CN117279897A - 抗菌化合物 - Google Patents

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CN117279897A CN202280027718.2A CN202280027718A CN117279897A CN 117279897 A CN117279897 A CN 117279897A CN 202280027718 A CN202280027718 A CN 202280027718A CN 117279897 A CN117279897 A CN 117279897A
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滕敏
巴斯卡尔·纳玛瓦尔
李晓明
克里斯蒂安·佩雷斯
大卫·T·普埃塔
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Blacksmith Pharmaceuticals
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Abstract

本文提供了可用于抑制革兰氏阴性细菌生长的杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗细菌感染，例如肺炎。

Description

抗菌化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年2月11日提交的美国临时专利申请号63/148,261的权益，其全部内容通过引用并入本文。
关于联邦赞助研究的声明
本发明是在美国卫生与公众服务部(the U.S.Department of Health&HumanServices)授予的IDSEP160030的政府支持下完成的。政府具有本发明的某些权利。
发明背景
在医学领域中需要有效治疗由细菌感染引起的疾病。
发明内容
本文提供了可用于抑制革兰氏阴性细菌生长的杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗细菌感染，例如肺炎等。在一些实施方案中，本文所述的化合物是UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)调节剂化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物是UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)抑制剂。
在一个方面，本文描述了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1是C1-C4烷基，
R2a和R2b各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R4是氢或C1-C4烷基；
每个R5和R6独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4氨基烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
s是1或2；以及
t是1或2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R5是氢或氟；
R6是氢或氟；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4氨基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，式(I)或(IIa)的化合物为式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R5是氢或氟；
R6是氢或氟；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4氨基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
本文考虑上述各种变量的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
本文还描述了包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻施用、皮肤施用或眼部施用向哺乳动物施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过口服施用向哺乳动物施用。在一些实施方案中，药物组合物呈片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散液、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
在另一个方面，本文提供了治疗或预防有需要的患者体内革兰氏阴性细菌感染的方法，包括向患者施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染与铜绿假单胞菌有关。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是呼吸道感染。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是肺炎。在一些实施方案中，本文提供的革兰氏阴性细菌感染是社区获得性肺炎(CAP)、健康护理相关肺炎(HCAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)或其组合。在一些实施方案中，患者已被鉴定为患有肺病。在一些实施方案中，肺病是结构性肺病。在一些实施方案中，肺病是囊性纤维化、支气管扩张、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破坏性肺病或其组合。在一些实施方案中，施用是为了治疗现有的感染。在一些实施方案中，提供施用作为预防。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物以溶液形式通过吸入、静脉内注射或腹膜内注射施用。
在另一方面，本文提供了抑制UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶的方法，其包含使酶与本文所述的化合物接触。
在另一方面，本文提供了用于治疗有需要的患者中的细菌感染的方法，包括向患者施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在前述方面的任一个中是另外的实施方案，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量：(a)全身施用至哺乳动物；和/或(b)口服施用至哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过鼻施用来施用；或和/或(f)通过注射施用至哺乳动物；和/或(g)局部施用至哺乳动物；和/或(h)通过眼部施用来施用；和/或(i)直肠施用至哺乳动物；和/或(j)非全身或局部施用至哺乳动物。
在前述方面的任一个中是包含单次施用有效量的化合物的另外的实施方案，包括其中将化合物每天一次施用于哺乳动物或将化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物的另外的实施方案。在一些实施方案中，该化合物是按连续给药计划施用的。在一些实施方案中，化合物以连续每日给药方案施用。
在本文公开的任何实施方案中，哺乳动物是人。
提供了制品，其包括包装材料、在包装材料内的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和标签，该标签指示化合物或组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于调节UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)，或用于治疗、预防或改善将受益于调节UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的疾病或病症的一种或多种症状。
本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的，特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应该理解的是，详细的描述和具体的实施例，尽管指示了具体的实施方案，但仅是以说明的方式给出的，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说从该详细的描述中将变得显而易见。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请在此引入作为参考，以用于本文所确定的具体目的。
具体实施方式
LpxC、脂质A和革兰氏阴性细菌
金属蛋白影响生物系统、生物过程和疾病的巨大多样性。例如，UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)是涉及革兰氏阴性细菌的脂质A生物合成中的第一个关键步骤的必需酶。脂质A是革兰氏阴性细菌外膜的必需组分。LpxC是锌(II)依赖性金属酶，具有两个组氨酸和与锌(II)离子结合的天冬氨酸残基。LpxC的结构显示锌(II)离子与两个水分子结合，这两个水分子都与酶的机制有关。LpxC在革兰氏阴性细菌的菌株中是高度保守的，使得LpxC成为治疗革兰氏阴性感染的有吸引力的靶标。相反，LpxC不是诸如金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌的组分。
近年来，细菌的耐药性和多药耐药性菌株有所增加。因此，需要新的抗生素，特别是具有新的作用机制。仍然需要可用于治疗、诊断和研究领域的LpxC的金属蛋白调节剂。
一些实施方案提供了抑制UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶的方法，包括使酶与式(I)的化合物接触。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
使用方法
本文公开了治疗其中指示抑制细菌生长的疾病的方法。这种疾病包括革兰氏阴性细菌感染。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染与铜绿假单胞菌有关。在一些实施方案中，治疗有需要的患者体内革兰氏阴性细菌感染的方法包括向患者施用式(I)化合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，治疗有需要的患者体内铜绿假单胞菌感染的方法包括向患者施用式(I)化合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染与铜绿假单胞菌有关。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是呼吸道感染。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是肺炎。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是社区获得性肺炎(CAP)、健康护理相关肺炎(HCAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)或其组合。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是社区获得性肺炎(CAP)。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是健康护理相关肺炎(HCAP)。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是医院获得性肺炎(HAP)。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是呼吸机相关性肺炎(VAP)。
在一些实施方案中，患者已被鉴定为患有肺病。在一些实施方案中，肺病是结构性肺病。在一些实施方案中，肺病是囊性纤维化、支气管扩张、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性破坏性肺病或其组合。在一些实施方案中，患者患有囊性纤维化。在一些实施方案中，患者患有支气管扩张。在一些实施方案中，患者患有肺气肿。在一些实施方案中，患者患有慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些实施方案中，患者患有慢性破坏性肺病。
在一些实施方案中，施用是为了治疗现有的感染。
在一些实施方案中，提供施用作为预防。
在一些实施方案中，本文所述的LpxC抑制性化合物用于治疗或预防由细菌产生内毒素，特别是革兰氏阴性细菌和在脂多糖(LPS)或内毒素的生物合成中使用LpxC的细菌引起的病症。在一些实施方案中，治疗或预防有需要的患者体内由内毒素或LPS引起的病症的方法包括向患者施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一个实施方案中，本文所述的杂环LpxC抑制性化合物可用于治疗由脂质A和LPS或内毒素的细菌产生而引起或加重的病症，例如慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎的急性加重(AECB)。在一些实施方案中，治疗或预防有需要的患者体内由内毒素或LPS引起的病症的方法包括向患者施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中由内毒素或LPS引起的病症选自慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎的急性恶化(AECB)。
在其他实施方案中，本公开的化合物可用于治疗严重的或慢性的呼吸道感染，包括严重的肺和医院内感染，例如由肠产碱杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、抗坏血酸克吕沃尔氏菌(Kuyveraascorbata)、栖冷克吕沃尔氏菌(Kuyvera cryocrescense)、宋氏志贺菌(Shigellasonnei)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、斯特诺托菌属麦芽糖菌(Stenotrophomonas maltophilia)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、洋葱伯克雷尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、巴氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxidans)、脑膜炎脓毒性黄杆菌(Flavobacterium meningosepticum)以及弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundi)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、克吕沃尔氏菌属物种(Kluyveraspecies)、军团菌属物种(Legionella species)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肠杆菌属物种(Enterobacter species)、不动杆菌属物种(Acinetobacter species)、克雷伯氏菌属物种(Klebsiella species)、伯克雷尔德氏菌属物种(Burkholderia species)和变形杆菌属物种(Proteus species)等，以及由其他细菌引起的感染，如奈瑟氏菌属物种(Neisseria species)、志贺氏菌属物种(Shigella species)、沙门氏菌属物种(Salmonella species)、幽门螺旋杆菌(Helicobacler pylori)、弧菌科(Vibrionaceae)和博德特杆菌属物种(Bordetella species)，以及由其他引起的感染，如布氏杆菌属物种(Brucella species)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)和/或鼠疫杆菌(Yersinia pestis)。在一些实施方案中，感染与假单胞菌属物种有关。在一些实施方案中，感染与铜绿假单胞菌有关。在一些实施方案中，本公开的化合物不抑制诸如金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌的生长。
在一些实施方案中，本文所述的LpxC抑制性化合物用于预防假单胞菌种生长的方法中。在一些实施方案中，假单胞菌属物种是铜绿假单胞菌。
在一些情况下，抗生素在肺中具有次优浓度，导致肺感染的治疗失败。在一些实施方案中，式(I)的杂环LpxC抑制性化合物在肺中具有用于治疗或预防肺中革兰氏阴性细菌感染的最佳浓度。在一些实施方案中，化合物在施用后以治疗有效量存在于肺中。
在一些实施方案中，本文公开了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用途是作为治疗活性物质。
在一些实施方案中，本文公开了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用途是治疗或预防革兰氏阴性细菌感染。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染与铜绿假单胞菌有关。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是呼吸道感染。在一些实施方案中，呼吸道感染是肺炎。
在一些实施方案中，本文公开了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的药物中的用途。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染与铜绿假单胞菌有关。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是呼吸道感染。在一些实施方案中，呼吸道感染是肺炎。
LpxC抑制性化合物
在一些实施方案中，本文提供了杂环LpxC抑制性化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于抑制UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)和用于治疗细菌感染。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物为UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)调节剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物为UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物为UDP-{3-O-[(R)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)抑制剂。
本公开的一个方面提供了具有式(I)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1是C1-C4烷基，
R2a和R2b各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R4是氢或C1-C4烷基；
每个R5和R6独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4氨基烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
s是1或2；以及
t是1或2。
在一些实施方案中，
R1是C1-C4烷基，
R2a和R2b各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R4是氢或C1-C4烷基；
每个R5和R6独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4氨基烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
s是1或2；以及
t是1或2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)或式(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物为式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列出的替代方案的子集。例如，在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，R1是未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是(C1-C2)烷基。在一些实施方案中，R1是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3。在一些实施方案中，R1是-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R1是-CH3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，R2a和R2b各自独立地，R2a和R2b各自独立地是氢、卤素或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2a和R2b各自独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。在一些实施方案中，R2a和R2b各自独立地是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的一些实施方案中，R2a是氢。在一些实施方案中，R2b是氢。在一些实施方案中，R2a和R2a各自是氢。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，R1是-CH3；R2a是氢；且R2b是氢。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，R4是氢或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4是氢或C1-C2烷基。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3。在一些实施方案中，R4是氢、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R4是氢或-CH3。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-CH3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，每个R5和R6独立地是氢、卤素或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R5和R6独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R5和R6独立地是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，每个R5和R6独立地是氢、氟、氯或-CH3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、卤素或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R5独立地是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，每个R5独立地是氢、氟、氯或-CH3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，每个R6独立地是氢、卤素或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R6独立地是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，每个R6独立地是氢、氟、氯或-CH3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3；并且每个R6是氢。在一些实施方案中，每个R5独立地是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；并且每个R6是氢。在一些实施方案中，每个R5独立地是氢、氟、氯或-CH3；并且每个R6是氢。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，每个R5是氢；并且每个R6独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R5是氢；并且每个R6独立地是氢、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，每个R5是氢；并且每个R6独立地是氢、氟、氯或-CH3。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的一些实施方案中，R5和R6各自是氢。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，s是1。在一些实施方案中，s是2。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是2。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，s是1或2；并且t是1。在一些实施方案中，s是1或2；且t是2。在一些实施方案中，s是1且t是1。在一些实施方案中，s是2且t是1。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，t是1或2；并且s是1。在一些实施方案中，t是1或2；并且s是2。在一些实施方案中，t是1且s是1。在一些实施方案中，t是2且s是1。
在式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的一些实施方案中，每个R5和R6独立地是氢、氟、氯或-CH3；s是1；并且t是1。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R5是氢或氟；且R6是氢或氟。
在一些实施方案中，R3为氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；R5是氢或氟；R6是氢或氟；R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4氨基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，R3为氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；R5是氢或氟；R6是氢或氟；R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4氨基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物是式(IIa)或式(IIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R5是氢或氟；且R6是氢或氟。
在一些实施方案中，R3为氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；R5是氢或氟；R6是氢或氟；R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4氨基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，R3为氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；R5是氢或氟；R6是氢或氟；R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4氨基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，所述化合物为式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物为式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R5是氢。
在式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的一些实施方案中，R6是氢。在一些实施方案中，R6是氟。
在式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的一些实施方案中，R5是氢；且R6是氢。在一些实施方案中，R5是氟；且R6是氢。在一些实施方案中，R5是氢；且R6是氟。在一些实施方案中，R5是氟；且R6是氟。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物是式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)或式(IIId)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R5是氢或氟；且R6是氢或氟。
在一些实施方案中，R3为氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；R5是氢或氟；R6是氢或氟；R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4氨基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，R3为氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；R5是氢或氟；R6是氢或氟；R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4氨基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，所述化合物为式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物为式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物为式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物为式(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)的化合物的一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R5是氟。
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)的化合物的一些实施方案中，R6是氢。在一些实施方案中，R6是氟。
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)的化合物的一些实施方案中，R5是氢；且R6是氢。在一些实施方案中，R5是氟；且R6是氢。在一些实施方案中，R5是氢；且R6是氟。在一些实施方案中，R5是氟；且R6是氟。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R3是氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R3是-(C1-C4亚烷基)-OH。在一些实施方案中，R3是-(C1-C2亚烷基)-OH。在一些实施方案中，R3是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH(CH2CH3)OH或-CH(CH2CH3)CH2OH。在一些实施方案中，R3是-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，R3是-CH2OH或-CH2CH2OH。在一些实施方案中，R3是-CH2OH。在一些实施方案中，R3是-CH2CH2OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R3是-(C1-C4亚烷基)-NH2。在一些实施方案中，R3是-(C1-C2亚烷基)-NH2。在一些实施方案中，R3是-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH(CH3)CH2NH2、-CH2CH(CH2CH3)NH2或-CH(CH2CH3)CH2NH2。在一些实施方案中，R3是-CH2NH2、-CH2CH2NH2或-CH(CH3)NH2。在一些实施方案中，R3是-CH2NH2或-CH2CH2NH2。在一些实施方案中，R3是-CH2NH2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R3是氢或-(C1-C4亚烷基)-OH。在一些实施方案中，R3是氢或-(C1-C2亚烷基)-OH。在一些实施方案中，R3是氢、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH(CH2CH3)OH或-CH(CH2CH3)CH2OH。在一些实施方案中，R3是氢、-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH(CH3)OH。在一些实施方案中，R3是氢、-CH2OH或-CH2CH2OH。在一些实施方案中，R3是氢或-CH2OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R3是氢、-(C1-C2亚烷基)-OH或-(C1-C2亚烷基)-NH2。在一些实施方案中，R3是氢、-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2NH2。在一些实施方案中，R3是氢、-CH2OH或-CH2NH2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4羟基烷基。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基；在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4甲氧基烷基。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2、-NHSO2R8和-CH2CN。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2和-NHSO2R8。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中、每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。在一些实施方案中，每个R8独立地是氢或C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
在在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4羟基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
在在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4甲氧基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基，C3-C4环烷基，-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自-OH、-OMe、-N(R8)2、-NHSO2R8和-CH2CN的基团取代；并且每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2、-NHSO2R8和-CH2CN；以及每个R8独立地是氢或C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；其中所述烷基、烷氧基或杂烷基任选地被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基。在一些实施方案中，R7是C3-C5烷氧基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代；并且每个R8独立地是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中烷氧基被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代；并且每个R8独立地是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中所述烷氧基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代；并且每个R8独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中所述烷氧基被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代；并且每个R8独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中所述烷氧基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代；并且每个R8独立地是氢、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中烷氧基被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代；并且每个R8独立地是氢、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中烷氧基被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中R7是C1-C6烷氧基；其中烷氧基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代；并且每个R8独立地是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基；其中烷氧基被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中R7是C1-C5烷氧基；其中烷氧基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是C1-C5烷氧基；其中所述烷氧基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3和-NH2的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C3-C5烷氧基。在一些实施方案中，R7是C3-C5烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代；并且每个R8独立地是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R7是C3-C5烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是C3-C5烷氧基；其中烷氧基被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是C3-C5烷氧基；其中烷氧基未被取代或被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是C3-C5烷氧基；其中烷氧基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基，-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)。在一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基，-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代；以及每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基，-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代；以及每个R8独立地是氢或C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
在式式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是-O-(C3-C6环烷基)或-O-(3至6元杂环烷基)；其中环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8、-N(R8)2、C1-C4烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C6环烷基)或-O-(3至6元杂环烷基)；其中环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH3和-CH2CH2OH的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C6环烷基)或-O-(3至6元杂环烷基)；其中环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH3和-CH2CH2OH的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7为-O-(C3-C6环烷基)。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C6环烷基)；其中环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8、-N(R8)2、C1-C4烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C6环烷基)；其中环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C6环烷基)；其中环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C6环烷基)；其中环烷基未被取代或被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C6环烷基)；其中环烷基未被取代或被1或2个独立地选自-OH和-NH2的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是-O-(C3-C4环烷基)；其中所述环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8、-N(R8)2、C1-C4烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C4环烷基)；其中环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8和-N(R8)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C4环烷基)；其中环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C4环烷基)；其中环烷基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(C3-C4环烷基)；其中所述环烷基被1或2个独立地选自-OH和-NH2的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是-O-(环丙基)；其中环丙基未被取代或被1或2个独立地选自-OH和-NH2的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(环丙基)；其中环丙基被1个选自-OH和的-NH2基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(环丙基)；其中环丙基被1个-OH基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(环丙基)；其中环丙基被1个-NH2基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是-O-(4至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，R7是-O-(4至6元杂环烷基)；其中杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OR8、-N(R8)2、C1-C4烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2和-CH3的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述杂环烷基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2CN、-CH3和-CH2CH2OCH3的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述杂环烷基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2和-CH3的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述杂环烷基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2和-CH3的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是-O-(四氢呋喃基)；其中四氢呋喃基未被取代或被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2和-CH2CH2OH的基团取代。在一些实施方案中，R7是-O-(四氢呋喃基)；其中四氢呋喃基被选自-OH和-NH2的1个基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7为C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基；其中所述环烷基被1或2个独立地选自-N(R8)2、-OR8和-NHSO2R8的基团取代；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基；其中所述环烷基被1或2个独立地选自-N(R8)2、-OR8和-NHSO2R8的基团取代；以及每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基；其中所述环烷基被1个选自-OH、-OMe和-N(R8)2和-NHSO2R8的基团取代；每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。在一些实施方案中，R7是C3-C4环烷基；其中所述环烷基被1个选自-OH、-OMe和-N(R8)2和-NHSO2R8的基团取代；每个R8独立地是氢或C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。在一些实施方案中，R7是环丁基；其中环丁基被1个-N(R8)2基团取代；以及每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C4烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。在一些实施方案中，R7是环丁基；其中环丁基被1个-N(R8)2基团取代；以及每个R8独立地是氢或C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方式中、R7是/>/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是 />
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在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的一些实施方案中，R7是
在式(I)化合物的一些实施方案中，
R1是-CH3；
R2a和R2b各自是氢；
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R4是氢；
每个R5和R6是氢；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
R1是-CH3；
R2a和R2b各自是氢；
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R4是氢；
每个R5和R6是氢；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
R1是-CH3；
R2a和R2b各自是氢；
R3是氢或-(C1-C4亚烷基)-OH；
R4是氢；
每个R5和R6是氢；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4甲氧基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
R1是-CH3；
R2a和R2b各自是氢；
R3是氢或-(C1-C4亚烷基)-OH；
R4是氢；
每个R5和R6是氢；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
R1是-CH3；
R2a和R2b各自是氢；
R3是氢或-CH2OH；
R4是氢；
每个R5和R6是氢；
R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2、-NHSO2R8和-CH2CN；以及
每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
R1是-CH3；
R2a和R2b各自是氢；
R3是氢或-CH2OH；
R4是氢；
每个R5和R6是氢；
R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2和-NHSO2R8；以及
每个R8独立地是氢或C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，
R3是氢或-(C1-C4亚烷基)-OH；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4甲氧基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，
R3是氢或-(C1-C4亚烷基)-OH；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，
R3是氢或-CH2OH；
R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2、-NHSO2R8和-CH2CN；以及
每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C4烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，
R3是氢或-CH2OH；
R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2和-NHSO2R8；以及
每个R8独立地是氢或C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R7是 />
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R7是/>
在式(IV)的化合物的一些实施方式中，R7是/>
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R7是 />
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，R7是 />
在式(IV)的化合物的一些实施方式R7是
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：
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其中R3和R7如表1中所述。
在一些实施方案中，R3是氢、CH2OH或CH2NH2。
在一些实施方案中，R7是(rac)- />
在一些实施方案中，R7是 />
本文考虑上述各种变量的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
本文所述的示例性化合物包括下表中所述的化合物：
表1：
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在一些实施方案中，化合物为表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物为表1的化合物的非对映异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表1的化合物的结构和名称见表1a：
表1a:
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在一个方面，本文所述的化合物是药学上可接受的盐的形式。同样，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物包括在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
如本文所用，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且在所使用的浓度或量下相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，将材料施用于个体而不引起不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的形式，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合组成，或在替代实施方案中，治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth,编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。药用盐通常比非离子物质在胃和肠液中更可溶和更快速溶解，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常是pH的函数，所以在消化道的一个或另一部分中的选择性溶解是可能的，并且这种能力可以作为延迟和持续释放行为的一个方面来操纵。而且，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节通过生物膜。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与酸反应获得。在一些实施方案中，式(I)的化合物(即游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-酮戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；亚羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；羟基乙酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；双羟萘酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，式(I)的化合物被制备为氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与碱反应获得。在一些实施方案中，式(I)的化合物是酸性的并且与碱反应。在这种情况下，式(I)化合物的酸性质子被金属离子例如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，有机碱例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物与氨基酸(例如但不限于精氨酸、赖氨酸等)形成盐。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，本文提供的化合物被制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与诸如水、乙醇等的药学上可接受的溶剂结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(如果合适)或药学上可接受的盐，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
在一些实施方案中，式(I)化合物的有机基团(例如烷基、芳环)上的位点对各种代谢反应敏感。在有机基团上引入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适的取代基仅作为示例是卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物被同位素标记(例如用放射性同位素)或通过另一种其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文呈现的各种式和结构中所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl、123I、124I、125I、131I、32P和33P。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中掺入诸如3H和14C的放射性同位素那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面，用同位素例如氘取代提供了由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心独立地以R或S构型存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以R构型存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以S构型存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、单个对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式以及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、顺式(entgegen(E))和反式(zusamMen(Z))异构体及其适当的混合物。
如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体或通过非手性或手性色谱柱分离非对映异构体或在适当溶剂或溶剂混合物中结晶和重结晶的方法获得单独的立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的单独对映异构体，将式(I)化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物的共价非对映体衍生物进行单个对映体的拆分。在另一个实施方案中，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映体。在其他实施方案中，立体异构体的分离通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任何组合分离来进行。JeanJacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，它们通过口服施用是生物可利用的，而母体不是。此外或可选地，前药在药物组合物中还具有比母体药物改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。前药的非限制性示例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，但随后代谢水解以提供活性实体。前药的另一个示例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药化学转化成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、N-烷氧基酰基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编,Elseview,1985和Method in Enzy mology,Widder,K.等人,编；Academic,1985,第42卷,第309-396页；ATextbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard,编,1991,第5章,第113-191页中的Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其各自通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中羟基并入酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基是前药，其中羟基然后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，羧基用于提供酯或酰胺(即，前药)，其然后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为烷基酯前药。
本文所述的化合物的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所述的式(I)化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，本文描述的一些化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，羟基、氨基和/或羧酸基中的任一个以合适的方式官能化以提供前药部分。在一些实施方案中，前药部分如上所述。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用至需要的生物体后被代谢以产生代谢物，代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文所用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物来鉴定。
在一些情况下，杂环可以互变异构形式存在。在这种情况下，应理解所述化合物的结构以一种互变异构形式示出或命名，但也可以以替代互变异构形式示出或命名。另外的互变异构形式明确地包括在本公开中，例如，如下所示的结构。例如，苯并咪唑或咪唑可以以下互变异构形式存在：
化合物的制备
使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法合成本文所述的式(I)化合物。
除非另有说明，使用质谱、NMR、HPLC的常规方法。
使用标准有机化学技术制备化合物，例如March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc中所述的那些。可以使用本文所述的合成转化的替代反应条件，例如改变溶剂、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其他反应条件。
在一些实施方案中，如方案A中所述制备本文所述的化合物。
方案A：
诸如在中间体A和适当的芳基硼酸或其酯或有机三氟硼酸盐(BF3K)B之间的铃木-宫浦(Suzuki–Miyaura)反应的有机金属耦合提供中间体C。使用适当的脱保护方法除去保护基，得到最终化合物D。
在一些其他实施方案中，如方案B中所述制备本文所述的化合物。
方案B：
使含有中间体E的酮与适当的胺(R”'-NH2)在适当的还原胺化条件下反应(例如用硼氢化物试剂处理：例如，NaBH4、NaCNBH3或NaB(OAc)3H)得到中间体F。使用适当的脱保护方法除去保护基，得到最终化合物G。
在一些实施方案中，如实施例中所述制备化合物。
某些术语
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“试剂”包括多种这样的试剂，提及“细胞”包括提及一个或多个细胞(或者多个细胞)及其本领域技术人员已知的等同物，等等。当范围在本文中用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，意图包括范围和其中的具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此在一些情况下，数字或数值范围将在所述数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(以及诸如“包含(comprise/comprises)”或“具有”或“包括”的相关术语)并不旨在排除在其他特定实施方案中，例如，本文所述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案“由”或“基本上由”所述特征组成。
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。使用术语“包括(including)”以及其他形式，例如“包括(include/includes)”不是限制性的。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。仅作为示例，指定为“C1-C6”的基团表示在该部分中存在一至六个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例来说，“C1-C4烷基”表示烷基中存在一至四个碳原子，即烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”是指脂族烃基。烷基是支链或直链的。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1-10个碳原子，即C1-C10烷基。每当在本文中出现时，诸如“1至10”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意指烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并包括10个碳原子，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是(C1-C6)烷基。在一个方面，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。在一些实施方案中，烷基是甲基。
“亚烷基”是指二价烷基。通过从烷基中夺取第二个氢原子，任何上述单价烷基可以是亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基为C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。在一些实施方案中，亚烷基为-CH2-。
“烷氧基”基团是指-O(烷基)基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或其中x为1且y为1，或其中x为2且y为0。
“羟基烷基”是指其中一个氢原子被羟基替代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基是C1-C4羟基烷基。典型的羟烷基包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH等。在一些实施方案中，羟基烷基为-CH2OH或-CH2CH2OH。在一些实施方案中，羟基烷基为-CH2OH。在一些实施方案中，羟基烷基为-CH2CH2OH。
“氨基烷基”是指其中一个氢原子被氨基替代的烷基。在一些实施方案中，氨基烷基是C1-C4氨基烷基。典型氨基烷基基团包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。在一些实施方案中，氨基烷基为-CH2NH2或-CH2CH2NH2。在一些实施方案中，羟基烷基为-CH2NH2。在一些实施方案中，羟基烷基为-CH2CH2NH2。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指烯基的剩余部分，其可以相同或不同。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基(即，乙烯基)、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性示例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指炔基的剩余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性示例包括-C≡CH、-C≡CCH3-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
术语“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-，硫或其组合)的烷基。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。一方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中一个或两个原子独立地选自O、NH和S。
术语“芳族”是指具有含4n+2电子的离域电子体系的平面环，其中n为整数。术语“芳族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中形成环骨架的原子都是碳原子的环或环系。因此，该术语将碳环区别于“杂环”环或“杂环”，其中环骨架含有至少一个不同于碳的原子。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环是芳族的。碳环包括芳基和环烷基。
如本文所用，术语“芳基”是指其中形成环的每个原子是碳原子的芳族环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是苯基、萘基、茚满基、茚基或四氢萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基为C6-C10芳基。取决于结构，芳基是单价基团或二价基团(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环脂族、非芳族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥连化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点在不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基为C3-C4环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基。在一些实施方案中，环烷基是环丁基。
术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤素为氟、氯或溴。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，氟烷基为-CF3。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一至四个杂原子的杂芳族环(也称为杂芳基)和杂环烷基环，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系统中具有3至10个原子，并且条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系统中具有3至10个原子的环，并且芳族杂环基团包括在其环系统中具有5至10个原子的环。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环基团的示例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫氧嘧啶基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂吖庚因(oxazepinyl)、二吖庚因(diazepinyl)、噻奈普汀(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷醇、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚-2-酮基、异吲哚-1-酮基、异吲哚-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酰基、异吲哚-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹啉基。芳族杂环基的示例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在可能的情况下，前述基团是C-附接的(或C-连接的)或N-附接的。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-附接)或吡咯-3-基(C-附接)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-附接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-附接)。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环任选被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环是芳族的。
术语“杂芳基”或“杂芳族”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性示例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。单环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基为5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基为C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基为噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢吡喃硫基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为单环或双环。在一些实施方案中，杂环烷基为单环且为3、4、5、6、7或8元环。在一些实施方案中，杂环烷基为单环且为3、4、5或6元环。在一些实施方案中，杂环烷基为单环且为3或4元环。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团不存在，从而允许在剩余的经鉴定的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加于分子的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团任选被一个或多个单独且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜的另外的基团取代。在一些其他实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素，-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCHF2和-OCF3。
在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团取代。在一些实施方案中，脂族碳原子(无环或环状)上的任选取代基包括氧代(＝O)。
在一些实施方案中，每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环被一个或多个独立地选自以下的基团的Rs基团取代：卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-OR21、-CO2R21、-C(＝O)N(R21)2、-N(R21)2、-NR21C(＝O)R22、-SR21、-S(＝O)R22、-SO2R22或-SO2N(R21)2；每个R21独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或两个R21基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；每个R22独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害影响。
本文所用的术语“调节”意指直接或间接地与靶标相互作用以改变靶标的活性，包括(仅作为示例)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂就是抑制剂。
本文所用的术语“施用(administer/administering/administration)”等是指可用于将化合物或组合物递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法一起使用的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物经口施用。
如本文所用，术语“共同施用”等意指涵盖向单个患者施用所选治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。
本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足够量的药剂或化合物，其将在一定程度上缓解正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著降低所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下，合适的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究的技术来确定。
本文所用的术语“增强(enhance/enhancing)”是指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的作用的量。
本文所用的术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)和共用药剂均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)和共用药剂作为分开的实体同时、并行或相继施用至患者，没有特定的间隔时间限制，其中这种施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“制品”和“试剂盒”用作同义词。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物是人类。
本文使用的术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展或进展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症引起的继发性病症，或预防性地和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。
药物组合物
在某些实施方案中，本文所述的杂环LpxC抑制化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的杂环LpxC抑制化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，所述药学上合适的或可接受的载体基于所选择的施用途径和例如Re mington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.MackPub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
本文提供了药物组合物，其包含至少一种如本文所述的杂环LpxC抑制化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或N-氧化物以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者或患者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一些实施方案提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，由式(I)描述的杂环LpxC抑制化合物是基本上纯的，因为它含有少于约5％或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。
合适的口服剂型包括例如片剂、丸剂、小药囊或硬或软明胶、甲基纤维素或易于溶解在消化道中的其他合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见例如Re mington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
包含至少一种本文所述的杂环LpxC抑制化合物的组合物的剂量根据患者的状况，即疾病的阶段、一般健康状况、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式和施用方法等因素决定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果)或减轻症状严重性的量提供组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的体质量、体重或血量。
口服剂量通常为约1.0mg至约1000mg，每天一至四次或更多次。
组合疗法
在某些情况下，与一种或多种其他治疗剂组合施用至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适当的。
在一个实施方案中，本文所述的化合物之一的治疗有效性通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合，对患者的总体治疗益处增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种药剂(其也包括治疗方案)来增加患者经历的益处。
在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、障碍或病症的不同方面，从而提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病状如何，患者所经历的总体益处仅是两种治疗剂的相加或患者经历协同益处。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所用的共同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂同时或相继施用。
在组合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时给药，则仅作为示例，以单一、统一形式或多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两个分开的丸剂)提供多种治疗剂。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及组合疗法在疾病或病症发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机变化。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，连续施用于具有发展病症或疾病倾向的受试者以预防疾病或病症的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地向受试者施用化合物和组合物。在具体的实施方案中，本文所述的化合物在检测到或怀疑疾病或病症发作后尽可能快地施用，并持续治疗疾病所需的时间长度。在一些实施方案中，治疗所需的长度变化，并且调节治疗长度以适应每个受试者的具体需要。
根据本公开，其他实施例和使用对于本领域技术人员而言是显而易见的。提供以下实施例仅作为各种实施方案的说明，并且不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例
如上文和本发明的整个描述中所用，除非另外指明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
缩写：
ACN或MeCN：乙腈；
aq：水性的；
Boc或BOC：叔丁氧基羰基；
DCM：二氯甲烷；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DMF：二甲基甲酰胺；
DMP：戴斯-马丁(Dess-Martin)高价碘化物
DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；
Eq或equiv：当量；
EtOAc：乙酸乙酯；
g：克
h或hr：小时；
HPLC：高效液相色谱；
LC-MS、LCMS或LCMS：液相色谱-质谱联用；
LDA：二异丙基氨基锂；
M：摩尔；
MeOH：甲醇；
mg：毫克；
min：分钟；
mL：毫升；
mmol：毫摩尔；
MsCl：甲磺酰基(mesyl)氯化物；
MTBE：甲基叔丁基醚；
N：正态；
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；
NMR:磁共振；
Pet ether：石油醚；
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓；
p-TSA：对甲苯磺酸
rt：室温
SFC：超临界流体色谱法；
TEA：三乙胺(或Et3N)；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
THP：四氢吡喃；
TLC：薄层层析；
TsCl：对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)氯化物。
提供以下实施例仅用于说明目的，而不是限制本文提供的权利要求的范围。
I.化学合成
除非另有说明，试剂和溶剂按从商业供应商收到的原样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率未优化。反应时间是近似的并且未优化。除非另有说明，柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。光谱以ppm()给出，偶合常数J以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰用作参考峰。
实施例1：2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑(Int-5)的制备
步骤1：将对甲苯磺酸吡啶(0.408g，1.62mmol)加入到(s)-(-)-酸乙酯(Int-1，50g，0.4232mol)和3,4-二氢-2H-吡喃(46.2g，0.549mol)的DCM(566mL，11v/w)溶液中。将反应混合物在室温搅拌4h。通过TLC监测反应完成后，将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离各层，将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色液体的呈非对映异构体混合物的纯Int-2。1H NMR数据与J.Org.Chem.2009,74,8154中所报告的一致。收率：80g，93％。
步骤2：历时1h向0℃冷却的Int-2(50g，0.2472mol)在MeOH(750mL，15v/w)中的溶液中分批加入NaBH4(37.40g，0.988mol，4当量)。使反应混合物在3小时内升温至室温。反应完成后，如通过TLC监测的，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用DCM(500mL×3)萃取。分离各层，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(60-120目，用30-50％EtOAc和石油醚洗脱)纯化粗产物，得到呈无色液体状的纯Int-3。收率：25g，63％。
步骤3：在30分钟内向0℃冷却的Int-3(40g，0.2496mol)的DCM(800mL，20v/w)溶液中分批加入Dess-Martin高价碘化物(158.8g，0.3744mol)。使反应混合物在3小时内升温至室温。在如通过TLC监测的反应完成后，将反应混合物在硅藻土床上过滤并将床进一步用DCM(1000mL)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在30℃减压浓缩。在粗产物中观测到一些白色固体。为了除去该杂质，将粗产物溶解在乙醚中并用10％氢氧化钠溶液(500mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质。由于再次观测到白色固体的形成，将粗物质溶于乙醚(500mL)中，在硅藻土床上过滤并用乙醚(750mL)洗涤以完全除去不需要的杂质。将滤液在30℃减压浓缩，得到无色液体形式的Int-4，为非对映异构体的混合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1HNMR显示在Org.Lett.2009,11,1103中报告的所有特征共振。收率：39g，98％。
步骤4：向Int-4(39g，246.5mol)于MeOH(390mL，10v/w)中的溶液中加入乙二醛(40％于水中的溶液，97.5mL，2.5v/w)。向冷却至10℃的上述混合物中加入28％氨水(120mL，3v/w)。移除冰浴，并使反应混合物温度在室温下运行4小时。如通过TLC和LC-MS监测的反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2 60-120目，用80-100％EtOAc于石油醚中的溶液洗脱)纯化，得到2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑(Int-5)，为灰白色固体，为非对映异构体的混合物。在DMSO-d6中记录的1HNMR和LCMS支持该结构。对于在CDCl3中记录的1H NMR值，参见WO 2018216822A1。收率：27g，56％。LC MS：C10H16N2O2的计算值为196.25，观测：197.1[M+H]+。
实施例2：1-(3-(4-碘苯基)丙-2-炔-1-基)-2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑(Int-9)的制备
步骤1：向2,4-二碘苯(Int-6)(5g，15mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加炔丙醇(0.26mL，3mmol)，随后添加CuI(5mol％)和PdCl2(PPh3)2(5mol％)。将反应在50℃加热。在接下来的90分钟内以超过45分钟的间隔加入两等份炔丙醇(0.26mL×2，3mmol)并再搅拌2小时。将反应混合物用冰水(25mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。将有机层进一步用盐水洗涤，干燥(mgSO4)并真空浓缩，得到粗混合物。在硅胶柱上进一步纯化化合物，用己烷于乙酸乙酯的溶液洗脱，得到所需化合物Int-7，收率约52％。
步骤2：将Int-7(2g，7.6mmol)于DCM(30mL)中的溶液冷却至0℃。向该冷却的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.1mmol)和PPh3(7.6mmol)并在0℃下搅拌2h。在起始材料消耗之后，将反应混合物用DCM稀释并且通过倾倒至冷却的饱和NaHCO3溶液淬灭，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物Int-8。将化合物在硅胶柱上纯化，用己烷在乙酸乙酯中的溶液洗脱，得到所需的Int-8(2.01g，84％)，为稠油状物。LC MS：C9H8BrI的计算值为322.97，未离子化。
步骤3：将Int-5(1g，5.1mmol，参见第II部分)于乙腈(5mL)中的溶液添加至碳酸钾(10mmol)于乙腈(10mL)中的浆液中且将反应混合物加热至70℃持续30分钟。向预热的反应混合物中加入Int-8(1.64g，5.1mmol)于乙腈(5mL)中的溶液，并在80℃下继续加热3小时。在起始材料消耗之后，将反应混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl淬灭。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱法纯化，用1-2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到纯化合物Int-9(1.35g，78％)。LC MS：C19H23IN2O2的计算值为438.31，观测：439.2[M+H]+。
实施例3：(2S)-4-(4-溴苯基)-2-(2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇(Int-15)的制备
步骤1：向Int-10(5g，0.0218mol)于无水MeOH(50mL)中搅拌的0℃冷却的溶液中逐滴添加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(Bestmann-Ohira试剂，5.02g，0.0261mol)，并将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。然后将K2CO3(6g，0.0436mol)加入到反应混合物中并在0℃下搅拌10min。然后除去冰冷的水浴，并将反应混合物在室温搅拌1h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将粗残余物用EtOAc(500mL)稀释并用水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶(60-120目)粗产物，用10-12％乙酸乙酯于石油醚中的溶液洗脱，得到Int-11(3.79g，77％)。LC MS：C12H19NO3的计算值为225.29，未离子化。
步骤2：向Int-11(3.79g，16.82mmol)于无水甲苯(40mL)中的搅拌溶液中添加1-溴-4-碘苯(Int-12)(5.71g，20.18mmol)和TEA(6.9mL，49.26mmol)，将反应混合物用氮气脱气5分钟。然后加入双(三苯基膦)氯化钯(230mg，0.326mmol)和CuI(187mg，0.985mmol)并在RT搅拌2h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将粗残余物用DCM(500mL)稀释并用水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶(60-120目)粗产物，用10-12％乙酸乙酯于石油醚中的溶液洗脱，得到Int-13(5.4g，84.5％)。LC MS：C18H22BrNO3的计算值为380.280，观测：282[M-Boc+2]+。
步骤3：向Int-13(5.4g，0.0142mol)于无水DCM(54mL)中的搅拌的0℃冷却溶液中添加HCl(4N于二噁烷中，18mL)并将反应混合物在RT下搅拌2h。反应完成后，减压浓缩溶剂，得到粗产物，为灰白色固体Int-14(4.2g)。LC MS：C10H11BrNO的计算值为241.11，观测：242[M+2相对于游离碱]。
步骤4：在室温下，向Int-14(2g，0.0072mol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入(2S)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙醛(Int-4，4.5g，0.021mol)、NH4OAc(1.1g，0.0144mol)和乙二醛(40％在H2O中，1.6mL，0.0108mol)。将反应混合物在80℃搅拌2h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到粗残余物(通过LCMS分析，所需产物为约46％，2-未取代的咪唑为19％)。将粗残余物用EtOAc(250mL)稀释并用水(100mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶(230-400目)粗产物，用50-60％乙酸乙酯于石油醚中的溶液洗脱，得到产物Int-15(790mg，22.76％)。LC-MS：C20H23BrN2O2的计算值为419.230，观测：421[M+2H]+。
实施例4：((2S)-4-(4-溴苯基)-2-(2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-21)的制备
步骤1：在室温下，向Int-14(5.5g，22.91mmol)于DCM(55mL)中的搅拌溶液中添加Boc-酸酐(5.85mL，25.2mmol)和三乙胺(9.37mL，68.7mmol)。将反应混合物搅拌3h。在起始材料完全消耗之后，将反应混合物用DCM(200mL)稀释并且用水(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2，100-200目大小；15-20％EtOAc,于己烷中)纯化以提供Int-16(5.0g，63.5％),为灰白色固体形式。LC-MS：C15H18BrNO3的计算值为340.22，观测：284.0[M-56]+和286.0[M-56+2]+。
步骤2：向Int-16(5.0g，14.70mmol)于THF(37mL)中的搅拌溶液中加入邻苯二酰胺(2.378g，16.17mmol)和三苯基膦(7.71g，29.4mmol)并冷却至0℃。向该反应混合物中缓慢加入DIAD(5.8mL，29.4mmol)并继续搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗Int-17(6.9g(粗)，其不经任何纯化即用于下一步骤。样品显示被PPh3O污染。LC-MS：C23H21BrN2O4的计算值为469.34，观测：413.0[M-56]+。
步骤3：在0℃下，向粗Int-17(6.9g，14.70mmol)于DCM(70mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，36.8mL，147mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。TLC跟踪反应。反应完成后，真空过滤形成的固体，用己烷洗涤，得到Int-18，为白色固体形式(4.5g，75％)。LC-MS：C18H14BrN2O2的铵离子计算值为369，观测：369.0[M]+和371.0[M+2]+。
步骤4：向Int-18(4.5g，11.09mmol)于甲醇(45mL)中的搅拌溶液中加入乙酸铵(1.710g，22.19mmol)并在室温下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入(2S)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙醛(7.02g，44.4mmol)并继续搅拌10min。最后，加入乙二醛(40％水溶液，1.916mL，16.64mmol)。在室温下搅拌10min后，将反应混合物在80℃下加热2h。反应完成后，减压蒸发挥发物。向所得残余物中加入水(100mL)并用5％MeOH于DCM中的溶液(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(SiO2，230-400目大小；80-90％EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-19(2.8g，46％)，为浅黄色胶状固体，为非对映异构体的混合物，如在LC曲线中所见，无基线分离。LC-MS：C28H26BrN3O4的计算值为548.44，观测：548.0[M]+，550.0[M+2]+。
步骤5：在室温下，向Int-19(2.8g，5.11mmol)于甲醇(28mL)中的搅拌溶液中加入甲胺(40％在水中；3.71mL，51.1mmol)。将压力管密封并在85℃下加热2h。反应完成后，将反应混合物用DCM(150mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈浅黄色液体的Int-20(2.0g，94％)。粗产物未经任何纯化即用于下一步骤。LC-MS：C20H24BrN3O2的计算值为418.34，观测：418.2[M]+和420.2[M+2]+。
步骤6：在室温下向Int-20(2.4g，5.74mmol)于DCM(27mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.347mL，17.21mmol)、Boc-酸酐(1.598mL，6.88mmol)。搅拌4h后，将反应混合物用DCM(150mL)稀释并用水(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱(SiO2，230-400目大小；40％EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-21(1.0g，32％)，为棕色胶状固体。LC-MS：C25H32BrN3O4的计算值为518.45，观测：518.0[M]+，520.0[M+2]+。实施例5：(3S)-5-(4-溴苯基)-3-(2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)戊-4-炔-1-醇(Int-109a)的制备
步骤1：向d-高丝氨酸(Int-100，25.0g，210mmol)于乙腈:水(1:1；500mL)中的搅拌溶液中在0℃加入氢氧化钠(10.07g，252mmol)。在25℃下搅拌1小时后，向反应混合物中加入Boc-酸酐(10.07g，252mmol)。将反应混合物搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并与甲苯(200mL)共沸，得到Int-101，为灰白色胶状固体，其不经任何纯化即用于下一步骤。收率＝50.0g(粗产物重量)。
步骤2：在0℃下，向Int-101(50.0g，207mmol)于DMF(300mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(25.9mL，415mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到Int-102，为灰白色胶状固体形式。1HNMR显示存在DMF。其未经任何进一步纯化即用于下一步骤。收率＝49.0g(粗产物重量)。
步骤3：在0℃下向Int-102(48.0g，206mmol)于DMF(300mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(28.0g，412mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(46.5g，309mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物吸收在EtOAc(200mL)中，用冰冷的水(200mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(SiO2 100-200目；5-7％EtOAc，在石油醚中)纯化，得到Int-103，为黄色液体。收率＝47.0g(89％)。
步骤4：在-78℃下，向Int-103(20.0g，57.5mmol)于无水甲苯(200mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(1.2M于甲苯中；71.9mL，86mmol)。在-78℃下搅拌2小时后，通过添加MeOH(100mL)淬灭反应。搅拌15分钟后，向其中加入50％酒石酸钾钠溶液(150mL)并在室温下搅拌1小时。将其用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物Int-104，为无色液体。粗物质未经任何进一步纯化即用于下一步骤。收率＝13.8g(76％)。
步骤5：在0℃下，向Int-104(13.8g，43.5mmol)于甲醇(140mL)中搅拌的溶液中添加碳酸钾(12.01g，87mmol)，接着添加Bestmann Ohira试剂(11.92mL，15.26g，79.42mmol)。搅拌10min后，除去冰浴，并将反应混合物在25℃搅拌1h。TLC跟踪反应。将反应混合物减压浓缩。将所得残余物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 230-400目；5％ EtOAc在石油醚中)，以获得Int-105，为浅黄色液体。收率＝9.6g(70％)。
步骤6：在25℃下向Int-105(9.5g，30.3mmol)于甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-1-碘苯(7，10.29g，36.4mmol)、三乙胺(12.67mL，91mmol)和碘化亚铜(I)(0.346g，1.818mmol)并用氮气脱气15min。向该反应混合物中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.425g，0.606mmol)并搅拌1h。通过TLC(己烷：EtOAc 95:5)监测的反应显示起始材料完全消耗。通过添加水(200mL)淬灭反应并用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱(SiO2100-200目尺寸；7％ EtOAc于己烷中，以获得Int-106，为两种差向异构体的60:40混合物，棕色液体。收率＝11.03g(77％)(在SFC之前；差向异构体的混合物)。LC-MS：C22H34BrNO3Si的计算值为468.507，观测：412.0[M-56]+和414.0[M-56+2]+。
通过SFC分离异构体(11.03g)，得到106a(异构体1)和106b(异构体2)。Int-106a：异构体1：3.0g；具有未知立体化学的单一对映体。Int-106b：异构体2：6.9g；具有未知立体化学的单一对映体。独立地，将两种异构体(Int-106a和Int-106b)用于下一步骤。
步骤7：在0℃下，向Int-106a(3.0g，6.40mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4.0M于二噁烷中；11.2mL，44.8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，将形成的固体在真空下过滤，用己烷洗涤并在真空下干燥，得到Int-107a，为灰白色固体。收率＝1.7g(85％)。LC-MS：铵盐C11H13BrNO+的计算值为254.24，观测：254.0[M]+和256[M+2]+。
步骤8：在25℃下向Int-107a(1.7g，5.85mmol)于甲醇(17mL)中的搅拌溶液中添加乙酸铵(0.902g，11.70mmol)并搅拌10分钟。向该反应混合物中加入Int-108(3.70g，23.40mmol)；搅拌10分钟后，加入乙二醛(40％水溶液；1.0mL，8.78mmol)。搅拌10分钟后，将反应混合物在80℃加热2h。通过TLC监测反应。将反应混合物冷却至室温；用水(20mL)淬灭并用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层用冰冷的水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 230-400目；5％甲醇在DCM中)纯化以获得Int-109a，黄色胶。收率＝1.5g(58％)。LC-MS：C21H25BrN2O3的计算值为433.35，观测：433.0[M]+和435.0[M+2]+。
实施例6：4-((4-溴苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(Int-25a)的制备
步骤1：在0℃向(1,2-O-亚丙基甘油(Int-22a，1.0g，7.57mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(3.16mL，22.70mmol)、对甲苯磺酰氯(1.875g，9.84mmol)和DMAP(92mg，0.757mmol)。然后将反应混合物在25℃搅拌2h。通过TLC监测反应，显示原料完全消耗。通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱法(SiO2 230-400目；15％ EtOAc于石油醚中)纯化以获得白色固体的Int-23a。收率：1.5g(68％)。LC-MS：C13H18O5S的计算值为286.34，观测：287.1[M+1]+。
步骤2：在25℃下在氮气气氛下向Int-23a(384mg，1.75mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(569mg，1.75mmol)并搅拌20分钟。向该反应混合物中加入Int-24(500mg，1.75mmol)并在90℃加热4h。通过TLC监测反应，显示原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，通过加入冰冷的水(30mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗产物(600mg)通过快速柱色谱法(SiO2230-400目；10％EtOAc于石油醚中)纯化，得到Int-25a。收率：250mg(29％)。LC-MS：C18H27BO5的计算值为334.21，观测：335.2[M+1]+(64％，通过LCMS)。
进行类似的策略以从它们的适当手性起始材料合成(R)和(S)异构体衍生物，得到Int-25b和Int-25c。
实施例7：5-((4-溴苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷(Int-28)的制备
步骤1：在25℃下向(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(Int-26)(5.0g，34.2mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(9.53mL，68.4mmol)和对甲苯磺酰氯(7.17g，37.6mmol)。搅拌16小时后，反应混合物随后TLC显示原料完全消耗。通过加入水(50mL)淬灭反应，并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；230-400目；8-10％ EtOAc于己烷中)纯化，得到呈浅黄色液体的Int-27。收率：8.0g(78％)。LCMS：C14H20O5S的计算值为300.37，观测：301.2[M+1]+。
步骤2：在25℃下向Int-27(8.0g，26.6mmol)于DMF(80mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(8.1g，58.6mmol)和4-溴苯酚(Int-24)(5.07g，29.3mmol)。然后将反应混合物在60℃加热5h。通过TLC跟踪反应，显示原料完全消耗。通过添加水(100mL)淬灭反应并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；230-400目；8％EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-28。收率：5.0g(62％)。LC MS：C13H17BrO3的计算值为301.18，观测：301.2[M]+和303.2[M+2]+。
实施例8：4-(((4-溴苯基)氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(Int-31a)的制备
步骤1：向Int-29a(2.5g，0.0108mol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入CBr4(3.95g，0.012mol)并搅拌6小时。6小时后，将反应混合物用DCM(25mL)稀释并用饱和NaHCO3(15mL)，然后加入饱和NaCl(15mL)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。得到黄色油状粗混合物，收率78％，无需进一步纯化即可用于下一步骤。：C11H20BrNO3的计算值为294.19，观测：未观测到
步骤2：在0℃下，向Int-30a(0.0064mol)于无水THF(15mL)中的搅拌溶液中分批加入NaH(60％的矿物油分散液)
(0.0097mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将4-溴苯酚(Int-24)(0.0084mol)溶解在THF中并缓慢加入到反应混合物中，在0℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物在室温搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(500mL)稀释并用冰冷的水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱纯化，用6-10％乙酸乙酯于石油醚中的溶液洗脱，得到产物Int-31a。收率：1.49g(57.32％)。LC MS：C17H24BrNO4的计算值为386.2，观测：未观测到
进行类似的策略以从它们的适当手性起始材料合成(R)和(S)异构体衍生物，得到Int-31b和Int-31c。
实施例9：((1S,2S)-2-(4-碘苯氧基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(Int-37a)的制备
步骤1：向4-碘苯酚(Int-32，38g，172mmol)在水(200mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(14.5g，362mmol)和二溴乙烷(162.2g，863mmol)，并将混合物加热至120℃过夜。反应完成后，用EtOAc(1000mL×2)萃取反应物质。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥、并在减压下浓缩。将粗产物通过使用硅胶(60-120目)的柱色谱通过用乙酸乙酯于石油醚中的溶液洗脱来纯化，得到纯产物Int-33，为灰白色固体。收率：53g，(94％)。
步骤2：向Int-33(67g，204mmol)于THF(670mL)中的搅拌溶液中加入t-BuOK(34.4g，307mmol)并在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应物质用水稀释并用EtOAc(1000mL×2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥、并在减压下浓缩。通过使用硅胶(60-120目)的柱色谱(通过用乙酸乙酯于石油醚中的溶液洗脱)纯化粗产物，得到呈无色液体状的纯产物Int-34。收率：49g，(97％)。
步骤3：在0℃，通过注射泵以0.2mL/min的速率向Int-34(20g，81.3mmol)于DCM(200mL)和乙酰丙酮酸铜(II)(2.12g，8.13mmol)中的搅拌溶液中添加重氮基乙酸乙酯(50.27g，440mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌18h。反应完成后，减压除去DCM。将残留物溶解在EtOAc(500mL)中，并用水和盐水溶液洗涤。有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱，通过用含2-5％乙酸乙酯于石油醚中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到Int-35a(反式；非极性)与Int-35b(顺式；极性)，为液体。收率：化合物Int-35a：11.7g(22％)和化合物Int-35b：28g(被重氮乙酸乙酯污染)。
步骤4：向Int-35a(38g，114mmol)于水(200mL)及甲醇(200mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(22.8g，570mmol)且在室温下搅拌1小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，用EtOAc(500mL×2)洗涤水层并用稀HCl酸化水层，用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥、并在减压下浓缩。获得的Int-36a的粗产物不经进一步纯化而使用。收率：30g，(88％)。LC MS：C10H9IO3的m/z计算值为304.08，观测：302.9[M-H]+。
步骤5：向Int-36a(30g，98.6mmol)于无水t-BuOH(300mL)中的搅拌溶液中添加TEA(15.1mL，108mmol)和DPPA(29.9g，108mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(500mL)稀释并用NaHCO3和水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。通过使用硅胶(60-120目和230-400目，1:1比率)的柱色谱，通过用5-6％乙酸乙酯于石油醚中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到纯产物Int-37a，为灰白色固体状。收率：26.6g，(70％)。LC MS：C14H18INO3的m/z计算值为375.21，观测：276[M-100+H]+。
进行类似的策略以从Int-37b制备顺式衍生物Int-35b。
实施例10：(反式)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-醇(Int-39)的制备
步骤1：在RT下，向4-溴苯酚(Int-24)(4g，23.12mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(Int-38，1.98g，23.12mmol)，Cs2CO3(11.3g，34.68mmol)和苄基三乙基氯化铵(1.05g，4.62mmol)，并将反应混合物在120℃下加热16h。反应完成后，将反应混合物在EtOAc(200mL)中稀释并用饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、并在减压下浓缩。将粗产物用石油醚研磨并干燥，得到Int-39。收率：5g，(84％)。LC-MS：C10H11BrO3的计算值为259.10，观测：未观测到电离。分离反式和顺式异构体以分别提供Int-39a和Int-39b。
实施例11：((反式)-4-(4-溴苯氧基)四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-45)的制备
步骤1：在RT下，向4-溴苯酚(Int-24)(4g，23.12mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(Int-40，1.98g，23.12mmol)，Cs2CO3(11.3g，34.68mmol)和苄基三乙基氯化铵(1.05g，4.62mmol)，并将反应混合物在120℃下加热16h。反应完成后，将反应混合物在EtOAc(200mL)中稀释并用饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、并在减压下浓缩。将粗产物用石油醚研磨并干燥，得到Int-41。收率：5g，(84％)。LC-MS：C10H11BrO3的计算值为259.10，观测：未观测到电离。
步骤2：在0℃，向Int-1(0.600g，2.31mmol)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.5mL，3.47mmol)和甲磺酰氯(0.2mL，2.54mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应物料用DCM(50mL)稀释，然后用水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、并在减压下浓缩。粗甲磺酸酯Int-42未经任何进一步纯化即用于下一步骤。收率：0.75g(粗)。LC-MS：C11H13BrO5S的计算值为337.18，观测：物质未离子化。
步骤3：在RT下，向甲磺酸酯(Int-42，0.750g，2.22mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.433g，6.67mmol)并且将反应混合物在120℃下加热18h。反应完成后，将反应物料溶解在水中并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物Int-43未经任何进一步纯化即用于下一步骤。收率：0.600g，(粗)。
步骤4：在0℃，向Int-43(0.600g，2.11mmol)于THF(9mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中加入PPh3(0.663g，2.53mmol)并将反应混合物在RT搅拌16h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物用1.5N HCl酸化并用EtOAc萃取。将水层用10％氢氧化钠溶液碱化并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物Int-44，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤。收率：0.22g(40％)。LC-MS：C10H12BrNO2的计算值为258.12，观测：258[M]和260.0[M+2]+。
步骤5：在0℃下，向Int-44(0.220g，0.852mmol)于无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.35mL，2.55mmol)和(Boc)2O(0.3mL，1.279mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并用水(20mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物Int-45，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。收率：0.250g(粗)。
实施例12：(R)-1-(4-溴苯氧基)-3-甲氧基丙-2-醇(Int-47)的制备
步骤1：在室温下向4-溴苯酚(Int-24，10.0g，57.80mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(9.59g，69.40mmol)和(r)-甲苯磺酸缩水甘油酯(13.19g，57.8mmol)。将反应混合物在60℃搅拌8h。通过TLC监测反应；反应完成后，将其冷却至室温，用水(200mL)淬灭并用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 100-200目大小，20-30％EtOAc于己烷中)纯化所得粗产物，获得Int-46(10g，43.7mmol，76％收率)，为无色油状。收率＝10.0g(76％)。LC-MS：C9H9BrO2的计算值为229.07，观测：未观测到电离。
步骤2：在25℃下，向Int-46(10.0g，43.70mmol)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液中加入25％甲醇钠(48.9mL，214.00mmol)于MeOH中的溶液，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，将其冷却至室温，用水(200mL)淬灭并用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得Int-47，为无色液体。收率：10.0g(88％)。LC-MS：C10H13BrO3的计算值为261.12，观测：未观测到电离。
实施例13：(R)-1-(4-溴苯氧基)-3-甲氧基丙-2-醇(Int-51)的制备
步骤1：在0℃下，向Int-47(9.0g，34.50mmol)于DCM(135mL)中的搅拌溶液中加入Et3N(9.62mL，68.90mmol)和甲磺酰氯(3.20mL，41.40mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2h。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物用水(200mL)淬灭并用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得Int-48，为无色液体。粗物质未经任何进一步纯化即用于下一步骤。收率：9.0g(77％)。LC MS：C11H15BrO5S的计算值为339.20，观测：未观测到电离。
步骤2：在RT下，向Int-48(3.0g，8.84mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(2.9g，44.20mmol)。将反应混合物在80℃加热5h。完成后，将反应冷却至室温，通过加入水(150mL)淬灭，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到Int-49，为无色液体。粗产物6不经进一步纯化即用于下一步骤。收率：2.50g，(99％)。LC MS：C10H12BrN3O2的计算值为286.13，观测：258(M-N2)+和260(M-N2+2)+和180(M-N2-Br)+。总共进行三批步骤2。合并的产物用于下一步骤。
步骤3：在0℃下，向Int-49(7.50g，26.20mmol)于THF(75mL)和水(37.5mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(8.25g，31.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌24h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物用1.5N HCl酸化并用EtOAc(30mL×2)萃取。将水层用10％NaOH溶液碱化并用10％MeOH于DCM中的溶液(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到Int-50。粗产物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。收率：5g(73％)。
步骤4：在0℃下向Int-50(5.0g，19.22mmol)于DCM(75mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(8.04mL，557.7mmol)和Boc-酸酐(6.62mL，28.80mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到Int-51，为浅黄色液体。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。收率：6.50g(78％)。LC MS：C15H22BrNO4的计算值为360.25，观测：260.2[M-Boc]+和262.2[M-Boc+2]+。
实施例14：6-(4-溴苯氧基)-2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷(Int-54)的制备
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步骤1：在0℃下向4-溴苯酚(Int-24)(2.0g，11.56mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(5.65g，17.34mmol)并且搅拌5min。在0℃下，向该反应混合物中加入α-溴-γ-丁内酯(2.67g，16.18mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌24h。通过TLC监测反应，显示原料完全消耗。加入冰冷的水(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2230-400目大小；15-20％ EtOAc在石油醚中)纯化，得到Int-52，为白色固体形式。收率＝2.1g(71％)。LC-MS：C10H9BrO3的计算值为257.08，观测：未观测到电离。
步骤2：向Int-52(2.1g，8.17mmol)于THF:MeOH(1:1；40mL)的混合物中的搅拌溶液中；在氮气气氛下在0℃下分批加入硼氢化钠(0.309g，8.17mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌3h。TLC跟踪反应，显示原料完全消耗。加入冰水(20mL)淬灭反应，减压蒸发挥发物。用EtOAc(40mL×3)萃取所得残余物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 230-400目；60％EtOAc于己烷中)纯化，以获得Int-53，为浅黄色液体。收率＝2.0g(94％)。LC-MS：C10H13BrO3的计算值为261.12，观测：未观测到电离。
步骤3：在0℃下，向Int-53(2.0g，7.66mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入咪唑(1.56g，22.98mmol)、DMAP(0.19g，1.53mmol)和TBDMS-Cl(2.89g，19.15mmol)。添加后，将反应物在25℃下搅拌16h。TLC跟踪反应，显示原料完全消耗。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用冷水(200mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2 100-200目大小；，5％EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-54，为黄色液体。收率＝2.8g(75％)。LC MS：C22H41BrO3Si2的计算值为489.64，观测：未观测到电离。
实施例15：5-(4-溴苯氧基)戊烷-1,4-二醇(Int-57)的制备
步骤1：在0℃下向4-溴苯酚(Int-24)(11.56mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(17.34mmol)并且搅拌5min。在0℃向该反应混合物中加入5-(溴甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(16.18mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌24h。反应通过TLC监测，显示原料完全消耗。加入冰冷的水(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 230-400目大小；15-20％ EtOAc在石油醚中)纯化，得到Int-55，为白色固体形式。收率＝65％。LC-MS：C11H11BrO3的计算值为271.11，观测：未观测到电离。
步骤2：向Int-55(16.0mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中添加H2SO4(7mL)并在60℃下加热2h。反应在真空中浓缩。反应混合物冷却并小心地倒入冰冷的水中并用饱和NaHCO3水溶液碱化。用EtOAc(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱法(SiO2 230-400目；50％ EtOAc在石油醚中)纯化，以获得Int-56，为白色固体。收率＝56％。
步骤3：向Int-56(7.00mmol)于THF:MeOH(8:2；40mL)混合物中的搅拌溶液中，在氮气气氛下，在0℃下，分批加入硼氢化锂(7.00mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌3h。TLC跟踪反应，显示原料完全消耗。加入冰水(20mL)淬灭反应，减压蒸发挥发物。用EtOAc(40mL×3)萃取所得残余物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2；230-400目；60％ EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-57，为浅黄色液体。收率＝82％。LC MS：C11H15BrO3的计算值为275.14，观测：未观测到电离。
实施例16：4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(Int-59)的制备
将1-(4-溴苯基)-1,2-乙二醇(Int-58)(500mg，2.3mmol)的搅拌溶液溶解在15mL的2,2-二甲氧基丙烷中。加入催化量的对甲苯磺酸并将溶液在50℃搅拌18h。加入50mL甲苯后，所得混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥，完全除去溶剂。该过程产生Int-59化合物，其不经任何进一步纯化即使用。黄色油状物，收率521mg。收率＝88％。LC-MS：C11H13BrO2的计算值为257.12，观测：未观测到电离。
实施例17：2-(3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯(Int-61)的制备
向Int-60(500mg，2.00mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.700mL，2.5eq)，然后加入乙酰氧基乙酰氯(0.328g，2.41mmol，1.2eq)并搅拌45分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入水(15mL)中并用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层用3M HCl溶液(10mL)、饱和NaHCO3(15mL)、饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。分离粗Int-61，为黄色油状，收率(95％)，无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS：C13H14BrNO3的计算值为312.0，观测：未观测到电离。
实施例18：N-((反式)-3-(4-溴苯基)环丁基)甲磺酰胺(Int-63)和N-((1r,3r)-3-(4-溴苯基)环丁基)-2-氰基乙酰胺(Int-110)的制备
向Int-62(500mg，1.90mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.67mL，4.76mmol，2.5eq)，然后加入甲磺酰氯(0.260g，2.28mmol，1.2eq)并搅拌45分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入水(15mL)中并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用3M HCl(10mL)、饱和NaHCO3(15mL)、饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。得到粗Int-63，为黄色油状，收率(90％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
向Int-62(500mg，1.90mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.67mL，4.76mmol，2.5eq)，接着添加2-氰基乙酰氯(0.300g，2.28mmol，1.2eq)且搅拌45分钟的时段。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入水(15mL)中并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的3M HCl(10mL)、饱和NaHCO3(15mL)、饱和NaCl溶液(20mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。得到粗Int-110，为黄色油状，收率(90％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例19：4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((3R,4S)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)四氢呋喃-3-基)甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(Int-118)的制备
步骤1：在氮气气氛下，在-45℃下向LiHMDS(1.0M在THF中；245mL，245mmol)于THF(90mL)中的溶液中加入(S)-4-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(Int-111，10g，98mmol)，并搅拌30分钟。在-45℃下，向该反应混合物中，加入1-溴-4-(溴甲基)苯(29.4g，118mmol)和THF(90mL)溶液，然后加入1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(28.6mL，264mmol)。在相同温度下搅拌45min后，通过加入饱和氯化铵溶液(100mL)使反应混合物淬灭。将其用EtOAc(400mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 100-200目；45％EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-112，为灰白色固体。收率：15g(56％)。LCMS：C11H11BrO3的计算值为271.11，观测：271.0[M]+和273.0[M+2]+。绝对立体化学的指定基于US6,268,515。
步骤2：在0℃下向Int-112(15g，55.3mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(7.53g，111mmol)，接着添加TBDPS-Cl(21.32mL，83mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应用水(150mL)淬灭并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 100-200目；5％EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-113，为无色液体。UPLC显示68％纯度；将产物用于下一步骤。收率：35g(84％)。LC MS：C27H29BrO3Si的计算值为509.51，观测：526[M+OH]+和528[M+OH+2]+，509.1[M]+和511.1[M+2]+。
步骤3：在-78℃在氮气气氛下，向Int-113(35g，34.3mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(1.2M在甲苯中；48.7mL，58.4mmol)。将所得反应混合物在-78℃搅拌3h。将反应用NH4Cl溶液(350mL)淬灭并用DCM(800mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 100-200目；18％EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-114，为无色胶。收率：17g。LC MS：C27H31BrO3Si的计算值为511.53，观测：510.9[M]-。
步骤4：在0℃下，向Int-114(17g，33.2mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加TFA(26.8mL，166mmol)并且将反应混合物搅拌30min。在0℃下，向该反应混合物中加入三乙基硅烷(5.12mL，66.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌6h。在起始材料完全消耗之后，将反应用水(300mL)淬灭并且用DCM(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 100-200目；11％EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-115，无色液体。收率：10.1g(61％)。
步骤5：在0℃下，向Int-115(10.1g，20.38mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1.0M在THF中；30.6mL，30.6mmol)逐滴加入。将反应混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱(SiO2 100-200目；60％EtOAc于己烷中)纯化，以提供Int-116，为白色固体形式。收率：4.9g(91％)。
步骤6：在25℃下，向Int-116(4.8g，18.67mmol)于二噁烷(130mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(5.5g，56.0mmol)和双(频哪醇合)二硼(7.11g，28.0mmol)。将反应混合物用氮气脱气10min。向该反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(1.52g，1.86mmol)并在110℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，通过硅藻土床过滤，并将硅藻土床用EtOAc(50mL)洗涤。向滤液中加入水(100mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱(SiO2；230-400目；50％ EtOAc于己烷中)纯化，得到Int-117，为浅黄色液体。收率：4.8g(84％)。LCMS：C17H25BO4的计算值为304.19，观测：305.4[M+1]+。
步骤7：在0℃下，向Int-117(5.1g，16.77mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(2.3mL，25.1mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.33g，1.34mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应用水(50mL)淬灭并用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱(SiO2 230-400目；15％EtOAc于己烷中)纯化以提供Int-118，为无色液体。收率：4.4g(66％)。
实施例20：(3R,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-3-醇(Int-121)和2-((3R,4R)-3-羟基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙腈(Int-122)的制备
步骤1：在室温下向4-溴苯酚(Int-24，12g，69.4mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加18-冠醚-6(0.055g，0.208mmol)、碳酸铯(27.1g，83mmol)。10min后，向该反应混合物中加入6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(10.28g，55.5mmol)并在90℃搅拌16h。将反应用冰水(200mL)淬灭并将形成的沉淀物过滤，用己烷洗涤，在真空下干燥以得到作为棕色固体的(rac)-Int-119。LC-MS：C15H20BrNO4的计算值为358.23，观测：257.8[M-Boc]+、259.8[M-Boc+2]+、301.8[M-56]+、303.7[M-56+2]+。收率：18.0g(72％)。
步骤2：在0℃下向(rac)-Int-119(4.5g，11.30mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，10mL，11.72mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。通过TLC监测反应进程，显示起始材料完全消耗(10％MeOH在DCM中；SM染成紫色，产物用茚三酮染成黄色)。在减压下蒸发挥发物且所得粗产物用己烷(20mL)研磨，过滤且在真空下干燥，得到(rac)-Int-120，为浅棕色固体。LCMS：C10H13BrNO2的计算值为258.01，观测：258.0[M]+和260.0[M+2]+。收率：3.45g(99％)。
步骤3a：在0℃下，向(rac)-Int-120(1.8g，6.11mmol)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(573mg，4.15mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.636mL，6.72mmol)。将反应混合物在60℃加热7h。通过TLC监测反应进程。在减压下蒸发挥发物，加入水(50mL)并用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩(rac)-Int-121，为棕色液体。LCMS：C13H18BrNO3的计算值为316.2，观测：315.9[M]+和317.9[M+2]+。收率：1.2g(58％)。
按照与上述相同的方法，使用6.11mmol规模的溴乙腈制备腈衍生物，得到所需的(rac)-Int-122，为棕色液体。收率1.3g(62％)。LCMS：C12H13BrN2O2的计算值为296.15，观测：297.9[M]+和299.9[M+2]+。实施例21：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(Int-66)的制备
步骤1：在室温下，向Int-24(2.0g，9.09mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(3.46g，13.64mmol)和乙酸钾(2.2g，22.73mmol)。使用氮气将反应混合物脱气10min。向该混合物中加入Pd(dppf)Cl2(665mg，0.91mmol)并持续脱气2min。然后将反应混合物在90℃加热4h。通过TLC监测反应；TLC显示原料完全消耗。通过硅藻土床过滤反应物。将滤液用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗产物(2.5g)通过快速柱色谱(SiO2 230-400目；5％ EtOAc在石油醚中)纯化，得到Int-66，为白色固体形式。收率＝1.8g(82％)。LC-MS：C12H17BO3的计算值为220.08，观测：218.9[M-1]+。
根据实施例21，使用适当的原料制备以下化合物。Int-80由市售4-溴苯基环丁酮(Int-64)制备。Int-81由市售(4-溴苯基)甲醇(Int-65)制备。
/>
/>
实施例19：(2-氟乙基)((1R,2R)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(Int-82)的制备
在0℃下，向Int-70a(0.5g，1.33mmol)于无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％分散液在矿物油中，0.106g，2.66mmol)。然后加入1-溴-2-氟乙烷(0.253g，1.99mmol)并将反应混合物在0℃至25℃搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(50mL)稀释并用冰冷的水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶(230-400目)柱色谱纯化，用6-20％乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱，得到产物Int-82。收率：0.4g(71％)。LC-MS：C22H33BFNO5的计算值为421.32，观测：366.1[M-56+1]+。
实施例20：经由Suzuki反应制备某些式(I)化合物
步骤1：在室温下，向适当的芳基碘(Int-9、Int-15或Int-21)(0.45mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入适当的芳基硼酸酯中间体(参见实施例18)(0.32mmol)、磷酸三钾(0.96mmol)和水(0.5mL)。将反应混合物用氮气脱气5min。向该反应混合物中PdCl2(dppf)(11.7mg，0.02mmol)并持续脱气2min。然后使反应混合物在100℃下经受微波照射3h。反应完成后，通过硅藻土垫过滤无机固体。将滤液在EtOAc(50mL)中稀释并用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱法(SiO2 230-400目；3％MeOH在DCM中)纯化，得到中间体Int-83、Int-84和Int-85化合物。
将一些Int-83、Int-84和Int-85化合物脱保护，得到所需的最终化合物：
步骤2：在0℃下，向Int-83、Int84和Int85化合物(0.219mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加含4.0M HCl的二噁烷(1mL)。然后将反应混合物在25℃搅拌2h。通过TLC监测反应；TLC显示原料完全消耗。减压蒸发挥发物。所得粗产物通过反相制备型HPLC纯化(10mM碳酸氢铵在水和乙腈中)，得到所需的某些式(I)化合物，为白色固体。收率在28-45％的范围之间。
步骤2a：在一些情况下，使用替代程序以得到所需化合物。例如，在0℃向Int-83(200mg，0.267mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三氟乙酸(1.4mL)。添加完成后，将反应混合物在25℃下搅拌2h。TLC跟踪反应。减压蒸发挥发物。将所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)碱化并用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC(10mM碳酸氢铵缓冲液和乙腈)纯化所得粗化合物，得到某些式(I)化合物，为灰白色固体。收率＝13-40％。
根据实施例20制备以下化合物：
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对于一些化合物，在脱保护之前进行最终衍生化，得到所需的最终靶标。例如，在脱保护之前，在THF和水中使用NaOH进行乙酰基保护基的水解。
实施例21：经由中间体Int-84的O-烷基化制备某些式(I)化合物
步骤1：向Int-84(1.50g，6.58mmol)于DMF(7mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3。将反应混合物搅拌30分钟。向其中加入相应的烷基卤(6.58mmol)并在80℃下加热8小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。将水层进一步用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2100-200目大小，0-5％甲醇在DCM中)纯化所得粗产物，得到中间体化合物Int-86a-c，为固体。收率30-45％。
步骤2：在0℃，向Int-86a-c(0.2476mmol)于无水DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入HCl(4M，在1,4-二噁烷中，2mL)。将反应混合物在0℃至RT搅拌1h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。通过使用含0.1％HCOOH于H2O和ACN的溶液纯化粗产物，得到所需某些式(I)化合物，为灰白色半固体。收率在23.5-50％的范围之间。
根据实施例21制备以下化合物：
实施例22：经由还原胺化从环丁酮中间体(Int-87/88)开始制备某些式(I)化合物
步骤1：按照与实施例20的步骤1相同的方法，使用适当的Int-9或Int-15以及Int-80制备Int-87和Int-88。
步骤2：向Int-87(或Int-88)(60mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入适当的相应胺(R2NH2)(78mmol，1.3eq)，然后加入一滴乙酸。将反应物搅拌45分钟。向其中加入氰基硼氢化钠(66mol，1.1当量)并将反应搅拌4h。在4h后，将反应混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。有机层用饱和NaCl(15mL)洗涤，MgSO4干燥并浓缩，得到Int-89(或Int-90)的粗产物。收率在75-90％的范围之间。反应混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：在0℃向Int-90(或者Int-89)(50mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl于二噁烷(1.0mL)中的溶液，持续30分钟。通过TLC监测反应，显示原料完全消耗。反应完成后，减压蒸发挥发物。通过反相制备型HPLC(10mM碳酸氢铵缓冲液和乙腈)纯化所得粗产物，得到所需的某些式(I)化合物。收率在57-89％的范围之间。
根据实施例21制备以下化合物：
/>
*在脱保护之前，在水和THF中使用NaOH进行酯水解，得到酸。
**在脱保护之前，直接使用NaBH4将酮还原成醇。
实施例22：
步骤1：向Int-81(3.0g,0.0128mol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(3.5g,0.0134mol)，随后添加CBr4(4.67g,0.0140mol)。将反应混合物搅拌6小时。6小时后，将反应混合物浓缩并在硅胶柱上纯化，用1-8％EtOAc于己烷中的溶液洗脱，以获得所需的化合物Int-91，大约85％的收率，为稠的黄色油状物。LC-MS：C13H18BBrO2的计算值为297.0，观测：无电离(未观测到)
步骤2：在0℃下，向醇Int-29a(0.0064mol)于无水THF中的(15mL)搅拌溶液中分批加入NaH(60％分散体，在矿物油中)(0.0097mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将(Int-91)(0.0084mol)溶解在THF中并缓慢加入到反应混合物中，在0℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物在室温搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(500mL)稀释并用冰冷的水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物Int-92a无需进一步处理直接用于下一步骤。收率：1.49g(57.32％)。LC-MS：C24H38BNO6的计算值为448.2，观测：无电离(未观测到)
按照相同的方法，从((1R,2R)-2-羟基环丙基)氨基甲酸叔丁酯开始，得到Int-92b。
根据实施例22，使用与实施例20中的那些类似的程序，从适当的Int 92 a-b和Int-15制备以下化合物，以给出所需的化合物，为白色固体，收率在28-32％之间。
实施例A-1：肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-100mg的式(I)化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解于无菌水中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地加入合适的缓冲剂以及任选的酸或碱以调节pH。将该混合物掺入适合通过注射施用的剂量单位形式中。
实施例A-2：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐添加至水中(与任选的增溶剂、任选的缓冲剂和掩味赋形剂一起)以提供20mg/mL溶液。
实施例A-3：口服片剂
片剂通过将按重量计20-50％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、按重量计20-50％的微晶纤维素、按重量计1-10％的低取代羟丙基纤维素和按重量计1-10％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备。通过直接压片制备片剂。压制片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例A-4：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末共混物混合。将该混合物掺入适于口服施用的口服剂量单位中，如硬明胶胶囊。
在另一个实施方案中，将10-500mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将胶囊封闭。
II.生物学评价
实施例B-1：筛选化合物和金属蛋白调节剂的体外试验
细菌敏感性试验
根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南，通过肉汤微量稀释法测定最小抑制浓度(MIC)。简言之，将生物体悬浮液调节至3×105至7×105菌落形成单位(CFU)/mL的最终接种物。在无菌阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤(Beckton Dickinson)中制备药物稀释液和接种物。在孔中，将100μL的接种物体积与2μL DMSO和2倍系列稀释的药物混合。所有接种的微量稀释托盘在环境空气中于35℃下培养18-24小时。孵育后，将防止可见生长(OD600 nm<0.05)的最低药物浓度记录为MIC。根据CLSI指南，通过使用具有限定MIC谱的实验室质量控制菌株和化合物来监测测定的性能。
表A中提供了针对本公开的实施方案中的化合物的选定细菌的示例性体外测定数据。本公开的化合物不抑制金黄色葡萄球菌。表A：
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LpxC结合测定
针对大肠杆菌和铜绿假单胞菌LpxC的IC50值使用Rapid Fire MS测定法测定，如先前J.Med.Chem.2012,55,1662-1670所描述。
表B中提供了针对本公开的实施方案中的化合物的选定细菌的示例性体外测定数据。
表B：
/>
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，向本领域技术人员提出的各种修改或变化应包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims (62)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R1是C1-C4烷基，
R2a和R2b各自独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R4是氢或C1-C4烷基；
每个R5和R6独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C6环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-CO2R8、-CON(R8)2、-CH2N(R8)2、-NHCOR8、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4氨基烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(＝NH)NH2、苯基和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-N(CH3)2、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
或与相同氮连接的两个R8一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-F、-CN、-OH、-NH2、-OMe、-CO2H、-CONH2和-SO2CH3；
s是1或2；以及
t是1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1是-CH3。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R2a是氢；以及
R2b是氢。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
每个R5独立地为氢、氟、氯或-CH3。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
s是1。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
每个R6独立地为氢、氟、氯或-CH3。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
t是1。
9.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R5是氢或氟；以及
R6是氢或氟。
10.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIa)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R5是氢或氟；以及
R6是氢或氟。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢或-(C1-C4亚烷基)-OH。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢、-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2NH2。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢或-CH2OH。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是-CH2OH。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4羟基烷基；
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4甲氧基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2、-NHSO2R8和-CH2CN；以及
每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；其中所述烷基、烷氧基或杂烷基任选地被1、2或3个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是C1-C5烷氧基；其中所述烷氧基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3和-NH2的基团取代。
21.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基和C1-C4羟基烷基的基团取代；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是-O-(C3-C4环烷基)；其中所述环烷基被1或2个独立地选自-OH、-OCH3、-NH2和-N(CH3)2的基团取代。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是-O-(环丙基)；其中环丙基被1个-NH2基团取代。
24.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7为-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH2CN、-CH3和-CH2CH2OCH3。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是-O-(四氢呋喃基)；其中所述四氢呋喃基被1个-OH或-NH2基团取代。
26.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是C3-C4环烷基；其中所述环烷基被1或2个独立地选自-N(R8)2、-OR8和-NHSO2R8的基团取代；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是环丁基；其中环丁基被1个-N(R8)2基团取代；以及
以及每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
28.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是
29.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是
30.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是
31.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1是-CH3；
R2a和R2b各自是氢；
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R4是氢；
每个R5和R6是氢；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢或-(C1-C4亚烷基)-OH；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4甲氧基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
33.如权利要求31或权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢或-CH2OH；
R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2、-NHSO2R8和-CH2CN；以及
每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
34.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IV)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢、-(C1-C4亚烷基)-OH或-(C1-C4亚烷基)-NH2；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4甲氧基烷基和C1-C4羟基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CH2OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的单环杂芳基。
35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢或-(C1-C4亚烷基)-OH；
R7是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C4环烷基、4至6元杂环烷基、-O-(C3-C4环烷基)、-O-(4至6元杂环烷基)、-O-(C1-C4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C3-C6环烷基)；其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OR8、-N(R8)2、-NHSO2R8、-CH2CN、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4羟基烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4甲氧基烷基；以及
每个R8独立地是氢、C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或4至6元杂环烷基，其中所述烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-F、-CN、-OH、-CO2H、-C(＝NH)NH2和未被取代或被1个-CONH2基团取代的5元单环杂芳基。
36.如权利要求34或权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3是氢或-CH2OH；
R7是C1-C5烷氧基、C3-C4环烷基、-O-(C3-C4环烷基)或-O-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基被1或2个独立地选自以下的基团取代：-OH、-OMe、-N(R8)2、-NHSO2R8和-CH2CN；以及
每个R8独立地是氢、C1-C2烷基或-C(＝O)-C1-C2烷基，其中所述烷基未被取代或被1或2个独立地选自-CN、-OH和噁二唑基的基团取代。
37.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R7是 />
/>
38.如权利要求1所述的化合物，选自：
1：(2R)-4-(4'-(2-氨基-3-羟基丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((R)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
2：(R)-4-(4'-((S)-2-氨基-3-羟基丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
3：(2S)-4-(4'-(2-氨基-3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
4：(S)-4-(4'-((反式)-2-氨基环丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
5：1-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙-1,2-二醇；
6：(2S)-4-(4'-((2-氨基-3-羟基丙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
7：2-氨基-3-((4'-(3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙-1-醇；
8：(S)-3-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙-1,2-二醇；
9：(S)-4-(4'-(((反式)-2-氨基环丙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
10：(反式)-4-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢呋喃-3-醇；
11：2-(((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇；
12：(S)-4-(4'-((反式)-2-((2-氟乙基)氨基)环丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
13：(2S)-4-(4'-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
14：(S)-4-(4'-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
15：(S)-4-(4'-(((反式)-4-氨基四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
16：3-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；
17：4-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丁-1,2-二醇；
18：(S)-3-((3-(4'-(3-(2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)丙腈；
19：(S)-2-((3-(4'-(3-(2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)乙-1-醇；
20：(S)-1-(1-(3-(4'-(3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
21：(S)-2-羟基-1-(3-(4'-(3-(2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮；
22：2-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丁-1,4-二醇；
23：5-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)戊烷-1,4-二醇；
24：(反式)-4-((4'-((S)-4-氨基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢呋喃-3-醇；
25：(S)-2-((3-(4'-(3-(2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)乙脒；
26：(S)-(3-(4'-(3-(2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)甘氨酸；
27：(S)-1-(1-(3-(4'-(3-((噁唑-4-基甲基)氨基)环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇；
28：2-((3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)乙腈；
29：(S)-4-(4'-(3-(((1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基)环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
30：3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁-1-醇；
31：(S)-4-(4'-(3-((2,2-二氟乙基)氨基)环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
32：3-((3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)丙腈；
33：3-羟基-2-((3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)丙腈；
34：(S)-4-(4'-(3-((2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基)环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-醇；
35：3-(((3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；以及
36：N-((1S,3r)-3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)甲磺酰胺；
37：3-((3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)-2-甲基丙酸；
38：(3R,4S)-4-((3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)四氢呋喃-3-醇；
39：3-((3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)氨基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2,4,5-三醇；
40：2-氰基-N-(3-(4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丁基)乙酰胺；
41：(3S,4R)-4-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)四氢呋喃-3-醇；
42：(3R,4R)-4-((4'-(3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢呋喃-3-醇；
43：(3R,4R)-4-((4'-((R)-5-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢呋喃-3-醇；
44：(3R,4R)-4-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-醇；
45：2-((3R,4R)-3-羟基-4-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙腈；
46：(顺式)-4-((4'-((S)-4-羟基-3-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)丁-1-炔-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢呋喃-3-醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.一种药物组合物，其包含如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及药学上可接受的赋形剂。
40.一种治疗有需要的患者体内革兰氏阴性细菌感染的方法，包括向所述患者施用如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如权利要求39所述的药物组合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述革兰氏阴性细菌感染与铜绿假单胞菌有关。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述革兰氏阴性细菌感染是呼吸道感染。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述呼吸道感染是肺炎。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述肺炎是社区获得性肺炎(CAP)、保健相关肺炎(HCAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)或其组合。
45.一种治疗有需要的患者体内铜绿假单胞菌感染的方法，包括向所述患者施用如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如权利要求39所述的药物组合物。
46.如权利要求40-45中任一项所述的方法，其中所述患者已被鉴定为患有肺病。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述肺病是结构性肺病。
48.如权利要求46或权利要求47所述的方法，其中所述肺病是囊性纤维化、支气管扩张、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性毁坏性肺病或其组合。
49.如权利要求40-48中任一项所述的方法，其中所述施用是治疗现有感染。
50.如权利要求40-48中任一项所述的方法，其中所述施用是作为预防提供的。
51.如权利要求40-50中任一项所述的方法，其中如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求39所述的药物组合物以溶液形式通过吸入、静脉内注射或腹膜内注射来施用。
52.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其用途是作为治疗活性物质。
53.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其用途是治疗或预防革兰氏阴性细菌感染。
54.如权利要求53所述用途的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌感染与铜绿假单胞菌相关。
55.如权利要求53所述用途的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌感染是呼吸道感染。
56.如权利要求55所述用途的化合物，其中所述呼吸道感染是肺炎。
57.如权利要求55所述用途的化合物，其中所述肺炎是社区获得性肺炎(CAP)、保健相关肺炎(HCAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)或其组合。
58.如权利要求1-38中任一项的化合物，其用途是治疗或预防铜绿假单胞菌感染。
59.如权利要求53-58中任一项所述用途的化合物，其中所述患者已被鉴定为患有肺病。
60.如权利要求59所述用途的化合物，其中所述肺病是结构性肺病。
61.如权利要求59或权利要求60所述用途的化合物，其中所述肺病是囊性纤维化、支气管扩张、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性毁坏性肺病或其组合。
62.如权利要求1-38中任一项的化合物在制备用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的药物中的用途。
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