JP6553637B2 - オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、R3、R4、及びR5で置換されており、
Aは、−N−又は−CH−であり、
Wは、−C(O)−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−NR10−、又は−CR6R7−であり、
R2は、環系B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、及びAV:
から選択され、
R3は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、R11、R12、及びR13で置換されており、
R4及びR5は、H、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
m、n、p、及びqは、1又は2から独立して選択され、
R6及びR7は、H又はアルキルから独立して選択され、
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R9は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
R10は、H又はアルキルであり、
R11、R12、及びR13は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される]
で表示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、R3、R4、及びR5で置換されており、
Aは、−N−又は−CH−であり、
Wは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−NR10−、又は−CR6R7−であり、
R2は、環系B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK(R9は、Hである)、AL、及びAMから選択され、
R3は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、R11、R12、及びR13で置換されており、
R4及びR5は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
m、n、p、及びqは、1又は2から独立して選択され、
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R9は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
R10は、H又はアルキルであり、
R11、R12、及びR13は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される]
で表示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
R1は、R3、R4、及びR5で置換されているピリジニルであり、
Aは、−N−であり、
Wは、−C(O)−であり、
R2は、環系AJであり、
R3は、R11、R12、及びR13で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、
R4は、シクロアルキルであり、
R5は、Hであり、
m及びnは、1であり、
p及びqは、2であり、
R9は、Hであり、
R11、R12、及びR13は、Hである)
で表示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。本明細書に記載された式(I)で表示される化合物の特定例は、以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
4−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
1−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(2H)−イル)(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)メタノン;
1−((3aR,8aS)−6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−1−オン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
4−((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
5−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル)オキサゾール−2(3H)−オン;
5−(3−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル)チアゾール−2(3H)−オン;
1−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−(3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
6−(((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aS,6aS)−5−(2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
4−((3aR,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−(((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
1−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピペリジン−4−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(3−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)メタノン;
(3aR,8aS)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシアミド;
(3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)−N−((3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル)メチル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシアミド;
1H−トリアゾール−4−イルメチル (3aS,8aR)−6−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラート;
5−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
2−クロロ−4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
5−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(3−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)メタノン;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
で表示される対応するN−(クロロカルボニル)アミンを提供し、ついで、このアミンを、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はN,N−ジメチルホルムアミド中で、式HN(R10)R2(13)で表示されるアミンと反応させて、式4A(式中、Wは、−C(O)−NR10である)で表示される化合物をもたらす。
と反応させて、式4A(式中、Wは、−C(O)−O−である)で表示される化合物をもたらす。この反応を、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド中において、場合により、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、0℃〜100℃の温度で行う。
から、式HN(R10)R2(13)、H−O、H−P、H−Q、H−R、H−T、H−U、H−V、H−X、H−AA、H−AI、又はH−AOで表示されるアミンとのカップリング反応により製造する。
で表示される対応するN−(クロロカルボニル)アミンを提供し、ついで、このアミンを、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はN,N−ジメチルホルムアミド中で、式HN(R10)R2(13)で表示されるアミンと反応させて、式(I)(Wは、−C(O)−NR10−である)で表示される化合物をもたらす。
で表示されるそのtert−ブチルカルバマート誘導体から、カルバマート脱保護により合成することができる。この脱保護を、適切な酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下において、溶媒、例えば、水、2−プロパノール、ジクロロメタン、又は1,4−ジオキサン中で、0℃〜30℃の温度において行うことができる。
で表示されるカルボン酸前駆体から、一般式HN(R10)R2で表示される適切なアミン試薬との反応により製造することができる。同様に、式(I)(式中、Aは、CHであり、Wは、C(O)であり、R2は、O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI、又はAOである)で表示される化合物を、一般式19で表示されるカルボン酸前駆体から、一般式H−O、H−P、H−Q、H−R、H−T、H−U、H−V、H−X、H−AA、H−AI、又はH−AOで表示される適切なアミン試薬との反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。
に変換する。ついで、酸クロリド19Aを、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリル中で、場合により、触媒、例えば、ピリジン又は4−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下において、−40℃〜+100℃の温度で、アルコールR2−OHと反応させる。
[式中、Raは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである]
から、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して製造することができる。例えば、この反応を、塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウムの存在下において、溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物中で、20℃〜100℃の温度で行う。
により表される。
[式中、R1、R2、m、n、p、及びqは、上記で定義した通りであり、Aは、−N−であり、Wは、−C(O)−である]
HISタグを含む及び含まないヒトの全長ATXの生成
オートタキシン(ATX−ENPP2)のクローニング:市販のヒト造血細胞のトータルRNAから、cDNAを調製し、オーバーラップPCRにおけるテンプレートとして使用して、3’−6×Hisタグを含む又は含まない、全長ヒトENPP2 ORFを生成した。これらの全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)ベクター内にクローン化した。複数の単一クローンのDNA配列を検証した。正しい全長クローンからのDNAを使用して、タンパク質発現の検証のためにHek293細胞をトランスフェクトした。付加的なC−末端の6×Hisタグを含む又は含まない、コードされたENPP2の配列を、スイスプロットエントリQ13822に合わせる。
特異的に標識された基質類似体(MR121基質)を使用する蛍光消光アッセイにより、ATX阻害を測定した。このMR121基質を得るために、BOC及びTBS保護6−アミノ−ヘキサン酸 (R)−3−({2−[3−(2−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニルアミノ]−エトキシ}−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023)を、MR121蛍光体(CAS 185308-24-1、1−(3−カルボキシプロピル)−11−エチル−1,2,3,4,8,9,10,11−オクタヒドロ−ジピロリド[3,2−b:2’,3’−i]フェノキサジン−13−イウム)で、エタノールアミン側の遊離アミン上に標識し、ついで、脱保護後、続けて、アミノヘキサン酸の側にトリプトファンで標識した。
アッセイバッファー(50mM Tris−HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% Triton−X−100、pH 8.0、
ATX溶液:ATX(ヒト His−タグ付き)保存溶液(20mM bicine、pH 8.5、0.15M NaCl、10% グリセロール、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中、1.08mg/mL)を、アッセイバッファーにおける最終濃度の1.4〜2.5倍に希釈、
MR121基質溶液:MR121基質保存溶液(DMSO中800μM MR121基質)を、アッセイバッファーにおける最終濃度の2〜5倍に希釈。
すべての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1;40mg、95.5μmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(48.3mg、477μmol)、6−スルファモイルニコチン酸(20.3mg、95.5μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(39.9mg、105μmol)を室温で加え、次に16時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(47mg、91%)。白色の固体、MS:542.2(M+H)+。
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(中間体2;30mg、90.4μmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(45.7mg、452μmol)、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチン酸(中間体6.1;28.7mg、90.4μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(37.8mg、99.5μmol)を室温で加え、次に16時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(39mg、76%)。白色の固体、MS:541.3(M+H)+。
6−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1;50mg、119μmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(60.3mg、597μmol)、4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸(CAS 2374-03-0;18.3mg、119μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(45.4mg、119μmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物を周囲温度まで温め、一晩、18時間撹拌し、次に1,1’−カルボニルジイミダゾール(42.6mg、262μmol)を加え、次に72時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(22mg、36%)。明褐色の固体、MS:519.3(M+H)+。
6−(((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
ジクロロメタン(1mL)中の(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1;30mg、76μmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(7.7mg、8.4μmol)、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボアルデヒド(CAS-RN 54903-15-0;14.9mg、91μmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(21.6mg、99μmol)及び酢酸(9.1mg、0.15mmol)を加えた。白色の懸濁液を室温で16時間撹拌し、次に、反応混合物を氷/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(20mg、52%)。白色の固体、MS:505.3(M+H)+。
((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン
ジクロロメタン(2mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(CAS-RN 7087-68-5;27.8mg、215μmol)中の4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン(CAS-RN 706757-05-3;13.4mg、108μmol)の撹拌懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の(3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボニルクロリド(中間体13;55mg、108μmol)の溶液を加えた。微細懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次に氷/飽和塩化アンモニウム溶液/ジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(41mg、73%)。白色の固体、MS:522.6(M+H)+。
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン
ラセミの((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン(実施例1.10;655mg、1.19mmol)を、固定相としてChiralpak ADカラム及び移動相としてヘプタン/2−プロパノール 3:2を用いて、分取HPLCにより分離した。これが、より速く溶離する(+)−(R)−エナンチオマー(実施例2.21;69mg、41%)、続いてより遅く溶離する(−)−(S)−エナンチオマー(実施例6;291mg、44%)を生成した。白色の泡状物、MS:549.4(M+H)+。
1H−トリアゾール−4−イルメチル (3aS,8aR)−6−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラート
アセトニトリル(3mL)中の(1−トリチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(CAS-RN 88529-86-6;50mg、146μmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(23.7mg、146μmol)を加えた。反応物を50℃で1.5時間撹拌し、次にトリエチルアミン(74.1mg、732μmol)及び(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)((3aR,8aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(2H)−イル)メタノン(中間体1.2;65.7mg、146μmol)を加え、反応混合物を加熱還流し、そして48時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷やし、トリフルオロ酢酸(334mg、2.93mmol)を加えた。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を直接蒸発させ、残留物を1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルと合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、次に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(35mg、46%)。白色の固体、MS:525.3(M+H)+。
中間体1
(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩
工程1: (3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
4−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を、(3aR,6aR)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(中間体3.1)により置き換えて、標記化合物を実施例2と同様にして生成した。白色の泡状物、MS:458.3(M+H)+。
塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M、3.2mL)中の(3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(332mg、726μmol)の無色の溶液を、室温で4時間撹拌し、次に反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を生成した(303mg、当量)。白色の泡状物、MS:358.2(M+H)+。
4−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程1: (3aR,6aS)−tert−ブチル 5−(4−スルファモイルベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中の(3aR,6aS)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(CAS-RN 250275-15-1;1.00g、4.48mmol)、4−メチルモルホリン(1.36g、13.4mmol)及び4−スルファモイル安息香酸(900mg、4.48mmol)の無色の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(1.70g、4.48mmol)を室温で加え、次に16時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル/2−メチルテトラヒドロフランに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘプタン 1:1でトリチュレートして、標記化合物を生成した(1.46g、82%)。白色の固体、MS:394.5(M−H)−。
2−プロパノール(10mL)中の(3aR,6aS)−tert−ブチル 5−(4−スルファモイルベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(1.44g、3.64mmol)の白色の懸濁液に、塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M、20mL)を加えた。懸濁液を室温で3時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物を生成した(1.24g、98%)。白色の固体、MS:296.4(M+H)+。
(3aS,6aS)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
工程1: (3R,4R)−tert−ブチル 3,4−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
ジクロロメタン(70mL)中の(3R,4R)−tert−ブチル 3,4−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(CAS-RN 895245-32-6;2.97g、12.8mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.96g、77.0mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中のメタンスルホニルクロリド(4.41g、38.5mmol)の溶液を0℃で滴下し、次に1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)が、標記化合物を生成した(4.22g、85%)。明黄色の油状物、MS:332.4(M−イソブテン+H)+。
アセトニトリル(100mL)中の(3R,4R)−tert−ブチル 3,4−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(4.22g、10.9mmol)の溶液に、炭酸カリウム(15.1g、109mmol)及びフェニルメタンアミン(3.5g、32.7mmol)を加えた。反応混合物を95℃で45時間加熱し、次に室温に冷やし、そして酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル〜メタノールの勾配)が、標記化合物を生成した(2.23g、68%)。明黄色の固体、MS:303.5(M+H)+。
メタノール(20mL)中の(3aS,6aS)−tert−ブチル 5−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(2.22g、7.34mmol)の溶液に、パラジウム(10%担持炭、220mg、7.34mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気(1bar)、室温で24時間撹拌し、次に不溶性物質を珪藻土を通して濾過により除去した。濾液を濃縮して、標記化合物を生成した(1.60g、100%)。白色のロウ状固体、MS:213.5(M+H)+。
(3aR,6aR)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
(3R,4R)−tert−ブチル 3,4−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラートを、(3S,4S)−tert−ブチル 3,4−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(CAS-RN 895245-30-4)により置き換えて、標記化合物を中間体3と同様にして生成した。白色のロウ状固体、MS:213.3(M+H)+。
(+)−(R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸
ラセミの4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸(CAS-RN 33062-47-4;1.10g、6.58mmol)を、固定相としてのChiralpak ADカラム及び移動相としてのヘプタン/エタノール 3:2を用いた分取HPLCにより分離した。これが、より速く溶離する(+)−(R)−エナンチオマー(452mg、41%)、続いてより遅く溶離する(−)−(S)−エナンチオマー(381mg、35%)を生成した。白色の固体、MS:166.2(M−H)−。
2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチン酸
工程1: メチル 6−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート
メタノール(4mL)及び硫酸(12μL)中の6−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(CAS-RN 150190-28-6;400mg、2.23mmol)の懸濁液を加え、70℃で48時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)に懸濁し、次に不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物を生成した(427mg、99%)。明褐色の半固体、MS:194.1(M+H)+。
アセトニトリル(5mL)中のメチル 6−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート(212mg、1.1mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(455mg、3.29mmol)及び4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(CAS-RN 101691-94-5;744mg、3.29mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次に真空下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を生成した(188mg、59%)。無色の油状物、MS:292.2(M+H)+。
テトラヒドロフラン(2mL)及び水(2mL)中のメチル 2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチナート(184mg、632μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(53.0mg、1.26mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために混合物を部分的に蒸発させた。水相を1M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を与えた(218mg、定量)。無色の油状物、MS:276.1(M−H)−。
2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチン酸
4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを、3−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(CAS-RN 116131-44-3)により置き換えて、標記化合物を中間体5と同様にして生成した。白色の固体、MS:276.2(M−H)−。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸
工程1: 5−ブロモ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸
5−ブロモ−6−クロロニコチン酸(200mg、804μmol)を、ジメチルスルホキシド(4mL)、粉末水酸化カリウム(135mg、2.41mmol)及びテトラヒドロフラン−3−オール(109mg、1.21mmol)と合わせた。反応混合物を50℃で3時間そして室温で48時間撹拌し、次に1M塩酸水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を与え(257mg)、これを次の工程においてそのまま用いた。無色の油状物、MS:286.1(M−H)−。
トルエン(5mL)及び水(1mL)中の5−ブロモ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸(223mg、697μmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(potassium sychlopropyltrifluoroborate)(113mg、766μmol)、パラジウム(II)アセタート(3.1mg、13μmol)及びブチル−ジ−1−アダマンチルホスフィン(15mg、42μmol)及び炭酸セシウム(681mg、2.09mmol)の溶液を、アルゴンで3回パージし、次に還流下で6時間加熱した。冷却後、反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンに 分配した。水層を1M塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(104mg、60%)。白色の固体、MS:250.1(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチン酸
工程1: 5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチン酸
1−メチルピロリジン−2−オン(2mL)中の5−ブロモ−6−クロロニコチン酸(200mg、804μmol)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(415mg、4.02mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、密閉管中で220℃で15分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により精製して、標記化合物を生成した(133mg、50%)。オフホワイトの固体、MS:299.0(M+H)+。
標記化合物を、中間体6、工程2と同様にして、5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチン酸及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートから、生成した。白色の固体、MS:263.2(M+H)+。
6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸
標記化合物を、中間体6、工程1と同様にして、6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸及びオキセタン−3−オールから、生成した。明黄色の固体、MS:262.1(M−H)−。
3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)安息香酸
工程1: メチル 3−ブロモ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾアート
アセトニトリル(2mL)中のメチル 3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾアート(200mg、848μmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(234mg、1.7mmol)及び3−ヨードテトラヒドロフラン(354mg、1.70mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次に氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成し(298mg、橙色の油状物)、これを次の工程においてそのまま用いた。
テトラヒドロフラン(2mL)及び水(2mL)中のメチル 3−ブロモ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾアート(294mg、840μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(70mg、1.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次にテトラヒドロフランを除去するために部分的に蒸発させた。残留水溶液を1M塩酸溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、標記化合物を与えた(210mg、87%)。白色の固体、MS:285.0(M−H)−。
標記化合物を、中間体6、工程2と同様にして、3−ブロモ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)安息香酸及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートから、生成した。オフホワイトの固体、MS:247.1(M−H)−。
3−シクロプロピル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸
メチル 3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾアートをメチル 3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾアートにより、及び3−ヨードテトラヒドロフランを4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピランにより置き換えて、標記化合物を中間体9と同様にして生成した。明褐色の固体、MS:275.3(M−H)−。
5−(((3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール塩酸塩
工程1: (3aS,6aS)−tert−ブチル 5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
ジクロロメタン(10mL)及びN−メチルモルホリン(145mg、1.43mmol)中の(3aS,6aS)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート塩酸塩(中間体3;356mg、1.43mmol)の清澄な溶液に、tert−ブチル 5−ホルミル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−カルボキシラート(CAS-RN 354587-73-8;425mg、1.72mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(394mg、1.86mmol)及び酢酸(172mg、2.86mmol)を加えた。白色の懸濁液を室温で一晩16時間撹拌した。混合物を氷/酢酸エチル/飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物を生成した(247mg、50%)。白色の泡状物、MS:344.3(M+H)+。
塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M、5mL)中の(3aS,6aS)−tert−ブチル 5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(243mg、708μmol)の無色の溶液を、室温で4時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁し、沈殿物濾過により集めて、標記化合物を与えた(208mg、当量)。白色の固体、MS:244.2(M+H)+。
2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチン酸
工程1: メチル 6−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート
1−メチルピロリジン−2−オン(1mL)中のメチル 6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート(CAS-RN 6937-04-8;100mg、533μmol)及びジメチルアミン溶液(メタノール中2M、533μl、1.07mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、密閉管中で190℃で10分間加熱した。反応混合物を氷/酢酸エチル/飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル〜メタノールの勾配)により、標記化合物を生成した(23mg、22%)。黄色の固体、MS:197.1(M+H)+。
アセトニトリル(2.5mL)中のメチル 6−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート(54mg、261μmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(108mg、784μmol)及び4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(183mg、784μmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次に直接蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を生成した(54mg、70%)。明黄色の油状物、MS:295.2(M+H)+。
テトラヒドロフラン(1mL)及び水(1mL)中のメチル 2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチナート(54mg、183μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(15.4mg、367μmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために、混合物を部分的に蒸発させた。残留水溶液を、1M塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、標記化合物を与えた(24mg)。母液を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物の別の生成物(crop)を与えた(20mg)。総収率:44mg(86%)。白色の固体、MS:279.1(M−H)−。
6−(((3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン塩酸塩
標記化合物を、tert−ブチル 5−ホルミル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−カルボキシラートを2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボアルデヒド(CAS-RN 54903-15-0)により置き換えて、中間体10と同様にして生成した。白色の固体、MS:260.1(M+H)+。
(3aR,6aR)−2−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−カルボニルクロリド
ジクロロメタン(2mL)中の(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.1;100mg、223μmol)及びN−メチルモルホリン(67.7mg、669μmol)の無色の溶液に、ジクロロメタン(2mL)中のトリホスゲン(33.1mg、112μmol)の溶液を0℃で滴下した。黄色の溶液を0℃で30分間、次に室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成し(114mg、白色の泡状物)、これを次の工程においてそのまま用いた。
(3aR,8aS)−6−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニルクロリド
(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.1)を、(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)((3aR,8aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.2)により置き換えて、標記化合物を中間体13と同様にして生成した。明褐色の泡状物、MS:462.3(M+H)+。
(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩
工程1: (3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(6−クロロ−5−シクロプロピルニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の(3aR,6aR)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート塩酸塩(中間体3.1;600mg、2.41mmol)、4−メチルモルホリン(1.22g、12.1mmol)及び6−クロロ−5−シクロプロピルニコチン酸(CAS-RN 1211588-13-4;502mg、2.41mmol)の無色の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(1.01g、2.65mmol)を室温で加え、次に18時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物を生成した(1.02g、定量)。明黄色の固体、MS:392.3(M+H)+。
(3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(6−クロロ−5−シクロプロピルニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(300mg、712μmol)を、ジメチルスルホキシド(6mL)、粉末の水酸化カリウム(139mg、2.14mmol)及び(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(CAS-RN 14774-37-9;131mg、1.07mmol)と合わせた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物を生成した(340mg、定量)。白色の泡状物、MS:472.4(M+H)+。
塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M)(4mL)中の(3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(336mg、705μmol)の無色の溶液を、室温で2時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させて、標記化合物を与えた(299mg、定量)。白色の泡状物、MS:372.3(M+H)+。
((3aR,8aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン
工程1: (3aR,8aS)−6−ベンジル 2−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2,6(1H,7H)−ジカルボキシラート
アセトン(5mL)及び水(5mL)中の(3aR,8aS)−tert−ブチル オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシラート塩酸塩(CAS-RN 1251013-07-6;505mg、1.82mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(387mg、3.65mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ベンジルカルボノクロリダート(benzyl carbonochloridate)(328mg、1.82mmol)を加えた。30分後、氷浴を取り外し、次に23時間後、反応混合物を氷と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン〜酸エチルの勾配)により、標記化合物を生成した(625mg、91%)。明黄色の油状物、MS:319.2(M−イソブテン+H)+。
塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M、5mL)中の(3aR,8aS)−6−ベンジル 2−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2,6(1H,7H)−ジカルボキシラート(605mg、1.62mmol)の無色の溶液を、室温で20時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルに懸濁し、沈殿物を濾過により集めて、標記化合物を与えた(455mg、91%)。白色の固体、MS:275.1(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の(3aR,8aS)−ベンジル オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−カルボキシラート塩酸塩(446mg、1.43mmol)、4−メチルモルホリン(726mg、7.17mmol)及び(R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸(中間体4;240mg、1.43mmol)の明褐色の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(546mg、1.43mmol)を室温で加え、次に18時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物を生成した(591mg、97%)。白色の泡状物、MS:424.3(M+H)+。
メタノール(3mL)及び1M塩酸塩(hydrochloride acid)水溶液(3mL)中の(3aR,8aS)−ベンジル 2−((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−カルボキシラート(567mg、1.34mmol)の溶液を、周囲温度で18時間、3barで水素化した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25に1時間懸濁し、次に不溶性物質を濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物を与えた(367mg 95%)。白色の泡状物、MS:290.2(M+H)+。
[(3aS,8aR)−2,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]アゼピン−6−イル]−[3−シクロプロピル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)フェニル]メタノン
工程1: (3aR,8aS)−tert−ブチル 6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシラート
4−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩をtert−ブチル(3aS,8aR)−3,3a,4,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラート(CAS-RN 1251013-07-6)により、及び5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチン酸を3−シクロプロピル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸(中間体9.1)により置き換えて、標記化合物を実施例2と同様にして生成した。白色の泡状物、MS:521.3(M+Na)+
ジクロロメタン(10mL)中の(3aR,8aS)−tert−ブチル 6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシラート(707mg、1.4mmol)の無色の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.6g、14mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、次に濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと2M水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成した(564mg、定量)。明黄色の泡状物、MS:399.3(M+H)+。
[(3aS,6aS)−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−[3−シクロプロピル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)フェニル]メタノン
tert−ブチル(3aS,8aR)−3,3a,4,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラートを、(3aR,6aR)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(中間体3.1)により置き換えて、標記化合物を中間体16と同様にして生成した。明黄色の泡状物、MS:371.3(M+H)+。
Claims (26)
- 式(I)
[式中、
R1は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、R3、R4、及びR5で置換されており、
Aは、−N−又は−CH−であり、
Wは、−C(O)−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−NR10−、又は−CR6R7−であり、
R2は、環系B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、及びAV:
から選択され、
R3は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、R11、R12、及びR13で置換されており、
R4及びR5は、H、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
m、n、p、及びqは、1又は2から独立して選択され、
R6及びR7は、H又はアルキルから独立して選択され、
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R9は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
R10は、H又はアルキルであり、
R11、R12、及びR13は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される]
で表示される化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。 - R1が、R3、R4、及びR5で置換されているピリジニルである、請求項1記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R3が、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアミノが、R11、R12、及びR13で置換されている、請求項1又は2記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R3が、置換されているヘテロシクロアルコキシ又は置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ及び置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシが、R11、R12、及びR13で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R3が、R11、R12、及びR13で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R4が、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、又はハロゲンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R4が、シクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R5が、Hである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R11、R12、及びR13が、Hである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- Aが、−N−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- Wが、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)−NR10−、又は−CR6R7−である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- Wが、−C(O)−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R2が、環系B、H、M、O、Z、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AQ、及びATから選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R2が、環系AJである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- m及びnが、1であり、p及びqが、2である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R1が、R3、R4、及びR5で置換されているピリジニルであり、
Aが、−N−であり、
Wが、−C(O)−であり、
R2が、環系AJであり、
R3が、R11、R12、及びR13で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、
R4が、シクロアルキルであり、
R5が、Hであり、
m及びnが、1であり、
p及びqが、2であり、
R9が、Hであり、
R11、R12、及びR13が、Hである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
4−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
1−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(2H)−イル)(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)メタノン;
1−((3aR,8aS)−6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−1−オン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
4−((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
5−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル)オキサゾール−2(3H)−オン;
5−(3−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル)チアゾール−2(3H)−オン;
1−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−(3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
6−(((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aS,6aS)−5−(2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
4−((3aR,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−(((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
1−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピペリジン−4−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(3−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)メタノン;
(3aR,8aS)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシアミド;
(3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)−N−((3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル)メチル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシアミド;
1H−トリアゾール−4−イルメチル (3aS,8aR)−6−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラート;
5−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
から選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
2−クロロ−4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
5−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(3−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)メタノン;
から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
- 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。
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JP2019189640A (ja) * | 2014-03-26 | 2019-10-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 |
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