TW201720824A - 作為atx抑制劑之新穎雙環化合物 - Google Patents

作為atx抑制劑之新穎雙環化合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物□其中R1、R2、R9、Y、W、m、n、p及q如本文所定義，包括該等化合物之組合物，及使用該等化合物之方法。

Description

作為ATX抑制劑之新穎雙環化合物
本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療或預防之有機化合物，且尤其關於自分泌運動因子(ATX)抑制劑，其為溶血磷脂酸(LPA)產生之抑制劑，因此為LPA水準及相關信號傳導之調節劑，該等物質用於治療或預防腎病狀、肝病狀、發炎性病狀、神經系統之病狀、呼吸系統之病狀、血管及心血管病狀、纖維化疾病、癌症、眼病、代謝病狀、慢性瘙癢之膽汁鬱積形式及其他形式及急性及慢性器官移植排斥。 本發明提供新穎式(I)化合物其中 R1 為經取代之苯基、經取代之苯基-C1-6 烷基、經取代之苯氧基-C1-6 烷基、經取代之苯基-C2-6 烯基、經取代之苯基-C2-6 炔基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基-C1-6 烷基、經取代之吡啶基-C2-6 烯基、經取代之吡啶基-C2-6 炔基、經取代之苯硫基、經取代之苯硫基-C1-6 烷基、經取代之苯硫基-C2-6 烯基或經取代之苯硫基-C2-6 炔基，其中經取代之苯基、經取代之苯基-C1-6 烷基、經取代之苯氧基-C1-6 烷基、經取代之苯基-C2-6 烯基、經取代之苯基-C2-6 炔基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基-C1-6 烷基、經取代之吡啶基-C2-6 烯基、經取代之吡啶基-C2-6 炔基、經取代之苯硫基、經取代之苯硫基-C1-6 烷基、經取代之苯硫基-C2-6 烯基及經取代之苯硫基-C2-6 炔基經R3 、R4 及R5 取代； Y 為-OC(O)-或-C(O)-； W 為-C(O)-、-S(O)2 -或-CR6 R7 -； R2 係選自環系統B、F、L、M、O、Z、AF、AG、AH、AJ、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU及AV； ; R3 為鹵素、羥基氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基、C3-8環烷氧基 、C3-8環烷氧基 -C1-6 烷基、C1-6 烷胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C3-8 環烷基羰基胺基、C1-6 烷基四唑基、C1-6 烷基四唑基-C1-6 烷基或雜環烷基-C1-6 烷氧基； R4 及R5 係獨立地選自H、鹵素、羥基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基、C3-8環烷氧基 、C3-8環烷氧基 -C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基、C3-8 環烷基羰基胺基、C1-6 烷基四唑基、C1-6 烷基四唑基-C1-6 烷基或雜環烷基-C1-6 烷氧基； R6 為H或C1-6 烷基； R7 為H、C1-6 烷基、鹵素、鹵基-C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； R9 為鹵素、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； m、n、p及q係獨立地選自1或2； r為1、2或3； 或醫藥學上可接受之鹽。
自分泌運動因子(ATX)為一種分泌型酶(亦稱為外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D)，其對於將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化為生物活性信號傳導分子溶血磷脂酸(LPA)很重要。已展示血漿LPA水準與ATX活性相當有關，因此ATX被認為是胞外LPA之重要來源。使用原型ATX抑制劑之早期實驗已展示此類化合物能夠抑制小鼠血漿中之LPA合成活性。在20世紀70年代及20世紀80年代早期進行之研究已證實，LPA可誘發廣泛範圍之細胞反應；包括平滑肌細胞收縮、血小板活化、細胞增殖、趨化性及其他。LPA經由信號傳導至若干G蛋白耦接受體(GPCR)調節其效果；第一成員最初表示為Edg (內皮細胞分化基因)受體或心室區基因-1 (vzg-1)但現在稱作LPA受體。原型基團現在由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4及LPA3/Edg-7組成。近年來，已描述三種額外LPA受體LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92及LPA6/p2Y5，相較於原型LPA1-3受體，其與核苷酸選擇性嘌呤型受體更緊密相關。ATX-LPA信號傳導軸參與各種生理學及病理生理學功能，包括例如神經系統功能、血管發育、心血管生理學、生殖、免疫系統功能、慢性發炎、腫瘤轉移及進展、器官纖維化以及肥胖及/或其他代謝疾病(諸如糖尿病)。因此，ATX活性增加及/或LPA水準增加、改變之LPA受體表現及改變之對LPA之反應可有助於多種與ATX/LPA軸有關之不同病理生理學病狀的引發、進展及/或結果。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防與自分泌運動因子之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關的疾病、病症或病狀。 本文之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯抑制自分泌運動因子活性，因此抑制LPA產生且調節LPA水準及相關信號傳導。本文所述之自分泌運動因子抑制劑適用作治療或預防如下疾病或病狀之藥劑，其中ATX活性及/或LPA信號傳導參與、包括於疾病之病因或病理中或者與疾病之至少一種症狀相關。ATX-LPA軸例如參與血管生成、慢性發炎、自體免疫疾病、纖維化疾病、癌症及腫瘤轉移及進展、眼病、代謝病狀(諸如肥胖及/或糖尿病)、諸如慢性瘙癢之膽汁鬱積形式或其他形式之病狀以及急性及慢性器官移植排斥。 本發明之一標的物為式(I)化合物及其上述鹽及酯及其作為治療活性物質的用途；製備該等化合物、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之藥物的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防與ATX之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關的病症或病狀、尤其治療或預防如下疾病的用途：腎病狀、肝病狀、發炎性病狀、神經系統之病狀、呼吸系統之病狀、血管及心血管病狀、纖維化疾病、癌症、眼病、代謝病狀、慢性瘙癢之膽汁鬱積形式及其他形式及急性及慢性器官移植排斥；及該等化合物、鹽或酯用於製備用於治療或預防如下疾病之藥物的用途：腎病狀、肝病狀、發炎性病狀、神經系統之病狀、呼吸系統之病狀、血管及心血管病狀、纖維化疾病、癌症、眼病、代謝病狀、慢性瘙癢之膽汁鬱積形式及其他形式及急性及慢性器官移植排斥。更特定言之，式(I)化合物及其上述鹽及酯及其作為治療活性物質之用途；製備該等化合物、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯之藥物的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防眼病、此外尤其青光眼之用途。
術語「C1-6 烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為C1-6 烷基。C1-6 烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定實例為甲氧基。 術語「C2-6 烯基」表示具有至少一個雙鍵之2至6個碳原子的單價線性或分支烴基。特定實例為乙烯基。 術語「C1-6 烷氧基-C1-6 烷基」表示C1-6 烷基，其中C1-6 烷基之至少一個氫原子經C1-6 烷氧基置換。特定實例為甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基甲基及異丙氧基乙基。 術語「C1-6 烷基」表示具有1至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。C1-6 烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及戊基。特定烷基包括甲基、乙基、異丙基正丁基及第二丁基。 術語「C1-6 烷胺基」表示式-NH-R'之基團，其中R'為C1-6 烷基。特定C1-6 烷胺基為式-NH-R'之基團，其中R'為第三丁基。 術語「C1-6 烷基羰基胺基」表示式-NH-C(O)-R'之基團，其中R'為C1-6 烷基。特定C1-6 烷基羰基胺基為式-NH-C(O)-R'之基團，其中R'為第三丁基。 術語「C1-6 烷基四唑基」表示經一個C1-6 烷基取代之四唑基。特定C1-6 烷基四唑基為甲基四唑基。 術語「C1-6 烷基四唑基-C1-6 烷基」表示其中C1-6 烷基之氫原子中的一者經C1-6 烷基四唑基置換之C1-6 烷基。特定實例為甲基四唑基甲基。 術語「C2-6 炔基」表示具有至少一個參鍵之2至6個碳原子之單價線性或分支烴基。 術語「胺基」表示-NH2 基團。 術語「胺基磺醯基」表示-S(O)2 -NH2 基團。 術語「氰基」表示-C≡N基團。 術語「C3-8環烷氧基 」表示式-O-R'之基團，其中R'為C3-8 環烷基。 術語「C3-8環烷氧基 -C1-6 烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一者經C3-8環烷氧基 置換之C1-6 烷基。 術語「C3-8 環烷基」表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基。雙環意謂由具有兩個共用碳原子之兩個飽和碳環組成之環系統。單環環烷基之實例為環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或環庚基。雙環C3-8 環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。特定C3-8 環烷基為環丙基。 術語「C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基」表示其中烷基之氫原子中的至少一者經C3-8 環烷基置換之C1-6 烷氧基。 術語「C3-8 環烷基-C1-6 烷基」表示其中烷基之氫原子中的至少一者經C3-8 環烷基置換之C1-6 烷基。 術語「C3-8 環烷基羰基胺基」表示式-NH-C(O)-R'之基團，其中R'為C3-8 環烷基。 術語「鹵基-C1-6 烷氧基」表示其中烷氧基之氫原子中的至少一者已經相同或不同鹵素原子置換之C1-6 烷氧基。特定實例為三氟甲氧基。 術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。 術語「鹵基-C1-6 烷基」表示其中C1-6 烷基之氫原子中的至少一者已經相同或不同鹵素原子置換之C1-6 烷基。特定實例為三氟甲基。 術語「雜環烷基」表示4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系統，其包含選自N、O及S之1、2或3個環雜原子，其餘環原子為碳。雙環意謂由具有兩個共用環原子之兩個環組成，亦即分隔兩個環之橋為單鍵或具有一或兩個環原子之鏈。單環飽和雜環烷基之實例為4,5-二氫-噁唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基及3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。雜環烷基之特定實例為四氫哌喃基。 術語「雜環烷基-C1-6 烷氧基」表示其中烷基之氫原子中的至少一者經雜環烷基置換之C1-6 烷氧基。雜環烷基-C1-6 烷氧基之特定實例為四氫哌喃基-C1-6 烷氧基，更特定言之，四氫哌喃基甲氧基。 術語「羥基」表示-OH基團。 術語「羥基-C1-6 烷基」表示其中烷基之氫原子中的一者經羥基置換之C1-6 烷基。特定實例為羥基甲基及羥基乙基。 術語「苯氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為苯基。 術語「苯氧基-C1-6 烷基」表示其中烷基之氫原子中的一者經苯氧基置換之C1-6 烷基。 術語「苯基-C2-6 烯基」表示其中烷基之氫原子中的一者經苯基置換之C2-6 烯基。苯基-C2-6 烯基之特定實例為苯基乙烯基。 術語「苯基-C1-6 烷基」表示其中烷基之氫原子中的一者經苯基置換之C1-6 烷基。苯基-C1-6 烷基之特定實例為苯基甲基及苯基乙基。 術語「苯基-C2-6 炔基」表示其中烷基之氫原子中的一者經苯基置換之C2-6 炔基。 術語「吡啶基-C2-6 烯基」表示其中烷基之氫原子中的一者經吡啶基置換之C2-6 烯基。 術語「吡啶基-C1-6 烷基」表示其中烷基之氫原子中的一者經吡啶基置換之C1-6 烷基。吡啶基-C1-6 烷基之特定實例為吡啶基甲基，更特定言之，2-吡啶基甲基。 術語「吡啶基-C2-6 炔基」表示其中烷基之氫原子中的一者經吡啶基置換之C2-6 炔基。 術語「苯硫基-C2-6 烯基」表示其中烷基之氫原子中的一者經苯硫基置換之C2-6 烯基。 術語「苯硫基-C1-6 烷基」表示其中烷基之氫原子中的一者經苯硫基置換之C1-6 烷基。 術語「苯硫基-C2-6 炔基」表示其中烷基之氫原子中的一者經苯硫基置換之C2-6 炔基。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物學有效性及特性，不會在生物學上或其他方面不適宜的鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。 「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)之化合物可在官能基處進行衍生以提供能夠在活體內轉化回母化合物之衍生物。此類化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，能夠在活體內產生通式(I)之母化合物且與代謝上不穩定之酯類似的通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物均在本發明之範疇內。 術語「保護基」(PG)在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。 縮寫uM意謂微莫耳且等效於符號µM。 縮寫uL意謂微升且等效於符號µL。 縮寫ug意謂微克且等效於符號µg。 式(I)化合物可含有數個不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。 根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。 本發明之一個實施例亦為如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更尤其如本文所述之式(I)化合物。 本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中 R1 為經取代之苯基-C1-6 烷基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基-C1-6 烷基及經取代之吡啶基-C1-6 烷基經R3 、R4 及R5 取代； Y   為-OC(O)-或-C(O)-； W  為-C(O)-； R2 係選自環系統O、AJ、AN及AO； R3 為鹵基-C1-6 烷氧基或四氫哌喃基-C1-6 烷氧基； R4 為H或C3-8 環烷基； R5 為H； R6 為C1-6 烷基； R9 為鹵素、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； m、n、p及q為1； 或醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R1 為經取代之苯基-C1-6 烷基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基-C1-6 烷基及經取代之吡啶基-C1-6 烷基經R3 、R4 及R5 取代。 本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中Y為-C(O)-。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R2 係選自環系統O、AJ、AN及AO。 本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R2 係選自環系統AJ及AO。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R3 為鹵基-C1-6 烷氧基或四氫哌喃基-C1-6 烷氧基。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R4 為H或C3-8 環烷基。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R5 為H。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R6 為C1-6 烷基。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R7 為H。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中R9 為C1-6 烷氧基。 本發明之另一實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中m、n、p及q為1。 本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之根據式(I)之化合物，其中 R1 為經取代之苯基-C1-6 烷基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基-C1-6 烷基及經取代之吡啶基-C1-6 烷基經R3 、R4 及R5 取代； Y   為-C(O)-； W  為-C(O)-； R2 係選自環系統AJ及AO； R3 為鹵基-C1-6 烷氧基或四氫哌喃基-C1-6 烷氧基； R4 為H或C3-8 環烷基； R5 為H； R6 為C1-6 烷基； R7 為H； R9 為C1-6 烷氧基； m、n、p及q為1； 或醫藥學上可接受之鹽。 如本文中所描述之式(I)化合物之特定實例係選自 反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-氟-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 反-1-[5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 反-[5-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1H-苯并三唑-5-基)甲酮； 反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 反-5-[3a-甲氧基-2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基]-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮； 反-5-[5-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮； 反-[3a-甲氧基-5-(1,4,6,7-四氫三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； 反-1-[3a-甲氧基-5-(1,4,6,7-四氫三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 反-1-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 反-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； 反-[3a-甲氧基-5-(1,4,6,7-四氫三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； 反-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； (+)-反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； (-)-反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 反-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； (-)-反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； (+)-反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 及其醫藥學上可接受之鹽。 如本文中所描述之式(I)化合物之其他特定實例係選自 反-1-[5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 反-[5-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1H-苯并三唑-5-基)甲酮； 反-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； 及其醫藥學上可接受之鹽。 用於製作如本文中所描述之式(I)化合物之方法為本發明之標的物。 本發明式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所已知。在對映異構體或非對映異構體之混合物在反應期間產生之情況下，此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文中所描述或熟習此項技術者已知之方法(諸如(對掌性)層析或結晶)分離。用於以下方法說明中之取代基及指數具有之本文中所給出之意義。 可使用本領域中熟知之方法由胺前驅體1 及適當之試劑合成通式(I)之化合物。 本發明式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所已知。在對映異構體或非對映異構體之混合物在反應期間產生之情況下，此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文中所描述或熟習此項技術者已知之方法(諸如(對掌性)層析或結晶)分離。用於以下方法說明中之取代基及指數具有之本文中所給出之意義。 本發明提供新穎式(I)化合物可使用本領域中熟知之方法由胺前驅體1及適當之試劑合成通式(I)之化合物。舉例而言，胺1 與適當之式R1 -COOH (2 )羧酸反應，產生式(I)化合物，其中Y為-C(O)-。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中在-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 胺1 亦可與適合的醯化試劑(諸如式R1 -COCl (3 )之醯基氯化物)反應以產生式(I)化合物，其中Y為-C(O)-。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如三乙胺或4-甲基嗎啉之鹼存在下在0℃與80℃之間的溫度下進行。 替代地，胺1 與適當之式R1 -O-C(O)-Cl (4 )之氯甲酸酯反應或與式(5 )之咪唑-1-羧酸酯反應，產生式(I)化合物，其中Y為-OC(O)-。該反應在適合之溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行。 氯甲酸酯4 為可商購的，或可由式R1 -OH之對應醇與光氣或光氣等效物(例如雙光氣、三光氣)反應合成，如文獻中所描述。 咪唑-1-羧酸酯5 係由式R1 -OH之對應醇與1,1'-羰基二咪唑反應合成。反應在室溫下於溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈)中進行。咪唑-1-羧酸酯5 通常未分離但直接與如上文所描述之胺1 反應。 式R1 -OH之醇為可商購的或可藉由本文所描述或此項技術中已知的方法產生。 羧酸(2 )及醯基鹵化物(3 )為可商購的，或可如本文中或文獻中所描述製備。 通式1 之胺係由適合地經保護前驅體6 合成。適合的保護基(PG)為第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基。中間產物6 之去除保護基可使用此項技術中已知的方法及試劑進行。 舉例而言，在PG為苯甲氧羰基之情況下，去除保護基可藉由在1巴與100巴之間的壓力下，在適合的觸媒(諸如鈀載於活性炭上)存在下，在20℃與150℃之間的溫度於溶劑(諸如甲醇或酒精)中氫化而進行。 替代地，在PG為第三丁氧基羰基之情況下，去除保護基可在適當的酸(例如，氫氯酸或三氟乙酸)存在下於溶劑(諸如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)在0℃與30℃之間的溫度下進行。 中間產物6 (其中A為N)由通式結構6A 表示。PG為適合的保護基，例如，第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基。 中間產物6A 可使用此項技術中已知之方法由通式7 之胺前驅體與適當之試劑反應生產。舉例而言，7 與通式X-CR6 R7 -R2 (8 ) (其中X為離去基，諸如Cl、Br、I或OSO2 CH3 )之烷基化劑反應，產生6A ，其中W為-CR6 R7 -。此反應在諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在鹼(例如，三乙胺或碳酸鉀)存在下在0℃與100℃之間的溫度下進行。 替代地，對於式6A 化合物，其中W為-CR6 R7 -，R6 為氫、烷基或環烷基，且R7 為H，胺7 與通式R6 -C(O)-R2 (9 )之醛或酮在還原胺化反應中反應，產生6A 。此反應在適合的還原劑(例如，硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下於諸如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物之溶劑中在0℃與50℃之間的溫度下進行。 替代地，胺7 與式R2 -COOH (10 )之適合羧酸反應，產生式6A 化合物， 其中W為-C(O)-。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中在-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 替代地，胺7 與式R2 -SO2 Cl (11 )之適合磺醯基氯化物反應，產生式6A 化合物，其中W為-S(O2 )-。該反應係在適合之溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度進行。 替代地，胺7 與式R2 -N(R10 )-C(O)-Cl (12 )之適合N-(氯羰基)胺反應，產生式6A 化合物，其中W為-C(O)-NR10 -，或與式R2 -NCO (13 )之異氰酸酯反應，產生式6A 化合物，其中W為-C(O)-NR10 -且R10 為H。 替代地，胺7 與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣)在鹼(例如吡啶、三乙胺)存在下於溶劑(諸如二氯甲烷或四氫呋喃)中反應，以提供式14 之對應N-(氯羰基)胺，其隨後與式HN(R10 )R2 (15 )之胺在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下於溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中反應，產生式6A 化合物，其中W為-C(O)-NR10 -。替代地，胺7 與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣)在鹼(例如吡啶、三乙胺)存在下於溶劑(諸如二氯甲烷或四氫呋喃)中反應成式14 之對應N-(氯羰基)胺，其隨後與式H-O 或H-AO 之胺在鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下於溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中反應，產生式6A 化合物，其中W為-C(O)-且R2 為O 或AO 。 替代地，胺7 與式R2 -O-C(O)-Cl (16 )之適合氯甲酸酯或與咪唑-1-羧酸酯(17 )反應，產生式6A 化合物，其中W為-C(O)-O-。該反應於適合溶劑(例如，乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中視情況在鹼(例如，二異丙基乙胺或三乙胺)存在下在0℃與100℃之間的溫度下進行。氯甲酸酯16 為可商購的或可由式R2 -OH之對應醇藉由與光氣或光氣等效物(例如，雙光氣、三光氣)反應來製備，如本文中或文獻中所描述。 咪唑-1-羧酸酯17 可由式R2 -OH之對應醇藉由與1,1'-羰基二咪唑反應來製備，如本文中或文獻中所描述。 N-(氯羰基)胺12 由對應胺15 藉由與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣、1,1'-羰基二咪唑)反應來合成，如文獻中所描述。 異氰酸酯13 為可商購的或可由式R2 -NH2 之對應胺藉由與光氣一光氣等效物(例如，雙光氣、三光氣、1,1'-羰基二咪唑)反應來製備，如文獻中所描述。 胺7 、烷基化劑8 、醛/酮9 、甲酸10 、磺醯基氯化物11 及胺15 為可商購的或可合成，如本文中或文獻中所描述。 胺基甲酸酯6 (其中A為CH且W為-C(O)-N(R10 ))由通式6B 表示，其中R14 為N(R10 )R2 。胺基甲酸酯6 (其中A為CH，W為-C(O)-且R2 為O 或AO )亦通式6B 由表示，其中R14 為O 或AO 。醯胺6B 由羧酸18 藉由與式HN(R10 )R2 (15 )、H-O 或H-AO 。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中在-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 羧酸18 為可商購的或可製得，如文獻中所描述。 式(I)化合物(其中A為N)可使用此項技術中已知之方法由通式19 之胺前驅體藉由與適當之試劑反應來產生。舉例而言，式19 之胺與通式X-CR6 R7 -R2 (8 ) (其中X為離去基，諸如Cl、Br、I或OSO2 CH3 )之烷基化劑反應，產生式(I)化合物，其中A為N且W為-CR6 R7 -。此反應在諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在鹼(例如，三乙胺或碳酸鉀)存在下在0℃與100℃之間的溫度下進行。 替代地，式19 之胺與通式R6 -C(O)-R2 (9 )之醛或酮在還原胺化反應中反應，產生式(I)化合物，其中A為N，W為-CR6 R7 -，R6 為氫、烷基或環烷基，且R7 為H。此反應在適合的還原劑(例如，硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下於諸如甲醇、乙酸、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或其混合物之溶劑中在0℃與50℃之間的溫度下進行。 替代地，胺19 與式R2 -COOH (10 )之適合羧酸反應，產生式(I)化合物，其中A為N且W為-C(O)-。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中在-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 替代地，胺19 與式R2 -SO2 Cl (11 )之適合磺醯基氯化物反應，產生(I)，其中A為N且W為-S(O2 )-。該反應在適合之溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行。 替代地，胺19 與式R2 -N(R10 )-C(O)-Cl (12 )之適合N-(氯羰基)胺反應，產生式(I)化合物，其中W為-C(O)-NR10 -，或與式R2 -NCO (13 )之異氰酸酯反應，產生式(I)化合物，其中W為-C(O)-NR10 -且R10 為H。該反應於適合溶劑(例如，乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中視情況在鹼(例如，二異丙基乙胺或三乙胺)存在下在0℃與100℃之間的溫度下進行。 替代地，胺19 與式R2 -O-C(O)-Cl (16 )之適合氯甲酸酯或與咪唑-1-羧酸酯(17 )反應，產生式(I)化合物，其中W為-C(O)-O-。該反應於適合溶劑(例如，乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中視情況在鹼(例如，二異丙基乙胺或三乙胺)存在下在0℃與100℃之間的溫度下進行。 替代地，胺19 與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣)在鹼(例如，吡啶、三乙胺)存在下於諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中反應，以提供式20 之對應N-(氯羰基)胺，其隨後與式HN(R10 )R2 (15 )之胺在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下於諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中反應，產生式(I)化合物，其中W為-C(O)-NR10 -。替代地，胺19 與光氣或光氣等效物(雙光氣、三光氣)在鹼(例如，吡啶、三乙胺)存在下於諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中反應為式20 之對應N-(氯羰基)胺，其隨後與式H-O 或H-AO 之胺在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下於諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中反應，產生式(I)化合物，其中W為-C(O)-且R2 為O 或AO 。 胺19 可由其式21 之胺基甲酸第三丁酯衍生物藉由胺基甲酸酯去除保護基合成。去除保護基可在適合酸(例如，氫氯酸或三氟乙酸)存在下於諸如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷之溶劑中在0℃與30℃之間的溫度下進行。胺基甲酸第三丁酯21 可由式22 之胺前驅體及適當之試劑使用本領域中熟知之方法來合成。舉例而言，胺22 與式R1 -COOH (2 )之適合羧酸反應，產生式21 化合物，其中Y為-C(O)-。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中在-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 胺22 亦可與適合的醯化試劑(諸如式R1 -COCl (3 )之醯基氯化物)反應以提供式21 化合物，其中Y為-C(O)-。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如三乙胺或4-甲基嗎啉之鹼存在下在0℃與80℃之間的溫度下進行。 替代地，胺22 與式R1 -O-C(O)-Cl (4 )之適合氯甲酸酯或與式5 之咪唑-1-羧酸酯反應，產生式21 化合物，其中Y為-OC(O)-。該反應在適合之溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行。 替代地，胺22 可與光氣或光氣等效物(例如，三光氣)在鹼(例如，吡啶)存在下於適合溶劑(例如，二氯甲烷)中在-78℃與+20℃之間的溫度下反應為對應N-氯羰基胺22A 。N-氯羰基胺22A 隨後與式R1 -OH之醇反應，產生式21 化合物，其中Y為-OC(O)-。此反應於適合的溶劑(例如，含乙腈之二氯甲烷)中在適合的鹼(例如，氫化鈉、吡啶或聚苯乙烯-鍵結2-第三丁胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮雜鄰雜苯)存在下在20℃於溶劑之沸點之間的溫度下進行。式22 之胺為可商購的，或可如本文中或文獻中所描述製得。 式(I)化合物(其中A為CH且W為-C(O)-NR10 -)可由通式23 之羧酸前驅體藉由與通式HN(R10 )R2 (15 )之適當之胺試劑反應來產生。同樣，式(I)化合物(其中A為CH，W為C(O)且R2 為O 或AO )可由通式19 之羧酸前驅體使用此項技術中已知之方法藉由與通式H-O 或H-AO 之適當之胺試劑反應來產生。舉例而言，此反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下於諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中在-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 式(I)化合物(其中A為CH且W為-C(O)-O-)可由通式23 之羧酸前驅體使用此項技術中已知之方法藉由與通式R2 -OH之適當之醇反應來產生。 舉例而言，此反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下於諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中在-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 替代地，反應在兩個步驟中進行，其中首先使用此項技術中已知的方法及試劑(例如，亞硫醯二氯或乙二醯氯)將羧酸19 轉化為酸氯化物24 。酸氯化物24 隨後在適合的溶劑(例如，二氯甲烷或乙腈)中視情況在觸媒(例如，吡啶或4-(二甲胺基)吡啶)存在下在-40℃與+100℃之間的溫度下醇R2 -OH與反應。羧酸23 可由對應酯前驅體25 (其中Ra 為低碳數烷基，例如甲基或乙基)使用此項技術中已知的方法及試劑來產生。舉例而言，反應在鹼(例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)存在下於諸如水、甲醇、酒精、四氫呋喃或其混合物之溶劑中在20℃與100℃之間的溫度下進行。式化合物25 可由式26 之胺前驅體及適當之試劑使用本領域中熟知之方法合成。舉例而言，胺21 與式R1 -COOH (2 )之適合羧酸反應，產生式25 化合物，其中Y為-C(O)-。該反應在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽之偶合劑存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中在-40℃與80℃之間的溫度下在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下進行。 胺25 亦可與適合的醯化試劑(諸如式R1-COCl (3 )之醯基氯化物)反應以產生式26 化合物，其中Y為-C(O)-。該反應在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如三乙胺或4-甲基嗎啉之鹼存在下在0℃與80℃之間的溫度下進行。 替代地，胺26 與式R1 -O-C(O)-Cl (4 )之適合氯甲酸酯或與式5 之咪唑-1-羧酸酯反應，產生式25 化合物，其中Y為-OC(O)-。該反應在適合之溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物)中在鹼(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀)存在下在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下進行。 替代地，胺26 可與光氣或光氣等效物(例如，三光氣)在鹼(例如，吡啶)存在下於適合溶劑(例如，二氯甲烷)中在-78℃與+20℃之間的溫度下反應為對應N-氯羰基胺26A 。N-氯羰基胺26A 隨後與式R1 -OH之醇反應，產生式25 化合物，其中Y為-OC(O)-。此反應於適合的溶劑(例如，含乙腈之二氯甲烷)中在適合的鹼(例如，氫化鈉、吡啶或聚苯乙烯-鍵結2-第三丁胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮雜鄰雜苯)存在下在20℃於溶劑之沸點之間的溫度下進行。通式26 之胺由適合地經保護前驅體27 合成。適合的保護基(PG)為第三丁氧基羰基或苯甲氧羰基。中間產物27 之去除保護基可使用此項技術中已知的方法及試劑進行。 舉例而言，在PG為苯甲氧羰基之情況下，去除保護基可藉由在1巴與100巴之間的壓力下，在適合的觸媒(諸如鈀載於活性炭上)存在下，在20℃與150℃之間的溫度下於諸如甲醇或酒精之溶劑中氫化而進行。 替代地，在PG為第三丁氧基羰基之情況下，去除保護基可在適合的酸(例如，氫氯酸或三氟乙酸)存在下於溶劑(諸如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷)在0℃與30℃之間的溫度下進行。 酯27 (其中Ra 為甲基或乙基)由甲酸18 使用此項技術中已知的方法及試劑產生。舉例而言，18 在鹼(例如，碳酸鉀)存在下於諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中在-20℃及+30℃下藉由碘代甲烷或乙基溴化物烷基化，分別產生甲基或乙酯27 。 本發明之一個實施例亦為一種製備如上文所定義之式(I)化合物的方法，其包含在式(III)化合物存在下使式(II)化合物反應；其中R1 、R2 、R9 、m、n、p及q如上文所定義且W為-C(O)-。 特定言之，在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽或溴基-三吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(尤其，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽)之偶合劑存在下，於諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物(尤其N,N-二甲基甲醯胺)之非質子性溶劑中，在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲胺基)吡啶之鹼存在或不存在下(尤其，在4-甲基嗎啉存在下)且在包含於-78℃與回流之間(尤其，-10℃與室溫之間)的溫度下。 此外，本發明之一標的物為如本文中所描述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。 同樣，本發明之一標的物為一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之式(I)化合物及治療惰性載劑。 本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)之化合物，其用於治療或預防眼病，尤其青光眼。 本發明亦關於如本文所述之式(I)之化合物之用途，其係用於製備用於治療或預防眼病、尤其青光眼之藥物。 此外，本發明之一標的物為一種用於治療或預防眼病、尤其青光眼之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。 腎病包括(但不限於)有或無蛋白尿之急性腎損傷及慢性腎病，包括末期腎病(ESRD)。更詳細而言，其包括肌酐清除率降低及腎小球濾過率降低、微量白蛋白尿、白蛋白尿及蛋白尿、存在或不存在顯著細胞過多的腎小球硬化合併網狀腎小球膜基質增大(尤其糖尿病性腎病及澱粉樣變性)、腎小球毛細管局部血栓(尤其血栓性微血管病)、總體類纖維蛋白壞死、局部缺血性病變、惡性腎硬化(諸如局部缺血性收縮、腎血流減少及腎動脈病)、毛細管內細胞(內皮及腎小球膜)及/或毛細管外細胞(新月體) (如腎小球腎炎實體中)之腫脹及增殖、局部區段性腎小球硬化、IgA腎病、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性腎移植排斥。 肝病包括(但不限於)肝硬化、肝淤血、膽汁鬱積性肝病(包括瘙癢)、非酒精性脂肪變性肝炎及急性及慢性肝移植排斥。 發炎性病狀包括(但不限於)關節炎、骨關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸病、異常排氣病症及其類似疾病以及發炎性氣管病(諸如特發性肺部纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性支氣管哮喘)。 呼吸系統之其他病狀包括(但不限於)不同病源之其他彌漫性實質性肺病，包括醫原性藥物誘發性纖維化、職業及/或環境誘發性纖維化、全身性疾病及血管炎、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫(Langerhans cell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增生症、遺傳性疾病(赫-普症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝貯積病症、家族性間質性肺病)、輻射誘發性纖維化、矽肺病、石棉誘發性肺纖維化或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。 神經系統之病狀包括(但不限於)神經痛、精神分裂症、神經發炎(例如，星形細胞增生)、外周及/或自主(糖尿病性)神經病及類似者。 血管病狀包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性動脈病(諸如黏液性胞外基質包圍之膨脹肌內膜細胞及結節狀增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應性降低(諸如僵硬、心室順應性降低及血管順應性降低)、內皮細胞功能不良及其類似病狀。 心血管病狀包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、冠心病、心肌梗塞、動脈及肺高血壓、心律不整(諸如心房震顫)、中風及其他血管損傷。 纖維化疾病包括(但不限於)心肌及血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、硬皮病及包裹性腹膜炎。 癌症及癌轉移包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、胃腸癌及其進展及轉移性侵襲。 眼病包括(但不限於)增生性及非增生性(糖尿病性)視網膜病、乾性及濕性年齡相關之黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、中樞動脈/靜脈閉塞、創傷性損傷、青光眼及其類似病狀。特定言之，眼病為青光眼。 代謝病狀包括(但不限於)肥胖及糖尿病。 又，當根據所描述之製程中之任一者製造時，本發明之一實施例為如本文中所描述之式(I)化合物。分析程序 製備有或無HIS標記物之人類全長ATX自分泌運動因子 (ATX-ENPP2) 選殖 ： 由市售人類造血細胞總RNA製備cDNA且用作重疊PCR之模板來產生有或無3'-6×His標記物之全長人類ENPP2 ORF。將此等全長插入序列選殖至pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen)載體中。檢驗數種單個純系之DNA序列。使用來自正確全長純系之DNA轉染Hek293細胞以驗證蛋白質表現。所編碼之ENPP2的序列符合Swissprot條目Q13822，其有或無額外C端6×His標記物。ATX 醱酵 ： 在20 L受控制之攪拌槽生物反應器(Sartorius)中藉由大規模短暫轉染產生重組蛋白。在細胞生長及轉染期間，溫度、攪拌器速度、pH值及溶解氧濃度分別維持在37℃、120 rpm、7.1及30% DO。將FreeStyle 293-F細胞(Invitrogen)培養於FreeStyle 293培養基(Invitrogen)中之懸浮液中，且使用X-tremeGENE Ro-1539 (commercial product, Roche Diagnostics)作為錯合劑用以上質體DNA以約1-1.5 × 10E6個細胞/毫升轉染。將細胞饋入濃營養溶液(J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (第193頁))中，在轉染後72小時藉由丁酸鈉(2 mM)誘導且在轉染後96小時收集。藉由西方墨點法、酶分析及/或分析型IMAC層析分析表現。在流通式熱交換器中冷卻細胞懸浮液至4℃後，藉由經由Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno)及Sartopore 2 XLG (Sartorius)過濾器裝置過濾進行細胞分離及上清液無菌過濾。在純化前將上清液儲存在4℃下。ATX 純化 ： 藉由添加Brij 35至0.02%之最終濃度且藉由使用1 M HCl將pH值調節至7.0將20公升培養物上清液改良以進行超濾。隨後首先將上清液經由0.2 m Ultran-Pilot Open Channel PES過濾器(Whatman)微濾，之後經由Ultran-Pilot Screen Channel PES過濾器用30 kDa MWCO (Whatman)濃縮至1公升。在IMAC層析前，添加NiSO4 至1 mM之最終濃度。隨後將澄清上清液施用於先前於50 mM Na2 HPO4 pH 7.0、0.5 M NaCl、10% 甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中平衡的HisTrap管柱(GE Healthcare)。分別用含有20 mM、40 mM及50 mM咪唑之相同緩衝液逐步洗滌管柱。隨後使用在15個管柱體積中達0.5 M咪唑的線性梯度溶離蛋白質。彙集含有ATX之溶離份且使用配備有30 kDa PES濾膜之Amicon元件濃縮。藉由於Superdex S-200製備級(XK 26/100) (GE Healthcare)上於20 mM BICINE pH 8.5、0.15 M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中尺寸排阻層析進一步純化蛋白質。純化後蛋白質之最終產率為每公升培養物上清液5-10 mg ATX。將蛋白質儲存在-80℃下。 人類ATX酶抑制分析 ATX抑制藉由螢光猝減分析使用經特別標記之受質類似物(MR121受質)量測。為獲得此MR121受質，用MR121螢光團(CAS 185308-24-1,1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氫-二吡啶并[3,2-b:2',3'-i]吩嗪-13-鎓)於乙醇胺側之游離胺上標記經BOC及TBS保護之6-胺基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯基胺基]-乙氧基}-羥基-磷醯氧基)-2-羥基-丙酯(Ferguson等人, Org Lett 2006, 8 (10), 2023)，隨後在去除保護基後，接著用色胺酸於胺基己酸側上標記。 分析操作溶液按如下製備： 分析緩衝液(50 mM Tris-HCl、140 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、0.01% Triton-X-100、pH 8.0； ATX溶液：ATX (標記人類His)儲備溶液(在20 mM二甘胺酸1.08 mg/mL、pH 8.5、0.15 M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3 中)，用分析緩衝液稀釋至1.4-2.5×最終濃度； MR121受質溶液：MR121受質儲備溶液(含800 µM MR121受質之DMSO)，用分析緩衝液稀釋至2-5×最終濃度。 於384孔樣本培養盤(Corning Costar #3655)中獲得測試化合物(含10 mM儲備液之DMSO，8 µL)且用8 µL DMSO稀釋。藉由傳遞8 µL化合物溶液至下一列直至列O製備逐列連續稀釋液。將化合物及對照溶液混合五次且將2 µL轉移至384孔分析培養盤(Corning Costar # 3702)。隨後，添加15 µL 41.7 nM ATX溶液(30 nM最終濃度)，混合五次，隨後在30℃下培育15分鐘。添加10 µL MR121受質溶液(1 µM最終濃度)，混合30次，隨後在30℃下培育15分鐘。隨後每2分鐘量測螢光持續1小時(Perkin Elmer培養盤：vision multimode讀取器)；光強度：2.5%；暴露時間：1.4秒，濾光片：Fluo_630/690 nm，且自此等讀取結果計算IC50 值。 如本文中所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯的IC50 值在0.00001 µM與1000 µM之間，特定化合物之IC50 值在0.0005 µM與500 µM之間，其他特定化合物之IC50 值在0.0005 µM與50 µM之間，更特定化合物之IC50 值在0.0005 µM與5 µM之間。此等結果已藉由使用上文所描述之酶分析獲得。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物(例如呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可經內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以經鼻噴霧劑形式)、經直腸(例如以栓劑形式)或局部經眼(例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合插入物形式)。然而，投與亦可非經腸進行，諸如經肌肉內、靜脈內或眼內(例如以無菌注射溶液形式)。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性無機或有機佐劑處理以製備錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊、注射溶液或局部用調配物。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可例如用作錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。 軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。 用於製備溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。 局部眼用調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露糖醇，或此項技術中已知之多種其他載劑及賦形劑。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他治療上有價值的物質。 劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定案例中之個別要求。一般而言，在經口投與之情形下，每公斤體重約0.1 mg至20 mg、較佳每公斤體重約0.5 mg至4 mg (例如每人約300 mg)之日劑量較佳分成1-3個個別劑量，其可由例如相同量組成，應為適當的。在局部投與之情形下，調配物可含有0.001重量%至15重量%藥物，且可為0.1至25 mg之所要劑量可藉由每天或每週單次劑量或藉由每天多次劑量(2至4次)或藉由每週多次劑量投與。然而，應顯而易見，當指示時，本文所給之上限或下限可超出。 本發明在下文中藉由實例說明，該等實例無限制特徵。 在獲得對映異構體混合物的製備實例情況下，純對映異構體可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)獲得。實例 若未以其他方式規定，則所有實例及中間物在氮氣氛圍下製備。 縮寫：aq.=水溶液；CAS-RN=化學文摘社註冊編號；HPLC=高效液相層析；MS=質譜；PS-BEMP=聚苯乙烯-鍵結2-第三丁胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮雜鄰雜苯；sat.=飽和實例 1 反 -5-(1H- 苯并三唑 -5- 羰 基 )-3a- 氟 - 六氫 - 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 甲酸 4- 三氟甲氧基 - 苯甲酯 在室溫下向反-3a-氟-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯鹽酸鹽(中間產物4.01；139 mg、361 µmol)、4-甲基嗎啉(183 mg、1.81 mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(CAS-RN 23814-12-2；58.9 mg、361 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之懸浮液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽(137 mg、361 µmol)，隨後在16 h之後，將反應混合物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與乙酸乙酯/2甲基四氫呋喃4:1之間。用氯化銨飽和水溶液及鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)得到標題化合物(158 mg、89%)。淡黃色泡沫，MS：494.2 (M+H)+ 。 以下實例以類似於實例1之方式製得，用適當之胺替換反-3a-氟-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯鹽酸鹽且用適當之甲酸替換1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸。 實例 2 反 -[3a- 甲氧基 -5-(1,4,6,7- 四氫三唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 羰基 )-3,4,6,6a- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 基 ]-[2- 環丙基 -6-( 氧雜環己烷 -4- 基甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ] 甲酮 步驟 1 ： 反 -2-[2- 環丙基 -6-(氧雜環 己烷 -4- 基甲氧 基 ) 吡啶 -4- 羰基 ]-3a- 甲氧基 -3,4,6,6a- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 甲醯氯化物 在0℃下向(2-環丙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基) (反-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮二鹽酸鹽(中間產物6；288 mg、577 µmol)及N,N-二異丙基乙胺(186 mg、1.44 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三光氣(85.6 mg、288 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在1½ h之後移除冰浴，接著在另一2½ h之後，將反應混合物分配於1 M氫氯酸水溶液與二氯甲烷之間。用硫酸鎂乾燥、過濾及蒸發有機層，得到標題化合物(230 mg、86%)，其直接用於下一步驟中。白色固體。步驟 2 ： 反 -[3a- 甲氧基 -5-(1,4,6,7- 四氫三唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 羰基 )-3,4,6,6a- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 基 ]-[2- 環丙基 -6-( 氧雜環己烷 -4- 基甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ] 甲酮 在室溫下向反-2-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲醯氯化物(140 mg、302 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之透明無色溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(117 mg、905 µmol)及4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(CAS-RN 706757-05-3；37.5 mg、302 µmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液，隨後在15 h之後，將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)得到標題化合物(85 mg、51%)。白色固體。MS：550.3 (M-H)- 。 以下實例以類似於實例2之方式製得，用適當之胺1替換(2-環丙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)(反-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮二鹽酸鹽且用適當之胺2替換4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶 實例 3 及 4 反 -[3a- 甲氧基 -5-(1,4,6,7- 四氫三唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 羰基 )-3,4,6,6a- 四氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 基 ]-[2- 環丙基 -6-( 氧雜環己烷 -4- 基甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ] 甲酮、對映異構體 1 及對映異構體 2 使用Chiralpak AD作為固定相且使用庚烷/乙醇/乙酸銨60:40:0.004作為溶離劑藉由製備型HPLC分離外消旋反-[3a-甲氧基-5-(1,4,6,7-四氫三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮(實例2；85 mg、154 µmol)。此產生更快溶離的對映異構體1 (實例3；22 mg、26%；淡黃色泡沫，MS：552.4 (M+H)+ )及更慢溶離的對映異構體2 (實例4；16 mg、19%；白色泡沫，MS：552.4 (M+H)+ )。 以下實例使用如下為所指示之固定相及溶離劑以類似於實例3及4之方式藉由其外消旋體之對掌性HPLC分離來製得。 中間產物 中間產物 1 反 -3a- 甲基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 步驟 1 ： 反 - 1- 苯甲基 -3- 甲基吡咯啶 -3,4- 二甲酸二甲酯 在0℃至5℃下將N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(CAS-RN 93102-05-7；1.74 g、17.0 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加至2-甲基反丁烯二酸二甲酯(CAS-RN 617-53-8；1.00 g、6.32 mmol)及三氟乙酸(79.3 mg、696 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冰冷卻混合物中。使所得黃色溶液經20 h到達室溫，隨後分配於碳酸氫鹽飽和水溶液與二氯甲烷之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25)得到標題化合物(1.61 g、87%)。淡黃色油狀物，MS：292.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 反 -3- 甲基吡咯啶 -1,3,4- 三甲酸 1- 第三丁酯 3,4- 二甲酯 在室溫下於氫氣氛圍(1巴)中在鈀(在活性炭上10%、165 mg、1.55 mmol)存在下攪拌反-1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3,4-二甲酸二甲酯(1.56 g、5.35 mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.29 g、5.89 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液。在3 h之後，藉由用矽藻土移除不溶物質且濃縮濾液。層析(矽膠；梯度庚烷與乙酸乙酯/庚烷1:1)得到標題化合物(1.47 g、91%)。無色油狀物，MS：202.1 (M+H-Me3 COCO)+ 。步驟 3 ： 反 -3,4- 雙 ( 羥甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 反-3-甲基吡咯啶-1,3,4-三甲酸1-第三丁酯3,4-二甲酯(1.47 g、4.87 mmol)於四氫呋喃(12 mL)中之溶液經冷卻至0℃且經硼氫化鋰溶液(在四氫呋喃中2 M，5.47 mL、10.9 mmol)處理，隨後在30 min之後移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物。在18 h之後，藉由在0℃下緩慢添加1 M氫氯酸水溶液破壞過量試劑至pH 1。用二氯甲烷萃取所得澄清溶液，用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(1.05 g、88%)。無色黏性油狀物，MS：190.1 (M+H-異丁烯)+ 。步驟 4 ： 反 -3- 甲基 -3,4- 雙 ((( 甲磺醯基)氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 在0℃下將甲磺醯氯(1.41 g、12.4 mmol)逐滴加入至反-3,4-雙(羥甲基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.01 g、4.12 mmol)之透明無色溶液且使含N,N-二異丙基乙胺(3.19 g、24.7 mmol)之二氯甲烷(10 mL)冷卻至0℃。在30 min之後，將反應混合物分配於氯化銨飽和水溶液與二氯甲烷之間。用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(1.53 g、92%)。黃色黏性油狀物，MS：346.1 (M+H-異丁烯)+ 。步驟 5 ： 反 -5- 苯甲基 -3a- 甲基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 向反-3-甲基-3,4-雙(((甲磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.52 g、3.79 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.15 g、11.4 mmol)及苯甲胺(811 mg、7.57 mmol)。在回流下加熱反應混合物，隨後在20 h之後添加另一部分之三乙胺(1.15 g、11.4 mmol)及苯甲胺(811 mg、7.57 mmol)，隨後在另一20 h之後在回流下用1 M氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌反應混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(875 mg、73%)。淡黃色固體，MS：317.2 (M+H)+ 。步驟 6 ：反 -3a- 甲基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 在室溫下於氫氣氛圍(1巴)中在鈀(在活性炭上10%、146 mg、1.37 mmol)存在下攪拌5-苯甲基-3a-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3aR,6aR)-第三丁酯(870 mg、2.75 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液，隨後在5 h之後藉由用矽藻土過濾移除不溶物質。蒸發濾過物，得到含有大約10%甲醇的標題化合物(640 mg、93%)。無色黏性油狀物，MS：227.2 (M+H)+ 。中間產物 2 反 -3a- 氟六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 標題化合物以類似於中間產物1之方式製得，用2-氟反丁烯二酸二乙基酯(CAS-RN 4495-77-6)替換2-甲基反丁烯二酸二甲酯。無色黏性油狀物，MS：231.2 (M+H)+ 。中間產物 3 反 -3a- 甲氧基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 標題化合物以類似於中間產物1之方式製得，用2-甲氧基反丁烯二酸二甲酯(CAS-RN 2215-05-6)替換2-甲基反丁烯二酸二甲酯。無色黏稠油狀物，MS：243.2 (M+H)+ 。中間產物 4 反 -3a- 甲基 - 六氫 - 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 甲酸 4- 三氟甲氧基 - 苯甲酯鹽酸鹽 步驟 1 ： 反 -5-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 )3a- 甲基四氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2,5(1H,3H)- 二甲酸 2- 第三丁酯 向(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(474 mg、2.47 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(413 mg、2.47 mmol)且將反應混合物加熱至50℃，隨後在3 h之後添加三乙胺(1.25 g、12.3 mmol)及反-3a-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(中間產物1；621 mg、2.47 mmol)且在回流下加熱反應混合物。在15 h之後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。用氯化銨飽和水溶液及鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25)得到標題化合物(821 mg、75%)。淡黃色油狀物，MS：389.2 (M+H-異丁烯)+ 。步驟 2 ： 反 -3a- 甲基 - 六氫 - 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 甲酸 4- 三氟甲氧基 - 苯甲酯鹽酸鹽 將反-5-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)3a-甲基四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-第三丁酯(812 mg、1.83 mmol)及氫氯酸溶液(在2-丙醇中5至6 M、10.2 mL、51.2 mmol)於2-丙醇(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌15 h，隨後濃縮至乾。在第三丁基甲基醚及藉由過濾採集之沈澱中濕磨殘留物以產生標題化合物(662 mg、95%)。白色固體，MS：345.1 (M+H)+ 。中間產物 4.01 反 -3a- 氟 - 六氫 - 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 甲酸 4- 三氟甲氧基 - 苯甲酯 標題化合物以類似於中間產物4之方式製得，用反-3a-氟六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(中間產物2)替換反-3a-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯。白色固體，MS：349.1 (M+H)+ 。中間產物 5 反 -3a- 甲氧基 - 六氫 - 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 甲酸 3-(2,2- 二甲基 - 丙醯胺基 )-5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基甲酯二鹽酸鹽 步驟 1 ： 反 -5-( 氯羰基 )-3a- 甲氧基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 在0℃下向反-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(中間產物3；440 mg、1.82 mmol)及吡啶(646 mg、8.17 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴加入三光氣(242 mg、817 µmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液。在30 min之後移除冰浴，隨後在4 h之後將反應混合物分配於二氯甲烷與1 M氫氯酸水溶液之間。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(372 mg、67%)。步驟 2 ： 反 -5-((3- 特 戊醯胺基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )3a- 甲氧基四氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2,5(1H,3H)- 二甲酸 2- 第三丁酯 向反-5-(氯羰基)-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(370 mg、1.21 mmol)於乙腈(25 mL)中之溶液中添加N-(2-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)特戊醯胺(中間產物8；335 mg、1.21 mmol)及PS-BEMP (CAS-RN 1446424-86-7；1.5 g、1.21 mmol)。在回流下加熱橙色懸浮液21 h，隨後藉由過濾移除不溶物質。向濾液添加PS-Trisamine (CAS-RN 1226492-10-9；315 mg、1.21 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18 h，隨後藉由過濾移除不溶物質且蒸發濾液。層析(矽膠；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液95:5:0.25)製得標題化合物(333 mg、50%)。白色泡沫，MS：545.3 (M+H)+ 。步驟 3 ： 反 -3a- 甲氧基 - 六氫 - 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 甲酸 3-(2,2- 二甲基 - 丙醯胺基 )-5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基甲酯二鹽酸鹽 在室溫下攪拌反-5-((3-特戊醯胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)3a-甲氧基四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-第三丁酯(325 mg、597 µmol)及氫氯酸溶液(在2-丙醇中5至6 M、3.34 mL、16.7 mmol)於2-丙醇(2 mL)中之溶液18 h，隨後將反應混合物濃縮至乾。在第三丁基甲基醚及藉由過濾採集之沈澱中濕磨殘留物以產生標題化合物(291 mg、94%)。白色固體，MS：445.2 (M+H)+ 。中間產物 6 反 -(2- 環丙基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 )3a- 甲氧基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮二鹽酸鹽 步驟 1 ： 反 -5-(2- 環丙基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 異菸鹼醯基 )-3a- 甲氧基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 向反-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(500 mg、2.06 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中添加2-環丙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)異菸酸(中間產物7；572 mg、2.06 mmol)及4-甲基嗎啉(1.04 g、10.3 mmol)。使溶液冷卻至0℃，隨後添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟-磷酸鹽(824 mg、2.17 mmol)。移除冰浴，隨後在96 h之後將反應混合物分配於碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯/2-甲基四氫呋喃4:1之間。用氯化銨飽和水溶液及鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90:10:0.25)得到標題化合物(977 mg；94%)。黃色黏稠油狀物，MS：502.3 (M+H)+ 。步驟 2 ： 反 -(2- 環丙基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 )3a- 甲氧基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮二鹽酸鹽 在室溫下攪拌反-5-(2-環丙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)異菸鹼醯基)-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(977 mg、1.95 mmol)及氫氯酸溶液(在2-丙醇中5至6 M、8.57 mL、42.8 mmol)於2-丙醇(8 mL)中之溶液16 h，隨後將反應混合物濃縮至乾。在第三丁基甲基醚及藉由過濾採集之沈澱中濕磨殘留物以產生標題化合物(858 mg、88%)。白色固體，MS：402.3 (M+H)+ 。中間產物 6.01 反 -1-(3a- 甲氧基六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 丙 -1- 酮二鹽酸鹽 標題化合物以類似於實例6之方式製得，用3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸替換2-環丙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)異菸酸。棕色黏稠油狀物，MS：359.2 (M+H)+ 。中間產物 7 2- 環丙基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 異菸酸 步驟 1 ： 6- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 甲酸甲酯 添加6-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸(CAS-RN 150190-28-6；400 mg、2.23 mmol)於甲醇(4 mL)及硫酸(12 µL)中之懸浮液、在70℃下加熱48 h，隨後在真空中濃縮。將殘留物懸浮於二氯甲烷(10 mL)中，隨後藉由過濾移除不溶物質且蒸發濾液以產生標題化合物(427 mg、99%)。淡褐色半固體，MS：194.1 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2- 環丙基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 異菸鹼酸甲酯 向6-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯(212 mg、1.1 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(455 mg、3.29 mmol)及4-(碘甲基)四氫-2H-哌喃(CAS-RN 101691-94-5；744 mg、3.29 mmol)。在80℃下加熱反應混合物16 h且隨後在真空中蒸發。藉由層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)純化殘餘物以產生標題化合物(188 mg、59%)。無色油狀物，MS：292.2 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2- 環丙基 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 異菸酸 向2-環丙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)異菸鹼酸甲酯(184 mg、632 µmol)於四氫呋喃(2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(53.0 mg、1.26 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物16 h。部分蒸發混合物以移除四氫呋喃。將水相分配於1 M氫氯酸水溶液與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物(218 mg、定量)。無色油狀物，MS：276.1 (M-H)- 。中間產物 8 N-(2-( 羥基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 特戊醯胺 步驟 1 ： 3- 特 戊醯胺基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 在0℃下向3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(CAS-RN 866775-17-9；2.00 g、8.63 mmol)於吡啶(25 mL)中之棕色溶液中添加特戊醯氯(2.08 g、17.3 mmol)。在20 min之後移除冰浴，隨後在5 h之後將反應混合物分配於1 M氫氯酸水溶液與乙酸乙酯之間。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(2.46 g、92%)。淡黃色固體，MS：305.1 (M+H)+ 。步驟 2 ： N-(2-( 羥基甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 特戊醯胺 向3-特戊醯胺基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(2.45 g、8.05 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之透明淡黃色溶液中添加氯化鈣(1.79 g、16.1 mmol)於乙醇(60 mL)中之溶液，隨後經30 min之時段分三份添加硼氫化鈉(914 mg、24.2 mmol)。在室溫下攪拌白色懸浮液90 min，隨後將其分配於水與氯化銨飽和水溶液之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)得到標題化合物(1.97 g；89%)。淡黃色黏稠油狀物，MS：277.1 (M+H)+ 。中間產物 9 3- 氟 -4-( 反 -3a- 氟八氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ： 反 -3a- 氟 -5-(2- 氟 -4- 胺磺醯基苯甲醯基 ) 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 標題化合物以類似於中間產物6步驟1之方式製得，用反-3a-氟六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯替換反-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯且用2-氟-4-胺磺醯基苯甲酸(CAS-RN 714968-42-0)替換2-環丙基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)異菸酸。淡黃色泡沫，MS：432.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 3- 氟 -4-( 反 -3a- 氟八氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2- 羰基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽 標題化合物以類似於中間產物6步驟2之方式由反-3a-氟基-5-(2-氟-4-胺磺醯基苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯製得。白色固體，MS：332.0 (M+H)+ 。實例 A 式(I)化合物可以自身已知之方式用作活性成分來製備以下組成之錠劑：每錠劑 活性成分                      200 mg 微晶纖維素                   155 mg 玉米澱粉                       25 mg 滑石粉                           25 mg 羥基丙基甲基纖維素20 mg 425 mg實例 B 式(I)化合物可以自身已知之方式用作活性成分來製備以下組成之膠囊：每膠囊 活性成分                     100.0 mg 玉米澱粉                      20.0 mg 乳糖                            95.0 mg 滑石粉                          4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg
無

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物其中 R1 為經取代之苯基、經取代之苯基-C1-6 烷基、經取代之苯氧基-C1-6 烷基、經取代之苯基-C2-6 烯基、經取代之苯基-C2-6 炔基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基-C1-6 烷基、經取代之吡啶基-C2-6 烯基、經取代之吡啶基-C2-6 炔基、經取代之苯硫基、經取代之苯硫基-C1-6 烷基、經取代之苯硫基-C2-6 烯基或經取代之苯硫基-C2-6 炔基，其中經取代之苯基、經取代之苯基-C1-6 烷基、經取代之苯氧基-C1-6 烷基、經取代之苯基-C2-6 烯基、經取代之苯基-C2-6 炔基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基-C1-6 烷基、經取代之吡啶基-C2-6 烯基、經取代之吡啶基-C2-6 炔基、經取代之苯硫基、經取代之苯硫基-C1-6 烷基、經取代之苯硫基-C2-6 烯基及經取代之苯硫基-C2-6 炔基經R3 、R4 及R5 取代； Y為-OC(O)-或-C(O)-； W為-C(O)-、-S(O)2 -或-CR6 R7 -； R2 係選自環系統B、F、L、M、O、Z、AF、AG、AH、AJ、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU及AV； ； R3 為鹵素、羥基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基、C3-8環烷氧基 、C3-8環烷氧基 -C1-6 烷基、C1-6 烷胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C3-8 環烷基羰基胺基、C1-6 烷基四唑基、C1-6 烷基四唑基-C1-6 烷基或雜環烷基-C1-6 烷氧基； R4 及R5 係獨立地選自H、鹵素、羥基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基-C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷氧基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基-C1-6 烷氧基、C3-8環烷氧基 、C3-8環烷氧基 -C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基、C3-8 環烷基羰基胺基、C1-6 烷基四唑基、C1-6 烷基四唑基-C1-6 烷基或雜環烷基-C1-6 烷氧基； R6 為H或C1-6 烷基； R7 為H、C1-6 烷基、鹵素、鹵基-C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； R9 為鹵素、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； m、n、p及q係獨立地選自1或2； r為1、2或3； 或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R1 為經取代之苯基-C1-6 烷基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基-C1-6 烷基及經取代之吡啶基-C1-6 烷基經R3 、R4 及R5 取代； Y為-OC(O)-或-C(O)-； W為-C(O)-； R2 係選自環系統O、AJ、AN及AO； R3 為鹵基-C1-6 烷氧基或四氫哌喃基-C1-6 烷氧基； R4 為H或C3-8 環烷基； R5 為H； R6 為C1-6 烷基； R9 為鹵素、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； m、n、p及q為1； 或醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為經取代之苯基-C1-6 烷基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基-C1-6 烷基及經取代之吡啶基-C1-6 烷基經R3 、R4 及R5 取代。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中Y為-C(O)-。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係選自環系統O、AJ、AN及AO。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係選自環系統AJ及AO。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3 為鹵基-C1-6 烷氧基或四氫哌喃基-   C1-6 烷氧基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R4 為H或C3-8 環烷基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R5 為H。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R6 為C1-6 烷基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R7 為H。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R9 為C1-6 烷氧基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中m、n、p及q為1。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中 R1 為經取代之苯基-C1-6 烷基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基-C1-6 烷基及經取代之吡啶基-C1-6 烷基經R3 、R4 及R5 取代； Y為-C(O)-； W為-C(O)-； R2 係選自環系統AJ及AO； R3 為鹵基-C1-6 烷氧基或四氫哌喃基-C1-6 烷氧基； R4 為H或C3-8 環烷基； R5 為H； R6 為C1-6 烷基； R7 為H； R9 為C1-6 烷氧基； m、n、p及q為1 或醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1或2之化合物，其係選自 反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-氟-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 反-1-[5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 反-[5-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1H-苯并三唑-5-基)甲酮； 反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 反-5-[3a-甲氧基-2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙醯基]-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮； 反-5-[5-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮； 反-[3a-甲氧基-5-(1,4,6,7-四氫三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； 反-1-[3a-甲氧基-5-(1,4,6,7-四氫三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-3,4,6,6a -四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 反-1-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 反-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； 反-[3a-甲氧基-5-(1,4,6,7-四氫三唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； 反-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； (+)-反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； (-)-反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 反-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； (-)-反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； (+)-反-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1或2之化合物，其係選自 反-1-[5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮； 反-[5-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(1H-苯并三唑-5-基)甲酮； 反-[5-(3-羥基-5,7-二氫-4H-[1,2]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-3a-甲氧基-3,4,6,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-[2-環丙基-6-(氧雜環己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]甲酮； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種製備如請求項1至16中任一項之化合物的方法，其包含式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應，其中R1 、R2 、R9 、m、n、p及q如請求項1至16中任一項中所定義且W為-C(O)-。
  18. 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物及治療上惰性載劑。
  20. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療或預防眼病。
  21. 一種如請求項1至16中任一項之化合物的用途，其係用於製備供治療或預防眼病之藥物。
  22. 如請求項1或2之化合物，其係如請求項17之方法製造。
TW105130876A 2015-09-24 2016-09-23 作為atx抑制劑之新穎雙環化合物 TW201720824A (zh)

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