TW202246218A

TW202246218A - 抗菌化合物

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Publication number: TW202246218A
Application number: TW111104618A
Authority: TW
Inventors: 美商福吉醫療公司
Original assignee: 美商福吉醫療公司
Priority date: 2021-02-11
Filing date: 2022-02-08
Publication date: 2022-12-01
Also published as: JP2024507139A; CN117279897A; WO2022173758A1; AR124841A1; EP4291550A1; US20240166609A1

Abstract

本發明提供雜環化合物及包含該等化合物之醫藥組合物，其等適用於抑制革蘭氏陰性細菌之生長。本發明化合物及組合物適用於治療諸如肺炎之細菌感染。

Description

抗菌化合物

在醫學領域中需要有效治療由細菌感染引起之疾病。

本發明提供雜環化合物及包含該等化合物之醫藥組合物，其適用於抑制革蘭氏陰性細菌之生長。本發明化合物及組合物適用於治療細菌感染，諸如肺炎及其類似者。在一些實施例中，本文所述之化合物為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)調節劑化合物。在一些實施例中，本文所述之化合物為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)拮抗劑。在一些實施例中，本文所述之化合物為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)抑制劑。

在一個態樣中，本文描述一種式(I)化合物：

式(I) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹為C ₁-C ₄烷基； R ^2a及R ^2b各自獨立地為氫、鹵素或C ₁-C ₄烷基； R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁴為氫或C ₁-C ₄烷基；各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、鹵素或C ₁-C ₄烷基； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-CO ₂R ⁸、-CON(R ⁸) ₂、-CH ₂N(R ⁸) ₂、-NHCOR ⁸、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄羥烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄胺基烷基；各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂、-SO ₂CH ₃、-C(=NH)NH ₂、苯基及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃；或連接至同一氮之兩個R ⁸結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃； s為1或2；及 t為1或2。

在一些實施例中，式(I)化合物為式(IIa)化合物：

式(IIa) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁵為氫或氟； R ⁶為氫或氟； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-CO ₂R ⁸、-CON(R ⁸) ₂、-CH ₂N(R ⁸) ₂、-NHCOR ⁸、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄羥烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄胺基烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂、-SO ₂CH ₃、-C(=NH)NH ₂、苯基及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃；或連接至同一氮之兩個R ⁸結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃。

在一些實施例中，式(I)或(IIa)化合物為式(III)化合物：

式(III) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁵為氫或氟； R ⁶為氫或氟； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-CO ₂R ⁸、-CON(R ⁸) ₂、-CH ₂N(R ⁸) ₂、-NHCOR ⁸、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄羥烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄胺基烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂、-SO ₂CH ₃、-C(=NH)NH ₂、苯基及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃；或連接至同一氮之兩個R ⁸結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃。

在一些實施例中，式(I)化合物為式(IV)化合物：

式(IV) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

上文針對各種變數所述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。

本文亦描述一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於藉由靜脈內投藥、皮下投藥、經口投藥、吸入、經鼻投藥、真皮投藥或經眼投藥來向哺乳動物投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由經口投藥向哺乳動物投與。在一些實施例中，醫藥組合物呈以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散液、溶液、乳液、軟膏或洗劑。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。

在另一態樣中，本文提供一種治療或預防有需要之患者之革蘭氏陰性細菌感染的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)相關。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為肺炎。在本文提供之一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為社區型感染肺炎(CAP)、健康照護相關肺炎(HCAP)、醫院型感染肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)或其組合。在一些實施例中，患者已鑑別為患有肺病。在一些實施例中，肺病為結構性肺病。在一些實施例中，肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。在一些實施例中，投與係用以治療現有感染。在一些實施例中，作為預防提供投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或醫藥組合物係藉由吸入、靜脈內注射或腹膜內注射以溶液形式投與。

在另一態樣中，本文提供一種抑制UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶之方法，其包含使酶與本文所述之化合物接觸。

在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者中之細菌感染的方法，其包含向該患者投與組合物，該組合物包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。

前述態樣中之任一者中為其他實施例，其中有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由吸入投與；及/或(e)藉由經鼻投藥投與；或及/或(f)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(g)向哺乳動物局部投與；及/或(h)藉由經眼投藥投與；及/或(i)向哺乳動物經直腸投與；及/或(j)向哺乳動物非全身性或局部投與。

前述態樣中之任一者中為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括向哺乳動物投與化合物一日一次或在一天內向哺乳動物投與化合物多次的其他實施例。在一些實施例中，以連續給藥時程投與化合物。在一些實施例中，以連續每日給藥時程投與化合物。

在本文所揭示之任何實施例中，哺乳動物為人類。

提供製品，其包括封裝材料、封裝材料內的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及標籤，該標籤指示化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物，用於調節UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)或用於治療、預防或改善將得益於調節UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)的疾病或病狀之一或多種症狀。

本文所述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者，根據此實施方式本發明精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2021年2月11日申請的美國臨時專利申請案第63/148,261號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。 關於聯邦贊助之研究之申明

本發明在美國衛生與公眾服務部授予的IDSEP160030下藉由政府支持製得。在本發明中政府具有某些權利。 參考文獻併入

出於本文中所鑑別之特定目的，在本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中。 LpxC 、脂質 A 及革蘭氏陰性細菌

金屬蛋白影響生物學系統、生物過程及疾病之巨大的多樣性。舉例而言，UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)為參與革蘭氏陰性細菌之脂質A生物合成中的第一關鍵步驟之必需酶。脂質A為革蘭氏陰性細菌之外膜的必需組分。LpxC為鋅(II)依賴型金屬酶，其具有兩個組胺酸及結合至鋅(II)離子的天冬胺酸殘基。LpxC之結構展示鋅(II)離子結合至兩個水分子，兩者均已牽涉於酶之機制中。LpxC在革蘭氏陰性細菌之菌株中為高度保守的，使得LpxC成為治療革蘭氏陰性感染之有吸引力的標靶。相反地，LpxC並非諸如金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)之革蘭氏陽性細菌之組分。

近年來，已增加了對細菌菌株的抗性及多重抗藥性。因此，需要新抗生素，尤其在新作用機制之情況下。仍需要適用於治療學、診斷學及研究領域的LpxC之金屬蛋白調節劑。

一些實施例提供一種抑制UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶的方法，其包含使該酶與式(I)化合物接觸。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。 使用方法

本文揭示治療疾病之方法，其中指示了對細菌生長的抑制。此類疾病包括革蘭氏陰性細菌感染。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，治療有需要之患者之革蘭氏陰性細菌感染的方法包含向該患者投與式(I)化合物、包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，治療有需要之患者之銅綠假單胞菌感染的方法包含向該患者投與式(I)化合物、包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為肺炎。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為社區型感染肺炎(CAP)、健康照護相關肺炎(HCAP)、醫院型感染肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)或其組合。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為社區型感染肺炎(CAP)。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為健康照護相關肺炎(HCAP)。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為醫院型感染肺炎(HAP)。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸器相關肺炎(VAP)。

在一些實施例中，患者已鑑別為患有肺病。在一些實施例中，肺病為結構性肺病。在一些實施例中，肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。在一些實施例中，患者患有囊腫性纖維化。在一些實施例中，患者患有支氣管擴張症。在一些實施例中，患者患有肺氣腫。在一些實施例中，患者患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些實施例中，患者患有慢性破壞性肺病。

在一些實施例中，投與係用以治療現有感染。

在一些實施例中，投與係作為預防提供。

在一些實施例中，如本文所述之LpxC抑制性化合物用於治療或預防由內毒素之細菌產生及尤其由革蘭氏陰性細菌及在脂多醣(LPS)或內毒素之生物合成中使用LpxC之細菌引起的病狀。在一些實施例中，治療或預防有需要之患者之由內毒素或LPS引起之病狀的方法包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。在另一實施例中，如本文所述之雜環LpxC抑制性化合物適用於治療由脂質A及LPS或內毒素之細菌產生引起或加劇之病狀，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性支氣管炎之急性惡化(AECB)。在一些實施例中，治療或預防有需要之患者之由內毒素或LPS引起之病狀的方法包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑，其中由內毒素或LPS引起之病狀係選自慢性阻塞性肺病(COPD)及慢性支氣管炎之急性惡化(AECB)。

在其他實施例中，本發明化合物可用於治療包括嚴重肺臟及院內感染之嚴重或慢性呼吸道感染，諸如由以下引起之感染：產氣腸桿菌( Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌( Enterobacter cloacae)、大腸桿菌( Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏桿菌( Klebsiella pneumoniae)、催產克雷伯氏菌( Klebsiella oxytoca)、抗壞血克呂沃爾氏菌( Kuyvera ascorbata)、棲冷克呂沃爾氏菌( Kuyvera cryocrescense)、宋內氏志賀氏菌( Shigella sonnei)、奇異變形桿菌( Proteus mirabilis)、黏質沙雷菌( Serratia marcescens)、嗜麥芽窄食單胞菌( Stenotrophomonas maltophilia)、銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌( Burkholderia cepacia)、鮑氏不動桿菌( Acinetobacter baumannii)、木糖氧化產鹼菌( Alcaligenes xylosoxidans)、腦膜炎敗血黃桿菌( Flavobacterium meningosepticum)及弗氏檸檬酸桿菌( Citrobacter freundi)、流感嗜血桿菌( Haemophilus influenzae)、克呂沃爾氏菌屬( Kluyvera species)、退伍軍人桿菌屬( Legionella species)、卡他莫拉氏菌( Moraxella catarrhalis)、腸桿菌屬( Enterobacter species)、不動桿菌屬( Acinetobacter species)、克雷伯氏菌屬( Klebsiella species)、伯克霍爾德菌屬( Burkholderia species)及變形桿菌屬( Proteus species)以及由其他細菌物種所引起之感染，諸如奈瑟氏菌屬( Neisseria species)、志賀氏菌屬( Shigella species)、沙門氏菌屬( Salmonella species)、幽門螺旋桿菌( Helicobacler pylori)、弧菌( Vibrionaceae)及博德特氏菌( Bordetella)屬，以及由布氏桿菌( Brucella)屬、土拉熱弗朗西斯氏菌( Francisella tularensis)及/或鼠疫耶爾森菌( Yersinia pestis)所引起之感染。在一些實施例中，感染與假單胞菌屬相關。在一些實施例中，感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，本發明化合物不抑制諸如金黃色葡萄球菌之革蘭氏陽性細菌之生長。

在一些實施例中，如本文所述之LpxC抑制性化合物用於防止假單胞菌屬生長之方法中。在一些實施例中，假單胞菌屬為銅綠假單胞菌。

在一些情況下，抗生素在肺中具有次佳濃度，導致肺臟感染之治療失效。在一些實施例中，式(I)之雜環LpxC抑制性化合物在肺中具有最佳濃度以用於治療或預防肺臟中之革蘭氏陰性細菌感染。在一些實施例中，化合物在投與之後以治療有效量存在於肺中。

在一些實施例中，本文揭示一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用作治療活性物質。

在一些實施例中，本文揭示一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防革蘭氏陰性細菌感染。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，呼吸道感染為肺炎。

在一些實施例中，本文揭示本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療或預防革蘭氏陰性細菌感染用之藥劑。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染與銅綠假單胞菌相關。在一些實施例中，革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。在一些實施例中，呼吸道感染為肺炎。 LpxC 抑制性化合物

在一些實施例中，本文提供雜環LpxC抑制性化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於抑制UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)且適用於治療細菌感染。

在一些實施例中，式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥學上可接受之溶劑合物)為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)調節劑。在一些實施例中，式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥學上可接受之溶劑合物)為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)拮抗劑。在一些實施例中，式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥學上可接受之溶劑合物)為UDP-{3-O-[(R)-3-羥基肉豆蔻醯基]}-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯基酶(LpxC)抑制劑。

本發明之一個態樣提供一種具有式(I)結構之化合物：

式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R ¹為C ₁-C ₄烷基； R ^2a及R ^2b各自獨立地為氫、鹵素或C ₁-C ₄烷基； R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁴為氫或C ₁-C ₄烷基；各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、鹵素或C ₁-C ₄烷基； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-CO ₂R ⁸、-CON(R ⁸) ₂、-CH ₂N(R ⁸) ₂、-NHCOR ⁸、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄羥烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄胺基烷基；各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂、-SO ₂CH ₃、-C(=NH)NH ₂、苯基及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃；或連接至同一氮之兩個R ⁸結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃； s為1或2；及 t為1或2。

在一些實施例中， R ¹為C ₁-C ₄烷基； R ^2a及R ^2b各自獨立地為氫、鹵素或C ₁-C ₄烷基； R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁴為氫或C ₁-C ₄烷基；各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、鹵素或C ₁-C ₄烷基； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-CO ₂R ⁸、-CON(R ⁸) ₂、-CH ₂N(R ⁸) ₂、-NHCOR ⁸、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄羥烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄胺基烷基；各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂、-SO ₂CH ₃、-C(=NH)NH ₂、苯基及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃；或連接至同一氮之兩個R ⁸結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃； s為1或2；及 t為1或2。

在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)或(Ib)化合物：

式(Ia) 式(Ib) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，化合物為式(Ia)化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(Ib)化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。

對於任何及所有實施例而言，取代基係選自所列出之替代物之子集中。例如，在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R ¹為未經取代之C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，R ¹為C ₁-C ₂烷基。在一些實施例中，R ¹為-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)、-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，R ¹為-CH ₃或-CH ₂CH ₃。在一些實施例中，R ¹為-CH ₃。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R ^2a及R ^2b各自獨立地為氫、鹵素或未經取代之C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，R ^2a及R ^2b各自獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)或-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，R ^2a及R ^2b各自獨立地為氫、-F、-Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CH(CH ₃) ₂。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R ^2a為氫。在一些實施例中，R ^2b為氫。在一些實施例中，R ^2a及R ^2b各自為氫。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R ¹為-CH ₃；R ^2a為氫；且R ^2b為氫。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R ⁴為氫或未經取代之C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，R ⁴為氫或C ₁-C ₂烷基。在一些實施例中，R ⁴為氫、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)、-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，R ⁴為氫、-CH ₃或-CH ₂CH ₃。在一些實施例中，R ⁴為氫或-CH ₃。在一些實施例中，R ⁴為氫。在一些實施例中，R ⁴為-CH ₃。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、鹵素或未經取代之C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)或-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、-F、-Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CH(CH ₃) ₂。在一些實施例中，各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、氟、氯或-CH ₃。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R ⁵獨立地為氫、鹵素或未經取代之C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，各R ⁵獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)或-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，各R ⁵獨立地為氫、-F、-Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CH(CH ₃) ₂。在一些實施例中，各R ⁵獨立地為氫、氟、氯或-CH ₃。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R ⁶獨立地為氫、鹵素或未經取代之C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，各R ⁶獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)或-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，各R ⁶獨立地為氫、-F、-Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CH(CH ₃) ₂。在一些實施例中，各R ⁶獨立地為氫、氟、氯或-CH ₃。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R ⁵獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)或-C(CH ₃) ₃；且各R ⁶為氫。在一些實施例中，各R ⁵獨立地為氫、-F、-Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CH(CH ₃) ₂；且各R ⁶為氫。在一些實施例中，各R ⁵獨立地為氫、氟、氯或-CH ₃；且各R ⁶為氫。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R ⁵為氫；且各R ⁶獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)或-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，各R ⁵為氫；且各R ⁶獨立地為氫、-F、-Cl、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CH(CH ₃) ₂。在一些實施例中，各R ⁵為氫；且各R ⁶獨立地為氫、氟、氯或-CH ₃。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R ⁵及R ⁶為氫。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，t為1。在一些實施例中，t為2。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，s為1或2；且t為1。在一些實施例中，s為1或2；且t為2。在一些實施例中，s為1且t為1。在一些實施例中，s為2且t為1。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，t為1或2；且s為1。在一些實施例中，t為1或2；且s為2。在一些實施例中，t為1且s為1。在一些實施例中，t為2且s為1。

在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、氟、氯或-CH ₃；s為1；且t為1。

在一些實施例中，式(I)化合物為式(II)化合物：

式(II) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，R ⁵為氫或氟；且R ⁶為氫或氟。

在一些實施例中，R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂；R ⁵為氫或氟；R ⁶為氫或氟；R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-CO ₂R ⁸、-CON(R ⁸) ₂、-CH ₂N(R ⁸) ₂、-NHCOR ⁸、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄羥烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄胺基烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂、-SO ₂CH ₃、-C(=NH)NH ₂、苯基及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃；或連接至同一氮之兩個R ⁸結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃。

在一些實施例中，R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂；R ⁵為氫或氟；R ⁶為氫或氟；R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-CO ₂R ⁸、-CON(R ⁸) ₂、-CH ₂N(R ⁸) ₂、-NHCOR ⁸、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄羥烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄胺基烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂、-SO ₂CH ₃、-C(=NH)NH ₂、苯基及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃；或連接至同一氮之兩個R ⁸結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃。

在一些實施例中，式(I)或(II)化合物為式(IIa)或式(IIb)化合物：

式(IIa) 式(IIb) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，R ⁵為氫或氟；且R ⁶為氫或氟。

在一些實施例中，化合物為式(IIa)化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(IIb)化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。

在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之一些實施例中，R ⁵為氫。在一些實施例中，R ⁵為氟。

在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之一些實施例中，R ⁶為氫。在一些實施例中，R ⁶為氟。

在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物之一些實施例中，R ⁵為氫；且R ⁶為氫。在一些實施例中，R ⁵為氟；及R ⁶為氫。在一些實施例中，R ⁵為氫；且R ⁶為氟。在一些實施例中，R ⁵為氟；及R ⁶為氟。

在一些實施例中，式(I)或(II)化合物為式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IIId)化合物：

式(IIIa) 式(IIIb)

式(IIIc) 式(IIId) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中，R ⁵為氫或氟；且R ⁶為氫或氟。

在一些實施例中，化合物為式(IIIa)化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(IIIb)化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(IIIc)化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為式(IIId)化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。

在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之一些實施例中，R ⁵為氫。在一些實施例中，R ⁵為氟。

在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之一些實施例中，R ⁶為氫。在一些實施例中，R ⁶為氟。

在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物之一些實施例中，R ⁵為氫；且R ⁶為氫。在一些實施例中，R ⁵為氟；及R ⁶為氫。在一些實施例中，R ⁵為氫；且R ⁶為氟。在一些實施例中，R ⁵為氟；及R ⁶為氟。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ³為氫。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ³為-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH。在一些實施例中，R ³為-(C ₁-C ₂伸烷基)-OH。在一些實施例中，R ³為-CH ₂OH、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂OH、-CH(CH ₃)OH、-CH ₂CH(CH ₃)OH、-CH(CH ₃)CH ₂OH、-CH ₂CH(CH ₂CH ₃)OH或-CH(CH ₂CH ₃)CH ₂OH。在一些實施例中，R ³為-CH ₂OH、-CH ₂CH ₂OH或-CH(CH ₃)OH。在一些實施例中，R ³為-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH。在一些實施例中，R ³為-CH ₂OH。在一些實施例中，R ³為-CH ₂CH ₂OH。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ³為-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂。在一些實施例中，R ³為-(C ₁-C ₂伸烷基)-NH ₂。在一些實施例中，R ³為-CH ₂NH ₂、-CH ₂CH ₂NH ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂NH ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂NH ₂、-CH(CH ₃)NH ₂、-CH ₂CH(CH ₃)NH ₂、-CH(CH ₃)CH ₂NH ₂、-CH ₂CH(CH ₂CH ₃)NH ₂或-CH(CH ₂CH ₃)CH ₂NH ₂。在一些實施例中，R ³為-CH ₂NH ₂、-CH ₂CH ₂NH ₂或-CH(CH ₃)NH ₂。在一些實施例中，R ³為-CH ₂NH ₂或-CH ₂CH ₂NH ₂。在一些實施例中，R ³為-CH ₂NH ₂。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ³為氫或-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH。在一些實施例中，R ³為氫或-(C ₁-C ₂伸烷基)-OH。在一些實施例中，R ³為氫、-CH ₂OH、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂OH、-CH(CH ₃)OH、-CH ₂CH(CH ₃)OH、-CH(CH ₃)CH ₂OH、-CH ₂CH(CH ₂CH ₃)OH或-CH(CH ₂CH ₃)CH ₂OH。在一些實施例中，R ³為氫、-CH ₂OH、-CH ₂CH ₂OH或-CH(CH ₃)OH。在一些實施例中，R ³為氫、-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH。在一些實施例中，R ³為氫或-CH ₂OH。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ³為氫、-(C ₁-C ₂伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₂伸烷基)-NH ₂。在一些實施例中，R ³為氫、-CH ₂OH、-CH ₂CH ₂OH或-CH ₂NH ₂。在一些實施例中，R ³為氫、-CH ₂OH或-CH ₂NH ₂。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄羥烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄甲氧基烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂、NHSO ₂R ⁸及-CH ₂CN。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂及NHSO ₂R ⁸。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₂烷基，該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄羥烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄甲氧基烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸及-CH ₂CN；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸及-CH ₂CN；且各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₂烷基，該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基或C ₁-C ₆雜烷基；其中該烷基、烷氧基或雜烷基視情況經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基。在一些實施例中，R ⁷為C ₃C ₅烷氧基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代；且各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代；且各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代；且各R ⁸獨立地為氫、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)或-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代；且各R ⁸獨立地為氫、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)或-C(CH ₃) ₃。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代；且各R ⁸獨立地為氫、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CH(CH ₃) ₂。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代；且各R ⁸獨立地為氫、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CH(CH ₃) ₂。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₆烷氧基；其中該烷氧基係經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代；且各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃及-NH ₂之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₃C ₅烷氧基。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代；且各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係未經取代或經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH及單環5員雜芳基，該單環5員雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；且各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₂烷基，該烷基未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH及單環5員雜芳基，該單環5員雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-O-(3至6員雜環烷基)；其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、C ₁-C ₄烷基及C ₁-C ₄羥烷基。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-O-(3至6員雜環烷基)；其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂、-CH ₃及-CH ₂CH ₂OH。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-O-(3至6員雜環烷基)；其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂、-CH ₃及-CH ₂CH ₂OH。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、C ₁-C ₄烷基及C ₁-C ₄羥烷基。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-OH及-NH ₂之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₄環烷基)；其中該環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、C ₁-C ₄烷基及C ₁-C ₄羥烷基。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₄環烷基)；其中該環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OR ⁸及-N(R ⁸) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₄環烷基)；其中該環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₄環烷基)；其中該環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂。在一些實施例中，R ⁷為-O-(C ₃-C ₄環烷基)；其中該環烷基係經1或2個獨立地選自-OH及-NH ₂之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為-O-(環丙基)；其中該環丙基係未經取代或經1或2個獨立地選自-OH及-NH ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為-O-(環丙基)；其中該環丙基係經1個選自-OH及-NH ₂之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為-O-(環丙基)；其中該環丙基係經1個-OH基團取代。在一些實施例中，R ⁷為-O-(環丙基)；其中該環丙基係經1個-NH ₂基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為-O-(4至6員雜環烷基)。在一些實施例中，R ⁷為-O-(4至6員雜環烷基)；其中該雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、C ₁-C ₄烷基及C ₁-C ₄羥烷基。在一些實施例中，R ⁷為-O-(4至6員雜環烷基)；其中該雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂及-CH ₃。在一些實施例中，R ⁷為-O-(4至6員雜環烷基)；其中該雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂、-CH ₂CN、-CH ₃及-CH ₂CH ₂OCH ₃。在一些實施例中，R ⁷為-O-(4至6員雜環烷基)；其中該雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂及-CH ₃。在一些實施例中，R ⁷為-O-(4至6員雜環烷基)；其中該雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂及-CH ₃。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為-O-(四氫呋喃基)；其中該四氫呋喃基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂及-CH ₂CH ₂OH。在一些實施例中，R ⁷為-O-(四氫呋喃基)；其中該四氫呋喃基係經1個選自-OH及-NH ₂之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基；其中該環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-N(R ⁸) ₂、-OR ⁸及-NHSO ₂R ⁸；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基；其中該環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-N(R ⁸) ₂、-OR ⁸及-NHSO ₂R ⁸；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基；其中該環烷基係經1個選自以下之基團取代：-OH、-OMe及-N(R ⁸) ₂以及-NHSO ₂R ⁸；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為C ₃-C ₄環烷基；其中該環烷基係經1個選自以下之基團取代：-OH、-OMe及-N(R ⁸) ₂以及-NHSO ₂R ⁸；且各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₂烷基，該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為環丁基；其中該環丁基係經1個-N(R ⁸) ₂基團取代；且各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₄烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。在一些實施例中，R ⁷為環丁基；其中該環丁基係經1個-N(R ⁸) ₂基團取代；且各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₂烷基，該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物之一些實施例中，R ⁷為

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在式(I)化合物之一些實施例中， R ¹為-CH ₃； R ^2a及R ^2b各自為氫； R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁴為氫；各R ⁵及R ⁶為氫； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(I)化合物之一些實施例中， R ¹為-CH ₃； R ^2a及R ^2b各自為氫； R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁴為氫；各R ⁵及R ⁶為氫； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(I)化合物之一些實施例中， R ¹為-CH ₃； R ^2a及R ^2b各自為氫； R ³為氫或-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH； R ⁴為氫；各R ⁵及R ⁶為氫； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄甲氧基烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(I)化合物之一些實施例中， R ¹為-CH ₃； R ^2a及R ^2b各自為氫； R ³為氫或-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH； R ⁴為氫；各R ⁵及R ⁶為氫； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(I)化合物之一些實施例中， R ¹為-CH ₃； R ^2a及R ^2b各自為氫； R ³為氫或-CH ₂OH； R ⁴為氫；各R ⁵及R ⁶為氫； R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸及-CH ₂CN；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。

在式(I)化合物之一些實施例中， R ¹為-CH ₃； R ^2a及R ^2b各自為氫； R ³為氫或-CH ₂OH； R ⁴為氫；各R ⁵及R ⁶為氫； R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂及-NHSO ₂R ⁸；及各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₂烷基，該烷基未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。

在一些實施例中，式(I)化合物為式(IV)化合物：

式(IV) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中， R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在一些實施例中， R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(IV)化合物之一些實施例中， R ³為氫或-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄甲氧基烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(IV)化合物之一些實施例中， R ³為氫或-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。

在式(IV)化合物之一些實施例中， R ³為氫或-CH ₂OH； R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸及-CH ₂CN；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₄烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。

在式(IV)化合物之一些實施例中， R ³為氫或-CH ₂OH； R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂及-NHSO ₂R ⁸；及各R ⁸獨立地為氫或C ₁-C ₂烷基，該烷基未經取代或經1或2個選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。

在式(IV)化合物之一些實施例中，R ⁷為

。

在式(IV)化合物之一些實施例中，R ⁷為

。

在式(IV)化合物之一些實施例中，R ⁷為

。

在式(IV)化合物之一些實施例中，R ⁷為

。

在式(IV)化合物之一些實施例中，R ⁷為

。

在式(IV)化合物之一些實施例中，R ⁷為

。

在一些實施例中，本文中所述之化合物具有以下結構：

其中R ³及R ⁷係如表1中所述。

在一些實施例中，R ³為氫、CH ₂OH或CH ₂NH ₂。

在一些實施例中，R ⁷為

。

在一些實施例中，R ⁷為

。

本文所述之例示性化合物包括下表中所述之化合物：表 1 ：

在一些實施例中，化合物為表1之化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，化合物為表1化合物之非對映異構體或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。

表1之化合物之結構及名稱見於表1a中：表 1a ：

Cpd	結構	名稱
1	*外消旋	(2R)-4-(4'-(2-胺基-3-羥丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((R)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
2		(R)-4-(4'-((S)-2-胺基-3-羥丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
3	*外消旋	(2S)-4-(4'-(2-胺基-3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
4	*外消旋-反式	(S)-4-(4'-((反)-2-胺基環丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
5	*外消旋	1-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙-1,2-二醇
6	*外消旋	(2S)-4-(4'-((2-胺基-3-羥丙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
7	*外消旋	2-胺基-3-((4'-(3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丙-1-醇
8		(S)-3-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇
9	*外消旋-反式	(S)-4-(4'-(((反)-2-胺基環丙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
10	*外消旋-反式	(反)-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
11		2-(((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇
12	*外消旋-反式	(S)-4-(4'-((反)-2-((2-氟乙基)胺基)環丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
13	*外消旋	(2S)-4-(4'-((1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
14		(S)-4-(4'-((R)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
15	*外消旋-反式	(S)-4-(4'-(((反)-4-胺基四氫呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
16	*外消旋	3-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基丙-1,2-二醇
17	*外消旋	4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丁-1,2-二醇
18		(S)-3-((3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)丙腈
19		(S)-2-((3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)乙-1-醇
20		(S)-1-(1-(3-(4'-(3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
21		(S)-2-羥基-1-(3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮
22	*外消旋	2-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丁-1,4-二醇
23		5-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)戊-1,4-二醇
24	*外消旋-反式	(反)-4-((4'-((S)-4-胺基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
25		(S)-2-((3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)乙脒
26		(S)-(3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)甘胺酸
27		(S)-1-(1-(3-(4'-(3-((㗁唑-4-基甲基)胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
28		2-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)乙腈
29		(S)-4-(4'-(3-(((1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
30		3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁-1-醇
31		(S)-4-(4'-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
32		3-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)丙腈
33		3-羥基-2-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)丙腈
34		(S)-4-(4'-(3-((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇
35		3-(((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
36		N-((1S,3r)-3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)甲磺醯胺
37		3-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)-2-甲基丙酸
38		(3R,4S)-4-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)四氫呋喃-3-醇
39		3-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2,4,5-三醇
40		2-氰基-N-(3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)乙醯胺
41		(3S,4R)-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)四氫呋喃-3-醇
42		(3R,4R)-4-((4'-(3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
43		(3R,4R)-4-((4'-((R)-5-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇
44		(3R,4R)-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯啶-3-醇
45		2-((3R,4R)-3-羥基-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙腈
46	*外消旋-順式	(順)-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇

在一個態樣中，本文中所述之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。同樣，具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物包括在本發明的範疇內。此外，本文所述之化合物可以未溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。

如本文所用，「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且在所用濃度或量下相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即向個體投與該物質而不造成非所需生物作用或不以有害方式與含有其之組合物的組分中之任一者相互作用。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適合陰離子組合而組成的治療活性劑之形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式與適合陽離子組合而組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. 國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH 2002。S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth(編), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。相較於非離子型物種，醫藥鹽通常較具可溶性且可較快速溶於胃及腸道汁液中且因此適用於固體劑型。此外，由於其可溶性通常隨pH而變化，因此選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分係可能的，且此能力可以延遲及持續釋放特性之一個態樣而操控。此外，因為成鹽分子可以中性形式平衡，所以可調節經由生物膜之傳遞。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係藉由使式(I)化合物與酸反應來獲得。在一些實施例中，式(I)化合物(亦即游離鹼形式)為鹼性的，且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括但不限於氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；羊脂酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊羶酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己胺磺酸；十二基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；反丁烯二酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡糖庚酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；十二酸；順丁烯二酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；柳酸；癸二酸；硬脂酸；丁二酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一碳烯酸。

在一些實施例中，式(I)化合物經製備為氯鹽、硫酸鹽、溴鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使式(I)化合物與鹼反應來獲得。在一些實施例中，式(I)化合物為酸性的且與鹼反應。在此等情形下式(I)化合物之酸性質子經金屬離子置換，該金屬離子例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子。在一些情況下，本文中所述之化合物與諸如但不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺、參(羥基甲基)甲胺之有機鹼配位。在其他情況下，本文中所述之化合物與諸如但不限於精胺酸、離胺酸及其類似者之胺基酸形成鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括但不限於氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其類似者。在一些實施例中，本文中所提供之化合物經製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。

應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且在與諸如水、乙醇及其類似者的醫藥學上可接受之溶劑結晶的製程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文中所述之化合物的溶劑合物宜在本文中所述之製程期間製備或形成。另外，本文中所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。

本文中所述之方法及調配物包括N-氧化物(若適宜)或具有式(I)結構的化合物之醫藥學上可接受之鹽以及此等化合物的具有相同類型之活性的活性代謝物的用途。

在一些實施例中，式(I)化合物之有機基團(例如烷基、芳環)上的位點易受各種代謝反應影響。將適當取代基併入有機基團上將減少、最小化或消除此代謝路徑。在特定實施例中，降低或消除芳族環對代謝反應之易感性的適當取代基僅舉例而言為鹵素、氘、烷基、鹵烷基或氘烷基。

在另一實施例中，本文中所述之化合物以同位素(例如用放射性同位素)標記或藉由其他手段標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。

本文中所述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之多種式及結構所列舉的彼等化合物一致，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，諸如(例如) ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹³¹I、 ³²P及 ³³P。在一個態樣中，本文中所述之經同位素標記之化合物(例如其中併入諸如 ³H及 ¹⁴C的放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。在一個態樣中，用諸如氘之同位素取代得到由較大代謝穩定性產生的某些治療優勢，諸如(例如)增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。

在一些實施例中，式(I)化合物具有一或多個立構中心，且各立構中心以R或S構形獨立存在。在一些實施例中，式(I)化合物以R構形存在。在一些實施例中，式(I)化合物以S構形存在。本文中所呈現之化合物包括所有非對映異構體、單個對映異構體、滯轉異構體及差向異構體形式以及其適當混合物。本文中所提供之化合物及方法包括所有順式、反式、同側、對側、異側(E)及同側(Z)異構體以及其適當之混合物。

視需要，藉由諸如以下之方法獲得單個立體異構體：立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體，或藉由非對掌性或對掌性層析管柱或於恰當溶劑或溶劑之混合物中結晶及再結晶來分離非對映異構體。在某些實施例中，式(I)化合物藉由以下經製備為其單個立體異構體：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非對映異構化合物/鹽，分離非對映異構體且回收光學純淨的單個對映異構體。在一些實施例中，使用本文中所述之化合物之共價非對映異構衍生物解析單個對映異構體。在另一實施例中，基於可溶性差異藉由分離/解析技術分離非對映異構體。在其他實施例中，立體異構體之分離係藉由層析或藉由形成非對映異構體鹽及藉由再結晶或層析進行分離、或其任何組合來執行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons公司, 1981。在一些實施例中，立體異構體藉由立體選擇性合成而獲得。

在一些實施例中，本文中所述之化合物係以前藥形式製備。「前藥」係指活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常適用，因為在一些情況下其比親本藥物更易於投與。其例如藉由經口投與而為生物可用的，而親本藥物則不然。另外或替代地，相比於親本藥物，前藥亦具有在醫藥組合物中之經改良之可溶性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效水溶性。前藥之實例(但不限於)為本文中所述之化合物，其以酯(「前藥」)形式投與，但隨後發生代謝水解以得到活性實體。前藥之另一實例為鍵結至酸基之短肽(聚胺基酸)，其中肽發生代謝以展示活性部分。在某些實施例中，在活體內投與時，前藥化學轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性之形式。在某些實施例中，前藥由一或多個步驟或製程酶促代謝為化合物的生物學上、醫藥學上或治療上活性之形式。

本文中所述之化合物之前藥包括但不限於酯、醚、碳酸酯、硫碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、N-烷氧基醯基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希(Mannich)鹼、希夫(Schiff)鹼、胺基酸結合物、磷酸酯及磺酸酯。參見例如，Design of Prodrugs, Bundgaard, A(編), Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K等人(編); Academic, 1985, 第42卷, 第309-396頁；Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」 A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard(編), 1991, 第5章, 第113-191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，其中之每一者係以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物中之羥基用於形成前藥，其中該羥基併入至醯氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚及其類似者中。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物中之羥基為前藥，其中羥基隨後活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，羧基用於提供酯或醯胺(亦即前藥)，其隨後活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，本文中所述之化合物製備為烷基酯前藥。

本文中所述之化合物的前藥形式包括在申請專利範圍之範疇內，其中前藥活體內代謝以產生如本文中所闡述之衍生物。在一些情況下，本文中所述之化合物中之一些為另一衍生物或活性化合物的前藥。

在一些實施例中，羥基、胺基及/或羧酸基中之任一者以合適的方式官能化提供來前藥部分。在一些實施例中，前藥部分如上文所述。

在額外或其他實施例中，本文中所述之化合物在向有需要之生物體投與時發生代謝以產生代謝物，隨後該代謝物用於產生所需作用，包括所需治療作用。

本文所揭示之化合物之「代謝物」為在化合物代謝時形成之化合物的衍生物。術語「活性代謝物」係指在化合物代謝時形成之化合物的生物活性衍生物。如本文所用之術語「代謝」係指過程(包括(但不限於)水解反應及酶催化之反應)之總和，藉由該過程之總和特定物質被生物體改變。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化各種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基轉移。本文中所揭示之化合物之代謝物視情況藉由以下來鑑別：向主體投與化合物並分析來自主體之組織樣品，或將化合物與肝細胞一起活體外培育並分析所得化合物。

在一些情況下，雜環可以互變異構形式存在。在此類情況下，應理解，該等化合物之結構係以一種互變異構形式示出或命名，但可以替代互變異構形式示出或命名。替代的互變異構形式明確包括於本發明中，諸如以下所說明之結構。舉例而言，苯并咪唑或咪唑可以以下互變異構形式存在：

製備化合物

本文中所述的式(I)化合物使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法與本文中所述之方法組合來合成。

除非另有指示，否則採用質譜、NMR、HPLC之習知方法。

使用諸如例如March's Advanced Organic Chemistry，第6版，John Wiley and Sons公司中所述之彼等之標準有機化學技術來製備化合物。可採用用於本文中所述之合成性轉化的替代反應條件，諸如溶劑變體、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。

在一些實施例中，如流程 A中所述來製備本文中所述之化合物。流程 A ：

使中間物 A與適當芳基

酸或其酯或有機三氟硼酸酯(BF ₃K) B之間進行有機金屬偶合反應，諸如鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)，得到中間物 C。使用適當脫除保護基方法移除保護基，得到最終化合物 D。

在一些其他實施例中，如流程 B中所述來製備本文中所述之化合物。流程 B ：

使含酮中間物 E在適當的還原胺化條件(諸如用硼氫化物試劑：例如NaBH ₄、NaCNBH ₃或NaB(OAc) ₃H處理)下與適當的胺(R'''-NH ₂)反應，得到中間物 F。使用適當脫除保護基方法移除保護基，得到最終化合物 G。

在一些實施例中，如實例中所述製備化合物。 特定術語

除非上下文另外明確指示，否則如本文及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種藥劑」，其包括複數種該等藥劑，且提及「該細胞」，其包括提及一或多種細胞(或提及複數個細胞)及熟習此項技術者已知的其等效物等等。當本文所使用之範圍用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包含本文中範圍及特定實施例的所有組合與子組合。術語「約」在涉及數字或數字範圍時意謂所提及之數字或數字範圍係在實驗變化性之內(或在實驗誤差之內)的近似值，且因此在一些情況下，數字或數字範圍可在所陳述數字或數字範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)並不意欲排除在其他某些實施例中者，例如，本文所描述之物質、組合物、方法或製程或其類似者之任何組成的實施例「由」所描述特徵「組成」或「基本上由」所描述特徵「組成」。

除非另外說明，否則本申請中所使用之以下術語具有下文給出之定義。術語「包括(including)」以及諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式的使用不具限制性。本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所述標的物。

如本文所用，C ₁-C _x包括C ₁-C ₂、C ₁-C ₃…C ₁-C _x。僅舉例而言，指定為「C ₁-C ₆」之基團指示部分中存在一至六個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C ₁-C ₄烷基」指示在烷基中存在一個至四個碳原子，亦即該烷基係選自以下之中：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。

「烷基」係指脂族烴基。烷基為分支鏈或直鏈的。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C ₁-C ₁₀烷基。每當出現在本文中時，諸如「1至10」之數值範圍係指所給出範圍中之各整數；例如，「1至10個碳原子」意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等至多並包括10個碳原子組成，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存在。在一些實施例中，烷基為C ₁-C ₆烷基。在一個態樣中，烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。典型烷基包括但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基或己基。在一些實施例中，烷基為甲基。

「伸烷基」係指二價烷基。任一種上述單價烷基可為藉由自烷基抽出第二個氫原子而形成的伸烷基。在一些實施例中，伸烷基為C ₁-C ₆伸烷基。在其他實施例中，伸烷基為C ₁-C ₄伸烷基。典型伸烷基包括但不限於：-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-及其類似者。在一些實施例中，伸烷基為-CH ₂-。

「烷氧基」係指-O(烷基)基團，其中烷基係如本文中所定義。

術語「烷基胺」係指-N(烷基) _xH _y基團，其中x為0且y為2，或其中x為1且y為1，或其中x為2且y為0。

「羥烷基」係指一個氫原子經羥基置換之烷基。在一些實施例中，羥烷基為C ₁-C ₄羥烷基。典型羥烷基包括但不限於：-CH ₂OH、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂OH及其類似者。在一些實施例中，羥烷基為-CH ₂OH或-CH ₂CH ₂OH。在一些實施例中，羥烷基為-CH ₂OH。在一些實施例中，羥烷基為-CH ₂CH ₂OH。

「胺基烷基」係指一個氫原子經胺基置換之烷基。在一些實施例中，胺基烷基為C ₁-C ₄胺基烷基。典型胺基烷基包括但不限於：-CH ₂NH ₂、-CH ₂CH ₂NH ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂NH ₂、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂NH ₂及其類似者。在一些實施例中，胺基烷基為-CH ₂NH ₂或-CH ₂CH ₂NH ₂。在一些實施例中，羥烷基為-CH ₂NH ₂。在一些實施例中，羥烷基為-CH ₂CH ₂NH ₂。

術語「烯基」係指存在至少一個碳碳雙鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR ₂，其中R係指烯基之其餘部分，其可相同或不同。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(ethenyl) (亦即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(亦即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及其類似者。烯基之非限制性實例包括-CH=CH ₂、-C(CH ₃)=CH ₂、-CH=CHCH ₃、-C(CH ₃)=CHCH ₃及-CH ₂CH=CH ₂。

術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳參鍵之烷基類型。在一個實施例中，炔基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之其餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似者。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH ₃、-C≡CCH ₂CH ₃、-CH ₂C≡CH。

術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的原子之烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C ₁-C ₆雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為C ₁-C ₆雜烷基，其中一或兩個原子獨立地選自O、NH及S。

術語「芳族」係指具有非定域π電子系統之平面環，該系統含有4n+2 π個電子，其中n為整數。術語「芳族」包括碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族」) (例如吡啶)兩者。該術語包括單環或稠合環多環(亦即，共用相鄰碳原子對之環)基團。

術語「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」係指形成環之主鏈之原子全部為碳原子的環或環系統。該術語因此將碳環與其中環主鏈含有至少一個與碳不同之原子的「雜環」環或「雜環」區分開。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環均為芳族。碳環包括芳基及環烷基。

如本文所用，術語「芳基」係指其中形成環之每個原子為碳原子之芳族環。在一個態樣中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為苯基、萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為C ₆-C ₁₀芳基。取決於結構，芳基為單價基或二價基(亦即，伸芳基)。

術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族基團，其中形成環的原子(亦即骨架原子)中之每一者為碳原子。在一些實施例中，環烷基為螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基視情況與芳環稠合，且連接點處於並非芳環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自以下之中：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降𦯉基及雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基為C ₃-C ₆環烷基。在一些實施例中，環烷基為C ₃-C ₄環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基。在一些實施例中，環烷基為環丁基。

術語「鹵基」，或替代地「鹵素」或「鹵」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基為氟、氯或溴。

術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一個態樣中，氟烷基為C ₁-C ₆氟烷基。在一些實施例中，氟烷基為-CF ₃。

術語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」係指在環中含有一至四個雜原子之雜芳環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環，其中環中之各雜原子係選自O、S及N，其中各雜環基在其環系統中具有3至10個原子，且其限制條件為任何環不含兩個相鄰O或S原子。非芳族雜環基(亦稱為雜環烷基)包括在其環系統中具有3至10個原子之環，且芳族雜環基包括在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、㗁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫氧雜環己烷基、哌𠯤基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻環氮己三烯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫㖦基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹𠯤基。芳族雜環基之實施例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基及呋喃并吡啶基。前述基團在可能之情況下為C-連接(或C-鍵聯的)或N-連接的。舉例而言，衍生自吡咯之基團包括吡咯-1-基( N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)兩者。另外，衍生自咪唑之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(兩者 N-連接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均C-連接)。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分取代，諸如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環均為芳族。

術語「雜芳基」或「雜芳族」係指包括選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子之芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。單環雜芳基包括吲哚𠯤、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹𠯤、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為C ₁-C ₉雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C ₁-C ₅雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C ₆-C ₉雜芳基。

「雜環烷基」係指包括選自氮、氧及硫之至少一個雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基為㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌𠯤基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。在一個態樣中，雜環烷基為C ₂-C ₁₀雜環烷基。在一個態樣中，雜環烷基為C ₄-C ₁₀雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3、4、5、6、7或8員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3、4、5或6員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3或4員環。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。

術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵接合之原子視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。在一個態樣中，在本文中所述的基團為一鍵時，所參考之基團不存在，由此使得在剩餘之經鑑別的基團之間形成一鍵。

術語「部分」係指分子之特定區段或官能基。化學部分為嵌入分子中或附接至分子之通常公認之化學實體。

術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所參考基團視情況經單獨且獨立地選自以下之一或多個額外基團取代：鹵素、-CN、-NH ₂、-NH(烷基)、-N(烷基) ₂、-OH、-CO ₂H、-CO ₂烷基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) ₂、-S(=O) ₂NH ₂、-S(=O) ₂NH(烷基)、-S(=O) ₂N(烷基) ₂、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，視情況選用之取代基係獨立地選自：鹵素、-CN、-NH ₂、-NH(CH ₃)、-N(CH ₃) ₂、-OH、-CO ₂H、-CO ₂(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂、-S(=O) ₂NH ₂、-S(=O) ₂NH(C ₁-C ₄烷基)、-S(=O) ₂N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₄氟烷基、C ₁-C ₄雜烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₄氟烷氧基、-SC ₁-C ₄烷基、-S(=O)C ₁-C ₄氟烷基及-S(=O) ₂C ₁-C ₄烷基。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-NH(CH ₃)、-N(CH ₃) ₂、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CHF ₂、-CF ₃、-OCH ₃、-OCHF ₂及-OCF ₃。在一些實施例中，經取代之基團係經先前基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀)上的視情況存在之取代基包括側氧基(=O)。

在一些實施例中，各經取代之烷基、經取代之氟烷基、經取代之雜烷基、經取代之碳環及經取代之雜環係經一或多個獨立地選自由以下組成之群的R ^s基團取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、單環碳環、單環雜環、-CN、-OR ²¹、-CO ₂R ²¹、-C(=O)N(R ²¹) ₂、-N(R ²¹) ₂、-NR ²¹C(=O)R ²²、-SR ²¹、-S(=O)R ²²、-SO ₂R ²²及-SO ₂N(R ²¹) ₂；各R ²¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆氟烷基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₂-C ₆雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基；或兩個R ²¹基團與其所連接之N原子結合在一起以形成含N雜環；各R ²²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆氟烷基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₂-C ₆雜環烷基、苯基、苯甲基、5員雜芳基及6員雜芳基。

如本文所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。

如本文所用，術語「調節」意謂與標靶直接地或間接地相互作用以便改變標靶之活性，僅舉例而言，包括增強標靶之活性、抑制標靶的活性、限制標靶之活性或延伸標靶之活性。

如本文所用，術語「調節劑」係指與標靶直接地或間接地相互作用之分子。相互作用包括但不限於促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、下調劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑為拮抗劑。在一些實施例中，調節劑為抑制劑。

如本文所用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似術語係指可用於實現將化合物或組合物遞送至所需生物作用位點的方法。此等方法包括但不限於經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉本文所述之化合物及方法可採用之投與技術。在一些實施例中，本文所述之化合物及組合物經口投與。

如本文所用，術語「共同投與」或其類似者意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑且意欲包括以相同或不同投藥途徑或同時或不同時投與藥劑之治療方案。

如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上將減輕正治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者的所投與之藥劑或化合物之量。結果包括疾病之徵象、症狀或病因之減輕及/或緩解，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術視情況來判定任何個別情況下之適當「有效」量。

如本文所用，術語「增強(enhance/enhancing)」意謂增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之作用，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之作用的效能或持續時間之能力。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強其他治療劑在所需系統中之作用的量。

如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合多於一種活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與不固定組合兩者。術語「固定組合」意謂將例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分及輔劑以單一實體或劑量之形式同時向投與患者。術語「非固定組合」意謂將例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分及輔劑以單獨實體同時、並行或連續向患者投與，無特定間隔時間限制，其中此投與在患者體內提供兩種化合物之有效含量。後者亦適用於混合物療法，例如投與三種或更多種活性成分。

術語「製品」及「套組」作為同義語使用。

術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物類之任何成員:人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩及其他猿及猴物種)；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物(諸如大鼠、小鼠及天竺鼠)及其類似者。在一個態樣中，哺乳動物為人類。

如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防性及/或治療性地緩解、緩和或改善疾病或病況之至少一種症狀；預防額外症狀；抑制疾病或病況，例如遏制疾病或病況之發展；減輕疾病或病況；致使疾病或病況消退；減輕由疾病或病況所導致之繼發性病況；或使疾病或病況之症狀停止。 醫藥組合物

在某些實施例中，本文所述之雜環LpxC抑制性化合物係以純化學品形式投與。在其他實施例中，本文所述之雜環LpxC抑制性化合物與在所選投藥途徑及標準醫院學實踐的基礎上選擇的醫藥學上適合或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合之(或可接受的)賦形劑、生理學上適合之(或可接受的)賦形劑、或生理學上適合之(或可接受的)載劑)組合，如例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版 Mack Pub公司, Easton, PA (2005))中所述。

本文提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所述之雜環LpxC抑制性化合物或其立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。若載劑(或賦形劑)與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(亦即個體或患者)無害，則該載劑為可接受的或適合的。

一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。

在某些實施例中，如式(I)所述之雜環LpxC抑制性化合物為實質上純的，因為其含有小於約5%、或小於約1%、或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如例如在合成方法之一或多個步驟中形成之未反應中間物或合成副產物。

適合的口服劑型包括例如硬或軟明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中的另一適合材料之錠劑、丸劑、藥囊或膠囊。在一些實施例中，使用適合之無毒性固體載劑，其包括例如醫藥級之甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。(參見例如 Remington : The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 第21版. Mack Pub.公司, Easton, PA (2005))。

包含至少一種本文所述之雜環LpxC抑制性化合物之組合物的劑量視患者之病狀(亦即，疾病階段、一般健康狀況、年齡及其他因素)而不同。

以適於待治療(或待預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。投藥之適當劑量及適合持續時間及頻率將由諸如以下之因素判定：患者之病狀、患者疾之病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投藥方法。一般而言，適當劑量及治療方案提供足以提供治療及/或預防效益(例如臨床結果改善)或症狀嚴重程度減輕之量的組合物。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來判定最佳劑量。最佳劑量視患者之身體質量、體重或血容量而定。

口服劑量通常在約1.0 mg至約1000 mg範圍內，每天一至四次或更多次。 組合治療

在某些情況下，適合於投與至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑。

在一個實施例中，本文中所述之化合物中之一者的治療效果藉由投與佐劑來增強(亦即佐劑本身具有最小治療效益，但與另一治療劑組合，增強了對患者之整體治療效益)。或者，在一些實施例中，患者所經歷之效益藉由投與本文中所述的化合物中之一者與亦具有治療效益之另一試劑(其亦包括治療方案)而增加。

在一個特定實施例中，將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑共同投與，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑調節所治療的疾病、病症或病狀之不同態樣，由此提供與單獨投與任一治療劑相比更佳之整體效益。

在任何情況下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之整體效益均簡單地為兩種治療劑相加，或患者經歷協同效益。

對於本文中描述之組合療法，共同投與化合物之劑量視所用共同藥物之類型、所用之特定藥物、所治療之疾病或病狀等等而改變。在額外實施例中，當與一或多種其他治療劑共同投與時，本文中所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。

在組合療法中，多種治療劑(其中之一者為本文中所述的化合物中之一者)以任何次序或甚至同時投與。若同時投藥，多種治療劑僅例如以單一統一形式或以多種形式(例如以單一丸劑或以兩種各別丸劑)提供。

式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及組合療法在疾病或病狀出現之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時序發生變化。因此，在一個實施例中，將本文中所述之化合物用作預防性的，且向傾向顯現病狀或疾病之個體連續投與以便預防疾病或病狀出現。在另一個實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，在偵測到或所懷疑之疾病或病狀發作之後在可行之情況下儘快投與本文所述之化合物，且持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長不同，且治療時長經調節以適合各個體之特定需求。

根據本發明，其他實施例及用途對於熟習此項技術者將顯而易見。以下實例僅為說明各種實施例而提供，而不應視為以任何方式限制本發明。實例

如上文及本發明之說明書通篇中所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義： 縮寫：ACN或MeCN：乙腈； aq：水溶液； Boc或BOC：三級丁氧羰基； DCM：二氯甲烷； DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯； DMAP：4-二甲胺基吡啶； DMF：二甲基甲醯胺； DMP：戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物； Eq.或equiv：當量； EtOAc：乙酸乙酯； g：公克 h或hr：小時； HPLC：高效液相層析； LC-MS、LC MS或LCMS：液相層析-質譜法； LDA：二異丙胺基鋰； M：莫耳濃度； MeOH：甲醇； mg：毫克； min：分鐘； mL：毫升； mmol：毫莫耳； MsCl：甲烷磺醯(甲磺醯)氯； MTBE：甲基三級丁基醚； N：當量濃度； NBS： N-溴代丁二醯亞胺； NMR：核磁共振； Pet醚：石油醚； PPTS：對甲苯磺酸吡啶鎓； p-TSA：對甲苯磺酸 rt：室溫； SFC：超臨界流體層析； TEA：三乙胺(或Et ₃N)； TFA：三氟乙酸； THF：四氫呋喃； THP：四氫哌喃； TLC：薄層層析； TsCl：對甲苯磺醯氯。

以下實例僅出於說明之目的而提供，且不限制本文中所提供的申請專利範圍之範疇。 I. 化學合成

除非另外指出，否則試劑及溶劑按來自商業供應商之原樣使用。關於對水分及/或氧氣敏感之合成轉化，使用無水溶劑及烘乾的玻璃器皿。產率未經最佳化。反應時間為大致的且未經最佳化。除非另外指出，否則在矽膠上執行管柱層析及薄層層析(TLC)。光譜係以ppm (δ)給出且偶合常數J係以赫茲報導。關於質子光譜，使用溶劑峰作為參考峰。實例 1 ：製備 2 -(( 1S )- 1 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙基 )- 1H - 咪唑 (Int-5)

步驟 1 ：將對甲苯磺酸吡啶鎓(0.408 g，1.62 mmol)添加至( S)-(-)-乳酸乙酯( Int - 1，50 g，0.4232 mol)及3,4-二氫-2H-哌喃(46.2 g，0.549 mol)於DCM (566 mL，11 v/w)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。反應完成後，如藉由TLC所監測，用DCM稀釋反應混合物且用飽和NaHCO ₃溶液洗滌。分離各層，經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且減壓濃縮，得到呈無色液體狀之呈非對映異構體之混合物形式之純 Int - 2。 ¹H NMR資料係根據 J . Org . Chem . 2009, 74, 8154中所報導之資料。產量：80 g，93%。

步驟 2 ：歷經1 h向 Int - 2(50 g，0.2472 mol)於MeOH (750 mL，15 v/w)中之0℃冷卻溶液中逐份添加NaBH ₄(37.40 g，0.988 mol，4 equiv.)。歷經3 h使反應混合物升溫至室溫。反應完成後，如藉由TLC所監測，用飽和NH ₄Cl溶液淬滅反應混合物且用DCM (500 mL×3)萃取。分離各層，且經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(60-120目，用30-50% EtOAc及石油醚溶離)純化粗產物，得到呈無色液體狀之純 Int - 3。產量：25 g，63%。

步驟 3 ：歷經30 min向 Int - 3(40 g，0.2496 mol)於DCM (800 mL，20 v/w)中之0℃冷卻溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(158.8 g，0.3744 mol)。歷經3 h使反應混合物升溫至室溫。反應完成後，如藉由TLC所監測，在矽藻土床上過濾反應混合物且用DCM (1000 mL)進一步洗滌該床。依序用飽和NaHCO ₃溶液、鹽水洗滌濾液。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在30℃下減壓濃縮。在粗產物中觀測到一些白色固體。為了移除此雜質，將粗產物溶解於乙醚中且用10% NaOH溶液(500 mL×2)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。由於又再次觀測到白色固體之形成，因此將粗物質溶解於乙醚(500 mL)中，在矽藻土床上過濾且用乙醚(750 mL)洗滌以完全移除不合需要之雜質。在30℃下減壓濃縮濾液，得到呈無色液體狀之非對映異構體之混合物形式之 Int - 4，其不經進一步純化即用於下一步驟。 ¹H NMR顯示 Org . Lett . 2009, 11, 1103中所報導之特徵性共振。產量：39 g，98%。

步驟 4 ：向 Int - 4(39 g，246.5 mol)於MeOH (390 mL，10 v/w)中之溶液中添加乙二醛(40%於水中，97.5 mL，2.5 v/w)。向冷卻至10℃之上述混合物中添加28%氨水(120 mL，3 v/w)。移除冰浴，且使反應混合物溫度在室溫下運作4 h。反應完成後，如藉由TLC及LC-MS所監測，減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 60-120目，用80-100% EtOAc/石油醚溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之呈非對映異構體之混合物形式之2-((1S)-1-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑( Int - 5)。在DMSO-d6中記錄之 ¹H NMR及LCMS支持該結構。對於在CDCl ₃中記錄之 ¹H NMR值，參見WO 2018216822A1。產量：27 g，56%。LC MS：C ₁₀H ₁₆N ₂O ₂之計算值為196.25，觀測值：197.1 [M+H] ⁺。實例 2 ：製備 1-(3-(4- 碘苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 )-2-((1S)-1-(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙基 ) -1H- 咪唑 (Int-9)

步驟 1 ：向2,4-二碘苯( Int - 6) (5 g，15 mmol)於DMF(20 mL)中之攪拌溶液中添加炔丙醇(0.26 mL，3 mmol)，之後添加CuI (5 mol%)及PdCl ₂(PPh ₃) ₂(5 mol%)。在50℃下加熱反應物。在接下來90分鐘內以超過45分鐘之時間間隔添加兩個等份炔丙醇(0.26 ml×2，3 mmol)且再攪拌2 h。將反應混合物用冰冷水(25 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×35 mL)萃取。有機層進一步用鹽水洗滌，乾燥(MgSO ₄)且真空濃縮，得到粗混合物。在矽膠管柱上進一步純化化合物，用己烷/乙酸乙酯溶離，得到約52%產率之所需化合物 Int - 7。

步驟 2 ：將 Int - 7(2 g，7.6 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液冷卻至0℃。向此冷卻溶液中添加 N-溴代丁二醯亞胺(8.1 mmol)及PPh ₃(7.6 mmol)且在0℃下攪拌2 h。在起始物質耗盡後，用DCM稀釋反應混合物，且藉由倒入冷卻飽和NaHCO ₃溶液來淬滅且用DCM萃取兩次。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物 Int - 8。在矽膠管柱上用己烷/乙酸乙酯溶離純化化合物，得到呈稠油狀之所需 Int - 8(2.01 g，84%)。LC MS：C ₉H ₈BrI之計算值為322.97，未離子化。

步驟 3 ：將 Int - 5(1 g，5.1 mmol，參見部分II)於乙腈(5 mL)中之溶液添加至碳酸鉀(10 mmol)於乙腈(10 mL)中之漿液中，且將反應混合物加熱至70℃持續30 min。向經預熱之反應混合物中添加 Int - 8(1.64 g，5.1 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液且在80℃下繼續加熱3 h。在起始物質耗盡後，將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NH ₄Cl淬滅。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠(230-400目)，藉由用1-2%甲醇/DCM溶離來純化粗產物，得到純化合物 Int - 9(1.35 g，78%)。LC MS：C ₁₉H ₂₃IN ₂O ₂之計算值為438.31，觀測值：439.2 [M+H] ⁺。實例 3 ：製備 (2S)-4-(4- 溴苯基 )-2-(2-((1S)-1-(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙基 ) -1H- 咪唑 -1- 基 ) 丁 -3- 炔 -1- 醇 (Int-15)

步驟 1 ：向 Int - 10(5 g，0.0218 mol)於無水MeOH (50 mL)中之0℃攪拌冷卻溶液中逐滴添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(貝斯特曼-大平試劑(Bestmann-Ohira Reagent)，5.02 g，0.0261 mol)，且在0℃下攪拌反應混合物5 min。隨後K ₂CO ₃(6 g，0.0436 mol)添加至反應混合物且在0℃下攪拌10 min。隨後移除冰冷水浴，且在RT下攪拌反應混合物1 h。在反應完成之後，減壓濃縮反應混合物。用EtOAc (500 mL)稀釋粗殘餘物且用水洗滌。分離有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠(60至120目)管柱層析，藉由用10%-12%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到 Int - 11(3.79 g，77%)。LC MS：C ₁₂H ₁₉NO ₃之計算值為225.29，未離子化。

步驟 2 ：向 Int - 11(3.79 g，16.82 mmol)於無水甲苯(40 mL)中之攪拌溶液中添加1-溴-4-碘苯( Int - 12) (5.71 g，20.18 mmol)及TEA (6.9 mL，49.26 mmol)，將反應混合物用氮氣脫氣5 min。隨後添加雙(三苯基膦)氯化鈀(230 mg，0.326 mmol)及CuI (187 mg，0.985 mmol)且在RT下攪拌2 h。在反應完成之後，減壓濃縮反應混合物。粗殘餘物用DCM (500 mL)稀釋且用水洗滌。分離有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠(60至120目)管柱層析，用10%-12%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到 Int - 13(5.4 g，84.5%)。LC MS：C ₁₈H ₂₂BrNO ₃之計算值為380.280，觀測值：282 [M-Boc+2] ⁺。

步驟 3 ：向 Int - 13(5.4 g，0.0142 mol)於無水DCM (54 mL)中之0℃攪拌冷卻溶液中添加HCl (4 N於二㗁烷中，18 mL)，且在RT下攪拌反應混合物2 h。反應完成後，減壓濃縮溶劑，得到呈灰白色固體狀之粗產物 Int - 14(4.2 g)。LC MS：C ₁₀H ₁₁BrNO+之計算值為241.11，觀測值：242[M+2，對於游離鹼]。

步驟 4 ：在RT下向 Int - 14 (2 g，0.0072 mol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加(2 S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙醛( Int - 4，4.5 g，0.021 mol)、NH ₄OAc (1.1 g，0.0144 mol)及乙二醛(40%於H ₂O中，1.6 mL，0.0108 mol)。在80℃下攪拌反應混合物2 h。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物(藉由LCMS分析，所需產物為約46%且2-未經取代之咪唑為19%)。用EtOAc (250 mL)稀釋粗殘餘物且用水(100 mL)洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。藉由矽膠(230至400目)管柱層析，藉由用50%-60%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到產物 Int - 15(790 mg，22.76%)。LC-MS：C ₂₀H ₂₃BrN ₂O ₂之計算值為419.230，觀測值：421 [M+2H] ⁺。實例 4 ：製備 ((2S)-4-(4- 溴苯基 )-2-(2-((1S)-1-(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙基 ) -1H- 咪唑 -1- 基 ) 丁 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Int-21)

步驟 1 ：在室溫下向 Int - 14(5.5 g，22.91 mmol)於DCM (55 mL)中之攪拌溶液中添加Boc-酸酐(5.85 mL，25.2 mmol)及三乙胺(9.37 mL，68.7 mmol)。攪拌反應混合物3 h。在起始物質完全耗盡之後，反應混合物用DCM (200 mL)稀釋且用水(100 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂，100至200目尺寸；15%至20% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之 Int - 16(5.0 g，63.5%)。LC-MS：C ₁₅H ₁₈BrNO ₃之計算值為340.22，觀測值：284.0 [M-56] ⁺及286.0 [M-56+2] ⁺

步驟 2 ：向 Int - 16(5.0 g，14.70 mmol)於THF(37 mL)中之攪拌溶液中添加酞醯胺(2.378 g，16.17 mmol)及三苯基膦(7.71 g，29.4 mmol)且冷卻至0℃。向此反應混合物中緩慢添加DIAD (5.8 mL，29.4 mmol)且持續攪拌1 h。反應完成後，反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋且用水(100 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗 Int - 17(6.9 g(粗物質)，其不經任何純化即用於下一步驟。樣品顯示混雜有PPh ₃O。LC-MS：C ₂₃H ₂₁BrN ₂O ₄之計算值為469.34，觀測值：413.0 [M-56] ⁺。

步驟 3 ：在0℃下向粗 Int - 17(6.9 g，14.70 mmol)於DCM (70 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，36.8 mL，147 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由TLC追蹤反應。反應完成後，真空過濾所形成之固體且用己烷洗滌，得到呈白色固體狀之 Int - 18(4.5 g，75%)。LC-MS：C ₁₈H ₁₄BrN ₂O ₂之計算值為369 (對於銨離子)，觀測值：369.0 [M] ⁺及371.0 [M+2] ⁺。

步驟 4 ：向 Int - 18(4.5 g，11.09 mmol)於MeOH (45 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(1.710 g，22.19 mmol)且在室溫下攪拌10 min。向此反應混合物中添加(2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙醛(7.02 g，44.4 mmol)且繼續攪拌10 min。最後，添加乙二醛(40%水溶液，1.916 mL，16.64 mmol)。在室溫下攪拌10 min之後，在80℃下加熱反應混合物2 h。反應完成後，減壓蒸發揮發物。向所得殘餘物添加水(100 mL)且用5% MeOH/DCM(100 mL×2)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂，230-400目尺寸；80%-90% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色膠質固體狀之呈非對映異構體之混合物形式之 Int - 19(2.8 g，46%)，如LC曲線中所見，無基線分離。LC-MS：C ₂₈H ₂₆BrN ₃O ₄之計算值為548.44，觀測值：548.0 [M] ⁺, 550.0 [M+2] ⁺。

步驟 5 ：在室溫下，向 Int - 19(2.8 g，5.11 mmol)於MeOH (28 mL)中之攪拌溶液中添加甲胺(40%水溶液；3.71 mL，51.1 mmol)。將壓力管密封且在85℃下加熱2 h。反應完成後，反應混合物用DCM (150 mL)稀釋且用水(100 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈淡黃色液體狀之 Int - 20(2.0 g，94%)。粗物質不經任何純化即用於下一步驟中。LC-MS：C ₂₀H ₂₄BrN ₃O ₂之計算值為418.34，觀測值：418.2 [M] ⁺及420.2[M+2] ⁺。

步驟 6 ：在室溫下向 Int - 20(2.4 g，5.74 mmol)於DCM (27 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.347 mL，17.21 mmol)、Boc-酸酐(1.598 mL，6.88 mmol)。在攪拌4 h之後，反應混合物用DCM (150 mL)稀釋且用水(100 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂，230至400目尺寸；40% EtOAc/己烷)純化所得粗產物，得到呈棕色膠質固體狀之 Int - 21(1.0 g，32%)。LC-MS：C ₂₅H ₃₂BrN ₃O ₄之計算值為518.45，觀測值：518.0 [M] ⁺, 520.0 [M+2] ⁺。實例 5 ：製備 (3S)-5-(4- 溴苯基 )-3-(2-((1S)-1-(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙基 ) -1H- 咪唑 -1- 基 ) 戊 -4- 炔 -1- 醇 (Int-109a)

步驟 1 ：在0℃下向D-高絲胺酸( Int - 100，25.0 g，210 mmol)於乙腈:水(1:1；500 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (10.07 g，252 mmol)。在25℃下攪拌1 h之後，向反應混合物中添加Boc-酸酐(10.07 g，252 mmol)。攪拌反應混合物16小時。將反應混合物減壓濃縮且與甲苯(200 mL)共沸，得到呈灰白色膠質固體狀之 Int - 101，其不經任何純化即用於下一步驟。產率= 50.0 g (粗產物重量)。

步驟 2 ：在0℃下向 Int - 101(50.0 g，207 mmol)於DMF(300 mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷(25.9 mL，415 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3 h。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈灰白色膠質固體狀之 Int - 102。 ¹HNMR顯示存在DMF。此不經任何進一步純化即用於下一步驟中。產率= 49.0 g (粗產物重量)。

步驟 3 ：在0℃下，向 Int - 102(48.0 g，206 mmol)於DMF (300 mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(28.0 g，412 mmol)及三級丁基二甲基矽烷基氯(46.5 g，309 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物。所得殘餘物溶解於EtOAc (200 mL)中，用冰水(200 mL×2)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO ₂100-200目；5%-7% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之 Int - 103。產率= 47.0 g (89%)

步驟 4 ：在78℃下，向 Int - 103(20.0 g，57.5 mmol)於無水甲苯(200 mL)中之攪拌溶液中添加DIBAL-H (1.2 M於甲苯中；71.9 mL，86 mmol)。在-78℃下攪拌2 h後，藉由添加MeOH (100 mL)淬滅反應物。攪拌15 min後，向此中添加50%酒石酸鈉鉀溶液(150 mL)且在室溫下攪拌1 h。將此用EtOAc (300 ml×2)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得呈無色液體狀之粗產物 Int - 104。該粗物質不經任何進一步純化即用於下一步驟中。產率= 13.8 g (76%)。

步驟 5 ：在0℃下，向 Int - 104(13.8 g，43.5 mmol)於MeOH (140 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(12.01 g，87 mmol)，隨後添加貝斯特曼-大平試劑(11.92 mL，15.26 g，79.42 mmol)。在攪拌10 min之後，移除冰浴，且在25℃下攪拌反應混合物1 h。藉由TLC追蹤反應。減壓濃縮反應混合物。所得殘餘物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (250 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目；5% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈淡黃色液體狀之 Int - 105。產率= 9.6 g (70%)。

步驟 6 ：在25℃下，向 Int - 105(9.5 g，30.3 mmol)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中添加4-溴-1-碘苯( 7，10.29 g，36.4 mmol)、三乙胺(12.67 ml，91 mmol)及碘化銅(I) (0.346 g，1.818 mmol)且用氮氣脫氣15 min。向此反應混合物中添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.425 g，0.606 mmol)且攪拌1 h。如藉由TLC (己烷:EtOAc 95:5)監測之反應展示起始物質完全耗盡。藉由添加水(200 mL)淬滅反應物且用EtOAc (250 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2 100至200目尺寸；7% EtOAc/己烷)純化所得粗產物，獲得呈棕色液體狀之呈兩種差向異構體之60:40混合物形式之 Int - 106。產率= 11.03 g (77%) (SFC前；差向異構體之混合物)。LC-MS：C ₂₂H ₃₄BrNO ₃Si之計算值為468.507，觀測值：412.0 [M-56] ⁺及414.0 [M-56 +2] ⁺。

藉由SFC分離異構體(11.03 g)，獲得 106a(異構體1)及 106b(異構體2)。 Int - 106a：異構體1：3.0 g；具有未知立體化學之單一對映異構體。 Int-106b ：異構體2：6.9 g；具有未知立體化學之單一對映異構體。獨立地，兩種異構體( Int - 106a及 Int - 106b)均用於下一步驟。

步驟 7 ：在0℃下，向 Int - 106 a(3.0 g，6.40 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4.0 M於二㗁烷中；11.2 mL，44.8 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物6 h。藉由TLC監測反應。反應完成後，真空過濾所形成之固體，用己烷洗滌，且真空乾燥，獲得呈灰白色固體狀之 Int - 107 a。產率= 1.7 g (85%)。LC-MS：銨鹽C ₁₁H ₁₃BrNO+之計算值為254.24，觀測值：254.0 [M] ⁺及256 [M+2] ⁺。

步驟 8 ：在25℃下，向 Int - 107a(1.7 g，5.85 mmol)於MeOH (17 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(0.902 g，11.70 mmol)且攪拌10 min。向此反應混合物中添加 Int - 108(3.70 g，23.40 mmol)；在10 min攪拌之後，添加乙二醛(40%於水中；1.0 mL，8.78 mmol)。在攪拌10 min之後，在80℃下加熱反應混合物2 h。藉由TLC監測反應。使反應混合物冷卻至室溫；用水(20 mL)淬滅且用DCM (150 mL×2)萃取。用冰水(50 mL)、鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目；5%甲醇/DCM)純化所得粗產物，獲得呈黃色膠狀之 Int - 109a。產率= 1.5 g (58%)。LC-MS：C ₂₁H ₂₅BrN ₂O ₃之計算值為433.35，觀測值：433.0 [M] ⁺及435.0 [M+2] ⁺。實例 6 ：製備 4-((4- 溴苯氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 (Int-25a)

步驟 1 ：在0℃下，向(1,2- O-亞異丙基丙三醇( Int - 22a，1.0 g，7.57 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.16 mL，22.70 mmol)、甲苯磺醯氯(1.875 g，9.84 mmol)及DMAP (92 mg，0.757 mmol)。隨後在25℃下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應，其顯示起始物質完全耗盡。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物，用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目；15% EtOAc/石油醚)純化所得粗產物，獲得呈白色固體狀之 Int - 23a。產量：1.5 g (68%)。LC-MS：C ₁₃H ₁₈O ₅S之計算值為286.34，觀測值：287.1 [M+1] ⁺。

步驟 2 ：在25℃下在氮氣氛圍下向 Int - 23a(384 mg，1.75 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(569 mg，1.75 mmol)，且攪拌20 min。向此反應混合物中添加 Int - 24(500 mg，1.75 mmol)且在90℃下加熱4 h。藉由TLC監測反應，其顯示起始物質完全耗盡。使反應混合物冷卻至室溫，藉由添加冰冷水(30 mL)淬滅，用DCM(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目；10% EtOAc/石油醚)純化所得粗產物(600 mg)，得到 Int - 25a。產量：250 mg (29%)。LC-MS：C ₁₈H ₂₇BO ₅之計算值為334.21，觀測值：335.2 [M+1] ⁺(64%，藉由LCMS)。

實施相似策略以由其適當對掌性起始物質合成( R)及( S)異構體衍生物，得到 Int-25b及 Int-25c。實例 7 ：製備 5-((4- 溴苯氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 (Int-28)

步驟 1 ：在25℃下向(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)甲醇( Int - 26) (5.0 g，34.2 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(9.53 mL，68.4 mmol)及對甲苯磺醯氯(7.17 g，37.6 mmol)。攪拌16 h後，藉由TLC追蹤反應混合物，其顯示起始物質完全耗盡。藉由添加水(50 mL)淬滅反應物且用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂；230-400目；8-10% EtOAc/己烷)純化所得粗產物，得到呈淡黃色液體狀之 Int - 27。產量：8.0 g (78%)。LCMS：C ₁₄H ₂₀O ₅S之計算值為300.37，觀測值：301.2 [M+1] ⁺。

步驟 2 ：在25℃下向 Int - 27(8.0 g，26.6 mmol)於DMF (80 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(8.1 g，58.6 mmol)及4-溴苯酚( Int - 24) (5.07 g，29.3 mmol)。隨後將反應混合物在60℃下加熱5 h。藉由TLC追蹤反應，其顯示起始物質完全耗盡。藉由添加水(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2；230-400目；8% EtOAc/己烷)純化所得粗殘餘物，得到 Int - 28。產量：5.0 g (62%)。LC MS：C ₁₃H ₁₇BrO ₃之計算值為301.18，觀測值：301.2 [M] ⁺及303.2 [M+2] ⁺。實例 8 ：製備 4-(((4- 溴苯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基㗁唑啶 -3- 甲酸三級丁酯 (Int-31a)

步驟 1 ：向 Int - 29a(2.5 g，0.0108 mol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加CBr ₄(3.95 g，0.012 mol)且攪拌6 h之時段。6 h後，用DCM (25 ml)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO ₃(15 mL)，之後用飽和NaCl (15 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且真空濃縮。獲得的產率為78%之呈黃色油狀之粗混合物不經進一步純化即用於下一步驟。LC MS：C ₁₁H ₂₀BrNO ₃之計算值為294.19，觀測值：未觀測到

步驟 2 ：在0℃下向 Int - 30a(0.0064 mol)於無水THF (15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液) (0.0097 mol)。在0℃攪拌反應混合物30分鐘。隨後將4-溴苯酚( Int - 24) (0.0084 mol)溶解於THF中且緩慢添加至反應混合物中，在0℃下攪拌30分鐘。隨後反應混合物在RT下攪拌2 h。反應完成後，用飽和NH ₄Cl溶液淬滅反應混合物，用EtOAc (500 mL)稀釋且用冰冷水(200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠(230至400目)管柱層析，藉由用6%-10%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到產物 Int - 31a。產量：1.49 g (57.32%)。LC MS：C ₁₇H ₂₄BrNO ₄之計算值為386.2，觀測值：未觀測到

實施相似策略以由其適當對掌性起始物質合成( R)及( S)異構體衍生物，得到 Int-31b及 Int-31c。實例 9 ：製備 ((1S,2S)-2-(4- 碘苯氧基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Int-37a)

步驟 1 ：向4-碘苯酚( Int - 32，38 g，172 mmol)於水(200 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (14.5 g，362 mmol)及二溴乙烷(162.2 g，863 mmol)添加且將混合物加熱至120℃隔夜。反應完成後，用EtOAc(1000 mL×2)萃取反應物質。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠(60至120目)，藉由用乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之純產物 Int - 33。產量：53 g，(94%)

步驟 2 ：向 Int - 33(67 g，204 mmol)於THF (670 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOK (34.4 g，307 mmol)且在室溫下攪拌1 h。反應完成後，用水稀釋反應物質且用EtOAc (1000 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠(60至120目)，藉由用乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到呈無色液體狀之純產物 Int - 34。產量：49 g，(97%)。

步驟 3 ：在0℃下經由注射泵以0.2 mL/min之速率向 Int - 34(20 g，81.3 mmol)於DCM(200 mL)及乙醯基丙酮酸銅(II) (2.12 g，8.13 mmol)中之攪拌溶液中添加重氮乙酸乙酯(50.27 g，440 mmol)。完成添加後，在室溫下攪拌反應混合物18 h。反應完成後，減壓移除DCM。將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中且用水及鹽水溶液洗滌。使有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析，使用矽膠(230至400目)，藉由用2%-5%乙酸乙酯/石油醚溶離純化粗產物，得到呈液體狀之 Int - 35a(反式；非極性)及 Int - 35b(順式；極性)。產量：化合物 Int-35a- 11.7 g，(22%)及化合物 Int-35b- 28 g (混雜有重氮乙酸乙酯)。

步驟 4 ：向 Int - 35a(38 g，114 mmol)於水(200 mL)及MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (22.8 g，570 mmol)且在室溫下攪拌1 h。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，用EtOAc (500 mL×2)洗滌水層且用稀HCl酸化水層，用EtOAc (500 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。所獲得之粗產物 Int - 36a不經進一步純化即使用。產量：30 g，(88%)。LC MS：C ₁₀H ₉IO ₃之m/z計算值為304.08 觀測值：302.9 [M-H]+。

步驟 5 ：向 Int - 36a(30 g，98.6 mmol)於無水 t -BuOH (300 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (15.1 mL，108 mmol)及DPPA (29.9 g，108 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物3 h。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，用EtOAc (500 mL)稀釋且用NaHCO ₃及水洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析，使用矽膠(1:1比率之60-120目及230-400目)，藉由用5%-6%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之純產物 Int - 37a。產量：26.6 g，(70%)。LC MS：C ₁₄H ₁₈INO ₃之m/z計算值為375.21，觀測值：276 [M-100+H] ⁺。

實施相似策略以由 Int - 37b製備順式衍生物 Int - 35b。實例 10 ：製備 ( 反 )-4-(4- 溴苯氧基 ) 四氫呋喃 -3- 醇 (Int-39)

步驟 1 ：在RT下向4-溴苯酚( Int - 24) (4 g，23.12 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷( Int - 38，1.98 g，23.12 mmol)、Cs ₂CO ₃(11.3 g，34.68 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(1.05 g，4.62 mmol)，且在120℃下加熱反應混合物16 h。反應完成後，將反應混合物稀釋於EtOAc (200 mL)中且用飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)、水(100 mL)洗滌。有機層經Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。用石油醚濕磨粗產物且乾燥，得到 Int - 39。產量：5 g，(84%)。LC-MS：C ₁₀H ₁₁BrO ₃之計算值為259.10，觀測值：未觀測到離子化。分離反式及順式異構體，分別得到 Int 39a及 Int - 39b。實例 11 ：製備 (( 反 )-4-(4- 溴苯氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Int-45)

步驟 1 ：在RT下向4-溴苯酚( Int - 24) (4 g，23.12 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷( Int - 40，1.98 g，23.12 mmol)、Cs ₂CO ₃(11.3 g，34.68 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(1.05 g，4.62 mmol)，且在120℃下加熱反應混合物16 h。反應完成後，將反應混合物稀釋於EtOAc (200 mL)中且用飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)、水(100 mL)洗滌。有機層經Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。用石油醚濕磨粗產物且乾燥，得到 Int - 41。產量：5 g，(84%)。LC-MS：C ₁₀H ₁₁BrO ₃之計算值為259.10，觀測值：未觀測到離子化。

步驟 2 ：在0℃下向 Int - 1(0.600 g，2.31 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液中添加Et ₃N (0.5 mL，3.47 mmol)及甲磺醯氯(0.2 mL，2.54 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物1 h。反應完成後，用DCM (50 mL)稀釋反應物質，且隨後用水(20 mL)洗滌。有機層經Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。粗甲磺酸酯 Int - 42不經任何進一步純化即用於下一步驟中。產量：0.75 g (粗物質)。LC-MS：C ₁₁H ₁₃BrO ₅S之計算值為337.18，觀測值：物質未離子化。

步驟 3 ：在RT下向甲磺酸酯( Int - 42，0.750 g，2.22 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(0.433 g，6.67 mmol)，在120℃下加熱反應混合物18 h。反應完成後，將反應物質溶解於水中且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥有機層且減壓濃縮。粗產物 Int - 43不經任何進一步純化即用於下一步驟中。產量：0.600 g，(粗物質)。

步驟 4 ：在0℃下向 Int - 43(0.600 g，2.11 mmol)於THF (9 mL)及水(3 mL)中之攪拌溶液中添加PPh ₃(0.663 g，2.53 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物16 h。在反應完成之後，減壓濃縮反應混合物。用1.5 N HCl酸化所得殘餘物且用EtOAc萃取。用10% NaOH溶液鹼化水層且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到粗產物 Int - 44，其無需任何進一步純化即用於下一步驟。產量：0.22 g (40%)。LC-MS：C ₁₀H ₁₂BrNO ₂之計算值為258.12，觀測值：258 [M]及260.0 [M+2] ⁺。

步驟 5 ：在0℃下向 Int - 44(0.220 g，0.852 mmol)於無水DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加Et ₃N (0.35 mL，2.55 mmol)及(Boc) ₂O (0.3 mL，1.279 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物2 h。反應完成後，將反應混合物用二氯甲烷(40 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物 Int - 45，其無需任何進一步純化即用於下一步驟。產量：0.250 g (粗物質)。實例 12 ：製備 (R)-1-(4- 溴苯氧基 )-3- 甲氧基丙 -2- 醇 (Int-47)

步驟 1 ：在室溫下向4-溴苯酚( Int - 24，10.0 g，57.80 mmol)於DMF(100 mL)中之攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(9.59 g，69.40 mmol)及(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯(13.19 g，57.8 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物8 h。藉由TLC監測反應；反應完成後，將其冷卻至室溫，用水(200 mL)淬滅且用EtOAc (300 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2 100-200目尺寸 20-30%EtOAc/己烷)純化所得粗產物，獲得呈無色油狀之 Int - 46(10 g，43.7 mmol，76%產率)。產率= 10.0 g (76%)。LC MS：C ₉H ₉BrO ₂之計算值為229.07，觀測值：未觀測到離子化

步驟 2 ：在25℃下，向 Int - 46(10.0 g，43.70 mmol)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加25%甲醇鈉之MeOH (48.9 mL，214.00 mmol)溶液，且在80℃下攪拌反應混合物16 h。藉由TLC監測反應。藉由TLC監測反應；反應完成後，將其冷卻至室溫，用水(200 mL)淬滅且用EtOAc (300 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得呈無色液體狀之 Int - 47。產量：10.0 g (88%)。LC MS：C ₁₀H ₁₃BrO ₃之計算值為261.12，觀測值：未觀測到離子化。實例 13 ：製備 (R)-1-(4- 溴苯氧基 )-3- 甲氧基丙 -2- 醇 (Int-51)

步驟 1 ：在0℃下，向 Int - 47(9.0 g，34.50 mmol)於DCM(135 mL)中之攪拌溶液中添加Et ₃N (9.62 mL，68.90 mmol)及甲磺醯氯(3.20 mL，41.40 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應。反應完成後，反應混合物用水(200 mL)淬滅且用DCM (200 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得呈無色液體狀之 Int - 48。粗物質不經任何進一步純化即用於下一步驟中。產量：9.0 g (77%)。LC MS：C ₁₁H ₁₅BrO ₅S之計算值為339.20，觀測值：未觀測到離子化。

步驟 2 ：在RT下向 Int - 48(3.0 g，8.84 mmol)於DMF(30 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(2.9 g，44.20 mmol)。在80℃下加熱反應混合物5 h。完成後，使反應物冷卻至RT且藉由添加水(150 mL)來淬滅且用EtOAc(100 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到呈無色液體狀之 Int - 49。粗產物 6不經任何進一步純化即用於下一步驟中。產量：2.50 g，(99%)。LC MS：C ₁₀H ₁₂BrN ₃O ₂之計算值為286.13，觀測值：258 (M-N ₂) ⁺及260 (M-N ₂+2) ⁺及180 (M-N ₂-Br) ⁺。總共進行三批步驟2。將合併之產物用於下一步驟。

步驟 3 ：在0℃下向 Int - 49(7.50 g，26.20 mmol)於THF(75 mL)及水(37.5 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(8.25 g，31.5 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物24 h。在反應完成之後，減壓濃縮反應混合物。所得殘餘物用1.5 N HCl酸化且用EtOAc (30 mL×2)萃取。水層用10% NaOH溶液鹼化且用10% MeOH/DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮，得到 Int - 50。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步驟。產量：5 g (73%)。

步驟 4 ：在0℃下向 Int - 50(5.0 g，19.22 mmol)於DCM (75 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(8.04 mL，557.7 mmol)及Boc-酸酐(6.62 mL，28.80 mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物2 h。反應完成後，將反應混合物用二氯甲烷(50 mL)稀釋且用水(50 mL)洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色液體狀之 Int - 51。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。產量：6.50g (78%)。LC MS：C ₁₅H ₂₂BrNO ₄之計算值為360.25，觀測值：260.2 [M-Boc] ⁺及262.2 [M-Boc+2] ⁺。實例 14 ：製備 6-(4- 溴苯氧基 )-2,2,3,3,10,10,11,11- 八甲基 -4,9- 二氧雜 -3,10- 二矽十二烷 (Int-54)

步驟 1 ：在0℃下向4-溴苯酚( Int - 24) (2.0 g，11.56 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(5.65 g，17.34 mmol)且攪拌5 min。在0℃下向此反應混合物中添加α-溴-γ-丁內酯(2.67 g，16.18 mmol)且在25℃下攪拌反應混合物24 h。藉由TLC監測反應，其顯示起始物質完全耗盡。藉由添加冰冷水(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目尺寸；15%-20% EtOAc/石油醚)純化所得粗產物，獲得呈白色固體狀之 Int - 52。產率= 2.1 g (71%)。LC MS：C ₁₀H ₉BrO ₃之計算值為257.08，觀測值：未觀測到離子化。

步驟 2 ：在氮氣氛圍下在0℃下向 Int - 52(2.1 g，8.17 mmol)於THF:MeOH (1:1；40 mL)之混合物中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.309 g，8.17 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3 h。藉由TLC追蹤反應，其顯示起始物質完全耗盡。伴隨添加冰水(20 mL)淬滅反應物，減壓蒸發揮發物。用EtOAc (40 mL×3)萃取所得殘餘物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2 230-400目；60% EtOAc/己烷)純化所得粗產物，獲得呈淡黃色液體狀之 Int - 53。產率= 2.0 g (94%)。LC MS：C ₁₀H ₁₃BrO ₃之計算值為261.12，觀測值：未觀測到離子化。

步驟 3 ：在0℃下向 Int - 53(2.0 g，7.66 mmol)於DMF(20 mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(1.56 g，22.98 mmol)、DMAP (0.19 g，1.53 mmol)及TBDMS-Cl (2.89 g，19.15 mmol)。在添加之後，在25℃下攪拌反應物16 h。藉由TLC追蹤反應，其顯示起始物質完全耗盡。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (250 mL×2)萃取。合併之有機層用冷水(200 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 100至200目尺寸；5% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈黃色液體狀之 Int - 54。產率= 2.8 g (75%)。LC MS：C ₂₂H ₄₁BrO ₃Si ₂之計算值為489.64，觀測值：未觀測到離子化。實例 15 ：製備 5-(4- 溴苯氧基 ) 戊 -1,4- 二醇 (Int-57)

步驟 1 ：在0℃下向4-溴苯酚( Int - 24) (11.56 mmol)於DMF(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(17.34 mmol)且攪拌5 min。在0℃下向此反應混合物中添加5-(溴甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(16.18 mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物24 h。藉由TLC監測反應，其顯示起始物質完全耗盡。藉由添加冰冷水(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目尺寸；15%-20% EtOAc/石油醚)純化所得粗產物，獲得呈白色固體狀之 Int - 55。產率= 65%。LC MS：C ₁₁H ₁₁BrO ₃之計算值為271.11，觀測值：未觀測到離子化。

步驟 2 ：向 Int - 55(16.0 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中添加H ₂SO ₄(7 mL)且在60℃下加熱2 h之時段。真空濃縮反應物。將反應混合物冷卻且小心地倒入冰冷水中且用飽和NaHCO ₃溶液鹼化。用EtOAc (50 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目尺寸；50% EtOAc/石油醚)純化所得粗產物，獲得呈白色固體狀之 Int - 56。產率= 56%。

步驟 3 ：在氮氣氛圍下在0℃下向 Int - 56(7.00 mmol)於THF:MeOH(8:2；40 mL)之混合物中的攪拌溶液中逐份添加硼氫化鋰(7.00 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3 h。藉由TLC追蹤反應，其顯示起始物質完全耗盡。伴隨添加冰水(20 mL)淬滅反應物，減壓蒸發揮發物。用EtOAc (40 mL×3)萃取所得殘餘物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目；60% EtOAc/己烷)純化所得粗產物，獲得呈淡黃色液體狀之 Int - 57。產率= 82%。LC MS：C ₁₁H ₁₅BrO ₃之計算值為275.14，觀測值：未觀測到離子化。實例 16 ：製備 4-(4- 溴苯基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 (Int-59)

將1-(4-溴苯基)-1,2-乙二醇( Int - 58) (500 mg，2.3 mmol)之攪拌溶液溶解於15 mL 2,2-二甲氧基丙烷中。添加催化量之對甲苯磺酸且在50℃下攪拌溶液18 h。在添加50 mL甲苯之後，用NaHCO ₃飽和溶液洗滌所得混合物。收集有機相且經MgSO ₄乾燥，完全移除溶劑。程序產生 Int - 59化合物(黃色油，產量521 mg)，其不經任何進一步純化即使用。產率= 88%。LC MS：C ₁₁H ₁₃BrO ₂之計算值為257.12，觀測值：未觀測到離子化。實例 17 ：製備乙酸 2-(3-(4- 溴苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 側氧基乙酯 (Int-61)

向 Int - 60(500 mg，2.00 mmol)於DCM (10 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.700 ml，2.5 eq)，之後添加乙醯氧基乙醯氯(0.328 g，2.41 mmol，1.2 eq)且攪拌45分鐘之時段。TLC指示反應完成。將反應混合物倒入水(15 ml)中且用DCM (2×25 mL)萃取。合併之有機層用飽和3 M HCl溶液(10 mL)、飽和NaHCO ₃(15 mL)、飽和NaCl溶液(25 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮至乾燥。分離出呈黃色油狀之粗 Int - 61，產率(95%)且不經進一步純化即用於下一步驟。LC MS：C ₁₃H ₁₄BrNO ₃之計算值為312.0，觀測值：未觀測到離子化。實例 18 ：製備 N-(( 反 )-3-(4- 溴苯基 ) 環丁基 ) 甲磺醯胺 (Int-63) 及 N-((1r,3r)-3-(4- 溴苯基 ) 環丁基 )-2- 氰基乙醯胺 (Int-110)

向 Int - 62(500 mg，1.90 mmol)於DCM (15 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.67 mL，4.76 mmol，2.5 eq)，之後添加甲基磺醯氯(0.260 g，2.28 mmol，1.2 eq)且攪拌45分鐘之時段。TLC指示反應完成。將反應混合物倒入水(15 ml)中且用DCM (2×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和3 M HCl (10 mL)、飽和NaHCO ₃(15 mL)、飽和NaCl溶液(20 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮至乾燥。獲得呈黃色油狀之粗 Int - 63，產率(90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

向 Int - 62(500 mg，1.90 mmol)於DCM (15 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.67 mL，4.76 mmol，2.5 eq)，之後添加2-氰基乙醯氯(0.300 g，2.28 mmol，1.2 eq)且攪拌45分鐘之時段。TLC指示反應完成。將反應混合物倒入水(15 ml)中且用DCM (2×20 mL)萃取。合併之有機層用飽和3 M HCl (10 mL)、飽和NaHCO ₃(15 mL)、飽和NaCl溶液(20 mL)洗滌，乾燥(Na ₂SO ₄)且濃縮至乾燥。獲得呈黃色油狀之粗 Int - 110，產率(90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。實例 19 ：製備 4,4,5,5- 四甲基 -2-(4-(((3R,4S)-4-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1,3,2- 二氧硼㖦 (Int-118)

步驟 1 ：在氮氣氛圍下在-45℃下向LiHMDS (1.0 M於THF中；245 mL，245 mmol)於THF(90 mL)中之溶液中添加(S)-4-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮( Int - 111，10 g，98 mmol)且攪拌30 min。在-45℃下，向此反應混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(29.4 g，118 mmol)及THF(90 mL)中之溶液，之後添加1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(28.6 mL，264 mmol)。在相同溫度下攪拌45 min之後，藉由添加飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅反應混合物。將此用EtOAc (400 ml×2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂100至200目；45% EtOAc/己烷)純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之 Int - 112。產量：15 g (56%)。LC MS：C ₁₁H ₁₁BrO ₃之計算值為271.11，觀測值：271.0 [M] ⁺及273.0 [M+2] ⁺絕對立體化學之指配係基於US6,268,515。

步驟 2 ：在0℃下，向 Int - 112(15 g，55.3 mmol)於DCM(150 mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(7.53 g，111 mmol)，隨後添加TBDPS-Cl(21.32 mL，83 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物用水(150 mL)淬滅且用DCM (300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na ₂SO ₄乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂100至200目；5% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈無色液體狀之 Int - 113。UPLC顯示68%純度；將產物用於下一步驟。產量：35 g (84%)。LC MS：C ₂₇H ₂₉BrO ₃Si之計算值為509.51，觀測值：526 [M+OH] ⁺及528 [M+OH+2] ⁺, 509.1 [M] ⁺及511.1 [M+2] ⁺。

步驟 3 ：在氮氣氛圍下在-78℃下，向 Int - 113(35 g，34.3 mmol)於DCM(30 mL)中之攪拌溶液中添加DIBAL-H (1.2 M於甲苯中；48.7 mL，58.4 mmol)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌3 h。反應物用NH ₄Cl溶液(350 mL)淬滅且用DCM (800 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌、經無水Na ₂SO ₄乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂100至200目；18% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈無色膠狀之 Int - 114。產量：17 g。LC MS：C ₂₇H ₃₁BrO ₃Si之計算值為511.53，觀測值：510.9 [M] ^-。

步驟 4 ：在0℃下向 Int - 114(17 g，33.2 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液中添加TFA (26.8 mL，166 mmol)且攪拌反應混合物30 min。在0℃下向此反應混合物中添加三乙基矽烷(5.12 mL，66.5 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物6 h。在起始物質完全耗盡之後，反應物用水(300 mL)淬滅且用DCM (300 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na ₂SO ₄乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂100至200目；11% EtOAc/己烷)純化所得粗產物，得到呈無色液體狀之 Int - 115。產量：10.1 g (61%)。

步驟 5 ：在0℃下，向 Int - 115(10.1 g，20.38 mmol)於THF(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (1.0 M於THF中；30.6 mL，30.6 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (250 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na ₂SO ₄乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂100至200目；60% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之 Int - 116。產量：4.9 g (91%)。

步驟 6 ：在25℃下，向 Int - 116(4.8 g，18.67 mmol)於二㗁烷(130 mL)中之攪拌溶液中添加KOAc (5.5 g，56.0 mmol)及雙(頻哪醇基)二硼(7.11 g，28.0 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣10 min。向此反應混合物中添加Pd(dppf)Cl ₂.DCM錯合物(1.52 g，1.86 mmol)且在110℃下攪拌16 h。用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土床過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌該床。向濾液中添加水(100 mL)，用EtOAc(100 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目；50% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色液體狀之 Int - 117。產量：4.8 g (84%)。LC MS：C ₁₇H ₂₅BO ₄之計算值為304.19，觀測值：305.4 [M+1] ⁺。

步驟 7 ：在0℃下，向 Int - 117(5.1 g，16.77 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(2.3 mL，25.1 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(0.33 g，1.34 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。用水(50 mL)淬滅反應物且用DCM (100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230至400目；15% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈無色液體狀之 Int - 118。產量：4.4 g (66%)。實例 20 ：製備 (3R,4R)-1-(2- 甲氧基乙基 )-4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 -3- 醇 (Int-121) 及 2-((3R,4R)-3- 羥基 -4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙腈 (Int-122)

步驟 1 ：在室溫下，向4-溴苯酚( Int - 24，12 g，69.4 mmol)於DMF(100 mL)中之攪拌溶液中添加18-冠-6 (0.055 g，0.208 mmol)、碳酸銫(27.1 g，83 mmol)。在10 min之後，向此反應混合物中添加6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(10.28 g，55.5 mmol)且在90℃下攪拌16 h。用冰水(200 mL)淬滅反應物且過濾所形成之沈澱，用己烷洗滌，真空乾燥，得到呈棕色固體狀之(外消旋)- Int - 119。LC-MS：C ₁₅H ₂₀BrNO ₄之計算值為358.23，觀測值：257.8 [M-Boc] ⁺, 259.8 [M-Boc+2] ⁺, 301.8 [M-56] ⁺, 303.7 [M-56+2] ⁺。產量：18.0 g (72%)。

步驟 2 ：在0℃下，向(外消旋)- Int - 119(4.5 g，11.30 mmol)於DCM(40 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M於二㗁烷中，10 mL，11.72 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應進程，其顯示起始物質完全耗盡(10% MeOH/DCM；SM染色紫，且伴隨茚滿三酮產物呈黃色)。減壓蒸發揮發物且用己烷(20 mL)濕磨所得粗產物，過濾且真空乾燥，得到呈淡棕色固體狀之(外消旋)- Int - 120。LC MS：C ₁₀H ₁₃BrNO ₂+之計算值為258.01，觀測值：258.0 [M] ⁺及260.0 [M+2] ⁺產量：3.45 g (99%)。

步驟 3a ：在0℃下，向(外消旋)- Int - 120(1.8 g，6.11 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(573 mg，4.15 mmol)及1-溴-2-甲氧乙烷(0.636 mL，6.72 mmol)。在60℃下加熱反應混合物7 h。藉由TLC監測反應進程。減壓蒸發揮發物，添加水(50 mL)且用DCM (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色液體狀之(外消旋)- Int - 121。LCMS：C ₁₃H ₁₈BrNO ₃之計算值為316.2，觀測值：315.9 [M] ⁺及317.9 [M+2] ⁺。產量：1.2 g (58%)。

遵循與上述相同之方法，使用呈6.11 mmol量之溴乙腈中製造腈衍生物，得到呈棕色液體狀之所需(外消旋)- Int - 122。產量1.3 g (62%)。LCMS：C ₁₂H ₁₃BrN ₂O ₂之計算值為296.15，觀測值：297.9 [M] ⁺及299.9 [M+2] ⁺。實例 21 ：製備 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯酚 (Int-66)

步驟 1 ：在室溫下向 Int - 24(2.0 g，9.09 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(3.46 g，13.64 mmol)及乙酸鉀(2.2 g，22.73 mmol)。反應混合物使用氮氣脫氣10 min。向此混合物中添加Pd(dppf)Cl ₂(665 mg，0.91 mmol)且繼續脫氣2 min。隨後在90℃下加熱反應混合物4 h。藉由TLC監測反應；TLC顯示起始物質完全耗盡。經由矽藻土床過濾反應物。用EtOAc(100 mL)稀釋濾液，用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目；5% EtOAc/石油醚)純化所得粗產物(2.5 g)，獲得呈白色固體狀之 Int - 66。產率= 1.8 g (82%)。LC-MS：C ₁₂H ₁₇BO ₃之計算值為220.08，觀測值：218.9 [M-1] ⁺。

根據實例 21，使用適當起始物質製備以下化合物。由市售4-溴苯基環丁酮( Int - 64)製備 Int - 80。由市售(4-溴苯基)甲醇( Int - 65)製備 Int - 81。

中間物	結構	起始物質
Int-67a ； Int-67b ； Int-67c		Int-25a ； Int-25b ； Int-25c
Int-68		Int-28
Int-69a ； Int-69b ； Int-69c		Int-31a ； Int-31b ； Int-31c
Int-70a ； Int-70b		Int-37a ； Int-37b
Int-71a		Int-39a
Int-71b		Int-39b
Int-72		Int-45
Int-73		Int-47
Int-74		Int-51
Int-75		Int-54
Int-76		Int-57
Int-77		Int-59
Int-78		Int-61
Int-79		Int-63
Int-123		Int-110
Int-80
Int-81
Int-124		Int-121
Int-125		Int-122

實例 19 ：製備 (2- 氟乙基 )((1R,2R)-2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯氧基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Int-82)

在0℃下，向 Int - 70a(0.5 g，1.33 mmol)於無水DMF(5 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，0.106 g，2.66 mmol)。接著添加1-溴-2-氟乙烷(0.253 g，1.99 mmol)且在0℃至25℃下攪拌反應混合物2 h。反應完成後，用飽和NH ₄Cl溶液淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL)稀釋且用冰冷水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠(230至400目)管柱層析，藉由用6%-20%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到產物 Int - 82。產量：0.4 g (71%)。LC-MS：C22H33BFNO5之計算值為421.32，觀測值：366.1 [M-56+1] ⁺。實例 20 ： 經由鈴木反應 製備 特定式 ( I ) 化合物

步驟 1 ：在室溫下向適當芳基碘化物( Int - 9 、 Int - 15或 Int - 21) (0.45 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加適當芳基

酸酯中間物(參見實例 18) (0.32 mmol)、磷酸三鉀(0.96 mmol)及水(0.5 mL)。用氮氣使反應混合物脫氣5 min。向此反應混合物中添加PdCl ₂(dppf) (11.7 mg，0.02 mmol)且持續脫氣2 min。隨後使反應混合物在100℃下經歷微波照射3 h。反應完成後，經由矽藻土墊過濾無機固體。將濾液稀釋於EtOAc (50 mL)中且用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂230-400目；3% MeOH/DCM)純化所得粗產物，得到中間物 Int - 83、 Int - 84及 Int - 85化合物。

使 Int - 83、 Int - 84及 Int - 85化合物中之一些脫除保護基，得到所需最終化合物：

步驟 2 ：在0℃下，向 Int - 83、 Int - 84或 Int - 85化合物(0.219 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加4.0 M HCl/二㗁烷(1 mL)。隨後在25℃下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應，其顯示起始物質完全耗盡。減壓蒸發揮發物。藉由逆相製備型HPLC (10 mM碳酸氫銨於水及乙腈中)純化所得粗產物，得到呈白色固體狀之所需 特定式 ( I ) 化合物。產率介於28%與45%之間。

步驟 2a ：在一些情況下，使用替代性程序得到所需化合物。舉例而言，在0℃下向 Int - 83(200 mg，0.267 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中以逐滴方式添加三氟乙酸(1.4 mL)。在完成添加之後，在25℃下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC追蹤反應。減壓蒸發揮發物。用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)鹼化所得殘餘物且用DCM (10 mL×2)萃取。將合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相製備型HPLC (10 mM碳酸氫銨緩衝液及乙腈)純化所得粗化合物，得到呈灰白色固體狀之 特定式 ( I ) 化合物。產率= 13%-40%。

根據實例 20製備以下化合物：

化合物編號	芳基碘化物	酸酯	質量[M+H] ⁺
1	Int-15	Int-69a	422.5
2	Int-15	Int-69b	422.5
3	Int-15	Int-74	436.5
4	Int-15	Int-70a	404.4
5	Int-15	Int-77	393.5
7	Int-9	Int-69a	392.5
8	Int-15	Int-67b	423.5
10	Int-15	Int-71a	435.5
11	Int-15	Int-68	437.24
12	Int-15	Int-82	450.5
14	Int-15	Int-73	437.5
15	Int-15	Int-72	434.5
21	Int-15	Int-78	437.2
22	Int-15	Int-75	437.2
23	Int-15	Int-76	451.4
24	Int-21	Int-71a	434.5
36	Int-15	Int-79	480.2
40	Int-15	Int-123	469.4
41	Int-15	Int-118	433.3
42	Int-9	Int-71a	405.4
43	Int-109a	Int-71a	449.5
44	Int-15	Int-121	492.4
45	Int-15	Int-122	473.5
46	Int-15	Int-71b	469.4

對於一些化合物，在脫除保護基之前進行最終衍生以得到所需最終目標。舉例而言，乙醯基保護基之水解在脫除保護基之前使用含NaOH之THF及水中進行。實例 21 ： 經由中間物 Int - 84 之 O - 烷基化製備特定式 ( I ) 化合物

步驟 1 ：向 Int - 84(1.50 g，6.58 mmol)於DMF(7 mL)中之攪拌溶液中添加K ₂CO ₃。攪拌反應混合物30分鐘。為此，添加相應烷基鹵化物(6.58 mmol)且在80℃下加熱8 h之時段。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯(50 mL×2)進一步萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO ₂100-200目尺寸，0%-5%甲醇/DCM)純化所得粗物質，得到呈固體狀之中間化合物 Int - 86a - c。產率30%-45%。

步驟 2 ：在0℃下，向 Int - 86a - c(0.2476 mmol)於無水DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (4 M於1,4-二㗁烷中，2 mL)。在0℃至RT下攪拌反應混合物1 h。在反應完成之後，減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由使用含0.1% HCOOH之H ₂O及ACN純化粗產物，得到呈灰白色半固體狀之所需 特定式 ( I ) 化合物。產率介於23.5%-50%之間。

根據實例 21製備以下化合物：

化合物編號	烷基鹵化物	質量[M+H] ⁺
13		449.54
16		437.2
17		437.2

實例 22 ： 以環丁酮中間物 ( Int 87 / 88 ) 為起始物質經由還原胺化製備特定式 ( I ) 化合物

步驟 1 ：遵循實例20之步驟1之相同程序以使用適當 Int - 9或 Int - 15以及 Int - 80製備 Int - 87及 Int - 88。

步驟 2 ：向 Int - 87(或 Int - 88) (60 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加適當各別胺(R ²NH ₂) (78 mmol，1.3 eq)，隨後添加一滴乙酸。反應物攪拌45分鐘之時段。向此中添加氰基硼氫化鈉(66 mol，1.1 eq)且攪拌反應物4 h之時段。在4 h之後，濃縮反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。將有機層用飽和NaCl (15 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥且濃縮，得到 Int - 89(或 Int - 90)之粗產物。產率介於75%-90%之間。反應混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟 3 ：在0℃下向 Int - 89(或 Int - 90) (50 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl/二㗁烷(1.0 mL)持續30分鐘。藉由TLC監測反應，其顯示起始物質完全耗盡。反應完成後，減壓蒸發揮發物。藉由逆相製備型HPLC (10 mM碳酸氫銨緩衝液及乙腈)純化所得粗產物，得到所需 特定式 ( I ) 化合物。產率介於57%-89%之間。

根據實例 21製備以下化合物：

化合物編號	酮	胺	質量[M+H] ⁺
18	Int-9		425.5
19	Int-9		416.5
20	Int-9		428.5
25	Int-9		428.5
26 *	Int-9		430.4
27	Int-9		453.5
28	Int-15		441.5
29	Int-15		484.4
30 **	Int-15	**	403.5
31	Int-15		466.5
32	Int-15		455.5
33	Int-15		471.5
34	Int-15		496.5
35	Int-15		527.5
37*	Int-15		488.1
38	Int-15		488.5
39	Int-15		564.6

*在脫除保護基之前，使用含NaOH之水及THF進行酯水解，得到酸。 ** 在脫除保護基之前使用NaBH ₄直接還原成醇。實例 22 ：

步驟 1 ：向 Int - 81(3.0 g，0.0128 mol)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液中添加PPh ₃(3.5 g，0.0134 mol)，接著添加CBr ₄(4.67 g，0.0140 mol)。將反應混合物攪拌6 h之時段。6 h後，濃縮反應混合物且在矽膠管柱上用1%-8% EtOAc/己烷溶離來純化，以獲得約85%產率之呈黏稠黃色油狀之所需化合物 Int- 91。LC-MS：C ₁₃H ₁₈BBrO ₂之計算值為297.0，觀測值：無離子化(未觀測到)

步驟 2 ：在0℃下向醇 Int - 29a(0.0064 mol)於無水THF(15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液) (0.0097 mol)。在0℃攪拌反應混合物30分鐘。隨後將( Int - 91) (0.0084 mol)溶解於THF中且緩慢添加至反應混合物中，在0℃下攪拌30分鐘。隨後反應混合物在RT下攪拌2 h。反應完成後，用飽和NH ₄Cl溶液淬滅反應混合物，用EtOAc (500 mL)稀釋且用冰冷水(200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物 Int - 92a不經進一步處理即直接用於下一步驟。產量：1.49 g (57.32%)。LC-MS：C ₂₄H ₃₈BNO ₆之計算值為448.2，觀測值：無離子化(未觀測到)。

以((1R,2R)-2-羥基環丙基)胺基甲酸三級丁酯為起始物質遵循相同程序獲得 Int - 92b。

根據實例 22，使用與實例 20中之程序類似的程序，由適當 Int 92 a - b及 Int - 15製備以下化合物，得到呈白色固體狀之所需化合物，其產率在28%至32%之間。

化合物編號	醇	質量[M+H] ⁺
6	Int-29a	436.5
9		418.5

實例 A-1 ： 非經腸醫藥組合物

為了製備適用於藉由注射(皮下、靜脈內)投與之腸胃外醫藥組合物，1-100 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的水溶性鹽溶解於無菌水中且隨後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。視情況添加適合緩衝液以及視情況選用之酸或鹼來調節pH。將混合物併入適用於注射投與之單位劑型中。實例 A-2 ： 口服溶液

為了製備經口遞送之醫藥組合物，將足夠量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽添加至水(以及視情況選用之增溶劑、視情況選用的緩衝液及味覺掩蔽賦形劑)以提供20 mg/mL溶液。實例 A-3 ：口服錠劑

錠劑係藉由混合20-50重量%之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、20-50重量%的微晶纖維素、1-10重量%之低取代羥丙基纖維素及1-10重量%的硬脂酸鎂或其他適當賦形劑來製備。藉由直接壓縮來製備錠劑。壓縮錠劑之總重量維持在100至500 mg。實例 A-4 ： 口服膠囊

為了製備經口遞送之醫藥組合物，將10至500 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與澱粉或其他適合的粉末摻合物混合。將混合物併入諸如硬明膠膠囊之口服劑量單位中，其適用於經口投與。

在另一實施例中，將10至500 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽置放於4號膠囊或1號膠囊(羥丙甲纖維素或硬明膠)中且使膠囊閉合。 II. 生物評估 實例 B-1 ：篩選化合物及金屬蛋白調節劑之活體外分析 細菌易感性測試

最低抑制濃度(MIC)係藉由培養液微量稀釋法根據臨床及實驗室標準協會(CLSI)指導原則測定。簡言之，將生物體懸浮液調節至3×10 ⁵與7×10 ⁵個菌落形成單位(CFU) /mL之間的最終接種物。在無菌、經陽離子調節之米勒-辛頓培養液(Beckton Dickinson)中製得藥物稀釋液及接種物。在孔中，將100 μL接種物體積與藥物之2倍連續稀釋液混合至2 μL DMSO中。在35℃下，將所有經接種之微量稀釋盤在環境空氣中培育18-24 h。培育後，將防止可見生長(OD600 nm＜0.05)之最低藥物濃度記錄為MIC。藉由根據CLSI指導原則使用實驗室品質對照菌株及具有限定MIC光譜之化合物來監測分析效能。

針對本發明之實施例中的化合物之所選細菌的例示性活體外分析資料提供於表A中。本發明化合物不抑制金黃色葡萄球菌。表 A ：

化合物編號	MIC (µg/mL)
大腸桿菌 ATCC25922	肺炎克雷伯氏桿菌 ATCC13883	銅綠假單胞菌 209 PAO1	銅綠假單胞菌 ATCC27835
1	8	32	1	1
2	8	16	2	2
3	2	4	1	2
4	0.25	0.5	2	2
5	8	16	4	4
6	16	32	2	4
7	2	4	2	2
8	--	4	2	2
9	--	4	2	4
10	--	2	1	2
11	--	8	2	4
12	--	2	2	4
13	--	1	2	4
14	--	2	1	2
15	--	1	0.5	2
16	--	4	2	4
17	--	2	1	2
18	--	0.25	2	2
19	--	1	4	4
20	--	0.5	4	4
21	--	1	4	4
22	--	4	1	4
23	--	2	2	2
24	--	4	2	4
25	--	0.5	2	4
26	--	4	4	4
27	--	0.5	2	4
28	--	0.5	2	4
29	--	0.5	2	2
30	--	0.5	0.5	2
31	--	0.25	2	4
32	--	0.5	1	4
33	--	4	2	2
34	0.5	2	2	4
35	0.5	2	4	4
36	0.25	1	1	2
37	2	8	4	4
38	2	8	4	4
39	8	32	4	8
40	0.5	2	4	2
41	0.5	2	4	2
42	0.5	0.5	2	2
43	1	2	4	2
44	2	4	4	4
45	16	8	2	2
46	1	2	1	2

LpxC 結合分析

使用如先前所述(J. Med. Chem. 2012, 55, 1662-1670)之Rapid Fire MS分析測定針對大腸桿菌及銅綠假單胞菌LpxC之IC ₅₀值。

針對本發明之實施例中的化合物之所選細菌的例示性活體外分析資料提供於表B中。表 B ：

化合物編號	大腸桿菌 LpxC IC ₅₀(nM)	肺炎克雷伯氏桿菌 LpxC IC ₅₀(nM)	銅綠假單胞菌 LpxC IC ₅₀(nM)
3	1.5	2.2	15.1
7	13.6	--	25.5
8	1.0	1.9	9.6
9	1.8	3.9	47.7
10	＜0.5	0.9	5.1
11	1.0	1.8	6.6
12	＜0.5	1.1	6.0
13	＜0.5	0.9	5.5
14	＜0.5	0.9	6.4
15	1.0	1.6	9.8
16	1.3	2.2	8.3
17	0.5	1.0	6.6
18	＜0.5	0.6	8.6
19	＜0.5	0.7	15.9
20	＜0.5	0.7	11.8
21	＜0.5	0.7	12.6
22	0.8	1.5	8.0
23	0.5	1.0	7.8
24	1.9	4.1	42.9

本文中描述之實例及實施例僅為達成說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims

一種式(I)化合物：
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R ¹為C ₁-C ₄烷基； R ^2a及R ^2b各自獨立地為氫、鹵素或C ₁-C ₄烷基； R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁴為氫或C ₁-C ₄烷基；各R ⁵及R ⁶獨立地為氫、鹵素或C ₁-C ₄烷基； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(C ₃-C ₆環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)、-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-CO ₂R ⁸、-CON(R ⁸) ₂、-CH ₂N(R ⁸) ₂、-NHCOR ⁸、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄羥烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄胺基烷基；各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂、-SO ₂CH ₃、-C(=NH)NH ₂、苯基及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1或2個選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-N(CH ₃) ₂、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃；或連接至同一氮之兩個R ⁸結合在一起形成4至6員雜環烷基，其未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-NH ₂、-OMe、-CO ₂H、-CONH ₂及-SO ₂CH ₃； s為1或2；及 t為1或2。
如請求項1之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹為-CH ₃。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ^2a為氫；及 R ^2b為氫。
如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁴為氫。
如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中：各R ⁵獨立地為氫、氟、氯或-CH ₃。
如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： s為1。
如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中：各R ⁶獨立地為氫、氟、氯或-CH ₃。
如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： t為1。
如請求項1之化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IIa)結構：
式(IIa) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁵為氫或氟；及 R ⁶為氫或氟。
如請求項1之化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IIIa)結構：
式(IIIa) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁵為氫或氟；及 R ⁶為氫或氟。
如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫或-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH。
如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫、-CH ₂OH、-CH ₂CH ₂OH或-CH ₂NH ₂。
如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫或-CH ₂OH。
如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫。
如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為-CH ₂OH。
如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄羥烷基；各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。
如請求項1至16中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄甲氧基烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。
如請求項1至17中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸及-CH ₂CN；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基或C ₁-C ₆雜烷基；其中該烷基、烷氧基或雜烷基視情況經1、2或3個獨立地選自-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂之基團取代。
如請求項19之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基；其中該烷氧基係經1或2個獨立地選自-OH、-OCH ₃及-NH ₂之基團取代。
如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。
如請求項21之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為-O-(C ₃-C ₄環烷基)；其中該環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂及-N(CH ₃) ₂。
如請求項22之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為-O-(環丙基)；其中該環丙基係經1個-NH ₂基團取代。
如請求項21之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為-O-(4至6員雜環烷基)；其中該雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OCH ₃、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂、-CH ₂CN、-CH ₃及-CH ₂CH ₂OCH ₃。
如請求項24之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為-O-(四氫呋喃基)；其中該四氫呋喃基係經1個-OH或-NH ₂取代。
如請求項21之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為C ₃-C ₄環烷基；其中該環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-N(R ⁸) ₂、-OR ⁸及-NHSO ₂R ⁸；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。
如請求項26之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為環丁基；其中該環丁基係經1個-N(R ⁸) ₂基團取代；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為

。
如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為

。
如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為

。
如請求項1之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ¹為-CH ₃； R ^2a及R ^2b各自為氫； R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁴為氫；各R ⁵及R ⁶為氫； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。
如請求項31之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫或-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄甲氧基烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。
如請求項31或32之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫或-CH ₂OH； R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸及-CH ₂CN；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IV)結構：
式(IV) 或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫、-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH或-(C ₁-C ₄伸烷基)-NH ₂； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₆環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄甲氧基烷基及C ₁-C ₄羥烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基或雜環烷基係未經取代或經1、2、3或4個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CH ₂OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及單環雜芳基，該單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。
如請求項34之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫或-(C ₁-C ₄伸烷基)-OH； R ⁷為C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₄環烷基、4至6員雜環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)、-O-(4至6員雜環烷基)、-O-(C ₁-C ₄伸烷基)-(4至6員雜環烷基)或-(C ₁-C ₄伸烷基)-O-(C ₃-C ₆環烷基)；其中該烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基或雜環烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OR ⁸、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸、-CH ₂CN、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄羥烷基、C ₁-C ₄羥烷基及C ₁-C ₄甲氧基烷基；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₄烷基、-C(=O)-C ₁-C ₄烷基或4至6員雜環烷基，其中該烷基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：-F、-CN、-OH、-CO ₂H、-C(=NH)NH ₂及5員單環雜芳基，該5員單環雜芳基未經取代或經1個-CONH ₂基團取代。
如請求項34或35之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ³為氫或-CH ₂OH； R ⁷為C ₁-C ₅烷氧基、C ₃-C ₄環烷基、-O-(C ₃-C ₄環烷基)或-O-(4至6員雜環烷基)；其中該烷氧基、環烷基或雜環烷基係經1或2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-OMe、-N(R ⁸) ₂、-NHSO ₂R ⁸及-CH ₂CN；及各R ⁸獨立地為氫、C ₁-C ₂烷基或-C(=O)-C ₁-C ₂烷基，其中該烷基係未經取代或經1或2個獨立地選自-CN、-OH及㗁二唑基之基團取代。
如請求項34之化合物，或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中： R ⁷為

。
如請求項1之化合物，其選自： 1：(2R)-4-(4'-(2-胺基-3-羥丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((R)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 2：(R)-4-(4'-((S)-2-胺基-3-羥丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 3：(2S)-4-(4'-(2-胺基-3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 4：(S)-4-(4'-((反)-2-胺基環丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 5：1-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙-1,2-二醇； 6：(2S)-4-(4'-((2-胺基-3-羥丙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 7：2-胺基-3-((4'-(3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丙-1-醇； 8：(S)-3-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇； 9：(S)-4-(4'-(((反)-2-胺基環丙氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 10：(反)-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇； 11：2-(((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇； 12：(S)-4-(4'-((反)-2-((2-氟乙基)胺基)環丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 13：(2S)-4-(4'-((1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 14：(S)-4-(4'-((R)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 15：(S)-4-(4'-(((反)-4-胺基四氫呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 16：3-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-2-甲基丙-1,2-二醇； 17：4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丁-1,2-二醇； 18：(S)-3-((3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)丙腈； 19：(S)-2-((3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)乙-1-醇； 20：(S)-1-(1-(3-(4'-(3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇； 21：(S)-2-羥基-1-(3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮； 22：2-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丁-1,4-二醇； 23：5-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)戊-1,4-二醇； 24：(反)-4-((4'-((S)-4-胺基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇； 25：(S)-2-((3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)乙脒； 26：(S)-(3-(4'-(3-(2-(1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)甘胺酸； 27：(S)-1-(1-(3-(4'-(3-((㗁唑-4-基甲基)胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇； 28：2-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)乙腈； 29：(S)-4-(4'-(3-(((1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 30：3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁-1-醇； 31：(S)-4-(4'-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 32：3-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)丙腈； 33：3-羥基-2-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)丙腈； 34：(S)-4-(4'-(3-((2,2-二氟-3-羥丙基)胺基)環丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇； 35：3-(((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺；及 36：N-((1S,3r)-3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)甲磺醯胺； 37：3-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)-2-甲基丙酸； 38：(3R,4S)-4-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)四氫呋喃-3-醇； 39：3-((3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)胺基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-2,4,5-三醇； 40：2-氰基-N-(3-(4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)環丁基)乙醯胺； 41：(3S,4R)-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)四氫呋喃-3-醇； 42：(3R,4R)-4-((4'-(3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇； 43：(3R,4R)-4-((4'-((R)-5-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇； 44：(3R,4R)-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯啶-3-醇； 45：2-((3R,4R)-3-羥基-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)乙腈； 46：(順)-4-((4'-((S)-4-羥基-3-(2-((S)-1-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)四氫呋喃-3-醇；或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療有需要患者之革蘭氏陰性細菌感染的方法，其包含向該患者投與如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項39之醫藥組合物。
如請求項40之方法，其中該革蘭氏陰性細菌感染係與銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)相關。
如請求項41之方法，其中該革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。
如請求項42之方法，其中該呼吸道感染為肺炎。
如請求項43之方法，其中該肺炎為社區型感染肺炎(community-acquired pneumonia；CAP)、健康照護相關肺炎(health care-associated pneumonia；HCAP)、醫院型感染肺炎(hospital-acquired pneumonia；HAP)、呼吸器相關肺炎(ventilator-associate pneumonia；VAP)或其組合。
一種治療有需要患者之銅綠假單胞菌感染的方法，其包含向該患者投與如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項39之醫藥組合物。
如請求項40至45中任一項之方法，其中該患者已鑑別為患有肺病。
如請求項46之方法，其中該肺病為結構性肺病。
如請求項46或47之方法，其中該肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary；COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。
如請求項40至51中任一項之方法，其中該投與係治療現有感染。
如請求項40至51中任一項之方法，其中該投與係作為預防提供。
如請求項40至50中任一項之方法，其中如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項39之醫藥組合物係藉由吸入、靜脈內注射或腹膜內注射以溶液形式投與。
如請求項1至38中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
如請求項1至38中任一項之化合物，其用於治療或預防革蘭氏陰性細菌感染。
如請求項53之供使用之化合物，其中該革蘭氏陰性細菌感染係與銅綠假單胞菌相關。
如請求項53之供使用之化合物，其中該革蘭氏陰性細菌感染為呼吸道感染。
如請求項55之供使用之化合物，其中該呼吸道感染為肺炎。
如請求項55之供使用之化合物，其中該肺炎為社區型感染肺炎(CAP)、健康照護相關肺炎(HCAP)、醫院型感染肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)或其組合。
如請求項1至38中任一項之化合物，其用於治療或預防銅綠假單胞菌感染。
如請求項53至38中任一項之供使用之化合物，其中該患者已鑑別為患有肺病。
如請求項59之供使用之化合物，其中該肺病為結構性肺病。
如請求項59或請求項60之供使用之化合物，其中該肺病為囊腫性纖維化、支氣管擴張症、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破壞性肺病或其組合。
一種如請求項1至38中任一項之化合物之用途，其用於製備供治療或預防革蘭氏陰性細菌感染用之藥劑。