JP2015524812A - Atx調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が開示に組み入れられる2012年7月27日付けで出願された米国仮出願第61/676,705号の優先権を主張する。
本発明は、ATX調節剤、特にATX阻害剤である化合物、およびこのような化合物の作製および使用方法に関する。
A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2またはNであってもよい。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよい。
A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2またはNであってもよい。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R5は、C1〜6アルキレン、C3〜8カルボシクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、6〜12環員を含む架橋環系、5〜14環員を含むスピロ環系、または以下の式:
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよい。
いくつかの場合において、A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2であってもよい。いくつかの場合において、A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2であってもよく、A3、A4、およびA5のうち1つは、Nであってもよい。いくつかの場合において、A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2であってもよく、A3、A4、およびA5のうち1つは、Nであってもよく、残りのA3、A4、およびA5は、それぞれ独立して、CR2であってもよい。いくつかの実施態様において、A1、A2、A3、A4、およびA5は、全てCR2であり、「−−−−−−」は、出現ごとに、二重結合である。いくつかの実施態様において、A1は、Nであり、A2、A3、A4、およびA5は、全てCR2であり、「−−−−−−」は、出現ごとに、二重結合である。
いくつかの実施態様において、Xは、Oである。
本化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式(II)によって示すことができる。
いくつかの実施態様において、mは、0であってもよく;およびR5は:
いくつかの実施態様において、mは、1であってもよく;およびR5は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであってもよく、これらのそれぞれは、1〜3個の独立して選択されたR11で置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、nは、1であってもよい。
いくつかの実施態様において、R8は、水素であってもよく、R9は、C1〜6アルキルであってもよく;またはnは、1であってもよく、R8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−である。
いくつかの実施態様において、R3は、トリフルオロメチルであってもよい。
いくつかの実施態様において、qは、1であり、R6は、t−ブチルである。
いくつかの実施態様において、qは、1であり、R6は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施態様において、qは、1であり、R1は、
いくつかの実施態様において、本化合物は、以下からなる群より選択される:
4−((7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)モルホリン;
9−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
9−{1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{(S)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{(R)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−{1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(R)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(S)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
2−((R)−1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2,2−ジメチル−3−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
9−[8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
((R)−1−{1−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸;
8−{1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(S)−1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(R)−1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−[7−(4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−カルボニル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[8−クロロ−7−(4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[1−(8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−メチルシクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル)エチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
12−(1−(8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−メチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−4,6,12−トリアザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン;
8−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
((R)−1−{1−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸;
2−((S)−1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
8−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−2−ナフトイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;および
8−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
またはそれらの医薬的に許容される塩。
1−((8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
9−((8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(1R,3S)−3−((1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−((8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−(1−(8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((S)−1−−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリデューテロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
2−((R)−1−((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
3−(((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
8−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((R)−1−((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
8−(1−(8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
(1R,3S)−3−((1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−3−(((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−((8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−((8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((R)−1−((7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2,2−ジメチル−3−(((7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
1−((8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2,2−ジメチル−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
8−((8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
2−((R)−1−((8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
3−(((8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
9−((8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−(1−(8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
シス−3−((1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−(シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−((8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−((8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
9−((8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
シス−3−(((8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
9−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
2,2−ジメチル−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
1−((7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
3−(((7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
シス−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
トランス−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
((1R,3S)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
((1R,3S)−3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
((1R,3S)−3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−3−(((S)−1−(7−((シス−4
−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3S)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3S)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼパン−4−カルボン酸;
シス−4−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
2−(4−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)酢酸;
3−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)cyclopentaneカルボン酸;
3−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
シス−4−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
4−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)cyclopentaneカルボン酸;
メチル9−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート;
9−((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
シス−4−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
9−((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−((3−フルオロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−(1−(3−フルオロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−(1−(3−フルオロ−8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−((3−フルオロ−8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
シス−4−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
8−((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
シス−4−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
メチル3−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
3−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸;
3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)−N−シクロヘキシルイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸;
8−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
シス−4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸;
1−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−(1−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−4−イル)酢酸;
2−(1−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−4−イル)酢酸;または
シス−4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)−4−クロロイソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸、
またはそれらの医薬的に許容される塩。
式(I)において、Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であってもよい。
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であってもよく、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2である。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよい。
式(Ia)において、Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であってもよい。
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であってもよく、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2である。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R5は、C1〜6アルキレン、C3〜8カルボシクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、6〜12環員を含む架橋環系、5〜14環員を含むスピロ環系、または以下の式:
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよい。
他の形態において、哺乳動物においてATX活性が介在する状態の症状を予防、処置、または低減する方法であって、本方法は、前記哺乳動物に、構造式(I):
式(I)において、Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であってもよい。
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であってもよく、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2である。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよい。
式(Ia)において、Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であってもよい。
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であってもよく、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2である。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R5は、C1〜6アルキレン、C3〜8カルボシクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、6〜12環員を含む架橋環系、5〜14環員を含むスピロ環系、または以下の式:
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよい。
上記状態は、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍からなる群より選択されてもよい。炎症性障害は、関節リウマチであってもよい。自己免疫障害は、多発性硬化症であってもよい。本方法はさらに、前記哺乳動物に、コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、免疫調節薬、抗乾癬薬、および抗糖尿病剤からなる群より選択される1種またはそれより多くの薬物の有効量を投与することを包含していてもよい。
式(I)において、Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であってもよい。
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であってもよく、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2である。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよい。
Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であり;
A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2またはNであり;
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であり、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2であり;
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を提示し;
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよく;
R2は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、C1〜6アルカノイル、アミノ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルカノイルオキシ、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルアミド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびC1〜6アルキルスルホンアミドからなる群より選択され;
R3は、ハロ、C1〜6ハロアルキルまたはシアノであり;
R5は、C1〜6アルキレン、C3〜8カルボシクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、6〜12環員を含む架橋環系、5〜14環員を含むスピロ環系、または以下の式:
R6は、出現ごとに、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、およびトリ−(C1〜6アルキル)シリルからなる群より選択され;または同じ炭素原子に付着する2つのR6は、C3〜8スピロシクロアルキルまたは3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R7は、−OH、−C(O)OR15、−C(O)N(R16)2、−C(O)N(R15)−S(O)2R15、−S(O)2OR15、−C(O)NHC(O)R15、−Si(O)OH、−B(OH)2、−N(R15)S(O)2R15、−S(O)2N(R15)2、−O−P(O)(OR15)2、−P(O)(OR15)2、−CN、−S(O)2NHC(O)R15、−C(O)NHS(O)2R15、−C(O)NHOH、−C(O)NHCN、または式(a)〜(i’):
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであり;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであり;
R10およびR12は、それぞれ独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであり;
R15は、出現ごとに、独立して、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜14員環ヘテロアリール、および3〜15員環ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してO、N、またはSから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み;ここでR15は、独立してハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、N−(C1〜4アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、N−(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)カルバモイル、C1〜4アルキルアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、スルファモイル、N−(C1〜4アルキル)スルファモイル、およびN,N−(C1〜4ジアルキル)−スルファモイルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R16は、R15であり;または2つのR16は、それらが付着する窒素原子と共に、5〜14員環ヘテロアリールまたは3〜15員環ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してO、N、またはSから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み;ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、N−(C1〜4アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、N−(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)カルバモイル、C1〜4アルキルアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、スルファモイル、N−C1〜4アルキルスルファモイル、およびN,N−(C1〜4ジアルキル)−スルファモイルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R17およびR18は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1〜4ハロアルキルであり;
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択される;
RaおよびRbは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、またはC3〜8ハロシクロアルキルであり;
Rcは、水素またはC1〜4アルキルであり;
mは、0または1であり、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含み;
nは、1〜6の整数であり;
pは、0または1〜6の整数であり;
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であり;
ただし本化合物は、4,4’−((パーフルオロナフタレン−2,7−ジイル)ビス(メチレン))ジピリジンではない。
以下に示す数々の実施態様の詳細な説明から、さらには添付の特許請求の範囲からも、他の特色または利点は明らかであると予想される。
特に本化合物は、ATX阻害剤であってもよい。
一実施態様において、本発明は、式(I):
Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であってもよい。
A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2またはNであってもよい。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよく、ただし本化合物は、4,4’−((パーフルオロナフタレン−2,7−ジイル)ビス(メチレン))ジピリジン、3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルアミノ)−8−メチルイソキノリン−6−カルボン酸、または(2−メトキシ−3−(モルホリノメチル)キノリン−6−イル)(4−メトキシシクロヘキシル)メタノンではない。
式(I)において、Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であってもよい。
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であってもよく、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2である。
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよい。
R5は、C1〜6アルキレン、C3〜8カルボシクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、6〜12環員を含む架橋環系、5〜14環員を含むスピロ環系、または以下の式:
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよい。
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよい。
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよい。
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含む。
pは、0または1〜6の整数であってもよい。
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよいが、ただし本化合物は、4,4’−((パーフルオロナフタレン−2,7−ジイル)ビス(メチレン))ジピリジンではない。
いくつかの実施態様において、Xは、Oである。
いくつかの実施態様において、本化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式(II):
いくつかの実施態様において、本化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、式(III):
式(III)において、qは、0、1、2、または3であってもよい。
いくつかの実施態様において、mは、0であってもよく;およびR5は:
いくつかの実施態様において、mは、1であってもよく;およびR5は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであってもよく、これらのそれぞれは、1〜3個の独立して選択されたR11で置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、nは、1であってもよい。
いくつかの実施態様において、R8は、水素であってもよく、R9は、C1〜6アルキルであってもよく;またはnは、1であってもよく、R8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−である。
いくつかの実施態様において、R3は、トリフルオロメチルであってもよい。
いくつかの実施態様において、qは、1であり、R6は、t−ブチルである。
いくつかの実施態様において、qは、1であり、R6は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施態様において、qは、1であり、R1は、
いくつかの実施態様において、R6は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施態様において、本化合物は、以下からなる群より選択される:
4−((7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)モルホリン;
9−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
9−{1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{(S)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{(R)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−{1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(R)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(S)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
2−((R)−1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2,2−ジメチル−3−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
9−[8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
((R)−1−{1−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸;
8−{1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(S)−1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(R)−1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−[7−(4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−カルボニル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[8−クロロ−7−(4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[1−(8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−メチルシクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル)エチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
12−(1−(8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−メチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−4,6,12−トリアザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン;
8−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
((R)−1−{1−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸;
2−((S)−1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
8−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−2−ナフトイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;および
8−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
またはそれらの医薬的に許容される塩。
「アルケニル」は、直鎖状または分岐状であってもよく、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。2〜8個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい可能性がある。アルケニル基は、1、2または3つの炭素−炭素二重結合を含有していてもよいし、またはそれより多くの炭素−炭素二重結合を含有していてもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブタ−2−エニル、n−ヘキサ−3−エニルなどが挙げられる。
「ハロシクロアルコキシ」は、本明細書の上記で定義されるような1つまたはそれより多くのハロ基で置換されたシクロアルキルオキシを指す。
用語「スピロシクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、それが付着する基と1つの環原子を共有するシクロアルキルのことである。スピロシクロアルキル基は、3〜14個の環員を有していてもよい。好ましい実施態様において、スピロシクロアルキルは、3〜8個の環炭素原子を有し、単環式である。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−C(=O)−を指し、ここでアルキルは本明細書の上記で定義された通りである。
「カルバモイル」は、−C(=O)−NH2を指す。N−アルキルカルバモイルという用語は、1つの水素原子がアルキル基で置き換えられているカルバモイル基を指す。N,N−ジアルキルカルバモイルという用語は、各水素原子がアルキル基で置き換えられているカルバモイル基を指し、ここでアルキル基は、同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
ATX調節剤の可能性のある使用としては、これらに限定されないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または処置などが挙げられる。病理学的障害は、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍であってもよい。このような病的状態または症状の予防または処置は、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍の症状を予防する、処置する、または低減させるために、哺乳動物に、ATX調節剤、例えばATX阻害剤の有効量を投与することを包含していてもよい。一実施態様において、炎症性障害は、関節リウマチ(RA)である。他の実施態様において、自己免疫障害は、多発性硬化症(MS)である。肺線維症の特定の例は、間質性肺疾患、例えば肺線維症である。例えば、参照によりその全体が開示に組み入れられるWO2011/151461を参照されたい。
多数の研究から、ATXは、他の組織のなかでも特にCNSにおいて、非病的状態で発生全体を通して高い発現レベルで発現されることが示されている。ATXのmRNAは希突起膠細胞の分化中に高度にアップレギュレートされることが確認され、ATXタンパク質発現は成熟中のODCでも見られ、一時的に髄鞘形成プロセスと相関するようである。最終的に、成人の脳において、例えば脈絡膜叢、毛様体、虹彩色素、および網膜色素上皮細胞などの分泌上皮細胞でATXは発現されるが、軟髄膜細胞およびCNS血管系の細胞でもATXが発現されるという証拠がある。例えば、Fuss,B.ら、J Neurosci 17、9095〜9103(1997);Kawagoe,H.ら.Genomics 30、380〜384(1995);Lee,H.Y.ら.J Biol Chem 271、24408〜24412(1996);Narita,M.ら、J Biol Chem 269、28235〜28242(1994);Bachner,D.ら、Mechanisms of Development 84、121〜125(1999);Awatramani,R.ら、Nat Genet 35、70〜75(2003);Li,Y.ら、J Neurol Sci 193、137〜146(2002);Dugas,J.C.ら、J Neurosci 26、10967〜10983(2006);Fox,M.A.ら、Molecular and Cellular Neuroscience 27、140〜150(2004);Hoelzinger,D.B.ら、Neoplasia 7、7〜16(2005);およびSato,K.ら、J Neurochem 92、904〜914(2005)を参照されたい(これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる)。
哺乳動物が受ける疼痛は、2つの主要なカテゴリー、すなわち急性疼痛(または侵害受容性)と慢性疼痛とに分けることができ、慢性疼痛はさらに慢性炎症性疼痛と慢性神経因性疼痛とに分けることができる。急性疼痛は、組織の傷害を引き起こす刺激に対する応答であり、刺激から離れて組織の損傷を最小化するためのシグナルである。一方で慢性疼痛は、生物学的機能はなく、組織の損傷によって引き起こされた炎症(炎症性疼痛)または例えば髄鞘脱落などの神経系へのダメージによって引き起こされた炎症(神経障害性疼痛)の結果として発生する。慢性疼痛は、一般的に、刺激とは無関係の持続的な疼痛、または無害な刺激によって引き起こされる異常な疼痛知覚を特徴とする。
関節リウマチ(RA)
ヒトおよび動物のRAモデルにおける研究から、ATXは疾患の発症および進行において役割を果たすことが示唆されている。例えば、差次的な発現プロファイリング中の動物RAモデルからの滑液の線維芽細胞(SF)中でATXのmRNA発現の増加が検出され、さらにヒトRAのSFは、ATXおよびLPAR両方のmRNAを発現することが示された(Aidinis,V.ら、PLoS genetics 1、e48(2005);Zhao,C、ら、Molecular pharmacology 73、587〜600(2008);これらはそれぞれ、参照によりその全体が開示に組み入れられる)。ATXは、動物モデルおよびヒト患者の両方において、関節炎の関節で活性化されたSFから過剰発現される(WO2011/151461を参照)。ATX発現は、RAを発症させる主要な炎症促進性因子であるTNFから誘導されることが示された。
肺線維症においてATXが役割を有することも証拠から示唆される。リゾホスファチジン酸(LPA)受容体1(LPAR1)欠失マウスはブレオマイシン(BLM)誘導性肺線維症と死亡を回避したことから、疾患の病態生理学においてLPAが主要な役割を有することが示唆される。循環中のLPAの大半は、オートタキシン(ATX)のホスホリパーゼD活性とリゾホスファチジルコリン(LPC)の加水分解とによって生産される。これまでにヒト患者および動物モデルの線維化した肺の増殖性上皮でATX発現の増加が報告されている。
ATX発現の増加は、乳癌、甲状腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、神経膠芽細胞腫および神経芽細胞腫などの多数の悪性疾患、加えてNSCLCなどにおいて検出されている。特筆すべきことに、トランスジェニックのATX過剰発現が自発的な乳癌発生を誘導することが示された。したがって、インビトロでの様々な細胞型におけるATX過剰発現は、アポトーシスを阻害しつつ増殖および転移を促進する。LPAの作用は「癌の特徴」の多くと一致することから、悪性疾患の発症または進行においてLPAは役割を有することが示唆される。実際に、LPAレベルは悪性滲出液で有意に増加しており、その受容体は数種のヒト癌で異常に発現される。
投与の期間は、30秒未満、1分未満、約1分、1分から5分、5分から10分、10分から20分、20分から30分、30分から1時間、1時間から3時間、3時間から6時間、6時間から12時間、12時間から24時間または24時間より長い時間であってもよい。
特性をモニターすることは、サンプルまたは対象の特性を単独で観察することを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与する前に特性をモニターすることを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に化合物を投与した後に特性をモニターすることを包含していてもよい。特性をモニターすることは、サンプルまたは対象に既知濃度の化合物を投与した後に特性をモニターすることを包含していてもよい。
および
実施例5b:9−{(R)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸
および
実施例6b:8−{(S)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸
LCMS m/z 441.00。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.40(s, 1H), 7.90(d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.49(dd、J = 1.69、8.66 Hz, 1H), 7.21-7.31(m, 1H), 4.78-4.92(m, 1H), 2.22(d, J = 15.18 Hz, 2H), 2.12(ttd、J = 4.06、8.05、16.05 Hz, 1H), 1.72-1.96(m, 4H), 1.53-1.69(m, 2H)。
および
実施例12b:8−{(R)−1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸
異性体II:LCMS m/z = 544.00。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.19(s, 1H), 8.07(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.48(d, J = 9.22 Hz, 1H), 4.98(br. s., 1H), 4.10-4.30(m, 1H), 3.33-3.80(m, 2H), 2.96(q、J = 7.26 Hz, 4H), 1.58-2.69(m, 18H), 1.55(d, J = 6.53 Hz, 3H), 1.18-1.35(m, 6H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL、20mmol)中のメタンスルホン酸7−(4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチルエステル(215mg、0.516mmol)および4,6,12−トリアザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン塩酸塩(204.1mg、1.032mmol)の溶液に炭酸セシウム(504.6mg、1.549mmol)を添加し、60℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、ろ過し、MeOHで洗浄した後、粗生成物を分取用HPLCで精製し、固体を生成物として得た(196mg、79%)。LCMS:Rt=1.49分, m/z = 482.30 [M+1]。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 9.13(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.30(br. s., 0H), 8.15(d, J = 9.54 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.60(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.94(br. s., 1H), 4.52-4.73(m, 2H), 4.47(t、J = 5.40 Hz, 1H), 3.61(d, J = 18.82 Hz, 1H), 1.25-2.82(m, 15H), 0.95(d, J = 5.77 Hz, 3H) )。
表題の化合物を実施例6に記載の方法に従って調製した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.25(br. s., 1H), 8.14(d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.59(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.95(br. s., 1H), 4.50-4.63(m, 1H), 4.15(dd、J = 3.26、11.55 Hz, 1H), 3.37(br. s., 1H), 2.87-3.04(m, 1H), 2.53-2.69(m, 1H), 1.85-2.46(m, 11H), 1.70(t、J = 13.18 Hz, 2H), 1.36-1.57(m, 5H), 0.96(d, J = 5.77 Hz, 3H), 0.78(t、J = 7.28 Hz, 3H), MH+ 504.3。
表題の化合物を実施例6に記載の方法に従って調製した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.22(s, 1H), 8.14(d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.60(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.95(br. s., 1H), 4.35-4.56(m, 1H), 3.90(d, J = 12.05 Hz, 1H), 3.40(d, J = 12.05 Hz, 1H), 2.78-3.06(m, 2H), 2.46-2.65(m, 1H), 2.12-2.41(m, 4H), 1.63-2.10(m, 6H), 1.36-1.59(m, 5H), 0.95(d, J = 5.77 Hz, 3H), 0.80(t、J = 7.15 Hz, 3H);MH+478.2。
表題の化合物を実施例6に記載の方法に従って調製した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.21(s, 1H), 8.14(d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.60(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.94(br. s., 1H), 4.40(dd、J = 4.02、11.55 Hz, 1H), 3.74-3.94(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 2.49-2.91(m, 2H), 2.16-2.42(m, 5H), 1.97-2.12(m, 2H), 1. 65 - 1. 98(m, 5H), 1.36-1.58(m, 5H), 1.08-1.27(m, 1H), 0.96(d, J = 5.52 Hz, 3H), 0.80(t、J = 7.28 Hz, 3H);MH+492.3。
表題の化合物を実施例10に記載の方法に従って調製した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.28(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.07(d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.63(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.47 Hz, 1H), 5.05(br. s., 1H), 4.55-4.76(m, 1H), 3.35-3.45(m, 2H), 1.13-3.06(m, 21H);MH+532.0。
表題の化合物を実施例7に記載の方法に従って調製した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.32(s, 1H), 8.16(d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.50-7.66(m, 2H), 5.02(br. s., 1H), 4.50(s, 2H), 3.43-3.68(m, 2H), 2.97(t、J = 11.67 Hz, 1H), 2.82(t、J = 11.92 Hz, 1H), 2.07-2.46(m, 6H), 1.67-2.04(m, 9H), 1.18-1.39(m, 1H);MH+518。
表題の化合物を実施例14に記載の方法に従って調製した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.27(s, 1H), 8.17(d, J = 9.41 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.62(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.55(d, J = 9.79 Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 3.96-4.24(m, 1H), 2.91-3.11(m, 1H), 1.60-2.52(m, 18H);MH+544.0。
表題の化合物を実施例13に記載の方法に従って調製した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δ 8.27(s, 1H), 8.17(d, J = 9.41 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.62(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.55(d, J = 9.79 Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 3.96-4.24(m, 1H), 2.91-3.11(m, 1H), 1.60-2.52(m, 18H)。
工程1:2−ブロモ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン
工程1:イソプロピル8−((8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート
工程1.1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エタノール
工程1:7−ホルミル−2−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−1−ナフトニトリル
工程1:7−(1−ヒドロキシエチル)−2−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−1−ナフトニトリル
工程1:7−ブロモ−2−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−1−ナフトアルデヒド
工程1:8−ヨード−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−2−ナフトアルデヒド
8−((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)[2,2,2−2H3]エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸の調製を、実施例28と同様にして行った。白色の固体(340mg、Y:70%)。ESI-MS (M+H)+:547.2。1H NMR(400 MHz, CD3OD)・δ:8.31(s, 1H), 8.15(d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 4.50(s, 1H), 4.37-4.33(m, 1H), 3.52-3.46(m, 1H), 2.76-2.70(m, 1H), 2.50-2.46(m, 1H), 2.29-1.71(m, 16H)。
工程1:2−ブロモ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン:
工程1:7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)−2−ナフトアルデヒド
実施例114a:
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸、
実施例114b:(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸、
実施例114c:
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
および
実施例114d:
(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
実施例117a:
(1R,3R)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸、
実施例117b:
(1S,3R)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸、
実施例117c:
(1R,3R)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸
および
実施例117d:
(1S,3R)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸
実施例118a:
(1S,3S)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸、
実施例118b:
(1R,3S)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸、
実施例118c:
(1S,3S)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸
および
実施例118d:
(1R,3S)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸
実施例121a:
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸、
実施例121b:
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸、
実施例121c:
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
および
実施例121d:
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
実施例122a:
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸、
実施例122b:
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸、
実施例122c:
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
および
実施例122d:
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
実施例133a:9−((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸
および
実施例133b:
9−((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸
ピーク−2:1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.37(d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.97-8.18(m, 2H), 7.51-7.76(m, 2H), 5.03-5.35(m, 1H), 4.95(br. s., 1H), 4.18(d, J = 13.55 Hz, 1H), 3.36-3.44(m, 1H), 3.05-3.20(m, 1H), 1.82-2.64(m, 11H), 1.53-1.80(m, 8H), 1.38-1.51(m, 2H), 1.20-1.37(m, 3H), 0.93(t、J = 7.15 Hz, 3H);LCMS m/z 518.1 [M+H]+。
および
シス−4−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
ピーク−2:1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.24(s, 1H), 8.12(d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41-7.62(m, 2H), 4.95(br. s., 1H), 4.68-4.81(m, 1H), 2.87(tt、J = 3.92、11.14 Hz, 1H), 2.61(br. s., 1H), 1.99-2.32(m, 5H), 1.83-1.97(m, 1H), 1.38-1.77(m, 13H), 1.15-1.37(m, 3H), 0.93(t、J = 7.15 Hz, 3H);LCMS m/z 492.1 [M+H]+。
および
シス−4−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
ピーク−2:1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.26(s, 1H), 8.14(d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.46-7.67(m, 2H), 5.02(br. s., 1H), 4.69-4.80(m, 1H), 2.78-2.96(m, 1H), 2.61(br. s., 1H), 2.03-2.37(m, 6H), 1.41-1.95(m, 14H);LCMS m/z 532.0 [M+H]+。
および
9−((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸
ピーク−2から加水分解された異性体:1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.34(d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.15(d, J = 9.29 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.69(d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.62(d, J = 9.29 Hz, 1H), 5.03(br. s., 1H), 4.58(d, J = 6.02 Hz, 1H), 4.09(dd、J = 2.89、11.42 Hz, 1H), 3.41(d, J = 2.76 Hz, 1H), 2.86-3.03(m, 1H), 1.65-2.62(m, 19H), 0.78(t、J = 7.28 Hz, 3H);LCMS m/z 558.0 [M+H]+。
トランス−4−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
および
8−((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸
ピーク−2から加水分解された異性体: 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ:8.28(s, 1H), 8.11(d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.56(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.94(s, 1H), 4.50-4.46(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.50-3.25(m, 1H), 2.71-2.62(m, 1H), 2.47-2.42(m, 1H), 2.26-1.92(m, 8H), 1.85-1.77(m, 4H), 1.70-1.56(m, 4H), 1.47-1.30(m, 5H), 0.93(t、J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z 504.2 [M+H]+。
シス−4−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボン酸
メチル3−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボキシレート
3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)−N−シクロヘキシルイソキノリン−6−カルボキサミド
4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
トランス−4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸
ATX(オートタキシン)は、リゾホスファチジルコリン(LPC)から生物活性を有する脂質リゾホスファチジン酸(LPA)を生成するリゾホスホリパーゼD(LPLD)活性を有する125KDaの糖タンパク質である。ATX生化学アッセイは、FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)技術のプラットフォームを利用する。非蛍光クエンチャーに対するフルオロフォアの分子内FRETのために、FRET基質FS−3の蛍光シグナルは消光される(参照によりその全体が開示に組み入れられるFerguson,C.G.ら、Org Lett.2006年5月11日;8(10):2023〜2026)。ATXは、基質の加水分解を触媒することにより、クエンチャーであるダブシルをレポーターであるフルオレセインから分離して蛍光を発生させる。この反応は、スペクトラマックスM5(SpectraMax M5)(モレキュラー・デバイス、カリフォルニア州サニーベール)を用いて励起波長485nmおよび発光波長535nmでモニターした。
脂肪酸非含有BSA(シグマ(Sigma)A8806):H2O中10mg/mLを4℃で保存した。
ヒトATXタンパク質:社内で発現させて精製した。−80℃で保存した。
384ウェルの平底プレート−コーニング番号3575。
化合物の希釈−全ての化合物は100%DMSO中10mMで供給した。第一のウェルには、2μLの10mM化合物を78μLのDMSOに添加した(1:40希釈)。その次のウェルで3倍希釈を行った(合計で10回希釈した)。
10μM(5×)のFS−3濃度になるまでFS−3を1×ATXアッセイ緩衝液で希釈した。次いでアッセイプレートに1ウェルあたり10μLを添加した。反応液中のFS−3の最終濃度は2μMであった。プレートを遠心分離した。プレートを室温で2時間振盪しながら維持した。FS−3基質は光感受性なので、プレートを覆ったままにして遮光した。
実施例2、3、5、5b、6、6a、7、10、12、12b、14、15、27、37、38、42、44、46、48、49、51、52、55、56、57、59、63、70、71、73、74、82、86、87、88、98、101、102、105、107、108、112、113、114b、114c、115、116、117b、117c、118b、119、120、121b、121c、122b、122c、129、131、133a、134、135a、136a、137a、137b、139、140、141、142、145、144b、147、152、154、および155の化合物は、100nM以下のIC50を有していた。
出生後2日目(P2)の雌スプラギー・ダーレー(Sprague Dawley)ラットから希突起膠細胞を富化した集団を増殖させた。前脳を解剖で採取し、ハンクス緩衝食塩水(HBSS;インビトロジェン(Invitrogen)、ニューヨーク州グランドアイランド)中に置いた。組織を1mmの断片に切り、0.01%トリプシンおよび10μg/mLのDNアーゼ中で37℃で15分インキュベートした。解離した細胞をポリL−リシンでコーティングしたT75組織培養フラスコで平板培養し、20%ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(インビトロジェン)中で37℃で10日間増殖させた。フラスコを200rpmおよび37℃で一晩振盪して95%純粋な集団を得ることによりA2B5+OPCを収集した。
スプラギー・ダーレーラットの18日目の胎児(E18)から胎児の新皮質ニューロンを解剖で得て、次いでポリD−リシン(100μg/mL)でコーティングしたカバースライド上で平板培養し、B27(インビトロジェン)が補充された神経細胞培養用培地で1週間増殖させた。A2B5+OPCを上記で説明したようにして調製し、次いで培養した新皮質ニューロンに添加した。1日後、この共培養物に様々な濃度のATX阻害剤および対照試薬を適用した。3日毎に、様々な濃度のATX阻害剤または対照化合物を含有する新鮮な培地を供給した。10日後、共培養物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)/ウェスタンブロット分析で処理してMAG、MBP、およびMOGを定量した。
出生後17日目のスプラギー・ダーレーラット(チャールス・リバー(Charles River)、マサチューセッツ州ウィルミントン)の脳梁と海馬との連結部分からおよそ3つから4つの連続した300μmの切片を採取した。25%ウマ血清が補充された基礎的なDMEM中で切片を3日間培養し、その後6mg/mLのLPC(シグマ、L−4129)でさらに3日処置した。次いで培地を交換し、ATX阻害剤を含有する培地または対照の基剤と共に切片を3日の最終期間でインキュベートし、その後、製造元のプロトコールに従ってブラックゴールド染色(ミリポア、マサチューセッツ州ベッドフォード)により髄鞘形成を可視化した。ライカ(Leica)M420顕微鏡(イリノイ州バノックバーン)を使用して画像を得て、メタモルフ(Metamorph)ソフトウェア(モレキュラー・デバイス、ペンシルベニア州ダウニングタウン)を使用して脳梁の染色強度を分析した。処置群ごとに3つまたは4つの脳切片を使用した。
ケタミン(35mg/kg)、キシラジン(6mg/kg)、およびアセプロマジン(1mg/kg)からなるカクテルの腹膜内注射により成体のスプラギー・ダーレーラット(220〜260g)を麻酔した。胸部下部から腰椎の領域にかけて動物の背中の毛を剃り、その後70%イソプロパノール、ベタダイン洗浄液、そして再度70%イソプロパノールで消毒した。次いで定位フレーム上に動物を置いた。
最初の外科手術から3日後、ATX阻害剤(30pmol)、LPA(30pmol)または対照(食塩水中0.1%DMSO)での処置は、一次注射領域に体積1.5μLで上記で提示したのと同じ点滴速度で注射することによりなされた。最初の外科手術から9日後、動物を麻酔し、食塩水中のヘパリン(10IU/mL)、続いてPBS中4%PFAを経心臓的に潅流した。脊髄を取り出し、支柱にPFA中で一晩固定した。次いで脊髄を縦方向に厚さ100μMに切断し、次いで1%ルクソール(loxuol)ファストブルーで染色し、顕微鏡下で再ミエリン化および修復に関する組織学的な評価を検討した。
CFA(完全フロイントアジュバント)モデルにおいて、成体雄SD(250〜300g)ラットをイソフルラン吸入(4.5%誘導/2.0%維持)で麻酔した。不完全フロインドアジュバント中に1.0mg/mlの濃度で懸濁した加熱殺菌済み結核菌(M.Tuberculosis)H37RA(生存不可)を使用した(コンドレックス社(Chondrex Inc.)、カタログ番号7008)。0日目に、ラットの右足の肉趾に100μlのCFA(1:1の油/食塩水)の皮内注射(i.d.)をゆっくり潅流した。1日目、ベースラインの接触性アロディニア試験を行った:疼痛反応に感受性を示したラットを研究に登録した。2日目、ラットに基剤またはATX阻害剤のいずれかを1回経口投与し、次いで投与から2時間、4時間、6時間、および24時間後に、全てのラットを機械的アロディニア応答に関して試験した。
慢性絞扼損傷(CCI)外科手術:CCIモデル(参照によりその全体が開示に組み入れられるBennettおよびXie、Pain、1989)、成体雄SD(250〜275g)ラットをイソフルラン吸入(4.5%誘導/2.0%維持)で麻酔した。大腿部の中央レベルで坐骨神経を露出さることを含む外科手術を無菌条件下で行った。必要に応じて眼の潤滑剤を使用して角膜の乾燥を予防した。皮膚の毛を剃って(ベタダイン、続いて70%エタノールで)消毒した後、ちょうど仙骨から大腿二頭筋まで小さい切開部をつくった。坐骨神経を傷つけないよう注意した。神経をわずかに持ち上げて、4−0クロミックグット縫合糸の4本の緩い結紮糸を神経下に挿入してその周りを緩く結んだ。縫合糸により神経を完全に引き締めないように縛った。クロミックグットを、挿入前に滅菌生理食塩水で2回すすいだ。切開部を創傷クリップで閉じ、循環水式の加熱パッド上でラットをそのまま麻酔から回復させた後、それらのホームケージに戻した。偽性対照において、皮膚を切開し、坐骨神経を確認し、持ち上げたが、神経の周りを縫合糸で結ばなかった。外科手術後7日目の前後で全てのラットを疼痛応答に関して選別し、高感度の疼痛応答を示したラットだけを研究に登録した。
(3)インキャパシタンス:インキャパシタンス試験により、ラットが両方の後肢でかける重量を測定した。小さい透明なプレキシグラス製ボックス(長さ6インチ×幅3インチ×高さ4インチ)にラットを入れた。ボックスを傾けて、前部を開いた状態にした。ボックスにラットを入れて、後肢がボックスの背面(下の)部分に配置され、前肢がボックスの前の(持ち上がった)部分に配置されるようにした。ラットの頭はボックスの前部の開口部に配置された。ラットの後肢のそれぞれが秤の2つの秤量皿の一方に乗るように、ボックスを目盛り付き秤に置いた。次いでラットが各後肢でかける重量を測定した。この手法は迅速であり(約10秒)、動物に疼痛をまったく引き起こさなかった。
Claims (35)
- 式(I):
Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であってもよく;
A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2またはNであってもよく;
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であってもよく、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2であり;
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を提示し;
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであってもよく、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよく;
R2は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、C1〜6アルカノイル、アミノ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルカノイルオキシ、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルアミド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびC1〜6アルキルスルホンアミドからなる群より選択されてもよく;
R3は、水素、ハロ、C1〜6ハロアルキルまたはシアノであってもよく、ただしR3が水素である場合、R1は、C3〜8シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、1〜6で置換されていてもよく;
R4は、カルボン酸または以下の式:
R5は、C1〜6アルキレン、C3〜8カルボシクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、6〜12環員を含む架橋環系、5〜14環員を含むスピロ環系、または以下の式:
R6は、出現ごとに、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、およびトリ−(C1〜6アルキル)シリルからなる群より選択されてもよく;または同じ炭素原子に付着する2つのR6は、C3〜8スピロシクロアルキルまたは3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R7は、−OH、−C(O)OR15、−C(O)N(R16)2、−C(O)N(R15)−S(O)2R15、−S(O)2OR15、−C(O)NHC(O)R15、−Si(O)OH、−B(OH)2、−N(R15)S(O)2R15、−S(O)2N(R15)2、−O−P(O)(OR15)2、−P(O)(OR15)2、−CN、−S(O)2NHC(O)R15、−C(O)NHS(O)2R15、−C(O)NHOH、−C(O)NHCN、または式(a)〜(i’):
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであってもよく;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであってもよく;
R10およびR12は、それぞれ独立して、水素またはC1〜6アルキルであってもよく;
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであってもよく;
R15は、出現ごとに、独立して、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜14員環ヘテロアリール、および3〜15員環ヘテロシクリルからなる群より選択されてもよく;ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してO、N、またはSから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み;ここでR15は、独立してハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、N−(C1〜4アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、N−(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)カルバモイル、C1〜4アルキルアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、スルファモイル、N−(C1〜4アルキル)スルファモイル、およびN,N−(C1〜4ジアルキル)−スルファモイルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R16は、R15であってもよく;または2つのR16は、それらが付着する窒素原子と共に、5〜14員環ヘテロアリールまたは3〜15員環ヘテロシクリルを形成してもよく、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してO、N、またはSから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み;ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、N−(C1〜4アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、N−(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)カルバモイル、C1〜4アルキルアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、スルファモイル、N−C1〜4アルキルスルファモイル、およびN,N−(C1〜4ジアルキル)−スルファモイルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R17およびR18は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1〜4ハロアルキルであってもよく;
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択されてもよく、
RaおよびRbは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、またはC3〜8ハロシクロアルキルであってもよく;
Rcは、水素またはC1〜4アルキルであり;
mは、0または1であってもよく、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含み;
nは、1〜6の整数であってもよく;
pは、0または1〜6の整数であってもよく;
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であってもよく、ただし該化合物は、4,4’−((パーフルオロナフタレン−2,7−ジイル)ビス(メチレン))ジピリジン、3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルアミノ)−8−メチルイソキノリン−6−カルボン酸、または(2−メトキシ−3−(モルホリノメチル)キノリン−6−イル)(4−メトキシシクロヘキシル)メタノンではない、前記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 - 前記化合物が、構造式(Ia):
式中:
Xは、O、S(O)r、NR12、C(O)またはCH2であり;
A1およびA2は、それぞれ独立して、CR2またはNであり;
A3、A4およびA5は、それぞれ独立して、CR2、C(R2)2、N、またはNR19であり、ただし、A1、A2、A3、A4、A5、およびA6のうち少なくとも3つが、独立して、CR2またはC(R2)2であり;
「−−−−−−」は、二重結合または単結合を提示し;
R1は、C6〜20アルキル、C3〜14カルボシクリル、3〜15員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、または5〜14員環ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクリルおよび該ヘテロアリールは、独立してN、SまたはOから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み、ここでR1は、1〜6個の独立して選択されたR6で置換されていてもよく;
R2は、出現ごとに、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、C1〜6アルカノイル、アミノ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルカノイルオキシ、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルアミド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびC1〜6アルキルスルホンアミドからなる群より選択され;
R3は、ハロ、C1〜6ハロアルキルまたはシアノであり;
R5は、C1〜6アルキレン、C3〜8カルボシクリル、3〜8員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、6〜12環員を含む架橋環系、5〜14環員を含むスピロ環系、または以下の式:
R6は、出現ごとに、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、およびトリ−(C1〜6アルキル)シリルからなる群より選択され;または同じ炭素原子に付着する2つのR6は、C3〜8スピロシクロアルキルまたは3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよく;
R7は、−OH、−C(O)OR15、−C(O)N(R16)2、−C(O)N(R15)−S(O)2R15、−S(O)2OR15、−C(O)NHC(O)R15、−Si(O)OH、−B(OH)2、−N(R15)S(O)2R15、−S(O)2N(R15)2、−O−P(O)(OR15)2、−P(O)(OR15)2、−CN、−S(O)2NHC(O)R15、−C(O)NHS(O)2R15、−C(O)NHOH、−C(O)NHCN、または式(a)〜(i’):
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、またはC2〜6アルケニルであり;またはR8およびR9は、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−、C3〜8スピロシクロアルキル、または3〜8員環スピロヘテロシクロアルキルであり;
R10およびR12は、それぞれ独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
R11は、出現ごとに、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、−(CR17R18)p−R7、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、C3〜8ハロシクロアルコキシ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、−N(Ra)C(O)Rb、−C(O)Ra、−S(O)rRa、または−N(Ra)S(O)2Rbであり;
R15は、出現ごとに、独立して、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜14員環ヘテロアリール、および3〜15員環ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してO、N、またはSから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み;ここでR15は、独立してハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、N−(C1〜4アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、N−(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)カルバモイル、C1〜4アルキルアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、スルファモイル、N−(C1〜4アルキル)スルファモイル、およびN,N−(C1〜4ジアルキル)−スルファモイルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R16は、R15であり;または2つのR16は、それらが付着する窒素原子と共に、5〜14員環ヘテロアリールまたは3〜15員環ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してO、N、またはSから選択される1〜10個のヘテロ原子を含み;ここで該ヘテロアリールまたは該ヘテロシクリルは、独立してハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、N−(C1〜4アルキル)アミノ、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)アミノ、カルバモイル、N−(C1〜4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜4アルキル)カルバモイル、C1〜4アルキルアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、スルファモイル、N−C1〜4アルキルスルファモイル、およびN,N−(C1〜4ジアルキル)−スルファモイルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R17およびR18は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1〜4ハロアルキルであり;
R19は、出現ごとに、独立して、水素、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ハロシクロアルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1〜6アルキル)カルバモイル、C1〜6アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、およびN,N−ジ−(C1〜6アルキル)スルファモイルからなる群より選択され;
RaおよびRbは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C6〜10アリール、またはC3〜8ハロシクロアルキルであり;
Rcは、水素またはC1〜4アルキルであり;
mは、0または1であり、ただしmが0である場合、R5は、少なくとも1つの窒素を含み;
nは、1〜6の整数であり;
pは、0または1〜6の整数であり;
rは、出現ごとに、独立して、0、1、または2であり;
ただし該化合物は、4,4’−((パーフルオロナフタレン−2,7−ジイル)ビス(メチレン))ジピリジンではない、請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 - A1およびA2が、それぞれ独立して、CR2である、請求項1に記載の化合物。
- A1およびA2が、それぞれ独立して、CR2であり、A3、A4、およびA5のうち1つが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- A1およびA2が、それぞれ独立して、CR2であり、A3、A4、およびA5のうち1つが、Nであり、残りのA3、A4、およびA5が、それぞれ独立して、CR2である、請求項1に記載の化合物。
- mが、1であり;
R5が、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、1〜3個の独立して選択されたR11で置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 - R7が、−COOHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- nが、1である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- R8が、水素であり、R9が、C1〜6アルキルであるか;またはnが、1であり、R8およびR9が、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−である、請求項11に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- R8およびR9が、それぞれ独立して、水素である、請求項11に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- R3が、トリフルオロメチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- qが、1であり、R6が、C1〜6アルキルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- qが、1であり、R6が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはモノフルオロメチルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- qが、1であり、R6が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- R6が、t−ブチルである、請求項17に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- Xが、NHである、請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- R8およびR9が、それらが付着する炭素と共に、−C(=O)−である、請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- 前記化合物が、
1−((8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
9−((8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(1R,3S)−3−((1−(8−クロロ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−((8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−(1−(8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((S)−1−−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリデューテロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
2−((R)−1−((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
3−(((7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
8−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2−((R)−1−((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
8−(1−(8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
(1R,3S)−3−((1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−3−(((8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−((8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−((8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((R)−1−((7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2,2−ジメチル−3−(((7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
1−((8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2,2−ジメチル−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
8−((8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
2−((R)−1−((8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
3−(((8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
9−((8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−(1−(8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−(ジフルオロメチル)−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
シス−3−((1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−(1−(8−クロロ−7−(シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−クロロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−((8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−((8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
9−((8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
シス−3−(((8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
1−(1−(8−シアノ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
9−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
2,2−ジメチル−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
1−((7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
8−((7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−((7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
3−(((7−((シス−4−イソプロピルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
シス−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
トランス−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
((1R,3S)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
((1R,3S)−3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
((1R,3S)−3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−3−(((S)−1−(7−((シス−4
−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3S)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−3−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3S)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−3−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)−2,2−ジメチルシクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3S)−2,2−ジメチル−3−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
(1S,3R)−2,2−ジメチル−3−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼパン−4−カルボン酸;
シス−4−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
2−(4−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)酢酸;
3−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸;
3−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
シス−4−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
4−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
3−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸;
メチル9−(1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート;
9−((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
シス−4−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−(((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−(((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−(((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−(((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
9−((S)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−((R)−1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−((3−フルオロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−(1−(3−フルオロ−7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−(1−(3−フルオロ−8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−((3−フルオロ−8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
シス−4−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
8−((S)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−((R)−1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
シス−4−((1−(7−((シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−((1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
シス−4−((1−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)プロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸;
メチル3−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボキシレート;
3−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸;
3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)−N−シクロヘキシルイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸;
8−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
シス−4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸;
1−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−(1−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−4−イル)酢酸;
2−(1−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−4−イル)酢酸;または
シス−4−(3−((トランス−4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)アミノ)−4−クロロイソキノリン−6−カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸、
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 - 前記化合物が、
4−((7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)モルホリン;
9−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
9−{1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{(S)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{(R)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
8−{1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(R)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(S)−1−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
2−((R)−1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
2,2−ジメチル−3−(((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸;
9−[8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−{1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
((R)−1−{1−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸;
8−{1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(S)−1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
8−{(R)−1−[7−(シス−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]−エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
9−[7−(4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−カルボニル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−カルボニル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[8−クロロ−7−(4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸;
9−[1−(8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−メチルシクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル)エチル]−9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
12−(1−(8−トリフルオロメチル−7−(シス−4−メチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)エチル)−4,6,12−トリアザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン;
8−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
2−((3R)−1−(1−(7−((シス−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)−8−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)プロピル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
((R)−1−{1−[8−トリフルオロメチル−7−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸;
2−((S)−1−((8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−イル)酢酸;
8−(8−(トリフルオロメチル)−7−((シス−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)−2−ナフトイル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;および
8−[7−(シス−4−メチル−シクロヘキシルオキシ)−8−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸;
からなる群より選択される、請求項22に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物に、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物においてATX活性が介在する状態の症状を予防、処置、または低減する方法。
- 前記状態が、炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍からなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、関節リウマチである、請求項26に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、請求項26に記載の方法。
- 前記哺乳動物に、コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、免疫調節薬、抗乾癬薬、および抗糖尿病剤からなる群より選択される1種またはそれより多くの薬物の有効量を投与することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 哺乳動物を、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量で処置することを含む、哺乳動物における慢性疼痛を予防、処置、または低減する方法。
- 前記慢性疼痛が、炎症性疼痛である、請求項30に記載の方法。
- 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項30に記載の方法。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩で哺乳動物を処置することを含む、哺乳動物における炎症性障害、自己免疫障害、肺線維症、または肺の悪性腫瘍を処置または予防する方法。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項33に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、関節リウマチである、請求項33に記載の方法。
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