胞类型中进行的体外ATX过度表达促进增殖及转移，同时抑制细胞凋亡。LPA的作用与许多“癌症标志”一致，指示LPA在恶性疾病的引发或进展中具有作用。实际上，恶性渗出物中的LPA水平显著增加，且其受体在若干人类癌症中异常表达。
参见例如：Euer,N.,等人,Anticancer Res 22,733-740(2002)；Liu,S.,等人,Cancer Cell 15,539-550(2009)；Zhang,G.,等人,Chin Med J(Engl)112,330-332(1999)；Stassar,M.J.,等人,Br J Cancer 85.1372-1382(2001)；Kishi,Y.,等人,JBiol Chem 281,17492-17500(2006)；Kawagoe,H.,等人,Cancer Res 57,2516-2521(1997)；Yang,Y.,等人,Am J Respir Cell Mol Biol 21,216-222(1999)；及Toews,M.L.,等人Biochim Biophys Acta 1582,240-250(2002)；其各自以全文引用的方式并入本文中。
已显示LPA涉及淋巴细胞迁移且有助于促进淋巴细胞进入次级淋巴器官中(参见Kanda,等人,Nat.Immunology(2008),9:415-423)。因此，预期公开的化合物适用于改变淋巴细胞迁移以作为一种延长同种异体移植存活(例如包括实体器官移植物的移植)、治疗移植物抗宿主疾病、骨髓移植及其类似疾病的方法。
药物组合物可包括本发明化合物或其药学上可接受的盐。更特别地，可使用本领域技术人员已知的标准药学上可接受的载体、填充剂、增溶剂及稳定剂将这样的化合物配制成药物组合物。例如，包括如本文所述的本发明化合物或其盐、类似物、衍生物或改性形式的药物组合物用于向受试者施用适当化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗与ATX活性相关的疾病或病症。在一个实施方式中，治疗可接受量的本发明化合物或其药学上可接受的盐向有需要的个体施用。在另一实施方式中，包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物向有需要的受试者施用。
本发明化合物可与至少一种其他活性成分组合使用，例如治疗多发性硬化症中使用的药物，诸如富马酸二甲酯、干扰素(诸如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素，优选干扰素β-1a或聚乙二醇化干扰素β-1a)、乙酸格拉默(一种促进血管功能的化合物)、免疫调节剂(诸如芬戈莫德(Fingolimod)、环孢素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制类似物，例如环孢素A(cyclosporine A)、环孢素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素等)；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；米托蒽醌；甲胺蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)；15-脱氧司加林(15-deoxyspergualine)；戊酸二氟可龙；二氟泼尼酯；二丙酸阿氯米松；安西缩松；安吖啶；天冬酰胺酶；咪唑硫嘌呤；巴利昔单抗；二丙酸倍氯米松；倍他米松；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；布地缩松；卡托普利；盐酸氮芥；丙酸氯氟美松；乙酸皮质酮；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达利珠单抗；更生霉素；地索奈德；去羟米松；地塞米松；乙酸地塞米松；地塞米松异烟酸酯；地塞米松间磺苯甲酸钠；磷酸地塞米松；丁乙酸地塞米松(dexamethasone tebutate)；乙酸二氯松；盐酸阿霉素；盐酸表柔比星；氟氯缩松丙酮化物；乙酸氟氢皮质酮；氟氢缩松；三甲基乙酸氟米松；氟尼缩松；氟新诺龙丙酮化物；氟西奈德；氟考龙；己酸氟考龙；三甲基乙酸氟考龙；氟甲龙；乙酸氟泼尼定；丙酸氟替卡松；盐酸吉西他滨；哈西缩松；氢化皮质酮；乙酸氢化皮质酮；丁酸氢化皮质酮；半丁二酸氢化皮质酮；美法仑；甲泼尼松；巯基嘌呤；甲泼尼龙；乙酸甲泼尼龙；半丁二酸甲泼尼龙；米索前列醇(misoprostol)；莫罗莫那-cd3(muromonab-cd3)；霉酚酸吗啉乙酯；乙酸帕拉米松；泼那唑啉；泼尼松龙；乙酸泼尼松龙；己酸泼尼松龙；泼尼松龙间磺苯甲酸钠；泼尼松龙磷酸钠；泼尼松；泼尼立定；利福平；利福平钠；他克莫司；特立氟胺；沙利度胺；噻替派；三甲基乙酸替可的松；曲安奈德；半丁二酸曲安奈德丙酮化物；苯曲安奈德()；二乙酸曲安奈德；己曲安奈德；免疫抑制性单株抗体，例如针对白血球受体(例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD20(例如利妥昔单抗及奥瑞珠单抗)、CD25、CD28、B7、CD40、CD45、CD56(例如达利珠单抗)或CD58)或其配体的单株抗体；或其他免疫调节化合物，例如CTLA41g，或其他粘附分子抑制剂，例如mAb或低分子量抑制剂，包括Selectin拮抗剂及VLA-4拮抗剂(诸如)；髓鞘再生剂，诸如BIIB033。本发明化合物也可与治疗多发性硬化症的症状的药剂(诸如氨吡啶)组合使用。
轴突及树突可自神经元延伸。延伸轴突或神经突的远尖端可包括称为生长锥的专门化区域。生长锥可感觉局部环境且可引导轴突向神经元的目标细胞生长。生长锥可响应环境提示，例如表面粘附、生长因子、神经递质及电场。生长锥可以每天1至2毫米的速率前进。生长锥可通过分类为板状伪足及线状伪足的伸长部分探测其前方及任一侧上的区域。当伸长部分接触不利表面时，其可退回。当伸长部分接触有利生长表面时，其可继续延伸且在该方向上引导生长锥。当生长锥到达适当目标细胞时，可产生突触连接。
神经细胞功能可受神经元与在其周围环境中的的其它细胞的接触的影响(Rutishauser,等人,1988,Physiol.Rev.68:819，其以全文引用的方式并入本文中)。这些细胞可包括专门化神经胶质细胞、中枢神经系统(CNS)中的寡树突细胞、及周围神经系统(PNS)中的许旺细胞(Schwann cell)，其可用髓磷脂覆盖神经元轴突(Lemke,1992,An Introduction to Molecular Neurobiology,Z.Hall编,第281页,Sinauer，其各自以全文引用的方式并入本文中)。LPA导致神经元生长锥塌陷且倾向于抑制或逆转许多神经元细胞系的形态分化(参见Gendaszewska-Darmach,Acta Biochimica Polonica(2008),55(2):227-240)。由于ATX活性涉及LPA的产生，所以ATX的抑制剂应增加神经系统进行突触连接的能力。因此，ATX抑制剂可适用于治疗神经退行性病症，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病(包括帕金森氏痴呆)、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、弗里德赖希氏共济失调、脊髓性肌肉萎缩。
CNS神经元可具有在损伤的后再生的固有潜能，但其可被髓磷脂中存在的抑制性蛋白质抑制进行这样的再生(Brittis等人,2001,Neuron 30:11-14；Jones等人,2002,J.Neurosci.22:2792-2803；Grimpe等人,2002,J.Neurosci.:22:3144-3160，其各自以全文引用的方式并入本文中)。
这样的疾病、病症或损伤可包括但不限于多发性硬化症(MS)、进行性多灶性脑白质病(PML)、脑脊髓炎(EPL)、中枢性脑桥髓鞘质溶解(CPM)、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大氏病、佩利措伊斯梅茨巴赫病(PMZ)、球状细胞白血质障碍(克拉伯氏病)及瓦勒退化(Wallerian Degeneration)、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、辐射后损伤、化学疗法的神经并发症、中风、急性缺血性视神经病变、维生素E缺乏症、孤立(isolated)维生素E缺乏症综合征、AR、巴森-肯兹维格综合征、马恰法瓦-毕那米综合征、异染性白质营养不良、三叉神经痛、或贝尔氏麻痹。在这些疾病中，MS可最为广布，影响全世界约250万人。
MS可始于复发-缓解样式的神经损害，其然后可进展成神经损害递增的慢性期。MS可与定位于慢性病变的髓磷脂、寡树突细胞或轴突的破坏相关。在MS中观测的脱髓鞘可能不始终为永久的且髓鞘再生已在疾病早期中得以证明。神经元的髓鞘再生可能需要寡树突细胞。
各种疾病改进治疗剂可用于MS，包括使用皮质类固醇及免疫调节剂，诸如干扰素β或此外，由于寡树突细胞及髓鞘形成在MS中具有主要作用，所以已努力开发增加寡树突细胞数目或增强髓鞘形成的疗法。参见例如Cohen等人,美国专利第5,574,009号；Chang等人,N.Engl.J.Med.346:165-73(2002)，其各自以全文引用的方式并入本文中。然而，仍然急需设计用于MS及其他脱髓鞘及髓鞘形成障碍病症的其他疗法。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可促进髓鞘形成或髓鞘再生。一种方法可包括向细胞施用本发明化合物或其药学上可接受的盐。一种促进寡树突细胞祖细胞分化的方法可包括向细胞施用本发明化合物或其药学上可接受的盐。一种治疗多发性硬化症的方法可包括向受试者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐。
向受试者施用的本发明化合物或其药学上可接受的盐的剂量可小于10μg、小于25μg、小于50μg、小于75μg、小于0.10mg、小于0.25mg、小于0.5mg、小于1mg、小于2.5mg、小于5mg、小于10mg、小于15mg、小于20mg、小于50mg、小于75mg、小于100mg或小于500mg。
给药可包括通过局部、肠、非经肠、经皮、经黏膜、吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内施用的施用。
给药时间可为小于30秒、小于1分钟、约1分钟、在1分钟与5分钟之间、在5分钟与10分钟之间、在10分钟与20分钟之间、在20分钟与30分钟之间、在30分钟与1小时之间、在1小时与3小时之间、在3小时与6小时之间、在6小时与12小时之间、在12小时与24小时之间或超过24小时。
施用抑制剂或化合物可包括多次施用。给药之间的持续时间可为小于30秒、小于1分钟、约1分钟、在1分钟与5分钟之间、在5分钟与10分钟之间、在10分钟与20分钟之间、在20分钟与30分钟之间、在30分钟与1小时之间、在1小时与3小时之间、在3小时与6小时之间、在6小时与12小时之间、在12小时与24小时之间或超过24小时。
连续给药之间的持续时间可为小于30秒、小于1分钟、约1分钟、在1分钟与5分钟之间、在5分钟与10分钟之间、在10分钟与20分钟之间、在20分钟与30分钟之间、在30分钟与1小时之间、在1小时与3小时之间、在3小时与6小时之间、在6小时与12小时之间、在12小时与24小时之间、在24小时与48小时之间、在48小时与72小时之间、在72小时与1周之间或在1周与2周之间。
向细胞施用抑制剂或化合物可包括体外或体内系统或模型的细胞。细胞可为某一细胞系的一部分。细胞系可为初级或次级细胞系。细胞系可为永生细胞系。细胞可破裂且可为细胞裂解物形式。细胞可为活生物体，亦即受试者，例如哺乳动物的一部分。哺乳动物可包括大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、兔或人类。人类可为受试者或患者。
一种方法可进一步包括监测样品或受试者的性质。样品可从受试者移出。例如，样品可包括来自受试者的细胞或组织的样品。样品可包括血液、血浆或包括神经元或神经胶质细胞的神经元组织。样品亦可保持在受试者中。例如，样品可为在患者内观测的组织或细胞。
一种方法可进一步包括提供未处理对照细胞、样品或受试者及测量未处理对照细胞的样品、样品或受试者的性质。
性质可包括存在或不存在某一分子、某一分子(例如髓磷脂碱性蛋白、髓磷脂相关糖蛋白或髓磷脂寡树突细胞糖蛋白)的浓度。在一些实施方式中，测定某一分子的存在可包括测定该分子的浓度、测定该分子的纯度或测定该分子的量。
性质可为组织细胞的传导性。性质可为放射，例如电磁辐射。
监测性质可包括观测单独样品或受试者的性质。监测性质可包括在已向样品或受试者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐之前监测该性质。监测性质可包括在已向样品或受试者施用化合物之后监测该性质。监测性质可包括在已向样品或受试者施用已知浓度的化合物之后监测性质。
监测样品或受试者的性质可包括经由显微镜观测该性质。监测组合物的性质可包括使用显微镜量测该性质。监测组合物的性质可包括使用静止摄影术或影片监测该性质。摄影术或影片可用胶片介质或数字形式。监测性质可包括进行扫描，例如MRI或CT扫描。
促进髓鞘形成、髓鞘再生或寡树突细胞祖细胞分化可预防或可治疗哺乳动物的病理学病状或症状。许多疾病或病症涉及由于许多原因而发生的中枢或周围神经系统脱髓鞘，所述原因诸如免疫功能障碍如多发性硬化症、脑脊髓炎、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变(CIDP)、横贯性脊髓炎及视神经炎中；损伤诸如脊髓损伤、创伤性脑损伤、中风、急性缺血性视神经病变、或其他缺血、脑性麻痹、神经病变(例如由于糖尿病、慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、肝衰竭或神经压迫的神经病变)、辐射后损伤及中枢性脑桥髓鞘质溶解(CPM)引起的脱髓鞘；遗传病状，诸如恰克-马里-杜斯病(CMT)、休格连-拉森综合征、雷夫叙姆病、克拉伯病、卡纳万病、亚历山大病、弗里德赖希氏共济失调、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、巴森-肯兹维格综合征、异染性白质营养不良(MLD)、肾上腺脑白质营养不良及恶性贫血引起的神经损伤；病毒感染，诸如进行性多灶性脑白质病(PML)、莱姆病或由于未治疗梅毒引起的脊髓痨；由于慢性酒精中毒(其为原发性胼胝体变性的可能病因)、化学疗法或暴露于诸如有机磷酸酯的化学品的毒性暴露；或膳食缺乏症，诸如维生素B12缺乏症、维生素E缺乏症及铜缺乏症。一些脱髓鞘病症可具有未知病因或多个病因，诸如三叉神经痛、原发性胼胝体变性及贝尔氏麻痹。此外，脱髓鞘可造成神经性疼痛。预期本发明化合物适用于治疗脱髓鞘病症。
因为LPA为一种促炎性因子，所以通过抑制ATX来降低产生的LPA的量适用于治疗发炎性病症，诸如哮喘、过敏、关节炎、炎性神经病变、移植排斥、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、炎性肠病状及糖尿病。
已显示LPA涉及伤口愈合且刺激内皮细胞增殖及迁移，从而促进诸如血管生成的过程。然而，这些相同过程在去调控时可促进肿瘤生长及转移，且认为LPA有助于若干类型的癌症(包括卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、乳癌、头颈部癌)的发展、进展及转移(参见Gendaszewska-Darmach,Acta BiochimicaPolonica(2008),55(2):227-240)。此外，因为ATX在循环中位于细胞外部，所以预期ATX抑制剂在细胞外部最具有益处。因此，预期ATX抑制剂适用于治疗癌症，特别地多药耐药(MDR)癌症，其中药物流出机制为药物抗性的最大促成者。
化合物可以药物组合物形式施用。药物组合物可包括本发明化合物或其药学上可接受的盐。更特别地，可使用本领域技术人员已知的标准药学上可接受的载体、填充剂、增溶剂及稳定剂将本发明化合物或其药学上可接受的盐配制成药物组合物。例如，包括如本文所述的本发明化合物或其盐、类似物、衍生物或改性形式的药物组合物可用于向受试者施用适当化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可适用于治疗疾病或病症，例如适用于包括向有需要的受试者施用治疗可接受量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物的方法中。
在本发明化合物可为足以形成稳定无毒酸或碱盐的碱性或酸性的情况下，以药学上可接受的盐形式制备及施用化合物可为适当的。药学上可接受的盐的实例可为用形成生理可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐或α-甘油磷酸盐。也可形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐及碳酸盐。
药学上可接受的盐可使用本领域已知的标准程序获得，例如通过使充足碱性化合物例如胺与提供生理上可接受的阴离子的适合酸反应。也可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
药学上可接受的碱加成盐可从无机及有机碱制备。由无机碱获得的盐可包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐或镁盐。由有机碱获得的盐可包括但不限于以下各物质的盐：伯胺、仲胺或叔胺，诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺或混合二胺及三胺，其中胺上的至少两个取代基可不同且可为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环基团及其类似基团。还包括的可为其中两个或三个取代基连同氨基氮一起形成杂环基团或杂芳基的胺。胺的非限制性实例可包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海卓胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉或N-乙基哌啶及其类似物。可使用其他羧酸衍生物，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺或二烷基甲酰胺及其类似物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐经配制成药物组合物且以适合于所选给药途径(例如经口或非经肠、以眼药水形式、通过静脉内、肌肉内、局部或皮下途径)的多种形式向哺乳动物宿主(诸如人类患者)给药。此外，术语「施用(administer/administering)」包括以在哺乳动物体内转化或代谢成本发明化合物的前药形式传递本发明化合物。在一个实施方式中，本发明化合物以非前药形式施用。在另一实施方式中，化合物以在哺乳动物体内代谢成本发明化合物的前药形式施用。
因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可与药学上可接受的媒介(诸如惰性稀释剂或可吸收食用载体)组合进行系统(systematically)施用(例如经口)。其可封闭在硬质或软质壳胶囊中，可压制成片剂，或可直接与患者的膳食的食物合并。对于经口治疗性给药，活性化合物可与一或多种赋形剂组合且以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆或糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。这些组合物及制剂应含有至少约0.1％活性化合物。组合物及制剂的百分比可当然变化且适宜地在给的单位剂型的重量的约2％至约60％之间。活性化合物在这样的治疗适用组合物中的量为使得将获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊及其类似物可包括以下各物：粘合剂，诸如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸及其类似物；润滑剂，诸如硬脂酸镁；或甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或可添加樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的物质外，其还可含有液体载体，诸如植物油或聚乙二醇。各种其他物质可作为包衣存在或以其它形式改进固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖及其类似物包覆。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、染料及调味剂，诸如樱桃或橙调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何物质皆应为药学上可接受的且在所用量下实质上无毒。此外，活性化合物可并入缓释制剂及装置中。
活性化合物也可通过输注或注射静脉内或腹膜内施用。可于水中，任选地与无毒表面活性剂混合来制备活性化合物或其盐的溶液。也可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中及于油中制备分散液。在一般储存及使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。
用于注射或输注的示例性药物剂型可包括无菌水溶液或分散液或包含适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液，任选地囊封于脂质体中的活性成分的无菌粉末。在所有情况下，最终剂型在制造及储存条件下应为无菌、流动及稳定的。液体载体或媒介可为溶剂或液体分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇及其类似物)、植物油或无毒甘油酯及其混合物。适当流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂加以维持。防止微生物作用可通过各种抗菌及抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞等)达成。在许多情况下，优选的是包括等张剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。延长可注射组合物的吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶来达成。
可通过将活性化合物以所需量在需要时与如以上列举的各种其他成分一起并入适当溶剂中，随后进行过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可为真空干燥及冷冻干燥技术，其可产生活性成分外加存在于先前无菌过滤溶液中的任何其他需要成分的粉末。
对于局部给药，本发明化合物可以纯的形式施用，例如当其为液体时。然而，可通常合乎需要的是以组合有皮肤学上可接受的可为固体或液体的载体的组合物或制剂形式向皮肤施用它们。
示例性固体载体可包括细粉固体，诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，本发明化合物可任选地在无毒表面活性剂帮助下在有效含量下能够溶解或分散于其中。诸如芳香剂及其他抗微生物剂的佐剂可经添加以优化给定用途的性质。所得液体组合物从吸收垫施用，用于浸渍绷带及其他敷料，或使用泵型或气雾剂喷雾器喷于感染区域上。
增稠剂，诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐或酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质，也可与液体载体一起用于形成用于直接向使用者的皮肤施用的可涂敷糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等。
其可用于向皮肤传递本发明化合物的可用的皮肤学组合物的实例为本领域所已知的；例如参见Jacquet等人(美国专利第4,608,392号)、Geria(美国专利第4,992,478号)、Smith等人(美国专利第4,559,157号)及Wortzman(美国专利第4,820,508号)，其各自以全文引用的方式并入本文中。
本发明化合物的适用剂量可通过比较其体外活性与动物模型中的体内活性来确定。将小鼠及其他动物中的有效剂量外推至人类的方法为本领域已知的；例如参见美国专利第4,938,949号，其以全文引用的方式并入本文中。
一般而言，本发明化合物在诸如洗剂的液体组合物中的浓度可为约0.1至约25重量％、优选约0.5-10重量％。以组合物的总重量计，在诸如凝胶剂或散剂的半固体或固体组合物中的浓度可为约0.1-5wt％、优选约0.5-2.5重量％。
在治疗中使用所需的化合物或其活性盐或衍生物的量可不仅随所选特定盐而变化，而且亦随给药途径、所治疗病状的性质及患者的年龄及病况而变化且可最终由监护医师或临床医师裁量。然而，一般而言，剂量可为每天每公斤体重约0.1至约10mg的范围内。
化合物可适宜地以单位剂型施用；例如每单位剂型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些实施方式中，5mg/kg或更小的剂量可为适合的。
可施用活性成分以便获得期望的活性化合物的峰值血浆浓度。所期望的峰值血浆浓度可为约0.5μM至约75μM、优选约1μM至50μM、或约2μM至约30μM。此可例如通过静脉内注射0.05至5％的活性成分任选地在生理食盐水中的溶液，或以含有约1mg至约100mg之间的活性成分的大丸剂形式经口服给药来完成。
所需剂量可适宜地以单一剂量形式提供或以在适当间隔下给药的分次剂量形式，例如以每天两次、三次、四次或更多次的次剂量形式提供。次剂量本身可进一步例如分成许多单个的宽松间隔给药；诸如从吹入器进行多次吸入或通过向眼中施用几滴。
公开的方法可包括包含本发明化合物及指导材料的试剂盒，所述指导材料可描述向细胞或受试者施用化合物或包含化合物的组合物。此应解释为包括本领域技术人员已知的试剂盒的其他实施方式，诸如包含用于在向细胞或受试者施用化合物或组合物之前溶解或悬浮化合物或组合物的(优选无菌)溶剂的试剂盒。优选地，受试者可为人类。
根据如上所述或如以下实例中论述的所公开方法，可存在本领域技术人员已知的所使用的常规化学、细胞、组织化学、生物化学、分子生物学、微生物学及体内技术。这样的技术在文献中加以充分说明。
实施例
一般而言，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可根据流程1加以制备(在流程1中，“LG”表示离去基团)。
流程1
实施例1：4-((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)吗啉
步骤1：2-溴-7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-萘
分两份向2-溴-7-羟基萘(1.2g，0.0053mol)及碳酸铯(3.440g，0.01056mol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL，0.1mol)中的混合物中添加甲磺酸顺-4-甲基-环己酯(2g，0.01mol)。在85℃下将所得混合物加热过夜，且冷却至室温，用Et2O稀释，用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。粗混合物然后通过硅胶(EtOAc/庚烷梯度，0％至30％)纯化以得到呈固体状的产物2-溴-7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-萘(778mg，46％)。LCMS RT＝2.53分钟,m/z＝319.10[M+]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),7.71(d,J＝8.97Hz,1H),7.62(d,J＝8.66Hz,1H),7.38(d,J＝8.66Hz,1H),7.17(d,J＝8.85Hz,1H),7.06(s,1H),4.65(br.s.,1H),2.08(d,J＝13.55Hz,2H),1.34-1.73(m,8H),0.97(d,J＝4.71Hz,3H)。
步骤2：7-溴-1-碘-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-萘
在Ar下在小瓶中加热2-溴-7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-萘(0.778g，0.00244mol)、N-碘代丁二酰亚胺(614mg，0.00273mol)及四氯化锆(85mg，0.00036mol)在二氯甲烷(15.6mL，0.244mol)中的混合物至回流持续2小时。滤出沉淀且残余物用硅胶柱纯化，用含0至40％EtOAc的己烷洗脱以得到呈固体状的产物7-溴-1-碘-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-萘(1.03g，95％)。LCMS Rt＝2.76分钟,m/z＝445.9[M+]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(s,1H),7.73(d,J＝8.91Hz,1H),7.59(d,J＝8.60Hz,1H),7.43(d,J＝10.54Hz,1H),7.17(d,J＝9.04Hz,1H),4.81(br.s.,1H),2.07(d,J＝10.42Hz,2H),1.42-1.74(m,8H),1.00(d,J＝5.90Hz,3H)。
步骤3：7-溴-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-1-三氟甲基-萘
向7-溴-1-碘-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-萘(1.03g，2.31mmol)、六甲基磷酰胺(2.0mL，12mmol)及碘化铜(I)(660mg，3.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.37mL,69.4mmol)中的溶液中添加氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.5mL，12mmol)。在80℃下将混合物加热过夜。LCMS显示所需产物峰Rt＝2.62分钟，m/z＝372.10。蒸发溶剂且用EA/HE在硅胶上纯化得到产物溴-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-1-三氟甲基-萘(848mg，95％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(s,1H),7.89(d,J＝9.16Hz,1H),7.65(d,J＝8.60Hz,1H),7.48(d,J＝8.66Hz,1H),7.30(s,1H),4.78(br.s.,1H),2.07(d,J＝13.11Hz,2H),1.38-1.76(m,7H),0.92-1.05(m,3H)。
步骤4：7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-甲醛
在-78℃下向含7-溴-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-1-三氟甲基-萘(4.00E2mg，1.03mmol)的四氢呋喃(5.03mL，62.0mmol)中添加含2.0M正丁基锂的环己烷(0.671mL，1.34mmol)且搅拌15分钟。在-78℃下添加N,N-二甲基甲酰胺(0.400mL，5.16mmol)至以上混合物中且搅拌1小时。在升温至室温之后，添加水且用1N HCl调节pH值至3～4。混合物用EtOAc萃取且有机层用Na2SO4干燥以得到呈油状的产物7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-甲醛(342mg，98％)。LCMS:Rt＝2.26分钟,m/z＝337.10。
步骤5：[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-甲醇
向7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-甲醛(342mg，1.02mmol)在四氢呋喃(16mL，2.0E2mmol)中的混合物中添加含1.00M四氢铝酸锂的四氢呋喃(2.542mL，2.542mmol)。观测到气体逸出。接着在室温下搅拌反应30分钟，LCMS显示完全转化。添加EtOAc且添加罗谢尔盐并搅拌30分钟。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，且在高真空下干燥以得到所需产物7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-甲醇(343mg，99.7％)。LCMS:RT＝2.02分钟；m/z＝338.30；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),7.91(d,J＝9.16Hz,1H),7.79(d,J＝8.41Hz,1H),7.44(d,J＝8.34Hz,1H),7.29(s,1H),4.87(d,J＝5.90Hz,2H),4.77(br.s.,1H),1.94-2.18(m,2H),1.78(t,J＝6.05Hz,1H),1.38-1.69(m,6H),0.97(d,J＝4.52Hz,3H)。
步骤6：甲磺酸7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯
向[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-甲醇(343mg，1.01mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.52971mL，3.0411mmol)在二氯甲烷(4.7mL，73mmol)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.15692mL，2.0274mmol)。形成白色沉淀。在室温下搅拌溶液1小时。LCMS显示无起始物质剩余，且完全转化成RT＝2.13分钟及2.41分钟的2:1混合物。混合物用DCM稀释且用碳酸氢钠水溶液及水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物(420mg)按原样用于下一步骤中。
步骤7：4-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-吗啉
向甲磺酸7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(105mg，0.252mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.9mL,38mmol)中的溶液中依次添加吗啉(43.931mg，0.50426mmol)及碳酸铯(246.44mg，0.75638mmol)。接着在80℃下加热反应1小时。LCMS显示无SM剩余，且反应完成。冷却，反应混合物经硅藻土(celite)过滤并用MeOH洗涤，且通过HLPC纯化以得到呈白色粉末状的标题化合物(65mg，63％)。LCMS:RT＝1.46分钟；m/z＝408.2,MH+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),8.15(d,J＝9.41Hz,1H),8.04(d,J＝8.34Hz,1H),7.61(d,J＝9.29Hz,1H),7.55(d,J＝8.35Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.57(s,2H),3.40(br.s.,8H),2.06(d,J＝15.75Hz,2H),1.28-1.79(m,7H),0.98(s,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ53.24(3F),77.25(3F)。
实施例2：9-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向甲磺酸7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(105mg，0.252mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.9mL,38mmol)中的溶液中添加9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl盐(110.79mg，0.50426mmol)，然后添加及碳酸铯(246.44mg，0.75638mmol)。接着在80℃下加热反应1小时。LCMS显示无SM剩余，且反应完成(RT 1.60分钟；MH+504.3)。冷却，反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(2×)。接着分离、干燥且浓缩有机相。粗物质通过HPLC纯化，移除溶剂，接着将酯溶解于四氢呋喃(1.2mL，14mmol)中，在室温下用含1.0M氢氧化锂的水(1.8mL，1.8mmol)处理过夜。用浓HCl酸化，干燥且浓缩有机层(50mg，40％)。粗物质接着通过HLPC纯化以得到呈白色粉末状的标题化合物。LCMS:RT＝1.50分钟；MH+490.20；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(br.s.,1H),8.15(d,J＝9.35Hz,1H),8.04(d,J＝8.41Hz,1H),7.54-7.68(m,2H),4.96(br.s.,1H),4.61-4.82(m,2H),3.54-3.74(m,2H),3.43(br.s.,2H),1.37-2.71(m,18H),0.97(d,J＝5.77Hz,3H)。
实施例3：8-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
向甲磺酸7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(105mg，0.252mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.9mL，38mmol)中的溶液中依次添加8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯HCl盐(103.72mg，0.50426mmol)及碳酸铯(246.44mg，0.75638mmol)。接着在80℃下加热反应1小时。LCMS显示无SM剩余，且反应完成(RT 1.56分钟；MH+490.3及1.49分钟，476.30)。冷却，反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(2×)。接着分离、干燥且浓缩有机相。粗物质通过HPLC纯化，移除溶剂，接着将酯溶解于四氢呋喃(1.2mL，14mmol)中，在室温下用含1.0M氢氧化锂的水(1.8mL，1.8mmol)处理过夜。用浓HCl酸化，干燥且浓缩有机层。粗物质接着通过HLPC纯化以得到呈白色粉末状的标题化合物(57.6mg，48％)。LCMS:RT＝1.49分钟；MH+476.20；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.15(d,J＝9.29Hz,1H),8.04(d,J＝8.34Hz,1H),7.61(d,J＝9.54Hz,1H),7.57(d,J＝6.78Hz,1H),4.96(br.s.,1H),4.41(s,2H),4.02(br.s.,2H),2.81-3.09(m,2H),1.44-2.63(m,16H),0.98(d,J＝5.84Hz,3H)。
实施例4：1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸
向甲磺酸7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(105mg，0.252mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.9mL，38mmol)中的溶液中依次添加哌啶-4-甲酸乙酯HCl盐(97.660mg，0.50426mmol)及碳酸铯(246.44mg，0.75638mmol)。接着在80℃下加热反应1小时。LCMS显示无SM剩余，且反应完成(RT＝1.58分钟；MH+478.3)。冷却，反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(2×)。接着分离、干燥且浓缩有机相。粗物质通过HPLC纯化，移除溶剂，接着将酯溶解于四氢呋喃(1.2mL，14mmol)中，在室温下用含1.0M氢氧化锂的水(1.8mL，1.8mmol)处理过夜。用浓HCl酸化，干燥且浓缩有机层。粗物质接着通过HLPC纯化以得到呈白色粉末状的标题化合物(63mg，56％)。LCMS:RT＝1.46分钟；MH+450.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),8.15(d,J＝9.29Hz,1H),8.04(d,J＝8.28Hz,1H),7.61(d,J＝9.22Hz,1H),7.54(d,J＝9.79Hz,1H),4.96(br.s.,1H),4.52(s,2H),3.46-3.66(m,2H),2.99-3.24(m,2H),2.55-2.74(m,1H),1.37-2.38(m,13H),0.98(d,J＝5.84Hz,3H)。
实施例5：9-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步骤1：1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙醇
在0℃下在N2下向7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-甲醛(134mg，0.398mmol)在无水四氢呋喃(2.00mL，24.7mmol)中的溶液中逐滴添加1.4M格氏试剂(Grinard reagent)甲基溴化镁的甲苯溶液(0.427mL，0.598mmol)。在室温下搅拌40分钟的后，反应用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。柱纯化得到产物(129mg，92％)。LCMS Rt＝2.10分钟,m/z＝335.10[M-H2O]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.91(d,J＝9.22Hz,1H),7.79(d,J＝8.41Hz,1H),7.47(d,J＝8.41Hz,1H),7.28(s,1H),5.00-5.16(m,1H),4.77(br.s.,1H),2.00-2.14(m,2H),1.91(d,J＝3.51Hz,1H),1.60-1.79(m,2H),1.58(d,J＝6.46Hz,3H),1.50(br.s.,4H),0.97(d,J＝3.26Hz,3H)。
步骤2：7-(1-溴-乙基)-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-1-三氟甲基-萘
在室温下在N2下向1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙醇(129mg，0.366mmol)在THF中的溶液中逐滴添加含1M三溴化磷的二氯甲烷。在室温下搅拌反应混合物10分钟。TLC显示无更多起始物质，主要为极性较小斑点。用EtOAc及水处理。干燥、过滤且浓缩有机相以得到无色油状物，且按原样直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),7.90(d,J＝9.22Hz,1H),7.79(d,J＝8.53Hz,1H),7.54(d,J＝8.53Hz,1H),7.30(s,1H),5.37(q,J＝6.90Hz,1H),4.77(br.s.,1H),2.14(s,3H),1.87-2.09(m,4H),1.40-1.72(m,5H),0.97(d,J＝5.21Hz,3H)。
步骤3：9-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9- 氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向碳酸铯(179mg，0.549mmol)及9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl盐(121mg，0.549mmol)的混合物中添加7-(1-溴-乙基)-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-1-三氟甲基-萘(152mg，0.366mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL，50mmol)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟。且在50℃下加热过夜。LCMS显示相当纯净。LCMS:Rt＝1.65分钟,m/z＝518.3。混合物用MeOH稀释，过滤以移除固体，且通过HPLC(TFA方法)纯化以得到酯。将以上酯溶解于MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中，添加氢氧化锂(0.0104mL，1.10mmol)及水(0.5mL)，在50℃下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。用浓HCl溶液中和，制备型HPLC得到呈固体状的产物(30.3mg，16.4％)。LCMS:Rt＝1.55分钟,m/z＝504.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,0.64H),8.38(s,0.36H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.08(d,J＝8.60Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝9.10Hz,1H),5.24-5.34(m,0.64H),5.07-5.16(m,0.36H),4.96(br.s.,1H),3.36-3.47(m,2H),1.42-2.64(m,23H),0.98(d,J＝5.77Hz,3H)。
实施例5a：9-{(S)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
及
实施例5b：9-{(R)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
将[9-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸(90mg，0.2mmol)置于以下SFC分离下以产生15mg峰1(化学纯度>99％，ee>99％)及13mg峰2(化学纯度>99％，ee>99％)。IC(2×15cm)，40％乙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；60毫升/分钟，220nm；注射体积：1mL，1.5mg/mL甲醇。峰1：LCMS m/z＝504.10。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(br.s.,1H),8.06(d,J＝9.10Hz,1H),7.93(d,J＝8.41Hz,1H),7.63(d,J＝8.34Hz,1H),7.48(d,J＝9.22Hz,1H),4.90(br.s.,1H),4.08-4.83(m,1H),3.34-3.85(m,2H),3.00(q,J＝7.28Hz,2H),1.39-2.62(m,21H),1.29(t,J＝7.28Hz,3H),1.06-1.23(m,2H),0.97(d,J＝5.58Hz,3H)；峰1被确定为实施例5a。
峰2：LCMS m/z＝504.10。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(br.s.,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.50(s,1H),4.90(br.s.,1H),3.34-4.86(m,3H),3.01(q,J＝7.28Hz,2H),1.38-2.54(m,21H),1.29(t,J＝7.28Hz,3H),1.04-1.23(m,2H),0.97(d,J＝5.52Hz,3H)峰2被确定为实施例5b。
实施例6：8-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
向碳酸铯(179mg，0.549mmol)及8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯HCl盐(113mg，0.549mmol)的混合物中添加7-(1-溴-乙基)-2-(4-甲基-环己基氧基)-1-三氟甲基-萘(152mg，0.366mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL，50mmol)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，且在50℃下加热过夜。LCMS显示相当纯净，Rt＝1.61分钟，m/z＝504.3。混合物用MeOH稀释，过滤以移除固体，且通过HPLC(TFA方法)纯化以得到酯。将以上酯溶解于MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中，添加氢氧化锂(0.0104mL，1.10mmol)及水(0.5mL)，在50℃(热板)下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。用浓HCl溶液中和，制备型HPLC得到呈固体状的产物(32.7mg，18％)。LCMS:Rt＝1.54分钟,m/z＝490.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.15(d,J＝9.35Hz,1H),8.08(d,J＝8.47Hz,1H),7.53-7.66(m,2H),4.91-5.02(m,1H),4.37-4.60(m,1H),3.39-3.48(m,1H),2.88-3.04(m,1H),1.34-2.66(m,21H),0.98(s,3H)。
实施例6a：8-{(R)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
及
实施例6b：8-{(S)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
将8-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(18mg，0.037mmol)置于以下SFC分离下以产生10mg峰1(化学纯度>99％，ee>99％)及6mg峰2(化学纯度>99％，ee>99％)。IC(2×15cm)，35％1:1庚烷:iPOH(0.1％DEA)/CO2，100巴；70毫升/分钟，220nm；注射体积：1mL，1.5mg/mL异丙醇。峰1：LCMS m/z＝490.20。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),8.12(d,J＝9.35Hz,1H),8.03(d,J＝8.53Hz,1H),7.62(d,J＝8.53Hz,1H),7.57(d,J＝9.22Hz,1H),4.94(br.s.,1H),3.85-4.69(m,1H),3.49(s,1H),3.34-3.44(m,1H),3.05(q,J＝7.28Hz,2H),1.81-2.53(m,9H),1.78(s,3H),1.38-1.76(m,7H),1.32(d,J＝3.83Hz,3H),1.08-1.25(m,1H),0.92-1.02(m,3H)；峰1被确定为实施例6a。
峰2：LCMS m/z＝490.20。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.12(d,J＝9.29Hz,1H),8.02(d,J＝8.53Hz,1H),7.61(d,J＝9.98Hz,1H),7.56(d,J＝9.29Hz,1H),4.94(br.s.,1H),3.59-4.65(m,1H),3.48(d,J＝4.71Hz,1H),3.36-3.44(m,1H),3.04(q,J＝7.34Hz,2H),1.79-2.75(m,9H),1.76(d,J＝6.59Hz,3H),1.37-1.72(m,7H),1.26-1.35(m,3H),1.08-1.25(m,1H),0.98(s,3H)。峰2被确定为实施例6b。
实施例7:2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
步骤1：7-溴-1-(三氟甲基)-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘
根据对于7-溴-2-(顺-4-甲基-环己基氧基)-1-三氟甲基-萘所述的程序，从甲磺酸反-4-(三氟甲基)环己酯及7-溴-萘-2-醇以3步制备标题化合物。
LCMS m/z 441.00。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(s,1H),7.90(d,J＝9.16Hz,1H),7.65(d,J＝8.72Hz,1H),7.49(dd,J＝1.69,8.66Hz,1H),7.21-7.31(m,1H),4.78-4.92(m,1H),2.22(d,J＝15.18Hz,2H),2.12(ttd,J＝4.06,8.05,16.05Hz,1H),1.72-1.96(m,4H),1.53-1.69(m,2H)。
步骤2：8-(三氟甲基)-7-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛
向干燥烧瓶中装以7-溴-1-三氟甲基-2-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘(1.0g，2.27mmol)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.41mL，2.74mmol)及甲苯(5.0mL，47mmol)。用氩气脱气。冷却溶液至-35℃，在保持温度在-35℃下逐滴添加含2.5M正丁基锂的己烷(1.2mL，2.9mmol)至混合物中。接着在-35℃下搅拌反应20分钟。逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL，2.7mmol)在甲苯(1ml)中的溶液。接着在-35℃至-25℃下搅拌反应20分钟。LCMS显示无起始物质剩余且形成所需产物(RT 2.10分钟，MH+391.0)。反应接着在-20℃至-10℃下用1N HCl(5ml)淬灭。用EtOAc稀释，分离水相，用EtOAc萃取(2×)。合并的有机相用饱和NaHCO3及盐水洗涤。干燥且浓缩有机层。粗物质通过从甲醇再结晶加以纯化以得到呈白色晶体状的所需产物(0.50g)。LCMS:RT2.11分钟；MH+391.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.19(s,1H),8.66(s,1H),8.33(d,J＝9.29Hz,1H),8.16(d,J＝8.53Hz,1H),7.80-7.91(m,2H),5.14(br.s.,1H),2.36-2.46(m,1H),2.06(d,J＝13.05Hz,2H),1.51-1.83(m,6H)
步骤3：2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基) 甲基)哌啶-3-基)乙酸
向(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯盐酸盐(64mg，0.31mmol)及8-三氟甲基-7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(80.0mg，0.205mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的混合物中添加乙酸(0.02mL，0.41mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.41mmol)，且在100℃下在微波中加热反应20分钟。LCMS显示完全转化(RT 1.52分钟，MH+546.0)。反应用EtOAc及盐水处理。经MgSO4干燥且浓缩。接着将粗酯中间物溶解于四氢呋喃(1.0mL，12mmol)及甲醇(1.0mL，25mmol)中，用3.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL，3.0mmol)处理。在100℃下在微波中加热反应10分钟。粗物质用2N HCl中和，通过HPLC纯化以得到呈白色粉末状的所需产物(67mg，TFA盐)。LCMS:RT 1.41分钟；MH+518.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d 8.23(s,1H),8.06(d,J＝9.04Hz,1H),7.93(d,J＝8.53Hz,1H),7.38-7.58(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.40(s,2H),3.50(d,J＝11.80Hz,1H),3.40(d,J＝11.55Hz,1H),2.81-2.95(m,1H),2.72(t,J＝11.92Hz,1H),1.96-2.35(m,6H),1.55-1.92(m,9H),1.09-1.29(m,1H)。
实施例8：2,2-二甲基-3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸
向3-氨基-2,2-二甲基-环丁烷甲酸(44mg，0.31mmol)及8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(80.0mg，0.205mmol)在甲醇(2.0mL，49mmol)中的混合物中添加乙酸(0.02mL，0.41mmol)，且在100℃下在微波中加热反应10分钟。冷却，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.41mmol)，且在室温下搅拌反应2小时。反应用EtOAc及盐水处理。经MgSO4干燥且浓缩。粗物质通过HPLC纯化以得到呈白色粉末状的所需产物(81mg，TFA盐)。LCMS:RT 1.41分钟；MH+518.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),8.15(d,J＝9.29Hz,1H),8.01(d,J＝8.53Hz,1H),7.51-7.63(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.27-4.43(m,2H),3.56(t,J＝8.91Hz,1H),2.76(t,J＝9.04Hz,1H),2.10-2.45(m,5H),1.66-1.91(m,6H),1.36(s,3H),1.17-1.26(m,3H)。
实施例9：9-[8-三氟甲基-7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步骤1：[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-甲醇
向8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(115mg，0.295mmol)在四氢呋喃(4.6mL，57mmol)中的混合物中添加含1.00M四氢铝酸锂的四氢呋喃(0.7366mL，0.7366mmol)。观测到气体逸出。接着在室温下搅拌反应30分钟，LCMS显示完全转化。添加EtOAc且添加罗谢尔盐并搅拌30分钟。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，且在高真空下干燥以得到所需产物(55.7mg，48％)。LCMS:RT＝1.87分钟；m/z＝375.10[M-H2O]。
步骤2：甲磺酸7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯
向[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-甲醇(55.6mg，0.142mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.074053mL，0.42515mmol)在二氯甲烷(0.66mL，1.0E1mmol)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.021938mL，0.28343mmol)。形成白色沉淀。在室温下搅拌溶液1小时。LCMS显示无起始物质剩余，且完全转化成RT＝1.98分钟及2.26分钟的2:1混合物。混合物用DCM稀释且用碳酸氢钠水溶液及水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物按原样用于下一步骤中。
步骤3：9-[8-三氟甲基-7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9- 氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向甲磺酸8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲酯(92.5mg，0.197mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.3mL，29mmol)中的溶液中依次添加9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl盐(86.402mg，0.39326mmol)及碳酸铯(192.20mg，0.58989mmol)。接着在50℃下将反应加热过夜。在冷却之后，反应混合物用MeOH稀释，过滤且通过HPLC纯化，移除溶剂。接着将酯溶解于四氢呋喃(0.91mL，11mmol)中，在50℃下用含1.0M氢氧化锂的水(1.4mL，1.4mmol)处理1小时。用1M HCl酸化，干燥且浓缩有机层。粗物质接着通过HLPC纯化以得到呈白色粉末状的标题化合物(40.7mg，38％)。LCMS:RT＝1.43分钟；MH+544.20；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝6.02Hz,1H),8.18(d,J＝9.47Hz,1H),8.06(d,J＝8.28Hz,1H),7.63(d,J＝9.22Hz,2H),5.05(br.s.,1H),4.80(s,1H),4.72(s,1H),3.66(d,J＝15.94Hz,2H),3.35-3.49(m,2H),1.60-2.67(m,18H)。
实施例10：9-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步骤1：1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙醇
在0℃下在N2下向8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(100mg，0.2mmol)在无水四氢呋喃(2.00mL，24.7mmol)中的溶液中逐滴添加1.4M格氏试剂甲基溴化镁的甲苯溶液(0.366mL，0.512mmol)。在室温下搅拌40分钟的后，反应用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。柱纯化得到所需产物(56.2mg，50％)。LCMS Rt＝1.95分钟,m/z＝389.10[M-H2O]。
步骤2：甲磺酸1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2- 基)乙酯
向1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙醇(387mg，0.952mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.49765mL，2.8570mmol)在二氯甲烷(4.4mL，69mmol)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.14742mL，1.9047mmol)。形成白色沉淀。在室温下搅拌溶液5小时。LCMS显示无起始物质剩余，且完全转化成RT＝2.26分钟及2.34分钟的1:1混合物。混合物用DCM稀释且用碳酸氢钠水溶液及水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物按原样用于下一步骤中。
步骤3：9-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙 基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向碳酸铯(311mg，0.954mmol)及9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl盐(1.40E2mg，0.636mmol)的混合物中添加甲磺酸1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙酯(154mg，0.318mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.69mL，47.7mmol)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，且在50℃下加热过夜。LCMS显示相当纯净。混合物用MeOH稀释，过滤以移除固体，且通过HPLC(TFA方法)纯化以得到酯。LCMS Rt＝1.58分钟,m/z＝572.00。将以上酯溶解于MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中，添加氢氧化锂(0.0150mL，1.59mmol)及水(0.5mL)，在50℃(热板)下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。在用1N HCl溶液中和之后，制备型HPLC得到呈固体状的产物(15mg，9％)。LCMS Rt＝1.48分钟,m/z＝559.00。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34-8.47(m,1H),8.17(d,J＝9.22Hz,1H),8.10(d,J＝8.66Hz,1H),7.65-7.77(m,1H),7.62(s,1H),5.09-5.36(m,1H),5.05(br.s.,1H),3.35-3.47(m,2H),1.66-3.05(m,23H)。
实施例11：((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸
根据实施例10的程序制备标题化合物。LCMS:RT＝1.45分钟；MH+532.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝8.47Hz,1H),7.63(d,J＝9.22Hz,1H),7.57(d,J＝8.47Hz,1H),5.05(br.s.,1H),4.55-4.76(m,1H),3.35-3.45(m,2H),1.13-3.06(m,21H)。
实施例12：8-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据对于9-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸所述的程序制备标题化合物。LCMS:RT＝1.46分钟；MH+544.00。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),8.18(d,J＝9.41Hz,1H),8.09(d,J＝8.47Hz,1H),7.49-7.73(m,2H),5.05(br.s.,1H),4.29-4.67(m,1H),3.39-3.55(m,2H),1.62-3.11(m,21H)。
实施例12a：8-{(S)-1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
及
实施例12b：8-{(R)-1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
将8-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(52mg，0.19mmol)置于以下SFC分离下以产生16mg峰1(化学纯度>99％，ee>99％)及18mg峰2(化学纯度>99％，ee>99％)。LUX2纤维素(3×15cm)，35％MeOH(0.1％DEA)/CO2，100巴；60毫升/分钟，220nm；注射体积：0.5mL，5mg/mL MeOH。
异构体I：LCMS m/z＝544.00。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.07(d,J＝9.29Hz,1H),7.92(d,J＝8.47Hz,1H),7.61(d,J＝8.47Hz,1H),7.48(d,J＝9.22Hz,1H),4.98(br.s.,1H),4.10-4.30(m,1H),3.33-3.80(m,2H),2.96(q,J＝7.26Hz,4H),1.58-2.69(m,18H),1.55(d,J＝6.53Hz,3H),1.18-1.35(m,6H)；
异构体II：LCMS m/z＝544.00。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.07(d,J＝9.29Hz,1H),7.92(d,J＝8.47Hz,1H),7.61(d,J＝8.47Hz,1H),7.48(d,J＝9.22Hz,1H),4.98(br.s.,1H),4.10-4.30(m,1H),3.33-3.80(m,2H),2.96(q,J＝7.26Hz,4H),1.58-2.69(m,18H),1.55(d,J＝6.53Hz,3H),1.18-1.35(m,6H)
实施例13：9-[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步骤1：9-[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯
7-溴-2-(4-甲基-环己基氧基)-1-三氟甲基-萘(0.200g，0.000516mol)、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(0.189g，1.03mmol)、碳酸钾(0.21g，0.0015mol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷之的络合物(1:1)(21.1mg，0.0000258mol)及1,4-二噁烷(2mL，0.03mol)的混合物用一氧化碳脱气。接着在120℃下在CO(气囊)下将混合物加热过夜。混合物经硅藻土过滤且用EtOAc冲洗。滤液接着依次用盐水及水洗涤。干燥且浓缩有机相。粗物质通过ISCO(EtOAc/庚烷梯度)纯化以得到呈无色凝胶状的所需产物(6.5mg，2.4％)。RT＝2.25分钟；MH+518.10。
步骤2：9-[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸
接着将9-[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(6.5mg，0.012mmol)溶解于四氢呋喃(0.5mL，6mmol)、甲醇(0.5mL，10mmol)、水(0.25mL，14mmol)中，在室温下用氢氧化锂(4.6mg，0.19mmol)处理1小时。在用1N HCl酸化之后，粗物质接着通过HLPC纯化以得到呈白色粉末状的标题化合物(4.3mg，68％)。LCMS:RT＝1.99分钟,MH+504.00。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),8.13(d,J＝9.29Hz,1H),8.00(d,J＝8.28Hz,1H),7.58(d,J＝9.22Hz,1H),7.47(d,J＝8.28Hz,1H),4.94(br.s.,1H),3.96(br.s.,1H),3.40(br.s.,1H),1.37-2.40(m,20H),0.98(d,J＝5.58Hz,3H)。
实施例14：9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步骤1：9-[7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮杂- 双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯
7-溴-1-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘(0.200g，0.000453mol)、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(0.166g，0.907mmol)、碳酸钾(0.19g，0.0014mol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(18.5mg，0.0000227mol)及1,4-二噁烷(2mL，0.02mol)的混合物用一氧化碳脱气。接着在120℃下在CO(气囊)下加热混合物2小时。混合物经硅藻土过滤且用EtOAc冲洗。滤液接着依次用盐水及水洗涤。干燥且浓缩有机相。粗物质通过ISCO(EtOAc/庚烷梯度)纯化以得到呈无色凝胶状的所需产物(36mg，14％)。RT＝2.09分钟；MH+572.00。
步骤2：9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮杂- 双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
将9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(36mg，0.063mmol)溶解于四氢呋喃(1mL，10mmol)、甲醇(1mL，20mmol)、水(0.5mL，30mmol)中，在室温下用氢氧化锂(23mg，0.96mmol)处理1小时。在用1N HCl酸化的后，粗物质接着通过HLPC纯化以得到呈白色粉末状的标题化合物(27.8mg，79％)。LCMS:RT＝1.85分钟；MH+558.00。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09-8.23(m,2H),8.01(d,J＝8.28Hz,1H),7.59(d,J＝9.16Hz,1H),7.48(d,J＝8.34Hz,1H),5.03(br.s.,1H),4.93(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),1.59-2.39(m,20H)。
实施例15：9-[8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步骤1：7-溴-1-氯-2-(4-甲基-环己基氧基)-萘
在Ar下在小瓶中加热2-溴-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘(1.00E2mg，0.000313mol)、N-氯代丁二酰亚胺(46.8mg，0.000351mol)及四氯化锆(11mg，0.000047mol)在二氯甲烷(2.01mL，0.0313mol)中的混合物至回流持续2小时。滤出沉淀且残余物用Isco柱纯化，用含0至40％EtOAc的己烷洗脱以得到呈固体状的产物(110mg，99％)。LCMS Rt＝2.68分钟,m/z＝354.10[M+]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 8.40(s,1H),7.64-7.74(m,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J＝10.54Hz,1H),7.22-7.36(m,1H),4.73(br.s.,1H),2.06(d,J＝11.11Hz,2H),1.16-1.73(m,7H),1.00(s,3H)。
步骤2：8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-甲醛
在-78℃下向含7-溴-1-氯-2-(4-甲基-环己基氧基)-萘(111mg，0.314mmol)的四氢呋喃(1.53mL，18.8mmol)中添加含1.60M正丁基锂的环己烷(0.255mL，0.408mmol)且搅拌15分钟。在-78℃下添加N,N-二甲基甲酰胺(0.122mL，1.57mmol)至以上混合物中且搅拌1小时。在升温至室温之后，添加水且用1N HCl调节pH值至3～4。用EtOAC萃取且干燥得到呈油状的产物(95mg)。LCMS:Rt＝2.27分钟,m/z 303.00。
步骤3：[8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-甲醇
向8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-甲醛(95mg，0.31mmol)在四氢呋喃(4.9mL，61mmol)中的混合物中添加含1.00M四氢铝酸锂的四氢呋喃(0.7844mL，0.7844mmol)。观测到气体逸出。接着在室温下搅拌反应30分钟，LCMS显示完全转化。添加EtOAc且添加罗谢尔盐并搅拌30分钟。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，且在高真空下干燥以得到所需产物(77mg，80％)。LCMS:RT＝1.99分钟；m/z＝287.00[M-H2O]；
步骤4：甲磺酸8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲酯
向[8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-甲醇(77mg，0.25mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.13200mL，0.75785mmol)在二氯甲烷(1.2mL，18mmol)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.039105mL，0.50523mmol)。形成白色沉淀。在室温下搅拌溶液1小时。LCMS显示无起始物质剩余，且完全转化成RT 2.12分钟及2.44分钟的2:1混合物。混合物用DCM稀释且用碳酸氢钠水溶液及水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物按原样用于下一步骤中。
步骤5：9-[8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1] 壬烷-3-甲酸
向甲磺酸8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲酯(97mg，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.9mL，38mmol)中的溶液中依次添加9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl盐(111.32mg，0.50666mmol)及碳酸铯(247.62mg，0.75998mmol)。接着在50℃下将反应加热过夜。LCMS显示无SM剩余，且反应完成(RT＝1.61分钟；MH+470.0)。冷却，反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥且用HE/EA进行萃取以得到酯。接着将酯溶解于四氢呋喃(1.2mL，14mmol)中，在50℃下用含1.0M氢氧化锂的水(1.8mL，1.8mmol)处理1小时。在用1N HCl酸化之后，干燥且浓缩有机层。粗物质接着通过HLPC纯化以得到呈白色粉末状的标题化合物(80.7mg，70％)。LCMS:RT＝1.49分钟；MH+456.00；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32-8.45(m,1H),8.04(d,J＝8.41Hz,1H),7.97(d,J＝9.10Hz,1H),7.57-7.74(m,2H),4.92(br.s.,1H),4.59-4.83(m,2H),3.41-3.59(m,3H),1.29-2.48(m,20H),0.92(d,J＝5.90Hz,3H)。
实施例16：9-[1-(8-三氟甲基-7-(顺-4-甲基环己基氧基)-萘-2-基)乙基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷
向甲磺酸1-[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙酯(0.200g，0.464mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.7987mL，23.230mmol)中的溶液中依次添加9-氮杂双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(0.15022g，0.92919mmol)及碳酸铯(0.45412g，1.3938mmol)。接着在60℃下将反应加热过夜。冷却，反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(3×)。接着分离、干燥且浓缩有机相。粗物质通过制备型HPLC纯化以得到固体(45mg，22％)。LCMS:RT＝1.71分钟；m/z＝460.30[MH]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.11(d,J＝9.35Hz,1H),8.04(d,J＝8.53Hz,1H),7.67(dd,J＝1.54,8.50Hz,1H),7.56(d,J＝9.22Hz,1H),5.22(q,J＝6.69Hz,1H),4.92(br.s.,1H),4.06(br.s.,1H),3.03(br.s.,1H),1.80-2.65(m,12H),1.74(d,J＝6.7Hz,3H),1.33-1.72(m,8H),0.94(d,J＝5.77Hz,3H)。
实施例17：12-(1-(8-三氟甲基-7-(顺-4-甲基环己基氧基)萘-2-基)乙基)-4,6,12-三氮杂-三环[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯
向甲磺酸7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(215mg，0.516mmol)及4,6,12-三氮杂-三环[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯盐酸盐(204.1mg，1.032mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL，20mmol)中的溶液中添加碳酸铯(504.6mg，1.549mmol)且在60℃下加热过夜。在冷却至室温并过滤且用MeOH洗涤的后，粗物质用制备型HPLC纯化以得到固体作为产物(196mg，79％)。LCMS:Rt＝1.49分钟,m/z＝482.30[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.13(s,1H),8.61(s,1H),8.30(br.s.,0H),8.15(d,J＝9.54Hz,1H),8.05(d,J＝8.28Hz,1H),7.60(d,J＝9.29Hz,1H),7.55(d,J＝8.53Hz,1H),4.94(br.s.,1H),4.52-4.73(m,2H),4.47(t,J＝5.40Hz,1H),3.61(d,J＝18.82Hz,1H),1.25-2.82(m,15H),0.95(d,J＝5.77Hz,3H))。
实施例18：8-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例6的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(br.s.,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.07(d,J＝8.53Hz,1H),7.59(d,J＝9.29Hz,1H),7.54(d,J＝8.28Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.50-4.63(m,1H),4.15(dd,J＝3.26,11.55Hz,1H),3.37(br.s.,1H),2.87-3.04(m,1H),2.53-2.69(m,1H),1.85-2.46(m,11H),1.70(t,J＝13.18Hz,2H),1.36-1.57(m,5H),0.96(d,J＝5.77Hz,3H),0.78(t,J＝7.28Hz,3H),MH+504.3
实施例19：1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
根据实施例6的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.06(d,J＝8.53Hz,1H),7.60(d,J＝9.29Hz,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.35-4.56(m,1H),3.90(d,J＝12.05Hz,1H),3.40(d,J＝12.05Hz,1H),2.78-3.06(m,2H),2.46-2.65(m,1H),2.12-2.41(m,4H),1.63-2.10(m,6H),1.36-1.59(m,5H),0.95(d,J＝5.77Hz,3H),0.80(t,J＝7.15Hz,3H)；MH+478.2
实施例20：2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸
根据实施例6的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.05(d,J＝8.53Hz,1H),7.60(d,J＝9.29Hz,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,1H),4.94(br.s.,1H),4.40(dd,J＝4.02,11.55Hz,1H),3.74-3.94(m,1H),3.35-3.50(m,1H),2.49-2.91(m,2H),2.16-2.42(m,5H),1.97-2.12(m,2H),1.65-1.98(m,5H),1.36-1.58(m,5H),1.08-1.27(m,1H),0.96(d,J＝5.52Hz,3H),0.80(t,J＝7.28Hz,3H)；MH+492.3
实施例21：((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸
根据实施例10的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝8.47Hz,1H),7.63(d,J＝9.22Hz,1H),7.57(d,J＝8.47Hz,1H),5.05(br.s.,1H),4.55-4.76(m,1H),3.35-3.45(m,2H),1.13-3.06(m,21H)；MH+532.0
实施例22：2-((S)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),8.16(d,J＝9.29Hz,1H),8.03(d,J＝8.28Hz,1H),7.50-7.66(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.50(s,2H),3.43-3.68(m,2H),2.97(t,J＝11.67Hz,1H),2.82(t,J＝11.92Hz,1H),2.07-2.46(m,6H),1.67-2.04(m,9H),1.18-1.39(m,1H)；MH+518
实施例23：8-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例14的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.17(d,J＝9.41Hz,1H),8.03(d,J＝8.35Hz,1H),7.62(d,J＝9.29Hz,1H),7.55(d,J＝9.79Hz,1H),5.04(s,1H),3.96-4.24(m,1H),2.91-3.11(m,1H),1.60-2.52(m,18H)；MH+544.0
实施例24：8-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例13的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.17(d,J＝9.41Hz,1H),8.03(d,J＝8.35Hz,1H),7.62(d,J＝9.29Hz,1H),7.55(d,J＝9.79Hz,1H),5.04(s,1H),3.96-4.24(m,1H),2.91-3.11(m,1H),1.60-2.52(m,18H)。
实施例25：1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
步骤1：2-溴-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘
在80℃下搅拌7-溴萘-2-醇(6.6g，30.0mmol，1.0当量)、Cs2CO3(19.5g，60.0mmol，2.0当量)及顺-甲磺酸4-(三氟甲基)环己酯(11.2g，45.0mmol，1.5当量)在DMF(80mL)中的混合物16小时且冷却。混合物用EtOAc(200mL)稀释且用水(200mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩以产生粗产物，其通过在硅胶上进行柱层析(石油醚作为洗脱剂)加以纯化以得到呈黄色固体状的2-溴-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘(6.5g，Y：55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.17(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.71(s,1H),2.26-2.22(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.87-1.77(m,4H),1.64-1.59(m,2H)。
步骤2：7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛
在-78℃下向2-溴-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘(3.72g，10.0mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(10.0mL，2.5M在己烷中，25.0mmol，2.5当量)。在添加之后，在-78℃下搅拌混合物30分钟。添加DMF(3.65g，50.0mmol，5.0当量)至混合物中且在-78℃下继续搅拌1小时。反应用NH4Cl水溶液(200mL)淬灭且用DCM(200mL×2)萃取。合并的有机层用水(200mL×2)、盐水(200mL)洗涤且浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚/EtOAc＝50:1)加以纯化以得到呈黄色固体状的7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛(1.6g，Y：55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.14(s,1H),8.21(s,1H),7.88-7.80(m,3H),7.35-7.30(m,2H),4.78-4.77(m,1H),2.29-2.10(m,3H),1.89-1.79(m,4H),1.68-1.59(m,2H)；ESI-MS(M+H)+:323.1。
步骤3：8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛
向7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛(3.22g，10.0mmol，1.0当量)及NCS(2.00g，15.0mmol，1.5当量)在CH3CN(30mL)中的混合物中添加TFA(342mg，3.0mmol，0.3当量)。在室温下搅拌混合物16小时且浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚/EtOAc＝50:1)加以纯化以得到呈黄色固体状的8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛(2.3g，Y：70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.22(s,1H),8.73(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),4.83(s,1H),2.24-1.94(m,5H),1.82-1.79(m,2H)1.66-1.58(m,2H)；ESI-MS(M+H)+:357.1。
步骤4：1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4- 甲酸乙酯
在80℃下搅拌8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛(100mg，0.3mmol，1.0当量)、NaBH(OAc)3(125mg，0.6mmol，2.0当量)、HOAc(55mg，0.9mmol，3.0当量)及哌啶-4-甲酸乙酯(75mg，0.45mmol，1.5当量)在DCE(2mL)中的混合物16小时。混合物用水(10mL)稀释且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过在硅胶上进行制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5:1)加以纯化以得到呈黄色油状的1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(50mg，Y：30％)。ESI-MS(M+H)+:498.2。
步骤5：1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4- 甲酸
在60℃下搅拌1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(30mg，0.06mmol，1.0当量)及NaOH(12mg，0.30mmol，5.0当量)在MeOH(2mL)及H2O(0.5mL)中的混合物2小时。接着冷却反应至室温且用1N HCl酸化至pH＝6.0。混合物通过反向HPLC(MeCN及H2O作为流动相)纯化以得到呈黄色固体状的1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(8mg，Y：30％)。ESI-MS(M+H)+:470.0。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,2H),4.92(s,1H),4.28(s,2H),3.32-3.30(m,2H),2.88-2.82(m,2H),2.38-2.13(m,4H),2.06-1.88(m,6H),1.77-1.67(m,4H)。
实施例26：8-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
步骤1：8-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸异丙酯
向1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(105mg，0.30mmol，1.0当量)、TEA(30mg，0.30mmol，1.0当量)及8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯(75mg，0.45mmol，1.5当量)在THF(1mL)中的混合物中添加Ti(OiPr)4(175mg，0.60mmol，2.0当量)。在100℃下在微波条件下搅拌混合物2小时且冷却至室温。接着添加NaBH(OAc)3(140mg，0.60mmol，2.0当量)。在100℃下再搅拌混合物2小时且用水(50mL)稀释。混合物用EtOAc(50mL×2)萃取且合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过在硅胶上进行制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5:1)加以纯化以得到呈黄色固体状的8-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸异丙酯(50mg，Y：30％)。ESI-MS(M+H)+:538.2。
步骤2：8-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双 环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸相同，重量：15mg，黄色油状物，Y：30％。ESI-MS(M+H)+:496.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.38(s,2H),3.92-3.88(m,2H),2.73-2.64(m,1H),2.45-2.42(m,2H),2.33-2.04(m,7H),1.99-1.90(m,4H),1.79-1.68(m,4H)。
实施例27：9-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例26的方法制备标题化合物。20mg，呈黄色固体状，Y：40％。ESI-MS(M+H)+:510.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.82-4.75(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.49-3.37(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.30-2.10(m,9H),1.93-1.69(m,8H)。
实施例28：1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
步骤1.1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙醇
在0℃下向8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛(700mg，2.0mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中缓慢添加CH3MgBr(3.0M于己烷中，1.7mL，2.5当量)。在0℃下搅拌混合物1小时且用NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。混合物用EtOAc(20mL×3)萃取且干燥并浓缩有机相以得到1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙醇，其不经进一步纯化即用于下一步骤。重量：600mg，黄色油状物，Y：80％。ESI-MS(M-OH)+:355.2。
步骤2.1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙酮
在室温下搅拌1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙醇(700mg，1.6mmol，1.0当量)、PCC(700mg，3.2mmol，2.0当量)及硅胶(700mg)在DCM(3mL)中的混合物16小时。过滤混合物且浓缩滤液以产生粗产物，其通过在硅胶上进行柱层析(石油醚/EtOAc＝10:1)加以纯化以得到呈黄色固体状的1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙酮(480mg，Y：70％)。ESI-MS(M+H)+:371.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.81(s,1H),2.77(s,3H),2.23-1.94(m,5H),1.81-1.58(m,4H)。
步骤3：1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4- 甲酸异丙酯
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸异丙酯的制备与实施例26相同。70mg，呈黄色固体状，Y：45％。ESI-MS(M+H)+:526.2。
步骤4：1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4- 甲酸
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例26相同。25mg，呈白色固体状，Y：35％。ESI-MS(M+H)+:484.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),4.93(s,1H),4.45-4.40(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.20-3.18(m,1H),2.84-2.78(m,2H),2.31-2.14(m,4H),2.08-1.86(m,6H),1.78-1.67(m,7H)。
实施例29：8-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。25mg，呈白色固体状，Y：40％。ESI-MS(M+H)+:510.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.95(s,1H),4.55-4.50(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.55-3.51(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.43-1.68(m,20H)。
实施例30：9-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。7mg，呈黄色油状，Y：25％。ESI-MS(M+H)+:524.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),5.03-4.99(m,1H),4.93(s,1H),3.57-3.51(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.47-2.06(m,8H),2.01-1.91(m,4H),1.78-1.60(m,11H)。
实施例31：1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。11mg，呈黄色油状，Y：25％。ESI-MS(M+H)+:498.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.32(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),4.96(s,1H),4.53-4.45(m,1H),3.95-3.79(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.01-2.83(m,2H),2.57-2.14(m,8H),2.02-1.69(m,8H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例32：(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸的制备与实施例28相同。18mg，呈白色固体状，Y：60％。ESI-MS(M+H)+:512.3。1H NMR(400MHz,CD3OD,非对映异构体的混合物)δ:8.08-8.06(m,1H),7.82-7.69(m,2H),7.38-7.30(m,2H),4.75(s,1H),4.09-3.94(m,1H),2.93-2.71(m,1H),2.33-1.50(m,14H),1.15-0.97(m,6H),0.72-0.64(m,3H)。
实施例33：1-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
步骤1：7-甲酰基-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-1-萘甲腈
在150℃下在微波条件下搅拌8-碘-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛(2.0g，4.3mmol，1.0当量)、CuCN(580mg，6.5mmol，1.5当量)及CuSO4(65mg，0.43mmol，0.1当量)在吡啶(10mL)中的混合物2小时。在冷却至室温的后，混合物用EtOAc(30mL)稀释且用H2O(15mL×3)洗涤。干燥且浓缩有机相。残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚/EtOAc＝10:1)加以纯化以得到呈黄色固体状的7-甲酰基-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-1-萘甲腈(1.0g，Y：75％)。ESI-MS(M+H)+:348.2。
步骤2：1-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4- 甲酸
1-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例26相同。30mg，呈白色固体状，Y：44％。ESI-MS(M+H)+:461.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.13(br s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),5.11(s,1H),3.66(s,2H),2.80-2.77(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.09-2.04(m,4H),1.81-1.53(m,10H)。
实施例34：8-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。40mg，呈白色固体状，Y：51％。ESI-MS(M+H)+:487.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.05(br s,1H),8.23(d,J＝9.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),5.11(s,1H),3.71(s,2H),3.20-3.17(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.06-2.01(m,4H),1.78-1.72(m,8H),1.62-1.57(m,4H)。
实施例35：9-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。13mg，呈白色固体状，Y：16％。ESI-MS(M+H)+:501.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(d,J＝9.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.01(s,2H),3.12-3.04(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.05-1.61(m,16H),1.52-1.47(m,2H)。
实施例36：1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
步骤1：7-(1-羟基乙基)-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-1-萘甲腈
7-(1-羟基乙基)-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-1-萘甲腈的制备与1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙醇相同。250mg，呈无色油状，Y：80％。ESI-MS(M-OH)+:346.2。
步骤2：1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶 -4-甲酸
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。9mg，呈白色固体状，Y：24％。ESI-MS(M+H)+:475.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(dd,J＝1.2Hz,8.8Hz,1H),5.11(s,1H),3.63(q,J＝6.8Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.16-1.94(m,5H),1.82-1.72(m,8H),1.64-1.45(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例37：8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。20mg，呈白色固体状，Y：53％。ESI-MS(M+H)+:501.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.09-8.06(m,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.37-4.36(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.37-3.35(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.27-2.04(m,6H),1.92-1.62(m,14H)。
实施例38：9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。13mg，呈白色固体状，Y：47％。ESI-MS(M+H)+:515.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.61-7.56(m,2H),5.10(s,1H),4.27(q,J＝6.8Hz,1H),3.06-2.91(m,3H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.57(m,16H),1.48-1.38(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例39：1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。30mg，呈白色固体状，Y：59％。ESI-MS(M+H)+:489.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.20(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.57-7.53(m,2H),5.07(s,1H),3.96-3.92(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.53-1.74(m,18H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例40：8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。30mg，呈白色固体状，Y：65％。ESI-MS(M+H)+:515.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.17-3.99(m,2H),3.46-3.43(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.33-1.75(m,19H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例41：9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。23mg，呈白色固体状，Y：42％。ESI-MS(M+H)+:529.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),5.07(s,1H),4.71-4.65(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.35-1.66(m,22H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例42：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
步骤1：7-溴-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-1-萘甲醛
在0℃下向2-溴-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘(372mg，1.0mmol，1.0当量)及二氯(甲氧基)甲烷(140mg，1.1mmol，1.1当量)在DCM(3mL)中的混合物中逐滴添加TiCl4(300mg，1.5mmol，1.5当量)。在添加之后，在室温下搅拌混合物16小时。添加1N HCl(10mL)且混合物用DCM(20mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到呈黄色固体状的7-溴-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-1-萘甲醛(380mg，Y：95％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS(M+H)+:401.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.92(s,1H),9.53(s,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),4.91(s,1H),2.29-2.11(m,3H),1.89-1.66(m,6H)。
步骤2：7-溴-1-(二氟甲基)-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘
在室温下向7-溴-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-1-萘甲醛(1.4g，3.5mmol，1.0当量)在DCE(10mL)中的溶液中添加DAST(3.4g，21.0mmol，6.0当量)。在80℃下搅拌混合物24小时且冷却。添加水(50mL)且混合物用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机层用NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤且浓缩有机相。残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚/EtOAc＝50:1)加以纯化以得到呈黄色固体状的7-溴-1-(二氟甲基)-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘(1.3g，Y：90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.52(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(t,J＝54.4Hz,1H),7.49(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),4.80(s,1H),2.12-2.09(m,3H),1.86-1.60(m,6H)。
步骤3：8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛
8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛的制备与7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛相同，重量：540mg，黄色固体，产率：50％。ESI-MS(M+H)+:373.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.19(s,1H),8.85(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.73(t,J＝54.4Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.84(s,1H),2.24-2.10(m,3H),1.88-1.65(m,6H)。
步骤4：1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙醇
1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙醇的制备与1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙醇相同。80mg，呈黄色油状，Y：60％。ESI-MS(M-OH)+:371.2。
步骤5：7-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘
在室温下在N2下向1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙醇(80mg，0.2mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中添加PBr3(0.2mL，1M在DCM中，1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟且用EtOAc(20mL)稀释。混合物用水(10mL×2)洗涤且干燥、过滤且浓缩有机层以得到呈黄色油状的7-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘(80mg，Y：90％)，其立即用于下一步骤。
步骤6：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯
向7-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-2-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘(80mg，0.2mmol，1.0当量)及8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯(51mg，0.3mmol，1.5当量)在DMF(2mL)中的混合物中添加K2CO3(56mg，0.4mmol，2.0当量)。在80℃下搅拌混合物16小时。在冷却至室温之后，混合物通过在硅胶上进行制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5:1)加以纯化以得到呈黄色油状的8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(30mg，Y：30％)。ESI-MS(M+H)+:540.2。
步骤7：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。10mg，呈黄色油状，Y：30％。ESI-MS(M+H)+:526.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.44(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.63(t,J＝55.2Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),5.00(s,1H),4.55-4.44(m,2H),3.47-3.44(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.36-1.94(m,10H),1.84-1.76(m,9H)。
实施例43：1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
步骤1：8-碘-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛
8-碘-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛的制备与8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛相同，重量：1.4g，黄色固体，Y：80％。ESI-MS(M+H)+:449.0。
步骤2：8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛
在80℃下在N2氛围下搅拌8-碘-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛(1.4g，3.0mmol，1.0当量)、FSO2CF3COOCH3(5.8g，30.0mmol，10.0当量)、HMPA(5.4g，30.0mmol，10.0当量)及CuI(1.4g，7.5mmol，2.5当量)在DMF(10mL)中的混合物2小时且冷却。混合物用EtOAc(150mL)稀释且用H2O(100mL×2)洗涤。干燥且浓缩有机层，残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚/EtOAc＝20:1)加以纯化以得到呈黄色固体状的8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲醛(800mg，Y：70％)。ESI-MS(M+H)+:391.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.17(s,1H),8.72(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(s,2H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),4.89(s,1H),2.26-2.08(m,3H),1.94-1.63(m,6H)。
步骤3：1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基) 哌啶-4-甲酸
1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例26相同。27mg，呈白色固体状，Y：50％。ESI-MS(M+H)+:504.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.96(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),4.83(s,1H),3.55(s,2H),2.83-2.80(m,2H),2.18-1.97(m,6H),1.79-1.56(m,10H)。
实施例44：1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。40mg，呈黄色油状，产率：40％。ESI-MS(M+H)+:518.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(s,1H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),5.01(s,1H),4.29-4.26(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.31-2.16(m,4H),2.02-1.70(m,13H)。
实施例45：1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。25mg，呈白色固体状，产率：50％。ESI-MS(M+H)+:532.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),4.84(s,1H),3.28-3.24(m,1H),3.01-2.74(m,2H),2.19-1.98(m,3H),1.75-1.54(m,15H),0.61(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例46：8-((S)-1--(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氘化乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)[2,2,2-2H3]乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。白色固体(340mg，Y：70％)。ESI-MS(M+H)+:547.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(s,1H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),5.03(s,1H),4.50(s,1H),4.37-4.33(m,1H),3.52-3.46(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.29-1.71(m,16H)。
实施例47：1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
步骤1：2-溴-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘:
在室温下向7-溴萘-2-醇(10g，45mmol，1.0当量)及反-4-乙基环己醇(6.92g，54mmol，1.2当量)在THF(100mL)中的混合物中依次添加PPh3(23.6g，90mmol，2.0当量)及DIAD(18.1g，90mmol，2.0当量)。在室温下搅拌混合物1小时且用石油醚(1000mL)稀释。滤出沉淀且浓缩滤液。残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚作为洗脱剂)加以纯化以得到呈白色固体状的2-溴-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘(7.5g，Y：50％)。ESI-MS(M+H)+:333.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝2.4Hz,9.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.65(s,1H),2.08-2.04(m,2H),1.66-1.55(m,4H),1.16-1.30(m,5H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-2-萘甲醛:
在-78℃下向2-溴-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘(3.32g，10mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(10mL，2.0M在己烷中，20mmol，2.0当量)。在添加之后，在-78℃下搅拌混合物30分钟。添加DMF(1.46g，30mmol，3.0当量)至混合物中且在-78℃下继续搅拌30分钟。在反应完成之后，反应用水(200mL)淬灭且用CH2Cl2(200mL×2)萃取。合并的有机层用水(200mL×2)、盐水(200mL×2)洗涤且浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚/EtOAc＝30:1)加以纯化以得到呈白色固体状的7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-2-萘甲醛(2.1g，Y：75％)。ESI-MS(M+H)+：283.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.13(s,1H),8.20(s,1H),7.86-7.77(m,3H),7.33-7.26(m,2H),4.70(s,1H),2.11-2.07(m,2H),1.67-1.57(m,4H)1.44-1.29(m,5H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-2-萘甲醛:
向7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-2-萘甲醛(1.20g，4.25mmol，1.0当量)及NCS(1.14g，8.51mmol，2.0当量)在CH3CN(10mL)中的混合物中添加TFA(146mg，1.27mmol，0.3当量)。在室温下搅拌混合物16小时且浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚/EtOAc＝40:1)加以纯化以得到呈黄色油状的8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-2-萘甲醛(343mg，Y：26％)。ESI-MS(M+H)+:317.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.21(s,1H),8.72(s,1H),7.88(s,2H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),4.78(s,1H),2.09-2.04(m,2H),1.65-1.53(m,6H)1.36-1.26(m,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4：1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙 酯
向8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-2-萘甲醛(90mg，0.28mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(68mg，0.43mmol，1.5当量)在DCE(2mL)中的混合物中添加HOAc(36mg，0.57mmol，2.0当量)。在室温下搅拌混合物10分钟且添加NaBH(OAc)3(121mg，0.57mmol，2.0当量)。在80℃下搅拌混合物16小时且用水(10mL)稀释。混合物用DCM(10mL×2)萃取且合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过反向HPLC(MeCN/H2O-0.05％TFA)纯化以得到呈黄色油状的1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯(70mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)+:458.3。
步骤5：1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
向1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯(70mg，0.15mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOH(13mg，0.30mmol，2.0当量)及H2O(0.5mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时。接着用1N HCl酸化反应混合物至pH＝6且通过反向HPLC(MeCN/H2O)纯化以得到呈白色固体状的1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(16mg，产率：24％)。ESI-MS(M+H)+:430.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.09(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.43(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),4.78(s,1H),3.68(s,2H),2.94-2.91(m,2H),2.13-2.08(m,3H),2.04-2.01(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.62-1.53(m,6H),1.34-1.27(m,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例48：8-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。30mg，呈白色固体状，产率：55％。ESI-MS(M+H)+:456.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.87(s,1H),4.30(s,2H),3.82-3.80(m,2H),2.71-2.62(m,1H),2.41-2.38(m,2H),2.07-2.02(m,6H),1.94-1.92(m,2H),1.66-1.36(m,6H),1.36-1.31(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例49：9-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。30mg，白色固体，产率：58％。ESI-MS(M+H)+:470.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.88(s,1H),4.70(s,2H),3.56-3.53(m,2H),3.16-3.08(m,1H),2.44-2.35(m,4H),2.11-2.03(m,5H),1.86-1.75(m,3H),1.69-1.52(m,6H),1.37-1.29(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例50：1-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
1-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例43相同。60mg，呈白色固体状，产率：67％。ESI-MS(M+H)+:464.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21(s,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),4.90(s,1H),4.19(s,2H),3.28-3.25(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.38-2.36(m,1H),2.10-2.01(m,4H),1.89-1.86(m,2H),1.69-1.56(m,4H),1.46-1.40(m,2H),1.33-1.28(m,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例51：8-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。30mg，白色固体，产率：45％。ESI-MS(M+H)+:490.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),4.94(s,1H),4.23(s,2H),3.77-3.74(m,2H),2.68-2.62(m,1H),2.36-2.33(m,2H),2.09-1.99(m,6H),1.92-1.88(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.50-1.40(m,2H),1.35-1.30(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例52：9-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。42mg，呈白色固体状，产率：62％。ESI-MS(M+H)+:504.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.31(s,2H),3.14-3.08(m,3H),2.35-2.04(m,7H),1.86-1.81(m,2H),1.71-1.57(m,7H),1.51-1.44(m,2H),1.34-1.29(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例53：2-((R)-1-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
2-((R)-1-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸的制备与实施例26相同。12mg，呈白色固体状，产率：90％。ESI-MS(M+H)+:478.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.50(s,2H),3.61-3.58(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.38-2.25(m,3H),2.08-1.92(m,4H),1.81-1.58(m,5H),1.49-1.40(m,2H),1.33-1.29(m,4H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例54：3-(((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
3-(((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸的制备与实施例26相同。5mg，呈白色固体状，产率：29％。ESI-MS(M+H)+:478.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.30(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),4.99(s,1H),4.23(AB,2H),3.53-3.48(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.35-2.31(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.72-1.57(m,4H),1.18-1.11(m,2H),1.35(s,3H),1.33-1.28(m,3H),1.21(s,3H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例55：8-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。33mg，呈白色固体状，产率：67％。ESI-MS(M+H)+:504.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.29(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),4.96(s,1H),4.54-4.45(m,2H),3.44-3.40(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.30-1.91(m,9H),1.82(d,J＝6.8Hz,3H),1.72-1.66(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.48-1.43(m,2H),1.34-1.29(m,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例56：9-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。10mg，呈白色固体状，产率：53％。ESI-MS(M+H)+:518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),5.28-5.09(m,1H),4.96(s,1H),4.23-4.17(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.46-2.40(m,4H),2.30-2.20(m,5H),1.97-1.91(m,2H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H),1.73-1.58(m,5H),1.49-1.40(m,2H),1.34-1.30(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例57：1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。47mg，呈白色固体状，产率：70％。ESI-MS(M+H)+:478.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.01-3.68(m,1H),3.32-3.30(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.18-2.04(m,5H),1.84(d,J＝6.8Hz,3H),1.73-1.66(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.49-1.44(m,2H),1.34-1.30(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例58：2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸的制备与实施例28相同。18mg，呈白色固体状，产率：78％。ESI-MS(M+H)+:492.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.26(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.69-4.63(m,1H),3.91-3.74(m,1H),3.46-3.26(m,1H),2.94-2.58(m,2H),2.35-2.21(m,3H),2.28-2.00(m,3H),1.95-1.88(m,2H),1.84(d,J＝6.4Hz,3H),1.76-1.66(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.34-1.20(m,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例59：3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸的制备与实施例28相同。3mg，呈白色固体状，产率：10％。ESI-MS(M+H)+:492.2。1H NMR(400MHz,CD3OD,非对映异构体的混合物)δ:8.27-8.23(m,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.58-7.54(m,2H),4.95(s,1H),4.59-4.54(m,1H),3.39-3.18(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.09-1.99(m,3H),1.78-1.72(m,3H),1.70-1.65(m,2H),1.63-1.58(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.36-1.30(m,6H),1.23-1.28(m,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例60：1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同：16mg，呈白色固体状，产率：37％。ESI-MS(M+H)+:492.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.23(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.45-4.41(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.07-2.83(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.37-2.15(m,4H),2.08-1.94(m,4H),1.73-1.66(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.49-1.42(m,3H),1.34-1.29(m,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例61：2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸的制备与实施例28相同。7mg，呈白色固体状，产率：21％。ESI-MS(M+H)+:506.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.47-4.42(m,1H),3.89-3.71(m,1H),3.51-3.49(m,1H),2.87-2.62(m,2H),2.35-1.87(m,10H),1.66-1.58(m,4H),1.50-1.41(m,2H),1.34-1.26(m,4H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例62：2-((R)-1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
2-((R)-1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸的制备与实施例26相同。27mg，呈白色固体状，产率：48％。ESI-MS(M+H)+:444.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.11(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),4.82(s,1H),3.73(s,2H),3.04-3.01(m,1H),2.92-2.90(m,1H),2.11-2.04(m,6H),1.87-1.81(m,2H),1.68-1.56(m,8H),1.37-1.30(m,3H),1.03-0.99(m,1H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例63：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例42相同。26mg，呈白色固体状，产率：66％。ESI-MS(M+H)+:486.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42(s,1H),8.08-8.03(m,2H),7.62(t,J＝54.8Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),4.91(s,1H),4.54-4.41(m,2H),3.48-3.45(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.34-1.90(m,9H),1.83(d,J＝6.8Hz,3H),1.73-1.64(m,4H),1.39-1.34(m,5H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例64：1-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。20mg，呈白色固体状，产率：35％。ESI-MS(M+H)+:444.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.92(s,1H),4.52-4.50(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.24-3.21(m,1H),2.89-2.85(m,2H),2.35-2.31(m,1H),2.06-1.86(m,6H),1.79(d,J＝6.4Hz,3H),1.69-1.53(m,6H),1.36-1.30(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例65：8-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。31mg，呈白色固体状，产率：39％。ESI-MS(M+H)+:470.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.05(br s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.52-7.48(m,2H),4.89(s,1H),3.80-3.78(m,1H),3.15-3.12(m,1H),2.58-2.55(m,1H),1.93-1.67(m,6H),1.60-1.40(m,10H),1.30-1.23(m,7H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例66：9-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。31mg，呈白色固体状，产率：32％。ESI-MS(M+H)+:484.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),5.15-5.13(m,1H),4.87(s,1H),3.32-3.30(m,2H),3.05-3.03(m,1H),2.49-1.53(m,21H),1.35-1.31(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例67：(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸的制备与实施例28相同。42mg，呈白色固体状，产率：43％。ESI-MS(M+H)+:458.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(t,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.54-7.45(m,2H),4.87(s,1H),4.52-4.39(m,1H),3.18-2.97(m,1H),2.51-2.26(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.73-1.51(m,9H),1.38-1.33(m,5H),1.17-1.15(m,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例68：(1R,3S)-3-(((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
(1R,3S)-3-(((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸的制备与实施例26相同。28mg，呈白色固体状，产率：29％。ESI-MS(M+H)+:444.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.32(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),4.87(s,1H),4.29(AB,2H),3.34-3.30(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.27-2.22(m,1H),2.07-2.04(m,2H),1.70-1.54(m,6H),1.37(s,3H),1.36-1.31(m,3H),1.17(s,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例69：1-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
1-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例33相同。20mg，呈白色固体状，产率：21％。ESI-MS(M+H)+:421.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),5.00(s,1H),4.10(s,2H),3.19-3.16(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.34-2.29(m,1H),2.09-1.83(m,6H),1.74-1.52(m,6H),1.37-1.29(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例70：8-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。26mg，呈白色固体状，产率：33％。ESI-MS(M+H)+:447.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.19(s,1H),8.18(d,J＝9.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.35(s,2H),3.88-3.84(m,2H),2.71-2.65(m,1H),2.43-2.40(m,2H),2.09-1.93(m,8H),1.73-1.49(m,6H),1.36-1.28(m,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例71：9-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例26相同。8mg，呈白色固体状，产率：8％。ESI-MS(M+H)+:461.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.11(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.98(s,1H),4.26(s,2H),3.12-3.06(m,3H),2.34-2.06(m,7H),1.80-1.53(m,11H),1.37-1.29(m,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例72：1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。30mg，呈白色固体状，产率：32％。ESI-MS(M+H)+:435.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.57(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),5.00(s,1H),3.95-3.93(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.37-2.34(m,2H),2.20-2.07(m,3H),2.00-1.51(m,14H),1.37-1.31(m,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例73：8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。24mg，呈白色固体状，产率：45％。ESI-MS(M+H)+:461.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.00(s,1H),4.38-4.36(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.46-3.43(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.27-1.83(m,9H),1.73-1.50(m,10H),1.37-1.29(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例74：9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸的制备与实施例28相同。30mg，呈白色固体状，产率：28％。ESI-MS(M+H)+:475.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),5.06-5.01(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.28-1.93(m,8H),1.78-1.49(m,12H),1.37-1.29(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例75：1-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。36mg，呈白色固体状，产率：48％。ESI-MS(M+H)+:458.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.23(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),4.88(s,1H),4.25-4.22(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.25-3.22(m,1H),2.83-2.79(m,2H),2.33-2.25(m,3H),2.06-1.87(m,6H),1.68-1.54(m,6H),1.35-1.30(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例76：1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸的制备与实施例28相同。33mg，呈白色固体状，产率：18％。ESI-MS(M+H)+:449.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(d,J＝9.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(s,1H),3.47-3.44(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.75-2.73(m,1H),2.02-1.85(m,5H),1.75-1.35(m,12H),1.29-1.26(m,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例77：2-((R)-1-((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(30mg，21％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:464.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.11(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),4.75(s,1H),4.06(s,2H),3.30-3.27(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.12-2.07(m,2H),2.00-1.82(m,3H),1.74-1.47(m,5H),1.41-1.19(m,5H),1.14-1.05(m,1H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例78：2,2-二甲基-3-(((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例26的方法制备呈黄色油状的标题化合物(36mg，14％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:464.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.97(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),4.73(s,1H),3.77(AB,2H),2.78-2.73(m,1H),2.23-2.19(m,1H),2.04-1.77(m,4H),1.56-1.32(m,7H),1.18(s,3H),0.96(s,3H),0.84(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例79：1-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(35mg，47％产率)。ESI-MS(M+H)+:416.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.30(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),4.85(s,1H),4.28(s,2H),3.35-3.30(m,2H),2.85(m,2H),2.40-2.35(m,1H),2.06-1.87(m,6H),1.70-1.54(m,7H),0.98(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例80：1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(10mg，43％产率)。ESI-MS(M+H)+:464.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),4.92(s,1H),4.47-4.46(m,1H),3.56-3.55(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.91-2.86(m,2H),2.37(m,1H),2.11-1.88(m,6H),1.82-1.67(m,5H),1.55-1.40(m,5H),0.96(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例81：2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(15mg，13％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:478.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.18(s,1H),8.09(d,J＝9.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),4.91(s,1H),4.37-4.31(m,1H),3.61-3.45(m,1H),3.28-3.06(m,1H),2.68-2.36(m,2H),2.22-2.04(m,5H),1.93-1.62(m,8H),1.54-1.40(m,5H),1.19-1.09(m,1H),0.96(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例82：2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(5mg，20％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:478.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.14(s,1H),8.09-8.05(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.55-7.48(m,2H),4.95(s,1H),4.35-4.22(m,1H),3.02-2.87(m,1H),2.44-2.15(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.73-1.64(m,3H),1.59-1.41(m,7H),1.30(s,3H),1.15-1.12(m,3H),0.97(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例83：8-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(25mg，18％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:442.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.31(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),4.78(s,1H),4.29(s,2H),3.82-3.80(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.34(m,2H),2.02-1.87(m,8H),1.61-1.33(m,7H),0.90(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例84：2-((R)-1-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(90mg，60％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:430.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.23(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),4.82(s,1H),4.17(s,2H),3.36-3.33(m,1H),3.25-3.23(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.20-1.98(m,5H),1.86-1.51(m,10H),1.20-1.15(m,1H),0.97(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例85：3-(((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(30mg，21％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:430.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.18(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.02(s,2H),3.03-2.99(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.06-2.01(m,3H),1.69-1.51(m,7H),1.33(s,3H),1.12(s,3H),0.99(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例86：9-((8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例42中的方法制备标题化合物以得到白色固体(20mg，28％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:472.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.53(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝55.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(s,1H),4.74(s,2H),3.65-3.63(m,2H),3.46-3.41(m,1H),2.59-1.53(m,17H),1.41-1.32(m,2H),0.99(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例87：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例28中的方法获得呈白色固体状的标题化合物(25mg，57％产率)。ESI-MS(M+H)+:472.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(t,J＝54.8Hz,1H),7.59(dd,J＝1.2Hz,8.8Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.89(s,1H),4.55-4.36(m,2H),3.54-3.47(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.32-1.93(m,9H),1.82(d,J＝6.8Hz,3H)。1.75-1.68(m,2H),1.61-1.52(m,3H),1.41-1.30(m,2H),0.99(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例88：9-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(10mg，7％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:486.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝54.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.62-4.60(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.41-1.28(m,23H),0.99(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例89：1-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(50mg，45％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:430.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.01(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),4.72(s,1H),3.65(q,J＝6.4Hz,1H),3.14-3.12(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.14-1.94(m,5H),1.86-1.44(m,14H),0.90(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例90：8-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(35mg，24％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:456.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(s,1H),4.11-4.06(m,1H),3.33-3.30(m,2H),2.61-2.53(m,1H),2.14-2.00(m,6H),1.68-1.44(m,11H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H),0.98(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例91：9-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(20mg，13％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:470.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.32(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(s,1H),4.84-4.82(m,1H),3.33-3.30(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.40-1.53(m,22H),0.98(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例92：2-((3R)-1-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(20mg，17％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:444.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.70(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.80(s,1H),3.73-3.67(m,1H),3.27(m,0.5H),3.14-3.12(m,0.5H),2.98-2.94(m,0.5H),2.82-2.79(m,0.5H),2.17-1.93(m,6H),1.84-1.52(m,15H),0.99-0.91(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例93：顺-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(30mg，22％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:444.3。1H NMR(400MHz,CD3OD,非对映异构体的混合物)δ:8.15(s,1H),7.88-7.79(m,2H),7.51-7.39(m,2H),4.82(s,1H),4.21-4.15(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.35-2.03(m,4H),1.88-1.82(m,1H),1.69-1.49(m,10H),1.29-1.08(m,6H),0.99(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例94：1-(1-(8-氯-7-(顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(10mg，7％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:444.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.17(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,8.4Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),4.85(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.41-3.40(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.63-2.58(m,2H),2.25-1.54(m,16H),0.98(d,J＝5.2Hz,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例95：8-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(12mg，7％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:470.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.29(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.15-4.08(m,1H),3.36-3.30(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.33-1.54(m,20H),0.98(d,J＝5.2Hz,3H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例96：8-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例33的方法获得呈白色固体状的标题化合物(15mg，34％产率)。ESI-MS(M+H)+:433.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21-8.18(m,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.34(s,2H),3.87-3.84(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.43-2.40(m,2H),2.10-2.04(m,6H),1.97-1.94(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.58-1.54(m,5H),1.00(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例97：1-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(50mg，22％产率，3步)。ESI-MS(M+H)+:407.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),4.99(s,1H),4.20(s,2H),3.26-3.23(m,2H),2.77-2.72(m,2H),2.40-2.35(m,1H),2.08-1.70(m,8H),1.55-1.60(m,5H),0.99(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例98：9-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(35mg，18％产率，3步)。ESI-MS(M+H)+:447.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.20(s,1H),8.16(d,J＝9.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.99(s,1H),4.58(s,2H),3.43-3.39(m,2H),3.13-3.08(m,1H),2.43-1.99(m,9H),1.82-1.69(m,5H),1.57-1.54(m,5H),0.98(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例99：顺-3-(((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(40mg，26％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:421.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.99(s,1H),4.23(AB,2H),3.26(t,J＝7.6Hz,1H),2.53(t,J＝8.0Hz,1H),2.38-2.31(m,1H),2.21-2.14(m,1H),2.08-2.04(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.58-1.54(m,5H),1.35(s,3H),1.16(s,3H),0.99(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例100：1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
根据实施例28中的方法制备呈白色固体状的标题化合物(25mg，18％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:421.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.00(s,1H),4.19-4.17(m,1H),3.43-3.40(m,1H),3.07-3.04(m,1H),2.60-2.58(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.08-1.69(m,8H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.56-1.55(m,5H),0.99(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例101：8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例28中的方法制备呈白色固体状的标题化合物(25mg，20％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:447.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.20-8.18(m,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),5.01(s,1H),4.50-4.46(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.51-3.46(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.38-2.19(m,3H),2.08-1.70(m,12H),1.58-1.54(m,5H),1.00(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例102：9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例28中的方法制备呈白色固体状的标题化合物(30mg，23％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:461.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.09(d,J＝9.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝1.2Hz,8.8Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),4.95(s,1H),4.45(q,J＝6.4Hz,1H),3.14-3.06(m,2H),2.92-2.90(m,1H),2.28-2.01(m,7H),1.72-1.50(m,12H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例103：1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
根据实施例28中的方法制备呈白色固体状的标题化合物(25mg，19％产率)。ESI-MS(M+H)+:435.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.97-7.87(m,2H),7.44-7.41(m,2H),4.90(s,1H),3.96-3.90(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.52-2.48(m,2H),2.16-1.57(m,11H),1.45-1.44(m,5H),0.88(d,J＝5.6Hz,3H),0.67(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例104：9-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(6mg，5％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),4.83(s,1H),4.71-4.70(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.30-1.76(m,11H),1.65-1.55(m,5H),1.44-1.30(m,6H),0.88(d,J＝5.6Hz,3H),0.83-0.77(m,1H),0.63(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例105：2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色固体状的标题化合物(10mg，9％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:492.1。1H NMR(400MHz,CD3OD,非对映异构体的混合物)δ:8.12-8.07(m,2H),8.00-7.94(m,1H),7.55-7.47(m,2H),4.92(s,1H),4.16-4.00(m,1H),3.01-2.85(m,1H),2.48-1.67(m,9H),1.55-1.41(m,5H),1.29-1.17(m,3H),1.12(s,3H),0.97(d,J＝5.2Hz,3H),0.88-0.81(m,3H)。
实施例106：1-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
步骤1：7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)-2-萘甲醛
根据实施例1的方法制备呈黄色油状的标题化合物(680mg，63％产率，3步)。ESI-MS(M+H)+:365.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.16(s,1H),8.70(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(s,2H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),4.84(s,1H),2.14-2.11(m,2H),1.65-1.48(m,7H),1.20-1.14(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：1-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶 -4-甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(25mg，25％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:478.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,1H),3.59(s,2H),2.77-2.74(m,2H),2.05-1.96(m,5H),1.76-1.73(m,2H),1.61-1.36(m,9H),1.23-1.15(m,1H),0.86(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例107：8-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(25mg，18％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:504.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.10(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.83(s,1H),3.86(s,2H),3.36-3.33(m,2H),2.53-2.46(m,1H),2.11-1.89(m,6H),1.73-1.39(m,11H),1.21-1.13(m,1H),0.84(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例108：9-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(30mg，20％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.97(s,1H),4.64(s,2H),3.54-3.49(m,2H),3.15-3.09(m,1H),2.44-2.30(m,4H),2.18-2.05(m,5H),1.85-1.48(m,10H),1.31-1.21(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例109：3-(((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
根据实施例26的方法制备呈白色固体状的标题化合物(20mg，15％产率，2步)。ESI-MS(M+H)+:492.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.13(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),4.83(s,1H),4.09(AB,2H),3.21-3.14(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.11-1.98(m,3H),1.57-1.37(m,7H),1.24(s,3H),1.15-1.08(m,1H),1.05(s,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例110：顺-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色粉末状的标题化合物(4mg，3％)。LCMS:MH+450.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.14(d,J＝9.22Hz,1H),8.04(d,J＝8.47Hz,1H),7.59(d,J＝9.29Hz,1H),7.52(d,J＝8.47Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.58(q,J＝6.84Hz,1H),3.52-3.90(m,2H),1.44-3.22(m,16H),0.98(d,J＝5.8Hz,3H)。
实施例111：反-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色粉末状的标题化合物(5.9mg，4％)。LCMS:MH+450.00。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),8.14(d,J＝9.35Hz,1H),8.04(d,J＝8.53Hz,1H),7.59(d,J＝9.29Hz,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.58(q,J＝6.71Hz,1H),3.79-4.04(m,2H),1.36-3.29(m,16H),0.98(s,3H)。
实施例112：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色粉末状的标题化合物(2.0mg，1％)。LCMS:RT 1.58分钟；MH+478.10；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22-8.37(m,1H),8.14(d,J＝9.41Hz,1H),8.05(d,J＝8.47Hz,1H),7.45-7.66(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.60(q,J＝6.94Hz,1H),3.43(d,J＝9.85Hz,2H),1.97-2.93(m,6H),1.15-1.86(m,16H),0.98(d,J＝5.71Hz,3H)。
实施例113：(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例28的方法制备呈白色粉末状的标题化合物(15mg,6％)。LCMS:RT 1.59分钟；MH+478.10。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22-8.33(m,1H),8.14(d,J＝9.22Hz,1H),8.05(d,J＝8.47Hz,1H),7.37-7.64(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.60(q,J＝6.76Hz,1H),3.36-3.47(m,1H),1.97-2.93(m,5H),1.42-1.85(m,10H),1.12-1.40(m,6H),0.98(d,J＝5.77Hz,3H)。
实施例114：
实施例114a：(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸，
实施例114b：(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸，
实施例114c：(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
及
实施例114d：(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
对(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸的以下SFC分离产生7mg峰1(化学纯度>99％)、10mg峰2(化学纯度>99％，ee>99％)、5mg峰3(化学纯度>94％)及9mg峰4(化学纯度>99％，ee>99％)。峰2与峰4两者均经再处理以获得所需ee。制备方法：IC(2×15cm)，12％异丙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，60毫升/分钟，220nm，注射体积：0.5mL，4mg/mL甲醇。峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),8.08(d,J＝9.16Hz,1H),7.95(d,J＝8.53Hz,1H),7.55(dd,J＝1.44,8.47Hz,1H),7.51(d,J＝9.22Hz,1H),4.90-4.95(m,1H),4.32(q,J＝6.40Hz,1H),3.05(q,J＝7.32Hz,2H),2.37(t,J＝8.41Hz,1H),2.01-2.14(m,2H),1.83-1.99(m,2H),1.65-1.76(m,2H),1.62(d,J＝6.71Hz,3H),1.42-1.58(m,5H),1.27-1.35(m,6H),1.16(s,3H),0.97(d,J＝5.71Hz,3H)。LCMS Rt＝1.59分钟,m/z＝478.10。
峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),8.08(d,J＝9.29Hz,1H),7.96(d,J＝8.47Hz,1H),7.55(dd,J＝1.47,8.50Hz,1H),7.52(d,J＝9.22Hz,1H),4.89-4.95(m,1H),4.31-4.41(m,1H),3.10(t,J＝8.03Hz,1H),2.36-2.44(m,1H),2.06(dd,J＝2.98,14.09Hz,1H),1.82-2.01(m,1H),1.66-1.76(m,2H),1.64(d,J＝6.71Hz,2H),1.43-1.58(m,4H),1.31(s,3H),1.17(s,2H),0.97(d,J＝5.65Hz,2H)。LCMS Rt＝1.59分钟,m/z＝478.10。
峰3：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),8.09(d,J＝9.22Hz,1H),7.98(d,J＝8.47Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.43(q,J＝6.96Hz,1H),2.96(t,J＝7.44Hz,1H),2.44-2.52(m,1H),2.19-2.38(m,2H),2.06(dd,J＝3.07,13.18Hz,2H),1.63-1.77(m,6H),1.43-1.58(m,6H),1.31(d,J＝3.07Hz,4H),1.16(s,3H),1.13(s,3H),0.97(d,J＝5.65Hz,3H)。LCMS Rt＝1.59分钟,m/z＝478.10。
峰4：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),8.08(d,J＝9.41Hz,1H),7.96(d,J＝8.47Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),4.90-4.95(m,1H),4.37(q,J＝6.73Hz,1H),3.04(q,J＝7.30Hz,1H),2.92(t,J＝7.50Hz,1H),2.40-2.48(m,1H),2.14-2.35(m,2H),2.06(dd,J＝3.20,13.36Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),1.66(d,J＝6.71Hz,3H),1.41-1.59(m,4H),1.31(t,J＝7.28Hz,2H),1.13(d,J＝12.05Hz,6H),0.97(d,J＝5.65Hz,3H)。LCMS Rt＝1.59分钟,m/z＝478.10。
实施例115：(1S,3R)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
步骤1：1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙酮
向1-[7-(4-乙基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙醇(2.0g，5.4mmol)在二氯甲烷(30.0mL，468mmol)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.5g，6.0mmol)。在室温下搅拌过夜之后，TLC显示完全转化，用EtOAc稀释，经硅藻土过滤。将滤液装载于硅胶上且通过ISCO(自5/95至50/50之EtOPAc/庚烷梯度)纯化以得到呈白色固体状之所需产物(1.70g)。LC-MS:RT 2.45分钟；MH+365.0；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.92(t,J＝7.28Hz,3H)1.21-1.38(m,3H)1.40-1.70(m,6H)2.03-2.15(m,2H)2.74(s,3H)4.82(br.s.,1H)7.41(d,J＝9.29Hz,1H)7.85(d,J＝8.53Hz,1H)7.92-8.00(m,2H)8.86(s,1H)。
步骤2：(1S,3R)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基) 乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
在130℃下在微波中加热1-[7-(4-乙基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙酮(270mg，0.73mmol)、(1S,3R)-3-氨基-2,2-二甲基-环丁烷甲酸(157.2mg，1.098mmol)、乙酸(41.61μL，0.7318mmol)及四异丙醇钛(0.4mL，1.46mmol)在1,2-二氯乙烷(4.0mL，51mmol)中的混合物1小时。冷却，接着添加含1.0M氰基硼氢化钠的THF(1.5mL，1.46mmol)。在室温下将反应搅拌过夜。反应用EtOAc稀释，用盐水洗涤。接着干燥且浓缩有机相。粗物质通过HPLC纯化以得到呈白色粉末状的所需产物(181mg)。LCMS:RT:1.68分钟,MH+492.1；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.20-8.31(m,1H),8.12(d,J＝9.3Hz,1H),7.98-8.07(m,1H),7.47-7.62(m,2H),4.94(br.s.,1H),4.52-4.64(m,1H),3.40(dd,J＝9.8,8.0Hz,1H),2.22-2.76(m,2H),1.97-2.13(m,2H),1.53-1.84(m,8H),1.39-1.52(m,2H),1.26-1.37(m,5H),1.13-1.26(m,4H),0.93ppm(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例116：((1R,3S)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
根据实施例115的方法制备标题化合物以得到白色粉末(102mg)。LCMS:RT:1.67分钟,MH+492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.93(t,J＝7.03Hz,3H)1.14-1.25(m,4H)1.26-1.37(m,5H)1.38-1.52(m,2H)1.53-1.83(m,8H)1.97-2.12(m,2H)2.23-2.74(m,2H)3.40(dd,J＝9.79,7.78Hz,1H)4.52-4.65(m,1H)4.95(br.s.,1H)7.47-7.62(m,2H)7.98-8.07(m,1H)8.12(d,J＝9.29Hz,1H)8.19-8.31(m,1H)。
实施例117：
实施例117a：(1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸，
实施例117b：(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸，
实施例117c：(1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
及
实施例117d：(1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
(1S,3R)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸(168mg，0.342mmol)被送出进行手性分离。手性分离(条件：IC(2×15cm)-(3×15cm)，20％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；60毫升/分钟，220nm；注射体积：0.6mL，10mg/mL甲醇)产生77mg峰1(化学纯度>99％)、10mg峰2(化学纯度>99％)、85mg峰3(化学纯度>99％)及5mg峰4(化学纯度>99％)。未确定立体中心。1号峰(手性HPLC RT 2.27分钟)：LCMS:RT 1.67分钟。MH+492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.93(t,J＝7.15Hz,3H)1.16-1.52(m,11H)1.53-1.84(m,8H)1.97-2.12(m,3H)2.59(dd,J＝10.29,7.78Hz,1H)3.40(dd,J＝9.79,8.03Hz,1H)4.58(q,J＝6.78Hz,1H)4.95(br.s.,1H)7.52-7.61(m,2H)8.03(d,J＝8.53Hz,1H)8.12(d,J＝9.29Hz,1H)8.27(s,1H)；2号峰(手性HPLC RT 2.57分钟)：LCMS:RT 1.67分钟。MH+492.1；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.27(s,1H),8.12(d,J＝9.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.50-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.58(q,J＝6.8Hz,1H),3.40(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),2.60(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),1.96-2.13(m,3H),1.54-1.83(m,8H),1.38-1.52(m,2H),1.34(s,6H),1.23(s,3H),0.93ppm(t,J＝7.0Hz,3H)；3号峰(手性HPLC RT 3.02分钟)：LCMS:RT 1.67分钟。MH+492.1；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.23(s,1H),8.13(d,J＝9.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝9.3Hz,2H),4.92-4.99(m,1H),4.52-4.62(m,1H),3.19-3.28(m,1H),2.66(s,1H),2.24-2.50(m,2H),1.99-2.13(m,2H),1.54-1.83(m,7H),1.38-1.52(m,2H),1.26-1.38(m,3H),1.19(d,J＝12.0Hz,6H),0.93ppm(t,J＝7.2Hz,3H)；4号峰(手性HPLC RT3.59分钟)：LCMS:RT 1.68分钟。MH+492.1；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.23(s,1H),8.13(d,J＝9.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.63(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.57(q,J＝6.8Hz,1H),3.25(dd,J＝9.8,8.0Hz,1H),2.68(dd,J＝10.3,7.8Hz,1H),2.25-2.49(m,2H),1.99-2.12(m,2H),1.78(d,J＝6.8Hz,3H),1.69(t,J＝13.4Hz,2H),1.59(d,J＝10.3Hz,2H),1.39-1.51(m,2H),1.30-1.36(m,3H),1.19(d,J＝11.3Hz,6H),0.93ppm(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例118：
实施例118a：(1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸，
实施例118b：(1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸，
实施例118c：(1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
及
实施例118d：(1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸
(1R,3S)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸(92mg，0.19mmol)被送出进行手性分离。手性分离(方法：IC(2×15cm)-(3×15cm)，20％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；60毫升/分钟，220nm；注射体积：0.5mL，9mg/mL甲醇)产生9mg峰1(化学纯度>99％)、41mg峰2(化学纯度>99％)、8mg峰3(化学纯度>99％)及20mg峰4(化学纯度>99％)。未确定立体中心。1号峰(手性HPLC RT 3.24分钟)：LCMS:RT 1.66分钟；MH+492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),8.08(d,J＝9.29Hz,1H),7.96(d,J＝8.28Hz,1H),7.53(t,J＝8.91Hz,2H),4.92(br.s.,1H),4.40(q,J＝6.53Hz,1H),3.15(t,J＝8.03Hz,1H),2.43(t,J＝8.03Hz,1H),1.77-2.13(m,4H),1.53-1.74(m,7H),1.38-1.52(m,2H),1.24-1.37(m,6H),1.17(s,3H),0.90-0.98(m,3H)；2号峰(手性HPLC RT 3.68分钟)：LCMS:RT 1.66分钟；MH+492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.12(d,J＝9.29Hz,1H),8.03(d,J＝8.53Hz,1H),7.49-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.58(q,J＝6.78Hz,1H),3.40(dd,J＝8.03,9.79Hz,1H),2.59(dd,J＝7.78,10.54Hz,1H),1.96-2.13(m,3H),1.53-1.83(m,8H),1.38-1.52(m,2H),1.15-1.37(m,9H),0.93(d,J＝14.31Hz,3H)；3号峰(手性HPLC RT 4.53分钟)：LCMS:RT 1.67分钟；MH+492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),8.10(d,J＝9.29Hz,1H),7.99(d,J＝8.53Hz,1H),7.44-7.59(m,2H),4.94(br.s.,1H),4.48(q,J＝6.53Hz,1H),3.03(t,J＝7.53Hz,1H),2.54(br.s.,1H),2.31(br.s.,2H),1.98-2.13(m,2H),1.54-1.77(m,7H),1.39-1.52(m,2H),1.24-1.38(m,3H),1.15(br.s.,6H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)；4号峰(手性HPLC RT 5.44分钟)：LCMS:RT 1.66分钟；MH+492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),8.13(d,J＝9.29Hz,1H),8.04(d,J＝8.53Hz,1H),7.45-7.63(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.57(q,J＝6.78Hz,1H),3.25(dd,J＝8.03,9.79Hz,1H),2.63-2.72(m,1H),2.25-2.49(m,2H),1.99-2.12(m,2H),1.53-1.84(m,7H),1.10-1.52(m,11H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)。
实施例119：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例115的方法制备标题化合物以得到白色粉末(198mg，30％)。LCMS:RT:1.52分钟,MH+532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.22-8.32(m,1H),8.15(d,J＝9.3Hz,1H),8.00-8.09(m,1H),7.48-7.65(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.52-4.65(m,1H),3.41(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),2.54-2.72(m,1H),2.18(d,J＝12.5Hz,4H),1.55-1.90(m,10H),1.34(s,2H),1.13-1.27ppm(m,4H)。
实施例120：(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例114的方法制备标题化合物以得到白色粉末(210mg，53％)。LCMS:RT:1.52分钟,MH+532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.22-8.33(m,1H),8.15(d,J＝9.3Hz,1H),8.00-8.08(m,1H),7.50-7.63(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.51-4.65(m,1H),3.41(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),2.53-2.74(m,1H),1.96-2.50(m,4H),1.55-1.91(m,10H),1.34(s,2H),1.12-1.27ppm(m,4H)。
实施例121：
实施例121a：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸，
实施例121b：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸，
实施例121c：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
及
实施例121d：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基氨基}-环丁烷甲酸(183mg，0.344mmol)被送出进行手性分离。手性分离产生75mg峰1(化学纯度>99％)、12mg峰2(化学纯度>99％)、39mg峰3(化学纯度>99％)及8mg峰4(化学纯度>98％)。手性方法：步骤1：自峰3+4分离峰1+2，分析方法：IC(25×0.46cm)，20％甲醇(DEA)/CO2，100巴，3.0毫升/分钟，220及254nm，制备方法：IC(2×15cm)-(3×15cm)，15％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，60毫升/分钟，220nm；步骤2：分离峰1及峰2，分析方法：IC(15×0.46cm)，15％异丙醇(DEA)/CO2，100巴，3.0毫升/分钟，220及254nm，制备方法：IC(2×15cm)-(3×15cm)，20％异丙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，70毫升/分钟，220nm；步骤3：分离峰3及峰4，分析方法：IC(15×0.46cm)，20％甲醇(DEA)/CO2，100巴，3.0毫升/分钟，220及254nm，制备方法：IC(2×15cm)-(3×15cm)，12％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，70毫升/分钟，220nm。未确定立体中心。1号峰：LCMS:RT 1.52分钟。MH+532.0；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),8.15(d,J＝9.29Hz,1H),8.05(d,J＝8.53Hz,1H),7.51-7.64(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.59(q,J＝6.78Hz,1H),3.41(dd,J＝7.78,9.79Hz,1H),2.60(dd,J＝7.78,10.54Hz,1H),2.11-2.38(m,3H),2.03(q,J＝10.54Hz,1H),1.55-1.91(m,10H),1.34(s,3H),1.23(s,3H)；2号峰：LCMS:RT 1.52分钟。MH+532.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),8.15(d,J＝9.29Hz,1H),8.05(d,J＝8.53Hz,1H),7.51-7.65(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.59(q,J＝6.78Hz,1H),3.41(dd,J＝8.03,9.79Hz,1H),2.60(dd,J＝7.78,10.54Hz,1H),2.12-2.38(m,3H),1.97-2.10(m,1H),1.57-1.89(m,10H),1.32-1.38(m,3H),1.23(s,3H)；3号峰：LCMS:RT 1.52分钟。MH+532.0；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.16(d,J＝9.29Hz,1H),8.06(d,J＝8.53Hz,1H),7.49-7.65(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.58(q,J＝6.78Hz,1H),3.25(dd,J＝8.03,9.54Hz,1H),2.68(dd,J＝7.91,10.16Hz,1H),2.11-2.50(m,5H),1.67-1.90(m,9H),1.20(d,J＝10.79Hz,6H)；4号峰：LCMS:RT 1.51分钟。MH+532.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.20(d,J＝11.29Hz,6H),1.68-1.89(m,9H),2.10-2.50(m,5H),2.68(dd,J＝10.29,7.78Hz,1H),3.25(dd,J＝9.79,8.03Hz,1H),4.58(q,J＝6.61Hz,1H),5.03(br.s.,1H),7.48-7.66(m,2H),8.06(d,J＝8.53Hz,1H),8.16(d,J＝9.29Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例122：
实施例122a：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸，
实施例122b：
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸，
实施例122c：
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
及
实施例122d：
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基氨基}-环丁烷甲酸(205mg，0.39mmol)被送出进行手性分离。手性分离产生20mg峰1(化学纯度>99％)、82mg峰2(化学纯度>99％)、12mg峰3(化学纯度>99％)及38mg峰4(化学纯度>99％)。手性方法：步骤1：分离峰1、2、3及4，IC(2×15cm)-(3×15cm)，15％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，65毫升/分钟，220nm；步骤2：再纯化峰2：IC(2×15cm)-(3×15cm)，15％异丙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，70毫升/分钟，220nm；步骤3：再纯化峰3及峰4，IC(2×15cm)-(3×15cm)，15％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴，65毫升/分钟，220nm。未确定立体中心。1号峰LCMS:RT 1.52分钟；MH+532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.30(s,1H),8.15(d,J＝9.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.64(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.59(q,J＝6.8Hz,1H),3.41(dd,J＝9.7,7.9Hz,1H),2.60(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),2.11-2.37(m,3H),1.97-2.09(m,1H),1.56-1.91(m,10H),1.34(s,3H),1.23ppm(s,3H)；2号峰：LCMS:RT 1.51分钟；MH+532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.29(s,1H),8.15(d,J＝9.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.64(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.59(q,J＝6.8Hz,1H),3.41(dd,J＝9.8,8.0Hz,1H),2.59(dd,J＝10.3,7.8Hz,1H),2.11-2.39(m,3H),1.97-2.10(m,1H),1.68-1.90(m,9H),1.63(dt,J＝11.8,7.8Hz,1H),1.34(s,3H),1.23ppm(s,3H)；3号峰：LCMS:RT 1.52分钟；MH+532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.22-8.32(m,1H),8.16(d,J＝9.3Hz,1H),8.01-8.10(m,1H),7.48-7.66(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.58(q,J＝6.7Hz,1H),3.20-3.27(m,1H),2.68(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),2.10-2.49(m,5H),1.67-1.90(m,9H),1.12-1.26ppm(m,6H)；4号峰：LCMS:RT 1.52分钟；MH+532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ＝8.26(s,1H),8.16(d,J＝9.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),5.03(br.s.,1H),4.58(q,J＝6.8Hz,1H),3.25(dd,J＝9.8,8.0Hz,1H),2.68(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),2.09-2.50(m,5H),1.67-1.91(m,9H),1.20ppm(d,J＝10.8Hz,6H)。
实施例123：1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环庚烷-4-甲酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.16(d,J＝9.29Hz,1H),8.03(d,J＝8.53Hz,1H),7.46-7.68(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.56(s,2H),3.21-3.65(m,4H),2.77(br.s.,1H),1.63-2.40(m,15H)；LCMS m/z 518.0[M+H]+
实施例124：顺-4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.13(d,J＝9.29Hz,1H),8.00(d,J＝8.53Hz,1H),7.47-7.64(m,2H),5.01(br.s.,1H),4.40(s,2H),3.18-3.32(m,1H),2.71(d,J＝3.26Hz,1H),2.06-2.37(m,7H),1.57-1.89(m,10H)；LCMS m/z 518.0[M+H]+
实施例125：反-4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.01(d,J＝8.53Hz,1H),7.45-7.66(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.42(s,2H),3.16-3.32(m,1H),1.38-2.41(m,18H)；LCMSm/z 518.0[M+H]+
实施例126：2-(4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己基)乙酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.01(d,J＝8.28Hz,1H),7.44-7.64(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.41(s,2H),3.06-3.23(m,1H),2.11-2.35(m,6H),1.98(d,J＝12.30Hz,2H),1.65-1.87(m,7H),1.42-1.60(m,2H),1.03-1.25(m,2H)；LCMS m/z 532.0[M+H]+
实施例127：3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环戊烷甲酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.01(d,J＝8.53Hz,1H),7.56(dd,J＝8.78,19.33Hz,2H),5.02(br.s.,1H),4.34-4.50(m,2H),3.73(quin,J＝7.53Hz,1H),2.97(quin,J＝7.91Hz,1H),2.35-2.53(m,1H),1.66-2.33(m,14H)；LCMSm/z 504.0[M+H]+
实施例128：3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.01(d,J＝8.53Hz,1H),7.41-7.64(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.31(s,2H),3.81(quin,J＝8.28Hz,1H),2.96-3.09(m,1H),2.62(dtd,J＝2.76,7.78,10.04Hz,2H),2.36-2.48(m,2H),2.08-2.33(m,3H),1.65-1.92(m,6H)；LCMS m/z 490.0.0[M+H]+
实施例129：顺-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例28的方法制备在冻干的后呈白色粉末状的标题化合物(443mg，产率84％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.79(q,J＝6.8Hz,1H),2.91-2.86(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.30-2.11(m,6H),1.93-1.44(m,14H)。LCMS m/z 532.2[M+H]+
实施例130：4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸
根据实施例28的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.11(d,J＝9.29Hz,1H),8.02(d,J＝8.53Hz,1H),7.48-7.63(m,2H),4.94(br.s.,1H),4.70-4.80(m,1H),1.90-2.22(m,7H),1.53-1.88(m,11H),1.10-1.52(m,6H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)；LCMS m/z 504.1[M+H]+
实施例131：3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环戊烷甲酸
根据实施例28的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(br.s.,1H),8.12(d,J＝9.29Hz,1H),8.03(d,J＝8.28Hz,1H),7.54(dd,J＝8.91,19.95Hz,2H),4.94(br.s.,1H),4.52-4.74(m,1H),3.36-3.53(m,1H),2.71-2.92(m,1H),1.52-2.47(m,15H),1.37-1.50(m,2H),1.24-1.36(m,3H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)；LCMS m/z 478.1[M+H]+
实施例132：9-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯
根据实施例5的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝9.29Hz,1H),8.04(br.s.,1H),7.90(d,J＝8.53Hz,1H),7.34-7.59(m,2H),4.97(br.s.,1H),4.18(q,J＝6.02Hz,1H),3.62(s,3H),3.14(qd,J＝6.14,12.20Hz,1H),2.85-3.00(m,2H),1.10-2.11(m,24H),0.87(t,J＝7.03Hz,3H)；LCMS m/z 532.1[M+H]+
实施例133：
实施例133a：9-((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
及
实施例133b：9-((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
将9-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(265mg)置于以下SFC分离下以产生120mg峰1(化学纯度>99％，ee>99％)及127mg峰2(化学纯度>99％，ee>99％)。IC(2×15cm)；35％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；60毫升/分钟，220nm；注射体积：1mL，9mg/mL 1:2DCM:甲醇。分别水解来自峰1及峰2的异构体。
峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝9.54Hz,1H),7.97-8.18(m,2H),7.51-7.76(m,2H),5.03-5.35(m,1H),4.95(br.s.,1H),4.18(d,J＝13.55Hz,1H),3.36-3.44(m,1H),3.05-3.20(m,1H),1.82-2.64(m,11H),1.53-1.80(m,8H),1.38-1.51(m,2H),1.20-1.37(m,3H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)；LCMS m/z 518.1[M+H]+
峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝9.54Hz,1H),7.97-8.18(m,2H),7.51-7.76(m,2H),5.03-5.35(m,1H),4.95(br.s.,1H),4.18(d,J＝13.55Hz,1H),3.36-3.44(m,1H),3.05-3.20(m,1H),1.82-2.64(m,11H),1.53-1.80(m,8H),1.38-1.51(m,2H),1.20-1.37(m,3H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)；LCMS m/z 518.1[M+H]+
实施例134：顺-4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例28的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.12(d,J＝9.29Hz,1H),8.02(d,J＝8.53Hz,1H),7.41-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.68-4.81(m,1H),2.87(tt,J＝3.92,11.14Hz,1H),2.61(br.s.,1H),1.99-2.32(m,5H),1.83-1.97(m,1H),1.38-1.77(m,13H),1.15-1.37(m,3H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)；LCMS m/z 492.1[M+H]+
实施例135：顺-4-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸
及顺-4-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸
将顺-4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸(89mg)置于以下SFC分离下以产生31mg峰1(化学纯度>99％，ee>99％)及23mg峰2(化学纯度>99％，ee>98％)。OJ-H(2×15cm)；15％异丙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；80毫升/分钟，220nm；注射体积：0.5mL，4.4mg/mL 2:1DCM:异丙醇。
峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.12(d,J＝9.29Hz,1H),8.02(d,J＝8.53Hz,1H),7.41-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.68-4.81(m,1H),2.87(tt,J＝3.92,11.14Hz,1H),2.61(br.s.,1H),1.99-2.32(m,5H),1.83-1.97(m,1H),1.38-1.77(m,13H),1.15-1.37(m,3H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)；LCMS m/z492.1[M+H]+
峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.12(d,J＝9.29Hz,1H),8.02(d,J＝8.53Hz,1H),7.41-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.68-4.81(m,1H),2.87(tt,J＝3.92,11.14Hz,1H),2.61(br.s.,1H),1.99-2.32(m,5H),1.83-1.97(m,1H),1.38-1.77(m,13H),1.15-1.37(m,3H),0.93(t,J＝7.15Hz,3H)；LCMS m/z492.1[M+H]+
实施例136：顺-4-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸
及
顺-4-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸
将顺-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸(340mg)置于以下SFC分离下以产生141mg峰1(化学纯度>99％，ee>99％)及162mg峰2(化学纯度>99％，ee>98％)。OJ-H(2×15cm)；15％乙醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；60毫升/分钟，220nm；注射体积：0.25mL，14mg/mL 1:2DCM:甲醇。
峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.04(d,J＝8.53Hz,1H),7.46-7.67(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.69-4.80(m,1H),2.78-2.96(m,1H),2.61(br.s.,1H),2.03-2.37(m,6H),1.41-1.95(m,14H)；LCMS m/z 532.0[M+H]+
峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.14(d,J＝9.29Hz,1H),8.04(d,J＝8.53Hz,1H),7.46-7.67(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.69-4.80(m,1H),2.78-2.96(m,1H),2.61(br.s.,1H),2.03-2.37(m,6H),1.41-1.95(m,14H)；LCMS m/z 532.0[M+H]+
实施例137：9-((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
及
9-((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
将9-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸异丙酯(330mg)置于以下SFC分离下以产生99mg峰1(化学纯度>99％，ee>99％)及99mg峰2(化学纯度>99％，ee>99％)。IC(2×15cm)；25％甲醇(0.1％DEA)/CO2，100巴；60毫升/分钟，220nm；注射体积：0.7mL，9mg/mL甲醇。分别水解来自峰1及峰2的异构体。
水解的来自峰1之异构体：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(d,J＝8.78Hz,1H),8.15(d,J＝9.29Hz,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝9.04Hz,1H),7.62(d,J＝9.29Hz,1H),5.03(br.s.,1H),4.58(d,J＝6.02Hz,1H),4.09(dd,J＝2.89,11.42Hz,1H),3.41(d,J＝2.76Hz,1H),2.86-3.03(m,1H),1.65-2.62(m,19H),0.78(t,J＝7.28Hz,3H)；LCMS m/z 558.0[M+H]+
水解的来自峰2的异构体：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(d,J＝8.78Hz,1H),8.15(d,J＝9.29Hz,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝9.04Hz,1H),7.62(d,J＝9.29Hz,1H),5.03(br.s.,1H),4.58(d,J＝6.02Hz,1H),4.09(dd,J＝2.89,11.42Hz,1H),3.41(d,J＝2.76Hz,1H),2.86-3.03(m,1H),1.65-2.62(m,19H),0.78(t,J＝7.28Hz,3H)；LCMS m/z 558.0[M+H]+
实施例138：9-((3-氟-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步骤1：7-溴-6-氟萘-2-醇
向7-溴-6-氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2.0g，8.26mmol，1.0当量)及NBS(1.6g，9.02mmol，1.1当量)在MeCN(50mL)中的搅拌溶液中添加TMSOTf(92mg，0.41mmol，0.05当量)。在室温下搅拌混合物16小时且用EtOAc(150mL)稀释。混合物用H2O(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗产物通过反向HPLC纯化以得到呈棕色固体状的7-溴-6-氟萘-2-醇(466mg，产率：23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.13(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤2：3-溴-2-氟-6-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘
向7-溴-6-氟萘-2-醇(466mg，1.94mmol)及(顺)-1-甲基-4-(甲基磺酰基)环己烷(560mg，1.5当量)在t-BuOH(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.26g，3.88mmol，2.0当量)。在100℃下搅拌混合物16小时。在反应完成之后，过滤混合物且浓缩滤液。残余物通过在硅胶上进行柱层析(石油醚:EtOAc＝40:1)加以纯化以得到呈白色固体状的3-溴-2-氟-6-(((顺)-4-甲基环己基)氧基)萘(360mg，产率：55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.64-1.30(m,7H),0.95(d,J＝6.0Hz,3H)。
步骤3：3-氟-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-2-萘甲醛
在-78℃下在N2氛围下向3-溴-2-氟-6-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘(95mg，0.28mmol，1.0当量)在无水THF(4mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M,0.23mL，2.0当量)。在-78℃下搅拌混合物1小时。接着添加DMF(41mg，0.56mmol，2.0当量)且在-78℃下再搅拌混合物1小时。反应用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩以得到粗产物。粗产物通过在硅胶上进行TLC(石油醚:EtOAc＝20:1)加以纯化以得到呈黄色油状的3-氟-7-(((顺)-4-甲基环己基)氧基)-2-萘甲醛(50mg，产率：62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.64-1.30(m,7H),0.95(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS m/z 287.1[M+H]+
步骤4：9-((3-氟-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲 基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(d,J＝10.8Hz,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.81(s,2H),3.75(s,2H),3.45-3.40(m,1H),2.60-2.02(m,11H),1.87-1.67(m,3H),155-1.41(m,5H),0.96(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS m/z 508.1[M+H]+
实施例139：8-(1-(3-氟-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例5的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43(d,J＝6.8Hz,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝11.2Hz,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.74-4.69(m,1H),4.56-4.51(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.51-2.48(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.19-2.02(m,8H),1.85(d,J＝6.8Hz,3H),1.74-1.68(m,2H),1.55-1.43(m,5H),0.96(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS m/z 508.3[M+H]+
实施例140：8-(1-(3-氟-8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例5的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.45(d,J＝6.8Hz,1H),8.15(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(d,J＝10.8Hz,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.72-4.71(m,1H),4.56-4.55(m,1H),3.66-3.61(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.60-2.58(m,1H),2.37-1.97(m,10H),1.85(d,J＝6.8Hz,3H),1.80-1.72(m,6H)。LCMS m/z 562.2[M+H]+
实施例141：8-((3-氟-8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例7的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(d,J＝6.8Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝10.4Hz,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.50(s,2H),4.11(s,2H),3.01-2.97(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.30-2.11(m,9H),1.84-1.72(m,6H)。LCMS m/z 548.2[M+H]+
实施例142：顺-4-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例28的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝1.2Hz,8.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.78(q,J＝6.8Hz,1H),2.91-2.85(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.26-2.04(m,5H),1.92-1.89(m,1H),1.74-1.44(m,14H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS m/z 478.3[M+H]+
实施例143：反-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例28的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(s,1H),8.16(d,J＝9.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.80(q,J＝6.8Hz,1H),2.93-2.88(m,1H),2.33-2.08(m,8H),1.89-1.72(m,9H),1.52-1.34(m,4H)；LCMS m/z 532.2[M+H]+
实施例144：8-((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
及8-((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
将8-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯置于以下SFC分离下以产生峰1及峰2。OZ-H(3×25cm)；35％甲醇/CO2，100巴；80毫升/分钟，220nm；注射体积：3.5mL，5.4mg/mL甲醇。分别水解来自峰1及峰2的异构体。
水解的来自峰1的异构体：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.29(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),4.97(s,1H),4.56-4.54(m,1H),4.49-4.44(m,1H),3.44-3.43(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.30-1.91(m,9H),1.82(d,J＝6.8Hz,3H),1.73-1.30(m,9H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS m/z 504.2[M+H]+
水解的来自峰2的异构体：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.50-4.46(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.50-3.25(m,1H),2.71-2.62(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.26-1.92(m,8H),1.85-1.77(m,4H),1.70-1.56(m,4H),1.47-1.30(m,5H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 504.2[M+H]+
实施例145：顺-4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例28的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.53-4.49(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.25-2.03(m,7H),1.88-1.85(m,1H),1.73-1.59(m,6H),1.50-1.33(m,7H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z506.2[M+H]+
实施例146：顺-4-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例28的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.53-4.49(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.25-2.00(m,7H),1.88-1.84(m,1H),1.74-1.43(m,11H),0.97(d,J＝5.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS m/z 492.2[M+H]+
实施例147：顺-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸
根据实施例28的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.24(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),5.04(s,1H),4.54-4.50(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.30-2.02(m,8H),1.88-1.72(m,7H),1.69-1.59(m,2H),1.51-1.41(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS m/z 546.2[M+H]+
实施例148：3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸
步骤1：3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸甲酯及3-((顺-4-(叔 丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸甲酯
在N2下向3-氯异喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，2.26mmol，1.0当量)在二噁烷(25mL)中的混合物中添加胺(700.6mg，4.52mmol，2.0当量)、Cs2CO3(1.1g，3.39mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(62.1mg，0.068mmol，0.03当量)及Xantphos(78.4mg，0.136mmol，0.06当量)。以9批并联设置反应。接着在110℃下在密封管中将反应混合物搅拌过夜。冷却混合物，合并且过滤。浓缩滤液且通过用PE/EA(40/1至20/1)在硅胶上进行层析加以纯化以得到两种混合异构体。混合异构体依次通过制备型HPLC及制备型TLC纯化以提供两者均呈黄色固体状的反式异构体(1.11g，16.0％产率)及顺式异构体(1.05g，15.2％产率)。
反式异构体：1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.86(s,1H),8.29(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(s,1H),3.97(s,3H),3.92(br,1H),2.09-2.03(m,2H),1.69-1.62(m,4H),1.43-1.14(m,3H),0.92(s,9H)。
顺式异构体：1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.85(s,1H),8.28(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(s,1H),3.97(s,3H),3.51(br,1H),2.21-2.20(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.30-1.12(m,6H),0.93(s,9H)。
步骤2：3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸
在室温下向3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，1.47mmol，1.0当量)在MeOH(6mL)及水(1.5mL)中的混合物中添加NaOH(235.2mg，5.88mmol，4.0当量)，且在回流下将混合物搅拌过夜直至酯完全消耗。在真空中浓缩混合物且将残余物溶解入水中并用2N HCl酸化至pH＝2。过滤悬浮液且用少量EA洗涤，在真空中干燥以得到呈黄色固体状的3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸(460mg，产率96％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.90(s,1H),8.17(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.53-(d,J＝9.2Hz,1H),6.73(s,1H),6.40(br,1H),3.46(br,1H),2.06-2.04(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.21-1.00(m,5H),0.85(s,9H)。LCMS m/z 327.2[M+H]+
实施例149：3-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸甲酯
在35℃下将3-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸(32mg，0.1mmol，1.0当量)、3-氨基环己烷甲酸甲酯(24mg，0.15mmol，1.5当量)、HATU(34mg，0.12mmol，1.2当量)及DIEA(39mg，0.3mmol，3.0当量)在DMF(1mL)中的混合物搅拌过夜。添加乙酸乙酯(10mL)且混合物用盐水(10mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤且干燥以得到粗物质，其通过制备型HPLC纯化以提供呈绿色油状的3-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.82(s,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8Hz,&1.6Hz,1H),6.72(s,1H),3.97-3.96(m,1H),3.69(s,3H),3.51-3.50(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.23-2.20(m,3H),2.00-1.91(m,5H),1.52-1.11(m,9H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 466.3[M+H]+
实施例150：3-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸
在35℃下将3-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸甲酯(180mg，0.4mmol，1.0当量)及NaOH(69mg，1.7mmol，4.0当量)在MeOH/H2O(1mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中除去溶剂且将残余物溶解于水中。水相用EA(10mL)洗涤且调节水相的pH值至约1。通过过滤收集沉淀且干燥以得到粗物质，其通过制备型HPLC纯化以得到呈绿色固体状的目标化合物(30mg，16.6％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.83(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.98-3.97(m,1H),3.50-3.54(m,1H),2.53-2.50(m,1H),2.22-2.20(m,3H),2.03-1.93(m,5H),1.53-1.13(m,9H),0.94(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
实施例151：3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-N-环己基异喹啉-6-甲酰胺
根据实施例149的方法制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.82(s,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4Hz&1.6Hz,1H),6.72(s,1H),3.93-3.88(m,1H),3.50(br,1H),2.20(br,2H),2.03-1.99(m,6H),1.84-1.83(m,1H),1.43-1.12(m,11H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 408.4[M+H]+
实施例152：4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步骤1：4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)双环[2.2.2] 辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下向3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸(80mg，0.245mmol，1当量)及4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(81mg，0.368mmol，1.5当量)在DCM(30mL)中的悬浮液中添加DIEA(95mg，0.735mmol，3mmol)及HATU(140mg，0.368mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色固体状的4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(73mg，61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.02(s,1H),3.69(s,3H),3.32-3.34(m,1H),2.21-2.24(m,2H),2.08-2.12(m,6H),1.91-2.01(m,8H),1.40-1.43(m,2H),1.14-1.20(m,3H),0.91(s,9H)。
步骤2：4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)双环[2.2.2] 辛烷-1-甲酸
在室温下向4-(3-(((反)-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(70mg，0.142mmol，1当量)在甲醇(5mL)及THF(10mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钠(17mg，0.427mmol，3当量)在水(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空中浓缩混合物以得到粗产物。将粗产物倾入6mL水中。过滤悬浮液且干燥滤饼以得到呈黄色固体状的4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(55mg，82％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),3.43-3.45(m,1H),2.03-2.06(m,2H),1.94-1.98(m,6H),1.76-1.80(m,8H),1.00-1.20(m,5H),0.85(s,9H)。LCMS m/z 478.2[M+H]+
实施例153：8-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根据实施例152的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.97(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.38(dd,J＝1.2Hz,8.8Hz,1H),7.33(s,1H),4.84(s,1H),4.12-4.10(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.22-1.84(m,12H),1.39-1.24(m,4H),1.17-1.11(m,1H),0.92(s,9H)。LCMS m/z 464.2[M+H]+
实施例154：顺-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸
根据实施例152的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.85(s,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),7.20(s,1H),3.90(s,1H),3.45-3.40(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.11-2.01(m,4H),1.85-1.57(m,8H),1.31-1.14(m,4H),1.06-1.01(m,1H),0.82(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
实施例155：反-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸
根据实施例152的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.96(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.28(s,1H),3.93-3.89(m,1H),3.56-3.51(m,1H),2.34-1.93(m,9H),1.64-1.14(m,9H),0.94(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
实施例156：1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-甲酸
根据实施例152的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.83(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.14(dd,J＝8.4Hz&1.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.53-4.50(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.51-3.50(m,1H),3.33-3.32(m,2H),2.68-2.67(m,1H),2.22-2.20(m,3H),1.92-1.90(m,3H),1.85-1.70(m,2H),1.30-1.12(m,5H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 438.2[M+H]+
实施例157：2-(1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸
根据实施例152的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.82(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),4.69-4.66(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.33-1.72(m,8H),1.36-1.12(m,8H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
实施例158：2-(1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸
根据实施例152的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.04(s,1H),8.12-8.02(m,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),3.99(br,2H),2.64(br,1H),2.15-2.02(m,4H),1.86-1.75(m,9H),1.39-1.15(m,4H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
实施例159：顺-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸
步骤1：3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酸甲酯
在室温下向3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酸甲酯(290mg，0.853mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加NCS(136.7mg，1.024mmol，1.2当量)且搅拌过夜。TLC显示起始物质完全消耗。混合物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩以得到呈黄色油状的3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酸甲酯(330mg，产率100％)。
步骤1：3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酸
向3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酸甲酯(320mg，0.86mmol，1.0当量)在MeOH(3.5mL)中的混合物中添加3N NaOH水溶液(1.15mL，4.0当量)且在室温下搅拌过夜，随后在80℃下加热3小时，且TLC显示反应完成。在真空中除去溶剂且将残余物溶解于水中。水相用EA(10mL×2)洗涤且水相用2N HCl酸化至约pH 2。通过过滤收集沉淀且干燥以得到呈黄色固体状的3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酸(210mg，产率68％)。LCMS m/z 361.0[M+H]+
步骤2：顺-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酰胺基)环 己烷甲酸
根据实施例152的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.91(s,1H),8.30(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.03-3.96(m,2H),2.63(br,1H),2.18-2.16(m,4H),2.05-1.88(m,4H),1.76-1.74(m,4H),1.41-1.14(m,5H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 486.2[M+H]+
实施例160：活性测量
ATX(自分泌运动因子)一种具有溶血磷脂酶D(LPLD)活性的125KDa糖蛋白，其从溶血磷脂酰胆碱(LPC)产生生物活性脂质溶血磷脂酸(LPA)。ATX生物化学分析利用FRET(荧光共振能量转移)技术平台。FRET底物FS-3的荧光信号由于荧光团向非荧光性淬灭剂的分子内FRET而被淬灭(Ferguson,C.G.,等人,Org Lett.2006年5月11日；8(10):2023-2026，其以全文引用的方式并入本文中)。ATX催化将dabsyl淬灭剂与会变得具有荧光性的荧光素报导体分隔开的底物的水解。通过SpectraMax M5(Molecular Devices，Sunnyvale,CA)在激发波长485nm及发射波长535nm下监测反应。
试剂
无脂肪酸BSA(Sigma A8806)：10mg/mL在H2O中，储存在4℃下。
2×ATX分析缓冲液：100mM Tris、280mM NaCl、10mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2，pH 7.4。
人类ATX蛋白质：内部(in house)表达并纯化。储存在-80℃下。
底物FS-3(Echelon，L-2000)：100μg在77.74μL H2O中(1mM储备物)，储存在-20℃下。
384孔平底板-Corning#3575。
分析
化合物稀释-所有化合物皆提供在10mM下的100％DMSO中。在第一孔中，添加2μL的10mM化合物至78μL的DMSO中(1:40稀释)。在随后孔中，进行3倍稀释(总计10次稀释)。
1×ATX分析缓冲液使用2×ATX分析缓冲液、10mg/ml无脂肪酸BSA及ddH2O配制为最终浓度为1mg/mL的无脂肪酸BSA。
ATX蛋白质用1×ATX分析缓冲液稀释至浓度为1.32μg/mL(1.32×)。每孔添加38μL至分析板中。ATX在反应中的最终浓度为1.0μg/mL。
转移每孔2μL化合物以提供所需浓度。将板离心，然后在室温下在振荡器上培育30分钟。
FS-3用1×ATX分析缓冲液稀释至FS-3的浓度10μM(5×)。接着，每孔添加10μL至分析板中。FS-3在反应中的最终浓度为2μM。将板离心。在室温下使板保持振荡2小时。因为FS-3底物具有光敏感性，所以使各板保持覆盖且避光。
使用SpectraMax M5(在485nm下激发/在538nm下发射，顶读(top read))测量荧光。
实施例2、3、5、5b、6、6a、7、10、12、12b 14、15、27、37、38、42、44、46、48、49、51、52、55、56、57、59、63、70、71、73、74、82、86、87、88、98、101、102、105、107、108、112、113、114b、114c、115、116、117b、117c、118b、119、120、121b、121c、122b、122c、129、131、133a、134、135a、136a、137a、137b、139、140、141、142、145、144b、147、152、154及155的化合物的IC50不大于100nM。
实施例6b、8、18、21、23、24、26、29、30、34、35、41、45、58、60、61、65、66、67、78、80、81、83、90、91、93、96、99、104、118c、123、124、130、132、133b、135b、136b、138、146及150的化合物的IC50不大于250nM。
实施例7、12a、13、32、40、43、50、53、54、72、95、106、110、114d、118a、118d、125、126、127、143及144a的化合物的IC50不大于500nM。
OPC分化分析
从出生后第2天(P2)的雌性Sprague Dawley大鼠生长富含寡树突细胞的群体。解剖前脑且置放在Hank缓冲盐水溶液(HBSS；Invitrogen,Grand Island,NY)中。将组织切割成1mm片段且在37℃下在0.01％胰蛋白酶及10μg/mLDNA酶中培育15分钟。将离解细胞放置在聚L-赖氨酸涂布的T75组织培养烧瓶上且在37℃下在具有20％胎牛血清(Invitrogen)的达尔伯克氏改良依格尓培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium，DMEM)中生长10天。通过在200rpm及37℃下将烧瓶振荡过夜来收集A2B5+OPC，从而产生95％纯的群体。
对于分化分析，将2μM及20μM拮抗剂或相同浓度的媒介(DMSO)施用于在含CNTF/T3培养基中培养的OPC。在培育3天之后，在4℃下使细胞于80μL裂解缓冲液(50mM HEPES[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸](pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、1mM乙二醇四乙酸[EGTA]、1％曲通(Triton)X-100及10％甘油)中裂解30分钟。在14,000g下离心15分钟之后，上清液在Laemmli样品缓冲液中煮沸，经受4-20％SDS-PAGE，且用抗MBP抗体、抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)抗体或抗β肌动蛋白抗体进行蛋白质印迹分析。所用第二抗体分别为抗小鼠IgG-HRP(辣根过氧化酶)及抗兔IgG-HRP。
DRG-OPC髓鞘形成分析
自胚胎期第18天(E18)Sprague Dawley大鼠解剖胚胎新皮质神经元，然后放置在聚D-赖氨酸(100μg/mL)涂布的盖玻片上且在补充有B27(Invitrogen)的神经基本培养基中生长1周。如上所述制备A2B5+OPC并然后加入所培养的新皮质神经元中。1天后，将不同浓度的ATX抑制剂及对照试剂施加至共培养物中。每三天供应含有不同浓度的ATX抑制剂或对照化合物的新鲜培养基。在10天之后，使共培养物经受十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)/蛋白质印迹分析以定量MAG、MBP及MOG。
脑切片培养基中的髓鞘再生分析
自出生后第17天的Sprague Dawley大鼠(Charles River,Willmington,MA)的胼胝体至海马的接合点处获取约3至4个连续300μm切片。切片在补充有25％马血清的基本DMEM中培养3天，随后用6mg/mL LPC(Sigma L-4129)再处理3天。然后更换培养基，且切片与含有ATX抑制剂或媒介对照的培养基一起培育最终3天时期，此后通过按照制造商方案进行黑金染色(blackgold staining)(Millipore,Bedford,MA)来观察髓鞘形成。使用Leica M420显微镜(Bannockburn,IL)获得影像且使用Metamorph软件(Molecular Devices,Downingtown,PA)分析胼胝体的染色强度。各处理组使用3或4个脑切片。
溶血卵磷脂脱髓鞘模型
通过腹膜内注射由氯胺酮(35mg/kg)、甲苯噻嗪(6mg/kg)及乙酰丙嗪(1mg/kg)组成的混合物来使成年Sprague Dawley大鼠(220-260g)麻醉。自下胸部至腰部刮削动物的背部，随后用70％异丙醇、必妥碘(Betadine)洗涤液及再次用70％异丙醇消毒。接着将动物放置于立体定位框上。
在确保充分麻醉水平之后，沿胸部上的中线切割皮肤。切割背侧肌膜且使脊椎旁肌肉与胸椎T-9至T-11的棘突分离。毁坏T-10脊椎，且用微骨钳移除椎板。一旦背侧脊髓区域暴露，即将微毛细管玻璃针插入背柱中直至0.6mm深度。通过微型泵(World Precision Instrument#micro4)控制输注速率为2nL/s来注射脱髓鞘试剂，即1.5μL含1％溶血卵磷脂(LPC，Sigma#L1381)的盐水。一旦注射完成，针在移除之前再放置1分钟。脊椎旁肌肉及腰肌膜用缝合线(#5，丝)闭合。皮肤切口用伤口夹闭合。使动物从麻醉恢复且在湿气培育箱中进行观测。
在操作之后在另外2天以一天两次皮下(s.c.)施用丁丙诺啡(0.05mg/kg)。
在初次手术之后3天，在初次注射区域处以1.5μL的体积用与以上指示相同的输注速度注射ATX抑制剂(30pmol)、LPA(30pmol)或对照(0.1％DMSO于盐水中)进行处理。在初次手术之后9天，使动物麻醉且依次用含肝素(10iu/mL)的盐水及含4％PFA的PBS经心脏灌注。移除脊髓且于PFA中后固定过夜。然后将条索纵向切割成100μM厚度且接着用1％勒克司坚牢蓝(loxuolfast blue)染色并在显微镜下评价对髓鞘再生及修复的组织学评估。
对于系统(systematic)处理，在初次手术之后2天每日一次用ATX抑制剂(10mg/kg)或对照(15％HPCD(羟基丙基-β-环糊精))腹膜内施用于动物。在初次手术之后9天，处死动物且如上所指示处理脊髓。
CFA炎性疼痛模型
在CFA(完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant))模型中，用异氟烷吸入物(4.5％诱导/2.0％维持)使成年雄性SD(250-300g)大鼠麻醉。使用以1.0mg/ml的浓度悬浮于不完全弗氏佐剂中的热杀死的结核分枝杆菌(M.Tuberculosis)H37RA(非活的)(Chondrex公司，目录号7008)。在第0天，将100μl CFA(1:1油/盐水)的皮内注射液(i.d.)缓慢灌注入大鼠的右足垫中。在第1天，进行基线触觉异常性疼痛测试：显现敏感性疼痛反应的大鼠被加入至研究中。在第2天，用媒介或ATX抑制剂对大鼠进行口服给药一次，接着在给药之后2小时、4小时、6小时及24小时，测试所有大鼠的机械异常性疼痛反应。
如下测试触觉异常性疼痛。将大鼠放置于在聚碳酸酯笼下具有线栅(1cm2间隔)网眼底板的升高塑料玻璃观察室(约4”×6”×10”)中。在测试开始之前，使大鼠适应实验条件20分钟。在大鼠平静之后，使用一系列在2.04-28.84g的范围内的von Frey细丝(Stoelting,Wood Dale,IL)评价触觉异常性疼痛。通过使用Von Frey毛状物(相对于在已知压力下的弯曲校正的单丝)向爪的足底表面上的局部区域提供梯度压力。当大鼠退回测试爪且通常随后提升并舔吮时，记录对VonFrey毛状物的反应。一系列细丝用于使用建立号的“上-下(Up-Down)”方法测定阈值响应。以在各探测之间间隔1-2秒(自Seltzer等人,1991修改)对各爪重复测试4-6次以准确评估行为。急剧提升爪计分为正性反应。
大鼠神经性疼痛模型
慢性收缩损伤(CCI)手术：在CCI模型(Bennett及Xie,Pain,1989，其以全文引用的方式并入本文中)中，用异氟烷吸入物(4.5％诱导/2.0％维持)使成年雄性SD(250-275g)大鼠麻醉。手术在无菌条件下进行且涉及在中-高程度下暴露坐骨神经。需要时使用眼润滑剂来防止角膜干燥。在刮削及消毒皮肤(必妥碘，然后70％乙醇)之后，就在股二头肌的尾部产生小切口。小心不要干扰坐骨神经。略微升高神经，并将由4-0铬肠缝合线组成的4条松散结扎线插入神经下，并然后围绕其进行松散绑扎。缝合线束紧神经但不要扼制它。在插入铬肠线之前，其在无菌盐水中冲洗两次。用伤口夹闭合切口，且使大鼠在返回其舍笼之前在循环水加热垫上从麻醉恢复。在假手术对照中，打开皮肤，确定并升高坐骨神经，但不围绕神经绑扎缝合线。大约在手术后第7天筛检所有大鼠的疼痛反应且仅具有敏感性疼痛反应的大鼠被引入至研究中。
在手术后第10、12、14、17、19及21天每天两次每周3次用媒介或ATX抑制剂对动物经口给药，并还在相同时程下测试动物的三种神经性疼痛类型：热痛觉过敏、触觉异常性疼痛及双足平衡疼痛。
(1)足底热痛觉过敏：使用足底装置(Ugo Basile公司，目录号37370)测试大鼠的痛觉过敏。在适应测试室之后，将大鼠放置于在反转透明塑料笼之下的升高玻璃底板上，且在玻璃之下的辐射热源在大鼠已停止所有探索性行为之后针对后爪的中部-足底表面。光的起始启动定时器，该定时器通过后爪退回反应而停止。截断时间30秒用于避免在不存在反应下的组织损伤。以各试验之间间隔至少5-10分钟来测量用同侧后爪进行的三个试验的平均退回潜伏值以避免任何组织损伤。
(2)如上所述测试触觉异常性疼痛。
(3)双足平衡疼痛：双足平衡疼痛测试测量大鼠放置于其每个后爪上的重量。将大鼠放置在小透明塑料玻璃盒(6”长×3”宽×4”高)中。将盒倒置且在前端开口。将大鼠放置在盒中以使其后爪处于盒的背后(较低)部分，且前爪处于盒的前端(升高)部分。大鼠的头处于盒前段的开口处。将盒放置在分度标尺上以使大鼠的各后爪处于标尺的两个称重盘之一上。然后量测大鼠分摊于各后爪上的重量。程序为快速的(约10秒)且不导致动物任何疼痛。
其他实施方式在以下权利要求的范围内。

Claims (35)

1.一种由式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2；
A1及A2可各自独立地为CR2或N；
A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三个独立地为CR2或C(R2)2；
“------”指示双键或单键；
R1可为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中所述杂环基及所述杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代；
R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基；
R3可为氢、卤素、C1-6卤代烷基或氰基，前提条件为当R3为氢时，R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基；
R4为羧酸或由下式表示的基团：
其中表示连接点；前提条件为当R4为羧酸时，A1为N且R1为任选地被1至6取代的C3-8环烷基；
R5可为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”系独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代；
R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；
R7可为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同它们所连接的碳一起可为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；
R10及R12可各自独立地为氢或C1-6烷基；
R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb；
R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基；
R16可为R15；或两个R16连同它们所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中所述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基；
R17及R18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基；
R19在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基；
Ra及Rb在每次出现时可独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基；
Rc为氢或C1-4烷基；
m可为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮；
n可为整数1至6；
p可为0或整数1至6；
r在每次出现时可独立地为0、1或2，前提条件为所述化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶、3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-8-甲基异喹啉-6-甲酸、或(2-甲氧基-3-(吗啉基甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基环己基)甲酮。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由结构式(Ia)表示：
其中：
X为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2；
A1及A2系各自独立地为CR2或N；
A3、A4及A5各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三个独立地为CR2或C(R2)2；
“------”指示双键或单键；
R1为C6-20烷基、C3-14碳环基、3至15元杂环基、C6-10芳基或5至14元杂芳基，其中所述杂环基及所述杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代；
R2在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、C1-6烷酰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基酰胺基、巯基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基及C1-6烷基磺酰胺基；
R3为卤素、C1-6卤代烷基或氰基；
R5为C1-6亚烷基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5-14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：
其中B’及B”独立地选自：单环C3-8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；
R7为-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或选自式(a)-(i’)的杂芳基或杂环基：
R8及R9各自独立地为氢、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9连同其所连接的碳一起为-C(＝O)-、C3-8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；
R10及R12系各自独立地为氢或C1-6烷基；
R11在每次出现时独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷氧基、C3-8卤代环烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb；
R15在每次出现时独立地选自：氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基；
R16为R15；或两个R16连同它们所连接的氮原子一起形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中所述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-二-(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基及N,N-(C1-4二烷基)-氨磺酰基；
R17及R18在每次出现时各自独立地为氢、卤素或C1-4卤代烷基；
R19在每次出现时独立地选自：氢、羧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基及N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基；
Ra及Rb在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C3-8卤代环烷基；
Rc为氢或C1-4烷基；
m为0或1，前提条件为当m为0时，R5包含至少一个氮；
n为整数1至6；
p为0或整数1至6；且
r在每次出现时独立地为0、1或2；
前提条件为所述化合物不为4,4'-((全氟萘-2,7-二基)双(亚甲基))二吡啶。
3.根据权利要求1的化合物，其中A1及A2各自独立地为CR2。
4.根据权利要求1的化合物，其中A1及A2各自独立地为CR2，且A3、A4及A5中的一个为N。
5.根据权利要求1的化合物，其中A1及A2各自独立地为CR2，且A3、A4及A5中的一个为N，且A3、A4及A5中其他各自独立地为CR2。
6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物由式(II)表示：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物由式(III)表示：
或其药学上可接受的盐，其中
q为0、1、2或3。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：m为0；且
R5选自：
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
m为1；且
R5为环丁基、环戊基或环己基，其各自可任选地被1至3个独立选择的R11取代。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-COOH。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢，且R9为C1-6烷基；或n为1，且R8及R9连同其所连接的碳一起为-C(＝O)-。
13.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8及R9各自独立地为氢。
14.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为三氟甲基。
15.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1且R6为C1-6烷基。
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1且R6为三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基。
17.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1且R6为甲基、乙基或异丙基。
18.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1且R1为
19.根据权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为叔丁基。
20.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X为NH。
21.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R8及R9连同其所连接的碳一起为-C(＝O)-。
22.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
9-((8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
8-((S)-1--(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氘化乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
2-((R)-1-((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
3-(((7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
8-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；
3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；
2-((R)-1-((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3S)-3-(((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
2-((R)-1-((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
2,2-二甲基-3-(((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；
1-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；
2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
8-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
2-((R)-1-((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
3-(((8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
9-((8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-(二氟甲基)-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；
顺-3-((1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-(1-(8-氯-7-(顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氯-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
9-((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
顺-3-(((8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；
8-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
1-(1-(8-氰基-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
9-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环丁烷甲酸；
1-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；
8-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
3-(((7-((顺-4-异丙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
顺-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
反-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
((1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
((1R,3S)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
((1R,3S)-3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环丁烷甲酸；
1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环庚烷-4-甲酸；
顺-4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己烷甲酸；
反-4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己烷甲酸；
2-(4-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环己基)乙酸；
3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环戊烷甲酸；
3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；
顺-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸；
3-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环戊烷甲酸；
9-(1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯；
9-((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
顺-4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-(((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-(((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
9-((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-((3-氟-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-(1-(3-氟-7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-(1-(3-氟-8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-((3-氟-8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
顺-4-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
反-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)乙基)氨基)环己烷甲酸；
8-((S)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-((R)-1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
顺-4-((1-(7-((顺-4-乙基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-((1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸；
顺-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)丙基)氨基)环己烷甲酸；
3-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸甲酯；
3-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸；
3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-N-环己基异喹啉-6-甲酰胺；
4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；
8-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
顺-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸；
反-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸；
1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-甲酸；
2-(1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸；
2-(1-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)异喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸；或顺-4-(3-((反-4-(叔丁基)环己基)氨基)-4-氯异喹啉-6-甲酰胺基)环己烷甲酸，
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22的化合物，其中所述化合物选自：
4-((7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)吗啉；
9-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
9-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{(S)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{(R)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
8-{1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(R)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(S)-1-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
2,2-二甲基-3-(((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-萘-2-基)甲基)氨基)环丁烷甲酸；
9-[8-三氟甲基-7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；
8-{1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(S)-1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
8-{(R)-1-[7-(顺-4-三氟甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
9-[7-(4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[8-氯-7-(4-甲基-环己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸；
9-[1-(8-三氟甲基-7-(顺-4-甲基环己基氧基)-萘-2-基)乙基]-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
12-(1-(8-三氟甲基-7-(顺-4-甲基环己基氧基)萘-2-基)乙基)-4,6,12-三氮杂-三环[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯；
8-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；
2-((3R)-1-(1-(7-((顺-4-甲基环己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；
((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-环己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；
2-((S)-1-((8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；
8-(8-(三氟甲基)-7-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2-萘甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；及
8-[7-(顺-4-甲基-环己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂及根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种预防、治疗或减轻哺乳动物中由ATX活性介导的病状的症状的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求25的方法，其中所述病状选自：炎性病症、自体免疫性病症、肺纤维化或肺恶性肿瘤。
27.根据权利要求26的方法，其中所述炎性病症为类风湿性关节炎。
28.根据权利要求26的方法，其中所述自体免疫性病症为多发性硬化症。
29.根据权利要求25的方法，其进一步包括向所述哺乳动物施用有效量的一或多种选自以下的药物：皮质类固醇、支气管扩张剂、平喘剂、消炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、抗代谢物、免疫调节剂、抗牛皮癣药及抗糖尿病药。
30.一种预防、治疗或减轻哺乳动物的慢性疼痛的方法，其包括用有效量的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐治疗所述哺乳动物。
31.根据权利要求30的方法，其中所述慢性疼痛为炎性疼痛。
32.根据权利要求30的方法，其中所述慢性疼痛为神经病变疼痛。
33.一种治疗或预防哺乳动物的炎性病症、自体免疫性病症、肺纤维化或肺恶性肿瘤的方法，其包括用根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐治疗所述哺乳动物。
34.根据权利要求33的方法，其中所述自体免疫性疾病为多发性硬化症。
35.根据权利要求33的方法，其中所述炎性病症为类风湿性关节炎。
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