JP2019189640A - オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 - Google Patents
オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019189640A JP2019189640A JP2019125089A JP2019125089A JP2019189640A JP 2019189640 A JP2019189640 A JP 2019189640A JP 2019125089 A JP2019125089 A JP 2019125089A JP 2019125089 A JP2019125089 A JP 2019125089A JP 2019189640 A JP2019189640 A JP 2019189640A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydro
- cyclopropyl
- pyran
- methoxy
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *OC([n]1cncc1)=O Chemical compound *OC([n]1cncc1)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
[式中、
R1は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、R3、R4、及びR5で置換されており、
Aは、−N−又は−CH−であり、
Wは、−C(O)−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−NR10−、又は−CR6R7−であり、
R2は、環系B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、及びAV:
から選択され、
R3は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、R11、R12、及びR13で置換されており、
R4及びR5は、H、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
m、n、p、及びqは、1又は2から独立して選択され、
R6及びR7は、H又はアルキルから独立して選択され、
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R9は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
R10は、H又はアルキルであり、
R11、R12、及びR13は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される]
で表示される新規な化合物又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、R3、R4、及びR5で置換されており、
Aは、−N−又は−CH−であり、
Wは、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−NR10−、又は−CR6R7−であり、
R2は、環系B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK(R9は、Hである)、AL、及びAMから選択され、
R3は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、R11、R12、及びR13で置換されており、
R4及びR5は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
m、n、p、及びqは、1又は2から独立して選択され、
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R9は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
R10は、H又はアルキルであり、
R11、R12、及びR13は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される]
で表示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
R1は、R3、R4、及びR5で置換されているピリジニルであり、
Aは、−N−であり、
Wは、−C(O)−であり、
R2は、環系AJであり、
R3は、R11、R12、及びR13で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、
R4は、シクロアルキルであり、
R5は、Hであり、
m及びnは、1であり、
p及びqは、2であり、
R9は、Hであり、
R11、R12、及びR13は、Hである)
で表示される化合物又は薬学的に許容し得る塩である。本明細書に記載された式(I)で表示される化合物の特定例は、以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
4−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
1−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(2H)−イル)(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)メタノン;
1−((3aR,8aS)−6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−1−オン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
4−((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
5−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル)オキサゾール−2(3H)−オン;
5−(3−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル)チアゾール−2(3H)−オン;
1−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−(3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
6−(((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aS,6aS)−5−(2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
4−((3aR,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−(((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
1−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピペリジン−4−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(3−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)メタノン;
(3aR,8aS)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシアミド;
(3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)−N−((3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル)メチル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシアミド;
1H−トリアゾール−4−イルメチル (3aS,8aR)−6−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラート;
5−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
2−クロロ−4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
5−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(3−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)メタノン;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
で表示される対応するN−(クロロカルボニル)アミンを提供し、ついで、このアミンを、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はN,N−ジメチルホルムアミド中で、式HN(R10)R2(13)で表示されるアミンと反応させて、式4A(式中、Wは、−C(O)−NR10である)で表示される化合物をもたらす。
と反応させて、式4A(式中、Wは、−C(O)−O−である)で表示される化合物をもたらす。この反応を、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド中において、場合により、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、0℃〜100℃の温度で行う。
から、式HN(R10)R2(13)、H−O、H−P、H−Q、H−R、H−T、H−U、H−V、H−X、H−AA、H−AI、又はH−AOで表示されるアミンとのカップリング反応により製造する。
で表示される対応するN−(クロロカルボニル)アミンを提供し、ついで、このアミンを、塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はN,N−ジメチルホルムアミド中で、式HN(R10)R2(13)で表示されるアミンと反応させて、式(I)(Wは、−C(O)−NR10−である)で表示される化合物をもたらす。
で表示されるそのtert−ブチルカルバマート誘導体から、カルバマート脱保護により合成することができる。この脱保護を、適切な酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下において、溶媒、例えば、水、2−プロパノール、ジクロロメタン、又は1,4−ジオキサン中で、0℃〜30℃の温度において行うことができる。
で表示されるカルボン酸前駆体から、一般式HN(R10)R2で表示される適切なアミン試薬との反応により製造することができる。同様に、式(I)(式中、Aは、CHであり、Wは、C(O)であり、R2は、O、P、Q、R、T、U、V、X、AA、AI、又はAOである)で表示される化合物を、一般式19で表示されるカルボン酸前駆体から、一般式H−O、H−P、H−Q、H−R、H−T、H−U、H−V、H−X、H−AA、H−AI、又はH−AOで表示される適切なアミン試薬との反応により、当技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。
に変換する。ついで、酸クロリド19Aを、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリル中で、場合により、触媒、例えば、ピリジン又は4−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下において、−40℃〜+100℃の温度で、アルコールR2−OHと反応させる。
[式中、Raは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである]
から、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して製造することができる。例えば、この反応を、塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウムの存在下において、溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物中で、20℃〜100℃の温度で行う。
により表される。
[式中、R1、R2、m、n、p、及びqは、上記で定義した通りであり、Aは、−N−であり、Wは、−C(O)−である]
HISタグを含む及び含まないヒトの全長ATXの生成
オートタキシン(ATX−ENPP2)のクローニング:市販のヒト造血細胞のトータルRNAから、cDNAを調製し、オーバーラップPCRにおけるテンプレートとして使用して、3’−6×Hisタグを含む又は含まない、全長ヒトENPP2 ORFを生成した。これらの全長インサートを、pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)ベクター内にクローン化した。複数の単一クローンのDNA配列を検証した。正しい全長クローンからのDNAを使用して、タンパク質発現の検証のためにHek293細胞をトランスフェクトした。付加的なC−末端の6×Hisタグを含む又は含まない、コードされたENPP2の配列を、スイスプロットエントリQ13822に合わせる。
特異的に標識された基質類似体(MR121基質)を使用する蛍光消光アッセイにより、ATX阻害を測定した。このMR121基質を得るために、BOC及びTBS保護6−アミノ−ヘキサン酸 (R)−3−({2−[3−(2−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニルアミノ]−エトキシ}−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023)を、MR121蛍光体(CAS 185308-24-1、1−(3−カルボキシプロピル)−11−エチル−1,2,3,4,8,9,10,11−オクタヒドロ−ジピロリド[3,2−b:2’,3’−i]フェノキサジン−13−イウム)で、エタノールアミン側の遊離アミン上に標識し、ついで、脱保護後、続けて、アミノヘキサン酸の側にトリプトファンで標識した。
アッセイバッファー(50mM Tris−HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% Triton−X−100、pH 8.0、
ATX溶液:ATX(ヒト His−タグ付き)保存溶液(20mM bicine、pH 8.5、0.15M NaCl、10% グリセロール、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中、1.08mg/mL)を、アッセイバッファーにおける最終濃度の1.4〜2.5倍に希釈、
MR121基質溶液:MR121基質保存溶液(DMSO中800μM MR121基質)を、アッセイバッファーにおける最終濃度の2〜5倍に希釈。
すべての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1;40mg、95.5μmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(48.3mg、477μmol)、6−スルファモイルニコチン酸(20.3mg、95.5μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(39.9mg、105μmol)を室温で加え、次に16時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(47mg、91%)。白色の固体、MS:542.2(M+H)+。
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(中間体2;30mg、90.4μmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(45.7mg、452μmol)、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチン酸(中間体6.1;28.7mg、90.4μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(37.8mg、99.5μmol)を室温で加え、次に16時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(39mg、76%)。白色の固体、MS:541.3(M+H)+。
6−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1;50mg、119μmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(60.3mg、597μmol)、4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸(CAS 2374-03-0;18.3mg、119μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(45.4mg、119μmol)を0℃で加えた。添加後、反応混合物を周囲温度まで温め、一晩、18時間撹拌し、次に1,1’−カルボニルジイミダゾール(42.6mg、262μmol)を加え、次に72時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(22mg、36%)。明褐色の固体、MS:519.3(M+H)+。
6−(((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
ジクロロメタン(1mL)中の(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1;30mg、76μmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(7.7mg、8.4μmol)、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボアルデヒド(CAS-RN 54903-15-0;14.9mg、91μmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(21.6mg、99μmol)及び酢酸(9.1mg、0.15mmol)を加えた。白色の懸濁液を室温で16時間撹拌し、次に、反応混合物を氷/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(20mg、52%)。白色の固体、MS:505.3(M+H)+。
((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン
ジクロロメタン(2mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(CAS-RN 7087-68-5;27.8mg、215μmol)中の4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン(CAS-RN 706757-05-3;13.4mg、108μmol)の撹拌懸濁液に、ジクロロメタン(2mL)中の(3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボニルクロリド(中間体13;55mg、108μmol)の溶液を加えた。微細懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)を加えた。反応混合物を16時間撹拌し、次に氷/飽和塩化アンモニウム溶液/ジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(41mg、73%)。白色の固体、MS:522.6(M+H)+。
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン
ラセミの((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン(実施例1.10;655mg、1.19mmol)を、固定相としてChiralpak ADカラム及び移動相としてヘプタン/2−プロパノール 3:2を用いて、分取HPLCにより分離した。これが、より速く溶離する(+)−(R)−エナンチオマー(実施例2.21;69mg、41%)、続いてより遅く溶離する(−)−(S)−エナンチオマー(実施例6;291mg、44%)を生成した。白色の泡状物、MS:549.4(M+H)+。
1H−トリアゾール−4−イルメチル (3aS,8aR)−6−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラート
アセトニトリル(3mL)中の(1−トリチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(CAS-RN 88529-86-6;50mg、146μmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(23.7mg、146μmol)を加えた。反応物を50℃で1.5時間撹拌し、次にトリエチルアミン(74.1mg、732μmol)及び(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)((3aR,8aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(2H)−イル)メタノン(中間体1.2;65.7mg、146μmol)を加え、反応混合物を加熱還流し、そして48時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷やし、トリフルオロ酢酸(334mg、2.93mmol)を加えた。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を直接蒸発させ、残留物を1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルと合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、次に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(35mg、46%)。白色の固体、MS:525.3(M+H)+。
中間体1
(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩
工程1: (3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
4−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を、(3aR,6aR)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(中間体3.1)により置き換えて、標記化合物を実施例2と同様にして生成した。白色の泡状物、MS:458.3(M+H)+。
塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M、3.2mL)中の(3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(332mg、726μmol)の無色の溶液を、室温で4時間撹拌し、次に反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を生成した(303mg、当量)。白色の泡状物、MS:358.2(M+H)+。
4−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程1: (3aR,6aS)−tert−ブチル 5−(4−スルファモイルベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(75mL)中の(3aR,6aS)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(CAS-RN 250275-15-1;1.00g、4.48mmol)、4−メチルモルホリン(1.36g、13.4mmol)及び4−スルファモイル安息香酸(900mg、4.48mmol)の無色の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(1.70g、4.48mmol)を室温で加え、次に16時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル/2−メチルテトラヒドロフランに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘプタン 1:1でトリチュレートして、標記化合物を生成した(1.46g、82%)。白色の固体、MS:394.5(M−H)−。
2−プロパノール(10mL)中の(3aR,6aS)−tert−ブチル 5−(4−スルファモイルベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(1.44g、3.64mmol)の白色の懸濁液に、塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M、20mL)を加えた。懸濁液を室温で3時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物を生成した(1.24g、98%)。白色の固体、MS:296.4(M+H)+。
(3aS,6aS)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
工程1: (3R,4R)−tert−ブチル 3,4−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシラート
ジクロロメタン(70mL)中の(3R,4R)−tert−ブチル 3,4−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(CAS-RN 895245-32-6;2.97g、12.8mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.96g、77.0mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中のメタンスルホニルクロリド(4.41g、38.5mmol)の溶液を0℃で滴下し、次に1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)が、標記化合物を生成した(4.22g、85%)。明黄色の油状物、MS:332.4(M−イソブテン+H)+。
アセトニトリル(100mL)中の(3R,4R)−tert−ブチル 3,4−ビス((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(4.22g、10.9mmol)の溶液に、炭酸カリウム(15.1g、109mmol)及びフェニルメタンアミン(3.5g、32.7mmol)を加えた。反応混合物を95℃で45時間加熱し、次に室温に冷やし、そして酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル〜メタノールの勾配)が、標記化合物を生成した(2.23g、68%)。明黄色の固体、MS:303.5(M+H)+。
メタノール(20mL)中の(3aS,6aS)−tert−ブチル 5−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(2.22g、7.34mmol)の溶液に、パラジウム(10%担持炭、220mg、7.34mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気(1bar)、室温で24時間撹拌し、次に不溶性物質を珪藻土を通して濾過により除去した。濾液を濃縮して、標記化合物を生成した(1.60g、100%)。白色のロウ状固体、MS:213.5(M+H)+。
(3aR,6aR)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
(3R,4R)−tert−ブチル 3,4−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラートを、(3S,4S)−tert−ブチル 3,4−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシラート(CAS-RN 895245-30-4)により置き換えて、標記化合物を中間体3と同様にして生成した。白色のロウ状固体、MS:213.3(M+H)+。
(+)−(R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸
ラセミの4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸(CAS-RN 33062-47-4;1.10g、6.58mmol)を、固定相としてのChiralpak ADカラム及び移動相としてのヘプタン/エタノール 3:2を用いた分取HPLCにより分離した。これが、より速く溶離する(+)−(R)−エナンチオマー(452mg、41%)、続いてより遅く溶離する(−)−(S)−エナンチオマー(381mg、35%)を生成した。白色の固体、MS:166.2(M−H)−。
2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチン酸
工程1: メチル 6−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート
メタノール(4mL)及び硫酸(12μL)中の6−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(CAS-RN 150190-28-6;400mg、2.23mmol)の懸濁液を加え、70℃で48時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)に懸濁し、次に不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物を生成した(427mg、99%)。明褐色の半固体、MS:194.1(M+H)+。
アセトニトリル(5mL)中のメチル 6−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート(212mg、1.1mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(455mg、3.29mmol)及び4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(CAS-RN 101691-94-5;744mg、3.29mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次に真空下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)により精製して、標記化合物を生成した(188mg、59%)。無色の油状物、MS:292.2(M+H)+。
テトラヒドロフラン(2mL)及び水(2mL)中のメチル 2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチナート(184mg、632μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(53.0mg、1.26mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために混合物を部分的に蒸発させた。水相を1M塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を与えた(218mg、定量)。無色の油状物、MS:276.1(M−H)−。
2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチン酸
4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを、3−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(CAS-RN 116131-44-3)により置き換えて、標記化合物を中間体5と同様にして生成した。白色の固体、MS:276.2(M−H)−。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸
工程1: 5−ブロモ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸
5−ブロモ−6−クロロニコチン酸(200mg、804μmol)を、ジメチルスルホキシド(4mL)、粉末水酸化カリウム(135mg、2.41mmol)及びテトラヒドロフラン−3−オール(109mg、1.21mmol)と合わせた。反応混合物を50℃で3時間そして室温で48時間撹拌し、次に1M塩酸水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を1M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を与え(257mg)、これを次の工程においてそのまま用いた。無色の油状物、MS:286.1(M−H)−。
トルエン(5mL)及び水(1mL)中の5−ブロモ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸(223mg、697μmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(potassium sychlopropyltrifluoroborate)(113mg、766μmol)、パラジウム(II)アセタート(3.1mg、13μmol)及びブチル−ジ−1−アダマンチルホスフィン(15mg、42μmol)及び炭酸セシウム(681mg、2.09mmol)の溶液を、アルゴンで3回パージし、次に還流下で6時間加熱した。冷却後、反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンに 分配した。水層を1M塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)が、標記化合物を生成した(104mg、60%)。白色の固体、MS:250.1(M+H)+。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチン酸
工程1: 5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチン酸
1−メチルピロリジン−2−オン(2mL)中の5−ブロモ−6−クロロニコチン酸(200mg、804μmol)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(415mg、4.02mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、密閉管中で220℃で15分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により精製して、標記化合物を生成した(133mg、50%)。オフホワイトの固体、MS:299.0(M+H)+。
標記化合物を、中間体6、工程2と同様にして、5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチン酸及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートから、生成した。白色の固体、MS:263.2(M+H)+。
6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸
標記化合物を、中間体6、工程1と同様にして、6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸及びオキセタン−3−オールから、生成した。明黄色の固体、MS:262.1(M−H)−。
3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)安息香酸
工程1: メチル 3−ブロモ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾアート
アセトニトリル(2mL)中のメチル 3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾアート(200mg、848μmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(234mg、1.7mmol)及び3−ヨードテトラヒドロフラン(354mg、1.70mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次に氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成し(298mg、橙色の油状物)、これを次の工程においてそのまま用いた。
テトラヒドロフラン(2mL)及び水(2mL)中のメチル 3−ブロモ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾアート(294mg、840μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(70mg、1.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次にテトラヒドロフランを除去するために部分的に蒸発させた。残留水溶液を1M塩酸溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、標記化合物を与えた(210mg、87%)。白色の固体、MS:285.0(M−H)−。
標記化合物を、中間体6、工程2と同様にして、3−ブロモ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)安息香酸及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラートから、生成した。オフホワイトの固体、MS:247.1(M−H)−。
3−シクロプロピル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸
メチル 3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾアートをメチル 3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾアートにより、及び3−ヨードテトラヒドロフランを4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピランにより置き換えて、標記化合物を中間体9と同様にして生成した。明褐色の固体、MS:275.3(M−H)−。
5−(((3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール塩酸塩
工程1: (3aS,6aS)−tert−ブチル 5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
ジクロロメタン(10mL)及びN−メチルモルホリン(145mg、1.43mmol)中の(3aS,6aS)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート塩酸塩(中間体3;356mg、1.43mmol)の清澄な溶液に、tert−ブチル 5−ホルミル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−カルボキシラート(CAS-RN 354587-73-8;425mg、1.72mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(394mg、1.86mmol)及び酢酸(172mg、2.86mmol)を加えた。白色の懸濁液を室温で一晩16時間撹拌した。混合物を氷/酢酸エチル/飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物を生成した(247mg、50%)。白色の泡状物、MS:344.3(M+H)+。
塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M、5mL)中の(3aS,6aS)−tert−ブチル 5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(243mg、708μmol)の無色の溶液を、室温で4時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁し、沈殿物濾過により集めて、標記化合物を与えた(208mg、当量)。白色の固体、MS:244.2(M+H)+。
2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチン酸
工程1: メチル 6−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート
1−メチルピロリジン−2−オン(1mL)中のメチル 6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート(CAS-RN 6937-04-8;100mg、533μmol)及びジメチルアミン溶液(メタノール中2M、533μl、1.07mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、密閉管中で190℃で10分間加熱した。反応混合物を氷/酢酸エチル/飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル〜メタノールの勾配)により、標記化合物を生成した(23mg、22%)。黄色の固体、MS:197.1(M+H)+。
アセトニトリル(2.5mL)中のメチル 6−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート(54mg、261μmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(108mg、784μmol)及び4−(ヨードメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(183mg、784μmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次に直接蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン〜酢酸エチルの勾配)により、標記化合物を生成した(54mg、70%)。明黄色の油状物、MS:295.2(M+H)+。
テトラヒドロフラン(1mL)及び水(1mL)中のメチル 2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチナート(54mg、183μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(15.4mg、367μmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために、混合物を部分的に蒸発させた。残留水溶液を、1M塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、標記化合物を与えた(24mg)。母液を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物の別の生成物(crop)を与えた(20mg)。総収率:44mg(86%)。白色の固体、MS:279.1(M−H)−。
6−(((3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン塩酸塩
標記化合物を、tert−ブチル 5−ホルミル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−カルボキシラートを2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボアルデヒド(CAS-RN 54903-15-0)により置き換えて、中間体10と同様にして生成した。白色の固体、MS:260.1(M+H)+。
(3aR,6aR)−2−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−カルボニルクロリド
ジクロロメタン(2mL)中の(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.1;100mg、223μmol)及びN−メチルモルホリン(67.7mg、669μmol)の無色の溶液に、ジクロロメタン(2mL)中のトリホスゲン(33.1mg、112μmol)の溶液を0℃で滴下した。黄色の溶液を0℃で30分間、次に室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成し(114mg、白色の泡状物)、これを次の工程においてそのまま用いた。
(3aR,8aS)−6−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニルクロリド
(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.1)を、(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)((3aR,8aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.2)により置き換えて、標記化合物を中間体13と同様にして生成した。明褐色の泡状物、MS:462.3(M+H)+。
(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン塩酸塩
工程1: (3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(6−クロロ−5−シクロプロピルニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の(3aR,6aR)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート塩酸塩(中間体3.1;600mg、2.41mmol)、4−メチルモルホリン(1.22g、12.1mmol)及び6−クロロ−5−シクロプロピルニコチン酸(CAS-RN 1211588-13-4;502mg、2.41mmol)の無色の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(1.01g、2.65mmol)を室温で加え、次に18時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物を生成した(1.02g、定量)。明黄色の固体、MS:392.3(M+H)+。
(3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(6−クロロ−5−シクロプロピルニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(300mg、712μmol)を、ジメチルスルホキシド(6mL)、粉末の水酸化カリウム(139mg、2.14mmol)及び(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(CAS-RN 14774-37-9;131mg、1.07mmol)と合わせた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物を生成した(340mg、定量)。白色の泡状物、MS:472.4(M+H)+。
塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M)(4mL)中の(3aR,6aR)−tert−ブチル 5−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(336mg、705μmol)の無色の溶液を、室温で2時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させて、標記化合物を与えた(299mg、定量)。白色の泡状物、MS:372.3(M+H)+。
((3aR,8aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン
工程1: (3aR,8aS)−6−ベンジル 2−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2,6(1H,7H)−ジカルボキシラート
アセトン(5mL)及び水(5mL)中の(3aR,8aS)−tert−ブチル オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシラート塩酸塩(CAS-RN 1251013-07-6;505mg、1.82mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(387mg、3.65mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ベンジルカルボノクロリダート(benzyl carbonochloridate)(328mg、1.82mmol)を加えた。30分後、氷浴を取り外し、次に23時間後、反応混合物を氷と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン〜酸エチルの勾配)により、標記化合物を生成した(625mg、91%)。明黄色の油状物、MS:319.2(M−イソブテン+H)+。
塩化水素溶液(2−プロパノール中5〜6M、5mL)中の(3aR,8aS)−6−ベンジル 2−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2,6(1H,7H)−ジカルボキシラート(605mg、1.62mmol)の無色の溶液を、室温で20時間撹拌し、次に反応混合物を蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルに懸濁し、沈殿物を濾過により集めて、標記化合物を与えた(455mg、91%)。白色の固体、MS:275.1(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の(3aR,8aS)−ベンジル オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−カルボキシラート塩酸塩(446mg、1.43mmol)、4−メチルモルホリン(726mg、7.17mmol)及び(R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸(中間体4;240mg、1.43mmol)の明褐色の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスファート(546mg、1.43mmol)を室温で加え、次に18時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物を生成した(591mg、97%)。白色の泡状物、MS:424.3(M+H)+。
メタノール(3mL)及び1M塩酸塩(hydrochloride acid)水溶液(3mL)中の(3aR,8aS)−ベンジル 2−((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−カルボキシラート(567mg、1.34mmol)の溶液を、周囲温度で18時間、3barで水素化した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25に1時間懸濁し、次に不溶性物質を濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物を与えた(367mg 95%)。白色の泡状物、MS:290.2(M+H)+。
[(3aS,8aR)−2,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]アゼピン−6−イル]−[3−シクロプロピル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)フェニル]メタノン
工程1: (3aR,8aS)−tert−ブチル 6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシラート
4−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩をtert−ブチル(3aS,8aR)−3,3a,4,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラート(CAS-RN 1251013-07-6)により、及び5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチン酸を3−シクロプロピル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸(中間体9.1)により置き換えて、標記化合物を実施例2と同様にして生成した。白色の泡状物、MS:521.3(M+Na)+
ジクロロメタン(10mL)中の(3aR,8aS)−tert−ブチル 6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシラート(707mg、1.4mmol)の無色の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.6g、14mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、次に濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと2M水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を生成した(564mg、定量)。明黄色の泡状物、MS:399.3(M+H)+。
[(3aS,6aS)−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−[3−シクロプロピル−5−(オキサン−4−イルメトキシ)フェニル]メタノン
tert−ブチル(3aS,8aR)−3,3a,4,5,6,7,8,8a−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラートを、(3aR,6aR)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(中間体3.1)により置き換えて、標記化合物を中間体16と同様にして生成した。明黄色の泡状物、MS:371.3(M+H)+。
Claims (29)
- 式(I)
[式中、
R1は、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルは、R3、R4、及びR5で置換されており、
Aは、−N−又は−CH−であり、
Wは、−C(O)−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−NR10−、又は−CR6R7−であり、
R2は、環系B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AP、AQ、AR、AS、AT、AU、及びAV:
から選択され、
R3は、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアミノ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアルキルアミノは、R11、R12、及びR13で置換されており、
R4及びR5は、H、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、及びシアノから独立して選択され、
m、n、p、及びqは、1又は2から独立して選択され、
R6及びR7は、H又はアルキルから独立して選択され、
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり、
R9は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルコキシであり、
R10は、H又はアルキルであり、
R11、R12、及びR13は、H、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、及びシアノから独立して選択される]
で表示される化合物又は薬学的に許容し得る塩。 - R1が、R3、R4、及びR5で置換されているピリジニルである、請求項1記載の化合物。
- R3が、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、又は置換されているヘテロシクロアルキルアミノであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ、置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシ、及び置換されているヘテロシクロアルキルアミノが、R11、R12、及びR13で置換されている、請求項1又は2記載の化合物。
- R3が、置換されているヘテロシクロアルコキシ又は置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、ここで、置換されているヘテロシクロアルコキシ及び置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシが、R11、R12、及びR13で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、R11、R12、及びR13で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、又はハロゲンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、シクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R11、R12、及びR13が、Hである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−N−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)−NR10−、又は−CR6R7−である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが、−C(O)−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、環系B、H、M、O、Z、AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、AQ、及びATから選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、環系AJである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- m及びnが、1であり、p及びqが、2である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、R3、R4、及びR5で置換されているピリジニルであり、
Aが、−N−であり、
Wが、−C(O)−であり、
R2が、環系AJであり、
R3が、R11、R12、及びR13で置換されているヘテロシクロアルキルアルコキシであり、
R4が、シクロアルキルであり、
R5が、Hであり、
m及びnが、1であり、
p及びqが、2であり、
R9が、Hであり、
R11、R12、及びR13が、Hである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
4−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
1−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(2H)−イル)(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)メタノン;
1−((3aR,8aS)−6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−1−オン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
4−((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
5−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
5−(3−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル)オキサゾール−2(3H)−オン;
5−(3−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−オキソプロピル)チアゾール−2(3H)−オン;
1−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)−3−(3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル)プロパン−1−オン;
((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
6−(((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aS,6aS)−5−(2−(ジメチルアミノ)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
4−((3aR,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)メタノン;
6−((3aR,6aR)−5−(3−シクロプロピル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−((3aS,6aS)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−(((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aS,6aS)−5−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
1−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピペリジン−4−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(3−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)メタノン;
(3aR,8aS)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシアミド;
(3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)−N−((3−ヒドロキシイソキサゾール−5−イル)メチル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−カルボキシアミド;
1H−トリアゾール−4−イルメチル (3aS,8aR)−6−[2−シクロプロピル−6−(オキサン−4−イルメトキシ)ピリジン−4−カルボニル]−1,3,3a,4,5,7,8,8a−オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボキシラート;
5−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
から選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
6−((3aR,6aR)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,6aR)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(3−シクロプロピル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(6−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
2−クロロ−4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
((3aR,8aS)−2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6(7H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
5−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((3aR,6aR)−5−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−3−スルホンアミド;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
6−((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メタノン;
((3aR,8aS)−6−(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)イソニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−2(1H)−イル)(3−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6(7H)−イル)メタノン;
から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
5−((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−スルホンアミド;
((3aS,6aS)−5−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)(2−シクロプロピル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−イル)メタノン;
((3aS,6aS)−5−(5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)((R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノン;
から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 腎臓症状、肝臓症状、炎症症状、神経系の症状、線維性疾患、ならびに急性及び慢性の臓器移植拒絶からなる群より選択される腎臓症状の治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、
方法。 - 請求項21記載の方法に従って製造された、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書で上記された発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14161760.5 | 2014-03-26 | ||
EP14161760 | 2014-03-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016559180A Division JP6553637B2 (ja) | 2014-03-26 | 2015-03-23 | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019189640A true JP2019189640A (ja) | 2019-10-31 |
Family
ID=50389849
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016559180A Active JP6553637B2 (ja) | 2014-03-26 | 2015-03-23 | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 |
JP2019125089A Pending JP2019189640A (ja) | 2014-03-26 | 2019-07-04 | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016559180A Active JP6553637B2 (ja) | 2014-03-26 | 2015-03-23 | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9802944B2 (ja) |
EP (2) | EP3590939A1 (ja) |
JP (2) | JP6553637B2 (ja) |
KR (1) | KR20160128345A (ja) |
CN (2) | CN106103446B (ja) |
AR (1) | AR099824A1 (ja) |
AU (2) | AU2015238537B2 (ja) |
CA (1) | CA2937616A1 (ja) |
CL (1) | CL2016002310A1 (ja) |
CR (1) | CR20160419A (ja) |
DK (1) | DK3122750T3 (ja) |
EA (1) | EA037928B1 (ja) |
ES (1) | ES2753549T3 (ja) |
HR (1) | HRP20191936T1 (ja) |
HU (1) | HUE046820T2 (ja) |
IL (1) | IL246708B (ja) |
LT (1) | LT3122750T (ja) |
MA (2) | MA39792B1 (ja) |
MX (1) | MX370659B (ja) |
PE (1) | PE20161134A1 (ja) |
PH (2) | PH12016501632A1 (ja) |
PL (1) | PL3122750T3 (ja) |
PT (1) | PT3122750T (ja) |
RS (1) | RS59477B1 (ja) |
SG (1) | SG11201607839UA (ja) |
SI (1) | SI3122750T1 (ja) |
TW (1) | TWI708774B (ja) |
UA (1) | UA118582C2 (ja) |
WO (1) | WO2015144605A1 (ja) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104364239B (zh) | 2012-06-13 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃 |
LT2900669T (lt) | 2012-09-25 | 2019-11-11 | Hoffmann La Roche | Heksahidropirol[3,4-c]pirolo dariniai ir susiję junginai kaip autotaksino (atx) inhibitoriai ir kaip lizofosfatidinės rūgšties (lpa) gamybos inhibitoriai, skirti gydyti pvz., inkstų ligas |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
TW201605791A (zh) | 2013-09-26 | 2016-02-16 | 美涅莫辛製藥公司 | Nr2b之選擇性八氫-環戊二烯并[c]吡咯負向調節劑 |
CA2923523A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c']dipyrrol-2-yl |
EP3102576B8 (en) | 2014-02-03 | 2019-06-19 | Vitae Pharmaceuticals, LLC | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
UA118582C2 (uk) | 2014-03-26 | 2019-02-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Біциклічні сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atx) і лізофосфатидилової кислоти (lpa) |
MX2016010675A (es) | 2014-03-26 | 2016-11-10 | Hoffmann La Roche | Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de produccion de la autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa). |
JO3579B1 (ar) | 2014-09-26 | 2020-07-05 | Luc Therapeutics Inc | مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
US10301261B2 (en) | 2015-08-05 | 2019-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Substituted indoles as modulators of ROR-gamma |
WO2017037146A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxymethyl derivatives |
WO2017050732A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
AU2016328436B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
CA2991615A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
MA53943A (fr) | 2015-11-20 | 2021-08-25 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Modulateurs de ror-gamma |
WO2017097792A1 (de) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-derivate als blocker der task-1 und task-2 kanäle zur behandlung von schlafbedingten atemstörungen |
EP3386993A1 (de) | 2015-12-10 | 2018-10-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
CN108456208B (zh) * | 2017-02-22 | 2021-04-16 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用 |
EP3596060B1 (en) | 2017-03-16 | 2023-09-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
CN110392679B (zh) | 2017-03-16 | 2023-04-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 可用作双重atx/ca抑制剂的杂环化合物 |
HUE049979T2 (hu) | 2017-03-20 | 2020-11-30 | Forma Therapeutics Inc | Pirrolopirrol készítmények piruvát-kináz (PKR) aktivátorokként |
KR101798840B1 (ko) * | 2017-05-17 | 2017-11-17 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
AU2018307919B2 (en) | 2017-07-24 | 2022-12-01 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Inhibitors of RORϒ |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
WO2019121661A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Radiolabeled compounds |
BR112021005188A2 (pt) | 2018-09-19 | 2021-06-08 | Forma Therapeutics, Inc. | tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r |
CN113226356A (zh) | 2018-09-19 | 2021-08-06 | 福马治疗股份有限公司 | 活化丙酮酸激酶r |
WO2020119896A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic inhibitors of atx |
WO2020123426A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminoazine amides |
EP4029858A4 (en) * | 2019-09-06 | 2023-11-01 | Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company | PYRIMIDINE COMPOUND AND PREPARATION METHOD THEREFOR |
CN113943276A (zh) * | 2020-07-16 | 2022-01-18 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 氮杂环类化合物及其用途 |
CN117396471A (zh) | 2021-10-01 | 2024-01-12 | 株式会社次代生物科学 | 新的哌啶衍生物和包含其的用于抑制自分泌运动因子的药物组合物 |
US12084453B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-09-10 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK12 inhibitors |
KR102587919B1 (ko) | 2022-07-22 | 2023-10-11 | 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 | 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004529113A (ja) * | 2001-03-07 | 2004-09-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | ケモカイン受容体活性のモジュレーター |
JP2007526333A (ja) * | 2004-03-03 | 2007-09-13 | ケモセントリックス インコーポレーティッド | 二環式および架橋した窒素複素環 |
WO2013186159A1 (en) * | 2012-06-13 | 2013-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane |
JP6553637B2 (ja) * | 2014-03-26 | 2019-07-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 |
Family Cites Families (144)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1252898B (de) | 1965-06-12 | 1967-10-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans |
IT1176613B (it) | 1984-08-14 | 1987-08-18 | Ravizza Spa | Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione |
US5240928A (en) | 1989-07-03 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists |
DE3930262A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
KR910009330B1 (ko) | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
CA2037630C (en) | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
US5470975A (en) | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5290780A (en) | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5238942A (en) | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
DE4121214A1 (de) | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
US5202322A (en) | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
US5532243A (en) | 1992-02-14 | 1996-07-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds |
US5358951A (en) | 1993-04-23 | 1994-10-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones |
DE4407047A1 (de) | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
US20010016657A1 (en) | 1997-03-18 | 2001-08-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants |
BR9908351A (pt) | 1998-02-04 | 2001-11-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Compostos, processo para a preparação dosmesmos, e, composição farmacêutica |
JP2001039950A (ja) | 1999-07-30 | 2001-02-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | N−アシル環状アミン誘導体 |
CA2389034A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Cor Therapeutics, Inc. | Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
RU2298417C2 (ru) | 1999-11-09 | 2007-05-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) | Продукт, включающий ингибитор трансдукции сигналов гетеротримерных протеинов g в комбинации с другим цитостатическим средством, для терапевтического применения при лечении рака |
CA2481313A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic amides |
EP1556349A1 (en) | 2002-10-11 | 2005-07-27 | Astrazeneca AB | 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors |
GB0303852D0 (en) | 2003-02-19 | 2003-03-26 | Pfizer Ltd | Triazole compounds useful in therapy |
WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
SE0302811D0 (sv) | 2003-10-23 | 2003-10-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
US7226951B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
KR100610731B1 (ko) | 2004-02-24 | 2006-08-09 | 한국과학기술연구원 | T-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 3,4-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법 |
RU2006146608A (ru) | 2004-06-09 | 2008-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ |
CN101035773B (zh) | 2004-08-10 | 2012-06-06 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物 |
US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
GB0504019D0 (en) | 2005-02-26 | 2005-04-06 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
CN101166736B (zh) | 2005-04-28 | 2013-02-06 | 惠氏公司 | 他那普戈特的多晶型ⅱ |
US7737279B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
TW200800999A (en) | 2005-09-06 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2006293605B2 (en) | 2005-09-23 | 2011-05-19 | Pfizer Products Inc. | Pyridinaminosulfonyl substituted benzamides as inhibitors of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) |
PL1942108T3 (pl) | 2005-10-28 | 2014-03-31 | Ono Pharmaceutical Co | Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie |
JP5217438B2 (ja) | 2005-11-18 | 2013-06-19 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
JP2007176809A (ja) | 2005-12-27 | 2007-07-12 | Hideaki Natsukari | 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物 |
AU2007214602A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
JP2008031064A (ja) | 2006-07-27 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc | ジアシルピペラジン誘導体 |
RU2009113612A (ru) | 2006-09-11 | 2010-10-20 | Н.В. Органон (Nl) | Ацетамидные производные хиназолинона и изохинолинона |
CA2663500A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Schering Corporation | Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
JP2010503714A (ja) | 2006-09-18 | 2010-02-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール誘導体、抗ウイルス剤としてのそれらの使用 |
US8735411B2 (en) | 2006-10-02 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives |
TWI454262B (zh) | 2006-11-02 | 2014-10-01 | Targacept Inc | 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺 |
CA2669884A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EP1975165A1 (de) | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
BRPI0809617A2 (pt) | 2007-03-29 | 2014-09-16 | Hoffmann La Roche | Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa |
CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
US7909939B2 (en) | 2007-04-25 | 2011-03-22 | Illinois Tool Works, Inc. | Humidity reducing exhaust duct for dishwasher |
WO2008135141A1 (de) | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Sanofi-Aventis | 2 -heteroaryl- pyrrolo [3, 4-c] pyrrol- derivate und deren verwendung als scd inhibitoren |
RU2483068C2 (ru) | 2007-08-07 | 2013-05-27 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг | Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина |
DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
AU2008317473B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-07-17 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
US7935725B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aryl-substituted bridged or fused diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
JP2009161449A (ja) | 2007-12-28 | 2009-07-23 | Lion Corp | Ppar活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬 |
US20110071129A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-24 | Makoto Ando | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative |
WO2010028761A1 (de) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Sanofi-Aventis | 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren |
TW201020247A (en) | 2008-11-06 | 2010-06-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte disulfonamide |
EP2358677B1 (en) | 2008-11-17 | 2014-01-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists |
DE102008059578A1 (de) | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | Benzo-Naphtyridin Verbindungen |
KR20110093923A (ko) | 2008-12-01 | 2011-08-18 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 암에 대한 오토탁신 저해제로서의 2,5-디아미노-치환된 피리도 [4,3-d]피리미딘 |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
CA2754446A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridine derivative |
US20120010186A1 (en) | 2009-03-23 | 2012-01-12 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
TW201038572A (en) | 2009-03-25 | 2010-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amide compounds |
ES2880623T3 (es) | 2009-04-02 | 2021-11-25 | Merck Patent Gmbh | Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de autotaxina |
US8329907B2 (en) | 2009-04-02 | 2012-12-11 | Merck Patent Gmbh | Autotaxin inhibitors |
CA2757413C (en) | 2009-04-02 | 2017-01-10 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors |
FR2945534B1 (fr) | 2009-05-12 | 2012-11-16 | Sanofi Aventis | DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
JP2012527474A (ja) | 2009-05-22 | 2012-11-08 | エクセリクシス, インク. | 増殖性疾患に対するベンゾキサゼピンベースのpi3k/mt0r阻害剤 |
US20120083476A1 (en) | 2009-06-05 | 2012-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
DE102009033392A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
EP2462128B1 (en) | 2009-08-04 | 2016-09-21 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
PL2521450T3 (pl) | 2010-01-07 | 2015-07-31 | Du Pont | Grzybobójcze związki heterocykliczne |
US8815869B2 (en) | 2010-03-18 | 2014-08-26 | Abbvie Inc. | Lactam acetamides as calcium channel blockers |
JP5496409B2 (ja) | 2010-03-19 | 2014-05-21 | ファイザー・インク | 2,3ジヒドロ−1h−インデン−1−イル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン誘導体およびグレリン受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストとしてのそれらの使用 |
EP2552914B1 (de) | 2010-03-26 | 2015-11-11 | Merck Patent GmbH | Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren |
GB201008005D0 (en) | 2010-05-13 | 2010-06-30 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2011151461A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | B.S.R.C. "Alexander Fleming" | Autotaxin pathway modulation and uses thereof |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
US9000025B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-04-07 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
CA2809892C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-28 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists |
KR101528688B1 (ko) | 2010-12-02 | 2015-06-12 | 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 | 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 |
ES2650744T3 (es) | 2010-12-14 | 2018-01-22 | Electrophoretics Limited | Inhibidores de la caseína quinasa 1 delta (CK1delta) |
JP2014513077A (ja) * | 2011-04-05 | 2014-05-29 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 線維症、疼痛、癌、ならびに呼吸器、アレルギー性、神経系または心血管疾患の治療に有用な3−または5−ビフェニル−4−イルイソキサゾールに基づく化合物 |
EP2714680B1 (en) | 2011-05-27 | 2015-11-25 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
ES2609579T3 (es) | 2011-08-29 | 2017-04-21 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH |
WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
JPWO2013065712A1 (ja) | 2011-10-31 | 2015-04-02 | 東レ株式会社 | ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 |
US8809552B2 (en) | 2011-11-01 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azetidine compounds, compositions and methods of use |
EP2800745B1 (en) | 2011-12-02 | 2020-02-12 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
TWI638802B (zh) | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚o-甲基轉移酶活性抑制化合物 |
CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2020-06-09 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
JP6242885B2 (ja) | 2012-06-27 | 2017-12-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 5−アザインダゾール化合物及び使用方法 |
SG11201500339XA (en) | 2012-07-27 | 2015-02-27 | Biogen Ma Inc | Atx modulating agents |
BR112015001613B1 (pt) | 2012-07-27 | 2021-02-23 | Biogen Ma Inc | compostos que são agentes de modulação de s1p e/ou agentes de modulação de atx, seus usos e composição farmacêutica |
AR092211A1 (es) | 2012-09-24 | 2015-04-08 | Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung | Derivados de hidropirrolopirrol |
LT2900669T (lt) * | 2012-09-25 | 2019-11-11 | Hoffmann La Roche | Heksahidropirol[3,4-c]pirolo dariniai ir susiję junginai kaip autotaksino (atx) inhibitoriai ir kaip lizofosfatidinės rūgšties (lpa) gamybos inhibitoriai, skirti gydyti pvz., inkstų ligas |
MY183969A (en) | 2012-09-25 | 2021-03-17 | Bayer Pharma AG | Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
PL2912019T3 (pl) | 2012-10-25 | 2021-11-02 | Tetra Discovery Partners Llc | Heteroarylowe inhibitory pde4 |
HUE030613T2 (en) | 2012-12-31 | 2017-05-29 | Cadila Healthcare Ltd | Substituted phthalazin-1 (2H) -one derivatives as selective inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase-1 |
JPWO2014133112A1 (ja) | 2013-03-01 | 2017-02-02 | 国立大学法人 東京大学 | オートタキシン阻害活性を有する8−置換イミダゾピリミジノン誘導体 |
TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
AR095079A1 (es) * | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
PE20151788A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-12-20 | Abbvie Inc | Inhibidores de bromodominios tetraciclicos |
KR20150126043A (ko) | 2013-03-12 | 2015-11-10 | 어큐셀라 인코포레이티드 | 안과 질환 및 장애 치료용 치환된 3-페닐프로필아민 유도체 |
US20160039825A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-11 | Biogen Ma Inc. | S1p and/or atx modulating agents |
WO2014179564A1 (en) | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Thiazalopyrrolidine inhibitors of ror-gamma |
TN2016000022A1 (en) | 2013-07-18 | 2017-07-05 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core |
PL3057959T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitory DNA-PK |
AU2014352888B2 (en) | 2013-11-22 | 2019-05-09 | Sabre Therapeutics Llc | Autotaxin inhibitor compounds |
CA2923523A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c']dipyrrol-2-yl |
AR098475A1 (es) | 2013-11-26 | 2016-06-01 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos pesticidas y usos |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
EP3122732B1 (en) | 2014-03-26 | 2018-02-28 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides |
MX2016010675A (es) | 2014-03-26 | 2016-11-10 | Hoffmann La Roche | Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de produccion de la autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa). |
CA2943874A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | X-Rx, Inc. | Substituted spirocyclic inhibitors of autotaxin |
JP6632532B2 (ja) | 2014-08-29 | 2020-01-22 | 国立大学法人 東京大学 | オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体 |
PT3207043T (pt) | 2014-10-14 | 2019-03-25 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama |
PT3256463T (pt) | 2015-02-15 | 2019-12-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de 1-(het)arilsulfonil-(pirrolidina ou piperidina)-2-carboxamida e a sua utilização como antagonistas do trpa1 |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
JP6651546B2 (ja) | 2015-05-11 | 2020-02-19 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)アゴニストとしての新規の短鎖ペプチド |
CN104927727B (zh) | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 香山红叶建设有限公司 | 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法 |
PL415078A1 (pl) | 2015-09-04 | 2017-03-13 | Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków |
WO2017037146A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxymethyl derivatives |
WO2017050732A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
SG10201913209WA (en) | 2015-09-24 | 2020-02-27 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulators of kras expression |
CA2991615A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
AU2016328436B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
WO2017087858A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
WO2017087863A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
EP3380100A4 (en) | 2015-11-25 | 2019-10-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | BIVALENT BROMODOMAIN INHIBITORS AND USES THEREOF |
US10292395B2 (en) | 2015-12-01 | 2019-05-21 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 3H-pyrrolopyridine compound, N-oxide thereof or salt thereof, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound and method for using the same |
WO2017139978A1 (zh) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 吴伟东 | 手机app更新方法及系统 |
EP3596060B1 (en) | 2017-03-16 | 2023-09-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
CN110392679B (zh) | 2017-03-16 | 2023-04-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 可用作双重atx/ca抑制剂的杂环化合物 |
HUE049979T2 (hu) | 2017-03-20 | 2020-11-30 | Forma Therapeutics Inc | Pirrolopirrol készítmények piruvát-kináz (PKR) aktivátorokként |
-
2015
- 2015-03-23 UA UAA201610689A patent/UA118582C2/uk unknown
- 2015-03-23 AU AU2015238537A patent/AU2015238537B2/en not_active Ceased
- 2015-03-23 PE PE2016001550A patent/PE20161134A1/es unknown
- 2015-03-23 CA CA2937616A patent/CA2937616A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-23 SI SI201530966T patent/SI3122750T1/sl unknown
- 2015-03-23 PT PT157112038T patent/PT3122750T/pt unknown
- 2015-03-23 RS RS20191366A patent/RS59477B1/sr unknown
- 2015-03-23 PL PL15711203T patent/PL3122750T3/pl unknown
- 2015-03-23 DK DK15711203T patent/DK3122750T3/da active
- 2015-03-23 CR CR20160419A patent/CR20160419A/es unknown
- 2015-03-23 JP JP2016559180A patent/JP6553637B2/ja active Active
- 2015-03-23 CN CN201580012770.0A patent/CN106103446B/zh active Active
- 2015-03-23 WO PCT/EP2015/056032 patent/WO2015144605A1/en active Application Filing
- 2015-03-23 MA MA39792A patent/MA39792B1/fr unknown
- 2015-03-23 LT LT15711203T patent/LT3122750T/lt unknown
- 2015-03-23 EP EP19187080.7A patent/EP3590939A1/en not_active Withdrawn
- 2015-03-23 EP EP15711203.8A patent/EP3122750B1/en active Active
- 2015-03-23 CN CN201910597241.1A patent/CN110204550B/zh active Active
- 2015-03-23 KR KR1020167026271A patent/KR20160128345A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-23 SG SG11201607839UA patent/SG11201607839UA/en unknown
- 2015-03-23 MX MX2016012550A patent/MX370659B/es active IP Right Grant
- 2015-03-23 EA EA201691799A patent/EA037928B1/ru unknown
- 2015-03-23 ES ES15711203T patent/ES2753549T3/es active Active
- 2015-03-23 MA MA050635A patent/MA50635A/fr unknown
- 2015-03-23 HU HUE15711203A patent/HUE046820T2/hu unknown
- 2015-03-25 AR ARP150100865A patent/AR099824A1/es unknown
- 2015-03-25 TW TW104109650A patent/TWI708774B/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-07-11 IL IL24670816A patent/IL246708B/en active IP Right Grant
- 2016-08-16 PH PH12016501632A patent/PH12016501632A1/en unknown
- 2016-09-14 CL CL2016002310A patent/CL2016002310A1/es unknown
- 2016-09-21 US US15/272,114 patent/US9802944B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-27 US US15/717,724 patent/US20180111941A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-12-19 US US16/226,363 patent/US10654857B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-04 JP JP2019125089A patent/JP2019189640A/ja active Pending
- 2019-08-08 PH PH12019501842A patent/PH12019501842A1/en unknown
- 2019-10-23 HR HRP20191936TT patent/HRP20191936T1/hr unknown
- 2019-10-30 AU AU2019257457A patent/AU2019257457B2/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-03-23 US US16/827,136 patent/US11098048B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004529113A (ja) * | 2001-03-07 | 2004-09-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | ケモカイン受容体活性のモジュレーター |
JP2007526333A (ja) * | 2004-03-03 | 2007-09-13 | ケモセントリックス インコーポレーティッド | 二環式および架橋した窒素複素環 |
WO2013186159A1 (en) * | 2012-06-13 | 2013-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane |
JP6553637B2 (ja) * | 2014-03-26 | 2019-07-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019189640A (ja) | オートタキシン(atx)及びリゾホスファチジン酸(lpa)生成阻害剤としての二環式化合物 | |
JP6876685B2 (ja) | Atx阻害剤としての二環式化合物 | |
JP7090099B2 (ja) | Atxインヒビターとしての新規二環式化合物 | |
JP6846414B2 (ja) | Atx阻害剤としての二環式化合物 | |
JP6845230B2 (ja) | デュアルatx/ca阻害剤としての新規な二環式化合物 | |
KR20180054634A (ko) | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물 | |
KR20150126036A (ko) | 오토탁신 억제제로서의 신규한 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]-피롤 유도체 및 이의 유사체 | |
US20160264586A1 (en) | OCTAHYDRO-CYCLOBUTA [1,2-c;3,4-c']DIPYRROL-2-YL | |
NZ722157B2 (en) | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190704 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190704 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200528 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20200616 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200817 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20210105 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210803 |