TWI616430B - Ａｔｘ調節劑 - Google Patents

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TWI616430B TW102126996A TW102126996A TWI616430B TW I616430 B TWI616430 B TW I616430B TW 102126996 A TW102126996 A TW 102126996A TW 102126996 A TW102126996 A TW 102126996A TW I616430 B TWI616430 B TW I616430B
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馬斌
米夏
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邵朝輝
孫立宏
亞瑟 泰維拉斯
汪德平
辛芷莉
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Abstract

式(I)化合物可調節自分泌運動因子(autotaxin，ATX)之活性。

Description

ATX調節劑 優先權主張
本申請案主張2012年7月27日申請之美國臨時申請案第61/676,705號之優先權，該臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於作為ATX調節劑，尤其ATX抑制劑之化合物以及製備及使用此等化合物之方法。
自分泌運動因子(ATX，ENPP2)為一種最初自黑素瘤細胞之上清液，作為自分泌運動性刺激因子分離之廣泛存在於生物流體，包括血液、癌症腹水、滑液、胸膜液及腦脊髓液中的分泌醣蛋白(Stracke,M.L.，等人Identification,purification,and partial sequence analysis of autotaxin,a novel motility-stimulating protein.J Biol Chem 267,2524-2529(1992)，其以全文引用的方式併入本文中)。ATX係由人類染色體8(小鼠染色體15)上之單一基因編碼，該基因之由不同轉錄因子(Hoxal3、NFAT-1及v-jun)調控之轉錄產生四個替代拼接同功異型物(α、β、γ及δ)。參見例如Giganti,A.等人Murine and Human Autotaxin alpha,beta,and gamma Isoforms：Gene organization,tissue distribution and biochemical characterization.J Biol Chem 283,7776-7789(2008)；以及van Meeteren,L.A.及Moolenaar,W.H.Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis.Prog Lipid Res 46,145-160(2007)；Hashimoto等人，「Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform,ATXδ,」J.of Biochemistry Advance Access(2011年10月11日)；其各自以全文引用的方式併入本文中。
ATX以前原酶(prepro-enzyme)形式合成，在蛋白水解移除其N末端信號肽之後分泌入細胞外間隙中(Jansen,S.等人Proteolytic maturation and activation of autotaxin(NPP2),a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D.J Cell Sci 118,3081-3089(2005)，其以全文引用的方式併入本文中)。ATX為水解各種核苷酸及衍生物之磷酸二酯酶(PDE)鍵之細胞外酶之細胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族(E-NPP)的成員(Stefan,C,Jansen,S.及Bollen,M.NPP-type ectophosphodiesterases：unity in diversity.Trends Biochem Sci 30,542-550(2005)，其以全文引用的方式併入本文中)。ATX之酶活性為費解的，直至顯示其與廣泛存在於生物流體中之溶血磷脂酶D(lysoPLD)相同(Umezu-Goto,M.，等人Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production.J Cell Biol 158,227-233(2002)，其以全文引用的方式併入本文中)。因為ATX為一種組成性活性酶，所以ATX作用之生物結果將主要取決於其表現量及其受質之局部可用性。ATX之主要溶血磷脂受質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)由肝分泌且主要以白蛋白結合形式大量存在於血漿中(在約100μM下)(Croset,M.,Brossard,N.,Polette,A.及Lagarde,M.Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1,61-67(2000)，其以全文引用的方式併入本文中)。LPC亦在腫瘤細胞條件培養基中被偵測到(Umezu-Goto,M.，等人)，推測其係作為經排出微泡之成分。ATX經由其 lysoPLD活性使LPC轉化成溶血磷脂酸(LPA)。
LPC為一種在多個細胞類型及病理生理學過程中具有經認定效應之重要發炎性介體。其為經氧化低密度脂蛋白(oxLDL)之主要組分且其可以若干其他形式，包括游離、微胞、結合於疏水性蛋白質(諸如白蛋白)及併入質膜中之形式存在。其藉由PLA2水解磷脂醯膽鹼(PC)而產生，同時釋放花生四烯酸(arachidonic acid)且又釋放其他促炎性介體(前列腺素(prostaglandin)及白三烯(leukotriene))。此外，LPC外化建立吞噬細胞之趨化性信號，而與其受體之相互作用亦可刺激淋巴細胞反應。已顯示LPC在實驗性敗血症中具有治療效應，該等效應可能藉由抑制內毒素誘導之HMGB1自巨噬細胞/單核細胞的釋放來達成。
ATX作用於LPC之產物LPA為一種存在於幾乎每一哺乳動物細胞株中之具有不同功能之生物活性磷脂(Moolenaar,W.H.,van Meeteren,L.A.及Giepmans,B.N.The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling.Bioessays 28,870-881(2004)，其以全文引用的方式併入本文中)。LPA為血清之緊密結合於白蛋白、凝溶膠蛋白(gelsolin)及可能其他至今未鑒別蛋白質之主要成分。(參見例如Goetzl,E.J.等人Gelsolin binding and.cellular presentation of lysophosphatidic acid.J Biol Chem 275,14573-14578(2000)；以及Tigyi,G.及Miledi,R,Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells.J Biol Chem 267,21360-21367(1992)；其各自以全文引用的方式併入本文中。)
LPA亦見於諸如唾液及濾泡液之其他生物流體中，且已牽涉於諸如傷口癒合、腫瘤侵襲及轉移、神經生成、髓鞘形成、星形細胞外生長及軸突回縮之一系列廣泛功能中。LPA功能之長清單亦以發現其經由G蛋白偶聯受體(GPCR)，經由經典第二信使路徑進行信號傳導加以 說明。迄今為止已鑒別五種哺乳動物細胞表面LPA受體。眾所周知的是LPA1-3(即Edg-2、Edg-4及Edg7)，其為GPCR之所謂『內皮分化基因』(EDG)家族的全部成員(Contos,J.J.,Ishii,I.及Chun,J.Lysophosphatidic acid receptors.Mol Pharmacol 58,1188-1196(2000)，其以全文引用的方式併入本文中)。LPA受體可偶聯於至少三種不同G蛋白(Gq、Gi及G12/13)，其又饋入多個效應物系統中。LPA活化Gq且藉此刺激磷脂酶C(PLC)，隨後磷脂醯肌醇-雙磷酸酯水解並產生導致蛋白質激酶C活化及細胞溶質鈣變化之多個第二信使。LPA亦活化Gi，此導致至少三個不同信號傳導途徑：抑制腺苷醯環化酶，伴有抑制環AMP累積；刺激促細胞分裂RAS-MAPK(分裂素(mitogen)活化之蛋白質激酶)級聯；及活化磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)，從而導致鳥苷二磷酸/鳥苷三磷酸(GDP/GTP)交換因子TIAM1及下游RAC GTP酶活化以及AKT/PKB抗細胞凋亡路徑活化。最後，LPA活化G12/13，從而導致驅動細胞骨架收縮及細胞圓化之小GTP酶RhoA活化。因此，LPA不僅經由諸如鈣、二醯基甘油及cAMP之經典第二信使進行信號傳導，而且其亦活化作為控制細胞增殖、遷移及形態發生之主開關(master switch)之RAS家族及RHO家族GTP酶。
LPA經由RhoA-Rho激酶路徑之信號傳導介導軸突回縮及軸索生長抑制。已顯示干擾LPA信號傳導會促進CNS損傷或腦缺血後之軸索再生及功能恢復。(參見Broggini，等人，Molecular Biology of the Cell(2010),21：521-537。)已報導在離體培養中向背根纖維中添加LPA會導致脫髓鞘，而在不進一步向培養物中添加重組ATX之情況下在離體培養中LPC未能導致神經纖維顯著脫髓鞘，當向該培養物中添加重組ATX時，可假定由於LPC經由ATX之酶活性轉化成LPA而導致以與LPA等效之程度顯著脫髓鞘。此外，在atx+/-小鼠中，損傷誘導之脫髓鞘減弱約50%(Nagai，等人，Molecular Pain(2010),6：78)。
許多疾病或病症涉及可出於許多原因而發生之中樞或周邊神經系統脫髓鞘，該等原因諸如如多發性硬化症、腦脊髓炎、格林-巴利症候群(Guillain-Barre Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、橫貫性脊髓炎及視神經炎中之免疫功能障礙；歸因於諸如脊髓損傷、創傷性腦損傷、中風、急性缺血性視神經病變、或其他缺血、腦性麻痹、神經病變(例如歸因於糖尿病、慢性腎衰竭、甲狀腺低能症、肝衰竭或神經壓迫(例如在貝爾氏麻痹(Bell’s palsy)中)之神經病變)、輻射後損傷及中樞性腦橋髓鞘質融解(CPM)之損傷之脫髓鞘；遺傳病狀，諸如恰克-馬利-杜斯病(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)、休格連-拉森症候群(Sjogren-Larsson syndrome)、雷夫敘姆病(Refsum disease)、克拉伯病(Krabbe disease)、卡納萬病(Canavan disease)、亞歷山大病(Alexander disease)、弗里德賴希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、巴森-肯茲維格症候群(Bassen-Kornzweig syndrome)、異染性白質失養症(metachromatic leukodystrophy，MLD)、腎上腺腦白質病(adrenoleukodystrophy)及歸因於惡性貧血之神經損傷；病毒感染，諸如進行性多灶性腦白質病(PML)、萊姆病(Lyme disease)或歸因於未治療梅毒之運動失調(tabes dorsalis)；歸因於慢性酒精中毒(其為馬恰法瓦-畢那米病(Marchiafava-Bignami disease)之可能病因)、化學療法或暴露於諸如有機磷酸酯之化學品之毒性暴露；或膳食缺乏症，諸如維生素B12缺乏症、維生素E缺乏症及銅缺乏症。其他脫髓鞘病症可具有未知病因或多個病因，諸如三叉神經痛、馬恰法瓦-畢那米病及貝爾氏麻痹。一種治療由自體免疫性功能障礙引起之脫髓鞘病症之特別成功方法已在於試圖藉由用免疫調控性藥物治療患者來限制脫髓鞘之程度。然而，此方法通常僅推遲而非避免此等患者之失能發生。患有歸因於其他病因之脫髓鞘之患者具有甚至更少治療選項。因此，存 在為患有脫髓鞘疾病或病症之患者開發新穎治療劑之需要。
本發明係關於抑制ATX之化合物。在不希望受任何理論束縛下，咸信LPA抑制已遭受歸因於損傷或疾病之脫髓鞘之神經元的髓鞘再形成且抑制ATX將阻止LPC轉化成LPA並因此允許發生髓鞘再形成。此外，經由LPA受體活化PLC、ERK及Rho會導致細胞增殖、細胞存活及細胞形態變化。因此，預期抑制ATX適用於治療歸因於損傷或疾病之脫髓鞘，以及適用於治療增生性病症，諸如癌症。
在一態樣中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係由結構式(I)表示：
在式(I)中，X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為氫、鹵基、C1-6鹵烷基或氰基，其限制條件為當R3為氫時，R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R4為羧酸或由下式表示之基團： ，其中表示連接點；其限制條件為當R4為羧酸 時，A1為N且R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、- CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選 自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2。
化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶、3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-8-甲基異喹啉-6-甲酸或(2-甲氧基-3-((N-嗎啉基)甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基環己基)甲酮。
在一態樣中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係由結構式(Ia)表示：
在式(Ia)中，X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為鹵基、C1-6鹵烷基或氰基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3 個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2。
化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶。
在一些情況下，A1及A2可各自獨立地為CR2。在一些情況下，A1及A2可各自獨立地為CR2，且A3、A4及A5中一者可為N。在一些情況下，A1及A2可各自獨立地為CR2，且A3、A4及A5中一者可為N，且A3、A4及A5中其他可各自獨立地為CR2。在一些實施例中，A1、A2、A3、A4及A5皆為CR2且「------」在每次出現時為雙鍵。在一些實施例中，A1為N且A2、A3、A4及A5皆為CR2且「------」在每次出現時為雙鍵。
在一些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立選擇之R6取代之C3-8環烷基。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NH。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽可由式(II)表示：
化合物或其醫藥學上可接受之鹽可由式(III)表示：
在式(III)中，q可為0、1、2或3。
在一些實施例中，m可為0；且R5可選自由以下組成之群：
在一些實施例中，m可為1；且R5可為環丁基、環戊基或環己基，其各自可視情況經1至3個獨立選擇之R11取代。
在一些實施例中，R7可為-COOH。
在一些實施例中，n可為1。
在一些實施例中，R8可為氫，且R9可為C1-6烷基；或n可為1，且R8及R9連同其所連接之碳一起為-C(=O)-。
在一些實施例中，R8及R9可各自獨立地為氫。
在一些實施例中，R3可為三氟甲基。
在一些實施例中，q為1且R6為C1-6烷基。
在一些實施例中，q為1且R6為第三丁基。
在一些實施例中，q為1且R6為甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中，R6為三氟甲基、二氟甲基或單氟甲基。
在一些實施例中，q為1且R1為
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：4-((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)嗎啉；9-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；9-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{(S)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{(R)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸； 8-{(R)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(S)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；2,2-二甲基-3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸；9-[8-三氟甲基-7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；8-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(S)-1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(R)-1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-[8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸； 9-[1-(8-三氟甲基-7-(順-4-甲基環己基氧基)-萘-2-基)乙基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；12-(1-(8-三氟甲基-7-(順-4-甲基環己基氧基)萘-2-基)乙基)-4,6,12-三氮雜-三環[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯；8-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；2-((S)-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；8-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；及8-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；9-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸； 8-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸； 8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；8-((S)-1--(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氘化乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；2-((R)-1-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；3-(((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；8-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；2-((R)-1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3S)-3-(((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)- 2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；2-((R)-1-((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；2,2-二甲基-3-(((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸；1-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸； 2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；8-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；2-((R)-1-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；3-(((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；9-((8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；2-((3R)-1-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；順-3-((1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸； 1-(1-(8-氯-7-(順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；9-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；順-3-(((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；9-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環丁烷甲酸；1-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8- 氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；3-(((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；順-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；反-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；((1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；((1R,3S)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；((1R,3S)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基) 乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基) 環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮雜環庚烷-4-甲酸；順-4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己烷甲酸；反-4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己烷甲酸；2-(4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己基)乙酸；3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環戊烷甲酸；3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸；順-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺 基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環戊烷甲酸；9-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯；9-((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；順-4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；9-((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-((3-氟-7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-(1-(3-氟-7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙 基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-(1-(3-氟-8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-((3-氟-8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；順-4-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；反-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；8-((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；順-4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸；3-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸甲酯；3-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸；3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-N-環己基異喹啉-6-甲醯胺；4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； 8-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；順-4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸；反-4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸；1-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-羰基)哌啶-4-甲酸；2-(1-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸；2-(1-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸；或順-4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-4-氯異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，一種醫藥組合物包括醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及由結構式(I)表示之化合物：
在式(I)中，X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為氫、鹵基、C1-6鹵烷基或氰基，其限制條件為當R3為氫時，R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R4為羧酸或由下式表示之基團： ，其中表示連接點；其限制條件為當R4為羧酸 時，A1為N且R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷 基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二- (C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2。
化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶、3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-8-甲基異喹啉-6-甲酸或(2-甲氧基-3-((N-嗎啉基)甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基環己基)甲酮。
在另一態樣中，一種醫藥組合物包括醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及由結構式(Ia)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ia)中，X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為鹵基、C1-6鹵烷基或氰基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝 基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2。
化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶。
在另一態樣中，一種預防、治療或減輕哺乳動物之由ATX活性介導之病狀之症狀的方法包含向該哺乳動物投與有效量之由結構式(I)表示之化合物：
在式(I)中，X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為氫、鹵基、C1-6鹵烷基或氰基，其限制條件為當R3為氫時，R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R4為羧酸或由下式表示之基團： ，其中表示連接點；其限制條件為當R4為羧酸 時，A1為N且R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氟基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14 員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2。
化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶，3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-8-甲基異喹啉-6-甲酸或(2-甲氧基-3-((N-嗎啉基)甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基環己基)甲酮。
在另一態樣中，一種預防、治療或減輕哺乳動物之由ATX活性介導之病狀之症狀的方法包含向該哺乳動物投與有效量之由結構式(Ia)表示之化合物：
在式(Ia)中，X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為鹵基、C1-6鹵烷基或氰基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及 R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2。
化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶。
病狀可選自由以下組成之群：發炎性病症、自體免疫性病症、肺纖維化或肺惡性腫瘤。發炎性病症可為類風濕性關節炎。自體免疫性病症可為多發性硬化症。方法可進一步包括向該哺乳動物投與有效量之一或多種選自由以下組成之群之藥物：皮質類固醇、支氣管擴張劑、平喘劑、消炎藥、抗風濕藥、免疫抑制劑、抗代謝物、免疫調節劑、抗牛皮癬藥及抗糖尿病藥。
在另一態樣中，一種預防、治療或減輕哺乳動物之慢性疼痛之方法包括向該哺乳動物投與有效量之由式(I)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
在式(I)中，X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為氫、鹵基、C1-6鹵烷基或氰基，其限制條件為當R3為氫時，R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R4為羧酸或由下式表示之基團： ，其中表示連接點；其限制條件為當R4為羧酸 時，A1為N且R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之 螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B”及B”係獨立地選自由以下組成 之群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2。
化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶，3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-8-甲基異喹啉-6-甲酸或(2-甲氧基-3-((N-嗎啉基)甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基環己基)甲酮。
在另一態樣中，一種預防、治療或減輕哺乳動物之慢性疼痛之方法包括向該哺乳動物投與有效量之由式(Ia)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2；A1及A2係各自獨立地為CR2或N； A3、A4及A5係各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2；「------」指示雙鍵或單鍵；R1為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代；R2在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基；R3為鹵基、C1-6鹵烷基或氰基；R5為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代；R6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8 螺環烷基或3至8員螺雜環烷基；R7為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基： R8及R9係各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基；R10及R12係各自獨立地為氫或C1-6烷基；R11在每次出現時係獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或- N(Ra)S(O)2Rb；R15在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R17及R18在每次出現時係各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基；R19在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基；Ra及Rb在每次出現時係獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基； Rc為氫或C1-4烷基；m為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮；n為整數1至6；p為0或整數1至6；且r在每次出現時係獨立地為0、1或2；其限制條件為化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶。
在一些實施例中，慢性疼痛可為發炎性疼痛或神經病變性疼痛。
其他特徵或優勢將根據對若干實施例之以下詳述以及根據隨附申請專利範圍而顯而易知。
揭露之化合物可具有作為ATX調節劑之活性。特定言之，化合物可為ATX抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供一種由式(I)表示之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2) 2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為氫、鹵基、C1-6鹵烷基或氰基，其限制條件為當R3為氫時，R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R4為羧酸或由下式表示之基團： ，其中表示連接點；其限制條件為當R4為羧酸 時，A1為N且R1為視情況經1至6取代之C3-8環烷基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其 中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯 基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2，其限制條件為化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶、3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基胺基)-8-甲基異喹啉-6-甲酸或(2-甲氧基-3-((N-嗎啉基)甲基)喹啉-6-基)(4-甲氧基環己基)甲酮。
在另一實施例中，本發明化合物可由結構式(Ia)表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其可為ATX調節劑。
在式(I)中，X可為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2。
A1及A2可各自獨立地為CR2或N。
A3、A4及A5可各自獨立地為CR2、C(R2)2、N或NR19，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三者係獨立地為CR2或C(R2)2。
「------」指示雙鍵或單鍵。
R1可為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1可視情況經1至6個獨立選擇之R6取代。
R2在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、C1-6烷醯基、胺基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷醯基氧基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基醯胺基、巰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基及C1-6烷基磺醯胺基。
R3可為鹵基、C1-6鹵烷基或氰基。
R5可為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成之 群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5可視情況經1至4個獨立選擇之R11取代。
R6在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R7可為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基：
R8及R9可各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起可為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基。
R10及R12可各自獨立地為氫或C1-6烷基。
R11在每次出現時可獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb。
R15在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中R15可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝 基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R16可為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N或S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基。
R17及R18在每次出現時可各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基。
R19在每次出現時可獨立地選自由以下組成之群：氫、羧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基、胺磺醯基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基及N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基。
Ra及Rb在每次出現時可獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基。
Rc為氫或C1-4烷基。
m可為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮。
n可為整數1至6。
p可為0或整數1至6。
r在每次出現時可獨立地為0、1或2，其限制條件為化合物不為4,4'-((全氟萘-2,7-二基)雙(亞甲基))二吡啶。
在一些實施例中，A1及A2可各自獨立地為CR2。在一些實施例中，A1及A2可各自獨立地為CR2，且A3、A4及A5中一者可為N。在一些實施例中，A1及A2可各自獨立地為CR2，且A3、A4及A5中一者可為N，且A3、A4及A5中其他可各自獨立地為CR2。在一些實施例中，A1、A2、A3、A4及A5皆為CR2且「------」在每次出現時為雙鍵。在一些實施例中，A1為N且A2、A3、A4及A5皆為CR2且「------」在每次出現時為雙鍵。
在一些實施例中，R1為視情況經一或兩個獨立選擇之R6取代之C3-8環烷基。
在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，X為NH。
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係由式(II)表示：
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係由式(III)表示：
在式(III)中，q可為0、1、2或3。
在一些實施例中，m可為0；且R5可選自由以下組成之群：
在一些實施例中，m可為1；且R5可為環丁基、環戊基或環己基，其各自可視情況經1至3個獨立選擇之R11取代。
在一些實施例中，R7可為-COOH。
在一些實施例中，n可為1。
在一些實施例中，R8可為氫，且R9可為C1-6烷基；或n可為1，且R8及R9連同其所連接之碳一起為-C(=O)-。
在一些實施例中，R8及R9可各自獨立地為氫。
在一些實施例中，R3可為三氟甲基。
在一些實施例中，q為1且R6為C1-6烷基。
在一些實施例中，q為1且R6為第三丁基。
在一些實施例中，q為1且R6為甲基或乙基。
在一些實施例中，q為1且R6為三氟甲基。
在一些實施例中，q為1且R1為
在一些實施例中，R6為三氟甲基。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：4-((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)嗎啉；9-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸； 1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；9-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{(S)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{(R)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(R)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(S)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；2,2-二甲基-3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸；9-[8-三氟甲基-7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；8-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸； 8-{(S)-1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(R)-1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-[8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-[1-(8-三氟甲基-7-(順-4-甲基環己基氧基)-萘-2-基)乙基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；12-(1-(8-三氟甲基-7-(順-4-甲基環己基氧基)萘-2-基)乙基)-4,6,12-三氮雜-三環[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯；8-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；2-((S)-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；8-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；及 8-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之術語「橋環系統」為具有碳環基或雜環基環之環系統，其中環之兩個非鄰近原子係藉由一或多個(較佳一至三個)選自C、N、O或S之原子連接(橋接)。橋環系統可在環系統內具有一個以上橋(例如金剛烷基)。橋環系統可具有6-10個環成員、較佳7-10個環成員。橋環系統之實例包括金剛烷基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、(1R,5S)-雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷基及雙環[2.2.1]庚烷基。更佳地，橋環系統係選自由以下組成之群：9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基及雙環[2.2.2]辛烷基。
如本文所用之術語「螺環系統」為具有兩個各自獨立地選自碳環基或雜環基之環之環系統，其中兩個環結構共有一個原子。螺環系統具有5至14個環成員。螺環系統之實例包括2-氮雜螺[3.3]庚烷基、螺戊烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[2.3]己烷基及2,8-二氮雜螺[4.5]癸基。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和分支或未分支烴部分。較佳地，烷基包含1至20個碳原子、更佳1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子、或1至4個碳原子。在一些實施例中，烷基包含6至20個碳原子。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
「伸烷基」係指二價烷基。伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、正伸丁基及其類似基團。伸烷基經由單鍵連接於分子之其餘部分且經由單鍵連接於基團。伸烷基與分子之其餘部分及與基團之連接點可經由碳鏈內之一個碳或任何兩個碳來達成。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文定義之鹵基取代的如本文定義之烷基。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可具有一個碘基、溴基、氯基或氟基取代基。二鹵烷基及多鹵烷基可經兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合取代。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子皆經鹵原子置換之烷基。較佳鹵烷基為三氟甲基及二氟甲基。
「鹵素」或「鹵基」可為氟基、氯基、溴基或碘基。
「烯基」係指可為直鏈或分支鏈且具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和烴基團。具有2-8個碳原子之烯基可為較佳的。烯基可含有1、2或3個碳-碳雙鍵或3個以上碳-碳雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基及其類似基團。
「炔基」係指可為直鏈或分支鏈且具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和烴基團。具有2-8個碳原子之炔基可為較佳的。炔基可含有1、2或3個碳-碳參鍵或3個以上碳-碳參鍵。炔基之實例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基及其類似基團。
如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係在上文中加以定義。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙基氧基-、環己基氧基-及其類似基團。較佳地，烷氧基具有約1-6個碳原 子、更佳約1-4個碳原子。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指鹵烷基-O-，其中鹵烷基係在上文中加以定義。鹵烷氧基之代表性實例為三氟甲氧基、二氟甲氧基及1,2-二氯乙氧基。較佳地，鹵烷氧基具有約1-6個碳原子、更佳約1-4個碳原子。
如本文所用，術語「碳環基」係指具有3-14個碳原子、較佳3-9個、或更佳3-7個碳原子之飽和或部分不飽和(但不為芳族)單環、雙環或三環烴基團。碳環基包括稠環或橋環系統。術語「碳環基」涵蓋環烷基。術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子、較佳3-9個、或更佳3-8個碳原子之完全飽和單環、雙環或三環烴基團。示範性單環碳環基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基或環己烯基。示範性雙環碳環基包括冰片基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。示範性三環碳環基包括金剛烷基。
「環烷氧基」係指環烷基-O-，其中環烷基係在上文中加以定義。
「鹵環烷氧基」係指經一或多個鹵基取代之如上文定義之環烷基氧基。
「環烯基」係指在環中具有至少一個碳-碳雙鍵之具有3-12個碳原子的不飽和碳環基團。
如本文所用之術語「螺環烷基」為與其所連接之基團共有一個環原子之環烷基。螺環烷基可具有3至14個環成員。在一較佳實施例中，螺環烷基具有3至8個環碳原子且為單環。
術語「芳基」係指在環部分中具有6至14個碳原子之單環、雙環或三環芳族烴基團。在一個實施例中，術語芳基係指具有6至10個碳 原子之單環及雙環芳族烴基團。芳基之代表性實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。
術語「芳基」亦係指雙環或三環基團，其中至少一個環為芳族且稠合於一或兩個非芳族烴環。非限制性實例包括四氫萘、二氫萘基及二氫茚基。
如本文所用，術語「雜環基」係指具有3至15個環成員，至少一個環成員為雜原子，且多達10個環成員可為雜原子之飽和或不飽和非芳族單環、雙環或三環系統，其中該等雜原子係獨立地選自O、S及N，且其中N及S可視情況經氧化成各種氧化狀態。在一個實施例中，雜環基為3-7員單環。在另一實施例中，雜環基為6-12員雙環。在另一實施例中，雜環基為10-15員三環系統。雜環基可連接在雜原子或碳原子處。雜環基包括稠環或橋環系統。術語「雜環基」涵蓋雜環烷基。術語「雜環烷基」係指包含3-15個環成員，至少一個環成員為雜原子，且多達10個環成員可為雜原子之完全飽和單環、雙環或三環雜環基，其中該等雜原子係獨立地選自O、S及N，且其中N及S可視情況經氧化成各種氧化狀態。雜環基之實例包括二氫呋喃基、[1,3]二氧環戊烷、1,4-二噁烷、1,4-二噻、哌嗪基、1,3-二氧環戊烷、咪唑啶基、咪唑啉基、吡咯啶、二氫哌喃、氧雜硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻基、氧雜噻基、硫代嗎啉基、氧基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、氧氮呯基及二氮呯基。
如本文所用之術語「螺雜環烷基」為與其所連接之基團共有一個環原子之雜環烷基。螺雜環烷基可具有3至15個環成員。在一較佳實施例中，螺雜環烷基具有3至8個選自碳、氮、硫及氧之環原子且為單環。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有1至10個獨立地選自N、O或S之雜原子之5-14員單環、雙環或三環系統，其中N及S可視情況經氧化成各種氧化狀態，且其中環系統中之至少一個環為芳族。在一個實施例中，雜芳基為單環且具有5或6個環成員。單環雜芳基之實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基。在另一實施例中，雜芳基為雙環且具有8至10個環成員。雙環雜芳基之實例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉及6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。
胺基為具有式NH2-之基團。術語N-烷基胺基為其中一個氫原子經烷基置換之胺基。術語N,N-二烷基胺基為其中各氫原子經可為相同或不同之烷基置換之胺基。
「烷醯基」係指烷基-C(=O)-，其中烷基係在上文中加以定義。
「烷氧基羰基」係指烷基-O-C(=O)-，其中烷基係在上文中加以定義。
「烷醯基氧基」係指烷基-C(=O)-O-，其中烷基係在上文中加以定義。
「胺甲醯基」係指-C(=O)-NH2。術語N-烷基胺甲醯基係指其中一個氫原子經烷基置換之胺甲醯基。術語N,N-二烷基胺甲醯基係指其中各氫原子經可為相同或不同之烷基置換之胺甲醯基。
基團中之碳原子數在本文中藉由字首「Cx-xx」指定，其中x及xx為整數。舉例而言，「C1-4烷基」為具有1至4個碳原子之烷基；C1-6烷氧基為具有1至6個碳原子之烷氧基；C6-10芳基為具有6至10個碳原子之芳基；C1-4鹵烷基為具有1至4個碳原子之鹵烷基；且N,N-二-C1-6烷基胺基為其中氮經兩個各自獨立地具有1至6個碳原子之烷基取代的 N,N-二烷基胺基。
如本文所用之片語「本發明化合物」係指由式(I)、(Ia)、(II)及(III)表示之化合物及本文揭露之任何特定實例。
揭露之化合物可在分子中含有一或多個不對稱中心。根據本揭露內容，不指定立體化學之任何結構皆應理解為包括所有呈純淨或實質上純淨形式之各種光學異構物(例如非鏡像異構物及鏡像異構物)以及其混合物(諸如外消旋混合物或鏡像異構增濃混合物)。此項技術中熟知如何製備此等光學活性形式(例如藉由再結晶技術解析外消旋形式、藉由對掌性合成自光學活性起始物質合成、或使用對掌性固定相進行層析分離)。化合物可為經同位素標記之化合物，例如包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘或氯之各種同位素之化合物。揭露之化合物可以互變異構形式存在且涵蓋混合物及各別單個互變異構物。此外，一些化合物可展現同質多晶形性。
為明確起見，本發明化合物包括存在於式(I)、(Ia)、(II)及(III)及本文揭露之任何實例或實施例中之原子的所有同位素。舉例而言，H(或氫)代表氫之任何同位素形式，包括1H、2H(D)及3H(T)；C代表碳之任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O代表氧之任何同位素形式，包括16O、17O及18O；N代表氮之任何同位素形式，包括13N、14N及15N；P代表磷之任何同位素形式，包括31P及32P；S代表硫之任何同位素形式，包括32S及35S；F代表氟之任何同位素形式，包括19F及18F；Cl代表氯之任何同位素形式，包括35Cl、37Cl及36Cl；及其類似同位素。在一較佳實施例中，由式(I)-(III)表示之化合物及本文揭露之任何實例或實施例包含其中原子之同位素，該等同位素呈其天然存在之豐度。然而，在某些情況下，合乎需要的是使一或多個原子以將通常以較小豐度存在之特定同位素形式增濃。舉例而言，1H將通常以大於99.98%豐度存在；然而，可在H存在之一或多個位置處使本發明化 合物之2H或3H增濃。在式(I)-(III)化合物之特定實施例中，當例如氫以氘同位素形式增濃時，符號「D」可用於表示氘增濃。在一個實施例中，當本發明化合物之放射性同位素(例如3H及14C)增濃時，其可適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。應瞭解本發明涵蓋調節ATX活性之所有此等同位素形式。
本發明化合物為ATX調節劑，亦即其調節ATX之活性。舉例而言，本發明化合物可為ATX抑制劑。本發明化合物可為選擇性ATX調節劑。具有選擇性可意謂當暴露於多種潛在結合搭配物時，化合物優先結合ATX。化合物對ATX之親和力可比對其他結合搭配物之親和力大至少100倍、至少50倍、至少10倍、至少5倍或至少2倍。親和力可例如以解離常數(Kd)、抑制常數(諸如IC50)或另一量度加以量度；其限制條件為親和力係以一致方式在ATX與其所比較之其他結合搭配物之間量測。
ATX介導之活性之抑制劑可阻斷ATX與其天然受質(諸如LPC)相互作用。舉例而言，當使用FS-3受質在FRET基分析中量測時，抑制劑可顯示IC50值小於1μM、小於750nM、小於500nM、小於250nM、小於100nM、小於50nM、小於25nM或小於10nM(參見例如Ferguson,C.G.，等人，Org Lett.2006年5月11日；8(10)：2023-2026，其以全文引用的方式併入本文中)。
ATX之一些受質及抑制劑描述於WO 2011/151461中，該專利以全文引用的方式併入本文中。
ATX調節劑之潛在用途包括但不限於預防或治療哺乳動物之病理學病狀或症狀。病理學病症可為發炎性病症、自體免疫性病症、肺纖維化或肺惡性腫瘤。預防或治療病理學病狀或症狀可包括向哺乳動物投與有效量之ATX調節劑(例如ATX抑制劑)以預防、治療或減輕發炎性病症、自體免疫性病症、肺纖維化或肺惡性腫瘤之症狀。在一個實 施例中，發炎性病症為類風濕性關節炎(RA)。在另一實施例中，自體免疫性病症為多發性硬化症(MS)。肺纖維化之一特定實例為間質性肺病，例如肺纖維化。參見例如WO 2011/151461，其以全文引用的方式併入本文中。
在一較佳實施例中，本發明之ATX抑制劑可用於治療或預防脫髓鞘疾病或病症。脫髓鞘疾病或病症包括多發性硬化症、格林-巴利症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、橫貫性脊髓炎及視神經炎、脊髓損傷、中風或其他缺血、腦性麻痹、恰克-馬利-杜斯病(CMT)、休格連-拉森症候群、雷夫敘姆病、克拉伯病、卡納萬病、亞歷山大病、歸因於惡性貧血之神經損傷、進行性多灶性腦白質病(PML)、萊姆病、歸因於未治療梅毒之運動失調、歸因於暴露於有機磷酸酯之脫髓鞘、歸因於維生素B12缺乏症或銅缺乏症之脫髓鞘。
神經病症
許多研究已顯示ATX表現於非病理學病狀中，在整個發育期間，相較於其他組織尤其在CNS中具有高表現量。ATX mRNA鑒別為在寡樹突細胞分化期間經高度上調且ATX蛋白質表現在成熟ODC中亦明顯，該表現在時間上與髓鞘形成之過程相關。最後，在成人腦中，ATX表現於分泌上皮細胞，諸如脈絡叢、纖毛、虹膜色素及視網膜色素上皮細胞中，而有證據表明ATX在柔腦膜細胞及CNS血管結構之細胞中表現。參見例如Fuss,B.，等人，J Neurosci 17,9095-9103(1997)；Kawagoe,H.，等人Genomics 30,380-384(1995)；Lee,H.Y.，等人J Biol Chem 271,24408-24412(1996)；Narita,M.，等人，J Biol Chem 269,28235-28242(1994)；Bachner,D.，等人，Mechanisms of Development 84,121-125(1999)；Awatramani,R.，等人，Nat Genet 35,70-75(2003)；Li,Y.，等人，J Neurol Sci 193,137-146(2002)；Dugas,J.C.，等人，J Neurosci 26,10967-10983(2006)； Fox,M.A.，等人，Molecular and Cellular Neuroscience 27,140-150(2004)；Hoelzinger,D.B.，等人，Neoplasia 7,7-16(2005)；及Sato,K.，等人，J Neurochem 92,904-914(2005)；其各自以全文引用的方式併入本文中。
儘管神經元及星形細胞似乎在生理條件下不表現ATX，但在腦病變之後ATX在星形細胞中經高度上調。LPA自身可誘導反應性星形細胞膠質化之兩個標誌：星形細胞肥大及應力纖維形成。此可指示星形細胞活化之自調控環，其中星形細胞使LPA產生酶ATX上調且藉由其代謝物LPA而變得活化，同時代謝物之量增加抑制ATX之催化活性。參見例如Savaskan,N.E.，等人，Cell Mol Life Sci 64,230-243(2007)；Ramakers,G.J及Moolenaar,W.H.,Exp Cell Res 245,252-262(1998)；及van Meeteren,L.A.，等人，J Biol Chem 280,21155-21161(2005)；其各自以全文引用的方式併入本文中。
顯示多形性膠質母細胞瘤樣品中之ATX表現量升高，且顯示ATX增大用促進膠質瘤發生之關鍵信號傳導分子ras轉型之細胞的侵襲性。亦在來自神經母細胞瘤患者之原發性腫瘤組織中偵測到ATX表現且視黃酸(retinoic acid)誘導ATX在N-myc擴增神經母細胞瘤細胞中表現。
有顯著證據表明在脫髓鞘過程中及在其他神經退化性病狀中存在ATX信號傳導。如上所指示，已報導在離體培養中向背根纖維中添加LPA會導致脫髓鞘，而在不進一步向培養物中添加重組ATX之情況下在離體培養中LPC未能導致神經纖維顯著脫髓鞘。添加重組ATX導致以與LPA等效之程度顯著脫髓鞘，可假定此係由於LPC經由ATX之酶活性轉化成LPA。此外，相較於其野生型對應物，在atx+/-小鼠中，損傷誘導之脫髓鞘減弱約50%(Nagai，等人，Molecular Pain(2010),6：78)。
發現在MS動物模型(實驗性自體免疫性腦炎；EAE)中，在臨床症狀發作時，ATX蛋白質含量經去調控。參見例如Hoelzinger,D.B.，等人Neoplasia 7,7-16(2005)；Nam,S.W.，等人，Oncogene 19,241-247(2000)；Kawagoe,H.，等人，Cancer Res 57,2516-2521(1997)；Dufner-Beattie,J.，等人，Mol Carcinog 30,181-189(2001)；Umemura,K.，等人，Neuroscience Letters 400,97-100(2006)；及Fuss,B.，等人，J Neurosci 17,9095-9103(1997)；其各自以全文引用的方式併入本文中。此外，在罹患多發性硬化症(MS)之患者之腦脊髓液中偵測到顯著ATX表現，而對照樣品完全缺乏ATX表現，表明在病理學/脫髓鞘病狀期間，ATX在維持腦脊髓液體內恆定方面具有作用。Hammack,B.N.，等人Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid.Mult Scler 10,245-260(2004)；及Dennis,J.，等人，J Neurosci Res 82,737-742(2005)；其各自以全文引用的方式併入本文中。值得關注的是發現ATX mRNA在阿茲海默型癡呆患者之額葉皮質中之表現升高，從而指示神經退化性疾病中可能涉及ATX信號傳導。LPA受體在CNS中富集且其表現樣式表明其可能涉及於包括神經生成、神經元遷移、軸索延伸及髓鞘形成之發育過程中。值得注意的是在CNS中，僅兩種受體具有與ATX相同之時空表現(Contos,J.J.，等人，Mol Cell Biol 22,6921-6929(2002)；Jaillard,C等人，Edg8/Sl P5：an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival.J Neurosci 25,1459-1469(2005)；及Saba,J.D.Journal of cellular biochemistry 92,967-992(2004)；其各自以全文引用的方式併入本文中)。LPAi及SIP5具有ODC特異性，且其表現與髓鞘形成之過程高度相關。LPA1以限制方式表現在發育皮質之神經增生性腦室區(VZ)之神經母細胞內，表現在背側嗅球中，沿神經脊來源之軟膜細胞表現，及表現在發育面骨組織中。在對應於發生神經生成 所處之時期之E11-E18期間觀測到表現。在此時點之後，LPA1表現在VZ中不可偵測，在出生後第一週期間在ODC內再出現。值得注意的是許旺細胞(周邊神經系統(PNS)之髓鞘形成細胞)在發育早期及在整個生命期間持續表現高量LPA1，表明LPA對髓鞘形成過程具有影響(Weiner.J.A.及Chun,J.,Proc Natl Acad Sci U S A 96,5233-5238(1999)，其以全文引用的方式併入本文中)。
以上資料強烈支持ATX及LPA信號傳導在神經元發育、寡樹突細胞分化及髓鞘形成中以及可能在星形細胞活化之自調控中具有關鍵作用。此外，調控ATX及因此在發炎性或自體免疫性CNS損傷之局部部位處產生LPA可有助於經由LPA之眾多效應達成組織體內恆定。作為脫髓鞘及去調控腦脊髓液體內恆定為多發性硬化症之標誌，所以ATX及LPA信號傳導在多發性硬化症之病理生理學中具有作用似乎極其可能。
本發明之ATX抑制劑可用於MS之各種形式，包括復發-緩解、繼發性-進行性、原發性-進行性、及進行性-復發形式。此外，本發明之ATX抑制劑可單獨或連同其他藥劑一起用於治療或預防MS。在一較佳實施例中，本發明化合物可與免疫調節療法，諸如皮質類固醇、β干擾素-1a(諸如Avonex®或Rebif®)、β干擾素-1b(Betaseron®)、那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®)、格拉默(glatiramer)及米托蒽醌(mitoxantrone)組合用於治療或預防MS。
疼痛介導
由哺乳動物感受之疼痛可分成兩個主要種類：急性疼痛(或痛覺感受性疼痛)及可再分成慢性發炎性疼痛及慢性神經病變性疼痛之慢性疼痛。急性疼痛為對導致組織損傷之刺激物之反應且為自刺激物移開以使組織損傷最小化之信號。另一方面，慢性疼痛不發揮生物功能且由於由組織損傷引起之發炎(發炎性疼痛)或因諸如脫髓鞘之神經系 統損傷(神經病變性疼痛)而顯現。慢性疼痛之特徵通常在於與刺激物無關、持久疼痛或由無害刺激物觸發之異常疼痛感知。
已發現LPA為發炎性疼痛與神經病變性疼痛兩者之介體。已知短暫受體電位通道TRPV1為發炎性疼痛之起始物。已顯示LPA直接活化TRPV1，藉此藉由結合其細胞內C末端來產生疼痛刺激(Tigyi,Nature Chemical Biology(2012年1月),8：22-23)。因此，藉由抑制ATX之作用來抑制LPA形成之化合物將適用於治療發炎性疼痛。
亦已顯示LPA在神經病變性疼痛中起作用。舉例而言，已顯示坐骨神經損傷會誘發脫髓鞘、髓磷脂相關醣蛋白(MAG)下調及坐骨神經及背根中之含C纖維Remak束之許旺細胞分區損傷。然而，在LPA1受體缺乏(Lpar1-/-)小鼠中，脫髓鞘、MAG下調及背根中之Remak束損傷得以消除(Nagai，等人，Molecular Pain(2010),6：78)。此等結果指示藉由抑制ATX之作用來抑制LPA形成之化合物將降低神經損傷之後背根脫髓鞘且減輕或消除神經病變性疼痛。
因此，本發明化合物適用於治療或預防哺乳動物之慢性疼痛，諸如發炎性疼痛及神經病變性疼痛。
類風濕性關節炎(RA)
在RA之人類及動物模型中之研究表明ATX在疾病之顯現及進展中起作用。舉例而言，在差異性表現概況分析期間，在來自RA之動物模型之滑液纖維母細胞(SF)中偵測到ATX mRNA表現增加，且顯示人類RA SF表現ATX與LPAR兩者之mRNA(Aidinis,V.，等人，PLoS genetics 1,e48(2005)；Zhao,C，等人，Molecular pharmacology 73,587-600(2008)；其各自以全文引用的方式併入本文中)。在動物模型與人類患者兩者中，ATX均由關節炎關節中之活化SF過度表現(參見WO 2011/151461)。顯示ATX表現由驅動RA之主要促炎性因子TNF誘導。
在RA之公認動物模型中評估疾病顯現。當ATX在SF中之表現經有條件地明確去除時，關節中缺乏ATX表現導致發炎及滑液增生顯著減輕。此表明ATX-LPA軸活躍涉及於疾病之發病機制中。類似結果亦在藥理學抑制ATX酶活性及LPA信號傳導之情況下獲得。對初級SF進行之一系列離體實驗揭示ATX經由LPA產生來刺激肌動蛋白(actin)細胞骨架重排、增殖及向細胞外基質(ECM)遷移以及促炎性細胞激素及基質金屬蛋白酶(MMP)分泌。此外，顯示LPA效應與TNF協同且依賴於MAPK細胞信號傳導路徑之活化。參見例如Armaka,M.，等人，The Journal of experimental medicine 205,331-337(2008)；其以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，一種治療患有RA之個體或處於罹患RA之風險下之個體的方法包含與用於治療RA之抗TNF抗體組合向該個體投與本發明之ATX抑制劑。適合抗TNF抗體之實例為阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)及英夫利昔單抗(infliximab)(Taylor PC,Feldmann M.Anti-TNF biologic agents：still the therapy of choice for rheumatoid arthritis.Nat Rev Rheumatol.2009年10月；5(10)：578-82)。
肺纖維化
證據亦表明ATX在肺纖維化中具有作用。缺乏溶血磷脂酸(LPA)受體1(LPAR1)之小鼠經保護以免遭博萊黴素(Bleomycin，BLM)誘發之肺纖維化及死亡，表明LPA在疾病病理生理學中具有主要作用。大多數循環LPA係藉由自分泌運動因子(ATX)之磷脂酶D活性及溶血磷脂醯膽鹼(LPC)之水解產生。先前已報導ATX在人類患者及動物模型之纖維化肺之增生性上皮中之表現增加。
因此，吾人假設遺傳或藥理學抑制ATX活性將降低局部或循環LPA含量且因此減弱疾病發病機制。
肺癌
已在許多惡性腫瘤，包括乳腺癌、甲狀腺癌、肝細胞癌及腎細胞癌、膠質母細胞瘤及神經母細胞瘤以及NSCLC中偵測到ATX表現增加。驚人的是顯示ATX之轉殖基因過度表現會誘發自發性乳腺癌發生。與此一致，在各種細胞類型中進行之活體外ATX過度表現促進增殖及轉移，同時抑制細胞凋亡。LPA之作用與許多「癌症標誌」一致，從而指示LPA在惡性疾病之引發或進展中具有作用。實際上，惡性滲出物中之LPA含量顯著增加，且其受體在若干人類癌症中異常表現。
參見例如：Euer,N.，等人，Anticancer Res 22,733-740(2002)；Liu,S.，等人，Cancer Cell 15,539-550(2009)；Zhang,G.，等人，Chin Med J(Engl)112,330-332(1999)；Stassar,M.J.，等人，Br J Cancer 85.1372-1382(2001)；Kishi,Y.，等人，J Biol Chem 281,17492-17500(2006)；Kawagoe,H.，等人，Cancer Res 57,2516-2521(1997)；Yang,Y.，等人，Am J Respir Cell Mol Biol 21,216-222(1999)；及Toews,M.L.，等人Biochim Biophys Acta 1582,240-250(2002)；其各自以全文引用的方式併入本文中。
已顯示LPA涉及於淋巴細胞遷移中且幫助促進淋巴細胞進入次級淋巴器官中(參見Kanda，等人，Nat.Immunology(2008),9：415-423)。因此，預期揭露之化合物適用於改變淋巴細胞遷移以作為一種延長同種異體移植物存活(例如包括實體器官移植物之移植)、治療移植物抗宿主疾病、骨髓移植及其類似疾病之方法。
醫藥組合物可包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。更特定言之，可使用熟習此項技術者已知之標準醫藥學上可接受之載劑、填充劑、增溶劑及穩定劑將此等化合物調配成醫藥組合物。舉例而言，包括如本文所述之本發明化合物或其鹽、類似物、衍生物或改質形式之醫藥組合物用於向個體投與適當化合物。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療與ATX活性相關之疾病或病症。在一個實施例中，治療可接受量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係向有需要之個體投與。在另一實施例中，包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物係向有需要之個體投與。
本發明化合物可與至少一種其他活性成分組合使用，該活性成分諸如治療多發性硬化症中使用之藥劑，諸如Tysabri®、反丁烯二酸二甲酯、干擾素(諸如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干擾素，較佳干擾素β-1a或聚乙二醇化干擾素β-1a)、乙酸格拉默(一種改良血管功能之化合物)、免疫調節劑(諸如芬戈莫德(Fingolimod)、環孢素(cyclosporin)、雷帕黴素(rapamycin)或子囊黴素(ascomycin)或其免疫抑制類似物，例如環孢靈A(cyclosporine A)、環孢靈G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕黴素、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素等)；皮質類固醇；環磷醯胺(cyclophosphamide)；咪唑硫嘌呤(azathioprine)；米托蒽醌；甲胺蝶呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸(mycophenolic add)；黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)；15-去氧司加林(15-deoxyspergualine)；戊酸二氟可龍(diflucortolone valerate)；二氟潑尼酯(difluprednate)；二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)；安西縮松(amcinonide)；安吖啶(amsacrine)；天冬醯胺酶(asparaginase)；咪唑硫嘌呤；巴利昔單抗(basiliximab)；二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)；倍他米松(betamethasone)；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸鈉(betamethasone phosphate sodique)；戊酸倍他米松；布地縮松(budesonide)；卡托普利(captopril)；鹽酸氮芥(chlormethine chlorhydrate)；丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)；乙酸皮質酮(cortisone acetate)；可的伐唑(cortivazol)；環磷醯胺；阿糖 胞苷(cytarabine)；達利珠單抗(daclizumab)；更生黴素(dactinomycine)；地索奈德(desonide)；去羥米松(desoximetasone)；地塞米松(dexamethasone)；乙酸地塞米松；異菸鹼酸地塞米松；地塞米松間磺苯甲酸鈉(dexamethasone metasulfobenzoate sodique)；磷酸地塞米松；第三丁乙酸地塞米松(dexamethasone tebutate)；乙酸二氯松(dichlorisone acetate)；鹽酸阿黴素(doxorubicinee chlorhydrate)；鹽酸表柔比星(epirubicine chlorhydrate)；氟氯縮松丙酮化物(fluclorolone acetonide)；乙酸氟氫皮質酮(fludrocortisone acetate)；氟氫縮松(fludroxycortide)；三甲基乙酸氟米松(flumetasone pivalate)；氟尼縮松(flunisolide)；氟新諾龍丙酮化物(fluocinolone acetonide)；氟西奈德(fluocinonide)；氟考龍(fluocortolone)；己酸氟考龍；三甲基乙酸氟考龍；氟甲龍(fluorometholone)；乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine chlorhydrate)；哈西縮松(halcinonide)；氫化皮質酮(hydrocortisone)；乙酸氫化皮質酮；丁酸氫化皮質酮；半丁二酸氫化皮質酮；美法侖(melphalan)；甲潑尼松(meprednisone)；巰基嘌呤；甲潑尼龍(methylprednisolone)；乙酸甲潑尼龍；半丁二酸甲潑尼龍；迷索前列醇(misoprostol)；莫羅莫那-cd3(muromonab-cd3)；黴酚酸嗎啉乙酯；乙酸帕拉米松(paramethansone acetate)；潑那唑啉(prednazoline)；潑尼松龍(prednisolone)；乙酸潑尼松龍；己酸潑尼松龍；潑尼松龍間磺苯甲酸鈉；潑尼松龍磷酸鈉；潑尼松(prednisone)；潑尼立定(prednylidene)；利福平(rifampicine)；利福平鈉(rifampicine sodique)；他克莫司(tacrolimus)；特立氟胺(teriflunomide)；沙利度胺(thalidomide)；噻替派(thiotepa)；三甲基乙酸替可的松(tixocortol pivalate)；曲安奈德(triamcinolone)；半丁二酸曲安奈德丙酮化物；苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)；二乙酸 曲安奈德；己曲安奈德；免疫抑制性單株抗體，例如針對白血球受體(例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD20(例如利妥昔單抗(rituximab)及奧瑞珠單抗(ocrelizumab))、CD25、CD28、B7、CD40、CD45、CD56(例如達利珠單抗(daclizumab))或CD58)或其配體之單株抗體；或其他免疫調節化合物，例如CTLA41g，或其他黏著分子抑制劑，例如mAb或低分子量抑制劑，包括選擇素(Selectin)拮抗劑及VLA-4拮抗劑(諸如Tysabri®)；髓鞘再形成劑，諸如BIIB033。本發明化合物亦可與治療多發性硬化症之症狀之藥劑(諸如胺吡啶(fampridine))組合使用。
軸索及樹突可自神經元延伸。延伸軸索或軸突之遠尖端可包括稱為生長錐之專門化區域。生長錐可感覺局部環境且可引導軸索向神經元之目標細胞生長。生長錐可對環境提示，例如表面黏著、生長因子、神經傳遞質及電場起反應。生長錐可在每天1至2毫米之速率下前進。生長錐可藉助於分類為板狀偽足及線狀偽足之伸長部分探測其前方及任一側上之區域。當伸長部分接觸不利表面時，其可退回。當伸長部分接觸有利生長表面時，其可繼續延伸且在彼方向上引導生長錐。當生長錐到達適當目標細胞時，可產生突觸連接。
神經細胞功能可受神經元與其他細胞之間在其周遭環境中之接觸影響(Rutishauser，等人，1988,Physiol.Rev.68：819，其以全文引用的方式併入本文中)。此等細胞可包括專門化神經膠細胞、中樞神經系統(CNS)中之寡樹突細胞、及周邊神經系統(PNS)中之可用髓磷脂覆蓋神經元軸索之許旺細胞(Schwann cell)(Lemke,1992,An Introduction to Molecular Neurobiology,Z.Hall編，第281頁，Sinauer，其各自以全文引用的方式併入本文中)。LPA導致神經元生長錐塌陷且傾向於抑制或逆轉許多神經元細胞株之形態分化(參見Gendaszewska-Darmach,Acta Biochimica Polonica(2008),55(2)：227-240)。因為ATX 活性涉及於LPA之產生中，所以ATX之抑制劑應增加神經系統進行突觸連接之能力。因此，ATX抑制劑可適用於治療神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)(包括帕金森氏癡呆)、路易體癡呆(Lewy Body Dementia)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、弗里德賴希氏共濟失調、脊髓性肌肉萎縮。
CNS神經元可具有在損傷之後再生之固有潛能，但其可被髓磷脂中存在之抑制性蛋白質抑制進行此舉(Brittis等人，2001,Neuron 30：11-14；Jones等人，2002,J.Neurosci.22：2792-2803；Grimpe等人，2002,J.Neurosci.：22：3144-3160，其各自以全文引用的方式併入本文中)。
此等疾病、病症或損傷可包括但不限於多發性硬化症(MS)、進行性多灶性腦白質病(PML)、腦脊髓炎(EPL)、中樞性腦橋髓鞘質融解(CPM)、腎上腺腦白質病、亞歷山大氏病、佩利措伊斯梅茨巴赫病(PMZ)、球狀細胞白血質障礙(Globoid cell Leucodystrophy)(克拉伯氏病)及瓦勒退化(Wallerian Degeneration)、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、脊髓損傷、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經併發症、中風、急性缺血性視神經病變、維生素E缺乏症、孤立維生素E缺乏症症候群、AR、巴森-肯茲維格症候群、馬恰法瓦-畢那米症候群、異染性白質失養症、三叉神經痛或貝爾氏麻痹。在此等疾病之中，MS可最為廣佈，影響全世界約250萬人。
MS可始於復發-緩解樣式之神經受累，其接著可進展成神經損害遞增之慢性期。MS可與定位於慢性病變之髓磷脂(myelin)、寡樹突細胞或軸索之破壞相關。在MS中觀測之脫髓鞘可能不始終為永久的且髓鞘再形成已在疾病早期中得以證明。神經元之髓鞘再形成可需要寡 樹突細胞。
各種疾病改進治療劑可用於MS，包括使用皮質類固醇及免疫調節劑，諸如干擾素β或Tysabri®。此外，由於寡樹突細胞及髓鞘形成在MS中具有主要作用，所以已努力開發增加寡樹突細胞數目或增強髓鞘形成之療法。參見例如Cohen等人，美國專利第5,574,009號；Chang等人，N.Engl.J.Med.346：165-73(2002)，其各自以全文引用的方式併入本文中。然而，仍然急需設計用於MS及其他脫髓鞘及髓鞘形成障礙病症之其他療法。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可促進髓鞘形成或髓鞘再形成。一種方法可包括向細胞投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一種促進寡樹突細胞祖細胞分化之方法可包括向細胞投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一種治療多發性硬化症之方法可包括向個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
向個體投與之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之劑量可小於10μg、小於25μg、小於50μg、小於75μg、小於0.10mg、小於0.25mg、小於0.5mg、小於1mg、小於2.5mg、小於5mg、小於10mg、小於15mg、小於20mg、小於50mg、小於75mg、小於100mg或小於500mg。
投藥可包括藉由表面、經腸、非經腸、經皮、經黏膜、吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內或玻璃體內投藥達成的投藥。
投藥持續時間可為小於30秒、小於1分鐘、約1分鐘、在1分鐘與5分鐘之間、在5分鐘與10分鐘之間、在10分鐘與20分鐘之間、在20分鐘與30分鐘之間、在30分鐘與1小時之間、在1小時與3小時之間、在3小時與6小時之間、在6小時與12小時之間、在12小時與24小時之間或超過24小時。
投與抑制劑或化合物可包括多次投藥。各次投藥之間的持續時間可為小於30秒、小於1分鐘、約1分鐘、在1分鐘與5分鐘之間、在5分鐘與10分鐘之間、在10分鐘與20分鐘之間、在20分鐘與30分鐘之間、在30分鐘與1小時之間、在1小時與3小時之間、在3小時與6小時之間、在6小時與12小時之間、在12小時與24小時之間或超過24小時。
連續投藥之間的持續時間可為小於30秒、小於1分鐘、約1分鐘、在1分鐘與5分鐘之間、在5分鐘與10分鐘之間、在10分鐘與20分鐘之間、在20分鐘與30分鐘之間、在30分鐘與1小時之間、在1小時與3小時之間、在3小時與6小時之間、在6小時與12小時之間、在12小時與24小時之間、在24小時與48小時之間、在48小時與72小時之間、在72小時與1週之間或在1週與2週之間。
向細胞投與抑制劑或化合物可包括活體外或活體內系統或模型之細胞。細胞可為某一細胞株之一部分。細胞株可為初級或次級細胞株。細胞株可為永生細胞株。細胞可經破裂且可呈細胞溶解產物形式。細胞可為活生物體，亦即個體，例如哺乳動物之一部分。哺乳動物可包括大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、兔或人類。人類可為個體或患者。
一種方法可進一步包括監測樣品或個體之性質。樣品可自個體移除。舉例而言，樣品可包括來自個體之細胞或組織之樣品。樣品可包括血液、血漿或包括神經元或神經膠細胞之神經元組織。樣品亦可保持在個體中。舉例而言，樣品可為在患者內觀測之組織或細胞。
一種方法可進一步包括提供未處理對照細胞、樣品或個體及量測未處理對照細胞之樣品、樣品或個體之性質。
性質可包括存在或不存在某一分子、某一分子(例如髓磷脂鹼性蛋白、髓磷脂相關醣蛋白或髓磷脂寡樹突細胞醣蛋白)之濃度。在一 些實施例中，測定某一分子之存在性可包括測定該分子之濃度、測定該分子之純度或測定該分子之量。
性質可為組織細胞之傳導性。性質可為放射，例如電磁輻射。
監測性質可包括觀測單獨樣品或個體之性質。監測性質可包括在已向樣品或個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前監測該性質。監測性質可包括在已向樣品或個體投與化合物之後監測該性質。監測性質可包括在已向樣品或個體投與已知濃度之化合物之後監測性質。
監測樣品或個體之性質可包括經由顯微鏡觀測該性質。監測組合物之性質可包括使用顯微鏡量測該性質。監測組合物之性質可包括使用靜止攝影術或電影監測該性質。攝影術或電影可用膠片介質或數位形式來達成。監測性質可包括進行掃描，例如MRI或CT掃描。
促進髓鞘形成、髓鞘再形成或寡樹突細胞祖細胞分化可預防或可治療哺乳動物之病理學病狀或症狀。許多疾病或病症涉及可出於許多原因而發生之中樞或周邊神經系統脫髓鞘，該等原因諸如如多發性硬化症、腦脊髓炎、格林-巴利症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、橫貫性脊髓炎及視神經炎中之免疫功能障礙；歸因於諸如脊髓損傷、創傷性腦損傷、中風、急性缺血性視神經病變、或其他缺血、腦性麻痹、神經病變(例如歸因於糖尿病、慢性腎衰竭、甲狀腺低能症、肝衰竭或神經壓迫之神經病變)、輻射後損傷及中樞性腦橋髓鞘質融解(CPM)之損傷之脫髓鞘；遺傳病狀，諸如恰克-馬利-杜斯病(CMT)、休格連-拉森症候群、雷夫敘姆病、克拉伯病、卡納萬病、亞歷山大病、弗里德賴希氏共濟失調、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、巴森-肯茲維格症候群、異染性白質失養症(MLD)、腎上腺腦白質病及歸因於惡性貧血之神經損傷；病毒感染，諸如進行性多灶性腦白質病(PML)、萊姆病或歸因於未治療梅毒之運動失調；歸因於慢性 酒精中毒(其為馬恰法瓦-畢那米病之可能病因)、化學療法或暴露於諸如有機磷酸酯之化學品之毒性暴露；或膳食缺乏症，諸如維生素B12缺乏症、維生素E缺乏症及銅缺乏症。一些脫髓鞘病症可具有未知病因或多個病因，諸如三叉神經痛、馬恰法瓦-畢那米病及貝爾氏麻痹。此外，脫髓鞘可促成神經病變性疼痛。預期本發明化合物適用於治療脫髓鞘病症。
因為LPA為一種促炎性因子，所以藉由抑制ATX來降低產生之LPA之量適用於治療發炎性病症，諸如哮喘、過敏、關節炎、發炎性神經病變、移植排斥、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、發炎性腸病狀及糖尿病。
已顯示LPA涉及於傷口癒合中且刺激內皮細胞增殖及遷移，從而促進諸如血管生成之過程。然而，此等相同過程在去調控時可促進腫瘤生長及轉移，且認為LPA有助於若干類型之癌症(包括卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、乳癌、頭頸部癌)之顯現、進展及轉移(參見Gendaszewska-Darmach,Acta Biochimica Polonica(2008),55(2)：227-240)。此外，因為ATX在循環中位於細胞外部，所以預期ATX抑制劑在細胞外部最具有益處。因此，預期ATX抑制劑適用於治療癌症，特定言之藥物流出機制為藥物抗性之最大促成者之多藥物抗性(MDR)癌症。
化合物可以醫藥組合物形式投與。醫藥組合物可包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。更特定言之，可使用熟習此項技術者已知之標準醫藥學上可接受之載劑、填充劑、增溶劑及穩定劑將本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配成醫藥組合物。舉例而言，包括如本文所述之本發明化合物或其鹽、類似物、衍生物或改質形式之醫藥組合物可用於向個體投與適當化合物。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療疾病或病 症，例如適用於包括向有需要之個體投與治療可接受量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物的方法中。
在本發明化合物可呈足以形成穩定無毒酸或鹼鹽之鹼性或酸性之情況下，以醫藥學上可接受之鹽形式製備及投與化合物可為適當的。醫藥學上可接受之鹽之實例可為用形成生理可接受之陰離子之酸形成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽或α-甘油磷酸鹽。亦可形成無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。
醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之標準程序獲得，例如藉由使諸如胺之充足鹼性化合物與提供生理可接受之陰離子之適合酸反應。亦可製備羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。由無機鹼獲得之鹽可包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽或鎂鹽。由有機鹼獲得之鹽可包括但不限於以下各物之鹽：一級胺、二級胺或三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、雙取代之環烷基胺、三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、雙取代之環烯基胺、三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺或混合二胺及三胺，其中胺上之 至少兩個取代基可不同且可為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基或雜環基團及其類似基團。亦包括的可為兩個或三個取代基連同胺基氮一起形成雜環基團或雜芳基之胺。胺之非限制性實例可包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、緩血酸胺(tromethamine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼(caffeine)、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼(choline)、甜菜鹼(betaine)、乙二胺、葡糖胺(glucosamine)、N-烷基還原葡糖胺、可可豆鹼(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉或N-乙基哌啶及其類似物。其他羧酸衍生物可適用，例如羧酸醯胺，包括羧醯胺、低碳烷基羧醯胺或二烷基羧醯胺及其類似物。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配成醫藥組合物且以適合於所選投藥途徑(例如經口或非經腸、以眼藥水形式、藉由靜脈內、肌肉內、表面或皮下途徑)之多種形式向哺乳動物宿主(諸如人類患者)投與。此外，術語「投與(administer/administering)」涵蓋以在哺乳動物體內轉化或代謝成本發明化合物之前藥形式傳遞本發明化合物。在一個實施例中，本發明化合物係以非前藥形式投與。在另一實施例中，化合物係以在哺乳動物體內代謝成本發明化合物之前藥形式投與。
因此，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可吸收食用載劑)組合全身性(例如經口)投與。其可封閉在硬質或軟質外殼明膠膠囊中，可壓製成錠劑，或可直接與患者之膳食之食物合併。對於經口治療性投藥，活性化合物可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、經頰錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或粉片及其類似物形式使用。此等組合物及 製劑應含有至少約0.1%活性化合物。組合物及製劑之百分比可當然變化且可宜在既定單位劑型之重量的約2%至約60%之間。活性化合物在此等治療適用組合物中之量可為使將獲得有效劑量之量。
錠劑、片劑、丸劑、膠囊及其類似物可包括以下各物：黏合劑，諸如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；或甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜(aspartame)或調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或可添加櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，除以上類型之物質之外，其亦可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他物質可作為包衣存在或可存在以另外改進固體單位劑型之實物形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用明膠、蠟、蟲膠或糖及其類似物包覆。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑之蔗糖或果糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑，諸如櫻桃或橙調味劑。當然，用於製備任何單位劑型之任何物質皆應為醫藥學上可接受的且在所用量下實質上無毒。此外，活性化合物可併入持續釋放製劑及裝置中。
活性化合物亦可藉由輸注或注射靜脈內或腹膜內投與。可於水中製備活性化合物或其鹽之溶液，視情況與無毒界面活性劑混合。亦可於甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中及於油中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，此等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。
用於注射或輸注之示範性醫藥劑型可包括無菌水溶液或分散液或包含適合於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液，視情況囊封於脂質體中之活性成分的無菌散劑。在所有情況下，最終劑型在製造及儲存條件下應為無菌、流動及穩定的。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二 醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油或無毒甘油酯及其混合物。適當流動性可例如藉由形成脂質體、在分散液之情況下藉由維持所需粒度或藉由形成界面活性劑加以維持。防止微生物作用可藉由各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞(thimerosal)及其類似物)達成。在許多情況下，將較佳的是包括等張劑，例如糖、緩衝劑或氯化鈉。延長可注射組合物之吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收之試劑，例如單硬脂酸鋁或明膠來達成。
可藉由將活性化合物以所需量在必要時與如以上列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，較佳製備方法可為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其可產生活性成分外加存在於先前無菌過濾溶液中之任何其他所要成分的粉末。
對於表面投藥，本發明化合物可以純淨形式施用，例如當其為液體時。然而，可通常合乎需要的是以組合有皮膚學上可接受之可為固體或液體之載劑的組合物或調配物形式向皮膚投與其。
示範性固體載體可包括精細分散固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用液體載劑包括本發明化合物可視情況藉助於無毒界面活性劑在有效含量下溶解或分散於其中之水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物。諸如芳香劑及其他抗微生物劑之佐劑可經添加以使既定用途之性質最佳化。所得液體組合物自吸收墊施用，用於浸漬繃帶及其他敷料，或使用泵型或氣霧劑噴霧器噴霧於受影響區域上。
諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽或酯、脂肪醇、改質纖維素或改質礦物質之增稠劑亦可與液體載劑一起用於形成用於直接向使用者之皮膚施用的可塗敷糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂劑及其類似物。
其可用於向皮膚傳遞本發明化合物之適用皮膚學組合物之實例 為此項技術所知；例如參見Jacquet等人(美國專利第4,608,392號)、Geria(美國專利第4,992,478號)、Smith等人(美國專利第4,559,157號)及Wortzman(美國專利第4,820,508號)，其各自以全文引用的方式併入本文中。
本發明化合物之適用劑量可藉由比較其活體外活性與動物模型中之活體內活性來確定。將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為此項技術所知；例如參見美國專利第4,938,949號，其以全文引用的方式併入本文中。
一般而言，本發明化合物在諸如洗劑之液體組合物中之濃度可為約0.1至約25重量%、較佳約0.5-10重量%。以組合物之總重量計，在諸如凝膠劑或散劑之半固體或固體組合物中之濃度可為約0.1-5wt%、較佳約0.5-2.5重量%。
為在治療中使用所需之化合物或其活性鹽或衍生物之量可不僅隨所選特定鹽而變化，而且亦隨投藥途徑、所治療病狀之性質及患者之年齡及狀況而變化且可最終由主治醫師或臨床醫師裁量。然而，一般而言，劑量可在每天每公斤體重約0.1至約10mg之範圍內。
化合物可宜以單位劑型投與；例如每單位劑型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些實施例中，5mg/kg或5mg/kg以下之劑量可為適合的。
可投與活性成分以便達成活性化合物之所要峰值血漿濃度。所要峰值血漿濃度可為約0.5μM至約75μM、較佳約1μM至50μM、或約2μM至約30μM。此可例如藉由靜脈內注射0.05至5%之活性成分視情況於生理食鹽水中之溶液，或以含有約1mg至約100mg之間的活性成分之大丸劑形式經口投藥來達成。
所要劑量可宜以單一劑量形式提供或以在適當間隔下投與之分次劑量形式，例如以每天兩次、三次、四次或四次以上次劑量形式提 供。次劑量自身可進一步例如分成許多次個別寬鬆間隔投藥；諸如自吹入器進行多次吸入或藉由向眼中施用複數滴。
揭露之方法可包括包含本發明化合物及可描述向細胞或個體投與化合物或包含化合物之組合物之指導材料的套組。此應解釋為包括為熟習此項技術者所知之套組之其他實施例，諸如包含用於在向細胞或個體投與化合物或組合物之前溶解或懸浮化合物或組合物之(較佳無菌)溶劑的套組。較佳地，個體可為人類。
根據如上所述或如以下實例中論述之所揭露方法，可存在為熟習此項技術者所知之所用習知化學、細胞、組織化學、生物化學、分子生物學、微生物學及活體內技術。此等技術係在文獻中加以充分說明。
實例
一般而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據流程1加以製備(在流程1中，「LG」表示離去基團)。
實例1：4-((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)嗎啉
步驟1：2-溴-7-(順-4-甲基-環己基氧基)-萘
分兩份向2-溴-7-經基萘(1.2g，0.0053mol)及碳酸銫(3.440g，0.01056mol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL，0.1mol)中之混合物中添加甲烷磺酸順-4-甲基-環己酯(2g，0.01mol)。在85℃下將所得混合物加熱隔夜，且冷卻至室溫，用Et2O稀釋，用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。粗混合物接著藉由矽膠(EtOAc/庚烷梯度，0%至30%)純化以得到呈固體狀之產物2-溴-7-(順-4-甲基-環己基氧基)-萘(778mg，46%)。LCMS RT=2.53分鐘，m/z=319.10[M+]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.86(s,1H),7.71(d,J=8.97Hz,1H),7.62(d,J=8.66Hz,1H),7.38(d,J=8.66Hz,1H),7.17(d,J=8.85Hz,1H),7.06(s,1H),4.65(br.s.,1H),2.08(d,J=13.55Hz,2H),1.34-1.73(m,8H),0.97(d,J=4.71Hz,3H)。
步驟2：7-溴-1-碘-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-萘
在Ar下在小瓶中加熱2-溴-7-(順-4-甲基-環己基氧基)-萘(0.778g，0.00244mol)、N-碘丁二醯亞胺(614mg，0.00273mol)及四氯化鋯(85mg，0.00036mol)於二氯甲烷(15.6mL，0.244mol)中之混合物至回流持續2小時。濾出沈澱且殘餘物用矽膠管柱純化，用含0至40% EtOAc之己烷溶離以得到呈固體狀之產物7-溴-1-碘-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-萘(1.03g，95%)。LCMS Rt=2.76分鐘，m/z=445.9[M+]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(s,1H),7.73(d,J=8.91Hz,1H),7.59(d,J=8.60Hz,1H),7.43(d,J=10.54Hz,1H),7.17(d,J=9.04Hz,1H),4.81(br.s.,1H),2.07(d,J=10.42Hz,2H),1.42-1.74(m,8H),1.00(d,J=5.90Hz,3H)。
步驟3：7-溴-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-1-三氟甲基-萘
向7-溴-1-碘-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-萘(1.03g，2.31mmol)、六甲基磷醯胺(2.0mL，12mmol)及碘化銅(I)(660mg，3.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.37mL，69.4mmol)中之溶液中添加氟磺醯基二氟乙酸甲酯(1.5mL，12mmol)。在80℃下將混合物加熱隔夜。LCMS顯示所要產物峰Rt=2.62分鐘，m/z=372.10。蒸發溶劑且用EA/HE在矽膠上純化得到產物溴-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-1-三氟甲基-萘(848mg，95%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.39(s,1H),7.89(d,J=9.16Hz,1H),7.65(d,J=8.60Hz,1H),7.48(d,J=8.66Hz,1H),7.30(s,1H),4.78(br.s.,1H),2.07(d,J=13.11Hz,2H),1.38-1.76(m,7H),0.92-1.05(m,3H)。
步驟4：7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-甲醛
在-78℃下向含7-溴-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-1-三氟甲基-萘(4.00E2mg，1.03mmol)之四氫呋喃(5.03mL，62.0mmol)中添加含2.0M正丁基鋰之環己烷(0.671mL，1.34mmol)且攪拌15分鐘。在-78℃下添加N,N-二甲基甲醯胺(0.400mL，5.16mmol)至以上混合物中 且攪拌1小時。在升溫至室溫之後，添加水且用1N HCl調整pH值至3~4。混合物用EtOAc萃取且有機層用Na2SO4乾燥以得到呈油狀之產物7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-甲醛(342mg，98%)。LCMS：Rt=2.26分鐘，m/z=337.10。
步驟5：[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-甲醇
向7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-甲醛(342mg，1.02mmol)於四氫呋喃(16mL，2.0E2mmol)中之混合物中添加含1.00M四氫鋁酸鋰之四氫呋喃(2.542mL，2.542mmol)。觀測到氣體逸出。接著在室溫下攪拌反應30分鐘，LCMS顯示完全轉化。添加EtOAc且添加羅謝爾氏鹽(Rochele's salt)並攪拌30分鐘。有機層用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，且在高真空下乾燥以得到所要產物7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-甲醇(343mg，99.7%)。LCMS：RT=2.02分鐘；m/z=338.30；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.17(s,1H),7.91(d,J=9.16Hz,1H),7.79(d,J=8.41Hz,1H),7.44(d,J=8.34Hz,1H),7.29(s,1H),4.87(d,J=5.90Hz,2H),4.77(br.s.,1H),1.94-2.18(m,2H),1.78(t,J=6.05Hz,1H),1.38-1.69(m,6H),0.97(d,J=4.52Hz,3H)。
步驟6：甲烷磺酸7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯
向[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-甲醇(343mg，1.01mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.52971mL，3.0411mmol)於二氯甲烷(4.7mL，73mmol)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.15692mL，2.0274mmol)。形成白色沈澱。在室溫下攪拌溶液1小時。LCMS顯示 無起始物質剩餘，且完全轉化成RT=2.13分鐘及2.41分鐘之2：1混合物。混合物用DCM稀釋且用碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物(420mg)按原樣用於下一步驟中。
步驟7：4-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-嗎啉
向甲烷磺酸7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(105mg，0.252mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.9mL,38mmol)中之溶液中依次添加嗎啉(43.931mg，0.50426mmol)及碳酸銫(246.44mg，0.75638mmol)。接著在80℃下加熱反應1小時。LCMS顯示無SM剩餘，且反應完成。冷卻，反應混合物經矽藻土過濾並用MeOH洗滌，且藉由HLPC純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(65mg，63%)。LCMS：RT=1.46分鐘；m/z=408.2,MH+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.35(s,1H),8.15(d,J=9.41Hz,1H),8.04(d,J=8.34Hz,1H),7.61(d,J=9.29Hz,1H),7.55(d,J=8.35Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.57(s,2H),3.40(br.s.,8H),2.06(d,J=15.75Hz,2H),1.28-1.79(m,7H),0.98(s,3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ 53.24(3F),77.25(3F)。
實例2：9-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向甲烷磺酸7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(105mg，0.252mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.9mL,38mmol)中之溶液中依次添加9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl鹽(110.79mg， 0.50426mmol)及碳酸銫(246.44mg，0.75638mmol)。接著在80℃下加熱反應1小時。LCMS顯示無SM剩餘，且反應完成(RT 1.60分鐘；MH+ 504.3)。冷卻，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌(2×)。接著分離、乾燥且濃縮有機相。粗物質藉由HPLC純化，移除溶劑，接著將酯溶解於四氫呋喃(1.2mL，14mmol)中，在室溫下用含1.0M氫氧化鋰之水(1.8mL，1.8mmol)處理隔夜。用濃HCl酸化，乾燥且濃縮有機層(50mg，40%)。粗物質接著藉由HLPC純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物。LCMS：RT=1.50分鐘；MH+ 490.20；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.42(br.s.,1H),8.15(d,J=9.35Hz,1H),8.04(d,J=8.41Hz,1H),7.54-7.68(m,2H),4.96(br.s.,1H),4.61-4.82(m,2H),3.54-3.74(m,2H),3.43(br.s.,2H),1.37-2.71(m,18H),0.97(d,J=5.77Hz,3H)。
實例3：8-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
向甲烷磺酸7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(105mg，0.252mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.9mL，38mmol)中之溶液中依次添加8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯HCl鹽(103.72mg，0.50426mmol)及碳酸銫(246.44mg，0.75638mmol)。接著在80℃下加熱反應1小時。LCMS顯示無SM剩餘，且反應完成(RT 1.56分鐘；MH+ 490.3及1.49分鐘，476.30)。冷卻，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌(2×)。接著分離、乾燥且濃縮有機相。粗物質藉由HPLC純化，移除溶劑，接著將酯溶解於四氫呋喃(1.2mL，14mmol)中，在室溫下用含1.0M氫氧化鋰之水(1.8mL，1.8mmol)處理隔夜。用濃 HCl酸化，乾燥且濃縮有機層。粗物質接著藉由HLPC純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(57.6mg，48%)。LCMS：RT=1.49分鐘；MH+ 476.20；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.36(s,1H),8.15(d,J=9.29Hz,1H),8.04(d,J=8.34Hz,1H),7.61(d,J=9.54Hz,1H),7.57(d,J=6.78Hz,1H),4.96(br.s.,1H),4.41(s,2H),4.02(br.s.,2H),2.81-3.09(m,2H),1.44-2.63(m,16H),0.98(d,J=5.84Hz,3H)。
實例4：1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸
向甲烷磺酸7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(105mg，0.252mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.9mL，38mmol)中之溶液中依次添加哌啶-4-甲酸乙酯HCl鹽(97.660mg，0.50426mmol)及碳酸銫(246.44mg，0.75638mmol)。接著在80℃下加熱反應1小時。LCMS顯示無SM剩餘，且反應完成(RT=1.58分鐘；MH+ 478.3)。冷卻，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌(2×)。接著分離、乾燥且濃縮有機相。粗物質藉由HPLC純化，移除溶劑，接著將酯溶解於四氫呋喃(1.2mL，14mmol)中，在室溫下用含1.0M氫氧化鋰之水(1.8mL，1.8mmol)處理隔夜。用濃HCl酸化，乾燥且濃縮有機層。粗物質接著藉由HLPC純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(63mg，56%)。LCMS：RT=1.46分鐘；MH+ 450.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.33(s,1H),8.15(d,J=9.29Hz,1H),8.04(d,J=8.28Hz,1H),7.61(d,J=9.22Hz,1H),7.54(d,J=9.79Hz,1H),4.96(br.s.,1H),4.52(s,2H),3.46-3.66(m,2H),2.99-3.24(m,2H),2.55-2.74(m,1H),1.37-2.38(m,13H),0.98(d,J=5.84Hz,3H)。
實例5：9-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1：1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙醇
在0℃下在N2下向7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-甲醛(134mg，0.398mmol)於無水四氫呋喃(2.00mL，24.7mmol)中之溶液中逐滴添加1.4M格里納試劑(Grinard reagent)溴化甲基鎂之甲苯溶液(0.427mL，0.598mmol)。在室溫下攪拌40分鐘之後，反應用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。管柱純化得到產物(129mg，92%)。LCMS Rt=2.10分鐘，m/z=335.10[M-H2O]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.16(s,1H),7.91(d,J=9.22Hz,1H),7.79(d,J=8.41Hz,1H),7.47(d,J=8.41Hz,1H),7.28(s,1H),5.00-5.16(m,1H),4.77(br.s.,1H),2.00-2.14(m,2H),1.91(d,J=3.51Hz,1H),1.60-1.79(m,2H),1.58(d,J=6.46Hz,3H),1.50(br.s.,4H),0.97(d,J=3.26Hz,3H)。
步驟2：7-(1-溴-乙基)-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-1-三氟甲基-萘
在室溫下在N2下向1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙醇(129mg，0.366mmol)於THF中之溶液中逐滴添加含1M三溴化磷之二氯甲烷。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。TLC顯示無更 多起始物質，主要為極性較小斑點。用EtOAc及水處理。乾燥、過濾且濃縮有機相以得到無色油狀物，且按原樣直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.18(s,1H),7.90(d,J=9.22Hz,1H),7.79(d,J=8.53Hz,1H),7.54(d,J=8.53Hz,1H),7.30(s,1H),5.37(q,J=6.90Hz,1H),4.77(br.s.,1H),2.14(s,3H),1.87-2.09(m,4H),1.40-1.72(m,5H),0.97(d,J=5.21Hz,3H)。
步驟3：9-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向碳酸銫(179mg，0.549mmol)及9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl鹽(121mg，0.549mmol)之混合物中添加7-(1-溴-乙基)-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-1-三氟甲基-萘(152mg，0.366mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL，50mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。且在50℃下加熱隔夜。LCMS顯示相當純淨。LCMS：Rt=1.65分鐘，m/z=518.3。混合物用MeOH稀釋，過濾以移除固體，且藉由HPLC(TFA方法)純化以得到酯。將以上酯溶解於MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中，添加氫氧化鋰(0.0104mL，1.10mmol)及水(0.5mL)，在50℃下攪拌1小時。LC-MS顯示反應完成。用濃HCl溶液中和，製備型HPLC得到呈固體狀之產物(30.3mg，16.4%)。LCMS：Rt=1.55分鐘，m/z=504.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.41(s,0.64H),8.38(s,0.36H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.08(d,J=8.60Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J=9.10Hz,1H),5.24-5.34(m,0.64H),5.07-5.16(m,0.36 H),4.96(br.s.,1H),3.36-3.47(m,2H),1.42-2.64(m,23H),0.98(d,J=5.77Hz,3H)。
實例5a：9-{(S)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸及實例5b：9-{(R)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
將[9-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸(90mg，0.2mmol)置於以下SFC分離下以產生15mg峰1(化學純度>99%，ee>99%)及13mg峰2(化學純度>99%，ee>99%)。IC(2×15cm)，40%乙醇(0.1% DEA)/CO2，100巴(bar)；60毫升/分鐘，220nm；注射體積：1mL，1.5mg/mL甲醇。峰1：LCMS m/z=504.10。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.27(br.s.,1H),8.06(d,J=9.10Hz,1H),7.93(d,J=8.41Hz,1H),7.63(d,J=8.34Hz,1H),7.48(d,J=9.22Hz,1H),4.90(br.s.,1H),4.08-4.83(m,1H),3.34-3.85(m,2H),3.00(q,J=7.28Hz,2H),1.39-2.62(m,21H),1.29(t,J=7.28Hz,3H),1.06-1.23(m,2H),0.97(d,J=5.58Hz,3H)；峰1被指定為實例5a。
峰2：LCMS m/z=504.10。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.28(br.s.,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.50(s,1H),4.90(br.s.,1H),3.34-4.86(m,3H),3.01(q,J=7.28Hz,2H),1.38-2.54(m,21H),1.29(t,J=7.28Hz,3H),1.04-1.23(m,2H),0.97(d,J=5.52Hz,3H)峰2被指定為實例5b。
實例6：8-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
向碳酸銫(179mg，0.549mmol)及8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯HCl鹽(113mg，0.549mmol)之混合物中添加7-(1-溴-乙基)-2-(4-甲基-環己基氧基)-1-三氟甲基-萘(152mg，0.366mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL，50mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且在50℃下加熱隔夜。LCMS顯示相當純淨，Rt=1.61分鐘，m/z=504.3。混合物用MeOH稀釋，過濾以移除固體，且藉由HPLC(TFA方法)純化以得到酯。將以上酯溶解於MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中，添加氫氧化鋰(0.0104mL，1.10mmol)及水(0.5mL)，在50℃(熱板)下攪拌1小時。LC-MS顯示反應完成。用濃HCl溶液中和，製備型HPLC得到呈固體狀之產物(32.7mg，18%)。LCMS：Rt=1.54分鐘，m/z=490.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.30(s,1H),8.15(d,J=9.35Hz,1H),8.08(d,J=8.47Hz,1H),7.53-7.66(m,2H),4.91-5.02(m,1H),4.37-4.60(m,1H),3.39-3.48(m,1H),2.88-3.04(m,1H),1.34-2.66(m,21H),0.98(s,3H)。
實例6a：8-{(R)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸及實例6b：8-{(S)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
將8-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(18mg，0.037mmol)置於以下SFC分離 下以產生10mg峰1(化學純度>99%，ee>99%)及6mg峰2(化學純度>99%，ee>99%)。IC(2×15cm)，35% 1：1庚烷：iPOH(0.1% DEA)/CO2，100巴；70毫升/分鐘，220nm；注射體積：1mL，1.5mg/mL異丙醇。峰1：LCMS m/z=490.20。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.29(s,1H),8.12(d,J=9.35Hz,1H),8.03(d,J=8.53Hz,1H),7.62(d,J=8.53Hz,1H),7.57(d,J=9.22Hz,1H),4.94(br.s.,1H),3.85-4.69(m,1H),3.49(s,1H),3.34-3.44(m,1H),3.05(q,J=7.28Hz,2H),1.81-2.53(m,9H),1.78(s,3H),1.38-1.76(m,7H),1.32(d,J=3.83Hz,3H),1.08-1.25(m,1H),0.92-1.02(m,3H)；峰1被指定為實例6a。
峰2：LCMS m/z=490.20。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.28(s,1H),8.12(d,J=9.29Hz,1H),8.02(d,J=8.53Hz,1H),7.61(d,J=9.98Hz,1H),7.56(d,J=9.29Hz,1H),4.94(br.s.,1H),3.59-4.65(m,1H),3.48(d,J=4.71Hz,1H),3.36-3.44(m,1H),3.04(q,J=7.34Hz,2H),1,79-2.75(m,9H),1.76(d,J=6.59Hz,3H),1.37-1.72(m,7H),1.26-1.35(m,3H),1.08-1.25(m,1H),0.98(s,3H)。峰2被指定為實例6b。
實例7：2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
步驟1：7-溴-1-(三氟甲基)-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘
根據對於7-溴-2-(順-4-甲基-環己基氧基)-1-三氟甲基-萘所述之程序，自反-甲烷磺酸4-(三氟甲基)環己酯及7-溴-萘-2-醇以3步製備標題化合物。
LCMS m/z 441.00。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.40(s,1H),7.90(d,J=9.16Hz,1H),7.65(d,J=8.72Hz,1H),7.49(dd,J=1.69,8.66Hz,1H),7.21-7.31(m,1H),4,78-4.92(m,1H),2.22(d,J=15.18Hz,2H),2.12(ttd,J=4.06,8.05,16.05Hz,1H),1.72-1.96(m,4H),1.53-1.69(m,2H)。
步驟2：8-(三氟甲基)-7-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛
向乾燥燒瓶中裝以7-溴-1-三氟甲基-2-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-萘(1.0g，2.27mmol)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.41mL，2.74mmol)及甲苯(5.0mL，47mmol)。用氬氣脫氣。冷卻溶液至-35℃，在維持溫度在-35℃下逐滴添加含2.5M正丁基鋰之己烷(1.2mL，2.9mmol)至混合物中。接著在-35℃下攪拌反應20分鐘。逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL，2.7mmol)於甲苯(1ml)中之溶液。接著在-35℃至-25℃下攪拌反應20分鐘。LCMS顯示無起始物質剩餘且形成所要產物(RT 2.10分鐘，MH+ 391.0)。反應接著在-20℃至-10℃下用1N HCl(5ml)淬滅。用EtOAc稀釋，分離水相，用EtOAc萃取(2×)。合併之有機相用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。乾燥且濃縮有機層。粗物質藉由自甲醇再結晶加以純化以得到呈白色晶體狀之所要產物(0.50g)。LCMS：RT 2.11分鐘；MH+ 391.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.19(s,1H),8.66(s,1H),8.33(d,J=9.29Hz,1H),8.16(d,J=8.53 Hz,1H),7.80-7.91(m,2H),5.14(br.s.,1H),2.36-2.46(m,1H),2.06(d,J=13.05Hz,2H),1.51-1.83(m,6H)
步驟3：2-((R)-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
向(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(64mg，0.31mmol)及8-三氟甲基-7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(80.0mg，0.205mmol)於四氫呋喃(2.0mL)中之混合物中添加乙酸(0.02mL，0.41mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(87mg，0.41mmol)，且在100℃下在微波中加熱反應20分鐘。LCMS顯示完全轉化(RT 1.52分鐘，MH+ 546.0)。反應用EtOAc及鹽水處理。經MgSO4乾燥且濃縮。接著將粗酯中間物溶解於四氫呋喃(1.0mL，12mmol)及甲醇(1.0mL，25mmol)中，用3.0M氫氧化鈉水溶液(1.0mL，3.0mmol)處理。在100℃下在微波中加熱反應10分鐘。粗物質用2N HCl中和，藉由HPLC純化以得到呈白色粉末狀之所要產物(67mg，TFA鹽)。LCMS：RT 1.41分鐘；MH+ 518.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.23(s,1H),8.06(d,J=9.04Hz,1H),7.93(d,J=8.53Hz,1H),7.38-7.58(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.40(s,2H),3.50(d,J=11.80Hz,1H),3.40(d,J=11.55Hz,1H),2.81-2.95(m,1H),2.72(t,J=11.92Hz,1H),1.96-2.35(m,6H),1.55-1.92(m,9H),1.09-1.29(m,1H)。
實例8：2,2-二甲基-3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸
向3-胺基-2,2-二甲基-環丁烷甲酸(44mg，0.31mmol)及8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(80.0mg，0.205mmol)於甲醇(2.0mL，49mmol)中之混合物中添加乙酸(0.02mL，0.41mmol)，且在100℃下在微波中加熱反應10分鐘。冷卻，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(87mg，0.41mmol)，且在室溫下攪拌反應2小時。反應用EtOAc及鹽水處理。經MgSO4乾燥且濃縮。粗物質藉由HPLC純化以得到呈白色粉末狀之所要產物(81mg，TFA鹽)。LCMS：RT 1.41分鐘；MH+ 518.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.33(s,1H),8.15(d,J=9.29Hz,1H),8.01(d,J=8.53Hz,1H),7.51-7.63(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.27-4.43(m,2H),3.56(t,J=8.91Hz,1H),2.76(t,J=9.04Hz,1H),2.10-2.45(m,5H),1.66-1.91(m,6H),1.36(s,3H),1.17-1.26(m,3H)。
實例9：9-[8-三氟甲基-7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1：[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-甲醇
向8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(115mg，0.295mmol)於四氫呋喃(4.6mL，57mmol)中之混合物中添加含1.00M四氫鋁酸鋰之四氫呋喃(0.7366mL，0.7366mmol)。觀測到氣體逸出。接著在室溫下攪拌反應30分鐘，LCMS顯示完全轉化。添加EtOAc且添加羅謝爾氏鹽並攪拌30分鐘。有機層用鹽水洗滌，乾燥並 蒸發，且在高真空下乾燥以得到所要產物(55.7mg，48%)。LCMS：RT=1.87分鐘；m/z=375.10[M-H2O]。
步驟2：甲烷磺酸7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯
向[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-甲醇(55.6mg，0.142mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.074053mL，0.42515mmol)於二氯甲烷(0.66mL，1.0E1mmol)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.021938mL，0.28343mmol)。形成白色沈澱。在室溫下攪拌溶液1小時。LCMS顯示無起始物質剩餘，且完全轉化成RT=1.98分鐘及2.26分鐘之2：1混合物。混合物用DCM稀釋且用碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物按原樣用於下一步驟中。
步驟3：9-[8-三氟甲基-7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向甲烷磺酸8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲酯(92.5mg，0.197mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.3mL，29mmol)中之溶液中依次添加9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl鹽(86.402mg，0.39326mmol)及碳酸銫(192.20mg，0.58989mmol)。接著在50℃下將反應加熱隔夜。在冷卻之後，反應混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由HPLC純化，移除溶劑。接著將酯溶解於四氫呋喃(0.91mL，11mmol)中，在50℃下用含1.0M氫氧化鋰之水(1.4mL，1.4mmol)處理1小時。用1M HCl酸化，乾燥且濃縮有機層。粗物質接著藉由HLPC純 化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(40.7mg，38%)。LCMS：RT=1.43分鐘；MH+ 544.20；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.44(d,J=6.02Hz,1H),8.18(d,J=9.47Hz,1H),8.06(d,J=8.28Hz,1H),7.63(d,J=9.22Hz,2H),5.05(br.s.,1H),4.80(s,1H),4.72(s,1H),3.66(d,J=15.94Hz,2H),3.35-3.49(m,2H),1.60-2.67(m,18H)。
實例10：9-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1：1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙醇
在0℃下在N2下向8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(100mg，0.2mmol)於無水四氫呋喃(2.00mL，24.7mmol)中之溶液中逐滴添加1.4M格里納試劑溴化甲基鎂之甲苯溶液(0.366mL，0.512mmol)。在室溫下攪拌40分鐘之後，反應用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。管柱純化得到所要產物(56.2mg，50%)。LCMS Rt=1.95分鐘，m/z=389.10[M-H2O]。
步驟2：甲烷磺酸1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙酯
向1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙醇(387mg，0.952mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.49765mL，2.8570mmol)於二氯甲烷(4.4mL，69mmol)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.14742mL，1.9047mmol)。形成白色沈澱。在室溫下攪拌溶液5小時。LCMS顯示無起始物質剩餘，且完全轉化成RT=2.26分鐘及2.34分鐘之1：1混合物。混合物用DCM稀釋且用碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物按原樣用於下一步驟中。
步驟3：9-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向碳酸銫(311mg，0.954mmol)及9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl鹽(1.40E2mg，0.636mmol)之混合物中添加甲烷磺酸1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙酯(154mg，0.318mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.69mL，47.7mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且在50℃下加熱隔夜。LCMS顯示相當純淨。混合物用MeOH稀釋，過濾以移除固體，且藉由HPLC(TFA方法)純化以得到酯。LCMS Rt=1.58分鐘，m/z=572.00。將以上酯溶解於MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中，添加氫氧化鋰(0.0150mL，1.59mmol)及水(0.5mL)，在50℃(熱板)下攪拌1小時。LC-MS顯示反應完成。在用1N HCl溶液中和之後，製備型HPLC得到呈固體狀之產物(15mg，9%)。LCMS Rt=1.48分鐘，m/z=559.00。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.34-8.47(m,1H),8.17(d,J=9.22Hz,1H),8.10(d,J=8.66Hz,1H),7.65-7.77(m,1H),7.62(s,1H),5.09-5.36(m,1H),5.05(br.s.,1H),3.35-3.47(m,2H),1.66-3.05(m,23H)。
實例11：((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸
根據實例10之程序製備標題化合物。LCMS：RT=1.45分鐘；MH+ 532.0。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.28(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J=8.47Hz,1H),7.63(d,J=9.22Hz,1H),7.57(d,J=8.47Hz,1H),5.05(br.s.,1H),4.55-4.76(m,1H),3.35-3.45(m,2H),1.13-3.06(m,21H)。
實例12：8-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據對於9-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸所述之程序製備標題化合物。LCMS：RT=1.46分鐘；MH+ 544.00。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.32(s,1H),8.18(d,J=9.41Hz,1H),8.09(d,J=8.47Hz,1H),7.49-7.73(m,2H),5.05(br.s.,1H),4.29-4.67(m,1H),3.39-3.55(m,2H),1.62-3.11(m,21H)。
實例12a：8-{(S)-1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸及實例12b：8-{(R)-1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
將8-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(52mg，0.19mmol)置於以下SFC分離下以產生16mg峰1(化學純度>99%，ee>99%)及18mg峰2(化學純度>99%，ee>99%)。LUX2纖維素(3×15cm)，35% MeOH(0.1% DEA)/CO2，100巴；60毫升/分鐘，220nm；注射體積：0.5mL，5mg/mL MeOH。
異構物I：LCMS m/z=544.00。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.19(s,1H),8.07(d,J=9.29Hz,1H),7.92(d,J=8.47Hz,1H),7.61(d,J=8.47Hz,1H),7.48(d,J=9.22Hz,1H),4.98(br.s.,1H),4.10-4.30(m,1H),3.33-3.80(m,2H),2.96(q,J=7.26Hz,4H),1.58-2.69(m,18H),1.55(d,J=6.53Hz,3H),1.18-1.35(m,6H)；
異構物II：LCMS m/z=544.00。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.19(s,1H),8.07(d,J=9.29Hz,1H),7.92(d,J=8.47Hz,1H),7.61(d,J=8.47Hz,1H),7.48(d,J=9.22Hz,1H),4.98(br.s.,1H),4.10-4.30(m,1H),3.33-3.80(m,2H),2.96(q,J=7.26Hz,4H),1.58-2.69(m,18H),1.55(d,J=6.53Hz,3H),1.18-1.35(m,6H)
實例13：9-[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1：9-[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯
7-溴-2-(4-甲基-環己基氧基)-1-三氟甲基-萘(0.200g，0.000516mol)、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(0.189g，1.03mmol)、碳酸鉀(0.21g，0.0015mol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(21.1mg，0.0000258mol)及1,4-二噁烷(2mL，0.03mol)之混合物用一氧化碳脫氣。接著在120℃下在CO(氣球)下將混合物加熱隔夜。混合物經矽藻土過濾且用EtOAc沖洗。濾液接著依次用鹽水及水洗滌。乾燥且濃縮有機相。粗物質藉由ISCO(EtOAc/庚烷梯度)純化以得到呈無色凝膠狀之所要產物(6.5mg，2.4%)。RT=2.25分鐘；MH+ 518.10。
步驟2：9-[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
接著將9-[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(6.5mg，0.012mmol)溶解於四氫呋喃(0.5mL，6mmol)、甲醇(0.5mL，10mmol)、水(0.25mL，14mmol)中， 在室溫下用氫氧化鋰(4.6mg，0.19mmol)處理1小時。在用1N HCl酸化之後，粗物質接著藉由HLPC純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(4.3mg，68%)。LCMS：RT=1.99分鐘，MH+ 504.00。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.17(s,1H),8.13(d,J=9.29Hz,1H),8.00(d,J=8.28Hz,1H),7.58(d,J=9.22Hz,1H),7.47(d,J=8.28Hz,1H),4.94(br.s.,1H),3.96(br.s.,1H),3.40(br.s.,1H),1.37-2.40(m,20H),0.98(d,J=5.58Hz,3H)。
實例14：9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1：9-[7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯
7-溴-1-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘(0.200g，0.000453mol)、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(0.166g，0.907mmol)、碳酸鉀(0.19g，0.0014mol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(18.5mg，0.0000227mol)及1,4-二噁烷(2mL，0.02mol)之混合物用一氧化碳脫氣。接著在120℃下在CO(氣球)下加熱混合物2小時。混合物經矽藻土過濾且用EtOAc沖洗。濾液接著依次用鹽水及水洗滌。乾燥且濃縮有機相。粗物質藉由 ISCO(EtOAc/庚烷梯度)純化以得到呈無色凝膠狀之所要產物(36mg，14%)。RT=2.09分鐘；MH+ 572.00。
步驟2：9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
將9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(36mg，0.063mmol)溶解於四氫呋喃(1mL，10mmol)、甲醇(1mL，20mmol)、水(0.5mL，30mmol)中，在室溫下用氫氧化鋰(23mg，0.96mmol)處理1小時。在用1N HCl酸化之後，粗物質接著藉由HLPC純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(27.8mg，79%)。LCMS：RT=1.85分鐘；MH+ 558.00。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.09-8.23(m,2H),8.01(d,J=8.28Hz,1H),7.59(d,J=9.16Hz,1H),7.48(d,J=8.34Hz,1H),5.03(br.s.,1H),4.93(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),1.59-2.39(m,20H)。
實例15：9-[8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1：7-溴-1-氯-2-(4-甲基-環己基氧基)-萘
在Ar下在小瓶中加熱2-溴-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘(1.00E2mg，0.000313mol)、N-氯丁二醯亞胺(46.8mg，0.000351mol)及四氯化鋯(11mg，0.000047mol)於二氯甲烷(2.01mL，0.0313mol)中之混合物至回流持續2小時。濾出沈澱且殘餘物用Isco管柱純化，用含0至40% EtOAc之己烷溶離以得到呈固體狀之產物(110mg，99%)。LCMS Rt=2.68分鐘，m/z=354.10[M+]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.40(s,1H),7.64-7.74(m,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J=10.54Hz,1H),7.22-7.36(m,1H),4.73(br.s.,1H),2.06(d,J=11.11Hz,2H),1.16-1.73(m,7H),1.00(s,3H)。
步驟2：8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-甲醛
在-78℃下向含7-溴-1-氯-2-(4-甲基-環己基氧基)-萘(111mg，0.314mmol)之四氫呋喃(1.53mL，18.8mmol)中添加含1.60M正丁基鋰之環己烷(0.255mL，0.408mmol)且攪拌15分鐘。在-78℃下添加N,N-二甲基甲醯胺(0.122mL，1.57mmol)至以上混合物中且攪拌1小時。在升溫至室溫之後，添加水且用1N HCl調整pH值至3~4。用EtOAC萃取且乾燥得到呈油狀之產物(95mg)。LCMS：Rt=2.27分鐘，m/z 303.00。
步驟3：[8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-甲醇
向8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(95mg，0.31mmol)於四氫呋喃(4.9mL，61mmol)中之混合物中添加含1.00M四氫鋁酸鋰之 四氫呋喃(0.7844mL，0.7844mmol)。觀測到氣體逸出。接著在室溫下攪拌反應30分鐘，LCMS顯示完全轉化。添加EtOAc且添加羅謝爾氏鹽並攪拌30分鐘。有機層用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，且在高真空下乾燥以得到所要產物(77mg，80%)。LCMS：RT=1.99分鐘；m/z=287.00[M-H2O]；
步驟4：甲烷磺酸8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲酯
向[8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-甲醇(77mg，0.25mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13200mL，0.75785mmol)於二氯甲烷(1.2mL，18mmol)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.039105mL，0.50523mmol)。形成白色沈澱。在室溫下攪拌溶液1小時。LCMS顯示無起始物質剩餘，且完全轉化成RT 2.12分鐘及2.44分鐘之2：1混合物。混合物用DCM稀釋且用碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物按原樣用於下一步驟中。
步驟5：9-[8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
向甲烷磺酸8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲酯(97mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.9mL，38mmol)中之溶液中依次添加9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯HCl鹽(111.32mg，0.50666mmol)及碳酸銫(247.62mg，0.75998mmol)。接著在50℃下將反應加熱隔夜。LCMS顯示無SM剩餘，且反應完成(RT=1.61分鐘；MH+ 470.0)。冷卻，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且用 HE/EA進行cc以得到酯。接著將酯溶解於四氫呋喃(1.2mL，14mmol)中，在50℃下用含1.0M氫氧化鋰之水(1.8mL，1.8mmol)處理1小時。在用1N HCl酸化之後，乾燥且濃縮有機層。粗物質接著藉由HLPC純化以得到呈白色粉末狀之標題化合物(80.7mg，70%)。LCMS：RT=1.49分鐘；MH+ 456.00；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.32-8.45(m,1H),8.04(d,J=8.41Hz,1H),7.97(d,J=9.10Hz,1H),7.57-7.74(m,2H),4.92(br.s.,1H),4.59-4.83(m,2H),3.41-3.59(m,3H),1.29-2.48(m,20H),0.92(d,J=5.90Hz,3H)。
實例16：9-[1-(8-三氟甲基-7-(順-4-甲基環己基氧基)-萘-2-基)乙基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷
向甲烷磺酸1-[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙酯(0.200g，0.464mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7987mL，23.230mmol)中之溶液中依次添加9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽(0.15022g，0.92919mmol)及碳酸銫(0.45412g，1.3938mmol)。接著在60℃下將反應加熱隔夜。冷卻，反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌(3×)。接著分離、乾燥且濃縮有機相。粗物質藉由製備型HPLC純化以得到固體(45mg，22%)。LCMS：RT=1.71分鐘；m/z=460.30[MH]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.36(s,1H),8.11(d,J=9.35Hz,1H),8.04(d,J=8.53Hz,1H),7.67(dd,J=1.54,8.50Hz,1H),7.56(d,J=9.22Hz,1H),5.22(q,J=6.69Hz,1H),4.92(br.s.,1H),4.06(br.s.,1H),3.03(br.s.,1H),1.80-2.65(m,12H),1.74(d,J=6.7Hz,3H),1.33-1.72(m,8H),0.94(d,J=5.77Hz,3H)。
實例17：12-(1-(8-三氟甲基-7-(順-4-甲基環己基氧基)萘-2-基)乙基)- 4,6,12-三氮雜-三環[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯
向甲烷磺酸7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲酯(215mg，0.516mmol)及4,6,12-三氮雜-三環[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯鹽酸鹽(204.1mg，1.032mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL，20mmol)中之溶液中添加碳酸銫(504.6mg，1.549mmol)且在60℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫並過濾且用MeOH洗滌之後，粗物質用製備型HPLC純化以得到固體作為產物(196mg，79%)。LCMS：Rt=1.49分鐘，m/z=482.30[M+1]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.13(s,1H),8.61(s,1H),8.30(br.s.,0H),8.15(d,J=9.54Hz,1H),8.05(d,J=8.28Hz,1H),7.60(d,J=9.29Hz,1H),7.55(d,J=8.53Hz,1H),4.94(br.s.,1H),4.52-4.73(m,2H),4.47(t,J=5.40Hz,1H),3.61(d,J=18.82Hz,1H),1.25-2.82(m,15H),0.95(d,J=5.77Hz,3H))。
實例18：8-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例6之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.25(br.s.,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.07(d,J=8.53Hz,1H),7.59(d,J=9.29Hz,1H),7.54(d,J=8.28Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.50-4.63(m,1H),4.15(dd,J=3.26,11.55Hz,1H),3.37(br.s.,1H),2.87-3.04(m,1H),2.53-2.69(m,1H),1.85-2.46(m,11H),1.70(t,J=13.18Hz,2H),1.36-1.57(m,5H),0.96(d,J=5.77Hz,3H),0.78(t,J=7.28Hz,3H),MH+ 504.3
實例19：1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
根據實例6之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.22(s,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.06(d,J=8.53Hz,1H),7.60(d,J=9.29Hz,1H),7.51(d,J=8.53Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.35- 4.56(m,1H),3.90(d,J=12.05Hz,1H),3.40(d,J=12.05Hz,1H),2.78-3.06(m,2H),2.46-2.65(m,1H),2.12-2.41(m,4H),1.63-2.10(m,6H),1.36-1.59(m,5H),0.95(d,J=5.77Hz,3H),0.80(t,J=7.15Hz,3H)；MH+ 478.2
實例20：2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸
根據實例6之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.21(s,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.05(d,J=8.53Hz,1H),7.60(d,J=9.29Hz,1H),7.51(d,J=8.53Hz,1H),4.94(br.s.,1H),4.40(dd,J=4.02,11.55Hz,1H),3.74-3.94(m,1H),3.35-3.50(m,1H),2.49-2.91(m,2H),2.16-2.42(m,5H),1.97-2.12(m,2H),1.65-1.98(m,5H),1.36-1.58(m,5H),1.08-1.27(m,1H),0.96(d,J=5.52Hz,3H),0.80(t,J=7.28Hz,3H)；MH+ 492.3
實例21：((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸
根據實例10之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.28(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J=8.47Hz,1H),7.63(d,J=9.22Hz,1H),7.57(d,J=8.47Hz,1H),5.05(br.s.,1H),4.55-4.76(m,1H),3.35-3.45(m,2H),1.13-3.06(m,21H)；MH+ 532.0
實例22：2-((S)-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.32(s,1H),8.16(d,J=9.29Hz,1H),8.03(d,J=8.28Hz,1H),7.50-7.66(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.50(s,2H),3.43-3.68(m,2H),2.97(t,J=11.67Hz,1H),2.82(t,J=11.92Hz,1H),2.07-2.46(m,6H),1.67-2.04(m,9H),1.18-1.39(m,1H)；MH+ 518
實例23：8-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例14之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.27(s,1H),8.17(d,J=9.41Hz,1H),8.03(d,J=8.35Hz,1H),7.62(d,J=9.29Hz,1H),7.55(d,J=9.79Hz,1H),5.04(s,1H),3.96-4.24(m,1H),2.91-3.11(m,1H),1.60-2.52(m,18H)；MH+ 544.0
實例24：8-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例13之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.27(s,1H),8.17(d,J=9.41Hz,1H),8.03(d,J=8.35Hz,1H),7.62(d,J=9.29Hz,1H),7.55(d,J=9.79Hz,1H),5.04(s,1H),3.96-4.24(m,1H),2.91-3.11(m,1H),1.60-2.52(m,18H)。
實例25：1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 步驟1：2-溴-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘
在80℃下攪拌7-溴萘-2-醇(6.6g，30.0mmol，1.0當量)、Cs2CO3(19.5g，60.0mmol，2.0當量)及順-甲烷磺酸4-(三氟甲基)環己酯(11.2g，45.0mmol，1.5當量)於DMF(80mL)中之混合物16小時且冷卻。混合物用EtOAc(200mL)稀釋且用水(200mL×2)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以產生粗產物，其藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚作為溶離劑)加以純化以得到呈黃色固體狀之2-溴-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘(6.5g，Y：55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz, 1H),7.39(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.17(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),4.71(s,1H),2.26-2.22(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.87-1.77(m,4H),1.64-1.59(m,2H)。
步驟2：7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛
在-78℃下向2-溴-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘(3.72g，10.0mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(10.0mL，2.5M於己烷中，25.0mmol，2.5當量)。在添加之後，在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加DMF(3.65g，50.0mmol，5.0當量)至混合物中且在-78℃下繼續攪拌1小時。反應用NH4Cl水溶液(200mL)淬滅且用DCM(200mL×2)萃取。合併之有機層用水(200mL×2)、鹽水(200mL)洗滌且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=50：1)加以純化以得到呈黃色固體狀之7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛(1.6g，Y：55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.14(s,1H),8.21(s,1H),7.88-7.80(m,3H),7.35-7.30(m,2H),4.78-4.77(m,1H),2.29-2.10(m,3H),1.89-1.79(m,4H),1.68-1.59(m,2H)；ESI-MS(M+H)+：323.1。
步驟3：8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛
向7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛(3.22g，10.0mmol，1.0當量)及NCS(2.00g，15.0mmol，1.5當量)於CH3CN(30mL)中之混合物中添加TFA(342mg，3.0mmol，0.3當量)。在室溫下攪拌 混合物16小時且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=50：1)加以純化以得到呈黃色固體狀之8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛(2.3g，Y：70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.22(s,1H),8.73(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=9.2Hz,1H),4.83(s,1H),2.24-1.94(m,5H),1.82-1.79(m,2H)1.66-1.58(m,2H)；ESI-MS(M+H)+：357.1。
步驟4：1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
在80℃下攪拌8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛(100mg，0.3mmol，1.0當量)、NaBH(OAc)3(125mg，0.6mmol，2.0當量)、HOAc(55mg，0.9mmol，3.0當量)及哌啶-4-甲酸乙酯(75mg，0.45mmol，1.5當量)於DCE(2mL)中之混合物16小時。混合物用水(10mL)稀釋且用DCM(10mL×2)萃取。合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行製備型TLC(石油醚/EtOAc=5：1)加以純化以得到呈黃色油狀之1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(50mg，Y：30%)。ESI-MS(M+H)+：498.2。
步驟5：1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
在60℃下攪拌1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(30mg，0.06mmol，1.0當量)及NaOH(12 mg，0.30mmol，5.0當量)於MeOH(2mL)及H2O(0.5mL)中之混合物2小時。接著冷卻反應至室溫且用1N HCl酸化至pH=6.0。混合物藉由逆相HPLC(MeCN及H2O作為移動相)純化以得到呈黃色固體狀之1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(8mg，Y：30%)。ESI-MS(M+H)+：470.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.31(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=9.6Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,2H),4.92(s,1H),4.28(s,2H),3.32-3.30(m,2H),2.88-2.82(m,2H),2.38-2.13(m,4H),2.06-1.88(m,6H),1.77-1.67(m,4H)。
實例26：8-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 步驟1：8-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸異丙酯
向1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(105mg，0.30mmol，1.0當量)、TEA(30mg，0.30mmol，1.0當量)及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯(75mg，0.45mmol，1.5當量)於THF(1mL)中之混合物中添加Ti(OiPr)4(175mg，0.60mmol，2.0當量)。在100℃下在微波條件下攪拌混合物2小時且冷卻至室溫。接著添加NaBH(OAc)3(140mg，0.60mmol，2.0當量)。在100℃下再攪拌混合物2小時且用水(50mL)稀釋。混合物用EtOAc(50mL×2)萃取且合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行製備型TLC(石油醚/EtOAc=5：1)加以純化以得到呈黃色固體狀之8-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸異丙酯(50mg，Y： 30%)。ESI-MS(M+H)+：538.2。
步驟2：8-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸相同，重量：15mg，黃色油狀物，Y：30%。ESI-MS(M+H)+：496.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.41(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.38(s,2H),3.92-3.88(m,2H),2.73-2.64(m,1H),2.45-2.42(m,2H),2.33-2.04(m,7H),1.99-1.90(m,4H),1.79-1.68(m,4H)。
實例27：9-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例26之方法製備標題化合物。20mg，呈黃色固體狀，Y：40%。ESI-MS(M+H)+：510.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.49(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.82-4.75(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.49-3.37(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.30-2.10(m,9H),1.93-1.69(m,8H)。
實例28：1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸 步驟1. 1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙醇
在0℃下向8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛(700mg，2.0mmol，1.0當量)於THF(2mL)中之溶液中緩慢添加CH3MgBr(3.0M於己烷中，1.7mL，2.5當量)。在0℃下攪拌混合物1小時且用NH4Cl水溶液(20mL)淬滅。混合物用EtOAc(20mL×3)萃取且乾燥並濃縮有機相以得到1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟。重量：600mg，黃色油狀物，Y：80%。ESI-MS(M-OH)+：355.2。
步驟2. 1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙酮
在室溫下攪拌1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙醇(700mg，1.6mmol，1.0當量)、PCC(700mg，3.2mmol，2.0當量)及矽膠(700mg)於DCM(3mL)中之混合物16小時。過濾混合物且濃縮濾液以產生粗產物，其藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=10：1)加以純化以得到呈黃色固體狀之1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙酮(480mg，Y：70%)。ESI-MS(M+H)+：371.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.84(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),4.81(s,1H),2.77(s,3H),2.23-1.94(m,5H),1.81-1.58(m,4H)。
步驟3：1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌 啶-4-甲酸異丙酯
1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸異丙酯之製備與實例26相同。70mg，呈黃色固體狀，Y：45%。ESI-MS(M+H)+：526.2。
步驟4：1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例26相同。25mg，呈白色固體狀，Y：35%。ESI-MS(M+H)+：484.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.27(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),4.93(s,1H),4.45-4.40(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.20-3.18(m,1H),2.84-2.78(m,2H),2.31-2.14(m,4H),2.08-1.86(m,6H),1.78-1.67(m,7H)。
實例29：8-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例26相同。25mg，呈白色固體狀，Y：40%。ESI-MS(M+H)+：510.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.39(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.61(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),4.95(s,1H), 4.55-4.50(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.55-3.51(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.43-1.68(m,20H)。
實例30：9-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例26相同。7mg，呈黃色油狀，Y：25%。ESI-MS(M+H)+：524.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.39(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.66(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),5.03-4.99(m,1H),4.93(s,1H),3.57-3.51(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.47-2.06(m,8H),2.01-1.91(m,4H),1.78-1.60(m,11H)。
實例31：1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。11mg，呈黃色油狀，Y：25%。ESI-MS(M+H)+：498.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.32(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),4.96(s,1H),4.53-4.45(m,1H),3.95-3.79(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.01-2.83(m,2H),2.57-2.14(m,8H),2.02-1.69(m,8H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例32：(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸之製備與實例28相同。18mg，呈白色固體狀，Y：60%。ESI-MS(M+H)+：512.3。1H NMR(400MHz,CD3OD，非鏡像異構物之混合物)δ：8.08-8.06(m,1H),7.82-7.69(m,2H),7.38-7.30(m,2H),4.75(s,1H),4.09-3.94(m,1H),2.93-2.71(m,1H),2.33-1.50(m,14H),1.15-0.97(m,6H),0.72-0.64(m,3H)。
實例33：1-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 步驟1：7-甲醯基-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1-萘甲腈
在150℃下在微波條件下攪拌8-碘-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛(2.0g，4.3mmol，1.0當量)、CuCN(580mg，6.5mmol，1.5當量)及CuSO4(65mg，0.43mmol，0.1當量)於吡啶(10mL)中之混合物2小時。在冷卻至室溫之後，混合物用EtOAc(30mL)稀釋且用H2O(15mL×3)洗滌。乾燥且濃縮有機相。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=10：1)加以純化以得到呈黃色固體狀之7-甲醯基-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1-萘甲腈(1.0g，Y：75%)。ESI-MS(M+H)+：348.2。
步驟2：1-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
1-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與實例26相同。30mg，呈白色固體狀，Y：44%。ESI-MS(M+H)+：461.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：12.13(br s,1H),8.24(d,J=9.2Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.49(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),5.11(s,1H),3.66(s,2H),2.80-2.77(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.09-2.04(m,4H),1.81-1.53(m,10H)。
實例34：8-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例26相同。40mg，呈白色固體狀，Y：51%。ESI-MS(M+H)+：487.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：12.05(br s,1H),8.23(d,J=9.6Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.55(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),5.11(s,1H),3.71(s,2H),3.20-3.17(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.06-2.01(m,4H),1.78-1.72(m,8H),1.62-1.57(m,4H)。
實例35：9-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例26相同。13mg，呈白色固體 狀，Y：16%。ESI-MS(M+H)+：501.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.22(d,J=9.6Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.54(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.01(s,2H),3.12-3.04(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.05-1.61(m,16H),1.52-1.47(m,2H)。
實例36：1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸 步驟1：7-(1-羥基乙基)-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1-萘甲腈
7-(1-羥基乙基)-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1-萘甲腈之製備與1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙醇相同。250mg，呈無色油狀，Y：80%。ESI-MS(M-OH)+：346.2。
步驟2：1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。9mg，呈白色固體狀，Y：24%。ESI-MS(M+H)+：475.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.23(d,J=9.2Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.53(dd,J=1.2Hz,8.8Hz,1H),5.11(s,1H),3.63(q,J=6.8Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.16-1.94(m,5H),1.82-1.72(m,8H),1.64-1.45(m,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H)。
實例37：8-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例28相同。20mg，呈白色固體狀，Y：53%。ESI-MS(M+H)+：501.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.09-8.06(m,2H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.45(d,J=9.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.37-4.36(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.37-3.35(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.27-2.04(m,6H),1.92-1.62(m,14H)。
實例38：9-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例28相同。13mg，呈白色固體狀，Y：47%。ESI-MS(M+H)+：515.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.61-7.56(m,2H),5.10(s,1H),4.27(q,J=6.8Hz,1H),3.06-2.91(m,3H),2.45-2.40(m,1H),2.06-1.57(m,16H),1.48-1.38(m,2H),1.26(d,J=6.4Hz,3H)。
實例39：1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。30mg，呈白色固體狀，Y：59%。ESI-MS(M+H)+：489.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.20(d,J=9.2Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.57-7.53(m,2H),5.07(s,1H),3.96-3.92(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.53-1.74(m,18H),0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
實例40：8-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例28相同。30mg，呈白色固體狀，Y：65%。ESI-MS(M+H)+：515.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.22(d,J=9.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.17-3.99(m,2H),3.46-3.43(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.33-1.75(m,19H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
實例41：9-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例28相同。23mg，呈白色固體 狀，Y：42%。ESI-MS(M+H)+：529.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.19(d,J=9.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),5.07(s,1H),4.71-4.65(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.35-1.66(m,22H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
實例42：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 步驟1：7-溴-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1-萘甲醛
在0℃下向2-溴-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘(372mg，1.0mmol，1.0當量)及二氯(甲氧基)甲烷(140mg，1.1mmol，1.1當量)於DCM(3mL)中之混合物中逐滴添加TiCl4(300mg，1.5mmol，1.5當量)。在添加之後，在室溫下攪拌混合物16小時。添加1N HCl(10mL)且混合物用DCM(20mL×2)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之7-溴-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1-萘甲醛(380mg，Y：95%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：401.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.92(s,1H),9.53(s,1H),7.99(d,J=9.6Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=9.2Hz,1H),4.91(s,1H),2.29-2.11(m,3H),1.89-1.66(m,6H)。
步驟2：7-溴-1-(二氟甲基)-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘
在室溫下向7-溴-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1-萘甲醛(1.4g，3.5mmol，1.0當量)於DCE(10mL)中之溶液中添加DAST(3.4g，21.0mmol，6.0當量)。在80℃下攪拌混合物24小時且冷卻。添加水(50mL)且混合物用DCM(50mL×2)萃取。合併之有機層用NaHCO3水溶液(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮有機相。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=50：1)加以純化以得到呈黃色固體狀之7-溴-1-(二氟甲基)-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘(1.3g，Y：90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.51(t,J=54.4Hz,1H),7.49(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),4.80(s,1H),2.12-2.09(m,3H),1.86-1.60(m,6H)。
步驟3：8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛
8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛之製備與7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛相同，重量：540mg，黃色固體，產率：50%。ESI-MS(M+H)+：373.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.19(s,1H),8.85(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.73(t,J=54.4Hz,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),4.84(s,1H),2.24-2.10(m,3H),1.88-1.65(m,6H)。
步驟4：1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙醇
1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙醇之 製備與1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙醇相同。80mg，呈黃色油狀，Y：60%。ESI-MS(M-OH)+：371.2。
步驟5：7-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘
在室溫下在N2下向1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙醇(80mg，0.2mmol，1.0當量)於THF(2mL)中之溶液中添加PBr3(0.2mL，1M於DCM中，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且用EtOAc(20mL)稀釋。混合物用水(10mL×2)洗滌且乾燥、過濾且濃縮有機層以得到呈黃色油狀之7-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘(80mg，Y：90%)，其即刻用於下一步驟。
步驟6：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯
向7-(1-溴乙基)-1-(二氟甲基)-2-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘(80mg，0.2mmol，1.0當量)及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯(51mg，0.3mmol，1.5當量)於DMF(2mL)中之混合物中添加K2CO3(56mg，0.4mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物16小時。在冷卻至室溫之後，混合物藉由在矽膠上進行製備型TLC(石油醚/EtOAc=5：1)加以純化以得到呈黃色油狀之8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(30mg， Y：30%)。ESI-MS(M+H)+：540.2。
步驟7：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例26相同。10mg，呈黃色油狀，Y：30%。ESI-MS(M+H)+：526.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.44(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.63(t,J=55.2Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),5.00(s,1H),4.55-4.44(m,2H),3.47-3.44(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.36-1.94(m,10H),1.84-1.76(m,9H)。
實例43：1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 步驟1：8-碘-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛
8-碘-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛之製備與8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛相同，重量：1.4g，黃色固體，Y：80%。ESI-MS(M+H)+：449.0。
步驟2：8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛
在80℃下在N2氛圍下攪拌8-碘-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)- 2-萘甲醛(1.4g，3.0mmol，1.0當量)、FSO2CF3COOCH3(5.8g，30.0mmol，10.0當量)、HMPA(5.4g，30.0mmol，10.0當量)及CuI(1.4g，7.5mmol，2.5當量)於DMF(10mL)中之混合物2小時且冷卻。混合物用EtOAc(150mL)稀釋且用H2O(100mL×2)洗滌。乾燥且濃縮有機層，殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=20：1)加以純化以得到呈黃色固體狀之8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醛(800mg，Y：70%)。ESI-MS(M+H)+：391.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.17(s,1H),8.72(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.90(s,2H),7.43(d,J=9.2Hz,1H),4.89(s,1H),2.26-2.08(m,3H),1.94-1.63(m,6H)。
步驟3：1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與實例26相同。27mg，呈白色固體狀，Y：50%。ESI-MS(M+H)+：504.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.96(s,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),4.83(s,1H),3.55(s,2H),2.83-2.80(m,2H),2.18-1.97(m,6H),1.79-1.56(m,10H)。
實例44：1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。40mg，呈黃色油狀，產率： 40%。ESI-MS(M+H)+：518.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.19(s,1H),8.12(d,J=9.6Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),5.01(s,1H),4.29-4.26(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.31-2.16(m,4H),2.02-1.70(m,13H)。
實例45：1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。25mg，呈白色固體狀，產率：50%。ESI-MS(M+H)+：532.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.92(d,J=9.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),4.84(s,1H),3.28-3.24(m,1H),3.01-2.74(m,2H),2.19-1.98(m,3H),1.75-1.54(m,15H),0.61(t,J=7.2Hz,3H)。
實例46：8-((S)-1--(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氘化乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)[2,2,2-2H3]乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例28相同。白色固體(340mg，Y：70%)。ESI-MS(M+H)+：547.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.31(s,1H),8.15(d,J=9.6Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),5.03(s,1H),4.50(s,1H),4.37-4.33(m,1H),3.52-3.46(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.29-1.71(m,16H)。
實例47：1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 步驟1：2-溴-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘：
在室溫下向7-溴萘-2-醇(10g，45mmol，1.0當量)及反-4-乙基環己醇(6.92g，54mmol，1.2當量)於THF(100mL)中之混合物中依次添加PPh3(23.6g，90mmol，2.0當量)及DIAD(18.1g，90mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物1小時且用石油醚(1000mL)稀釋。濾出沈澱且濃縮濾液。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚作為溶離劑)加以純化以得到呈白色固體狀之2-溴-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘(7.5g，Y：50%)。ESI-MS(M+H)+：333.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85(s,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),7.16(dd,J=2.4Hz,9.2Hz,1H),7.04(d,J=2.4Hz,1H),4.65(s,1H),2.08-2.04(m,2H),1.66-1.55(m,4H),1.16-1.30(m,5H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟2：7-((順-4-乙基環己基)氧基)-2-萘甲醛：
在-78℃下向2-溴-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘(3.32g，10mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(10mL，2.0M於己烷中，20mmol，2.0當量)。在添加之後，在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加DMF(1.46g，30mmol，3.0當量)至混合物中且在-78℃下繼續攪拌30分鐘。在反應完成之後，反應用水(200mL)淬滅且用CH2Cl2(200mL×2)萃取。合併之有機層用水(200mL×2)、鹽水(200mL×2)洗滌且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=30：1)加以純化以得到呈白色固體狀之7-((順-4-乙基環己基)氧基)-2-萘甲醛(2.1g，Y：75%)。ESI-MS(M+H)+：283.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 10.13(s,1H),8.20(s,1H),7.86-7.77(m,3H),7.33-7.26(m,2H),4.70(s,1H),2.11-2.07(m,2H),1.67-1.57(m,4H)1.44-1.29(m,5H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟3：8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)-2-萘甲醛：
向7-((順-4-乙基環己基)氧基)-2-萘甲醛(1.20g，4.25mmol，1.0當量)及NCS(1.14g，8.51mmol，2.0當量)於CH3CN(10mL)中之混合物中添加TFA(146mg，1.27mmol，0.3當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=40：1)加以純化以得到呈黃色油狀之8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)-2-萘甲醛(343mg，Y：26%)。ESI-MS(M+H)+：317.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.21(s,1H),8.72(s,1H),7.88(s,2H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),4.78(s,1H),2.09-2.04(m,2H),1.65-1.53(m,6H)1.36-1.26(m,3H),0.92(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟4：1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯
向8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)-2-萘甲醛(90mg，0.28mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(68mg，0.43mmol，1.5當量)於DCE(2mL)中之混合物中添加HOAc(36mg，0.57mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物10分鐘且添加NaBH(OAc)3(121mg，0.57mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物16小時且用水(10mL)稀釋。混合物用DCM(10mL×2)萃取且合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且 濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(MeCN/H2O-0.05% TFA)純化以得到呈黃色油狀之1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯(70mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H)+：458.3。
步驟5：1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
向1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸酯(70mg，0.15mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加NaOH(13mg，0.30mmol，2.0當量)及H2O(0.5mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著用1N HCl酸化反應混合物至pH=6且藉由逆相HPLC(MeCN/H2O)純化以得到呈白色固體狀之1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(16mg，產率：24%)。ESI-MS(M+H)+：430.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.09(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.43(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),7.35(d,J=9.2Hz,1H),4.78(s,1H),3.68(s,2H),2.94-2.91(m,2H),2.13-2.08(m,3H),2.04-2.01(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.62-1.53(m,6H),1.34-1.27(m,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
實例48：8-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例26相同。30mg，呈白色固體狀，產率：55%。ESI-MS(M+H)+：456.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.36(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.56(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),4.87(s,1H),4.30(s, 2H),3.82-3.80(m,2H),2.71-2.62(m,1H),2.41-2.38(m,2H),2.07-2.02(m,6H),1.94-1.92(m,2H),1.66-1.36(m,6H),1.36-1.31(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例49：9-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例26相同。30mg，白色固體，產率：58%。ESI-MS(M+H)+：470.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.43(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.60(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),4.88(s,1H),4.70(s,2H),3.56-3.53(m,2H),3.16-3.08(m,1H),2.44-2.35(m,4H),2.11-2.03(m,5H),1.86-1.75(m,3H),1.69-1.52(m,6H),1.37-1.29(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例50：1-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
1-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與實例43相同。60mg，呈白色固體狀，產率：67%。ESI-MS(M+H)+：464.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.21(s,1H),8.05(d,J=9.6Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),4.90(s,1H),4.19(s,2H),3.28-3.25(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.38-2.36(m,1H),2.10-2.01(m,4H),1.89-1.86(m,2H),1.69-1.56(m,4H),1.46-1.40(m,2H),1.33-1.28(m,3H),0.92(t,J=6.8Hz,3H)。
實例51：8-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例26相同。30mg，白色固體，產率：45%。ESI-MS(M+H)+：490.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.28(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),4.94(s,1H),4.23(s,2H),3.77-3.74(m,2H),2.68-2.62(m,1H),2.36-2.33(m,2H),2.09-1.99(m,6H),1.92-1.88(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.50-1.40(m,2H),1.35-1.30(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例52：9-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例26相同。42mg，呈白色固體狀，產率：62%。ESI-MS(M+H)+：504.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.25(s,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=9.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.31(s,2H),3.14-3.08(m,3H),2.35-2.04(m,7H),1.86-1.81(m,2H),1.71-1.57(m,7H),1.51-1.44(m,2H),1.34-1.29(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例53：2-((R)-1-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
2-((R)-1-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸之製備與實例26相同。12mg，呈白色固體狀，產率：90%。ESI-MS(M+H)+：478.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.31(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.50(s,2H),3.61-3.58(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.38-2.25(m,3H),2.08-1.92(m,4H),1.81-1.58(m,5H),1.49-1.40(m,2H),1.33-1.29(m,4H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。
實例54：3-(((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
3-(((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸之製備與實例26相同。5mg，呈白色固體狀，產率：29%。ESI-MS(M+H)+：478.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.30(s,1H),8.11(d,J=9.2Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),4.99(s,1H),4.23(AB,2H),3.53-3.48(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.35-2.31(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.72-1.57(m,4H),1.18-1.11(m,2H),1.35(s,3H),1.33-1.28(m,3H),1.21(s,3H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。
實例55：8-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例28相同。33mg，呈白色固體狀，產率：67%。ESI-MS(M+H)+：504.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.29(s,1H),8.14(d,J=9.2Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),4.96(s,1H),4.54-4.45(m,2H),3.44-3.40(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.30-1.91(m,9H),1.82(d,J=6.8Hz,3H),1.72-1.66(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.48-1.43(m,2H),1.34-1.29(m,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
實例56：9-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例28相同。10mg，呈白色固體狀，產率：53%。ESI-MS(M+H)+：518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.38(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),5.28-5.09(m,1H),4.96(s,1H),4.23-4.17(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.46-2.40(m,4H),2.30-2.20(m,5H),1.97-1.91(m,2H),1.77(d,J=6.8Hz,3H),1.73-1.58(m,5H),1.49-1.40(m,2H),1.34-1.30(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例57：1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌 啶-4-甲酸之製備與實例28相同。47mg，呈白色固體狀，產率：70%。ESI-MS(M+H)+：478.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.26(s,1H),8.14(d,J=9.2Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=9.6Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.01-3.68(m,1H),3.32-3.30(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.18-2.04(m,5H),1.84(d,J=6.8Hz,3H),1.73-1.66(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.49-1.44(m,2H),1.34-1.30(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例58：2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸之製備與實例28相同。18mg，呈白色固體狀，產率：78%。ESI-MS(M+H)+：492.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.26(s,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.69-4.63(m,1H),3.91-3.74(m,1H),3.46-3.26(m,1H),2.94-2.58(m,2H),2.35-2.21(m,3H),2.28-2.00(m,3H),1.95-1.88(m,2H),1.84(d,J=6.4Hz,3H),1.76-1.66(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.34-1.20(m,4H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例59：3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺 基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸之製備與實例28相同。3mg，呈白色固體狀，產率：10%。ESI-MS(M+H)+：492.2。1H NMR(400MHz,CD3OD，非鏡像異構物之混合物)δ：8.27-8.23(m,1H),8.12(d,J=9.2Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.58-7.54(m,2H),4.95(s,1H),4.59-4.54(m,1H),3.39-3.18(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.09-1.99(m,3H),1.78-1.72(m,3H),1.70-1.65(m,2H),1.63-1.58(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.36-1.30(m,6H),1.23-1.28(m,4H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例60：1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同：16mg，呈白色固體狀，產率：37%。ESI-MS(M+H)+：492.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.23(s,1H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.45-4.41(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.07-2.83(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.37-2.15(m,4H),2.08-1.94(m,4H),1.73-1.66(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.49-1.42(m,3H),1.34-1.29(m,3H),0.94(t,J=7.6Hz,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例61：2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸
2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸之製備與實例28相同。7mg，呈白色固體狀，產 率：21%。ESI-MS(M+H)+：506.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.22(s,1H),8.14(d,J=9.2Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=9.6Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.47-4.42(m,1H),3.89-3.71(m,1H),3.51-3.49(m,1H),2.87-2.62(m,2H),2.35-1.87(m,10H),1.66-1.58(m,4H),1.50-1.41(m,2H),1.34-1.26(m,4H),0.94(t,J=6.8Hz,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例62：2-((R)-1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
2-((R)-1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸之製備與實例26相同。27mg，呈白色固體狀，產率：48%。ESI-MS(M+H)+：444.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.11(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=9.2Hz,1H),4.82(s,1H),3.73(s,2H),3.04-3.01(m,1H),2.92-2.90(m,1H),2.11-2.04(m,6H),1.87-1.81(m,2H),1.68-1.56(m,8H),1.37-1.30(m,3H),1.03-0.99(m,1H),0.95(t,J=6.8Hz,3H)。
實例63：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例42相同。26mg，呈白色固體狀，產率：66%。ESI-MS(M+H)+：486.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.42(s,1H),8.08-8.03(m,2H),7.62(t,J=54.8Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),4.91(s,1H),4.54-4.41(m,2H),3.48-3.45(m,1H), 3.00-2.93(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.34-1.90(m,9H),1.83(d,J=6.8Hz,3H),1.73-1.64(m,4H),1.39-1.34(m,5H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
實例64：1-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。20mg，呈白色固體狀，產率：35%。ESI-MS(M+H)+：444.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.28(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),4.92(s,1H),4.52-4.50(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.24-3.21(m,1H),2.89-2.85(m,2H),2.35-2.31(m,1H),2.06-1.86(m,6H),1.79(d,J=6.4Hz,3H),1.69-1.53(m,6H),1.36-1.30(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例65：8-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例28相同。31mg，呈白色固體狀，產率：39%。ESI-MS(M+H)+：470.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：12.05(br s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.52-7.48(m,2H),4.89(s,1H),3.80-3.78(m,1H),3.15-3.12(m,1H),2.58-2.55(m,1H),1.93-1.67(m,6H),1.60-1.40(m,10H),1.30-1.23(m,7H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)。
實例66：9-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜 雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例28相同。31mg，呈白色固體狀，產率：32%。ESI-MS(M+H)+：484.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.43(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.65(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),5.15-5.13(m,1H),4.87(s,1H),3.32-3.30(m,2H),3.05-3.03(m,1H),2.49-1.53(m,21H),1.35-1.31(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例67：(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸之製備與實例28相同。42mg，呈白色固體狀，產率：43%。ESI-MS(M+H)+：458.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.25(d,J=9.2Hz,1H),7.93(t,J=8.4Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.54-7.45(m,2H),4.87(s,1H),4.52-4.39(m,1H),3.18-2.97(m,1H),2.51-2.26(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.73-1.51(m,9H),1.38-1.33(m,5H),1.17-1.15(m,4H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例68：(1R,3S)-3-(((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
(1R,3S)-3-(((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸之製備與實例26相同。28mg，呈白色固體狀，產率：29%。ESI-MS(M+H)+：444.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.32(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),4.87(s,1H),4.29(AB,2H),3.34-3.30(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.27-2.22(m,1H),2.07-2.04(m,2H),1.70-1.54(m,6H),1.37(s,3H),1.36-1.31(m,3H),1.17(s,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
實例69：1-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
1-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與實例33相同。20mg，呈白色固體狀，產率：21%。ESI-MS(M+H)+：421.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),5.00(s,1H),4.10(s,2H),3.19-3.16(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.34-2.29(m,1H),2.09-1.83(m,6H),1.74-1.52(m,6H),1.37-1.29(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例70：8-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例26相同。26mg，呈白色固體狀，產率：33%。ESI-MS(M+H)+：447.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ： 9.19(s,1H),8.18(d,J=9.6Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.61(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.54(d,J=9.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.35(s,2H),3.88-3.84(m,2H),2.71-2.65(m,1H),2.43-2.40(m,2H),2.09-1.93(m,8H),1.73-1.49(m,6H),1.36-1.28(m,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
實例71：9-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例26相同。8mg，呈白色固體狀，產率：8%。ESI-MS(M+H)+：461.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.11(d,J=9.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.62(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),4.98(s,1H),4.26(s,2H),3.12-3.06(m,3H),2.34-2.06(m,7H),1.80-1.53(m,11H),1.37-1.29(m,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
實例72：1-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。30mg，呈白色固體狀，產率：32%。ESI-MS(M+H)+：435.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.14(d,J=9.2Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.57(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),5.00(s,1H),3.95-3.93(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.37-2.34(m,2H),2.20-2.07(m,3H),2.00-1.51(m,14H),1.37-1.31(m,3H), 0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
實例73：8-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
8-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸之製備與實例28相同。24mg，呈白色固體狀，產率：45%。ESI-MS(M+H)+：461.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.67(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),7.52(d,J=9.6Hz,1H),5.00(s,1H),4.38-4.36(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.46-3.43(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.27-1.83(m,9H),1.73-1.50(m,10H),1.37-1.29(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例74：9-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
9-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸之製備與實例28相同。30mg，呈白色固體狀，產率：28%。ESI-MS(M+H)+：475.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.22(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.72(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.54(d,J=9.2Hz,1H),5.06-5.01(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.28-1.93(m,8H),1.78-1.49(m,12H),1.37-1.29(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
實例75：1-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4- 甲酸
1-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。36mg，呈白色固體狀，產率：48%。ESI-MS(M+H)+：458.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.23(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=9.2Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,1H),7.47(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),4.88(s,1H),4.25-4.22(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.25-3.22(m,1H),2.83-2.79(m,2H),2.33-2.25(m,3H),2.06-1.87(m,6H),1.68-1.54(m,6H),1.35-1.30(m,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.79(t,J=7.2Hz,3H)。
實例76：1-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
1-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸之製備與實例28相同。33mg，呈白色固體狀，產率：18%。ESI-MS(M+H)+：449.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.20(d,J=9.6Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),5.04(s,1H),3.47-3.44(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.75-2.73(m,1H),2.02-1.85(m,5H),1.75-1.35(m,12H),1.29-1.26(m,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H),0.72(t,J=7.2Hz,3H)。
實例77：2-((R)-1-((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(30mg，21%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：464.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.11(s,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),4.75(s,1H),4.06(s,2H),3.30-3.27(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.12-2.07(m,2H),2.00-1.82(m,3H),1.74-1.47(m,5H),1.41-1.19(m,5H),1.14-1.05(m,1H),0.82(d,J=6.0Hz,3H)。
實例78：2,2-二甲基-3-(((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例26之方法製備呈黃色油狀之標題化合物(36mg，14%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：464.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.97(s,1H),7.88(d,J=9.2Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=9.2Hz,1H),4.73(s,1H),3.77(AB,2H),2.78-2.73(m,1H),2.23-2.19(m,1H),2.04-1.77(m,4H),1.56-1.32(m,7H),1.18(s,3H),0.96(s,3H),0.84(d,J=4.8Hz,3H)。
實例79：1-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(35mg，47% 產率)。ESI-MS(M+H)+：416.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.30(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),4.85(s,1H),4.28(s,2H),3.35-3.30(m,2H),2.85(m,2H),2.40-2.35(m,1H),2.06-1.87(m,6H),1.70-1.54(m,7H),0.98(d,J=5.2Hz,3H)。
實例80：1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(10mg，43%產率)。ESI-MS(M+H)+：464.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.21(s,1H),8.11(d,J=9.6Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),4.92(s,1H),4.47-4.46(m,1H),3.56-3.55(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.91-2.86(m,2H),2.37(m,1H),2.11-1.88(m,6H),1.82-1.67(m,5H),1.55-1.40(m,5H),0.96(d,J=5.6Hz,3H)。
實例81：2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(15mg，13%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：478.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.18(s,1H),8.09(d,J=9.6Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),4.91(s,1H),4.37-4.31(m,1H),3.61-3.45(m,1H),3.28-3.06(m,1H),2.68-2.36(m,2H),2.22-2.04(m,5H),1.93-1.62(m,8H),1.54-1.40(m,5H),1.19-1.09(m,1H),0.96(d,J=5.6Hz,3H)。
實例82：2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(5mg，20%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：478.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.14(s,1H),8.09-8.05(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.55-7.48(m,2H),4.95(s,1H),4.35-4.22(m,1H),3.02-2.87(m,1H),2.44-2.15(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.73-1.64(m,3H),1.59-1.41(m,7H),1.30(s,3H),1.15-1.12(m,3H),0.97(d,J=5.6Hz,3H)。
實例83：8-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(25mg，18%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：442.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.31(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.48(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.43(d,J=9.2Hz,1H),4.78(s,1H),4.29(s,2H),3.82-3.80(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.34(m,2H),2.02-1.87(m,8H),1.61-1.33(m,7H),0.90(d,J=4.8Hz,3H)。
實例84：2-((R)-1-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(90mg，60% 產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：430.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.23(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),4.82(s,1H),4.17(s,2H),3.36-3.33(m,1H),3.25-3.23(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.20-1.98(m,5H),1.86-1.51(m,10H),1.20-1.15(m,1H),0.97(d,J=5.2Hz,3H)。
實例85：3-(((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(30mg，21%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：430.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.18(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.02(s,2H),3.03-2.99(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.06-2.01(m,3H),1.69-1.51(m,7H),1.33(s,3H),1.12(s,3H),0.99(d,J=5.2Hz,3H)。
實例86：9-((8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例42中之方法製備標題化合物以得到白色固體(20mg，28%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：472.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.53(s,1H),8.07(d,J=9.2Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.63(t,J=55.2Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=8.8 Hz,1H),4.89(s,1H),4.74(s,2H),3.65-3.63(m,2H),3.46-3.41(m,1H),2.59-1.53(m,17H),1.41-1.32(m,2H),0.99(d,J=6.0Hz,3H)。
實例87：8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例28中之方法獲得呈白色固體狀之標題化合物(25mg，57%產率)。ESI-MS(M+H)+：472.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.42(s,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.62(t,J=54.8Hz,1H),7.59(dd,J=1.2Hz,8.8Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),4.89(s,1H),4.55-4.36(m,2H),3.54-3.47(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.32-1.93(m,9H),1.82(d,J=6.8Hz,3H)。1.75-1.68(m,2H),1.61-1.52(m,3H),1.41-1.30(m,2H),0.99(d,J=6.0Hz,3H)。
實例88：9-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(10mg，7%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：486.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.39(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.60(t,J=54.8Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.62-4.60(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.41-1.28(m,23H),0.99(d,J=6.0Hz,3H)。
實例89：1-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(50mg，45%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：430.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.01(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=9.2Hz,1H),4.72(s,1H),3.65(q,J=6.4Hz,1H),3.14-3.12(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.14-1.94(m,5H),1.86-1.44(m,14H),0.90(d,J=6.0Hz,3H)。
實例90：8-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(35mg，24%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：456.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.16(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.59(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.36(d,J=9.2Hz,1H),4.79(s,1H),4.11-4.06(m,1H),3.33-3.30(m,2H),2.61-2.53(m,1H),2.14-2.00(m,6H),1.68-1.44(m,11H),1.42(d,J=6.4Hz,3H),0.98(d,J=5.6Hz,3H)。
實例91：9-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(20mg，13%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：470.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.32(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),4.91(s,1H),4.84-4.82(m,1H),3.33-3.30(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.40-1.53(m,22H),0.98(d,J=4.8Hz,3H)。
實例92：2-((3R)-1-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(20mg，17%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：444.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.70(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),4.80(s,1H),3.73-3.67(m,1H),3.27(m,0.5H),3.14-3.12(m,0.5H),2.98-2.94(m,0.5H),2.82-2.79(m,0.5H),2.17-1.93(m,6H),1.84-1.52(m,15H),0.99-0.91(d,J=6.4Hz,3H)。
實例93：順-3-((1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(30mg，22%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：444.3。1H NMR(400MHz,CD3OD，非鏡像異構物之混合物)δ：8.15(s,1H),7.88-7.79(m,2H),7.51-7.39(m,2H),4.82(s,1H),4.21-4.15(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.35-2.03(m,4H),1.88-1.82(m,1H),1.69-1.49(m,10H),1.29-1.08(m,6H),0.99(d, J=5.6Hz,3H)。
實例94：1-(1-(8-氯-7-(順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(10mg，7%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：444.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.17(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,8.4Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),4.85(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.41-3.40(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.63-2.58(m,2H),2.25-1.54(m,16H),0.98(d,J=5.2Hz,3H),0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
實例95：8-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(12mg，7%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：470.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.29(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.15-4.08(m,1H),3.36-3.30(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.33-1.54(m,20H),0.98(d,J=5.2Hz,3H),0.76(t,J=7.2Hz,3H)。
實例96：8-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例33之方法獲得呈白色固體狀之標題化合物(15mg，34%產率)。ESI-MS(M+H)+：433.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.21-8.18(m,2H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.34(s,2H),3.87-3.84(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.43-2.40(m,2H),2.10-2.04(m,6H),1.97-1.94(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.58-1.54(m,5H),1.00(d,J=5.2Hz,3H)。
實例97：1-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(50mg，22%產率，3步)。ESI-MS(M+H)+：407.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.17(d,J=9.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),4.99(s,1H),4.20(s,2H),3.26-3.23(m,2H),2.77-2.72(m,2H),2.40-2.35(m,1H),2.08-1.70(m,8H),1.55-1.60(m,5H),0.99(d,J=5.6Hz,3H)。
實例98：9-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(35mg，18% 產率，3步)。ESI-MS(M+H)+：447.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.20(s,1H),8.16(d,J=9.6Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.66(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),4.99(s,1H),4.58(s,2H),3.43-3.39(m,2H),3.13-3.08(m,1H),2.43-1.99(m,9H),1.82-1.69(m,5H),1.57-1.54(m,5H),0.98(d,J=4.8Hz,3H)。
實例99：順-3-(((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(40mg，26%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：421.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),4.99(s,1H),4.23(AB,2H),3.26(t,J=7.6Hz,1H),2.53(t,J=8.0Hz,1H),2.38-2.31(m,1H),2.21-2.14(m,1H),2.08-2.04(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.58-1.54(m,5H),1.35(s,3H),1.16(s,3H),0.99(d,J=5.2Hz,3H)。
實例100：1-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸
根據實例28中之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(25mg，18%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：421.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.57(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.52(d,J=9.6Hz,1H),5.00(s,1H),4.19-4.17(m,1H),3.43-3.40(m,1H),3.07-3.04(m,1H),2.60-2.58 (m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.08-1.69(m,8H),1.68(d,J=6.8Hz,3H),1.56-1.55(m,5H),0.99(d,J=5.6Hz,3H)。
實例101：8-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例28中之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(25mg，20%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：447.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.20-8.18(m,2H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.67(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),7.56(d,J=9.6Hz,1H),5.01(s,1H),4.50-4.46(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.51-3.46(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.38-2.19(m,3H),2.08-1.70(m,12H),1.58-1.54(m,5H),1.00(d,J=5.6Hz,3H)。
實例102：9-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例28中之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(30mg，23%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：461.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.09(d,J=9.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.66(dd,J=1.2Hz,8.8Hz,1H),7.41(d,J=9.2Hz,1H),4.95(s,1H),4.45(q,J=6.4Hz,1H),3.14-3.06(m,2H),2.92-2.90(m,1H),2.28-2.01(m,7H),1.72-1.50(m,12H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=5.2Hz,3H)。
實例103：1-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸
根據實例28中之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(25mg，19%產率)。ESI-MS(M+H)+：435.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.07(d,J=9.2Hz,1H),7.97-7.87(m,2H),7.44-7.41(m,2H),4.90(s,1H),3.96-3.90(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.52-2.48(m,2H),2.16-1.57(m,11H),1.45-1.44(m,5H),0.88(d,J=5.6Hz,3H),0.67(d,J=7.2Hz,3H)。
實例104：9-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(6mg，5%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.19(s,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=9.2Hz,1H),4.83(s,1H),4.71-4.70(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.30-1.76(m,11H),1.65-1.55(m,5H),1.44-1.30(m,6H),0.88(d,J=5.6Hz,3H),0.83-0.77(m,1H),0.63(t,J=7.2Hz,3H)。
實例105：2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例28之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(10mg，9%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：492.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，非鏡像異構物之混合物)δ：8.12-8.07(m,2H),8.00-7.94(m,1H),7.55-7.47(m,2H),4.92(s,1H),4.16-4.00(m,1H),3.01-2.85(m,1H),2.48-1.67(m,9H),1.55-1.41(m,5H),1.29-1.17(m,3H),1.12(s,3H),0.97(d,J=5.2Hz,3H),0.88-0.81(m,3H)。
實例106：1-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 步驟1：7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)-2-萘甲醛
根據實例1之方法製備呈黃色油狀之標題化合物(680mg，63%產率，3步)。ESI-MS(M+H)+：365.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.16(s,1H),8.70(s,1H),7.99(d,J=9.2Hz,1H),7.87(s,2H),7.44(d,J=9.2Hz,1H),4.84(s,1H),2.14-2.11(m,2H),1.65-1.48(m,7H),1.20-1.14(m,1H),0.91(d,J=6.8Hz,6H)。
步驟2：1-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(25mg，25%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：478.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6) δ：8.12(d,J=9.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=9.2Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,1H),3.59(s,2H),2.77-2.74(m,2H),2.05-1.96(m,5H),1.76-1.73(m,2H),1.61-1.36(m,9H),1.23-1.15(m,1H),0.86(d,J=6.8Hz,6H)。
實例107：8-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(25mg，18%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：504.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.10(s,1H),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),4.83(s,1H),3.86(s,2H),3.36-3.33(m,2H),2.53-2.46(m,1H),2.11-1.89(m,6H),1.73-1.39(m,11H),1.21-1.13(m,1H),0.84(d,J=6.8Hz,6H)。
實例108：9-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(30mg，20%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.37(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=9.2Hz,1H),4.97(s,1H),4.64(s,2H),3.54-3.49(m,2H),3.15-3.09(m,1H),2.44-2.30(m,4H),2.18-2.05(m,5H),1.85-1.48(m,10H),1.31-1.21(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,6H)。
實例109：3-(((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
根據實例26之方法製備呈白色固體狀之標題化合物(20mg，15%產率，2步)。ESI-MS(M+H)+：492.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.13(s,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),4.83(s,1H),4.09(AB,2H),3.21-3.14(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.11-1.98(m,3H),1.57-1.37(m,7H),1.24(s,3H),1.15-1.08(m,1H),1.05(s,3H),0.82(d,J=6.8Hz,6H)。
實例110：順-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例28之方法製備呈白色粉末狀之標題化合物(4mg，3%)。LCMS：MH+ 450.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.14(d,J=9.22Hz,1H),8.04(d,J=8.47Hz,1H),7.59(d,J=9.29Hz,1H),7.52(d,J=8.47Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.58(q,J=6.84Hz,1H),3.52-3.90(m,2H),1.44-3.22(m,16H),0.98(d,J=5.8Hz,3H)。
實例111：反-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例28之方法製備呈白色粉末狀之標題化合物(5.9mg，4%)。LCMS：MH+ 450.00。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.14(d,J=9.35Hz,1H),8.04(d,J=8.53Hz,1H),7.59(d,J=9.29Hz,1H),7.51(d,J=8.53Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.58(q,J=6.71Hz,1H),3.79-4.04(m,2H),1.36-3.29(m,16H),0.98(s,3H)。
實例112：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例28之方法製備呈白色粉末狀之標題化合物(2.0mg，1%)。LCMS：RT 1.58分鐘；MH+ 478.10；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22-8.37(m,1H),8.14(d,J=9.41Hz,1H),8.05(d,J=8.47Hz,1H),7.45-7.66(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.60(q,J=6.94Hz,1H),3.43(d,J=9.85Hz,2H),1.97-2.93(m,6H),1.15-1.86(m,16H),0.98(d,J=5.71Hz,3H)。
實例113：(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例28之方法製備呈白色粉末狀之標題化合物(15mg，6%)。LCMS：RT 1.59分鐘；MH+ 478.10。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22-8.33(m,1H),8.14(d,J=9.22Hz,1H),8.05(d,J=8.47Hz,1H),7.37-7.64(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.60(q,J=6.76Hz,1H),3.36-3.47(m,1H),1.97-2.93(m,5H),1.42-1.85(m,10H),1.12-1.40(m,6H),0.98(d,J=5.77Hz,3H)。
實例114： 實例114a：(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸，實例114b：(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸，實例114c：(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸及實例114d：(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
對(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸之以下SFC分離產生7mg峰1(化學純度>99%)、10mg峰2(化學純度>99%，ee>99%)、5mg峰3(化學純度>94%)及9mg峰4(化學純度>99%，ee>99%)。峰2與峰4兩者均經再處理以獲得所要ee。製備方法：IC(2×15cm)，12%異丙醇(0.1% DEA)/CO2，100巴，60毫升/分鐘，220nm，注射體積：0.5mL，4mg/mL甲醇。峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.08(d,J=9.16Hz,1H),7.95(d,J=8.53Hz,1H),7.55(dd,J=1.44,8.47Hz,1H),7.51(d,J=9.22Hz,1H),4.90-4.95(m,1H),4.32(q,J=6.40Hz,1H),3.05(q,J=7.32Hz,2H),2.37(t,J=8.41Hz,1H),2.01-2.14(m, 2H),1.83-1.99(m,2H),1.65-1.76(m,2H),1.62(d,J=6.71Hz,3H),1.42-1.58(m,5H),1.27-1.35(m,6H),1.16(s,3H),0.97(d,J=5.71Hz,3H)。LCMS Rt=1.59分鐘，m/z=478.10。
峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),8.08(d,J=9.29Hz,1H),7.96(d,J=8.47Hz,1H),7.55(dd,J=1.47,8.50Hz,1H),7.52(d,J=9.22Hz,1H),4.89-4.95(m,1H),4.31-4.41(m,1H),3.10(t,J=8.03Hz,1H),2.36-2.44(m,1H),2.06(dd,J=2.98,14.09Hz,1H),1.82-2.01(m,1H),1.66-1.76(m,2H),1.64(d,J=6.71Hz,2H),1.43-1.58(m,4H),1.31(s,3H),1.17(s,2H),0.97(d,J=5.65Hz,2H)。LCMS Rt=1.59分鐘，m/z=478.10。
峰3：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1H),8.09(d,J=9.22Hz,1H),7.98(d,J=8.47Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.43(q,J=6.96Hz,1H),2.96(t,J=7.44Hz,1H),2.44-2.52(m,1H),2.19-2.38(m,2H),2.06(dd,J=3.07,13.18Hz,2H),1.63-1.77(m,6H),1.43-1.58(m,6H),1.31(d,J=3.07Hz,4H),1.16(s,3H),1.13(s,3H),0.97(d,J=5.65Hz,3H)。LCMS Rt=1.59分鐘，m/z=478.10。
峰4：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),8.08(d,J=9.41Hz,1H),7.96(d,J=8.47Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),4.90-4.95(m,1H),4.37(q,J=6.73Hz,1H),3.04(q,J=7.30Hz,1H),2.92(t,J=7.50Hz,1H),2.40-2.48(m,1H),2.14-2.35(m,2H),2.06(dd,J=3.20,13.36Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),1.66(d,J=6.71Hz,3H),1.41-1.59(m,4H),1.31(t,J=7.28Hz,2H),1.13(d,J=12.05Hz,6H),0.97(d,J=5.65Hz,3H)。LCMS Rt=1.59分鐘，m/z=478.10。
實例115：(1S,3R)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
步驟1：1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙酮
向1-[7-(4-乙基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙醇(2.0g，5.4mmol)於二氯甲烷(30.0mL，468mmol)中之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(2.5g，6.0mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，TLC顯示完全轉化，用EtOAc稀釋，經矽藻土過濾。將濾液裝載於矽膠上且藉由ISCO(自5/95至50/50之EtOPAc/庚烷梯度)純化以得到呈白色固體狀之所要產物(1.70g)。LC-MS：RT 2.45分鐘；MH+ 365.0；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.92(t,J=7.28Hz,3 H)1.21-1.38(m,3 H)1.40-1.70(m,6 H)2.03-2.15(m,2 H)2.74(s,3 H)4.82(br.s.,1 H)7.41(d,J=9.29Hz,1 H)7.85(d,J=8.53Hz,1 H)7.92-8.00(m,2 H)8.86(s,1 H)。
步驟2：(1S,3R)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
在130℃下在微波中加熱1-[7-(4-乙基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙酮(270mg，0.73mmol)、(1S,3R)-3-胺基-2,2-二甲基-環丁烷甲酸(157.2mg，1.098mmol)、乙酸(41.61μL，0.7318mmol)及四異丙醇鈦(0.4mL，1.46mmol)於1,2-二氯乙烷(4.0mL，51mmol)中之 混合物1小時。冷卻，接著添加含1.0M氰基硼氫化鈉之THF(1.5mL，1.46mmol)。在室溫下將反應攪拌隔夜。反應用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。接著乾燥且濃縮有機相。粗物質藉由HPLC純化以得到呈白色粉末狀之所要產物(181mg)。LCMS：RT：1.68分鐘，MH+ 492.1；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.20-8.31(m,1 H),8.12(d,J=9.3Hz,1 H),7.98-8.07(m,1 H),7.47-7.62(m,2 H),4.94(br.s.,1 H),4.52-4.64(m,1 H),3.40(dd,J=9.8,8.0Hz,1 H),2.22-2.76(m,2 H),1.97-2.13(m,2 H),1.53-1.84(m,8 H),1.39-1.52(m,2 H),1.26-1.37(m,5 H),1.13-1.26(m,4 H),0.93ppm(t,J=7.0Hz,3 H)。
實例116：((1R,3S)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
根據實例115之方法製備標題化合物以得到白色粉末(102mg)。LCMS：RT：1.67分鐘，MH+ 492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.93(t,J=7.03Hz,3 H)1.14-1.25(m,4 H)1.26-1.37(m,5 H)1.38-1.52(m,2 H)1.53-1.83(m,8 H)1.97-2.12(m,2 H)2.23-2.74(m,2 H)3.40(dd,J=9.79,7.78Hz,1 H)4.52-4.65(m,1 H)4.95(br.s.,1 H)7.47-7.62(m,2 H)7.98-8.07(m,1 H)8.12(d,J=9.29Hz,1 H)8.19-8.31(m,1 H)。
實例117： 實例117a：(1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸，實例117b：(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸， 實例117c：(1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸及實例117d：(1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
(1S,3R)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸(168mg，0.342mmol)被送出進行對掌性分離。對掌性分離(條件：IC(2×15cm)-(3×15cm)，20%甲醇(0.1% DEA)/CO2，100巴；60毫升/分鐘，220nm；注射體積：0.6mL，10mg/mL甲醇)產生77mg峰1(化學純度>99%)、10mg峰2(化學純度>99%)、85mg峰3(化學純度>99%)及5mg峰4(化學純度>99%)。未指定立體中心。1號峰(對掌性HPLC RT 2.27分鐘)：LCMS：RT 1.67分鐘。MH+ 492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.93(t,J=7.15Hz,3 H)1.16-1.52(m,11 H)1.53-1.84(m,8 H)1.97-2.12(m,3 H)2.59(dd,J=10.29,7.78Hz,1 H)3.40(dd,J=9.79,8.03Hz,1 H)4.58(q,J=6.78Hz,1 H)4.95(br.s.,1 H)7.52-7.61(m,2 H)8.03(d,J=8.53Hz,1 H)8.12(d,J=9.29Hz,1 H)8.27(s,1 H)；2號峰(對掌性HPLC RT 2.57分鐘)：LCMS：RT 1.67分鐘。MH+ 492.1；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.27(s,1 H),8.12(d,J=9.3Hz,1 H),8.03(d,J=8.5Hz,1 H),7.50-7.62(m,2 H),4.95(br.s.,1 H),4.58(q,J=6.8Hz,1 H),3.40(dd, J=9.8,7.8Hz,1 H),2.60(dd,J=10.5,7.8Hz,1 H),1.96-2.13(m,3 H),1.54-1.83(m,8 H),1.38-1.52(m,2 H),1.34(s,6 H),1.23(s,3 H),0.93ppm(t,J=7.0Hz,3 H)；3號峰(對掌性HPLC RT 3.02分鐘)：LCMS：RT 1.67分鐘。MH+ 492.1；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.23(s,1 H),8.13(d,J=9.3Hz,1 H),8.04(d,J=8.3Hz,1 H),7.58(d,J=9.3Hz,2 H),4.92-4.99(m,1 H),4.52-4.62(m,1 H),3.19-3.28(m,1 H),2.66(s,1 H),2.24-2.50(m,2 H),1.99-2.13(m,2 H),1.54-1.83(m,7 H),1.38-1.52(m,2 H),1.26-1.38(m,3 H),1.19(d,J=12.0Hz,6 H),0.93ppm(t,J=7.2Hz,3 H)；4號峰(對掌性HPLC RT 3.59分鐘)：LCMS：RT 1.68分鐘。MH+ 492.1；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.23(s,1 H),8.13(d,J=9.3Hz,1 H),8.04(d,J=8.5Hz,1 H),7.47-7.63(m,2 H),4.95(br.s.,1 H),4.57(q,J=6.8Hz,1 H),3.25(dd,J=9.8,8.0Hz,1 H),2.68(dd,J=10.3,7.8Hz,1 H),2.25-2.49(m,2 H),1.99-2.12(m,2 H),1.78(d,J=6.8Hz,3 H),1.69(t,J=13.4Hz,2 H),1.59(d,J=10.3Hz,2 H),1.39-1.51(m,2 H),1.30-1.36(m,3 H),1.19(d,J=11.3Hz,6 H),0.93ppm(t,J=7.2Hz,3 H)。
實例118： 實例118a：(1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸，實例118b：(1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸，實例118c：(1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸及實例118d：(1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸
(1R,3S)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸(92mg，0.19mmol)被送出進行對掌性分離。對掌性分離(方法：IC(2×15cm)-(3×15cm)，20%甲醇(0.1% DEA)/CO2，100巴；60毫升/分鐘，220nm；注射體積：0.5mL，9mg/mL甲醇)產生9mg峰1(化學純度>99%)、41mg峰2(化學純度>99%)、8mg峰3(化學純度>99%)及20mg峰4(化學純度>99%)。未指定立體中心。1號峰(對掌性HPLC RT 3.24分鐘)：LCMS：RT 1.66分鐘；MH+ 492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),8.08(d,J=9.29Hz,1H),7.96(d,J=8.28Hz,1H),7.53(t,J=8.91Hz,2H),4.92(br.s.,1H),4.40(q,J=6.53Hz,1H),3.15(t,J=8.03Hz,1H),2.43(t,J=8.03Hz,1H),1.77-2.13(m,4H),1.53-1.74(m,7H),1.38-1.52(m,2H),1.24-1.37(m,6H),1.17(s,3H),0.90-0.98(m,3H)；2號峰(對掌性HPLC RT 3.68分鐘)：LCMS：RT 1.66分鐘；MH+ 492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(s,1H),8.12(d,J=9.29Hz,1H),8.03(d,J=8.53Hz,1H),7.49-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.58(q,J=6.78Hz,1H),3.40(dd,J=8.03,9.79Hz,1H),2.59(dd,J=7.78,10.54Hz,1H),1.96-2.13(m,3H),1.53-1.83(m,8H),1.38-1.52(m,2H),1.15-1.37(m,9H),0.93(d,J=14.31Hz,3H)；3號峰(對掌性HPLC RT 4.53分鐘)：LCMS：RT 1.67分鐘；MH+ 492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.10(d,J=9.29Hz,1H),7.99(d,J=8.53Hz,1H),7.44-7.59 (m,2H),4.94(br.s.,1H),4.48(q,J=6.53Hz,1H),3.03(t,J=7.53Hz,1H),2.54(br.s.,1H),2.31(br.s.,2H),1.98-2.13(m,2H),1.54-1.77(m,7H),1.39-1.52(m,2H),1.24-1.38(m,3H),1.15(br.s.,6H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)；4號峰(對掌性HPLC RT 5.44分鐘)：LCMS：RT 1.66分鐘；MH+ 492.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.13(d,J=9.29Hz,1H),8.04(d,J=8.53Hz,1H),7.45-7.63(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.57(q,J=6.78Hz,1H),3.25(dd,J=8.03,9.79Hz,1H),2.63-2.72(m,1H),2.25-2.49(m,2H),1.99-2.12(m,2H),1.53-1.84(m,7H),1.10-1.52(m,11H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)。
實例119：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例115之方法製備標題化合物以得到白色粉末(198mg，30%)。LCMS：RT：1.52分鐘，MH+ 532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.22-8.32(m,1 H),8.15(d,J=9.3Hz,1 H),8.00-8.09(m,1 H),7.48-7.65(m,2 H),5.03(br.s.,1 H),4.52-4.65(m,1 H),3.41(dd,J=9.8,7.8Hz,1 H),2.54-2.72(m,1 H),2.18(d,J=12.5Hz,4 H),1.55-1.90(m,10 H),1.34(s,2 H),1.13-1.27ppm(m,4 H)。
實例120：(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例114之方法製備標題化合物以得到白色粉末(210mg，53%)。LCMS：RT：1.52分鐘，MH+ 532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.22-8.33(m,1 H),8.15(d,J=9.3Hz,1 H),8.00-8.08(m,1 H),7.50-7.63(m,2 H),5.02(br.s.,1 H),4.51-4.65(m,1 H),3.41(dd,J=9.8,7.8Hz,1 H),2.53-2.74(m,1 H),1.96-2.50(m,4 H),1.55-1.91(m,10 H),1.34(s,2 H),1.12-1.27ppm(m,4 H)。
實例121： 實例121a：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸，實例121b：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸，實例121c：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸及實例121d：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
(1S,3R)-2,2-二甲基-3-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基胺基}-環丁烷甲酸(183mg，0.344mmol)被送出進行對掌性分離。對掌性分離產生75mg峰1(化學純度>99%)、12mg峰 2(化學純度>99%)、39mg峰3(化學純度>99%)及8mg峰4(化學純度>98%)。對掌性方法：步驟1：自峰3+4分離峰1+2，分析方法：IC(25×0.46cm)，20%甲醇(DEA)/CO2，100巴，3.0毫升/分鐘，220及254nm，製備方法：IC(2×15cm)-(3×15cm)，15%甲醇(0.1% DEA)/CO2，100巴，60毫升/分鐘，220nm；步驟2：分離峰1及峰2，分析方法：IC(15×0.46cm)，15%異丙醇(DEA)/CO2，100巴，3.0毫升/分鐘，220及254nm，製備方法：IC(2×15cm)-(3×15cm)，20%異丙醇(0.1% DEA)/CO2，100巴，70毫升/分鐘，220nm；步驟3：分離峰3及峰4，分析方法：IC(15×0.46cm)，20%甲醇(DEA)/CO2，100巴，3.0毫升/分鐘，220及254nm，製備方法：IC(2×15cm)-(3×15cm)，12%甲醇(0.1% DEA)/CO2，100巴，70毫升/分鐘，220nm。未指定立體中心。1號峰：LCMS：RT 1.52分鐘。MH+ 532.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.15(d,J=9.29Hz,1H),8.05(d,J=8.53Hz,1H),7.51-7.64(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.59(q,J=6.78Hz,1H),3.41(dd,J=7.78,9.79Hz,1H),2.60(dd,J=7.78,10.54Hz,1H),2.11-2.38(m,3H),2.03(q,J=10.54Hz,1H),1.55-1.91(m,10H),1.34(s,3H),1.23(s,3H)；2號峰：LCMS：RT 1.52分鐘。MH+ 532.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(s,1H),8.15(d,J=9.29Hz,1H),8.05(d,J=8.53Hz,1H),7.51-7.65(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.59(q,J=6.78Hz,1H),3.41(dd,J=8.03,9.79Hz,1H),2.60(dd,J=7.78,10.54Hz,1H),2.12-2.38(m,3H),1.97-2.10(m,1H),1.57-1.89(m,10H),1.32-1.38(m,3H),1.23(s,3H)；3號峰：LCMS：RT 1.52分鐘。MH+ 532.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),8.16(d,J=9.29Hz,1H),8.06(d,J=8.53Hz,1H),7.49-7.65(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.58(q,J=6.78Hz,1H),3.25(dd,J=8.03,9.54Hz,1H),2.68(dd,J=7.91,10.16Hz,1H),2.11-2.50(m,5H),1.67-1.90(m,9H),1.20(d,J=10.79 Hz,6H)；4號峰：LCMS：RT 1.51分鐘。MH+ 532.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.20(d,J=11.29Hz,6 H),1.68-1.89(m,9 H),2.10-2.50(m,5 H),2.68(dd,J=10.29,7.78Hz,1 H),3.25(dd,J=9.79,8.03Hz,1 H),4.58(q,J=6.61Hz,1 H),5.03(br.s.,1 H),7.48-7.66(m,2 H),8.06(d,J=8.53Hz,1 H),8.16(d,J=9.29Hz,1 H),8.25(s,1 H)。
實例122： 實例122a：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸，實例122b：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸，實例122c：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸及實例122d：(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸
(1R,3S)-2,2-二甲基-3-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基胺基}-環丁烷甲酸(205mg，0.39mmol)被送出進行對掌性分離。對掌性分離產生20mg峰1(化學純度>99%)、82mg峰2(化學純度>99%)、12mg峰3(化學純度>99%)及38mg峰4(化學純度>99%)。對掌性方法：步驟1：分離峰1、2、3及4，IC(2×15cm)-(3×15cm)，15%甲醇(0.1% DEA)/CO2，100巴，65毫升/分鐘，220nm；步驟2：再純化峰2：IC(2×15cm)-(3×15cm)，15%異丙醇(0.1% DEA)/CO2，100巴，70毫升/分鐘，220nm；步驟3：再純化峰3及峰4，IC(2×15cm)-(3×15cm)，15%甲醇(0.1% DEA)/CO2，100巴，65毫升/分鐘，220nm。未指定立體中心。1號峰LCMS：RT 1.52分鐘；MH+ 532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.30(s,1 H),8.15(d,J=9.3Hz,1 H),8.05(d,J=8.5Hz,1 H),7.51-7.64(m,2 H),5.03(br.s.,1 H),4.59(q,J=6.8Hz,1 H),3.41(dd,J=9.7,7.9Hz,1 H),2.60(dd,J=10.5,7.8Hz,1 H),2.11-2.37(m,3 H),1.97-2.09(m,1 H),1.56-1.91(m,10 H),1.34(s,3 H),1.23ppm(s,3 H)；2號峰：LCMS：RT 1.51分鐘；MH+ 532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.29(s,1 H),8.15(d,J=9.3Hz,1 H),8.04(d,J=8.5Hz,1 H),7.52-7.64(m,2 H),5.02(br.s.,1 H),4.59(q,J=6.8Hz,1 H),3.41(dd,J=9.8,8.0Hz,1 H),2.59(dd,J=10.3,7.8Hz,1 H),2.11-2.39(m,3 H),1.97-2.10(m,1 H),1.68-1.90(m,9 H),1.63(dt,J=11.8,7.8Hz,1 H),1.34(s,3 H),1.23ppm(s,3 H)；3號峰：LCMS：RT 1.52分鐘；MH+ 532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.22-8.32(m,1 H),8.16(d,J=9.3Hz,1 H),8.01-8.10(m,1 H),7.48-7.66(m,2 H),5.03(br.s.,1 H),4.58(q,J=6.7Hz,1 H),3.20-3.27(m,1 H),2.68(dd,J=10.2,7.9Hz,1 H),2.10-2.49(m,5 H),1.67-1.90(m,9 H),1.12-1.26ppm(m,6 H)；4號峰：LCMS：RT 1.52分鐘；MH+ 532.0；1H NMR(400MHz CD3OD)δ=8.26(s,1 H),8.16(d,J=9.3Hz,1 H),8.06(d, J=8.5Hz,1 H),7.61(d,J=9.3Hz,1 H),7.53(dd,J=8.5,1.0Hz,1 H),5.03(br.s.,1 H),4.58(q,J=6.8Hz,1 H),3.25(dd,J=9.8,8.0Hz,1 H),2.68(dd,J=10.2,7.9Hz,1 H),2.09-2.50(m,5 H),1.67-1.91(m,9 H),1.20ppm(d,J=10.8Hz,6 H)。
實例123：1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮雜環庚烷-4-甲酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.34(s,1H),8.16(d,J=9.29Hz,1H),8.03(d,J=8.53Hz,1H),7.46-7.68(m,2H),5.03(br.s.,1H),4.56(s,2H),3.21-3.65(m,4H),2.77(br.s.,1H),1.63-2.40(m,15H)；LCMS m/z 518.0[M+H]+
實例124：順-4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己烷甲酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),8.13(d,J=9.29Hz,1H),8.00(d,J=8.53Hz,1H),7.47-7.64(m,2H),5.01(br.s.,1H),4.40(s,2H),3.18-3.32(m,1H),2.71(d,J=3.26Hz,1H),2.06-2.37(m,7H),1.57-1.89(m,10H)；LCMS m/z 518.0[M+H]+
實例125：反-4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己烷甲酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.01(d,J=8.53Hz,1H), 7.45-7.66(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.42(s,2H),3.16-3.32(m,1H),1.38-2.41(m,18H)；LCMS m/z 518.0[M+H]+
實例126：2-(4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己基)乙酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.01(d,J=8.28Hz,1H),7.44-7.64(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.41(s,2H),3.06-3.23(m,1H),2.11-2.35(m,6H),1.98(d,J=12.30Hz,2H),1.65-1.87(m,7H),1.42-1.60(m,2H),1.03-1.25(m,2H)；LCMS m/z 532.0[M+H]+
實例127：3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環戊烷甲酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.01(d,J=8.53Hz,1H),7.56(dd,J=8.78,19.33Hz,2H),5.02(br.s.,1H),4.34-4.50(m,2H),3.73(quin,J=7.53Hz,1H),2.97(quin,J=7.91Hz,1H),2.35-2.53(m,1H),1.66-2.33(m,14H)；LCMS m/z 504.0[M+H]+
實例128：3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.29(s,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.01(d,J=8.53Hz,1H),7.41-7.64(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.31(s,2H),3.81(quin,J=8.28Hz,1H),2.96-3.09(m,1H),2.62(dtd,J=2.76,7.78,10.04Hz,2H),2.36-2.48(m,2H),2.08-2.33(m,3H),1.65-1.92(m,6H)；LCMS m/z 490.0.0[M+H]+
實例129：順-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸
根據實例28之方法製備在凍乾之後呈白色粉末狀之標題化合物(443mg，產率84%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.27(s,1H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.55(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.79(q,J=6.8Hz,1H),2.91-2.86(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.30-2.11(m,6H),1.93-1.44(m,14H)。LCMS m/z 532.2[M+H]+
實例130：4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
根據實例28之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),8.11(d,J=9.29Hz,1H),8.02(d,J=8.53Hz,1H),7.48-7.63(m,2H),4.94(br.s.,1H),4.70-4.80(m,1H),1.90-2.22(m,7H),1.53-1.88(m,11H),1.10-1.52(m,6H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 504.1[M+H]+
實例131：3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環戊烷甲酸
根據實例28之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(br.s.,1H),8.12(d,J=9.29Hz,1H),8.03(d,J=8.28Hz,1H),7.54(dd,J=8.91,19.95Hz,2H),4.94(br.s.,1H),4.52-4.74(m,1H),3.36-3.53(m,1H),2.71-2.92(m,1H),1.52-2.47(m,15H),1.37-1.50(m,2H),1.24-1.36(m,3H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 478.1[M+H]+
實例132：9-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯
根據實例5之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(d,J=9.29Hz,1H),8.04(br.s.,1H),7.90(d,J=8.53Hz,1H),7.34-7.59(m,2H),4.97(br.s.,1H),4.18(q,J=6.02Hz,1H),3.62(s,3H),3.14(qd,J=6.14,12.20Hz,1H),2.85-3.00(m,2H),1.10-2.11(m,24H),0.87(t,J=7.03Hz,3H)；LCMS m/z 532.1[M+H]+
實例133： 實例133a：9-((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸及實例133b：9-((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
將9-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(265mg)置於以下SFC分離下以產生 120mg峰1(化學純度>99%，ee>99%)及127mg峰2(化學純度>99%，ee>99%)。IC(2×15cm)；35%甲醇(0.1% DEA)/CO2，100巴；60毫升/分鐘，220nm；注射體積：1mL，9mg/mL 1：2 DCM：甲醇。分別水解來自峰1及峰2之異構物。
峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(d,J=9.54Hz,1H),7.97-8.18(m,2H),7.51-7.76(m,2H),5.03-5.35(m,1H),4.95(br.s.,1H),4.18(d,J=13.55Hz,1H),3.36-3.44(m,1H),3.05-3.20(m,1H),1.82-2.64(m,11H),1.53-1.80(m,8H),1.38-1.51(m,2H),1.20-1.37(m,3H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 518.1[M+H]+
峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(d,J=9.54Hz,1H),7.97-8.18(m,2H),7.51-7.76(m,2H),5.03-5.35(m,1H),4.95(br.s.,1H),4.18(d,J=13.55Hz,1H),3.36-3.44(m,1H),3.05-3.20(m,1H),1.82-2.64(m,11H),1.53-1.80(m,8H),1.38-1.51(m,2H),1.20-1.37(m,3H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 518.1[M+H]+
實例134：順-4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸
根據實例28之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.12(d,J=9.29Hz,1H),8.02(d,J=8.53Hz,1H),7.41-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.68-4.81(m,1H),2.87(tt,J=3.92,11.14Hz,1H),2.61(br.s.,1H),1.99-2.32(m,5H),1.83-1.97(m,1H),1.38-1.77(m,13H),1.15-1.37(m,3H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 492.1[M+H]+
實例135：順-4-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸 及順-4-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸
將順-4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸(89mg)置於以下SFC分離下以產生31mg峰1(化學純度>99%，ee>99%)及23mg峰2(化學純度>99%，ee>98%)。OJ-H(2×15cm)；15%異丙醇(0.1% DEA)/CO2，100巴；80毫升/分鐘，220nm；注射體積：0.5mL，4.4mg/mL 2：1 DCM：異丙醇。
峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.12(d,J=9.29Hz,1H),8.02(d,J=8.53Hz,1H),7.41-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.68-4.81(m,1H),2.87(tt,J=3.92,11.14Hz,1H),2.61(br.s.,1H),1.99-2.32(m,5H),1.83-1.97(m,1H),1.38-1.77(m,13H),1.15-1.37(m,3H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 492.1[M+H]+
峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.12(d,J=9.29Hz,1H),8.02(d,J=8.53Hz,1H),7.41-7.62(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.68-4.81(m,1H),2.87(tt,J=3.92,11.14Hz,1H),2.61(br.s.,1H),1.99-2.32(m,5H),1.83-1.97(m,1H),1.38-1.77(m,13H),1.15-1.37(m,3H),0.93(t,J=7.15Hz,3H)；LCMS m/z 492.1[M+H]+
實例136：順-4-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸及順-4-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸
將順-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸(340mg)置於以下SFC分離下以產生141mg峰1(化學純度>99%，ee>99%)及162mg峰2(化學純度>99%，ee>98%)。OJ-H(2×15cm)；15%乙醇(0.1% DEA)/CO2，100巴；60毫升/分鐘，220nm；注射體積：0.25mL，14mg/mL 1：2 DCM：甲醇。
峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.04(d,J=8.53Hz,1H),7.46-7.67(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.69-4.80(m,1H),2.78-2.96(m,1H),2.61(br.s.,1H),2.03-2.37(m,6H),1.41-1.95(m,14H)；LCMS m/z 532.0[M+H]+
峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),8.14(d,J=9.29Hz,1H),8.04(d,J=8.53Hz,1H),7.46-7.67(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.69-4.80(m,1H),2.78-2.96(m,1H),2.61(br.s.,1H),2.03-2.37(m,6H),1.41-1.95(m,14H)；LCMS m/z 532.0[M+H]+
實例137：9-((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸及9-((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
將9-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸異丙酯(330mg)置於以下SFC分離下以產生99mg峰1(化學純度>99%，ee>99%)及99mg峰2(化學純度>99%，ee>99%)。IC(2×15cm)；25%甲醇(0.1% DEA)/CO2，100巴；60毫升/分鐘，220nm；注射體積：0.7mL，9mg/mL甲醇。分別水解來自峰1及峰2之異構物。
水解之來自峰1之異構物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.34(d,J=8.78Hz,1H),8.15(d,J=9.29Hz,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J=9.04Hz,1H),7.62(d,J=9.29Hz,1H),5.03(br.s.,1H),4.58(d,J=6.02Hz,1H),4.09(dd,J=2.89,11.42Hz,1H),3.41(d,J=2.76Hz,1H),2.86-3.03(m,1H),1.65-2.62(m,19H),0.78(t,J=7.28Hz,3H)；LCMS m/z 558.0[M+H]+
水解之來自峰2之異構物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.34(d,J=8.78Hz,1H),8.15(d,J=9.29Hz,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J=9.04Hz,1H),7.62(d,J=9.29Hz,1H),5.03(br.s.,1H),4.58(d,J=6.02Hz,1H),4.09(dd,J=2.89,11.42Hz,1H),3.41(d,J=2.76Hz,1H),2.86-3.03(m,1H),1.65-2.62(m,19H),0.78(t,J=7.28Hz,3H)；LCMS m/z 558.0[M+H]+
實例138：9-((3-氟-7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟 甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
步驟1：7-溴-6-氟萘-2-醇
向7-溴-6-氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(2.0g，8.26mmol，1.0當量)及NBS(1.6g，9.02mmol，1.1當量)於MeCN(50mL)中之攪拌溶液中添加TMSOTf(92mg，0.41mmol，0.05當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且用EtOAc(150mL)稀釋。混合物用H2O(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化以得到呈棕色固體狀之7-溴-6-氟萘-2-醇(466mg，產率：23%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ：7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),7.13(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H)。
步驟2：3-溴-2-氟-6-((順-4-甲基環己基)氧基)萘
向7-溴-6-氟萘-2-醇(466mg，1.94mmol)及(順)-1-甲基-4-(甲基磺醯基)環己烷(560mg，1.5當量)於t-BuOH(10mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1.26g，3.88mmol，2.0當量)。在100℃下攪拌混合物16小時。在反應完成之後，過濾混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚：EtOAc=40：1)加以純化以得到呈白色固體狀之3-溴-2-氟-6-(((順)-4-甲基環己基)氧基)萘(360mg，產率：55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),7.19(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.64-1.30(m,7H),0.95(d,J=6.0Hz,3H)。
步驟3：3-氟-7-((順-4-甲基環己基)氧基)-2-萘甲醛
在-78℃下在N2氛圍下向3-溴-2-氟-6-((順-4-甲基環己基)氧基)萘(95mg，0.28mmol，1.0當量)於無水THF(4mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M,0.23mL，2.0當量)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著添加DMF(41mg，0.56mmol，2.0當量)且在-78℃下再攪拌混合物1小時。反應用NH4Cl水溶液(10mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到粗產物。粗產物藉由在矽膠上進行TLC(石油醚：EtOAc=20：1)加以純化以得到呈黃色油狀之3-氟-7-(((順)-4-甲基環己基)氧基)-2-萘甲醛(50
mg，產率：62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),7.19(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.64-1.30(m,7H),0.95(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS m/z 287.1[M+H]+
步驟4：9-((3-氟-7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟 甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.49(d,J=7.2Hz,1H),8.12(d,J=9.2Hz,1H),7.79(d,J=10.8Hz,1H),7.65(d,J=9.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.81(s,2H),3.75(s,2H),3.45-3.40(m,1H),2.60-2.02(m,11H),1.87-1.67(m,3H),155-1.41(m,5H),0.96(d,J=7.2Hz,3H)。LCMS m/z 508.1[M+H]+
實例139：8-(1-(3-氟-7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例5之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.43(d,J=6.8Hz,1H),8.12(d,J=9.2Hz,1H),7.81(d,J=11.2Hz,1H),7.65(d,J=9.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.74-4.69(m,1H),4.56-4.51(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.51-2.48(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.19-2.02(m,8H),1.85(d,J=6.8Hz,3H),1.74-1.68(m,2H),1.55-1.43(m,5H),0.96(d,J=6.0Hz,3H)。LCMS m/z 508.3[M+H]+
實例140：8-(1-(3-氟-8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基) 萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例5之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.45(d,J=6.8Hz,1H),8.15(d,J=9.6Hz,1H),7.82(d,J=10.8Hz,1H),7.67(d,J=9.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.72-4.71(m,1H),4.56-4.55(m,1H),3.66-3.61(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.60-2.58(m,1H),2.37-1.97(m,10H),1.85(d,J=6.8Hz,3H),1.80-1.72(m,6H)。LCMS m/z 562.2[M+H]+
實例141：8-((3-氟-8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例7之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.49(d,J=6.8Hz,1H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),7.81(d,J=10.4Hz,1H),7.68(d,J=9.6Hz,1H),5.03(s,1H),4.50(s,2H),4.11(s,2H),3.01-2.97(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.30-2.11(m,9H),1.84-1.72(m,6H)。LCMS m/z 548.2[M+H]+
實例142：順-4-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸
根據實例28之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.25(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.53(dd,J=1.2Hz,8.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.78(q,J=6.8Hz,1H),2.91-2.85(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.26-2.04(m,5H),1.92-1.89(m,1H),1.74-1.44(m,14H),0.97(d,J=6.4Hz,3H)； LCMS m/z 478.3[M+H]+
實例143：反-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸
根據實例28之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.28(s,1H),8.16(d,J=9.6Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.57(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.80(q,J=6.8Hz,1H),2.93-2.88(m,1H),2.33-2.08(m,8H),1.89-1.72(m,9H),1.52-1.34(m,4H)；LCMS m/z 532.2[M+H]+
實例144：8-((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸及8-((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
將8-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯置於以下SFC分離下以產生峰1及峰2。OZ-H(3×25cm)；35%甲醇/CO2，100巴；80毫升/分鐘，220nm；注射體積：3.5mL，5.4mg/mL甲醇。分別水解來自峰1及峰2之異構物。
水解之來自峰1之異構物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.29(s,1H),8.14(d,J=9.2Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),4.97(s,1H),4.56-4.54(m,1H),4.49-4.44(m,1H),3.44-3.43(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.30-1.91(m,9H),1.82(d,J=6.8Hz,3H),1.73-1.30(m,9H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS m/z 504.2[M+H]+
水解之來自峰2之異構物：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.28(s,1H),8.11(d,J=9.6Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.56(d,J=9.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.50-4.46(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.50-3.25(m,1H),2.71-2.62(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.26-1.92(m,8H),1.85-1.77(m,4H),1.70-1.56(m,4H),1.47-1.30(m,5H),0.93(t,J=6.8Hz,3H)。LCMS m/z 504.2[M+H]+
實例145：順-4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸
根據實例28之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.22(s,1H),8.14(d,J=9.2Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.53-4.49(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.25-2.03(m,7H),1.88-1.85(m,1H),1.73-1.59(m,6H),1.50-1.33(m,7H),0.94(t,J=6.8Hz,3H),0.84(t,J=6.8Hz,3H)。LCMS m/z 506.2[M+H]+
實例146：順-4-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸
根據實例28之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.22(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.53-4.49(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.25-2.00(m,7H),1.88-1.84(m,1H),1.74-1.43(m,11H),0.97(d,J=5.2Hz,3H),0.83(t,J=7.2 Hz,3H)。LCMS m/z 492.2[M+H]+
實例147：順-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸
根據實例28之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.24(s,1H),8.17(d,J=9.2Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.51(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),5.04(s,1H),4.54-4.50(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.30-2.02(m,8H),1.88-1.72(m,7H),1.69-1.59(m,2H),1.51-1.41(m,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS m/z 546.2[M+H]+
實例148：3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸
步驟1：3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸甲酯及3-((順-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸甲酯
在N2下向3-氯異喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，2.26mmol，1.0當量)於二噁烷(25mL)中之混合物中添加胺(700.6mg，4.52mmol，2.0當量)、Cs2CO3(1.1g，3.39mmol，1.5當量)、Pd2(dba)3(62.1mg，0.068mmol，0.03當量)及Xantphos(78.4mg，0.136mmol，0.06當量)。以9批併行設置反應。接著在110℃下在密封管中將反應混合物攪拌隔夜。冷卻混合物，合併且過濾。濃縮濾液且藉由用PE/EA(40/1至20/1) 在矽膠上進行層析加以純化以得到兩種混合異構物。混合異構物依次藉由製備型HPLC及製備型TLC純化以提供兩者均呈黃色固體狀之反式異構物(1.11g，16.0%產率)及順式異構物(1.05g，15.2%產率)。
反式異構物：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.86(s,1H),8.29(s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),6.77(s,1H),3.97(s,3H),3.92(br,1H),2.09-2.03(m,2H),1.69-1.62(m,4H),1.43-1.14(m,3H),0.92(s,9H)。
順式異構物：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.85(s,1H),8.28(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),6.75(s,1H),3.97(s,3H),3.51(br,1H),2.21-2.20(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.30-1.12(m,6H),0.93(s,9H)。
步驟2：3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸
在室溫下向3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，1.47mmol，1.0當量)於MeOH(6mL)及水(1.5mL)中之混合物中添加NaOH(235.2mg，5.88mmol，4.0當量)，且在回流下將混合物攪拌隔夜直至酯經完全消耗。在真空中濃縮混合物且將殘餘物溶解入水中並用2N HCl酸化至pH=2。過濾懸浮液且用少許EA洗滌，在真空中乾燥以得到呈黃色固體狀之3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸(460mg，產率96%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ：8.90(s,1H),8.17(s,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.53-(d,J=9.2Hz,1H),6.73(s,1H),6.40(br,1H),3.46(br,1H),2.06-2.04(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.21-1.00(m,5H),0.85(s,9H)。LCMS m/z 327.2[M+H]+
實例149：3-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環 己烷甲酸甲酯
在35℃下將3-(((反)-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸(32mg，0.1mmol，1.0當量)、3-胺基環己烷甲酸甲酯(24mg，0.15mmol，1.5當量)、HATU(34mg，0.12mmol，1.2當量)及DIEA(39mg，0.3mmol，3.0當量)於DMF(1mL)中之混合物攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(10mL)且混合物用鹽水(10mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且乾燥以得到粗物質，其藉由製備型HPLC純化以提供呈綠色油狀之3-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.82(s,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.51(dd,J=8.8Hz,&1.6Hz,1H),6.72(s,1H),3.97-3.96(m,1H),3.69(s,3H),3.51-3.50(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.23-2.20(m,3H),2.00-1.91(m,5H),1.52-1.11(m,9H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 466.3[M+H]+
實例150：3-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸
在35℃下將3-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸甲酯(180mg，0.4mmol，1.0當量)及NaOH(69mg，1.7mmol，4.0當量)於MeOH/H2O(1mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於水中。水相用EA(10mL)洗滌且調整水相之pH值至約1。藉由過濾收集沈澱且乾燥以得到粗物質，其藉由製備型HPLC純化以得到呈綠色固體狀之目標化合物(30mg，16.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.83(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d, J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.98-3.97(m,1H),3.50-3.54(m,1H),2.53-2.50(m,1H),2.22-2.20(m,3H),2.03-1.93(m,5H),1.53-1.13(m,9H),0.94(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
實例151：3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-N-環己基 異喹啉-6-甲醯胺
根據實例149之方法製備標題化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：8.82(s,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.4Hz&1.6Hz,1H),6.72(s,1H),3.93-3.88(m,1H),3.50(br,1H),2.20(br,2H),2.03-1.99(m,6H),1.84-1.83(m,1H),1.43-1.12(m,11H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 408.4[M+H]+
實例152：4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步驟1：4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室溫下向3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸(80mg，0.245mmol，1當量)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(81mg，0.368mmol，1.5當量)於DCM(30mL)中之懸浮液中添加DIEA(95mg，0.735mmol，3mmol)及HATU(140mg，0.368mmol， 1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物以得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC純化以得到呈黃色固體狀之4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(73mg，61%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.02(s,1H),3.69(s,3H),3.32-3.34(m,1H),2.21-2.24(m,2H),2.08-2.12(m,6H),1.91-2.01(m,8H),1.40-1.43(m,2H),1.14-1.20(m,3H),0.91(s,9H)。
步驟2：4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室溫下向4-(3-(((反)-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(70mg，0.142mmol，1當量)於甲醇(5mL)及THF(10mL)之混合物中之溶液中添加氫氧化鈉(17mg，0.427mmol，3當量)於水(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮混合物以得到粗產物。將粗產物傾入6mL水中。過濾懸浮液且乾燥濾餅以得到呈黃色固體狀之4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(55mg，82%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.84(s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.34(d,J=8.0Hz,1H),3.43-3.45(m,1H),2.03-2.06(m,2H),1.94-1.98(m,6H),1.76-1.80(m,8H),1.00-1.20(m,5H),0.85(s,9H)。LCMS m/z 478.2[M+H]+
實例153：8-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸
根據實例152之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.97(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.38(dd,J=1.2Hz,8.8Hz,1H),7.33(s,1H),4.84(s,1H),4.12-4.10(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.22-1.84(m,12H),1.39-1.24(m,4H),1.17-1.11(m,1H),0.92(s,9H)。LCMS m/z 464.2[M+H]+
實例154：順-4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸
根據實例152之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.85(s,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.53(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),7.20(s,1H),3.90(s,1H),3.45-3.40(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.11-2.01(m,4H),1.85-1.57(m,8H),1.31-1.14(m,4H),1.06-1.01(m,1H),0.82(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
實例155：反-4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸
根據實例152之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.96(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),7.28(s,1H),3.93-3.89(m,1H),3.56-3.51(m,1H),2.34-1.93(m,9H),1.64-1.14(m,9H),0.94(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
實例156：1-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-羰基)哌啶-4- 甲酸
根據實例152之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.83(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.14(dd,J=8.4Hz&1.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.53-4.50(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.51-3.50(m,1H),3.33-3.32(m,2H),2.68-2.67(m,1H),2.22-2.20(m,3H),1.92-1.90(m,3H),1.85-1.70(m,2H),1.30-1.12(m,5H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 438.2[M+H]+
實例157：2-(1-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸
根據實例152之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.82(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.70(s,1H),4.69-4.66(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.33-1.72(m,8H),1.36-1.12(m,8H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
實例158：2-(1-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-羰基)哌啶-4-基)乙酸
根據實例152之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.04(s,1H),8.12-8.02(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.45(s,1H),3.99(br,2H),2.64(br,1H),2.15-2.02(m,4H),1.86-1.75(m,9H),1.39-1.15(m,4H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 452.2[M+H]+
實例159：順-4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-4-氯異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸
步驟1：3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-4-氯異喹啉-6-甲酸甲酯
在室溫下向3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)異喹啉-6-甲酸甲酯(290mg，0.853mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加NCS(136.7mg，1.024mmol，1.2當量)且攪拌隔夜。TLC顯示起始物質經完全消耗。混合物用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-4-氯異喹啉-6-甲酸甲酯(330mg，產率100%)。
步驟1：3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-4-氯異喹啉-6-甲酸
向3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-4-氯異喹啉-6-甲酸甲酯(320mg，0.86mmol，1.0當量)於MeOH(3.5mL)中之混合物中添加3N NaOH水溶液(1.15mL，4.0當量)且在室溫下攪拌隔夜，隨後在80℃下加熱3小時，且TLC顯示反應完成。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於水中。水相用EA(10mL×2)洗滌且水相用2N HCl酸化至約pH 2。藉由過濾收集沈澱且乾燥以得到呈黃色固體狀之3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-4-氯異喹啉-6-甲酸(210mg，產率68%)。LCMS m/z 361.0[M+H]+
步驟2：順-4-(3-((反-4-(第三丁基)環己基)胺基)-4-氯異喹啉-6-甲醯胺基)環己烷甲酸
根據實例152之方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.91(s,1H),8.30(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),4.03-3.96(m,2H),2.63(br,1H),2.18-2.16(m,4H),2.05-1.88(m,4H),1.76-1.74(m,4H),1.41-1.14(m,5H),0.93(s,9H)。LCMS m/z 486.2[M+H]+
實例160：活性量測
ATX(自分泌運動因子)一種具有自溶血磷脂醯膽鹼(LPC)產生生物活性脂質溶血磷脂酸(LPA)之溶血磷脂酶D(LPLD)活性之125KDa醣蛋白。ATX生物化學分析利用FRET(螢光共振能量轉移)技術平台。FRET受質FS-3之螢光信號歸因於螢光團向非螢光性淬滅劑之分子內FRET而被淬滅(Ferguson,C.G.，等人，Org Lett.2006年5月11日；8(10)：2023-2026，其以全文引用的方式併入本文中)。ATX催化將dabsyl淬滅劑與會變得具有螢光性之螢光素報導體分隔開之受質的水解。藉由SpectraMax M5(Molecular Devices，Sunnyvale,CA)在激發波長485nm及發射波長535nm下監測反應。
試劑
無脂肪酸BSA(Sigma A8806)：10mg/mL於H2O中，儲存在4℃下。
2×ATX分析緩衝液：100mM Tris、280mM NaCl、10mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2，pH 7.4。
人類ATX蛋白質：內部(in house)表現並純化。儲存在-80℃下。
受質FS-3(Echelon，L-2000)：100μg於77.74μL H2O中(1mM儲 備物)，儲存在-20℃下。
384孔平底盤-Corning # 3575。
分析
化合物稀釋-所有化合物皆在10mM下於100% DMSO中提供。在第一孔中，添加2μL 10mM化合物至78μL DMSO中(1：40稀釋)。在隨後孔中，進行3倍稀釋(總計10次稀釋)。
1×ATX分析緩衝液係使用2×ATX分析緩衝液、10mg/ml無脂肪酸BSA及ddH2O以無脂肪酸BSA之最終濃度1mg/mL配製。
ATX蛋白質用1×ATX分析緩衝液稀釋至濃度1.32μg/mL(1.32×)。每孔添加38μL至分析盤中。ATX在反應中之最終濃度為1.0μg/mL。
轉移每孔2μL化合物以提供所要濃度。將盤離心，接著在室溫下在振盪器上培育30分鐘。
FS-3用1×ATX分析緩衝液稀釋至FS-3之濃度10μM(5×)。接著，每孔添加10μL至分析盤中。FS-3在反應中之最終濃度為2μM。將盤離心。在室溫下使盤保持振盪2小時。因為FS-3受質具有光敏感性，所以使各盤保持覆蓋且避光。
使用SpectraMax M5(在485nm下激發/在538nm下發射，頂讀(top read))量測螢光。
實例2、3、5、5b、6、6a、7、10、12、12b 14、15、27、37、38、42、44、46、48、49、51、52、55、56、57、59、63、70、71、73、74、82、86、87、88、98、101、102、105、107、108、112、113、114b、114c、115、116、117b、117c、118b、119、120、121b、121c、122b、122c、129、131、133a、134、135a、136a、137a、137b、139、140、141、142、145、144b、147、152、154及155之化合物之IC50不大於100nM。
實例6b、8、18、21、23、24、26、29、30、34、35、41、45、 58、60、61、65、66、67、78、80、81、83、90、91、93、96、99、104、118c、123、124、130、132、133b、135b、136b、138、146及150之化合物之IC50不大於250nM。
實例7、12a、13、32、40、43、50、53、54、72、95、106、110、114d、118a、118d、125、126、127、143及144a之化合物之IC50不大於500nM。
OPC分化分析
使來自出生後第2天(P2)之雌性Sprague Dawley大鼠之增濃寡樹突細胞群體生長。解剖前腦且置放在漢克氏緩衝生理食鹽水溶液(Hank's buffered saline solution，HBSS；Invitrogen,Grand Island,NY)中。將組織切割成1mm片段且在37℃下於0.01%胰蛋白酶(trypsin)及10μg/mL DNA酶中培育15分鐘。將離解細胞塗鋪在聚L-離胺酸塗佈之T75組織培養燒瓶上且在37℃下於含20%胎牛血清(Invitrogen)之杜貝卡氏經改良依格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium，DMEM)中生長10天。藉由在200rpm及37℃下將燒瓶振盪隔夜來收集A2B5+ OPC，從而產生95%純淨群體。
對於分化分析，將2μM及20μM拮抗劑或相同濃度之媒劑(DMSO)施用於在含CNTF/T3培養基中培養之OPC。在培育3天之後，在4℃下使細胞於80μL溶解緩衝液(50mM HEPES[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸](pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、1mM乙二醇四乙酸[EGTA]、1%曲通(Triton)X-100及10%甘油)中溶解30分鐘。在14,000g下離心15分鐘之後，上清液於Laemmli樣品緩衝液中煮沸，經受4-20% SDS-PAGE，且藉由西方點墨術，用抗MBP抗體、抗髓磷脂相關醣蛋白(MAG)抗體或抗β肌動蛋白抗體進行分析。所用二級抗體分別為抗小鼠IgG-HRP(辣根過氧化酶(horseradish peroxidase))及抗兔IgG-HRP。
DRG-OPC髓鞘形成分析
自胚胎期第18天(E18)Sprague Dawley大鼠解剖胚胎新皮質神經元，且接著塗鋪在聚D-離胺酸(100μg/mL)塗佈之蓋玻片上且於補充有B27(Invitrogen)之神經基本培養基中生長1週。如上所述製備A2B5+ OPC且接著添加入所培養之新皮質神經元中。1天後，將不同濃度之ATX抑制劑及對照試劑施加至共培養物中。每三天供應含有不同濃度之ATX抑制劑或對照化合物之新鮮培養基。在10天之後，使共培養物經受十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)/西方墨點分析以定量MAG、MBP及MOG。
腦切片培養中之髓鞘再形成分析
自出生後第17天之Sprague Dawley大鼠(Charles River,Willmington,MA)之胼胝體至海馬的接合點處獲取約3至4個連續300μm切片。切片於補充有25%馬血清之基本DMEM中培養3天，隨後用6mg/mL LPC(Sigma L-4129)再處理3天。接著更換培養基，且切片與含有ATX抑制劑或媒劑對照之培養基一起培育最終3天時期，此後藉由遵循製造商方案進行黑金染色(Millipore,Bedford,MA)來觀察髓鞘形成。使用Leica M420顯微鏡(Bannockburn,IL)獲得影像且使用Metamorph軟體(Molecular Devices,Downingtown,PA)分析胼胝體之染色強度。各處理組使用3或4個腦切片。
溶血卵磷脂脫髓鞘模型
藉由腹膜內注射由克他明(Ketamine)(35mg/kg)、甲苯噻嗪(Xylazine)(6mg/kg)及乙醯丙嗪(Acepromazine)(1mg/kg)組成之混合物來使成年Sprague Dawley大鼠(220-260g)麻醉。自下胸部至腰部刮削動物之背部，隨後用70%異丙醇、必妥碘(Betadine)洗滌液及再次70%異丙醇消毒。接著將動物置放於立體定位框上。
在確保麻醉劑含量足夠之後，沿胸部上之中線切割皮膚。切割 背側肌膜且使脊椎旁肌肉與胸椎T-9至T-11之棘突分離。毀壞T-10脊椎，且用微骨鉗移除椎板。一旦背側脊髓區域暴露，即將微毛細管玻璃針插入背柱中直至0.6mm深度。以藉由微型泵(World Precision Instrument #micro4)控制之輸注速率2nL/s注射脫髓鞘試劑，即1.5μL含1%溶血卵磷脂(LPC，Sigma# L1381)之生理食鹽水。一旦注射完成，針即在移除之前再置放1分鐘。脊椎旁肌肉及腰肌膜用縫合線(#5，絲)閉合。皮膚切口用傷口夾閉合。使動物自麻醉恢復且在含濕氣培育箱中進行觀測。
在操作之後1天2次再持續2天皮下(s.c.)投與丁丙諾啡(Buprenorphine)(0.05mg/kg)。
在初次手術之後3天，在初次注射區域處以1.5μL之體積用與以上指示相同之輸注速度注射用ATX抑制劑(30pmol)、LPA(30pmol)或對照(0.1% DMSO於生理食鹽水中)達成之處理。在初次手術之後9天，使動物麻醉且依次用含肝素(10iu/mL)之生理食鹽水及含4% PFA之PBS經心臟灌注。移除脊髓且於PFA中後固定隔夜。接著將條索縱向切割成100μM厚度且接著用1%勒克司堅牢藍(loxuol fast blue)染色並在顯微鏡下評估對髓鞘再形成及修復之組織學評估。
對於全身性處理，在初次手術之後2天每日一次用ATX抑制劑(10mg/kg)或對照(15% HPCD(羥基丙基-β-環糊精))腹膜內投與動物。在初次手術之後9天，處死動物且如上所指示處理脊髓。
CFA發炎性疼痛模型
在CFA(完全弗氏佐劑(complete Freund’s adjuvant))模型中，用異氟烷吸入物(4.5%誘導/2.0%維持)使成年雄性SD(250-300g)大鼠麻醉。使用在1.0mg/ml之濃度下懸浮於不完全弗氏佐劑中之熱殺死之結核分枝桿菌(M.Tuberculosis)H37 RA(非活的)(Chondrex公司，目錄號7008)。在第0天，將100μl CFA(1：1油/生理食鹽水)之皮內注射液 (i.d.)緩慢灌注入大鼠之右足墊中。在第1天，進行基線觸覺異常性疼痛測試：顯現敏感性疼痛反應之大鼠被招募至研究中。在第2天，用媒劑或ATX抑制劑對大鼠經口給藥一次，接著在給藥之後2小時、4小時、6小時及24小時，測試所有大鼠之機械異常性疼痛反應。
如下測試觸覺異常性疼痛。將大鼠置放於在聚碳酸酯籠下具有線柵(1cm2間隔)網眼底板之升高塑膠玻璃觀測腔室(約4”×6”×10”)中。在測試開始之前，使大鼠適應實驗條件20分鐘。在大鼠平靜之後，使用一系列在2.04-28.84g之範圍內之von Frey細絲(Stoelting,Wood Dale,IL)評估觸覺異常性疼痛。經由使用Von Frey毛狀物(相對於在已知壓力下之彎曲校正之單絲)向爪之足底表面上之限定區域提供分級壓力。當大鼠退回測試爪且通常隨後提升並舔吮時，記錄對VonFrey毛狀物之反應。一系列細絲用於使用經建立之「上-下(Up-Down)」方法測定臨限反應。以在各探測之間間隔1-2秒(自Seltzer等人，1991修改)對各爪重複測試4-6次以準確評估行為。急劇提升爪計分為正性反應。
大鼠神經病變性疼痛模型
慢性收縮損傷(CCI)手術：在CCI模型(Bennett及Xie,Pain,1989，其以全文引用的方式併入本文中)中，用異氟烷吸入物(4.5%誘導/2.0%維持)使成年雄性SD(250-275g)大鼠麻醉。手術係在無菌條件下進行且涉及在中-高程度下暴露坐骨神經。需要時使用眼潤滑劑來防止角膜乾燥。在刮削及消毒皮膚(依次必妥碘及70%乙醇)之後，就在股二頭肌之尾部產生小切口。小心勿干擾坐骨神經。略微升高神經，且將由4-0鉻腸縫合線組成之4條鬆散結紮線插入神經下，且接著圍繞其進行鬆散綁紮。縫合線束緊神經但不扼制其。在插入鉻腸線之前，其於無菌生理食鹽水中沖洗兩次。用傷口夾閉合切口，且使大鼠在返回至其舍籠之前於循環水加熱墊上自麻醉恢復。在假手術對照中，打 開皮膚，且鑒別並升高坐骨神經，但不圍繞神經綁紮縫合線。大約在手術後第7天篩檢所有大鼠之疼痛反應且僅具有敏感性疼痛反應之大鼠被招募至研究中。
在手術後第10、12、14、17、19及21天每天兩次每週3次用媒劑或ATX抑制劑對動物經口給藥，且亦在相同時程下測試動物之三種神經病變性疼痛類型：熱痛覺過敏、觸覺異常性疼痛及雙足平衡疼痛。
(1)足底熱痛覺過敏：使用足底裝置(Ugo Basile公司，目錄號37370)測試大鼠之痛覺過敏。在適應測試室之後，將大鼠置放於在反轉透明塑料籠之下之升高玻璃底板上，且在玻璃之下之輻射熱源係在大鼠已停止所有探索性行為之後針對後爪之中部-足底表面。光之起始使計時器啟動，該計時器藉由後爪退回反應而停止。截斷時間30秒用於避免在不存在反應下之組織損傷。以各試驗之間間隔至少5-10分鐘來量測用同側後爪進行之三個試驗之平均退回潛伏值以避免任何組織損傷。
(2)如上所述測試觸覺異常性疼痛。
(3)雙足平衡疼痛：雙足平衡疼痛測試量測大鼠分攤於其後爪之各者上之重量。將大鼠置放在小透明塑膠玻璃盒(6”長×3”寬×4”高)中。將盒倒置且在前端開口。將大鼠置放在盒中以使其後爪處於盒之背後(較低)部分，且前爪處於盒之前端(升高)部分。大鼠之頭處於盒前段之開口處。將盒置放在分度標尺上以使大鼠之各後爪處於標尺之兩個稱重盤之一上。接著量測大鼠分攤於各後爪上之重量。程序為快速的(約10秒)且不導致動物任何疼痛。
其他實施例在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (27)

  1. 一種由式(II)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X為O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2；R1為C6-20烷基、C3-14碳環基、3至15員雜環基、C6-10芳基或5至14員雜芳基，其中該雜環基及該雜芳基包含1至10個獨立選自N、S或O之雜原子，且其中R1係視情況經1至6個獨立選自由R6表示之基團取代；R3為鹵基、C1-6鹵烷基或氰基；R5為C1-6伸烷基、C3-8碳環基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、包含6至12個環成員之橋環系統、包含5-14個環成員之螺環系統、或由下式表示之雙環系統： ，其中B’及B”係獨立地選自由以下組成 之群：單環C3-8碳環基、單環3至8員雜環基、苯基或5至6員雜芳基；其中R5視情況經1至4個獨立選擇之R11取代；R6在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基-C1-6烷基及三-(C1-6烷基)矽烷基；或連接於同一碳原子之兩個R6可形成C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基；R7為-OH、-C(O)OR15、-C(O)N(R16)2、-C(O)N(R15)-S(O)2R15、-S(O)2OR15、-C(O)NHC(O)R15、-Si(O)OH、-B(OH)2、- N(R15)S(O)2R15、-S(O)2N(R15)2、-O-P(O)(OR15)2、-P(O)(OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O)2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、或選自由式(a)-(i’)組成之群之雜芳基或雜環基： R8及R9各自獨立地為氫、羧基、C1-6烷基或C2-6烯基；或R8及R9連同其所連接之碳一起為-C(=O)-、C3-8螺環烷基或3至8員螺雜環烷基；R10及R12各自獨立地為氫或C1-6烷基；R11在每次出現時獨立地為鹵基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-(CR17R18)p-R7、C1-4鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8鹵環烷基、C3-8環烷氧基、C3-8鹵環烷氧基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-N(Ra)C(O)Rb、-C(O)Ra、-S(O)rRa或-N(Ra)S(O)2Rb；R15在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-10芳基、5 至14員雜芳基及3至15員雜環基；其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N及S之雜原子；且其中R15視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-(C1-4烷基)胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R16為R15；或兩個R16連同其所連接之氮原子一起可形成5至14員雜芳基或3至15員雜環基，其中該雜芳基或雜環基包含1至10個獨立地選自O、N及S之雜原子；且其中該雜芳基或雜環基視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、N-(C1-4烷基)胺基、N,N-二-(C1-4烷基)胺基、胺甲醯基、N-(C1-4烷基)胺甲醯基、N,N-二-(C1-4烷基)胺甲醯基、C1-4烷基醯胺基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基磺醯胺基、胺磺醯基、N-C1-4烷基胺磺醯基及N,N-(C1-4二烷基)-胺磺醯基；R17及R18在每次出現時各自獨立地為氫、鹵基或C1-4鹵烷基；Ra及Rb在每次出現時獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基或C3-8鹵環烷基；Rc為氫或C1-4烷基；m為0或1，其限制條件為當m為0時，R5包含至少一個氮；n為整數1至6；p為0或整數1至6；r在每次出現時獨立地為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係 由式(III)表示： 其中q為0、1、2或3。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m為0；且R5係選自由以下組成之群：
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m為1；且R5為環丁基、環戊基或環己基，其各自可視情況經1至3個獨立選擇之R11取代。
  5. 如請求項2至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-COOH。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫，且R9為C1-6烷基；或R8及R9連同其所連接之碳一起為-C(=O)-。
  8. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8及R9係各自獨立地為氫。
  9. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為三氟甲基。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且R6為C1-6烷基。
  11. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且R6為三氟甲基、二氟甲基或單氟甲基。
  12. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且R6為甲基、乙基或異丙基。
  13. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
  14. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為第三丁基。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為NH。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R8及R9連同其所連接之碳一起為-C(=O)-。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：1-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；9-((8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9- 氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氰基-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲 基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；8-((S)-1--(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氘化乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；2-((R)-1-((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；3-(((7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；8-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)- 9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；2-((R)-1-((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；(1R,3S)-3-((1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3S)-3-(((8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲 酸；8-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-乙基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；2-((R)-1-((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；2,2-二甲基-3-(((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸；1-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘- 2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；8-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；2-((R)-1-((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；3-(((8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；9-((8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-(二氟甲基)-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；2-((3R)-1-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-3-基)乙酸；順-3-((1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-(1-(8-氯-7-(順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氯-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；9-((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；順-3-(((8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；8-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；1-(1-(8-氰基-7-((順-4-甲基環己基)氧基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；9-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環丁烷甲酸；1-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；8-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)- 9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；3-(((7-((順-4-異丙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；順-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；反-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；((1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；((1R,3S)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；((1R,3S)-3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘- 2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3S)-2,2-二甲基-3-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲 基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；(1S,3R)-2,2-二甲基-3-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環丁烷甲酸；1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮雜環庚烷-4-甲酸；順-4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己烷甲酸；反-4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己烷甲酸；2-(4-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環己基)乙酸；3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環戊烷甲酸；3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸；順-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；3-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基) 胺基)環戊烷甲酸；9-(1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯；9-((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；順-4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-(((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-(((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-(((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-(((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；9-((S)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-((R)-1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；順-4-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；反-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)胺基)環己烷甲酸；8-((S)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙 基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-((R)-1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；順-4-((1-(7-((順-4-乙基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸；順-4-((1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸；及順-4-((1-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)丙基)胺基)環己烷甲酸。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-((7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)嗎啉；9-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；9-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{(S)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{(R)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；8-{1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8- 氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(R)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(S)-1-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；2-((R}-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；2,2-二甲基-3-(((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-萘-2-基)甲基)胺基)環丁烷甲酸；9-[8-三氟甲基-7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；8-{1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(S)-1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；8-{(R)-1-[7-(順-4-三氟甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-基]-乙基}-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；9-[7-(4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-羰基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-[8-氯-7-(4-甲基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-9-氮雜-雙環 [3.3.1]壬烷-3-甲酸；9-[1-(8-三氟甲基-7-(順-4-甲基環己基氧基)-萘-2-基)乙基]-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；8-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-4-甲酸；2-((3R)-1-(1-(7-((順-4-甲基環己基)氧基)-8-(三氟甲基)萘-2-基)丙基)哌啶-3-基)乙酸；((R)-1-{1-[8-三氟甲基-7-(4-三氟甲基-環己基氧基)-萘-2-基]-乙基}-哌啶-3-基)-乙酸；2-((S)-1-((8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸；8-(8-(三氟甲基)-7-((順-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2-萘甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸；及8-[7-(順-4-甲基-環己基氧基)-8-三氟甲基-萘-2-羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸。
  19. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製造藥劑的用途，該藥劑係用於預防、治療或減輕哺乳動物之由ATX活性介導之病狀之症狀。
  21. 如請求項20之用途，其中該藥劑係與一或多種選自由以下組成之群之藥物併用或進一步含有該等藥物：皮質類固醇、支氣管擴張劑、平喘劑、消炎藥、抗風濕藥、免疫抑制劑、抗代謝物、免疫調節劑、抗牛皮癬藥及抗糖尿病藥。
  22. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製造藥劑的用途，該藥劑係用於預防、治療或減輕病狀之症狀，其中該病狀係選自由以下組成之群：發炎性病症、自體免疫性病症、肺纖維化或肺惡性腫瘤。
  23. 如請求項22之用途，其中該發炎性病症為類風濕性關節炎。
  24. 如請求項22之用途，其中該自體免疫性病症為多發性硬化症。
  25. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製造藥劑的用途，該藥劑係用於預防、治療或減輕哺乳動物之慢性疼痛。
  26. 如請求項25之用途，其中該慢性疼痛為發炎性疼痛。
  27. 如請求項25之用途，其中該慢性疼痛為神經病變性疼痛。
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