BR112018006024A2

BR112018006024A2 - Compostos bicíclicos como inibidores de atx

Info

Publication number: BR112018006024A2
Application number: BR112018006024-0A
Authority: BR
Inventors: Di Giorgio Patrick; Hert Jérôme; Hunziker Daniel; Mattei Patrizio; Rudolph Markus; Schmitz Petra
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2015-09-24
Filing date: 2016-09-20
Publication date: 2020-05-12
Also published as: CN107635995A; US10787459B2; KR20180054830A; CN107635995B; MA42918A; HK1246787A1; WO2017050732A1; AU2016328535A1; JP6846414B2; PH12018500408A1; MX2018002217A; CA2983782A1; JP2018528243A; PE20180461A1; TW201720824A; US20200079779A1; IL255570A; CL2018000596A1; AR106101A1; CN115124538A

Abstract

a invenção proporciona novos compostos que são dotados da fórmula geral (i) em que r1, r2, r9, y, w, m, n, p e q são tais como se encontram definidos neste contexto, composições que incluem os compostos e métodos de uso dos compostos.

Description

COMPOSTOS BICÍCLICOS COMO INIBIDORES DE ATX

[001] A presente invenção refere-se a compostos orgânicos de utilidade para a terapia ou profilaxia em um mamífero, e em particular a inibidores de autotaxina (ATX) que são inibidores da proodução do ácido lisofosfatídico (LPA) e, desse modo, moduladores dos níveis de LPA e sinalização associada, for o tratamento ou profilaxia de condições renais, condições hepáticas, condições inflamatórias, condições do sistema nervoso, condições do sistema respiratório, condições vasculares e cardiovasculares, enfermidades fibróticas, câncer, condições oculares, condições metabólicas, colestáticas e outras formas de prurido crônico e rejeição aguda e crônica de transplantes de órgãos.

[002] A presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I)

em que

R¹é compreendido por fenil substituído, fenil-Ci-

6-alquila substituído, f enoxi-Ci-g-alquila substituído, f enil-C2-6^_alquenila substituído, f enil-C2-6^_alquinil substituído, piridinil substituído, piridinil-Ci-g-alquila substituído, piridinil-C2-6^_alquenila substituído, piridinil-C2-6^_alquinil substituído, tiofenil substituído, t iof enil-Ci-6-alquila substituído, tiof enil-C2_6^_alquenila substituído ou tiofenil-C2-6^_alquinil substituído, em que o fenil substituído, f enil-Ci-g-alquila substituído, fenoxi

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Ci-6-alquila substituído, f enil-C2-6^_alquenila substituído, fenil-C2-6^_alquinil substituído, piridinil substituído, piridinil-Ci-6-alquila substituído, piridinil-C2-6^_alquenila substituído, piridinil-C2-6^_alquinil substituído, tiofenil substituído, t iof eníl-Ci-6-alquíla substituído, tíofeníl-C2-

6-alquenila substituído e tiofenil-C2-6^_alquinil substituído são substituídos por R , R e R ;

Y é compreendido por -0C(0)ou -C (0)

Wé compreendido por -C (0)-, -S (0) ₂ ^_ ou -CR⁶R⁷-;

R e selecionado a partir dos sistemas de anel B,

F, L, Μ, 0, Z, AF, AG, AH, AJ, AN, AO, AP, AQ, AR, AS, AT, AU e AV;

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4/81

AQ

AV ;

R e compreendido por halogenio, hidroxi, ciano,

Ci-6-alquila, Ci-g-alcoxi, Ci-g-alcoxi -Ci-6-alquila, halo-Ci-6alcoxi, halo-Ci-6-alquila, hidroxi-Ci-6~alquila, C3-8cicloalquila, C3--g-cicloalquila -Ci-g-alquila, C3-8cicloalquila -Ci-g-alcoxi, Cs-s-cicloalcoxi, Cs-s-cicloalcoxiCi-6-alquila, Ci-g-alquilamino, Ci-g-alquilcarbonilamino, C3-8cicloalquila carbonilamino, Ci-g-alquila tetrazolil, Ci-galquila tetrazolil-Ci-g-alquila ou heterociclo alquila-Ci-g alcoxi;

5

R e R são selecionados mdependentemente a partir de H, halogênio, hidroxi, ciano, Ci-g-alquila, Ci-g

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5/81 alcoxi, Ci-6-alcoxi -Ci-g-alquila , halo-Ci-g-alcoxi, halo-Ci6-alquila, hidroxi-Ci-g-alquila, C3--g-cicloalquila, C3-8cicloalquila -Ci-g-alquila, C3--g-cicloalquila -Ci-g-alcoxi, Cs-g-ciclo alcoxi, C3-8- cicloalcoxi -Ci-g-alquila, Ci-galquilcarbonilamino, Ca-s-cicloalquila carbonilamino, Ci-galquila tetrazolil, Ci-g-alquila tetrazolil-Ci-g-alquila ou hetero cicloalquila -Ci-g-alcoxi;

R⁶ é compreendido por H ou Ci-g-alquila;

R^?é compreendido por H, Ci-g-alquila, halogênio, halo-Ci-6-alquila ou Ci-g-alcoxi;

R⁹é compreendido por halogênio, Ci-g-alquila ou Ci_ 6-alcoxi;

m, n, p e q são selecionados independentemente a partir de 1 ou 2;

r é compreendido por 1, 2 ou 3;

ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.

[003] A autotaxina (ATX) é compreendida por uma enzima segregada que também é chamada de ectonucleotideo pirofosfatase / fosfodiesterase 2 ou lisofosfolipase D, a qual é importante para converter a lisofosfatidil colina (LPC) para o ácido lisofosfatídico da molécula de sinalização bioativa (LPA). Foi demonstrado que os níveis de plasma do LPA estão amplamente relacionados com a atividade de ATX e, por essa razão, acredita-se que a ATX seja uma fonte importante do LPA extracelular. As primeiras experiências com um protótipo do inibidor de ATX demonstraram que esse composto tem a capacidade de inibir a atividade de sintetização do LPA no plasma de camundongo. Trabalhos realizados na década de 1970 e início de 1980 demonstraram que o LPA pode provocar

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6/81 uma ampla gama de respostas celulares; incluindo contração das células do músculo liso, a ativação de plaquetas, a proliferação de células, quimiotaxia e outras. 0 LPA promove a mediação de seus efeitos por meio de sinalização para vários receptores acoplados à proteína G (GPCRs); os primeiros membros foram originalmente indicados como receptores de Edg (gene de diferenciação de células endoteliais) ou gene de zona ventricular l(vzg-l), mas são agora chamados de receptores de LPA. 0 grupo prototípico consiste agora de LPAl/Edg-2/VZG-l, LPA2/Edg-4, e LPA3/Edg-

7. Recentemente, foram descritos três receptores de LPA adicionais LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 e LPA6/p2Y5 que estão mais estreitamente relacionados com os receptores purinérgicos seletivos de nucleotídeos do que os receptores prototípicos de LPA1-3. 0 eixo de sinalização de ATX-LPA está envolvido em uma ampla gama de funções fisiológicas e patofisiológicas, que incluem, por exemplo, a função do sistema nervoso, o desenvolvimento vascular, a fisiologia cardiovascular, reprodução, função do sistema imunológico, inflamação crônica, metástase e progressão de tumores, fibrose de órgãos da mesma forma que obesidade e / ou outras enfermidades metabólicas tais como diabetes mellitus. Por essa razão, atividade aumentada do ATX e / ou níveis aumentados do LPA, expressão do receptor de LPA alterado e respostas alteradas ao LPA podem contribuir para a iniciação, progressão e / ou resultado de um número de diferentes condições patofisiológicas relacionadas com o eixo do ATX/LPA.

[004] De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula (I) ou os seus sais e ésteres

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7/81 farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de enfermidades, distúrbios ou

condições que	estão	associadas	com a atividade da
autotaxina e/	ou a	atividade	biológica	do	ácido
lisofosfatidico	(LPA).
[005]	Os	compostos da	fórmula (I)	ou	os seus

sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis neste contexto inibe a atividade da autotaxina e, portanto, inibe a produção de LPA e modula os niveis de LPA e a sinalização associada. Os inibidores de autotaxina descritos neste contexto são de utilidade como agentes para o tratamento ou prevenção de enfermidades ou condições nas quais participa a atividade de ATX e / ou a sinalização de LPA, está envolvida na etiologia ou patologia da enfermidade ou, de outro modo, está associada a pelo menos um sintoma da enfermidade. 0 eixo ATX-LPA acha-se implicado, por exemplo, na angiogênese, inflamação crônica, enfermidades autoimunes, enfermidades fibróticas, câncer e metástase tumoral e progressão, condições oculares, condições metabólicas, tais como obesidade e / ou diabetes mellitus, condições tais como formas colestáticas ou outras. de prurido crônico, bem como rejeição aguda e crônica de transplantes de órgãos.

[006] Os objetivos da presente invenção são os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres mencionados anteriormente e o seu uso como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a manufatura dos referidos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os ditos compostos, os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, o uso

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8/81 dos referidos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de distúrbios ou condições que estão associados com a atividade de ATX e / ou a atividade biológica de ácido lisofosfatídico (LPA), com particularidade no tratamento ou profilaxia de condições renais, condições hepáticas, condições inflamatórias, condições do sistema nervoso, condições do sistema respiratório, enfermidades vasculares e cardiovasculares, enfermidades fibróticas, câncer, condições oculares, condições metabólicas, colestáticas e outras formas de prurido crônico e agudas e/ou rejeição crônica do transplante de órgãos, e o uso dos referidos compostos, sais ou ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de condições renais, condições hepáticas, condições inflamatórias, condições do sistema nervoso, condições do sistema respiratório, vascular e enfermidades cardiovasculares, enfermidades fibróticas, câncer, condições oculares, condições metabólicas, colestáticas e outras formas de prurido crônico e rejeição aguda e crônica do transplante de órgãos. Mais particularmente, os compostos da fórmula (I) e os seus sais e ésteres anteriormente mencionados e a sua utilização como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a fabricação dos referidos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os referidos compostos, os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, o uso dos referidos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, além disso, com particularidade, o glaucoma.

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[007] O termo Ci-g-alcoxi significa um grupo da fórmula -0-R' , em que R' é compreendido por um grupo Ci6-alquila. Exemplos de grupo Ci-g-alcoxi incluem metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi e tercbutoxi. Um exemplo particular é compreendido por metóxi.

[008] O termo C2-6^_alquenila significa um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado monovalente de 2 a 6 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla. Um exemplo particular é compreendido por etilenil.

[009] O termo Ci-g-alkoxi-Ci-g-alquila significa um grupo Ci-g-alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-g-alquila é substituído por um grupo Ci-g-alcoxi. Exemplos particulares são compreendidos por metoximetil, metoxietil, etoximetil, etoxietil, iso-propoximetil e iso-propoxietil.

[0010] O termo Ci-g-alquila significa um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado monovalente de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de Ci-galquila incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil, terc-butil e pentil. Grupos alquila particulares incluem metil, etil, isopropil, n-butil e secbutil .

[0011] O termo Ci-g-alquilamino significa um grupo da fórmula -NH- R' , em que R' é compreendido por um grupo Ci-6-alquila. O Ci-g-alquilamino particular é compreendido por um grupo da fórmula -NH- R' , em que R' é compreendido por ter-butil.

[0012] O termo Ci-g-alquilcarbonilamino significa um grupo da fórmula -NH-C(O)-R', em que R' é compreendido por um grupo Ci-6-alquila. O Ci-6

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10/81 alquilcarbonilamino particular é compreendido por um grupo da fórmula -NH-C (O) -R' , em que R' é compreendido por terbutil.

[0013] O termo Ci-6-alquiltetrazolil significa o grupo tetrazolil substituído por um grupo Ci-galquila. O Ci-g-alquiltetrazolil particular é compreendido por metiltetrazolil.

[0014] O termo Ci-g-alquiltetrazolil-Ci-galquila significa o grupo Ci-g-alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-g-alquila é substituído por um grupo Ci-6-alquiltetrazolil. Um exemplo particular é compreendido por metiltetrazolilmetil.

[0015] O termo C2_6^_alquinil significa a grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado monovalente de 2 a 6 átomos de carbono com pelo menos uma ligação tripla.

	[0016]	0	termo '	'amino significa o	grupo -NH₂ .
	[0017]	0	termo	aminossulfonil	significa o
grupo	-S(O)₂-NH₂ .
	[0018]	0	termo	ciano significa	um grupo -
C^N.
	[0019]	0	termo	Cs-g-cicloalcoxi	significa um

grupo da fórmula -O-R', em que R' é compreendido por um C3g-cicloalquila.

[0020] O termo Cs-g-cicloalcoxi-Ci-g-alquila significa um grupo Ci-g-alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo Cs-g-cicloalcoxi.

[0021] O termo Cs-g-cicloalquila significa um grupo de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anel. Bicíclico

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11/81 significa um sistema de anel que consiste de dois carbociclos saturados que são dotados de dois átomos de carbono em comum. Exemplos para cicloalquila monociclico são compreendidos por ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil. Exemplos para C3-8cicloalquila biciclico são compreendidos por biciclo [2.2.1] heptanil ou biciclo [2.2.2] octanil. 0 grupo C3-8cicloalquila particular é compreendido por ciclopropil.

[0022] O termo Cs-s-cicloalquila -Ci-g-alcoxi significa um grupo Ci-6~alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo Cs-s-cicloalquila.

[0023] O termo Cs-s-cicloalquila -Ci-g-alquila significa um grupo Ci-g-alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo Cs-s-cicloalquila.

[0024] O termo Cs-s-cicloalquila carbonilamino significa um grupo da fórmula -NH-C(O)-R' , em que R' é compreendido por um grupo Cs-s-cicloalquila.

[0025] O termo halo-Ci-g-alcoxi significa um grupo Ci-6~alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcoxi foi substituído pelo mesmo ou por átomos de halogênio diferentes. Exemplos particulares são compreendidos por trifluorometoxi.

[0026] O termo halogênio e halo são usados neste contexto indiferentemente e significam flúor, cloro, bromo ou iodo. Os halógenos particulares são compreendidos por cloro e flúor.

[0027] O termo halo-Ci-g-alquila significa um grupo Ci-6-alquila em que pelo menos um dos átomos de

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12/81 hidrogênio do grupo Ci-g-alquila foi substituído pelo mesmo ou por átomos de halogênio diferentes. Exemplos particulares são compreendidos por trifluorometil.

[0028] O termo heterocicloalquila significa um sistema de anel mono ou biciclico saturado ou parcialmente insaturado, monovalente, de 4 a 9 átomos de anel, que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O e S, sendo os demais átomos de anel compreendidos por carbono. Biciclico significa que consiste em dois ciclos que são dotados de dois átomos do anel em comum, ou seja, a ponte que separa os dois anéis é uma ligação simples ou uma cadeia de um ou dois átomos do anel. Exemplos para heterocicloalquila saturado monociclico são 4,5-dihidro-oxazolil, oxetanil, azetidinil, pirrolidinil, 2-oxo-pirrolidin-3-il, tetra hidrofuranil, tetra hidro-tienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetra hidropiranil , tetra hidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il, azepanil, diazepanil, homopiperazinil ou oxazepanil. Exemplos para heterocicloalquila biciclico saturado são 8aza-biciclo [3.2.1] octil, quinuclidinil, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octil, 9-aza-biciclo [3.3.1] nonil, 3 -oxa-

9-aza-biciclo [3.3.1] nonil, ou 3-tia-9-aza-biciclo [3.3.1] nonil. Exemplos para heterocicloalquila parcialmente insaturado são compreendidos por dihidrofuril, imidazolinil, dihidro-oxazolil, tetra hidro-piridinil ou dihidropiranil. Exemplo particular do grupo heterocicloalquila é compreendido pelo tetra hidropiranil.

[0029] O termo heterocicloalquila-Ci-g-alcoxi

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13/81 significa um grupo Ci-6~alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo heterocicloalquila. Um exemplo particular de heterocicloalquila-Ci-6~alcoxi é compreendido por tetra hidropiranil-Ci-6~alcoxi, com maior particularidade tetra hidropiranilmetoxi.

[0030] O termo hidroxi significa um grupo OH.

[0031] O termo hidroxi-Ci-6~alquila significa um grupo Ci-g-alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo hidroxi. Exemplos particulares são compreendidos por hidroximetil e hidroxietil.

[0032] O termo fenoxi significa um grupo da fórmula -O-R', em que R' é compreendido por um grupo fenil.

[0033] O termo f enoxi-Ci-6~alquila significa um grupo Ci-g-alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo a fenoxi.

[0034] O termo f enil-C₂-6~alquenila significa um grupo C₂-6~alquenila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo fenil. Um exemplo particular de fenil-C₂-6^_alquenila é compreendido por feniletenil.

[0035] O termo f enil-Ci-g-alquila significa um grupo Ci-g-alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo fenil. Exemplos particulares de f enil-Ci-g-alquila são compreendidos por fenilmetil e feniletil.

[0036] O termo fenil-C₂-6~alquinila significa um grupo C₂-6~alquinil em que um dos átomos de hidrogênio do

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14/81 grupo alquila é substituido por um grupo fenil.

[0037] 0 termo piridinil-C2-6^_alquenila significa um grupo C2-6^_alquenila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituido por um grupo piridinil.

[0038] 0 termo piridinil-Ci-g-alquila significa um grupo Ci-g-alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituido por um grupo piridinil. Um exemplo particular de piridinil-Ci-g-alquila é compreendido por piridinilmetil, com maior particularidade 2-piridinilmetil.

[0039] O termo piridinil-C2_6^_alquinila significa um grupo C2_6^_alquinila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituido por um grupo piridinil.

[0040] O termo tiof enil-C2_6^_alquenila significa um grupo C2_6^_alquenila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituido por um grupo tiofenil.

[0041] O termo tiof enil-Ci-g-alquila significa um grupo Ci-g-alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituido por um grupo tiofenil.

[0042] O termo tiof enil-C2-6^_alquinila significa um grupo C2-6^_alquinila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituido por um grupo tiofenil.

[0043] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou dos ácidos

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15/81 livres, que são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros assemelhados, em particular ácido clorídrico e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteina e outros assemelhados. Além disso, estes sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ou ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e outros assemelhados. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, as aminas cíclicas e as resinas de permuta iônicas básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina e outras assemelhadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são compreendidos pelos sais de cloridrato, os sais de ácido metanossulfônico e os sais de ácido cítrico.

[0044] Os ésteres farmaceuticamente

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16/81 aceitáveis significam que os compostos de fórmula geral (I) podem ser derivados em grupos funcionais para se proporcionarem derivados que são capazes de conversão de volta aos compostos originais in vivo. Os exemplos de tais compostos incluem os derivados de ésteres metabolicamente lábeis fisiologicamente aceitáveis, tais como os ésteres de metoximetil, os ésteres de metil tiometil e os ésteres de pivaloilmetil. Além disso, os equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I), semelhantes aos ésteres metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir os compostos originais de fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do âmbito da presente invenção.

[0045] O termo grupo de proteção (PG) significa um grupo que bloqueia seletivamente um local reativo em um composto multifuncional de tal modo que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro local reativo não protegido no sentido convencionalmente a ele associado em química sintética. Os grupos de proteção podem ser removidos no ponto apropriado. Os grupos de proteção exemplificativos são compreendidos por grupos de proteção de amino, grupos de proteção de carboxi ou grupos de proteção de hidroxi. Grupos de proteção particulares são compreendidos pelos grupos terc-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), fluorenilmetoxi carbonil (Fmoc) e benzil (Bn) . Outros grupos de proteção particulares são compreendidos pelos grupos terc-butoxicarbonil (Boc) e fluorenil metoxicarbonil (Fmoc). Um grupo de proteção mais particular é cpmpreendido pelo grupo terc-butoxicarbonil (Boc).

[0046] A abreviatura μΜ significa micro Molar

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e	é	equivalente	ao	simbolo pM.
		[0047]		A abreviatura	pL	significa	micro	litro
e	é	equivalente	ao	simbolo pL.
		[0048]		A abreviatura	pg	significa	micro	grama
e	é	equivalente	ao	simbolo pg.
		[0049]		Os compostos	da	fórmula	(I)	podem

conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.

[0050] De acordo com a Convenção Cahn-IngoldPrelog, o átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração R ou S.

[0051] Também, uma concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto e os sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em particular os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mais particularmente os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[0052] Uma concretização particular da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que

R¹é compreendido por f enil-Ci-g-alquila substituído ou piridinil substituído, em que o fenil-Ci-galquila substituído e o piridinil-Ci-g-alquila substituído são substituídos por R , R e R ;

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Y é compreendido por um -0C(0)- ou -C(0)-;

W é compreendido por -C(0)-;

R e selecionado a partir dos sistemas de aneis 0, AJ, AN e AO;

o _z

R e compreendido por halo-Ci-g-alcoxi ou tetra hidropiranil-Ci-6~alcoxi;

R⁴ é compreendido por H ou C3--g-cicloalquila;

R e compreendido por H;

R⁶ é compreendido por Ci-g-alquila;

R⁹ é compreendido por halogênio, Ci-g-alquila ou Ci-6-alcoxi;

m, n, p e q são compreendidos por 1;

ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0053] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R¹ é compreendido por fenil-Ci-g-alquila substituído ou piridinil substituído, em que o f enil-Ci-g-alquila substituído e prrrdrnrl-Ci- 6^_alqurla substrturdo são substituídos por R , R⁴ e R⁵.

[0054] Uma concretização particular da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que Y é compreendido por -C(0).

[0055] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R e selecionado a partir dos sistemas de anéis 0, AJ, AN e AO.

[0056] Uma concretização particular da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a

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19/81 z 2 Z formula (I) tars como descritos neste contexto, em que R e selecionado a partir dos sistemas de anéis AJ e AO.

[0057] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R e compreendido por halo-Ci-g-alcoxi ou tetra hidropiranil-Ci-galcoxi.

[0058] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R⁴ é compreendido por H ou C₄ a-cicloalquila.

[0059] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R e compreendido por H.

[0060] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R⁶ é compreendido por Ci-g-alquila.

[0061] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R⁷ é compreendido por H.

[0062] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que R⁹ é compreendido por Ci-g-alcoxi.

[0063] Outra concretização da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que m, n, p e q

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20/81 são compreendidos por 1.

[0064] Uma concretização particular da presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos neste contexto, em que

Y é compreendido por -C(O)-;

W é compreendido por -C(O)-;

R e selecionado a partir dos sistemas de aneis AJ e AO;

R e compreendido por halo-Ci-g-alcoxi ou tetra hidropiranil-Ci-6-alcoxi;

R⁴é compreendido por H ou C₃_3-cicloalquila;

R e compreendido por H;

R⁶ é compreendido por Ci-g-alquila;

R⁷ é compreendido por H;

R⁹ é compreendido por Ci-g-alcoxi;

m, n, p e q são compreendidos por 1 ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0065] Exemplos particulares dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto são selecionados a partir de:

-trifluorometoxi -benzil éster de ácido trans 5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -fluoro -hexahidro pirrolo[3,4 -c]pirrole -2 -carboxílico;

-trifluorometoxi -benzil éster de ácido trans 5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metóxi -hexahidro pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxílico;

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21/81 trans -1 -[5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metoxi -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -3 -[4 - (trifluorometoxi) fenil] propan -1 -ona;

trans -[5 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carbonil] -3a -metoxi -3,4,6,6a tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -(1H benzotriazol -5 -il) metanona;

-trifluorometoxi -benzil éster de ácido trans 5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metil -hexahidro pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxilico;

trans -5 -[3a -metoxi -2 -[3 -[4 (trifluorometoxi)fenil]propanoil] -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrole -5 -carbonil] -3 -metil -1H benzimidazol -2 -ona;

trans -5 -[5 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carbonil] -3a -metoxi -3,4,6,6a tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carbonil] -3 metil -1H -benzimidazol -2 -ona;

trans -[3a -metoxi -5 -(1,4,6,7tetrahidrotriazolo[4,5 -c]piridina -5 -carbonil) -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo[3, 4 -c]pirrol -2 -il] -[2ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin -4 -il] metanona;

trans -1 -[3a -metoxi -5 -(1,4,6,7tetrahidrotriazolo [4,5 -c] piridina -5 -carbonil) 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo[3, 4 -c]pirrol -2 -il] -3 -[4 -(trifluorometoxi) fenil] propan -1 -ona;

trans -1 -[5 -(3 -hidroxi -5,7 -dihidro -4H [ 1,2]oxazolo[5,4 -c]piridina -6 -carbonil) -3a -metoxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo[3, 4 -c]pirrol -2 -il] -3

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22/81

-[4 - (trifluorometoxi)fenil]propan -1 -ona;

trans -[5 -(3 -hidroxi -5,7 -dihidro -4H -[1,2] oxazolo [5,4 -c] piridina -6 -carbonil) -3a -metoxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] [2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi)piridin -4 -il] metanona;

trans -[3a -metoxi -5 -(1,4,6,7tetrahidrotriazolo [4,5 -c] piridina -5 -carbonil) 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo[3,4 -c]pirrol -2 -il] -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi)piridin -4il]metanona;

trans -[5 -(3 -hidroxi -5,7 -dihidro -4H -[1,2] oxazolo [5,4 -c]piridina -6 -carbonil) -3a -metoxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] [2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi)piridin -4il]metanona;

-trifluorometoxi -benzil éster de ácido (+) trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metil hexahidro -pirrolo [3,4 -c]pirrole -2 -carboxilico;

-trifluorometoxi -benzil éster de ácido ( -) trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metoxi hexahidro -pirrolo[3,4 -c]pirrole -2 -carboxilico;

trans -[5 -(3 -hidroxi -5,7 -dihidro -4H -[1,2] oxazolo [5,4 -c] piridina -6 -carbonil) -3a -metoxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] [2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin -4 -il] metanona;

-trifluorometoxi -benzil éster de ácido ( -) trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metil hexahidro -pirrolo[3,4 -c]pirrole -2 -carboxilico;

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23/81

-trifluorometoxi -benzil éster de ácido (+) trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metoxi hexahidro -pirrolo[3,4 -c]pirrole -2 -carboxílico;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0066] Outros exemplos particulares de compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto são selecionados a partir de:

trans -1 -[5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metoxi -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -3 -[4 -(trifluorometoxi) fenil] propan -1 -ona;

trans -[5 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] -3a -metoxi -3,4,6,6a tetrahidro -1H -pirrolo[3,4 -c]pirrol -2 -il] -(1H benzotriazol -5 -il) metanona;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0067] Constituem um objetivo da presente invenção os processos para a manufatura dos compostos da fórmula (I) tais como descritos neste contexto.

[0068] A preparação de compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada por vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção encontram-se expostas nos esquemas gerais que se seguem. As práticas necessárias para a realização das reações e as purificações dos produtos resultantes são conhecidas pelas pessoas versadas na técnica. No caso de

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24/81 uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros ser produzida durante uma reação, estes enantiômeros ou diastereoisômeros podem ser separados por meio de métodos descritos neste contexto ou do conhecimento da pessoa versada na técnica, tais como, por exemplo cromatografia, (quiral) ou cristalização. Os substituintes e índices utilizados na descrição seguinte dos processos têm o significado dado neste contexto.

[0069] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser sintetizados a partir do precursor de amina 1 e de reagentes apropriados, utilizando-se métodos que são amplamente conhecidos na técnica.

[0070] A preparação de compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada por vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção encontram-se expostas nos esquemas gerais que se seguem. As práticas necessárias para a realização das reações e as purificações dos produtos resultantes são conhecidas pelas pessoas versadas na técnica. No caso de uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros ser produzida durante uma reação, estes enantiômeros ou diastereoisômeros podem ser separados por meio de métodos descritos neste contexto ou do conhecimento da pessoa versada na técnica, tais como, por exemplo cromatografia, (quiral) ou cristalização. Os substituintes e índices utilizados na descrição seguinte dos processos têm o significado dado neste contexto..

[0071] A presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I)

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25/81 •Ν

[0072]

R⁹

R²

A—W 'q 'η

Os compostos da fórmula geral (I) podem ser sintetizados a partir do precursor de amina 1 e reagentes apropriados, utilizando-se métodos que são amplamente conhecidos .9

HN

A—W

[0073]

Por exemplo, faz-se reagir a amina 1 R¹-COOH (2) com um ácido carboxilico adequado da fórmula que conduz a um composto da fórmula em que Y é compreendido por —C(O)-. A reação A reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'carbonildiimidazol

Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida

O-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio hexafluoro-fosfato

O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν, Ν', Ν' tetrametilurônio hexafluoro-fosfato ou bromo-trispirrolidino-fosfônio hexafluorofosfato, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetra hidrofurano, N,Ndimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas entre -40°C e 80°C na presença ou ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina,

4-metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.

[0074] A amina 1 também pode ser levada a reagir com reagentes de acilação adequados, tais como cloretos de acil da fórmula R¹-COC1 (3) para conduzir aos

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26/81 compostos da fórmula (I), em que Y é compreendido por C(0)-. A reação é realizada em um solvente tais como diclorometano, tetrahidrofurano, ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma base tais como trietilamina ou 4metilmorfolina, sob temperaturas situadas entre 0°C e 80°C.

[0075] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 1 com um éster de cloroformato da fórmula R¹-OC (O)-Cl (4), ou com um éster de imidazol-l-carboxilato da fórmula (3), que conduz a um composto da fórmula (I) em que

Y é compreendido por -OC(O)-.

[0076] A relação é realizada em um solvente adequado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, acetonitrila, acetona, água, ou suas misturas, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.

[0077] Esteres de cloroformato 4 são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados a partir do correspondente álcool de fórmula R¹-OH, por meio de reação com fosgênio ou um equivalente a fosgênio (por exemplo, difosgênio, trifosgênio), tal como se encontra descrito na literatura.

[0078] Os ésteres de imidazol-l-carboxilato 5 são sintetizados a partir dos correspondentes alcoóis da fórmula R¹-OH, por meio de reação com 1,1'

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27/81 carbonildiimidazol. A reação é realizada sob a temperatura ambiente, em um solvente, tais como diclorometano, tetra hidrofurano ou acetonitrila. Tipicamente, os ésteres de imidazol-l-carboxilato 5 não são isolados, mas levados a reagir diretamente com as aminas 1 tal como se encontra descrita anteriormente neste contexto.

[0079] Alcoóis da fórmula R¹-OH - ou podem ser produzidos por meio de métodos descritos neste contexto ou conhecidos na técnica.

[0080] Ácidos carboxilicos (2) e halogenetos de acil (3) - ou podem ser preparados da forma que se encontra descrita neste contexto ou na literatura.

[0081] Aminas da fórmula geral 1 são sintetizadas a partir de precursores 6 adequadamente protegidos.

[0082] Os grupos de proteção adequados (PG) são terc-butoxicarbonil ou benziloxicarbonil. A desproteção dos intermediários 6 pode ser realizada utilizando-se métodos e reagentes que são conhecidos na técnica.

[0083] Por exemplo, no caso em que PG é compreendido por benziloxicarbonil, a desproteção pode ser realizada por hidrogenação sob pressões entre 1 bar e 100 bar, na presença de um catalisador adequado, tal como paládio em carvão ativado, sob temperaturas situadas entre 20°C e 150°C em solventes tais como metanol ou etanol.

[0084] De uma forma alternativa, no caso de PG ser compreendido por terc-butoxicarbonil, a desproteção

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28/81 pode ser realizada na presença de um ácido adequado, por exemplo ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, em um solvente tal como água, 2-propanol, diclorometano ou 1,4dioxano sob temperaturas situadas entre 0°C e 30°C.

[0085]

Intermediários 6 em que compreendido por são representados pela estrutura geral

6A.

R⁹

PG-N :^m i N—W

R²

6A

PG é um grupo de proteção adequado, por exemplo terc-butoxicarbonil ou benziloxicarbonil.

Intermediários 6A podem ser produzidos a partir de precursores de amina da fórmula geral 7 por meio de reação com reagentes apropriados, utilizando-se métodos tais como são conhecidos na técnica.

R⁹ agentes

X ^yP PG-N 'm

NH

Por exemplo, faz-se reagir de alquilação da fórmula geral X-CR⁶R⁷-R² (8) com onde X é compreendido por um grupo de saída tais como Cl

Br, I ou OSO2CH3, que conduzem a 6A, em que W é compreendido por

-CR⁶R⁷-. Esta reação é realizada em um solvente tais como tetra hidrofurano ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou carbonato de potássio sob temperaturas situadas entre 0°C e 100°C.

De uma forma alternativa para compostos da fórmula 6A, em que W é compreendido por

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29/81

CR⁶R⁷-, R⁶ é compreendido por hidrogênio, alquila ou cicloalquila, e R⁷ é compreendido por H, faz-se reagir a amina 7 com aldeidos ou cetonas da fórmula geral R⁶-C(0)-R²(9) em uma reação de aminação redutora, que conduz a 6A. Esta reação é realizada na presença de um agente de redução adequado, por exemplo, boro hidreto de sódio ou triacetoxiy-boro-hidreto de sódio, em um solvente tais como metanol, ácido acético, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre 0°C e 50°C.

	[0090]	De	uma	forma	alternativa,	a amina 7	é
levada	a reagir	com	um	ácido	carboxilico	adequado	da
fórmula	R²-COOH (10),	que	conduz	aos compostos da fórmula
6A, em	que W é	compreendido por -C(0)-.	A reação	é

realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonildiimidazol, Ν,Ν'-diciclo hexilcarbodiimida, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio hexafluoro-fosfato, 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' tetrametilurônio hexafluoro-fosfato ou hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos, tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina e/ou 4(dimetilamino) piridina.

[0091] De uma forma alternativa, a amina 7 é levada a reagir com um cloreto de sulfonil adequado de fórmula R2-SO2C1 (11), que conduz a um composto de fórmula

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30/81

6A, em que W é compreendido por -S (02)-. Uma reação é realizada em um solvente adequado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, água, ou suas misturas, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.

[0092] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 7 com uma N- (clorocarbonil) amina adequada de fórmula R2-N (RIO) -C (0) -Cl (12) que conduz a um composto de fórmula 6A, em que W é compreendido por -C (0) -NR10-, ou com um isocianato de fórmula R2-NCO (13), que conduz um composto de fórmula 6A, em que W é compreendido por -C (0) NR¹⁰- e R¹⁰ é compreendido por H.

[0093] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 7 com fosgênio ou equivalente de fosgênio (difosgênio, trifosgênio) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina) em um solvente tal como diclorometano ou tetra hidrofurano, para se proporcionar a correspondente N- (clorocarbonil) amina da fórmula 14, que é então levada a reagir com a amina de fórmula HN (RIO) R2 (15), na presença de uma base, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, em um solvente tal como diclorometano, tetra hidrofurano, ou N, N-dimetilformamida, que conduzem a compostos da fórmula 6A, em que W é compreendido por -C (0) -NR¹⁰.

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31/81

PG—Ν

R⁹

Ο

Cl

De

[0094] acordo com uma forma alternativa faz-se reagir a amina com fosgênio ou equivalente de fosgênio (difosgênio, trifosgênio) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina) , em um solvente tais como diclorometano ou tetra hidrofurano, para a correspondente N-(clorocarbonil) amina de fórmula 14, que é então levada a reagir com aminas de fórmula H-0 ou H-AO, na presença de uma base tais como trietilamina ou diisopropiletilamina, em um solvente, tais como diclorometano, tetra hidrofurano, ou N,N-dimetilformamida, que conduz aos compostos de fórmula 6A, em que W é compreendido por -C(O)- e R e compreendido por O ou AO.

[0095] De uma forma a amina 7 com um clorofórmio

C (O)-Cl (16) ou com um éster alternativa, faz-se reagir _z 2 adequado de formula R -0de imidazol-l-carboxilato (17), que conduz aos compostos de fórmula 6A, em que W é compreendido por -C(0)-0-. A reação é realizada em um solvente adequado, por exemplo, acetonitrila ou N,Ndimetilformamida, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, diisopropiletilamina ou trietilamina, sob temperaturas situadas entre 0°C e 100°C.

[0096] Os cloroformatos 16 são encontrados disponiveis comercialmente ou podem ser preparados

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Z z 2 partir dos correspondentes alcoois de formula R -OH, por meio de reação com fosgênio ou um equivalente de fosgênio (por exemplo, difosgênio, trifosgênio) tais como descritos neste contexto ou na literatura.

[0097] Os ésteres de imidazol-l-carboxilato 17 podem ser preparados a partir dos correspondentes alcoóis de formula R -OH, por meio de reação com 1,1'carbonildiimidazol da forma que se encontra descrita neste contexto ou na literatura.

[0098] As N-(clorocarbonil) aminas 12 são sintetizados a partir das correspondentes aminas 15 por meio de reação com fosgênio ou um equivalente de fosgênio (difosgênio, trifosgênio, 1,1'-carbonildiimidazol) tal como se encontra descrito na literatura.

[0099] Os isocianatos 13 são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir das correspondentes aminas da formula R -NH₂, por meio de reação com fosgênio ou um equivalente de fosgênio (por exemplo, difosgênio, trifosgênio, 1,1'carbonildiimidazol) tal como se encontra descrito na literatura.

[00100] As aminas 7, agentes de alquilação 8, aldeídos / cetonas 9, ácidos carboxílicos 10, cloretos de sulfonil 11, e aminas 15 são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados da forma que se encontra descrita neste contexto ou na literatura.

[00101] Os carbamatos 6 em que A é compreendido por CH, e W é compreendido por -C (O) -N (R¹⁰) , são representados pela fórmula geral 6B, em que R¹⁴ é compreendido por N(R )R . Os carbamatos 6 em que A e compreendido por CH, W

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33/81 .9

PG-N

001021 A amida amina de formula

PG-N

[00103] A ✓ 2 ✓ e compreendido por -C (0) - e R e compreendido por O ou AO são igualmente representados por meio da fórmula geral 6B, em que R¹⁴ é compreendido por O ou AO.

O < 6B

R¹⁴

6B é produzida a partir de ácido carboxílico 18 por meio de reação de acoplamento com uma HN(R¹⁰)R² (15), H-0 ou H-AO.

^r7)

O )—\ 18 oh q

reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonildiimidazol, N,Ν'-diciclohexil carbodiimida, cloridrato de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, -fosfato de hexafluoro 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,Ν',Ν' tetrametilurônio, -fosfato de hexafluoro 0-(7azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou na ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.

[00104] Os ácidos carboxílicos 18 são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos tal como se encontra descrito na literatura.

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[00105] Os compostos de fórmula (I), em que A é compreendido por N podem ser produzidos a partir de dos precursores de amina da fórmula geral 19 por meio de reação com reagentes apropriados, por meio de utilização de métodos tais co mo são conhecidos na técnica.

Y—N /Η ₁₉

R v7q ~ ;_n

[00106] Por exemplo, faz-se reagir uma amina de fórmula 19 com agentes de alquilação da fórmula geral XCR⁶R⁷-R² (8) onde X é compreendido por um grupo de saida, tais como Cl, Br, I, ou OSO2CH3, que conduz a compostos de fórmula (I), em que A é compreendido por N e W é compreendido por -CR⁶R⁷-. Esta reação é realizada em um solvente tais como tetrahidrofurano ou N,Ndimetilformamida, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e 100°C.

[00107] De uma forma alternativa, faz-se reagir uma amina da fórmula 19 com aldeidos ou cetonas da fórmula geral R⁶-C (O)-R² (9 ) em uma reação de aminação redutora, que conduz aos compostos de fórmula (I) em que A é compreendido por N, W é compreendido por -CR⁶R⁷-, R⁶ é compreendido por hidrogênio, alquila ou cicloalquila, e R⁷é compreendido por H. Esta reação é realizada na presença de um agente de redução adequado, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou triacetoxi boro-hidreto de sódio, em um solvente tais como metanol, ácido acético, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano ou suas misturas, sob temperaturas situadas entre 0°C e 50°C.

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[00108] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 19 com um ácido carboxrlico adequado de formula R COOH (10), que conduz a compostos de fórmula (I) em que A é compreendido por N e W é compreendido por -C(O)-. A reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonildiimidazol, Ν,Ν'-diciclo hexilcarbodiimida, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol1-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio, hexafluoro-fosfato de 0(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N, Ν', Ν'-tetrametilurônio ou hexafluoro fosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou na ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropietilamina, 4metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.

[00109] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 19 com um cloreto de sulfonil adequado de formula R SO2CI (11), que conduz a (I) em que A é compreendido por N e W é compreendido por -S(O2)-. A reação é realizada em um solvente adequado tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, água, ou as suas misturas, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.

[00110] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 19 com a N-(clorocarbonil) amina adequada de fórmula

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10

R -N (R ) -C (0) -Cl (12) que conduz a compostos de formula (I), em que W é compreendido por -C (0) -NR¹⁰-, ou com um isocianato de formula R -NCO (13), que conduz a compostos de fórmula (I), em que W é compreendido por -C(O)-NR¹⁰- e R¹⁰ é compreendido por Η. A reação é realizada em um solvente adequado, por exemplo, acetonitrila ou N,Ndimetilformamida, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, diisopropil etilamina ou trietilamina, sob temperaturas situadas entre 0°C e 100°C.

[00111] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 19 com um cloroformato adequado de formula R -0-C(0)Cl (16) ou com um imidazol-l-carboxilato éster (17), que conduz a compostos de fórmula (I), em que W é compreendido por -C(0)-0-. A reação é realizada em um solvente adequado, por exemplo, acetonitrila ou N,Ndimetilformamida, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, diisopropil etilamina ou trietilamina, sob temperaturas situadas entre 0°C e 100°C.

[00112] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 19 com fosgênio ou equivalente de fosgênio (difosgênio, trifosgênio) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina) em um solvente, tais como diclorometano ou tetrahidrofurano, para proporcionar o correspondente N-(clorocarbonil) amina de fórmula 20, que é então levado a reagir com amina de formula HN (R )R (15), na presença de uma base tais como trietilamina ou diisopropiletilamina, em um solvente tais como diclorometano, tetrahidrofurano, ou N,N-dimetilformamida, que conduz a compostos de fórmula (I), em que W é compreendido por -C(O)-NR¹⁰-.

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[00113] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 19 com fosgênio ou um equivalente de fosgênio (difosgênio, trifosgênio) na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilamina), em um solvente tais como diclorometano ou tetra hidrofurano, para o correspondente N-(clorocarbonil) amina de fórmula 20, que é então levado a reagir com aminas de fórmula H-0 ou H-AO, na presença de uma base tais como trietilamina ou diisopropiletilamina, em um solvente tais como diclorometano, tetrahidrofurano, ou N,N-dimetilformamida, que conduz aos compostos de fórmula (I), em que W e compreendido por -C(O)- e R e compreendido por O ou AO.

[00114] As aminas 19 podem ser sintetizados a partir de seus derivados de terc-butil carbamato de fórmula 21 por meio de desproteção de carbamato. A desproteção pode ser realizada na presença de um ácido adequado, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, em um solvente tais como água, 2-propanol, diclorometano, ou 1,4dioxano, sob temperaturas situadas entre 0°C e 30°C.

[00115] Os terc-butil carbamatos 21 podem ser sintetizados a partir de precursores de amina de fórmula 22 e reagentes apropriados, utilizando-se métodos que são amplamente conhecidos na técnica.

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[00116] Por exemplo, faz-se reagir a amina 22 com um ácido carboxilico adequado de fórmula R¹-COOH (2) que conduz aos compostos de fórmula 21, em que Y é compreendido por -C(O)-. A reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'diciclo hexilcarbodiimida, cloridrato de 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio, hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'tetrametilurônio ou hexafluoro fosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou na ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.

[00117] A amina 22 também pode ser levada a reagir com reagentes de acilação adequados, tais como cloretos de acil de fórmula R¹-COC1 (3) para se proporcionarem compostos de fórmula 21, em que Y é compreendido por -C(O)A reação é realizada em um solvente, tais como diclorometano, tetrahidrofurano, ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma base, tais como trietilamina ou 4metilmorfolina, sob temperaturas situadas entre 0°C e 80°C.

[00118] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 22 com um éster de cloroformato adequado de fórmula R¹-O-C(O)-Cl (4), ou com um éster de imidazol-l-carboxilato

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39/81 de fórmula 5, que conduz a um composto de fórmula 21, em que Y é compreendido por -0C(0)-. A reação é realizada em um solvente adequado tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, água, ou as suas misturas, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropil etilamina, piridina, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou misturas de solventes.

[00119] De uma forma alternativa, a amina 22 pode ser levada a reagir com um fosgênio ou um equivalente de fosgênio (por exemplo, trifosgênio) para a correspondente N-clorocarbonilamina 22A, na presença de uma base (por exemplo, piridina) em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, sob temperaturas situadas entre -78°C e +20 °C. Faz-se então reagir N-clorocarbonilamina 22A com álcool de fórmula R¹-OH, que conduz a um composto de fórmula 21, em que Y é compreendido por -OC(O)-. Esta reação é realizada em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila ou diclorometano) na presença de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, piridina ou 2terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-l, 3, 2diazafosforina de ligação de poliestireno) , sob temperaturas situadas entre 20°C e o ponto de ebulição do solvente.

[00120] As aminas de disponíveis comercialmente ou

22A fórmula 22 são encontradas podem ser produzidas da forma

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40/81 que se encontra descrita neste contexto ou na literatura.

[00121] As aminas de fórmula 22 são encontradas disponíveis comercialmente ou podem ser produzidas da forma que se encontra descrita neste contexto ou na literatura.

[00122] Os compostos de fórmula (I) , em que A é compreendido por CH e W é compreendido por-C(O)-NR¹⁰- podem ser produzidos a partir de precursores de ácido carboxílico da fórmula geral 23 por meio de reação com reagentes de amina apropriados da formula geral HN (R )R (15) . De forma assemelhada, os compostos de fórmula (I), em que A é compreendido por CH, W é compreendido por C(O), e R e compreendido por O ou AO, podem ser produzidos a partir de precursores de ácido carboxílico da fórmula geral 19 por meio de reação com reagentes de amina apropriados da

fórmula geral	H-0 ou	H-AO,	utilizando-se	métodos que são
conhecidos na	técnica.
	R⁹
		Jm O
Y	—N		23
1/		ή OH
R	vTq V	/n
[00123]	Por exemplo,	esta reação	é realizada na
presença de	um agente de	acoplamento	tais como 1,1'-

carbonildiimidazol, Ν,Ν'-diciclo hexilcarbodiimida, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra metilurônio, hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-lil)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio ou hexafluoro fosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as suas misturas

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41/81 sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou na ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina e/ou 4(dimetilamino) piridina.

[00124] Os compostos de fórmula (I) , em que A é compreendido por CH e W é compreendido por-C(O)-O- podem ser produzidos a partir de precursores de ácido carboxilico da fórmula geral 23 por meio de reação com alcoois apropriados da formula geral R -OH, utilizando-se métodos tais como são conhecidos na técnica.

[00125] Por exemplo, esta reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'carbonildiimidazol, N,Ν'-diciclohexil carbodiimida, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'tetrametilurônio, hexafluoro fosfato de 0-(7azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν' , Ν'-tetrametilurônio ou hexafluoro fosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou na ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.

[00126] De uma forma alternativa, a reação é realizada em duas etapas em que ácido carboxilico 19 é primeiro convertido em cloreto de ácido 24, utilizando-se métodos e reagentes que são conhecidos na técnica, por exemplo, cloreto de tionil ou cloreto de oxalil. O cloreto de acido 24 e então levado a reagir com álcool R -OH em um

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42/81 solvente adequado, por exemplo, diclorometano ou acetonitrila, opcionalmente na presença de um catalisador, por exemplo, piridina ou 4-(dimetilamino) piridina, sob temperaturas situadas entre -40°C e +100°C.

	F
		0
	7p-
Y—N			24
1/ \		Cl
R '	7q	v Jn
[00127] Os		ácidos	carboxilicos	23	podem	ser

produzidos a partir dos correspondentes precursores de éster 25, em que R^a é compreendido por alquila inferior, por exemplo, metil ou etil, utilizando-se métodos e reagentes tais como são conhecidos na técnica. Por exemplo, a reação é realizada na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de litio, em solventes tais como água, metanol, etanol, tetrahidrofurano, ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre 20°C e 100°C.

da fórmula podem ser sintetizados a partir de precursores de amina de fórmula 26 e reagentes apropriados, utilizando-se métodos que são amplamente conhecidos .9

HN

O q

O—R^a

[00129] Por exemplo, faz-se reagir a amina com um ácido carboxilico adequado de fórmula

R^COOH (2) que

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43/81 conduz aos compostos de fórmula 25, em que Y é compreendido por -C(0)-. A reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio, hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'tetrametilurônio ou hexafluoro fosfato de bromo-trispirrolidino-fosfõnio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou na ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.

[00130] A amina 25 também pode ser levada a reagir com reagentes de acilação adequados, tais como cloretos de acil da fórmula R¹-COC1 (3) para conduzir aos compostos de fórmula 26, em que Y é compreendido por -C(0)-. A reação é realizada em um solvente tais como diclorometano, tetrahidrofurano, ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma base tais como trietilamina ou 4-metilmorf olina, sob temperaturas situadas entre 0°C e 80°C.

[00131] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 26 com um éster de cloroformato adequado da fórmula R¹-O-C(0)-Cl (4), ou com um éster de imidazol-l-carboxilato de fórmula 5, que conduz a um composto de fórmula 25, em que Y é compreendido por -0C(0)-. A reação é realizada em um solvente adequado tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, água, ou as suas misturas, na presença de uma

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44/81 base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.

[00132] De uma forma alternativa, a amina 26 pode ser levada a reagir comum fosgênio ou um equivalente de fosgênio (por exemplo, trifosgênio) para o correspondente N-clorocarbonilamina 26A, na presença de uma base (por exemplo, piridina) em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, sob temperaturas situadas entre -78°C e +20°C. Então, faz-se reagir N-clorocarbonilamina 26A com álcool de fórmula R¹-OH, que conduz a um composto de fórmula 25, em que Y é compreendido por -OC(O)-. Esta reação é realizada em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila ou diclorometano) na presença de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, piridina ou 2terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-l, 3, 2diazafosforina de ligação de poliestireno) , sob temperaturas situadas entre 20°C e o ponto de ebulição do solvente.

26A partir de a

fórmula geral 26 são sintetizados precursores 27 adequadamente protegidos.

.9

PG-N

O

O—R^a

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[00134] Os grupos de proteção (PG) adequados são compreendidos por terc-butoxicarbonil ou benziloxicarbonil. A desproteção dos intermediários 27 pode ser realizada mediante utilização de métodos e reagentes que são conhecidos na técnica.

[00135] Por exemplo, no caso de PG ser compreendido por benziloxicarbonil, a desproteção pode ser realizada por meio de hidrogenação sob pressões entre 1 bar e 100 bar, na presença de um catalisador adequado, tal como paládio em carvão ativado, sob temperaturas situadas entre 20 °C e 150°C, em solventes tais como o metanol ou etanol.

[00136] De uma forma alternativa, no caso de PG ser compreendido por terc-butoxicarbonil, a desproteção pode ser realizada na presença de um ácido adequado, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoro acético, em um solvente tais como água, 2-propanol, diclorometano ou 1,4dioxano, sob temperaturas situadas entre 0°C e 30°C.

[00137] Os ésteres 27, em que R^a é compreendido por metil ou etil, são produzidos a partir de ácidos carboxilicos 18, utilizando-se métodos e reagentes que são conhecidos na técnica. Por exemplo, 18 alquilado com iodeto de metil ou brometo de etil, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, em um solvente tais como N, N-dimetilformamida, sob -20 °C e +30 °C, que conduz a um metil ou éster de etil 27, respectivamente.

[00138] Também uma concretização da presente invenção é compreendida por um processo para preparar um composto de fórmula (I) tal como definido anteriormente que compreende a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III);

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(Η) (I) em que R , R , R , m, n, peq sao tais como definidos anteriormente e W é compreendido por -C(0)-.

[00138] Em particular, na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio, hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' tetrametilurônio ou hexafluoro fosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio, com particularidade hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio, em um solvente aprótico, tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona e as suas misturas, com particularidade N,N-dimetilformamida, na presença ou na ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina, com particularidade na presença de 4-metilmorfolina e sob uma temperatura compreendida entre -78°C e refluxo, com particularidade entre -10°C e a temperatura ambiente.

[00139] Também um objetivo da presente invenção é compreendido por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrito neste contexto para o uso como uma substância terapeuticamente ativa.

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[00140] De forma assemelhada um objetivo da presente invenção é compreendido por uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrita neste contexto e um carreador terapeuticamente inerte.

[00141] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) tal como descrita neste contexto para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, com particularidade glaucoma.

[00142] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com fórmula (I) tal como descrito neste contexto para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, com particularidade glaucoma.

[00143] Também um objetivo da invenção consiste em um método para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, com particularidade glaucoma, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com fórmula (I) tal como descrito neste contexto.

[00144] As condições renais incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, lesão renal aguda e enfermidade renal crônica com e sem proteinúria, incluindo enfermidade renal terminal (ESRD). Mais detalhadamente, isto inclui a diminuição da depuração da creatinina e diminuição da taxa de filtração glomerular, microalbuminúria, albuminúria e proteinúria, glomerulosclerose com expansão da matriz mesangial reticulada com ou sem hipercelularidade significativa (com particularidade amiloidose nefropiada

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48/81 diabética), trombose focal de capilares glomerulares (com particularidade microangiopatias trombóticas), necrose fibrinótica global, lesões isquêmicas, nefrosclerose maligna (tais como retração isquêmica, fluxo sanguíneo renal reduzido e arteriopatia renal), inchaço e proliferação de células intracapilares (endoteliais e mesangiais) e/ou extracapilares (crescentes) tais como na nefrite das entidades glomerulares, esclerose glomerular segmentária focal, IgA nefropatia, vasculites / enfermidades sistêmicas, bem como rejeição aguda e crônica de transplante renal.

[00145] As condições hepáticas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, cirrose hepática, congestionamento hepático, enfermidade hepática colestática, incluindo prurido, esteato hepatite não alcoólica e rejeição aguda crônica de transplante de figado.

[00146] As condições inflamatórias incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, artrite, osteoartrite, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, enfermidade intestinal inflamatória, distúrbios de evacuação anormais e assemelhados, bem como enfermidades inflamatórias das vias respiratórias, tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF), enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (EPOC) ou asma crônica brônquica.

[00147] Outras condições do sistema respiratório incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, outras enfermidades pulmonares parenquimais difusas de diferentes etiologias incluem fibrose induzida por fármacos iatrogênicos, fibrose induzida no trabalho e/ou ambiental,

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49/81 enfermidades sistêmicas e vasculites, enfermidades granulomatosas (sarcoidose, pneumonia de hipersensibilidade), enfermidade vascular colágena, proteinose alveolar, granulomatose celular de Langerhans, linfangioleiomiomatose, enfermidades hereditárias (síndrome de Hermansqui-Pudlak, esclerose tuberosa, neurofibromatose, distúrbios de armazenamento metabólico, enfermidade pulmonar intersticial familiar), fibrose induzida por radiação, silicose, fibrose pulmonar induzida por amianto ou síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS).

[00148] As condições do sistema nervoso incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, dor neuropática, esquizofrenia, neuro-inflamação (por exemplo, astrogliose), neuropatias periféricas e/ou autonômicas (diabéticas) e assemelhadas.

[00149] As condições vasculares incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, aterosclerose, enfermidade vascular trombótica, bem como microangiopatias trombóticas, arteriopatia proliferante (tais como células mioíntimas intumescidas cercadas por espessamento nodular da matriz extracelular mucinosa) , aterosclerose, diminuição da aderência vascular (tais como rigidez, redução da conformidade ventricular e redução da aderência vascular), disfunção endotelial e outras assemelhadas.

[00150] As condições cardiovasculares incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, síndrome coronariana aguda, enfermidade cardíaca das coronárias, infarto do miocárdio, hipertensão arterial e pulmonar, arritmia cardíaca, tais como fibrilação atrial, acidente vascular cerebral e outros danos vasculares.

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[00151] As enfermidades fibróticas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, fibrose vascular miocárdica e, fibrose renal, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose da pele, esclerodermia e epidemia de encapsulamento.

[00152] As metástases de câncer e câncer incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de próstata, mesotelioma, glioma, carcinoma hepático, câncer gastrointestinal e progressão e agressividade metastática dos mesmos.

[00153] As condições oculares incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, retinopatia proliferante e não proliferante (diabético), degeneração macular seca e úmida relacionada com a idade (AMD), edema macular, oclusão arterial central / venosa, lesão traumática, glaucoma e outras assemelhadas. Com particularidade, a condição ocular é compreendida por glaucoma.

[00154] As condições metabólicas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, obesidade e diabetes.

[00155] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de fórmula (I) tais como descritos neste contexto, quando fabricados de acordo com qualquer um dos processos descritos.

Procedimentos de ensaio

PRODUÇÃO DE ATX HUMANO DE COMPRIMENTO PLENO, COM E SEM O SEU MARCADOR

[00156] Clonagem de Autotaxina (ATX - ENPP2): O cDNA foi preparado a partir de RNA total de células hematopoiéticas humanas comerciais e usadas como gabarito

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51/81 na PCR sobreposta para gerar um ORF ENPP2 humano de comprimento pleno com ou sem um marcador 3'-6xHis. Estas inserções de comprimento plano foram clonadas no vetor pcDNA3.lV5-His TOPO (Invitrogen) . As sequências de DNA de vários clones únicos foram verificadas. 0 DNA de um clone de comprimento pleno correto foi usado para transfectar células Hek293 para verificação da expressão da proteína. A sequência da ENPP2 codificada está em conformidade com a entrada Q13822 da Swissprot, com ou sem o marcador Cterminal adicional 6xHis.

[00157] Fermentação de ATX: A proteína recombinante foi produzida por meio de transfecção transitória em larga escala em biorreatores de tanque submetido a agitação controlada de 20 L (Sartorius). Durante o crescimento celular e a transfecção, a temperatura, a velocidade do agitador, pH e a concentração de oxigênio dissolvido foram mantidos sob 37°C, 120 rpm, 7,1 e 30% DO, respectivamente. As células Freestyle 293-F (Invitrogen) foram cultivadas em suspensão no meio Freestyle 293 (Invitrogen) e transfectadas em aprox. 1-1,5 x 10E6 células / mL com os DNA de plasmídio acima utilizando-se X-tremeGENE Ro-1539 (produto comercial, Roche Diagnostics) como agente de complexação. As células foram alimentadas com uma solução nutriente concentrada (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1199 (página 193)) e induzidas por butirato de sódio (2 mM) em 72 h após a transfecção e colhidas em 96 h após a transfecção. A expressão foi analisada por meio de Western Blot, ensaio enzimático e/ou cromatografia analítica IMAC. Depois de resfriamento da suspensão de células para 4°C em um permutador de calor de fluxo direto, a separação das

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52/81 células e filtração estéril do sobrenadante foi realizada por meio de filtração através de unidades de filtração Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) e Sartopore 2 XLG (Sartorius) . 0 sobrenadante foi armazenado sob 4°C antes da purificação.

[00158] Purificação de ATX: 20 litros de sobrenadante de cultura foram condicionados para ultra filtração por adição de Brij 35 sob uma concentração final de 0,02% e ajustando-se o pH para 7,0 usando-se HC1 1 M. Em seguida, o sobrenadante foi primeiro microfiltrado através de um filtro PES de 0,2 pm Ultran-Pilot Open Channel (Whatman) e depois concentrado em 1 litro através de um filtro PES de Ultran-Pilot Screen Channel com MWCO de 30 kDa (Whatman). Antes da cromatografia IMAC, adicionou-se NiSO4 sob uma concentração final de 1 mM. O sobrenadante limpo foi então aplicado a uma coluna HisTrap (GE Healthcare) previamente equilibrada em Na2HPO4 50 mM, pH 7,0, NaCl 0,5 M, 10% de glicerol, CHAPS a 0,3%, NaN3 a 0,02%. A coluna foi lavada em sentido decente com o mesmo tampão contendo 20 mM, 50 mM e 50 mM de imidazol, respectivamente. A proteina foi subsequentemente eluida utilizando-se um gradiente linear para 0,5 m de imidazol em 15 volumes de coluna. As frações que continham ATX foram agrupadas e concentradas utilizando-se uma célula Amicon equipada com uma membrana de filtro 30 kDa PES. A proteina foi ainda purificada por meio de cromatografia de exclusão por dimensão em classe de preparação Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) em BICINE de 20 mM, pH 8,5; 0,15 M NaCl, glicerol al0%, 0,3% CHAPS, 0,02% NaNg. O rendimento final de proteina depois de purificação foi de 5-10 mg ATX por litro de sobrenadante de cultura. A proteina foi

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53/81 armazenada sob -80°C.

ENSAIO DE INIBIÇÃO DE ENZIMA HUMANA ATX

[00159] A inibição de ATX foi medida por meio de um ensaio de extinção de fluorescência utilizando-se um análogo de substrato marcado especificamente (substrato MR121) . Para se obter este substrato MR121, BOC e TBS protegiam o éster propílico do ácido 2-hidroxi-6-amino-(R)3- ({2- [3- (2---{2--- [2- (2-amino-etoxi) -etoxi] -etoxi} -etoxi) propionilamino]-etoxi}-hidroxi-fosforiloxi)-hexanóico (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) foi marcado com fluoróforo MR121 (CAS 185308-24- 1, 1- (3carboxipropil) -11-etil-l,2,3,4,8,9,10,11-octahidrodipirido [3,2-b: 2 ', 3'-i] fenoxazin- 13-ium) na amina livre do lado etanolamina e depois, após a desproteção, posteriormente com triptofano no lado do ácido aminohexanóico.

[00160] As soluções de trabalho de ensaio foram preparadas da seguinte forma: Tampão de ensaio (50 mM TrisHC1, 140 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,01% Triton-X-100, pH 8,0; solução ATX: solução de estoque de ATX (marcado His humana) (1,08 mg/mL em 20 mM bicina, pH 8,5; 0,15 M NaCl, glicerol a 10%, 0.3% CHAPS, 0,02% NaN₃) , diluído para 1,4 - 2,5x concentração final em tampão de ensaio; solução de substrato MR121: solução de estoque de substrato MR121 (800 μΜ MR121 substrato em DMSO), diluída para 2 - 5x concentração final em tampão de ensaio.

[00161] Os compostos de teste (estoque 10 mM em DMSO, 8 pL) foram obtidos em placas de amostra de 384 poços (Corning Costar # 3655) e diluídas com 8 pL de DMSO. As diluições em série em linha foram realizadas transferindo 8

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54/81 pL de solução de cpd para a próxima linha até a linha 0. As soluções de controle de composto foram misturadas cinco vezes e 2 pL foram transferidos para as placas de ensaio de 384 poços (Corning Costar # 3702). Em seguida, adicionou-se 15 pL de solução ATX de 41,7 nM (concentração final de 30 nM), misturou-se cinco vezes e depois incubou-se durante 15 minutos sob 30 °C. Adicionou-se 10 pL de solução de substrato MR121 (concentração final de 1 uM) , misturou-se 30 vezes e depois incubou-se durante 15 minutos sob 30°C. A fluorescência foi então medida a cada 2 minutos durante 1 hora (placa Perkin Elmer: leitora com visão multimodo); intensidade da luz: 2,5%; exp. tempo: 1,4 seg, Filtro: Fluo_630 / 690 nm) e os valores de IC₅q foram calculados a partir das leituras .

[00162]

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Exemplos	ATX IC50 (μΜ)
1.00	0,005
1.01	0,012
1.02	0,01
1.03	0,013
1.04	0,013
1.05	0,018
1.06	0,002
2.00	0,012

Exemplos	ATX IC50 (μΜ)
2.01	0,03
2.02	0,12
2.03	0,018
3.00	0,006
3.01	0,02
3.02	0,012
3.03	0,019
4.00	0,01

Exemplos	ATX IC50 (μΜ)
4.01	0, 008
4.02	0, 006
4.03	0, 007

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[00163] Os compostos de fórmula (I) e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis tais como descritos neste contexto são dotados de valores de IC50 situados entre 0,00001 μΜ e 1000 μΜ, compostos particulares são dotados de valores de IC50 situados entre 0,0005 μΜ e 500 μΜ, compostos ainda mais particulares são dotados de valores de IC50 situados entre 0,0005 μΜ e 50 μΜ, compostos ainda mais particulares são dotados de valores de IC50 situados entre_ 0,0005 μΜ e 5 μΜ. Estes resultados foram obtidos pela utilização do ensaio enzimático descria anteriormente neste contexto.

[00164] Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados na forma de medicamentos (por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos) . Os preparados farmacêuticos podem ser administrados internamente, tais como oralmente (por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões), de forma nasal (por exemplo, na forma de pulverizações nasais), de forma retal (por exemplo, na forma de supositórios) ou de forma ocular tópica (por exemplo, na forma de soluções, ungüentos, géis ou inserções poliméricas solúveis em água). Não obstante, a administração também pode ser realizada de forma parentérica, tais como de forma intramuscular, intravenosa ou intra-ocular (por exemplo, na forma de soluções injetáveis estéreis).

[00165] Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes orgânicos inorgânicos farmaceuticamente inertes

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57/81 para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura, soluções de injeção ou formulações tópicas. Lactose, seus derivados de amido de milho, talco, ácido esteárico ou seus sais e outros assemelhados, podem ser usados, por exemplo, na forma de adjuvantes para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

[00166] Os adjuvantes que são adequados para cápsulas de gelatina macia são compreendidos, por exemplo, por óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semisólidas e poliois liquidos, e outros assemelhados.

[00167] Adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são compreendidos, por exemplo, por água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose, e outros assemelhados.

[00168] Adjuvantes adequados para soluções injetáveis são compreendidos, por exemplo, por água, alcoóis, poliois, glicerol, óleos vegetais, e outros assemelhados.

[00169]	Adjuvantes adequados	para	supositórios	são
compreendidos,	por	exemplo,	por	óleos naturais	ou
endurecidos,	ceras,	gorduras,	poliois	semi-sóiidos	ou

liquidos, e outros assemelhados.

[00170] Adjuvantes adequados para formulações oculares tópicas são compreendidos, por exemplo, por ciclodextrinas, manitol ou muitos outros carreadores e excipientes que são conhecidos na técnica.

[00171] Além disso, os preparados farmacêuticos podem conter preservativos, agentes de solubilização, substâncias de aumento de viscosidade, agentes de

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58/81 estabilização, agentes de umedecimento, emulsionadores, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação de pressão osmótica, tampões, agentes de dissimulação ou antioxidantes. Eles poderão conter igualmente outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[00172] A dosagem pode variar em limites amplos e, naturalmente, será ajustada de acordo com os requisitos individuais em cada caso particular. De um modo geral, no caso da administração oral, uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corpóreo, de preferência cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corpóreo (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), dividido de preferência em 1-3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, das mesmas quantidades, se for apropriado. No caso da administração tópica, a formulação pode conter 0,001% a 15%, em peso, do medicamento e a dose requerida, que pode estar situada entre 0,1 e 25 mg, pode ser administrada por dose única diária ou por semana, por múltiplas doses (2 a 4) por dia, por doses múltiplas por semana. Não obstante, será evidente que o limite superior ou inferior indicado pode ser excedido quando isso for

indicado como [00173]	adequado.
A	invenção é	ilustrada	a	seguir por meio	de
Exemplos, que	não	têm caráter limitative.
[00174]	No	caso dos	exemplos	de	preparação serem
obtidos na	form;	a. de uma	mistura	de	enantiômeros,	os
enantiômeros	puro	s podem ser obtidos	por meio de métodos

descritos neste contexto ou por meio de métodos que são do conhecimento das pessoas versadas na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização.

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Exemplos

[00175] Todos os exemplos e intermediários foram preparados sob atmosfera de nitrogênio, se não for especificado de outra forma.

[00176] Abreviaturas: aq. = aquoso; CAS-RN = Número do registro do Chemical Abstracts Service; HPLC = cromatografia liquido de alta eficiência; MS = espectro de massa; PS-BEMP = 2 -terc -butilimino -2 -dietilamino -1,3 dimetilperhidro -1,3,2 -diazafosforina ligada a poliestireno; sat. = saturado.

Exemplo 1

Éster 4 -trifluorometoxi -benzílico de ácido trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -fluoro hexahidro -pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxílico

O

[00177] A uma suspensão de cloridrato de éster 4trifluorometoxi-benzílico de ácido trans-3a-fluorohexahidro-pirrolo [3,4-c] pirrole-2-carboxílico (intermediário 4.01; 139 mg, 361 pmol), 4-metilmorfolina (183 mg, 1.81 mmol) e ácido lH-benzo [d] [1,2,3] triazol-5carboxilico (CAS-RN 23814-12-2; 58,9 mg, 361 pmol) em N,Ndimetilformamida (3 mL) foi adicionado hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio (137 mg, 361 pmol) sob a temperatura ambiente, então depois de 16 h a mistura de reação foi dividida entre solução de hidrogenocarbonato de sódio sat. aq. e acetato de etil / 2 metiltetrahidrofurano 4:1. A camada orgânica foi lavada com

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60/81 solução de cloreto de amônio saturada aquosa e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel; gradiente diclorometano to diclorometano / metanol/ solução de amônia aquosa a 25%, 90:10:0.25) proporcionou o composto do título (158 mg 89%) . Espuma de cor amarelo claro, MS: 494.2 (M+H)⁺.

[00178] Os exemplos expostos em seguida foram produzidos em analogia ao exemplo 1, substituindo o cloridrato de éster 4-trifluorometoxi-benzílico de ácido trans-3a-fluoro-hexahidro-pirrolo [3,4-c] pirrole-2carboxílico pela amina apropriada e o ácido lH-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-carboxílico pelo ácido carboxílico apropriado.

[00179]

Ex.	Nome sistemático	Amina / Ácido carboxílico	MS, m/e
1.01	éster 4 -trifluorometoxi	Cloridrato de éster 4 -	506,2
	-benzílico de ácido	trifluorometoxi -	(M+H)⁺
	trans -5 - (1H -	benzílico de ácido trans
	benzotriazol -5 -	-3a -fluoro -hexahidro -
	carbonil) -3a -metoxi -	pirrolo [3,4 -c] pirrole
	hexahidro -pirrolo[3,4 -	-2 -carboxílico
	c]pirrole -2 -	(intermediário 4.01) /
	carboxílico	ácido 1H -benzo
	0	[d][1,2,3] triazol -5 -
		carboxílico (CAS -RN
	^fV XJ QS n	23814 -12 -2)

	0

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1.02	trans -1 -[5 -(1H benzotriazol -5 - carbonil) -3a -metóxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -3 -[4 (trifluorometoxi) fenil]-propan -1 - ona O 0	Dicloridrato de trans -1 - (3a metoxihexahidropirrolo [3,4 -c] pirrol -2 (1H) 11) -3 -(4 (trifluorometoxi) fenil)propan -1 -ona (intermediário 6.01) / ácido 1H -benzo [d][1,2,3] triazol -5 carboxilico (CAS -RN 23814 -12 -2)	502,3 (M-H)
1.03	trans -[5 -[2 ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi)piridina -4 carbonil] -3a -metóxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -11] -(1H benzotriazol -5 -il) metanona vAr^^·	Dicloridrato de trans - (2 -ciclopropil -6 - ((tetrahidro -2H -piran 4 -il)metoxi) piridin -4 -11)3a -metóxi hexahidropirrolo [3,4 -c] pirrol -2(1H) -il) metanona (intermediário 6) / ácido 1H benzo[d][1,2,3]triazol -5 -carboxilico (CAS -RN 23814 -12 -2)	547,3 (M+H)⁺
1.04	Ester 4 -trifluorometoxi -benzilico de ácido trans -5 - (1H - benzotriazol -5 - carbonil) -3a -metil hexahidro -pirrolo [3,4 —c] pirrole -2 - carboxílico 0 H N=t 0	Cloridrato de éster 4 trifluorometoxi - benzilico de ácido trans -3a -metil -hexahidro pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxilico (intermediário 4) / ácido 1H benzo[d] [1,2,3]triazol -5 -carboxilico (CAS -RN 23814 -12 -2)	490,2 (M+H)⁺

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1.05	trans -5 -[3a -metoxi -2 -[3 -[4 (trifluorometoxi) fenil] propanoil] -3,4,6,6a tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 —c] pirrole -5 carbonil] -3 -metil -1H -benzimidazol -2 - ona o \ 0	Dicloridrato de trans -1 - (3a -metoxi hexahidropirrolo[3,4 cjpirrol -2(1H) -il) -3 (4 (trifluorometoxi)fenil)pr opan -1 -ona (intermediário 6.01) / ácido 3 -metil -2 -oxo 2,3 -dihidro -1H benzo[d]imidazol -5 carboxilico (CAS -RN 863564 -77 -6)	533,2 (M+H)⁺
1.06	trans -5 - [5 - [2 ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 carbonil] -3a -metoxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carbonil] -3 -metil -1H -benzimidazol -2 ona 9 ^z 0	dicloridrato de trans -(2 -ciclopropil -6 - ((tetrahidro -2H -piran 4 -il)metoxi)piridin -4 il)3a metoxihexahidropirrolo [3,4 —c] pirrol -2 (1H) il)metanona (intermediário 6) / ácido 3 -metil -2 -oxo -2,3 dihidro -1H -benzo [d] imidazol -5 -carboxilico (CAS -RN 863564 -77 -6)	576,3 (M+H)⁺

Exemplo 2 trans -[3a -Metoxi -5 -(1,4,6,7 tetrahidrotriazolo[4,5 -cjpiridina -5 -carbonil) -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo[3,4 -cjpirrol -2 -il] -[2 ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi)piridin -4 -il]metanona

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[00180] Etapa 1: cloreto de trans -2 -[2 Ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi)piridina -4 -carbonil] 3a -metóxi -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrole -5 -carbonil

[00181] A uma solução de diidrocloreto de (2ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metóxi) piridin-

4-il)(trans-3a-metoxi hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol2(lH)-il) metanona (intermediário 6; 288 mg, 577 pmol) e N,N-diisopropil etilamina (186 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada uma solução de trifosgênio (85,6 mg, 288 pmol) em diclorometano (10 mL) sob 0°C. Depois de 1½ h o banho de gelo foi removido, então depois de outras 2½ h a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de ácido clorídrico 1 M e diclorometano. A camada orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se proporcionar o composto do titulo (230 mg, 86%), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. Sólido de cor branca.

[00182] Etapa_____2 :_____trans- [3a-Metoxi-5- (1,4, 6, 7tetrahidrotriazolo [4,5-c] piridina-5-carbonil)-3, 4, 6, 6atetrahidro-lH-pirrolo [3,4-c] pirrol-2-il]-[2-ciclopropil6-(oxan-4-ilmetoxi)piridin-4-il] metanona

[00183] A uma solução incolor límpida de cloreto de

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64/81 trans-2-[ 2-ciclopropil-6-(oxan-4-ilmetoxi) piridina-4carbonil]-3a-metoxi-3,4,6,6a-tetrahidro-lH-pirrolo [3,4-c] pirrole-5-carbonil (140 mg, 302 pmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada solução de N,N-diisopropiletilamina (117 mg, 905 pmol) e 4,5,6,7-tetra hidro-ΙΗ-[1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina (CAS-RN 706757-05-3; 37.5 mg, 302 pmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) sob a temperatura ambiente, então depois de 15 h a mistura de reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel; gradiente diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônia aquosa a 25%, 90:10:0,25) proporcionou o composto do titulo (85 mg, 51%). Sólido de cor branca. MS: 550,3 (M-H) .

[00184] Os exemplos seguintes foram produzidos em analogia ao exemplo 2, substituindo-se o diidrocloreto de (2-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metóxi) piridin-4-il)(trans-3a-metoxi hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrol-2(1H)-il) metanona pela amina apropriada 1 e 4,5,6,7-tetrahidro-ΙΗ-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pela amina apropriada 2.

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[00185]

Ex.	Nome sistemático	Amina 1 / Amina 2	MS, m/e
2.01	trans-1-[3a-metoxi-5(1,4, 6, 7- tetrahidrotriazolo [4,5-c] piridina-5- carbonil)-3,4,6,6atetrahidro-lH-pirrolo [3,4-c] pirrol-2-il]3-[4- (tri- fluoromet oxi) fenil] propan-1- ona 0 /^N: ΛΙ. ^F H Y 0	Diidrocloreto de trans-1-(3a-metoxi hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrol-2(1H)il)-3-(4- (trifluorometoxi) fenil) propan-l-ona (intermediário 6.01) / 4,5,6,7-tetrahidro-lH[1,2,3] triazolo [4,5c] piridina (CAS-RN 706757-05-3)	507,3 (Μ- Η)
2.02	trans-1-[5-(3hidroxi-5,7-dihidro4H-[1,2] oxazolo [5,4-c] piridina-6- carbonil)-3a-metoxi3,4,6,6a-tetrahidrolH-pirrolo [3,4-c] pirrol-2-il]-3-[4- (trifluorometoxi) fenil]-propan-1ona - o- M rq jCTl/s ϋ 7^0^^ Jsl N J ^{F H} γ — 0	diidrocloreto de trans-1-(Sa- met oxihexahidr opirrolo [ 3,4-c]pirrol-2(1H) il)-3-(4- (trifluorometoxi) fenil) propan-l-ona (intermediário 6.01) / 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5,4-c] piridin-3(2H)-ona (CAS-RN 64603-91-4)	525, 2 (M+H) +

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66/81

2.03 trans-[5-(3-hidroxi-

5,7-dihidro-4H-[1,2] oxazolo [5,4-c] piridina-6-carbonil) 3a-metoxi-3,4,6,6atetrahidro-lH-pirrolo [3,4-c] pirrol-2-il][2-ciclopropil-6(oxan-4-ilmetoxi) piridin-4-il] metanona

diidrocloreto de trans-(2-ciclopropil6-((tetrahidro-2Hpiran-4il) metoxi)piridin-4il)3a-metoxi hexa hidropirrolo[3, 4-c] pirrol-2(1H)-il) metanona (intermediário 6) /

4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5,4-c] piridin-3(2H)-ona (CAS-RN 64603-91-4)

566, 3 (ΜΗ)

Exemplos 3 e 4 trans -[3a -metoxi -5 -(1,4,6,7 -tetra hidrotriazolo [4,5 -c] piridina -5 -carbonil) -3,4,6,6a tetra hidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -[2 ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin -4 -il] metanona, enantiômero 1 e enantiômero 2

[00186] trans -[3a -Metoxi -5 -(1,4,6,7 tetrahidrotriazolo [4,5 -c] piridina -5 -carbonil) 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] [2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin -4il] metanona racêmico (exemplo 2; 85 mg, 154 μιηοΐ) foi separado por meio de HPLC de preparação utilizando-se Chiralpak AD na forma de fase estacionária e heptano / etanol / acetato de amônio 60:40:0.004 na forma de o eluente. Isso produziu o enantiômeros de eluição mais rápido 1 (exemplo 3; 22 mg, 2 6%; espuma de cor amarelo

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67/81 claro, MS: 552.4 (M+H)⁺) e o enantiômero de eluição mais lento 2 (exemplo 4; 16 mg, 19%; espuma de cor branca. MS:

552.4 (M+H) ⁺) .

[00187] Os exemplos expostos em seguida foram produzidos em analogia aos exemplos 3 e 4 por meio de separação de HPLC quiral dos seus racematos, utilizando-se fase estacionária e eluente tal como se encontra indicada em seguida.

[00188]

Ex.	Material de partida (racêmico)	Sinal de rotação óptica	Fase estacionária ; eluente	MS, m/e
3.01	trans-[5-(3-hidroxi-5,7dihidro-4H-[1,2] oxazolo [5,4-c] piridina-6- carbonil)-3a-metoxi3,4,6,6a-tetrahidro-lHpirrolo [3,4-c] pirrol2-il]-[2-ciclopropil-6(oxan-4-ilmetoxi) piridin-4-il] metanona (exemplo 2.03)	n. a. (enantiôme ro de eluição mais rápida)	Chiralpak AD; heptano/etan ol /acetato de amônio 60:40:0.004	568.3 (M+H)⁺
4.01	n. a. (enantiôme ro de eluição mais lenta)	568.3 (M+H)⁺
3.02	éster benzilico 4- trifluorometoxi de ácido trans-5-(1Hbenzotriazol-5- carbonil)-3a-metilhexahidro-pirrolo[3,4-c] pirrole-2-carboxilico (exemplo 1.04)	( + )	Chiralpak AD; heptano/etan ol /acetato de amônio 60:40:0.004	490.3 (M+H)⁺
4.02	(-)	490.2 (M+H)⁺
3.03	éster benzilico 4- trifluorometoxi-de ácido trans-5-(1H- benzotriazol-5carbonil)-3a-metoxi-	(-)	Chiralpak AD; heptano/etan ol/acetato de amônio	506, 2 (M+H)⁺

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68/81

4.03

hexahidro-pirrolo [3,4c] pirrole-2carboxílico (exemplo 1.01)

( + )

60:40:0.004

506, 2 (M+H)⁺

Intermediários

Intermediário 1 trans-terc-butil 3a-metil hexa hidropirrolo [3,4-

c] pirrole-2(1H)-carboxilato

[00189] Etapa_____1:_____t rans-Dimet il_____l-benzil-3metilpirrolidina-3,4-dicarboxilato

[00190] Uma____solução____de____N-benzil-l-metoxi-N((trimetilsilil) metil) metanamina (CAS-RN 93102-05-7; 1.74 g, 17.0 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a uma mistura resfriada com gelo de dimetil 2-metilfumarato (CASRN 617-53-8; 1,00 g, 6,32 mmol) e ácido trifluoroacético (79,3 mg, 696 pmol) em diclorometano (10 mL) sob 0-5°C. Deixou-se que a solução de cor amarela resultante atingisse a temperatura ambiente durante 20 h, então foi dividida entre solução de hidrogencarbonato aq. sat. e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel; gradiente diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônia aquosa a 25%, 95:5:0.25) proporcionou o composto do título (1.61 g, 87%) . Óleo de cor amarelo claro, MS: 292.2 (M+H)⁺.

[00191] Etapa 2: trans-l-terc-butil 3,4-dimetil 3metilpirrolidina-1,3,4-tricarboxilato

[00192] Uma solução de trans-dimetil l-benzil-3

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69/81 metilpirrolidina-3,4-dicarboxilato (1,56 g, 5,35 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (1,29 g, 5,89 mmol) em metanol (20 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) na presença de paládio (10% em carvão vegetal ativado, 165 mg, 1,55 mmol). Depois de 3 h o material insolúvel foi removido por meio de filtração através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado. Cromatografia (silica gel; gradiente heptano para acetato de etil / heptano 1:1) proporcionou o composto do titulo (1,47 g, 91%) . Óleo incolor, MS: 202.1 (M+HMe₃COCO)⁺.

[00193] Etapa______3 :______trans-terc-butil______3, 4bis(hidroximetil)-3-metil pirrolidina-l-carboxilato

[00194] Uma solução de trans-l-terc-butil 3,4dimetil 3-metilpirrolidina-l,3,4-tricarboxilato (1,47 g, 4,87 mmol) em tetrahidrofurano (12 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com solução de borohidreto de litio (2 M em tetrahidrofurano, 5,47 mL, 10,9 mmol), então depois de 30 min. o banho gelado foi removido e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente. Depois de 18 h o reagente excessivo foi destruído por meio de adição lenta de solução de ácido clorídrico aq. 1 M sob 0°C para pH 1. A solução límpida resultante foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi lavada com água e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. cromatografia (silica gel, gradiente de heptano -acetato de etil) proporcionou o composto do título (1,05 g, 88%). Óleo viscoso incolor, MS: 190,1 (M+H-isobuteno)⁺.

[00195] Etapa 4: trans -terc -butil 3 -metil -3,4 Petição 870180024184, de 26/03/2018, pág. 75/103

70/81 bis____( ( (metilsulfonil)___oxi) metil)pirrolidina -1 carboxilato

[00196] Cloreto de metanossulfonil (1,41 g, 12,4 mmol) foi adicionado gota a gota sob 0°C a uma solução límpida incolor de trans -terc -butil 3,4 bis(hidroximetil) -3 -metilpirrolidina -1 -carboxilato (1.01 g, 4.12 mmol) e N,N-diisopropil etilamina (3,19 g,

24,7 mmol) em diclorometano (10 mL) foi resfriada para 0°C. Depois de 30 min., a mistura de reação foi dividida entre uma solução de cloreto de amônio saturada aquosa e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de hidrogencarbonato de sódio sat. aq. e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente de heptano -acetato de etil) proporcionou o composto do título (1,53 g, 92%) . Óleo viscoso de cor amarela, MS: 346, 1 (M+H- isobuteno)⁺.

[00197] Etapa 5: trans-terc-butil 5-benzil-3a-metil hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrole-2(1H)-carboxilato

[00198] A uma solução de trans-terc-butil 3-metil-

3,4-bis (((metilsulfonil) oxi) metil) pirrolidina-1- carboxilato (1,52 g, 3,79 mmol) in tolueno (20 mL) foram adicionadas trietilamina (1,15 g, 11,4 mmol) e benzi lamina (811 mg, 7,57 mmol) . A mistura de reação foi aquecida sob refluxo, então depois de 20 h outra porção de trietilamina (1,15 g, 11,4 mmol) e benzi lamina (811 mg, 7,57 mmol) foi adicionada, então depois de outras 20 h sob refluxo a mistura de reação foi lavada com solução de hidróxido de sódio 1 M aq. e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia

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71/81 (silica gel, gradiente de heptane - acetato de etil) proporcionou o composto do título (875 mg, 73%) . Sólido de cor amare41o claro, MS: 317,2 (M+H)⁺.

[00199] Etapa 6: trans-terc-butil 3a-metil hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrole-2(1H)-carboxilato

[00200] Uma solução de (3aR, 6aR) -terc -butil 5 benzil -3a -metil hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2(1H) -carboxilato (870 mg, 2,75 mmol) em metanol (10 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) na presença de paládio(10% em carvão vegetal ativado, 146 mg, 1,37 mmol), então depois de 5 h o material insolúvel foi removido por meio de filtração através de terra diatomácea. O filtrado foi evaporado para se proporcionar o composto do título (640 mg, 93%) que continha cerca de 10% de metanol. Óleo viscoso incolor, MS: 227,2 (M+H)⁺.

Intermediário 2

[00201] trans -terc -butil 3a -fluoro hexa hidropirrolo[3,4 -c] pirrole -2(1H) -carboxilato

[00202] O composto do título foi produzido em analogia ao intermediário 1, substituindo-se o dimetil 2metilfumarato por dietil 2-fluoro fumarate (CAS-RN 4495-776). Óleo viscoso incolor, MS: 231,2 (M+H)⁺.

Intermediário 3

[00203] trans -terc -butil 3a -metóxi hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2(1H) -carboxilato

[00204] O composto do título foi produzido em analogia ao intermediário 1, substituindo-se o dimetil 2metil fumarato por dimetil 2-metoxi fumarato (CAS-RN 221505-6). Óleo viscoso incolor, MS: 243,2 (M+H)⁺.

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72/81

Intermediário 4

[00205] Cloridrato de éster benzilico 4 trifluorometoxi de ácido trans -3a -metil -hexahidro pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxilico

[00206] Etapa 1: trans -2 -terc -butil 5 -(4 (trifluorometoxi) benzil) 3a -metiltetra hidro pirrolo [3,4 —c] pirrole -2,5(1H,3H) -dicarboxilato

[00207] A uma solução de (4-(trifluorometoxi) fenil) metanol (474 mg, 2,47 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (413 mg, 2,47 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para 50°C, então depois de 3 h trietilamina (1,25 g, 12,3 mmol) e trans -terc -butil 3a -metil hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2(1H) carboxilato (intermediário 1; 621 mg, 2,47 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo. Depois de 15 h a mistura de reação foi dividida entre acetato de etil sat. aq. e solução de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel; gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônio aquosa a 25%, 95:5:0.25) proporcionou o composto do titulo (821 mg, 75%). Óleo de cor amarelo claro, MS: 389.2 (M+H-isobuteno)⁺.

[00208] Etapa 2: Cloridrato de éster benzilico 4 trifluorometoxi de ácido trans -3a -metil -hexahidro pirrolo [3,4 -ç] pirrole -2 -carboxilico

[00209] Uma solução de trans-2-terc-butil 5— (4 — (trifluorometoxi) benzil) 3a-metiltetra hidropirrolo [3,4Petição 870180024184, de 26/03/2018, pág. 78/103

73/81

c] pirrole-2,5(1H,3H)-dicarboxilato (812 mg, 1.83 mmol) e solução de ácido clorídrico (5-6 M em 2-propanol, 10,2 mL, 51,2 mmol) em 2-propanol (5 mL) foi submetida a agitação durante 15 h sob a temperatura ambiente, então concentrada até à secagem. O resíduo foi triturado em terc-butil metil éter e o precipitado foi coletado por meio de filtração para se produzir o composto do título (662 mg, 95%). Sólido de cor branca, MS: 345,1 (M+H)⁺.

Intermediário 4.01

[00210] Este benzílico 4-trifluorometoxi de ácido trans-3a-fluoro-hexahidro-pirrolo [3,4-c] pirrole-2carboxilico

[00211] O composto do título foi produzido em analogia ao intermediário 4, substituindo-se o trans-tercbutil 3a-metil hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrole-2(1H)carboxilato por trans-terc-butil 3a-fluoro hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrole-2(1H)-carboxilato (intermediário 2). Sólido de cor branca, MS: 349,1 (M+H)⁺.

Intermediário 5

[00212] Diidrocloreto de éster 3-(2,2-dimetilpropionilamino)-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil do ácido trans-3a-metoxi-hexahidro-pirrolo [3,4-c] pirrole-2carboxilico

[00213] Etapa 1: trans-terc-butil 5-(clorocarbonil)3a~metoxi hexa hidropirrolo____[3, 4-c]____pirrole-2 (1H) carboxilato

[00214] A uma solução de trans -terc -butil 3a metoxi hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2(1H) carboxilato (intermediário 3; 440 mg, 1,82 mmol) e piridina (646 mg, 8,17 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada

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74/81 gota a gota uma solução de trifosgênio (242 mg, 817 pmol) em diclorometano (4 mL) sob 0°C. Depois de 30 min. o banho foi removido, então depois de 4 h a mistura de reação foi dividida entre diclorometano e solução de ácido clorídrico aq. 1 Μ. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada para se proporcionar o composto do titulo (372 mg, 67%) na forma de uma espuma de cor amarelo claro.

[00215] Etapa 2: trans -2 -terc -butil 5 -((3 pivalamido -5 -(trifluoro metil) piridin -2 -il) metil) 3a -metoxitetra hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2,5(1H,3H) dicarboxilato

[00216] A uma solução de trans -terc -butil 5 (clorocarbonil) -3a -metóxi hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2(1H) -carboxilato (370 mg, 1,21 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado N -(2 -(hidroximetil) 5 -(trifluorometil) piridin -3 -il) pivalamida (intermediário 8; 335 mg, 1,21 mmol) e PS-BEMP (CAS-RN 144 6424-8 6-7; 1,5 g, 1,21 mmol) . A suspensão de cor laranja foi aquecida sob refluxo durante 21 h, então o material insolúvel foi removido por meio de filtração. Ao filtrado foi adicionado PS-Trisamina (CAS-RN 1226492-10-9;

315 mg, 1,21 mmol) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h, então o material insolúvel foi removido por meio de filtração e o filtrado foi evaporado. Cromatografia (silica gel; por meio de cromatografia flash em silica, eluição com um gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol / amônia aquosa a 25% 95:5:0.25) produziu o composto do

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75/81 título (333 mg, 50%) . Espuma de cor branca, MS: 545,3 (M+H)⁺.

[00217] Etapa 3: Diidrocloreto de 3 -(2,2 -dimetil propionilamino) -5 -trifluorometil -piridin -2 -ilmetil éster de ácido trans -3a -metóxi -hexahidro -pirrolo [3,4 -

c] pirrole -2 -carboxilico

[00218] Uma solução de trans -2 -terc -butil 5 -((3 -pivalamido -5 -(trifluorometil) piridin -2 -il)metil) 3a metoxitetra hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2,5(1H,3H) dicarboxilato (325 mg, 597 pmol) e solução de ácido clorídrico (5-6 M em 2-propanol, 3,34 mL, 16,7 mmol) em 2propanol (2 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h, então a mistura de reação foi concentrada até à secagem. O resíduo foi triturado em metil éter terc-butílico e o precipitado foi coletado por meio de filtração para se proporcionar o composto do título (291 mg, 94%). Sólido de cor branca, MS: 445,2 (M+H)⁺.

Intermediário 6

[00219] Dihidrocloreto de trans -(2 -ciclopropil -6 -((tetrahidro -2H -piran -4 -il) metóxi) piridin -4 -il)3a -metóxi hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrol -2(1H) -il) metanona

[00220] Etapa 1: trans -terc -butil 5 -(2 ciclopropil -6 -((tetrahidro -2H -piran -4 -il) metóxi) isonicotinoil) -3a -metóxi hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2(1H) -carboxilato

[00221] A uma solução de trans-terc-butil 3a-metoxi hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrole-2(1H)-carboxilato (500 mg, 2 06 mmol) em N, N-dimetilformamida (40 mL) foram adicionados ácido 2-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4Petição 870180024184, de 26/03/2018, pág. 81/103

76/81 il)metoxi) isonicotínico (intermediário 7; 572 mg, 2,06 mmol) e 4-metilmorfolina (1,04 g, 10,3 mmol). A solução foi resfriada para 0°C, então foi adicionado hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, Ν', N'tetrametilurônio (824 mg, 2,17 mmol) . O banho de gelo foi removido, depois, após 96 h, a mistura de reação foi dividida entre a solução de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etil / 2- tetrahidrofurano de metil 4: 1. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado aquoso e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônia aquosa a 25%, 90: 10: 0,25 proporcionou o composto do titulo (977 mg; 94%) . Óleo viscoso de cor amarela, MS: 502.3 (M+H)⁺.

[00222] Etapa 2: Dihidrocloreto de trans -(2 Ciclopropil -6 -((tetrahidro -2H -piran -4 -il) metóxi) piridin -4 -il) 3a -metóxi hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrol -2(1H) -il) metanona

[00223] Uma solução de trans -terc -butil 5 —(2 — ciclopropil -6 -((tetrahidro -2H -piran -4 -il) metóxi) isonicotinoil) -3a -metóxi hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2(1H) -carboxilato (977 mg, 1.95 mmol) e solução de ácido clorídrico (5-6 M in 2 -propanol, 8,57 mL, 42,8 mmol) em 2 -propanol (8 mL) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 h, então a mistura de

reação foi concentrada	até à	secagem	•	0 resíduo	foi
triturado	em terc-	-butil metil	éter e	o	precipitado	foi
coletado	por meio	de	filtração para	se	proprocionar o
composto	do título	(858	mg, 88%)	. Sólido	de	cor branca,	MS :

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402,3 (M+H)⁺.

Intermediário 6.01

[00224] Dihidrocloridrato de trans -1 -(3a -metoxi hexa hidropirrolo [3,4 -c] pirrol -2 (1H) -il) -3 -(4 (trifluorometoxi) fenil) propan -1 -ona

[00225] 0 composto do título foi produzido em analogia ao exemplo 6, substituindo-se o ácido 2ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi) isonicotínico por ácido 3-(4-(trifluorometoxi) fenil) propanóico. Óleo viscoso de cor castanha, MS: 359,2 (M+H)⁺.

Intermediário 7

[00226] Ácido 2 -Ciclopropil -6 -((tetrahidro -2H piran -4 -il) metoxi) isonicotínico

[00227] Etapa 1: Metil 6 -ciclopropil -2 -oxo -1,2 dihidropiridina -4 -carboxilato

[00228] Uma suspensão de ácido 6 -ciclopropil -2 oxo -1,2 -dihidropiridina -4 -carboxilico (CAS-RN 15019028-6; 400 mg, 2,23 mmol) em metanol (4 mL) e ácido sulfúrico (12 pL) foi aquecida sob 70°C durante 48 h, então concentrado in vacuo. 0 resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano (10 mL) , então o material insolúvel foi removido por meio de filtração e o filtrado evaporado para produzir o composto do título (427 mg, 99%) . Semi-sólido de cor castanho claro, MS: 194,1 (M+H)⁺.

[00229] Etapa 2: Metil 2-ciclopropil-6-((tetrahidro2H-piran-4-il)metoxi) isonicotinato

[00230] A uma suspensão submetida a agitação de metil 6-ciclopropil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-4-carboxilato (212 mg, 1,1 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionado

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78/81 carbonato de potássio (455 mg, 3.29 mmol) e 4-(iodometil) tetrahidro-2H-piran (CAS-RN 101691-94-5; 744 mg, 3,29 mmol) . A mistura de reação foi aquecida sob 80°C durante 16 h e então evaporada in vacuo. O residue foi purificado por meio de cromatografia (silica gel; gradiente heptano acetato de etil) para produzir o composto do título (188 mg, 59%). Óleo incolor, MS: 292,2 (M+H)⁺.

[00231] Etapa 3: Ácido 2-ciclopropil-6-((tetrahidro2H-piran~4-il) metoxi) isonicotínico

[00232] A uma solução de metil 2-ciclopropil-6( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi) isonicotinato (184 mg, 632 pmol) em tetrahidrofurano (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (53,0 mg, 1,26 mmol) e a mistura resultante foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi parcialmente evaporada a fim de se remover o tetrahidrofurano. A fase aquosa foi dividida entre solução de ácido clorídrico aquoso 1 M e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se proporcionar o composto do título (218 mg, quant.). Óleo incolor, MS: 276,1 (M-H) .

Intermediário 8

[00233] N -(2 -(Hidroximetil) -5 -(trifluorometil) piridin -3 -il) pivalamida

[00234] Etapa____1:____Metil____3-pivalamida____-5____y (trifluorometil) picolinato

[00235] A uma solução de cor castanha de metil 3amino-5-(trifluorometil) picolinato (CAS-RN 866775-17-9; 2,00 g, 8,63 mmol) em piridina (25 mL) foi adicionado

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79/81 cloreto de pivaloil (2,08 g, 17,3 mmol) sob 0°C. Depois de 20 min. o banho de gelo foi removido, então depois de 5 h a mistura de reação foi dividida entre solução de ácido clorídrico aquoso 1 M e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel; gradiente de heptano -acetato de etil) proporcionou o composto do titulo (2,46 g, 92%) . Sólido de cor amarelo claro, MS: 305,1 (M+H)⁺.

[00236] Etapa_________2 :_________N- (2- (Hidroximetil) -5(trifluorometil) piridin-3-il) pivalamida

[00237] A uma solução limpida de cor amarelo claro de metil 3-pivalamido-5-(trifluorometil) picolinato (2.45 g, 8.05 mmol) em tetrahidrofurano (60 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de cálcio (1,79 g, 16,1 mmol) em etanol (60 mL) , então boro hidreto de sódio (914 mg, 24,2 mmol) foi adicionado em três partes durante um periodo de 30 min. A suspensão de cor branca foi submetida a agitação durante 90 min. sob a temperatura ambiente, então dividida entre água e solução de cloreto de amônio saturada aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada. Cromatografia (silica gel; gradiente de heptano - acetato de etil) proporcionou o composto do titulo (1,97 g; 89%). Óleo viscoso de cor amarelo claro, MS: 277,1 (M+H)⁺.

Intermediário 9

[00238] Cloridrato de 3 -Fluoro -4 -(trans -3a fluoro octahidropirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carbonil) benzeno sulfonamida

[00239] Etapa 1: trans -terc -butil 3a -fluoro -5 Petição 870180024184, de 26/03/2018, pág. 85/103

80/81 (2 -fluoro -4 -sulfamoil benzoil) hexa hidropirrolo [3,4 -

c] pirrole -2(1H) -carboxilato

[00240] O composto do titulo foi produzido em analogia ao intermediário 6, etapa 1, substituindo-se o trans-terc-butil 3a-metoxi hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrole-2(1H)-carboxilato por trans-terc-butil 3a-fluoro hexa hidropirrolo [3,4-c] pirrole-2(1H)-carboxilato e ácido 2-ciclopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi) isonicotinico por ácido 2-fluoro-4-sulfamoil benzóico (CASRN 714968-42-0) . Espuma de cor amarelo claro, MS: 432,2 (M+H)⁺.

[00241] Etapa 2: Cloridrato de 3-fluoro-4-(trans-3afluoro octa hidropirrolo[3,4-c] pirrole-2-carbonil) benzeno sulfonamida

[00242] O composto do titulo foi produzido em analogia ao intermediário 6, etapa 2 a partir de transterc-butil 3a-fluoro-5-(2-fluoro-4-sulfamoilbenzoil) hexahidropirrolo [3,4-c] pirrole-2(1H)-carboxilato. Sólido de cor branca, MS: 332,0 (M+H)⁺.

Exemplo A

[00243] Um composto de fórmula (I) pode ser usado de uma maneira por si conhecida na forma do ingrediente ativo para a produção de comprimidos da seguinte composição:

Por comprimido

Ingrediente ativo 200 mg

Celulose micro cristalina 155 mg

Amido de milho 25 mg

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81/81

Talco

5 mg

Hidroxipropilmetilcelulose 20 mg

5 mg

Exemplo B

[00244] Um composto de fórmula (I) pode ser usado de uma maneira por si conhecida na forma do ingrediente ativo para a produção de cápsulas da seguinte composição:

Por cápsula

	Ingrediente ativo	100,0	mg
Amido de	milho	20,0	mg
Lactose		95, 0	mg
Talco		4,5	mg
Estearato	de magnésio	0,5	mg
		220,0 mg

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Claims

1. Compostos da fórmula (I)

em que

R¹ é compreendido por fenil substituído, fenil-Ci-galquila substituído, fenoxi-Ci-g-alquila substituído, f enil-C2_6^_alquenila substituído, f enil-C2_6^_alquinil substituído, piridinil substituído, piridinil-Ci-galquila substituído, piridinil-C2_6^_alquenila substituído, piridinil-C2-6^_alquinil substituído, tiofenil substituído, tiof enil-Ci-g-alquila substituído, tiof enil-C2_6^_alquenila substituído ou t iof enil-C2-6^_alquinil substituído, em que o fenil substituído, f enil-Ci-6-alquila substituído, fenoxiCi-6-alquila substituído, f enil-C2-6^_alquenila substituído, f enil-C2-6^_alquinil substituído, piridinil substituído, piridinil-Ci-g-alquila substituído, piridinil-C2-6^_alquenila substituído, piridinil-C2-6^_alquinil substituído, tiofenil substituído, tiof enil-Ci-6-alquila substituído, t iof enil-C2-6^_alquenila substituído e tiof enil-C2-6^_alqurnrl substrturdo são substituídos por R , R e R⁵;

Y é compreendido por -0C(0)- ou -C(0)-;

W é compreendido por -C(0)-, -S(0) 2^_ ou -CR⁶R⁷-;

R e selecionado a partir dos sistemas de anel B, F, L,

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2/11

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3/11

AQ

AV g _z

R e compreendido por halogênio, hidróxi, ciano, Ci-galquila, Ci-g-alcoxi, Ci-g-alcoxi -Ci-6-alquila, haloCi-6-alcoxi, halo-Ci-6-alquila, hidroxi-Ci-g-alquila

Ca-s-cicloalquila, C3--s-cicloalquila -Ci-g-alquila, C3g-cicloalquila -Ci-g-alcoxi, C3--g-cicloalcoxi, C3-8cicloalcoxi-Ci-6-alquila

Ci-6~alqui lamino

Cl-6alquilcarbonilamino, C₂ ^-cicloalquila carbonilamino

Ci-6-alquila tetrazolil, Ci-g-alquila tetrazolil-Ci-6alquila ou heterociclo alquila-Ci-g-alcoxi;

4 5

R e R são selecionados independentemente a partir de

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4/11

H, halogênio, hidroxi, ciano, Ci-g-alquila, Ci-galcoxi, Ci-6-alcoxi -Ci-6-alquila , halo-Ci-g-alcoxi, halo-Ci-6-alquila, hidroxi-Ci-g-alquila, C3-8cicloalquila, C3 ^-cicloalquila -Ci-g-alquila, C3-8cicloalquila -Ci-g-alcoxi, Cs-s-ciclo alcoxi, C3-8cicloalcoxi -Ci-g-alquila, Ci-g-alquilcarbonilamino, Cs-s-cicloalquila carbonilamino, Ci-g-alquila tetrazolil, Ci-6-alquila tetrazolil-Ci-6-alquila ou hetero cicloalquila -Ci-6-alcoxi;

R⁶ é compreendido por H ou Ci-g-alquila;

R⁷ é compreendido por H, Ci-g-alquila, halogênio, haloCi-6-alquila ou Ci-g-alcoxi;

R⁹ é compreendido por halogênio, Ci-g-alquila ou Ci-galcoxi;

m, n, p e q são selecionados independentemente a partir de 1 ou 2;

r é compreendido por 1, 2 ou 3;

ou os sais farmaceuticamente aceitáveis..

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que

R¹ é compreendido por fenil-Ci-g-alquila substituído ou piridinil substituído, em que o f enil-Ci-g-alquila substituído e o piridinil-Ci-g-alquila substituído são substituídos por R , R e R ;

Y é compreendido por a -0C(0)- ou -C(0)-;

W é compreendido por -C(0)-;

2 Z z

R e selecionado a partir dos sistemas de aneis 0, AJ, AN e AO;

o _z

R e compreendido por halo-Ci-e-alcoxi ou

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5/11 tet rahidropiranil-Ci-6-alcoxi;

R⁴ é compreendido por H ou C3--g-cicloalquila;

R e compreendido por H;

R⁶ é compreendido por Ci-g-alquila;

R⁹ é compreendido por halogênio, Ci-g-alquila ou Ci-galcoxi;

m, n, p e q são compreendidos por 1;

ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou

2, em que R¹ é compreendido por f enil-Ci-g-alquila substituído ou piridinil substituído, em que o fenil-Ci-g alquila substituído e o piridinil-Ci-g-alquila substituído _z 3 4 5 são substituídos por R , R e R .

Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações que

Y é compreendido por -C(0)-.

Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações

2 ' que R e selecionado a partir dos sistemas de anéis 0, AJ, AN e AO.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que

2 '

R e selecionado a partir dos sistemas de anéis AJ e AO.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o _z

R e compreendido por halo-Ci₆-alcoxi ou tetrahidropiranil-Ci-g-alcoxi .

Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 9, em que

R⁴ é compreendido por

H ou

C₃g-cicloalquila.

9.

Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 11, em

5 ' que R e compreendido por

H.

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6/11

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R⁶ é compreendido por Cl-6- alquila. 11 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R⁷ é compreendido por H. 12 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R⁹ é compreendido por Cl-6- alcóxi. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que m, n, p e q são compreendidos por 1. 14 . Composto, de acordo com qualquer uma das

reivindicações 1 a 17, em que

Y é compreendido por -C(0)-;

Wé compreendido por -C(0)-;

R e selecionado a partir dos sistemas de anel AJ e AO;

o _z

R e compreendido por halo-Ci-g-alcoxr ou tetra

hidropiranil-Ci-6-alcoxi; R⁴ é compreendido por H ou C3 ^-cicloalquila; R e compreendido por H; R⁶ é compreendido por Ci-g-alquila; R⁷ é compreendido por H; R⁹ é compreendido por Ci-g-alcoxi;

m, n, p e q são compreendidos por 1

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7/11 ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, selecionado a partir de

4 -trifluorometoxi -benzil éster de ácido trans 5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -fluoro -hexahidro pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxilico;

4 -trifluorometoxi -benzil éster de ácido trans 5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metóxi -hexahidro pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxilico;

trans -1 -[5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metóxi -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -3 -[4 -(trifluorometoxi) fenil] propan -1 -ona;

trans -[5 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] -3a -metóxi -3,4,6,6a tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -(1H benzotriazol -5 -il) metanona;

4 -trifluorometoxi -benzil éster de ácido trans 5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metil -hexahidro pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxilico;

trans -5 -[3a -metóxi -2 -[3 -[4 (trifluorometoxi) fenil] propanoil] -3,4,6,6a -tetrahidro 1H -pirrolo [3,4 -c] pirrole -5 -carbonil] -3 -metil -1H benzimidazol -2 -ona;

trans -5 -[5 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] -3a -metóxi -3,4,6,6a tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carbonil] -3 metil -1H -benzimidazol -2 -ona;

trans -[3a -metóxi -5 -(1,4,6,7 tetrahidrotriazolo [4,5 -c] piridina -5 -carbonil)

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8/11

3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] [2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin -4 -il] metanona;

trans -1 -[3a -metoxi -5 -(1,4,6,7 tetrahidrotriazolo[4,5 -c]piridina -5 -carbonil) -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -3 -[4 (trifluorometoxi) fenil] propan -1 -ona;

trans -1 -[5 -(3 -hidroxi -5,7 -dihidro -4H [ 1,2]oxazolo[5,4 -c]piridina -6 -carbonil) -3a -metoxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] 3 -[4 -(trifluorometoxi) fenil] propan -1 -ona;

trans -[3a -metoxi -5 -(1,4,6,7 -tetra hidrotriazolo [4,5 -c] piridina -5 -carbonil) -3,4,6,6a tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -[2 ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi)piridin -4 -il]metanona;

4 -trifluorometoxi -benzil éster de ácido (+) trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metil hexahidro -pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxilico;

4 -trifluorometoxi -benzil éster de ácido ( -)

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9/11 trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metoxi hexahidro -pirrolo[3,4 -c]pirrole -2 -carboxílico;

trans -[5 -(3 -hidroxi -5,7 -dihidro -4H [ 1,2]oxazolo[5,4 -c]piridina -6 -carbonil) -3a -metoxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo[3,4 -c]pirrol -2 -il] -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin -4 -il] metanona;

4 -trifluorometoxi -benzil éster de ácido ( -)trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metilhexahidro -pirrolo [3,4 -c] pirrole -2 -carboxílico;

4 -trifluorometoxi -benzil éster de ácido (+)trans -5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metoxihexahidro -pirrolo[3,4 -c]pirrole -2 -carboxílico;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, selecionado a partir de trans -1 -[5 -(1H -benzotriazol -5 -carbonil) -3a -metoxi -3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo [3,4 -c] pirrol -2 -il] -3 -[4 -(trifluorometoxi) fenil] propan -1 -ona;

trans -[5 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carbonil] -3a -metoxi -3,4,6,6a tetrahidro -1H -pirrolo[3,4 -c]pirrol -2 -il] -(1H benzotriazol -5 -il)metanona;

trans -[5 -(3 -hidroxi -5,7 -dihidro -4H [ 1,2]oxazolo[5,4 -c]piridina -6 -carbonil) -3a -metoxi 3,4,6,6a -tetrahidro -1H -pirrolo[3,4 -c]pirrol -2 -il] -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi)piridin -4 il]metanona;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

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10/11

17. Processo para preparar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, que compreende a reação de um composto de fórmula (II) na presença de um composto de formula (III) , em que R, R, R, m, n, peq são tais como se encontram definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e W é compreendido por -C(O)-.

() (I)

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, para o uso na forma de uma substância terapeuticamente ativa.

19. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e um carreador terapeuticamente inerte.

20. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, para o tratamento ou profilaxia de condições oculares.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, para o tratamento ou profilaxia de condições oculares.

22. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de condições oculares.

23. Método para o tratamento ou profilaxia de

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11/11 condições oculares, método esse que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, quando manufaturado de acordo com um processo da reivindicação 26.

25. A invenção tal como se encontra descrita neste contexto.