CN113943276A - 氮杂环类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了氮杂环类化合物及其用途，具体地，本发明提出了一种有效抑制ATX的新化合物，其为下式所示化合物，或者下式示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

Description

氮杂环类化合物及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及含氮杂环类化合物，更具体地，本发明涉及含氮杂环类化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
自分泌运动因子(Autotaxin，缩写为ATX)是一种分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶(PDE)活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员，因此也称作ENPP2。ATX还具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解为具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。
研究表明，在病理条件下，抑制ATX可降低LPA水平，从而为未满足的临床需求提供治疗效益，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒，或通过LPA水平升高和/或ATX激活而诱导、介导和/或传播的纤维化疾病。
在各种炎症性病症中观察到ATX-LPA信号传导途径的上调。例如，LPA的促炎作用包括肥大细胞脱颗粒、平滑肌细胞收缩和细胞因子从树突细胞中释放。作为其在炎症中的一般作用的表现，在小鼠角叉菜胶气囊模型(该模型用于开发抗炎药，包括用于关节炎的环氧化酶抑制剂)中观察到ATX-LPA信号传导途径的上调。此外，已观察到在使用ATX抑制剂的大鼠角叉菜胶气囊模型中血浆和气囊中LPA减少，证实在炎症期间ATX作为LPA主要来源的作用。作为在炎症性疾病中的另一种一般性的作用，已经证实LPA与淋巴细胞迁移趋化因子之间存在“协同作用”。在慢性炎症部位发现ATX高表达。已经证实静脉内注射酶失活的ATX抑制了T-细胞归巢至淋巴组织，可能是通过与内源性ATX竞争并且发挥显性负效应来实现。在一些情况中，ATX有利于淋巴细胞进入淋巴样器官。因此，ATX抑制剂可以阻断淋巴细胞迁移入次级淋巴样器官并且在自身免疫疾病中具有有益性。
在类风湿性关节炎中，证实ATX在来自类风湿性关节炎(RA)患者的滑膜纤维母细胞中的表达增加，并且消除间质细胞(包括滑膜纤维母细胞)中的ATX表达导致类风湿性关节炎小鼠模型中的症状减弱。照此，充分地确立了自分泌运动因子在类风湿性关节炎中的作用。
LPA还可以通过其同源受体之一LPA1上调疼痛相关蛋白质，ATX介导的LPA生物合成的靶向抑制可提供预防神经损伤引起的神经性疼痛的机制，如骨关节炎相关的疼痛。已经观察到，自分泌运动因子抑制剂减少LPA和PGE2并且还减轻了炎性痛。还有研究表明，ATX介导的LPA生物合成的靶向抑制可能是预防神经损伤引起的神经性疼痛的新机制。
在炎症消退和组织损伤修复之后，组织通常恢复至其最初的状态。在不再需要的情况下，过度的不受控制的组织修复会导致通常所称纤维变性的情形。纤维变性的特征在于细胞外基质成分的过度沉积和成纤维细胞的过度生长。纤维变性可发生于所有组织，但是在经常受到化学和生物损伤的器官包括肺、皮肤、消化道、肾和肝中尤其普遍。纤维变性常常严重危害器官的正常功能。
在某些情形下，LPA刺激肝星形细胞增殖，同时抑制肝细胞中的DNA合成。LPA水平和血清ATX活性在患有慢性丙型肝炎的患者中有所升高。在具有不同肝损伤的兔血液中，血浆LPA浓度和血清ATX活性在四氯化碳诱发的肝纤维化中相对较高。血浆LPA浓度和血清ATX活性在不同肝损伤中随其严重程度有所升高。
肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。多种原因引起肺脏损伤时，间质会分泌胶原蛋白进行修补，如果过度修复，即成纤维细胞过度增殖和细胞外基质大量聚集，就会形成肺纤维化。
LPA信号特异性的通过LPA1受体对上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞具有促纤维化作用：该受体的遗传缺失降低了肺纤维化模型中的上皮细胞凋亡、血管渗漏和成纤维细胞的积累。
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为特征的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，在影像学和病理组织学中主要表现为普通型间质性肺炎。随着病程进展它会使肺组织纤维化，患者肺部组织会变厚、变硬，以致形成永久疤痕，或使患者的肺呈蜂巢状，又被形象地称为“蜂窝肺”或“丝瓜筋肺”。这种慢性进行性病变会导致肺功能不可逆性持续下降。有50％的患者在确诊后，平均生存期仅2.8年，因此特发性肺纤维化又被称为“类肿瘤疾病”。目前已有的药物治疗存在不良反应多、治疗效果差的问题；非药物治疗手段主要是肺移植手术，但器官移植价格昂贵且资源有限，并且存在一定的临床风险。
有证据表明，由LPA刺激的纤维母细胞增殖和收缩以及细胞外基质分泌促进其它气道疾病的纤维增殖，例如慢性支气管炎和间质肺疾病以及重度哮喘中存在的细支气管周纤维变性。LPA在纤维变性间质肺疾病和闭塞性细支气管炎中起作用，其中胶原和肌纤维母细胞均增加。与IPF(特发性肺纤维变性)相关的研究表明患者的支气管肺泡灌洗液中LPA水平增加。进一步的LPA1敲除和抑制剂研究揭露了LPA在肺中纤维变性过程中的关键作用，并且由使用支气管上皮细胞和巨噬细胞中缺乏ATX的细胞特异性敲除小鼠的研究补充。已显示这些小鼠对肺纤维变性模型敏感性较小。LPA在其它纤维变性疾病(肾和皮肤)中的作用基于类似类型的观察。LPA在肺重塑中的作用与LPA对肺纤维母细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)两者的作用有关，已显示LPA2在纤维变性病症下在上皮细胞中的TGFβ活化中起关键作用。LPA在重塑和纤维变性中的作用与COPD、IPF和哮喘有关，其中肺重塑作为长期结果的疾病将限制肺功能。最后，在对肺疾病的关注中，在小鼠中，ATX是似乎与肺功能差异相关的三种主要定量性状位点之一。
已有研究发现LPA在卵巢癌患者早期和晚期的血浆和腹水中浓度升高。LPA水平升高、LPA受体表达和反应的改变可能是卵巢癌发病、进展或结果的原因之一。LPA还与前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤癌、头颈癌、肠癌、脑癌和甲状腺癌有关。LPA参与肿瘤细胞的增殖和侵袭邻近组织，导致转移。这些生物学和病理生物学过程是由G蛋白偶联受体的LPA激活而启动的。可以通过抑制与LPA生物合成有关的酶，如ATX，来降低LPA水平，从而治疗肿瘤患者。
在血管生成过程中，ATX与其他血管生成因子共同导致血管形成。血管生成在肿瘤生长过程中为肿瘤提供营养。因此，抑制血管生成可以说是癌症和肿瘤治疗的重要出发点。
专利申请WO2014202458A1中公开了ATX-LPA信号传导在不同病理生理学情况中的作用，例如增殖性疾病、神经性疼痛、炎症、自身免疫疾病、纤维化、淋巴结中的淋巴细胞追踪、肥胖、糖尿病或胚胎血管形成。
目前癌症、纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病领域的治疗取得了一定的进展但仍存在不足。目前已上市的IPF治疗药有吡非尼酮和尼达尼布。吡非尼酮存在肝功能损害(如肝功能衰竭、黄疸)、超敏反应(如面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等)、严重的胃肠道反应，光遗传毒性试验显示可能引起染色体结构异常、光照后有导致皮肤致癌的可能。尼达尼布存在腹泻、恶心、腹痛的不良反应，胃肠道反应的发生率高达50％，常见不良反应还有体重下降、食欲减退、肝损伤、出血等。接受吡非尼酮和尼达尼布治疗的患者中，因严重不良事件导致停药的概率分别为20.9％和26.3％(。IPF患者的生活质量会受到严重影响，而临床试验中吡非尼酮和尼达尼布都不能改善患者生活质量。虽然这两种药物都可能改善整体结果，但只能延缓病程却不能逆转肺纤维化，因此重度特异性肺纤维化患者可能无法受益。目前治疗IPF药物开发进展较快的GLPG-1690，虽然表现出逆转病程的趋势，但是存在酶活性低、临床用药量大、用药依从性差的问题。因此，目前的疗法并不令人满意，仍有大量的患者需要新的活性更高、药效更好的治疗方法，在更大程度上减缓甚至逆转疾病进程，提高用药依从性，让更多的特发性肺纤维化患者受益。
鉴于此，本发明在现有技术基础上设计了式(I)～(IV)所示化合物，以提供结构新颖、药代动力学性质更优良、药效更好、成药性强的ATX抑制剂，用于有效治疗ATX相关的疾病、病症，包括但不限于癌症、代谢疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、纤维变性疾病、间质性肺病、肺纤维化、肝纤维化、增殖性疾病、炎性疾病、疼痛、骨关节炎相关的疼痛、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的产品。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure BDA0003164088590000041
其中，R1选自氢、卤素、氰基、-OH、-SH、-NO2、无取代或任选被一个或多个Ra取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；C6-C10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基；
X、Y相同或不同，彼此独立地选自-N＝、-C(R4)＝；
Z选自-O-、-S-、-C(R5)(R5)-、-N(R7)-、-N(R7)-C(R5)(R6)-；
L1选自-O-、无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1-C3亚烷基、无取代或任选被一个或多个Rc取代的C1-C3亚烷氧基；
每一个Ra、Rb、Rc相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、＝O、-NO2、-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10烯氧基、C2-C10炔基、C2-C10炔氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基；
L2选自-C(R11)(R12)-或者单键；
Q选自C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
每一个R2相同或不同，彼此独立选自氢、卤素、氰基、-OH、-SH、-NO2、无取代或任选被一个或多个Rc取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；C6-C10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基；优选地，R3选自-H、-F、-Cl、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基；
m选自整数0、1、2、3、4、5或6；
n1、n2、n3独立选自整数0、1、2或3；
M1、M2、M3、M4、M5独立选自-N＝、-N(R9)-、-CH＝、-C(R10)＝，其中M1、M2、M3、M4、M5中最少有一个选自-N＝或-N(R9)-，且M1、M2、M3、M4、M5中最少有一个选自-CH＝或-C(R10)＝；优选地，M1、M2、M3均选自-N＝或-N(R9)-，M4、M5均选自-CH＝或-C(R10)＝；
R4、R5、R6、R10、R11、R12独立选自氢、卤素、氰基、-OH、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；C6-C10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基；
R7、R9独立选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
且所述式(I)化合物，或者式(I)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药不包括下列化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure BDA0003164088590000051
在本发明的一些方案中，式(I)化合物中Z选自-N(R7)-或-N(R7)-C(R5)(R6)-，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(I)化合物中L1为-O-，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(I)化合物中Q选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、2,3-二氢-1H-茚基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(I)化合物中M1、M2、M3均选自-N＝或-N(R9)-，M4、M5均选自-CH＝或-C(R10)＝，其余变量如本发明所定义。
根据本发明示例性的实施方案，式(I)所示化合物可以进一步优选为下述式(II)所示化合物：
Figure BDA0003164088590000061
其中：
Q选自苯基、茚基、2，3-二氢-1H-茚基；
X、Y相同或不同，彼此独立地选自-N＝、-C(R4)＝；
Z选自-O-、-S-、-NH-、-NH-CH2-；
R1选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；
R2选自-H、-F、二氟甲氧基；
R4独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基；
L1选自-O-、-CH2-；L2选自-CH2-、-CH(CH3)-或者单键；
n1选自整数0、1、2或3；
n2、n3独立选自整数1或2；
M1、M2、M3独立选自-N＝、-N(R9)-，其中R9选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
且所述化合物不包括下列化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure BDA0003164088590000062
在本发明的一些方案中，式(II)中的R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(II)中的R1选自氢、甲基、乙基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(II)中的
Figure BDA0003164088590000063
选自
Figure BDA0003164088590000064
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(II)中的
Figure BDA0003164088590000065
选自
Figure BDA0003164088590000066
Figure BDA0003164088590000071
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(II)中的
Figure BDA0003164088590000072
选自
Figure BDA0003164088590000073
Figure BDA0003164088590000074
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(II)中的M1、M2、M3均选自-N＝或-NH-，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(II)中的
Figure BDA0003164088590000075
为
Figure BDA0003164088590000076
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(II)中的
Figure BDA0003164088590000077
选自
Figure BDA0003164088590000078
其余变量如本发明所定义。
根据本发明的又一个方面，本发明提出了一种化合物，其为式(III)所示化合物，或者式(III)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure BDA0003164088590000079
其中：
R1、R2、R3独立选自氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基；
X、Y独立选自-N-、-C(R4)＝；Z、L独立选自-O-、-S-、-C(R5)(R6)-、-N(R7)-；
Q选自C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C7-C11双环基、C11-C15三元环基；
n、m独立选自整数0、1、2、3、4、5或6；
M1、M2、M3、M4、M5独立选自-N＝、-N(R8)-、-C(R9)(R10)-，其中M1、M2、M3、M4、M5中最少有一个选自-N＝或-N(R8)-，且M1、M2、M3、M4、M5中最少有一个选自-C(R9)(R10)-；
R4、R5、R6、R9、R10独立选自氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷氧基；
R7、R8独立选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基。
在本发明的一些方案中，式(III)中的Q选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、2，3-二氢-1H-茚基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基，其余变量如本发明所定义。
根据本发明示例性的实施方案，式(IV)所示化合物可以进一步优选为下述式(IV)所示化合物：
Figure BDA0003164088590000081
其中R1、R2相同或不同，独立选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；
X、Y相同或不同，彼此独立地选自-N＝、-C(R4)＝；R4独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基；
L选自-NH-、-O-、-S-，优选地，L为-NH-；
n选自整数0、1、2、3、4、5或6；
M1、M2、M3均选自-N＝或-N(R8)-；
R8选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；优选地，R8选自氢、甲基、乙基；更优选地，
Figure BDA0003164088590000082
为
Figure BDA0003164088590000083
在本发明的一些方案中，式(IV)中的R1、R2独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(IV)中的R1、R2独立选自氢、甲基、乙基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，式(IV)中的
Figure BDA0003164088590000091
选自
Figure BDA0003164088590000092
其余变量如本发明所定义。
根据本发明的实施方案，本发明化合物包含下式所示的化合物，或者下式所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药中的至少一种：
Figure BDA0003164088590000093
Figure BDA0003164088590000101
本发明化合物可以存在互变异构现象。本发明包括化合物的所有互变异构形式，无论处于平衡状态还是一种形式占优势，本发明均包含每种互变异构形式。
根据本发明的又一方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的至少一种本发明式(I)至式(IV)所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物或前药。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
根据本发明的又一方面，本发明提出了式(I)至式(IV)所示化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物或前药，或含有式(I)至式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物或前药的药物组合物在制备治疗与ATX相关疾病的药物中的用途。
在本发明的一些方案中，其中所述的ATX相关疾病选自癌症、代谢疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、纤维变性疾病、间质性肺病、增殖性疾病、炎症性疾病、疼痛、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关的疾病。
在本发明的一些方案中，其中所述的ATX相关疾病选自肺纤维化、间质性肺病、肝纤维化、肾纤维化，优选地，选自特发性肺纤维化。根据本发明的实施例，本发明化合物在治疗肺纤维化，特别是特发性肺纤维化方面有显著优势。
在本发明的一些方案中，其中所述的ATX相关疾病选自代谢疾病，优选地，选自II型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎。根据本发明的实施例，本发明化合物在治疗代谢疾病，特别是II型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎方面有显著优势。
在本发明的一些方案中，其中所述的ATX相关疾病选自神经性疼痛、炎症性疼痛，优选地，选自骨关节炎相关的疼痛。根据本发明的实施例，本发明化合物在治疗骨关节炎相关的疼痛方面有显著优势。
在本发明的一些方案中，其中所述的ATX相关疾病选自癌症。根据本发明的实施例，本发明化合物在治疗癌症方面有显著优势。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistryof Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994来定义。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的实例中，质子可以占据杂环体系的两个或多个位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑，1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代而处于平衡或空间上固定于一种形式。例如：
Figure BDA0003164088590000131
由于共振的原因，三氮唑上氮的氢可以在三个氮的任何一个上，所以命名会有所区别，但这三种形式表示的其实是一种化合物。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“C1-C6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-C10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～10个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-10元杂环基”应理解为表示具有3至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自N、O和S，除非另有说明，其可通过碳或氮连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
术语“C2-C10烯基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C2-C6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C2-C3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-C10炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“C2-C6炔基”)，具有2或3个碳原子(“C2-C3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C1-C10烷氧基”应理解为-O-(C1-C10烷基)，其中“C1-C10烷基”具有上述定义。
术语“C3-C10环烷基氧基”应理解为-O-(C3-C10环烷基)，其中“C3-C10环烷基”具有上述定义。
术语“3-10元杂环氧基”应理解为-O-(3-10元杂环基)，其中“3-10元杂环基”具有上述定义。
术语“C6-C10芳基”应理解为具有6～10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。当所述C6-C10芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“C6-C10芳基氧基”应理解为-O-(C6-C10芳基)，其中C6-C10芳基具有上述定义。
术语“5-10元杂芳基”应理解为具有5～10个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子——特别是5或6或9或10个碳原子——且其包含1-5个，优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“5-10元杂芳基氧基”应理解为-O-(5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基具有上述定义。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
有益效果
根据本发明的具体示例，本发明所述式(I)至(IV)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药，对ATX酶有明显的抑制作用。
根据本发明的具体示例，本发明化合物对ATX酶具有很好的抑制活性；本发明化合物表现出更为优良的肝代谢稳定性，在人体内代谢更慢，暴露量更高；在hERG试验中，本发明化合物表现出较弱的hERG抑制活性，结合化合物对ATX酶活性抑制的IC50值，本发明化合物对hERG的抑制表现出良好的安全窗口，具有明显的心脏安全优势。
根据本发明的具体实施例，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式(I)至式(IV)所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药，制备式(I)至式(IV)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、盐或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用(LC-MS)由WatersAcquityH-classUplc-QDA质谱仪测定，使用ACQUITYUPLCBEHC18，2.1*50mm，1.7μm色谱柱监测。梯度洗脱条件：以1.0mL/min流速，95—5％溶剂A1和5-95％溶剂B1，然后95％B1和5％A1保持0.5min，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。其中溶剂A1：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B1：0.1％甲酸的乙腈溶液。百分数为溶质占溶液的体积百分数。
超干：指含水量≤50ppm
本发明的缩写定义如下：
aq：水溶液
NMM：N-甲基吗啡啉
CuI：碘化亚铜
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
dioxane：1,4-二氧六环
DIPEA：二异丙基乙胺，亦即N，N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EGTA：乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸
Et3N：三乙胺
HEPES：(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
HPLC：高效液相色谱
KOH：氢氧化钾
MeOH：甲醇
NADPH：还原型辅酶II
NaH：氢化钠
NMM：N-甲基吗啉
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Pd/C：钯碳
PPh3：三苯基膦
SFC：超临界流体色谱
T3P：丙基磷酸三环酸酐，亦即2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物
TBTU：O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF：四氢呋喃
TMSN3：叠氮基三甲基硅烷
TsCl：对甲苯磺酰氯
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 13.0命名和编号。
实施例1：目标化合物001的制备
(3-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)吡咯烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物001)
目标化合物001的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000191
第一步：3-((3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(001B)的合成
在单口瓶中加入丙炔酸乙酯(5.24g，53.4mmol)，3-((3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，26.7mmol)，二氯甲烷(50mL)溶解，室温下加入N-甲基吗啡啉(1.35g，13.4mmol)，室温搅拌1.5小时，室温搅拌反应12小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)显示反应完，浓缩，残留物过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)纯化得到无色油状3-((3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，17.52mmol，产率65.6％)。
第二步：3-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(001C)的合成
在单口瓶中加入3-((3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，17.52mmol)，钯碳和甲醇(100mL)，氢气氛围下室温搅拌12小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)显示反应完，过滤，浓缩干，得到无色油状3-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯粗品(6g)。
第三步：3-(3-羟基丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(001D)的合成
在单口瓶中加入3-(3-乙氧基-3-氧代丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6g，20.88mmol)，硼氢化钠(7.9g，209mmol)，氯化锂(1.77g，41.8mmol)，甲醇(100mL)室温搅拌12小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)显示反应完，加水(2mL)淬灭，浓缩，残留物过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝3∶1)纯化得到油状3-(3-羟基丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，18.34mmol，产率88％)。
第四步：3-(3-氧代丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(001E)的合成
在三口瓶中加入二甲基亚砜(1.33g，16.96mmol)，超干二氯甲烷(32mL)，氮气保护，冷却至-78℃，加入草酰氯(1.076g，8.48mmol)，-78℃反应0.5小时，加入3-(3-羟基丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，6.52mmol)，-78℃反应2小时，加入三乙胺(3.3g，32.6mmol)，升温至-20℃，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，分液，有机相用饱和氯化铵溶液(20mL×2)洗涤两次，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得到无色油状3-(3-氧代丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯粗品(1.6g)。
第五步：3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(001F)的合成
在单口瓶中加入3-(3-氧代丙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，6.58mmol)，碳酸钾(2.73g，19.73mmol)，超干甲醇(25mL)，氮气保护，冷却至0℃，加入二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(1.895g，9.86mmol)，室温反应12小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝1∶1)显示反应完，加水(1mL)淬灭，浓缩干，加入乙酸乙酯(30mL稀释)，加水(30mL)，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，残留物过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯(V/V)＝10∶1)纯化得到无色油状3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，3.34mmol，产率50.8％)。
第六步：3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷盐酸盐(001G)的合成
在单口瓶中加入3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，3.34mmol)，氯化氢/1，4二氧六环溶液(2.5M，2mL)，室温搅拌3小时，浓缩干，得到无色油状3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷盐酸盐粗品(0.44g)。
第七步：2-((2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(中间体A)的合成
Figure BDA0003164088590000201
将2-氯嘧啶-5-甲酸(2g，12.61mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入2-氨基茚满盐酸盐(2.57g，15.14mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(8.15g，63.1mmol)，升温至100℃反应24h。反应液在油泵下蒸除溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(30mL)分散，过滤，滤饼用水(30mL)打浆，过滤，50℃鼓风干燥3h得到灰色固体2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸(2.4g，产率74.5％)。以下实施例中所用的中间体A均可参照该合成路线及制备方法获得。
LC-MS m/z：256.2[M+H]+。
第八步：(3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(001H)的合成
在单口瓶中加入3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷盐酸盐(0.44g，2.504mmol)，2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(0.639g，2.504mmol)，二异丙基乙胺(3.24g，25.04mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(6mL)室温溶解，冷却至0℃，滴加50％1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.593g，2.504mmol)，滴加完后室温过夜反应，TLC(甲醇:二氯甲烷(V/V)＝1:10)显示反应完，加水(20mL)稀释，用水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱(甲醇:二氯甲烷(V/V)＝1:10)纯化得到白色固体(3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(600mg，1.594mmol，产率63.6％)。
LC-MS m/z：377.46[M+H]+。
第九步：(3-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)吡咯烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物001)的合成
在单口瓶中加入L(+)抗坏血酸(281mg，1.59mmol)，碳酸氢钠(134mg，1.59mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，甲醇(0.4mL)，搅拌反应1小时，加入(3-(丁-3-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(200mg，0.53mmol)，叠氮基三甲基硅烷(245mg，2.12mmol)，五水硫酸铜(53mg，0.05mmol)，加热至90℃反应2小时，LCMS显示原料大部分反应完，反应液冷却至室温，反应液中加入饱和食盐水(10mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用制备色谱分离得到化合物(3-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)吡咯烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(23mg，0.055mmol，产率10.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,2H),8.00～8.01(d,1H),7.55～7.62(d,1H),7.19～7.21(m,2H),7.11～7.14(m,2H),4.61～4.67(m,1H),4.09(s,1H),3.42～3.76(m,6H),3.21～3.26(q,2H),2.82～2.92(m,4H),1.93(s,2H)。
LC-MS m/z：420.5[M+H]+。
实施例2：目标化合物002的制备
(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物002)
化合物002的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000221
第一步：3-((丙-2-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(002B)的合成
将3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(002A)(500mg，2.484mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(99mg，2.484mmol，60％)，升温至室温反应1h。滴加3-溴丙炔(591mg，4.97mmol)，加完升温至60℃反应18h。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝200：1)得到黄色液体3-((丙-2-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(002B)(450mg，产率76％)。
第二步：3-((丙-2-炔基氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐(002C)的合成
往3-((丙-2-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(002B)(450mg，1.880mmol)中，加入氯化氢/二氧六环溶液(5mL，12.00mmol，2.4M)，室温搅拌反应2h。减压除掉溶剂得到粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
第三步：(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)(3-((丙-2-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(002D)的合成
往上一步粗品3-((丙-2-炔基氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐(002C)(330mg，1.879mmol)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，N,N-二异丙基乙胺(2.428g，18.79mmol)，2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸(480mg，1.879mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(1.435g，2.254mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，5-10℃反应20h。反应液加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：2)得到白色固体(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)(3-((丙-2-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(002D)(500mg，产率70.7％)。
LC-MS m/z：377.4[M+H]+。
第四步：(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物002)的合成
氮气保护下，将(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)(3-((丙-2-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(002D)(200mg，0.531mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(2mL)中，加入L-抗坏血酸钠(210mg，1.06mmol)，30-40℃搅拌30min，再加入叠氮基三甲基硅烷(612mg，5.31mmol)和五水硫酸铜(53.1mg，0.213mmol)，升温至90℃反应3h。反应液冷却至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1，适量氨水)得到化合物(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物002)(105mg，产率47.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.48(s，2H)，7.95～7.96(d,1H)，7.79(t,1H)，7.10～7.19(m,4H)，4.50～4.65(m,3H)，3.19～3.55(m,8H)，2.85～2.90(dd,2H)，2.41(m,1H)，1.90(m,1H)，1.58(m,1H)。
LC-MS m/z：420.3[M+H]+。
实施例3：目标化合物003的制备
(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物003)
化合物003的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000231
第一步：3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(003B)的合成
将3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(003A)(500mg，2.484mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(503mg，4.97mmol)，4-二甲氨基吡啶(152mg，1.242mmol)，降温至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(568mg，2.98mmol)，升温至室温反应20h。加入水(30mL)淬灭，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20：1)得到白色固体3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(003B)(800mg，产率91％)。
第二步：3-((丁-3-炔氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(003C)的合成
氮气保护下，将3-丁炔-1-醇(100mg，1.426mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(57mg，1.426mmol，60％)，室温搅拌30min。加入3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(003B)(507mg，1.426mmol)，升温至80℃反应18h。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100：1)得到无色液体3-((丁-3-炔氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(003C)(140mg，产率38.7％)。
第三步：3-((丁-3-炔基氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐(003D)的合成
往3-((丁-3-炔氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(003C)(100mg，0.395mmol)中加入氯化氢/二氧六环溶液(2mL，4.80mmol，2.4M)，室温搅拌反应1h。减压除掉溶剂得到粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
第四步：(3-((丁-3-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(003E)的合成
往上一步粗品3-((丁-3-炔基氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐(003D)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，N,N-二异丙基乙胺(510mg，3.95mmol)，2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸(101mg，0.395mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(302mg，0.474mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，室温反应4h。反应液加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：2)得到白色固体(3-((丁-3-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(003E)(90mg，产率58.4％)。
LC-MS m/z：391.5[M+H]+。
第五步：(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物003)的合成
氮气保护下，将(3-((丁-3-炔基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(003E)(90mg，0.230mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和甲醇(1mL)中，加入L-抗坏血酸钠(91.3mg，0.460mmol)，室温搅拌30min，再加入叠氮基三甲基硅烷(266mg，2.305mmol)和五水硫酸铜(23mg，0.092mmol)，升温至90℃反应2h。反应液冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1，氨水)得到化合物(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物003)(10mg，产率10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.49(s,2H)，7.95～7.97(d,1H)，7.56(t,1H)，7.10～7.19(m,4H)，4.58～4.67(m,1H)，3.96～3.97(d,1H)，3.43～3.59(m,5H)，3.17～3.26(m,3H)，2.85～2.91(dd,4H)，2.39～2.40(m,1H)，1.90(m,1H)，1.58(m,1H)，1.33(m,1H).
LC-MS m/z：434.3[M+H]+。
实施例4：目标化合物004的制备
(3-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物004)
化合物004的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000251
第一步：3-(丙-2-炔氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(004B)的合成
氮气保护下，将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(004A)(680mg，3.93mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0-5℃，加入氢化钠(157mg，3.93mmol，60％)，室温搅拌30min。加入3-溴-1-丙炔(700mg，5.89mmol)，升温至50℃反应20h。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1)得到黄色液体3-(丙-2-炔氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(004B)(560mg，产率67.5％)。
第二步：3-(丙-2-炔氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(004C)的合成
往3-(丙-2-炔氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(004B)(560mg，2.65mmol)中加入氯化氢/二氧六环溶液(10mL，40.0mmol，4M)，室温搅拌反应1h。减压除掉溶剂得到粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
第三步：(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)(3-(丙-2-炔基氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(004D)的合成
往上一步粗品3-(丙-2-炔氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(004C)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(1.712g，13.25mmol)，2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸(676mg，2.65mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(2.023g，3.18mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，10-15℃反应18h。反应液加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：2)得到白色固体(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)(3-(丙-2-炔基氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(004D)(260mg，产率28.2％)。
LC-MS m/z：349.4[M+H]+。
第四步：(3-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(004)的合成
氮气保护下，将(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)(3-(丙-2-炔基氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(004D)(260mg，0.746mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(2mL)中，加入L-抗坏血酸钠(296mg，1.49mmol)，30-40℃搅拌30min，再加入五水硫酸铜(74.5mg，0.299mmol)和叠氮基三甲基硅烷(860mg，7.46mmol)，升温至90℃反应2h。反应液冷却至室温，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1，氨水)得到化合物(3-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(004)(37mg，产率12.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.55～8.51(d，2H)，8.11～8.09(d，1H)，7.85(s，1H)，7.19～7.09(m，4H)，4.68～4.59(m，1H)，4.54～4.38(m，4H)，4.18(brs，2H)，3.77(brs，1H)，3.25～3.19(dd，2H)，2.91～2.85(dd，2H)。
LC-MS m/z：392.3[M+H]+。
实施例5：目标化合物005的制备
(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物005)
目标化合物005的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000271
第一步：3-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(005C)的合成
在单口瓶中加入3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5.34mmol)，四氢呋喃(10mL)溶解，室温下加入60％氢化钠(0.24g，5.87mmol)，室温搅拌0.5小时，加入溴丙炔(3.2g，26.7mmol)，室温搅拌反应12小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)显示反应完，加甲醇(10mL)淬灭反应，浓缩，残留物过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)纯化得到无色油状3-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，4.88mmol，产率91％)。
第二步：3-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(005D)的合成
在单口瓶中加入3-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，4.88mmol)，氯化氢/1,4二氧六环溶液(2.5M，20mL),室温搅拌3小时，浓缩干，得到无色油状物粗品(0.8g)。
第三步：(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)(3-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(005F)的合成
在单口瓶中加入3-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(284mg，1.76mmol)，2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(300mg，1.18mmol)，二异丙基乙胺(1.52g，11.75mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)室温溶解，冷却至0℃，滴加50％1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺溶液(747g，1.18mmol)，滴加完后室温过夜反应，TLC(甲醇:二氯甲烷(V/V)＝1:10)显示反应完，加水(10mL)稀释，用水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱(甲醇:二氯甲烷(V/V)＝1:10)纯化得到白色固体(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)(3-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(120mg，0.33mmol，产率28.2％)。
第四步：(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物005)的合成
在单口瓶中加入L(+)抗坏血酸(146mg，0.83mmol)，碳酸氢钠(70mg，0.83mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，甲醇(0.4mL)，搅拌反应1小时，加入(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)(3-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg，0.28mmol)，叠氮基三甲基硅烷(0.13g，1.1mmol)，五水硫酸铜(28mg，0.11mmol)，加热至90℃反应2小时，LCMS显示原料大部分反应完，反应液冷却至室温，反应液中加入饱和食盐水(10mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用制备色谱分离得到化合物(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物005)(6.3mg，0.016mmol，产率5.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50～8.53(d,2H),8.07～8.09(d,1H),7.81(s,1H),7.09～7.19(m,4H),4.61～4.65(m,1H),4.56(s,1H),4.38(s,1H),4.02(s,2H),3.67(s,1H),3.55～3.57(d,2H),3.19～3.25(m,2H)，2.85～2.90(m,2H)。
LC-MS m/z：406.4[M+H]+。
实施例6：目标化合物006的制备
(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物006)
化合物006的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000281
第一步：3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(006B)的合成
将3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(006A)(2g，10.68mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(2.162g，21.36mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.652g，5.34mmol)，降温至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(2.444g，12.82mmol)，升温至室温反应48h。加入水(30mL)淬灭，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝15：1)得到白色固体3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(006B)(3.3g，产率90％)。
第二步：3-((丁-3-炔氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(006C)的合成
氮气保护下，将3-丁炔-1-醇(677mg，9.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(387mg，9.67mmol，60％)，室温搅拌30min。加入3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(006B)(3.3g，9.67mmol)，升温至80℃反应20h。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(75mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100：1)得到无色液体3-((丁-3-炔氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(006C)(1.21g，产率52.3％)。
第三步：3-((丁-3-炔基氧基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(006D)的合成
往3-((丁-3-炔氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(006C)(500mg，2.089mmol)中加入氯化氢/二氧六环溶液(8mL，32.0mmol，4M)，室温搅拌反应1h。减压除掉溶剂得到粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
第四步：(3-((丁-3-炔基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(006E)的合成
往上一步粗品3-((丁-3-炔基氧基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(006D)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，N,N-二异丙基乙胺(2.7g，20.89mmol)，2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸(533mg，2.089mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(1.595g，2.507mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，5-10℃反应20h。反应液加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：2)得到白色固体(3-((丁-3-炔基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(006E)(295mg，产率37.5％)。
LC-MS m/z：377.3[M+H]+。
第五步：(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物006)的合成
氮气保护下，将(3-((丁-3-炔基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(006E)(180mg，0.478mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(2mL)中，加入L-抗坏血酸钠(189mg，0.956mmol)，30-40℃搅拌30min，再加入叠氮基三甲基硅烷(551mg，4.78mmol)和五水硫酸铜(47.8mg，0.191mmol)，升温至90℃反应3h。反应液冷却至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1，适量氨水)得到浅黄色固体(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物006)(15.4mg，产率7.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.59(s，2H)，8.12～8.13(d，1H)，7.62(s，1H)，7.14～7.25(m，4H)，4.63～4.72(m，1H)，4.43(s，1H)，4.05(s，2H)，3.58～3.72(m，5H)，3.24～3.29(dd，2H)，2.79～2.95(m，5H)。
LC-MS m/z：420.3[M+H]+。
实施例7：目标化合物007的制备
(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物007)
化合物007的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000311
第一步：3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007B)的合成
将3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007A)(1g，5.34mmol)，三乙胺(1.081g，10.68mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.326g，2.67mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冷却至0-5℃，分批加入4-甲基苯磺酰氯(1.222g，6.41mmol)，加完，升温至室温反应20h。反应液中加入水(50mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(25mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20：1)得到黄色油状物3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007B)(1.8g，产率99％)
第二步：3-((丁-3-炔氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007C)的合成
将3-丁炔-1-醇(0.37g，5.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冷却至0-5℃，加入氢化钠(211mg，5.27mmol，60％)，升温至室温搅拌30min。将3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007B)(1.8g，5.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)滴加入上述反应液中，加完升温至80℃反应20h。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1)得到黄色液体3-((丁-3-炔氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007C)(690mg，产率54.7％)。
第三步：3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007D)的合成
将3-((丁-3-炔氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007C)(500mg，2.089mmol)和碘化亚铜(39.8mg，0.209mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(1mL)中，叠氮基三甲基硅烷(1.204g，10.45mmol)滴加入反应液中，反应体系氮气置换三次，升温至100℃反应18h。反应液冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2：1)得到无色油状物3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007D)(250mg，产率42.4％)。
LC-MS m/z：183.3(M-Boc+H)。
第四步：4-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑盐酸盐(007E)的合成
往3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(007D)(220mg，0.779mmol)中加入氯化氢/二氧六环溶液(5mL，20.0mmol，4M)，室温搅拌反应1h。减压除掉溶剂得到粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
第五步：6-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸甲酯(007G)的合成
将醋酸钯(327mg，1.457mmol)和三苯基磷(764mg，2.91mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，反应液在室温搅拌30min，再加入6-氯烟酸甲酯(007F)(5g，29.1mmol)，2-氨基茚满盐酸盐(5.93g，35.0mmol)和碳酸铯(18.99g，58.3mmol)。升温至100℃反应18h。反应液浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1)得到绿色固体6-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸甲酯(007G)(1.36g，产率17.4％)
LC-MS m/z：269.3[M+H]+。
第六步：6-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸钾(007H)的合成
将6-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸甲酯(007G)(1.36g，5.07mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入氢氧化钾(427mg，7.60mmol)。升温至50℃反应4h。反应液浓缩干得到黄色固体6-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸钾(007H)(1.45g，产率98％)。
第七步：(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物007)的合成
往第四步粗品4-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑盐酸盐(007E)(170mg，0.777mmol)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，N,N-二异丙基乙胺(502mg，3.89mmol)，6-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸钾(007H)(227mg，0.777mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(742mg，1.166mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，15-20℃反应20h。反应液加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝20：1，氨水)得到化合物(3-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物007)(10.2mg，产率3.14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.30～8.30(d，1H)，7.61～7.55(m，2H)，7.40～7.38(d，1H)，7.23～7.20(m，2H)，7.15～7.10(m，2H)，6.48～6.46(d，1H)，4.66～4.58(m，1H)，4.35(brs，1H)，3.99(brs，2H)，3.65(t，2H)，3.57～3.55(d，2H)，3.29～3.24(dd，4H)，2.89～2.79(m，4H)。
LC-MS m/z：419.4[M+H]+。
实施例8：目标化合物008的制备
(4-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物008)
化合物008的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000331
第一步：4–(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(008B)的合成
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(008A)(2g,9.94mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(437mg，10.93mmol，60％)，随后滴加3-溴丙炔(1.77g，14.91mmol)，加完后室温反应16小时。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100：1)得到液体4–(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(008B)(2.0g，产率84％)。
第二步：4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶盐酸盐(008C)的合成
往4–(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(008B)(2.0g，8.36mmol)中，加入4M氯化氢二氧六环溶液(20mL)，室温搅拌反应2h。减压除掉溶剂得到粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
第三步：(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)(4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-基)-甲酮(008D)的合成
往上一步粗品4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶盐酸盐(008C)(300mg，1.708mmol)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(1.104g，8.54mmol)，2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸(458mg，1.793mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(1.413g，2.220mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，室温下反应16h。反应液加入水(60mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1)得到白色固体(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)(4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-基)-甲酮(008D)(410mg，产率63.8％)。
LC-MS m/z：377.4[M+H]+。
第四步：(4-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物008)的合成
氮气保护下，将(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)(4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-基)-甲酮(008D)(200mg，0.531mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(2mL)中，加入L-抗坏血酸钠(210mg，1.063mmol)，再加入叠氮基三甲基硅烷(612mg，5.31mmol)和五水硫酸铜(53.1mg，0.213mmol)，升温至90℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1，氨水)得到化合物(4-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物008)(20.6mg，产率9.24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.39(s,2H),7.97(d,1H),7.25-7.19(m,2H),7.17-7.11(m,2H),5.75(d,1H),4.72-4.58(m,3H),3.72(d,3H),3.30-3.20(m,4H),2.97(dd,2H),1.93-1.82(m,2H),1.56-1.46(m,2H).
LC-MS m/z：420.5[M+H]+。
实施例9：目标化合物009的制备
(4-(2-(1H-1,2,3-三氮唑-5-基)乙氧)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)胺)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物009)的合成
化合物009的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000351
第一步：4-((3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009B)的合成
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，24.8mmol)，丙炔酸乙酯(2.9g，29.6mmol)和N-甲基吗啉(3.8g，37.6mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，混合物室温搅拌过夜，反应完毕后将反应液浓缩。所得物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得4-((3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009B)(7.2g，24.1mmol，产率97.2％)。
第二步：4-(3-乙氧基-3-氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009C)的合成
将4-((3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009B)(7.2g,24.1mmol)，钯碳(10％,0.5g)加入到甲醇(100mL)中，氢气气氛围下，室温搅拌过夜。过滤除去固体，母液浓缩得产物4-(3-乙氧基-3-氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009C)(7.0g，23.2mmol，产率96.3％)直接用于下一步反应。
第三步：4-(3-羟基氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009D)的合成
将4-(3-乙氧基-3-氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009C)(7.0g，23.2mmol)和LiCl(2.0g，47.2mmol)加入到乙醇中(100mL)中，慢慢加入NaBH4(8.8g,231.6mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，所得物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得4-(3-羟基氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009D)(3.0g,11.6mmol,产率50.0％)。
第四步：4-(3-醛基氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009E)的合成
将DMSO(0.59g，7.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至-78℃，滴加草酰氯(1.9g，15.0mmol)，保持内部温度低于-60℃。在-78℃下30分钟后，在30分钟内加入4-(3-羟基氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009D)(1.3g，5.0mmol)的DCM(5mL)溶液，保持温度低于-70℃。继续搅拌2小时，并将混合物逐渐温热至-55℃，随后在15分钟内加入新蒸馏的三乙胺(2.54g，25.1mmol)。使反应温热至室温并加入饱和氯化铵水溶液，再加入盐水(50mL)。分离有机层并用盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到4-(3-醛基氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009E)(1.0g)粗品，直接用于下一步。
第五步：4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009F)的合成
将4-(3-醛基氧丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009E)(0.5g，1.9mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入碳酸钾(263mg，5.7mmol)，然后滴加二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(0.55g，2.85mmol)，然后在室温下25℃搅拌12小时。将反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩后，将得到的粗品用硅胶柱色谱过柱得到产物4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009F)(100mg，0.4mmol，产率21.1％)。
第六步：4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶盐酸盐(009G)的合成
将4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(009F)(100mg，0.4mmol)中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL，4M)，室温反应1h。减压除掉溶剂得4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶盐酸盐(009G)为黄色固体，粗品不经纯化直接用于下一步反应。
第七步：(4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)胺)嘧啶-5-基)甲酮(009H)的合成
在0℃下，将1-丙基磷酸酐的50％N,N-二甲基甲酰胺溶液(300mg,0.5mmol)加到4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶盐酸盐(009G)，二异丙基乙胺(10mg,0.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。搅拌5分钟，向反应液加入2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸(101mg,0.4mmol)，室温搅拌16h。加入蒸馏水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL×2)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用制备色谱分离得到浅黄色固体(4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)胺)嘧啶-5-基)甲酮(009H)(130mg,0.33mmol,两步产率82.5％)。
第八步：(4-(2-(1H-1,2,3-三氮唑-5-基)乙氧)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)胺)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物009)的合成
氮气保护下，将(4-(丁基-3-炔基-1-氧基)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)胺)嘧啶-5-基)甲酮(009H)(130mg，0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和甲醇(1mL)中，加入L-抗坏血酸钠(117mg，0.59mmol)，室温搅拌30min，再加入叠氮基三甲基硅烷(192mg，1.67mmol)和五水硫酸铜(33mg，0.132mmol)，升温至90℃反应2h。反应液冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1，氨水)得到化合物(4-(2-(1H-1,2,3-三氮唑-5-基)乙氧)哌啶-1-基)(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)胺)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物009)(25mg，产率17.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.49(b,2H),7.97(d,1H),7.63(b,1H),7.23～7.20(m,2H),7.15～7.13(m,2H),4.68～4.62(m,1H),3.68(t,3H),3.60～3.57(m,1H),3.32～3.26(m,5H),2.94～2.88(m,4H),1.81(b,2H),1.47～1.45(m,2H)。
LC-MS m/z：434.4[M+H]+。
实施例10：目标化合物010的制备
(4-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-基)(5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)吡嗪-2-基)甲酮(目标化合物010)
化合物010的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000381
第一步：5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)吡嗪-2-甲酸(010B)的合成
氮气保护下，依次将5-氯吡嗪-2-甲酸(500mg，3.15mmol)，2-氨基茚满盐酸盐(642mg，3.78mmol)，醋酸钯(35.4mg，0.158mmol)，三苯基磷(83mg，0.315mmol)，碳酸铯(3083mg，9.46mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(10mL)中，升温至100℃反应20h。反应液冷却，蒸除有机溶剂，过滤，固体用乙酸乙酯(30mL)打浆，过滤，40℃鼓风干燥2h，得到粗品5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)吡嗪-2-甲酸(010B)(805mg)。
LC-MS m/z：256.3[M+H]+。
第二步：4-((丙-2-炔基-1-氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(010D)的合成
将4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(010C)(15g，69.7mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(3.07g，77mmol，60％)，室温搅拌30min。滴加3-溴丙炔(12.43g，105mmol)，室温反应20h。反应液加入饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10：1)得到黄色液体4-((丙-2-炔基-1-氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(010D)(14g，产率79.3％)。
第三步：4-((丙-2-炔基-1-氧基)甲基)哌啶盐酸盐(010E)的合成
往4-((丙-2-炔基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(010D)(800mg，3.16mmol)中加入氯化氢二氧六环溶液(10mL，40.0mmol，4M)，室温搅拌反应30min。减压除掉溶剂得到粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
第四步：(5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)吡嗪-2-基)(4-((丙-2-炔基-1-氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(010F)的合成
往上一步粗品4-((丙-2-炔基-1-氧基)甲基)哌啶盐酸盐(010E)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，N,N-二异丙基乙胺(2038mg，15.77mmol)，5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)吡嗪-2-甲酸(010B)(805mg，3.15mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(3010mg，4.73mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，25-30℃反应2h。反应液加入水(80mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1：1)得到浅黄色固体(5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)吡嗪-2-基)(4-((丙-2-炔基-1-氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(010F)(110mg，产率8.93％)。
LC-MS m/z：391.4[M+H]+。
第五步：(4-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-基)(5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)胺基)吡嗪-2-基)甲酮(目标化合物010)的合成
氮气保护下，将(5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)吡嗪-2-基)(4-((丙-2-炔基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(010F)(110mg，0.282mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(1mL)中，加入L-抗坏血酸钠(112mg，0.563mmol)，再加入叠氮基三甲基硅烷(162mg，1.409mmol)和五水硫酸铜(28.1mg，0.113mmol)，升温至100℃反应3h。反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10：1(50mL)溶解，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝20：1，氨水)得到化合物(4-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-基)(5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)胺基)吡嗪-2-基)甲酮(目标化合物010)(25.9mg，产率21.21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.21～8.20(d,1H)，7.84～7.76(m,3H)，7.21～7.19(m,2H)，7.14～7.10(m,2H)，4.62～4.54(m,1H)，4.49(s,2H)，3.32～3.24(m,4H)，2.85～2.79(dd,2H)，1.84～1.63(m,4H)，1.32～1.04(m,6H)。
LC-MS m/z：434.4[M+H]+。
实施例11：目标化合物011的制备
(4-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物011)
目标化合物011的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000401
第一步：2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-羧酸(011B)的合成
将2-氯嘧啶-5-羧酸(2g，12.61mmol)，(3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(3.28g，18.92mmol)，N,N-二异丙基乙胺(4.89g，37.8mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，升温至100℃反应20h。冷却至室温，反应液浓缩，残余物加入乙酸异丙酯(30mL)打浆，过滤，滤饼用水(30mL)淋洗，45℃下干燥2h得到黄色固体2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-羧酸(化合物011B)(3g，产率81％)。
LC-MSm/z：296.2[M+H]+。
第二步：4–((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(011D)的合成
将4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(011C)(2g，9.29mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(409mg，10.22mmol，60％)，随后滴加3-溴丙炔(1.66g，14mmol)，加完后室温反应18小时。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100：1)得到黄色液体4–((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(011D)(1.6g，产率68％)。
第三步：4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)哌啶盐酸盐(011E)的合成
往4–((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(011D)(1.6g，6.32mmol)中，加入氯化氢二氧六环溶液(20mL)，室温搅拌反应2h。减压除掉溶剂得到粗品，不经纯化直接用于下一步反应。
第四步：(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)(4-((丙-2-基-1-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(011F)的合成
往上一步粗品4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)哌啶盐酸盐(011D)(300mg，1.582mmol)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(1.022g，7.91mmol)，2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-羧酸(490mg，1.661mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(1.308g，2.056mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，室温下反应16h。反应液加入水(60mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化得到白色固体(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)(4-((丙-2-基-1-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(011F)(500mg，产率73.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：431.4[M+H]+。
第五步：(4-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(化合物011)的合成
氮气保护下，将(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)(4-((丙-2-基-1-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(011F)(500mg，1.162mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和甲醇(8mL)中，加入L-抗坏血酸钠(460mg，2.323mmol)，再加入叠氮基三甲基硅烷(1.34g，11.62mmol)和五水硫酸铜(116mg，0.465mmol)，升温至90℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶板分离纯化得到化合物(4-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(化合物011)(66.6mg，产率12.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),8.17(t,1H),7.78(s,1H),7.32(t,1H),7.15(d,1H),7.07(s,1H),7.03–6.96(m,1H),4.56–4.45(m,4H),3.26(d,2H),2.85(s,2H),2.49–2.44(m,2H),1.84–1.73(m,1H),1.64(d,2H),1.15–1.02(m,2H).
LC-MS m/z：474.3[M+H]+。
实施例12：目标化合物012的制备
(4-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)哌啶-1-基)(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮(目标化合物012)
目标化合物012的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000421
具体合成步骤参考实施例11，制备得到目标化合物012。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,2H),8.28(t,1H),7.73(s,1H),7.32–7.27(m,1H),7.14–7.08(m,2H),7.03(s,1H),6.98–6.93(m,1H),4.49(d,2H),4.36(s,2H),4.26(d,2H),3.90(d,3H),2.42–2.35(m,2H),2.01–1.94(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI)：460.4[M+H]+。
实施例13：目标化合物013的制备
N-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(目标化合物013)
目标化合物013的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000422
第一步：5-己炔-1-胺(013B)的合成
将6-氯-1-己炔(1g，8.58mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾(1.906g，10.29mmol)，碘化钾(7.12g，42.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至80℃反应20h。降温至室温，加入水(70mL)，甲基叔丁基醚萃取(40mL×3)，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物中加入无水乙醇(20mL)，水合肼(2.040g，32.6mmol，80％水溶液)，升温至70℃反应2h，大量白色固体析出，冷却至室温，加入盐酸溶液(60mL，1N)和水(70mL)，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色液体5-己炔-1-胺(013B)(0.8g，产率96％)。
第二步：己烷-5-炔基氨基甲酸叔丁酯(013C)的合成
将5-己炔-1-胺盐酸盐(500mg，3.74mmol)，三乙胺(757mg，7.48mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(1.225g，5.61mmol)，反应液室温搅拌反应4h。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1～20:1)得到黄色液体己烷-5-炔基氨基甲酸叔丁酯(013C)(620mg，产率84％)。
第三步：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(013D)的合成
氮气保护下，加入己烷-5-炔基氨基甲酸叔丁酯(013C)(570mg，2.89mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，甲醇(1mL)和碘化亚铜(27.5mg，0.144mmol)。冷却至0-5℃，叠氮基三甲基硅烷(666mg，5.78mmol)滴加入反应液。滴加完毕，升温至100℃反应18h。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3:1～2:1)得到黄色油状物4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(013D)(220mg，产率32％)。
第四步：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-胺盐酸盐(013E)的合成
往4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(013D)(220mg，0.916mmol)中加入氯化氢二氧六环溶液(5mL，2.4M)，室温搅拌反应1h。减压除掉溶剂得到黄色固体，粗品不经纯化直接用于下一步反应。
第五步：N-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(目标化合物013)的合成
往上一步粗品4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-胺盐酸盐(013E)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，三乙胺(926mg，9.16mmol)，2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(351mg，1.373mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(1.165g，1.831mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，室温反应3h。反应液加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1)得到化合物N-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(目标化合物013)(25mg，收率7.2％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(s，2H)，8.24(t，1H)，8.02～8.03(d，J＝4.0Hz，1H)，7.56(bs，1H)，7.10～7.19(m，4H)，4.59～4.68(m，1H)，3.19～3.43(m，4H)，2.84～2.90(dd，J1＝16.0Hz，J2＝8.0Hz，2H)，2.64(t，2H)，1.57～1.64(m，2H)，1.45～1.53(m，2H)。
LC-MSm/z：378.2[M+H]+。
实施例14：目标化合物014的制备
N-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(目标化合物014)的合成
目标化合物014的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000441
第一步：7-氯庚-1-炔(014B)的合成
将6-庚炔醇(1.35g，12.04mmol)和吡啶(1.61g，20.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴搅拌下滴加二氯亚砜(2.43g，20.46mmol)，常温搅拌4.5小时，TLC监测反应完毕。加入二氯甲烷(10mL)，依次用水(20mL×2)和饱和氯化铵(20mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色液体7-氯庚-1-炔(1.3g，9.95mmol，产率83％)。
第二步：2-(庚-6-炔-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(014C)的合成
向7-氯庚-1-炔(1.3g，9.95mmol)中加入邻苯二甲酰亚胺(1.76g，11.94mmol)，碳酸钾(1.37g，9.95mmol)，碘化钾(82.6mg，0.4975mmol)和DMF(15mL)，70℃加热搅拌18小时，TLC监测反应完毕。停止加热，搅拌冷却，加入乙酸乙酯(75mL)和石油醚(45mL)，依次用水(60mL×3)和饱和氯化铵溶液(60mL×2)洗涤，有机相无水硫酸铵干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化得白色固体2-(庚-6-炔-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(880mg，3.65mmol，产率36.6％)。
第三步：庚-6-炔-1-胺(014D)的合成
向2-(庚-6-炔-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(880mg，3.65mmol)中加入水合肼(2.01g，40.12mmol)和无水乙醇(20mL)，90℃加热搅拌2小时，TLC监测反应完毕。停止加热，搅拌冷却，过滤，滤液浓缩，残余物加乙酸乙酯(20mL)溶解，水(20mL×3)洗涤，有机相浓缩得到黄色液体庚-6-炔-1-胺(500mg，4.5mmol，产率123％)。
第四步：叔丁基庚-6-炔-1-基氨基甲酸酯(014E)的合成
向庚-6-炔-1-胺(500mg，4.5mmol)中加入二氯甲烷(5mL)和三乙胺(4.55g，45mmol)，搅拌下滴加二碳酸二叔丁酯(7.8g，36mmol)，常温搅拌18小时，TLC监测反应完毕。用水(5mL×3)洗涤，有机相浓缩，残余物用硅胶柱纯化得白色固体叔丁基庚-6-炔-1-基氨基甲酸酯(1.1g，5.2mmol，产率115％)。
第五步：(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(014F)的合成
将叔丁基庚-6-炔-1-基氨基甲酸酯(1.1g，5.2mmol)溶于DMF(18mL)中，搅拌下加入无水甲醇(2mL)，碘化亚铜(79mg，0.42mmol)和叠氮基三甲基硅烷(1.08g，9.36mmol)，100℃下加热搅拌18小时，TLC监控反应完毕。停止加热，搅拌降温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，残余物用硅胶柱纯化得油状物(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.79mmol，产率15％)。
第六步：5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-胺(014G)的合成
向(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.79mmol)中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(120mL,2.4N)，常温搅拌2小时，浓缩，得油状物5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-胺盐酸盐(200mg，1.05mmol，产率132％)。
第七步：N-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(目标化合物014)的合成
向5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-胺盐酸盐(200mg，1.05mmol)中加入DMF(2mL)，2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酸(402mg，1.575mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(679mg，5.25mmol)和TBTU(674mg，2.1mmol)，常温搅拌18小时，TLC监测反应完毕，浓缩，残留物加甲醇(20mL)，滤去不溶物，滤液制备色谱分离得到化合物N-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(5mg，12.77μmol，产率1.22％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，2H)，8.28(s，1H)，8.07(d，1H)，7.57(s，1H)，7.29–7.04(m,4H)，4.70–4.62(m,1H)，3.25(dd,4H)，2.90(dd,2H)，2.64(t,2H)，1.70–1.44(m,4H),1.34(d,2H).
LC-MS m/z：392.4[M+H]+。
实施例15：目标化合物015的制备
N-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(目标化合物015)
目标化合物015的合成路线如下所示：
Figure BDA0003164088590000461
第一步：2-(7-辛炔基)异吲哚啉-1,3-二酮(015B)的合成
将7-辛炔-1-醇(015A)(1g，7.92mmol)，四氢呋喃(40mL)，邻苯二甲酰亚胺(1.749g，11.89mmol)，三苯基膦(3.12g，11.89mmol)依次加入反应瓶，反应液搅拌冷却至0-5℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.53g，17.43mmol)，控制温度低于20℃。滴加完毕，室温搅拌反应20h。反应液浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:1～20:1)得到黄色油状物2-(7-辛炔基)异吲哚啉-1,3-二酮(015B)(2.0g，产率99％)。
第二步：2-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己基)异吲哚啉-1,3-二酮(015C)的合成
氮气保护下，往反应瓶中依次加入2-(7-辛炔基)异吲哚啉-1,3-二酮(015B)(500mg，1.958mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(9mL)，甲醇(1mL)和碘化亚铜(19mg，0.098mmol)。反应液搅拌冷却至0-5℃，叠氮基三甲基硅烷(451mg，3.92mmol)滴加入反应体系，微波升温至100℃反应3h。冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1～2:1)得到黄色固体2-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己基)异吲哚啉-1,3-二酮(015C)(230mg，产率39.4％)。
LC-MS m/z：299.2[M+H]+
第三步：6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己-1-胺(015D)的合成
往2-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己基)异吲哚啉-1,3-二酮(015C)(230mg，0.771mmol)中，加入无水乙醇(5mL)，水合肼(0.154g，3.85mmol，80％)，反应液升温至70℃反应2h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到粗品6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己-1-胺(015D)，直接用于下一步反应。
第四步：N-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(目标化合物015)的合成
往上一步粗品6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己-1-胺(015D)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，三乙胺(722mg，7.13mmol)，2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酸(218mg，0.856mmol)，反应液冷却至0℃左右，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(908mg，1.427mmol，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，滴加完毕，室温反应3h。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：甲醇(V/V)＝10：1)得到化合物N-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(目标化合物015)(15mg，产率5.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67～8.69(d,2H)，8.25(t,1H)，8.04～8.06(d,1H)，7.55(s,1H)，7.10～7.19(m,4H)，4.58～4.67(m,1H)，3.15～3.25(m，4H)，2.83～2.89(dd,2H)，2.59(t,2H)，1.53～1.60(m,2H)，1.42～1.49(m,2H)，1.27～1.30(m,4H).
LC-MS m/z：406.3[M+H]+。
生物学活性及相关性质测试例
测试例1：Autotaxin(ATX)酶活性抑制试验
化合物对Autotaxin酶的抑制活性采用Autotaxin抑制剂筛选检测试剂盒(Cayman，700580)进行检测。首先将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，然后使用DMSO梯度稀释8个浓度点，随后以试剂盒提供的Autotaxin检测缓冲液(1×)将8个浓度点稀释成19×的化合物工作液(DMSO的含量为1.9％)。取出Autotaxin检测试剂(10×)使用Autotaxin检测缓冲液(1×)稀释10倍。取出Autotaxin底物，加入1.2mL Autotaxin检测缓冲液(1×)溶解，混匀后室温静置。在96孔板中，每个浓度点所在的孔中，每孔加入150μLAutotaxin检测缓冲液(1×)，10μL稀释好的19×的化合物工作液，10μL Autotaxin检测试剂(1×)，20μL溶解的Autotaxin底物，混匀，37℃恒温震荡摇床，避光孵育30min；取出96孔板，置于酶标仪上读取OD405；实验结果输入GraphPad Prism软件，经拟合计算得到各化合物的IC50。
表1测试化合物对ATX酶活性抑制活性结果
测试化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
化合物014 2.92
化合物013 5.95
化合物015 2.82
化合物001 4.09
化合物003 10.1
化合物002 4.97
化合物005 1.75
化合物006 2.24
化合物004 18.1
化合物008 3.15
化合物009 2.09
化合物007 5.61
化合物011 2.47
化合物012 120
化合物010 1.95
实验结果表明，本发明化合物对ATX酶具有很好的抑制活性，能有效抑制ATX酶活性。
测试例2：人肝微粒体稳定性试验
人肝微粒体稳定性试验采用化合物与人肝微粒体体外共孵育进行检测。首先将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，随后使用乙腈将化合物稀释至0.5mM。使用PBS稀释人肝微粒体(Corning)成微粒体/缓冲液溶液，并使用该溶液稀释0.5mM的化合物成为工作溶液，工作溶液中化合物浓度为1.5μM，人肝微粒体浓度为0.75mg/ml。取深孔板，每孔加入30μL工作溶液，然后加入15μL预热好的6mM NADPH溶液启动反应，37℃孵育。在孵育的0、5、15、30、45分钟时，加入135μL乙腈至相应的孔中终止反应。在最后45分钟时间点用乙腈终止反应后，深孔板涡旋振动10分钟(600rpm/min)，然后离心15分钟。离心后取上清，1:1加入纯化水后进行LC-MS/MS检测，获得每个时间点化合物峰面积与内标峰面积比值，将5、15、30、45分钟时化合物的峰面积比值与0分钟时的峰面积比值进行比较，计算每个时间点化合物的剩余百分比，使用Excel计算T1/2。
表2人肝微粒体稳定性试验结果
Figure BDA0003164088590000481
Figure BDA0003164088590000491
实验结果表明，本发明化合物表现出优良的肝代谢稳定性，在人体内代谢更慢，暴露量更高。

Claims (10)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure FDA0003164088580000011
其中，R1选自氢、卤素、氰基、-OH、-SH、-NO2、无取代或任选被一个或多个Ra取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；C6-C10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基；
X、Y相同或不同，彼此独立地选自-N＝、-C(R4)＝；
Z选自-O-、-S-、-C(R5)(R6)-、-N(R7)-、-N(R7)-C(R5)(R6)-，优选地，Z选自-N(R7)-或-N(R7)-C(R5)(R6)-；
L1选自-O-、无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1-C3亚烷基、无取代或任选被一个或多个Rc取代的C1-C3亚烷氧基；
每一个Ra、Rb、Rc相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、＝O、-NO2、-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10烯氧基、C2-C10炔基、C2-C10炔氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基氧基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基；
优选地，L1为-O-；
L2选自-C(R11)(R12)-或者单键；
Q选自C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；优选地，Q选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、2,3-二氢-1H-茚基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基；
每一个R2相同或不同，彼此独立选自氢、卤素、氰基、-OH、-SH、-NO2、无取代或任选被一个或多个Rc取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；C6-C10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基；优选地，R2选自-H、-F、-Cl、甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基；
m选自整数0、1、2、3、4、5或6；
n1、n2、n3独立选自整数0、1、2或3；
M1、M2、M3、M4、M5独立选自-N＝、-N(R9)-、-CH＝、-C(R10)＝，其中M1、M2、M3、M4、M5中最少有一个选自-N＝或-N(R9)-，且M1、M2、M3、M4、M5中最少有一个选自-CH＝或-C(R10)＝；优选地，M1、M2、M3均选自-N＝或-N(R9)-，M4、M5均选自-CH＝或-C(R10)＝；
R4、R5、R6、R10、R11、R12独立选自氢、卤素、氰基、-OH、-SH、-NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；C6-C10芳基氧基、5-10元杂芳基氧基；
R7、R9独立选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
且所述化合物不包括下列化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure FDA0003164088580000021
2.一种化合物，其为式(II)所示化合物，或者式(II)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure FDA0003164088580000022
其中：
Q选自苯基、茚基、2,3-二氢-1H-茚基；
X、Y相同或不同，彼此独立地选自-N＝、-C(R4)＝；
Z选自-O-、-S-、-NH-、-NH-CH2-；
R1选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；优选地，R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基；优选地，R1选自氢、甲基、乙基；
R2选自-H、-F、二氟甲氧基；
R4独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基；
优选地，式(II)中的
Figure FDA0003164088580000031
选自
Figure FDA0003164088580000032
L1选自-O-、-CH2-；L2选自-CH2-、-CH(CH3)-或者单键；
n1选自整数0、1、2或3；
优选地，式(II)中的
Figure FDA0003164088580000033
选自
Figure FDA0003164088580000034
Figure FDA0003164088580000035
n2、n3独立选自整数1或2；
优选地，式(II)中的
Figure FDA0003164088580000036
选自
Figure FDA0003164088580000037
M1、M2、M3独立选自-N＝、-N(R9)-，其中R9选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；优选地，M1、M2、M3均选自-N＝或-NH-；更优选地，式(II)中的
Figure FDA0003164088580000038
为
Figure FDA0003164088580000039
Figure FDA00031640885800000310
优选地，式(II)中的
Figure FDA00031640885800000311
选自
Figure FDA00031640885800000312
且所述化合物不包括下列化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure FDA00031640885800000313
3.一种化合物，其为式(III)所示化合物，或者式(III)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure FDA00031640885800000314
其中：
R1、R2、R3独立选自氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基；
X、Y独立选自-N-、-C(R4)＝；Z、L独立选自-O-、-S-、-C(R5)(R6)-、-N(R7)-；
Q选自C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C7-C11双环基、C11-C15三元环基；优选地，Q选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、2,3-二氢-1H-茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基或喹啉基；
n、m独立选自整数0、1、2、3、4、5或6；
M1、M2、M3、M4、M5独立选自-N＝、-N(R8)-、-C(R9)(R10)-，其中M1、M2、M3、M4、M5中最少有一个选自-N＝或-N(R8)-，且M1、M2、M3、M4、M5中最少有一个选自-C(R9)(R10)-；
R4、R5、R6、R9、R10独立选自氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷氧基；
R7、R8独立选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基。
4.一种化合物，其为式(IV)所示化合物，或者式(IV)所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure FDA0003164088580000041
其中R1、R2相同或不同，独立选自氢、氟、氯、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基；优选地，R1、R2独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基；更优选地，R1、R2独立选自氢、甲基、乙基；
X、Y相同或不同，彼此独立地选自-N＝、-C(R4)＝；R4独立选自氢、氟、氯、甲基、乙基；
优选地，式(IV)中的
Figure FDA0003164088580000042
选自
Figure FDA0003164088580000043
L选自-NH-、-O-、-S-，优选地，L为-NH-；
n选自整数0、1、2、3、4、5或6；
M1、M2、M3均选自-N＝或-N(R8)-；
R8选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；优选地，R8选自氢、甲基、乙基；更优选地，
Figure FDA0003164088580000051
为
Figure FDA0003164088580000052
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003164088580000053
Figure FDA0003164088580000061
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～5中任一项所述的化合物。
7.权利要求1～5中任一项所述化合物，或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗与ATX相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的ATX相关疾病选自癌症、代谢疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、纤维变性疾病、间质性肺病、增殖性疾病、炎症性疾病、疼痛、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述的ATX相关疾病选自间质性肺病、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化，优选地，选自特发性肺纤维化。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述的ATX相关疾病选自代谢疾病，优选地，选自II型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎；
任选地，其中所述的ATX相关疾病选自神经性疼痛、炎症性疼痛，优选地，选自骨关节炎相关的疼痛；
任选地，其中所述的ATX相关疾病选自癌症。
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