CN117242080A - 含硼吡唑化合物、包括其的组合物、其方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了新型含硼吡唑化合物或其药学上可接受的盐、含有其的药物组合物以及其医学用途。本发明的化合物具有作为Janus激酶(JAK)抑制剂的活性，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症和其它将期望调节JAK的病症和适应症。还描述了通过施用本文所描述的化合物来治疗易受Janus激酶的抑制的影响的炎症、自身免疫性疾病、癌症以及其它病状的方法。

Description

含硼吡唑化合物、包括其的组合物、其方法和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月18日提交的美国临时申请第63/127,329号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明描述了新型含硼化合物或其药学上可接受的盐、含有其的药物组合物以及其医学用途。本发明的化合物具有作为Janus激酶(JAK)抑制剂的活性，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症和其它将期望调节JAK的病症和适应症。本文还描述了通过施用本发明的化合物治疗炎症、自身免疫性疾病、癌症和其它易受JAK的抑制的影响的病状的方法。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基的磷酸化的酶家族，其广泛分为酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过表达或不适当调节、调节异常或去调节以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足引起的不适当激酶活性与许多疾病有关，包含但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘和其它呼吸道疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢病症以及神经和神经退行性病症，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)。不适当的激酶活性触发与细胞生长、细胞分化、存活、凋亡、有丝分裂、细胞周期控制和细胞运动性有关的各种生物细胞应答，这些应答与上述和相关疾病有关。因此，蛋白激酶已经成为一类重要的酶，作为治疗性干预的靶标。具体地，细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK-1、JAK-2、JAK-3和Tyk-2)在细胞因子信号传导中发挥核心作用(Kisseleva等人，《基因(Gene)》，2002，285，1；Yamaoka等人《基因组生物学(Genome Biology)》2004，5，253)。在与其受体结合后，细胞因子激活JAK，JAK随后使细胞因子受体磷酸化，由此为信号传导分子，尤其是最终导致基因表达的信号转导子和转录激活子(STAT)家族成员创造对接位点，从而刺激生物应答，如瘙痒信号。JAK-STAT通路的激活还引起若干种其它辅助生物活性，这些活性促成炎症和瘙痒过程，这些过程有助于动物的急性过敏，但也可能加剧临床症状并且促成慢性过敏。
特应性皮炎(AD)，也被称为湿疹，是一种常见的慢性炎性皮肤病，影响大约20％的儿童和至多10％的成年人，并且由于直接医疗成本和患有AD的个体的生产力下降，其带来了巨大的经济和社会负担。AD的负担似乎主要与有限的治疗方法有关。此外，根据AD治疗指南，没有护理标准，并且治疗可以根据个体的需求量身定制。局部干预是AD疗法的支柱。到目前为止，局部皮质类固醇一直是一线治疗。然而，其使用可能受到潜在的局部和系统性不良反应的限制。局部钙调磷酸酶抑制剂被归类为用于AD的二线抗炎性疗法，其具有长期维持和应用于特殊部位的优势。局部钙调磷酸酶抑制剂抑制钙调磷酸酶依赖性T细胞激活；然而，关于局部使用钙调磷酸酶抑制剂可能发展出恶性肿瘤的黑匣子警告降低了患者对治疗的依从性。
银屑病和银屑病关节炎与异常炎症和促炎性介质的产生相关。银屑病和银屑病关节炎是具有重叠特征和共同免疫机制的炎性疾病。银屑病是一种系统性疾病，其主要影响皮肤，但至多40％患有银屑病的个体可能会发展出银屑病关节炎。银屑病关节炎通常影响周围关节，并且偶尔可能影响脊柱和骶髂区域。在关节受累的患者中，附着点炎、趾炎和指甲变化(如凹陷和变色)也是银屑病的常见表现。
瘙痒通常是与狗跳蚤相关皮炎相关的重要临床体征。在无法确定瘙痒的原因或者潜在疾病的治疗未消除瘙痒的情况下，可以寻求对瘙痒的医疗管理。然而，使用抗组胺药控制瘙痒通常是无效的，并且虽然使用糖皮质激素的治疗可能有效，但由于不良副作用，包含过度饥饿、口渴和排尿，以及糖尿病和尿路感染的风险增加，长期使用并不理想。
JAK抑制可以为各种免疫性和炎性疾病提供治疗策略，包含类风湿性关节炎(RA)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、炎性肠病(IBD)、银屑病、斑秃、特应性皮炎、白癜风、掌跖脓疱病、粘膜皮肤病多形性红斑、蕈样肉芽肿、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、移植排斥、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、干燥综合征(Sjogren′s syndrome)、干眼病、继发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、过敏、过敏性皮炎、哮喘、血管炎、多发性硬化症、糖尿病肾病、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。关于靶向JAK的基本原理，参考Schwartz等人，JAK抑制作为用于免疫性和炎性疾病的治疗策略(JAK inhibition as atherapeutic strategy for immune and inflammatory diseases)，《自然综述：药物发现(Nat Rev Drug Discov.)》，2017年12月28日，17(1)：78，通过引用并入本文。
各类化合物已被证明抑制JAK酶。例如，US 8,133,899 B2(属于辉瑞公司(Pfizer))公开了吡咯并[2，3-D]嘧啶化合物作为JAK抑制剂的用途。具体地，奥拉替尼(oclacitinib)是一种环己基氨基吡咯并嘧啶，其被证明是控制狗过敏性皮肤病的临床症状的Janus激酶抑制剂(如《兽医药理学与治疗学杂志(J.Vet.Pharmacol.Therap.)》2014年8月37(4)：317-324中所公开)。此外，公开的专利申请第US 2020/0339585号、第WO 2009/114512 A1号和美国专利第7,598,257 B2号描述了各种其它JAK抑制剂化合物。
默沙东公司(Merck Sharp&Dohme Corporation)和英特威公司(Intervet Inc.)关于吡唑甲酰胺化合物作为JAK抑制剂提交的公开专利申请包含WO 2013/041042 A1、WO2018/108969 A1、WO 2020/118597 A1、WO 2020/120673 A1、WO 2020/120679 A1和WO2020221914 A1(所有所述专利申请通过引用整体并入本文)。
关于吡唑甲酰胺Janus激酶1抑制剂及其合成，参考Siu等人，具有良好药代动力学性质的配体高效和有效Janus激酶1选择性抑制剂3-((4-氯-3-甲氧基苯基)氨基)-1-((3R，4S)-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的发现(The Discovery of 3-((4-Chloro-3-methoxyphenyl)amino)-1-((3R，4S)-4-cyanotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyr azole-4-carboxamide，a Highly Ligand Efficien t and Efficacious JanusKinase 1 Selective Inhibitor with Favorable Pharmacokinetic Properties)，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2017年12月14日；60(23)：9676-9690，通过引用并入本文。
仍然需要用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症和其它将期望调节JAK的病症和适应症的靶向和调节JAK激酶的疗法。
通过引用的方式并入
任何前述申请以及其中引用或在其诉讼期间引用的所有文件(“申请引用文件”)和在申请引用文件中引用或参考的所有文件以及本文引用或参考的所有文件(“本文引用文件”)、本文引用文件中引用或参考的所有文件连同任何制造商的说明书、描述、产品规格、本文或通过引用并入本文的任何文件中提到的任何产物的产物表在此通过引用并入本文，并且可以用于本发明的实践中。
本申请中的任何文件的引用或鉴定并非承认这些文件作为本发明的现有技术是可获得的。
发明内容
在第一方面，本发明提供了新型和发明性含硼吡唑化合物或其药学上可接受的盐、含有其的药物组合物以及其医学用途。本发明的化合物具有作为Janus激酶(JAK)抑制剂的活性，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症和其它将期望调节JAK的病症和适应症。
在一个实施例中，本公开的本发明包含以下式(I)和式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体；其中A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，并且变量R2、R3、R4、R4a、R4b、R5a、X、n和p在本文中定义。
在另一个实施例中，本公开的本发明提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体；其中A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，并且变量R、R4、R4a和R4b在本文中定义。
在一个实施例中，式(I)、(II)和III化合物中的变量A选自
其中变量R1a、R1b、R2a、R2b、R3a和R3b在本文中定义。
在一个实施例中，本公开的本发明提供了式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体；其中A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自如本文所定义的A1-A6中的任一者的部分，并且关于式(IV)、(IVa)和(IV)b化合物的变量R1-4和R5-14在本文中定义。
本公开的本发明的一个实施例包含一种用于治疗患有易受JAK的调节影响的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物。一方面，所述疾病或病症是以下中的一种或多种：特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、湿疹、瘙痒症、银屑病、银屑病关节炎、白塞氏病(Bechet′s disease)、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、粘膜皮肤病多形性红斑、蕈样肉芽肿、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(RA)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBD)、移植排斥、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、干燥综合征、干眼症、继发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、过敏、过敏性皮炎、哮喘、血管炎、多发性硬化症、糖尿病肾病、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。一方面，所述疾病或病症是以下中的一种或多种：特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎。一方面，所述化合物以扰乱细胞中的免疫调节通路的量施用。一方面，所述扰乱对JAK-STAT通路产生影响。
本公开的一个实施例包含一种抑制哺乳动物细胞中的JAK的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与本公开的化合物接触。一方面，所述哺乳动物细胞是来自患有炎性病状的受试者的细胞。
本公开的本发明的一个实施例包含包括本发明的化合物和药学上或兽医学上可接受的载体的组合物。
本公开的本发明的一个实施例包含包括本公开的化合物和一种或多种其它药物活性物质或兽医活性物质的组合。
另一方面，本公开的本发明提供了通过施用本文所描述的化合物治疗炎症、自身免疫性疾病、癌症和其它易受JAK的抑制的影响的病状的方法。
在本公开的一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的方法，所述方法包括向需要的受试者施用有效量的本公开的化合物。一方面，所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。在一个实施例中，所述受试者是哺乳动物。在一个实施例中，所述受试者是非人类动物。在一个实施例中，所述受试者选自家畜哺乳动物、家养哺乳动物或伴侣动物。一方面，所述受试者选自牛、绵羊、山羊、美洲驼、羊驼、猪、马、驴、狗和猫。一方面，所述受试者是人类。
本公开的本发明的一个实施例包含本公开的化合物，其用于医学中。
本公开的本发明的一个实施例包含本公开的化合物用于制备用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的药物。一方面，所述疾病或病症是特应性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
本公开的本发明的一个实施例包含本公开的化合物用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的用途。一方面，所述疾病或病症是特应性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
尽管没有具体描述，但是一个或多个方面和实施例可以并入不同的实施例中。也就是说，所有方面和实施例可以以任何方式或组合进行组合。
本文使用的标题仅用于组织目的，而不意指用于限制说明书或权利要求的范围。如贯穿本申请使用的，词语“可以”用于许可的意义(即，意指“有可能”)，而非强制性意义(即，意指“必须”)。类似地，词语“包含(include、including和includes)”意指包含但不限于所描述的变量。
本发明的目标不在于在本发明内涵盖任何先前己知的产物、制备所述产物的过程或使用所述产物的方法，使得申请人保留任何先前已知的产物、过程或方法的权利并且由此公开对所述产物、过程和方法的免责声明。进一步注意到，本发明无意在本发明的范围内涵盖任何产物、过程或所述产物的制备或使用所述产物的方法，这不符合USPTO(35 U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC的第83条)的书面描述和实现需求，使得申请人保留任何先前描述的产物、制备所述产物的过程或使用所述产物的方法的权利并且由此公开任何先前描述的产物、制备所述产物的过程或使用所述产物的方法的免责声明。
这些和其它实施例从以下详细描述中公开或显而易见，并且由以下详细描述涵盖。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了新型和发明性含硼吡唑化合物或其药学上可接受的盐、含有其的药物组合物以及其医学用途。
本发明的化合物具有作为Janus激酶(JAK)抑制剂的活性，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症和其它将期望调节JAK的病症和适应症。
在一个实施例中，本发明提供了一种
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体：
其中：
R4、R4a和R4b独立地选自氢、C1-4烷基和CH2(氧基)C1-4烷基；
n的每次出现独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
p为2、3、4或5；
X独立地选自C、N、S和O，其中至少一个X不是碳；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物；
R2和R3各自独立地选自：
氢；
卤素；
C1-10烷基；
C2-10烯基；
C1-10杂烷基；
芳基C0-10烷基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基、杂芳基C0-10烷基；以及
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基；
其中R2和R3各自独立地被0个、1个、2个、3个或4个R5a取代基取代；
每个R5a独立地选自：
氢；
卤素，除了R5a不是卤素之外，其中取代位置与作为O的X是孪位；
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C2-10炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
芳基C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
芳基C2-10炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C3-8环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C1-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
C1-10杂烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
C2-10烯基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
C1-10杂烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
(C3-8)环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基；
(C0-10)杂烷基氨基羰基氧基；
芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基；
(C3-8)环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基；
杂芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基；
(C3-8)杂环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基；
C1-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
(C0-10)杂烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C3-8环烷基C0-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
芳基C0-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C1-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
C1-10杂烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
C3-8环烷基C0-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
芳基C0-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
-CO2(C0-10烷基)；
-(C0-10烷基)CO2H；
氧代(＝O)；
C1-10烷基磺酰基；
C1-10杂烷基磺酰基、(C3-8)环烷基磺酰基；
(C3-8)杂环烷基磺酰基；
杂芳基磺酰基；
芳基磺酰基；
氨基磺酰基；
-SO2N(C1-6烷基)1-2；
-SO2C1-6烷基；
-SO2CF3；
-SO2CF2H；
C1-10烷基亚硫酰基；
氨基；
(C0-10烷基)1-2氨基；
C1-4酰基氨基C0-10烷基；
羟基；
C0-10烷基烷氧基；
氰基；
C1-6烷基氰基；以及
C1-6卤代烷基；
其中R5a各自任选地被0个、1个、2个、3个或4个R6取代基取代，并且R6独立地选自：
卤素；
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
芳基C0-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
芳基C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
芳基C2-10炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C3-8环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C1-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
C2-10烯基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
C1-10杂烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
(C3-8)环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基；
芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基；
(C3-8)环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基；
杂芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基；
(C3-8)杂环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基；
C1-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C3-8环烷基C0-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
芳基C0-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C1-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
C3-8环烷基C1-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
芳基C0-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
-CO2(C0-10烷基)；
-(C0-10烷基)CO2H；
氧代(＝O)；
C1-10烷基磺酰基；
C1-10杂烷基磺酰基；
(C3-8)环烷基磺酰基；
(C3-8)杂环烷基磺酰基；
杂芳基磺酰基；
芳基磺酰基；
氨基磺酰基；
-SO2N(C1-6烷基)1-2；
-SO2C1-6烷基；
-SO2CF3；
-SO2CF2H；
C1-10烷基亚硫酰基；
-OSi(C1-10烷基)3
氨基；
(C0-10烷基)1-2氨基；
-(氧基)0-1(羰基)0-1N(C0-10烷基)1-2；
C1-4酰基氨基C0-10烷基；
羟基；
C1-10烷氧基；
氰基；以及
C1-6卤代烷基；并且
R6任选地被0个、1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、-O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-N-C(O)O(C0-6)烷基、C1-10烷基磺酰基、C1-10杂烷基磺酰基、氧代(O＝)、(C3-8)环烷基磺酰基、(C3-8)杂环烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO2N(C1-6烷基)1-2、-SO2C1-6烷基、-SO2CF3、-SO2CF2H、-C1-10烷基亚磺酰基、-OSi(C1-10烷基)3、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基和NH2。
在式(I)或式(II)或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体的一个实施例中，变量A选自以下：
/>
其中：
R1、R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、部分或完全卤化的环丙基、O(C1-C3烷基)和O(C1-C3卤代烷基)；
R2a和R3a独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、或者R2a与R3a一起形成环丙基、环丁基、氧杂环丁烷或环丁酮，其中R2a和R3a中的每一个是独立地未经取代的或被以下中的一者或多者取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2；并且
R2b和R3b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、或者R2b与R3b一起形成环丙基、环丁基、氧杂环丁烷或环丁烷，其中R2b和R3b中的每一个是独立地未经取代的或被以下中的一者或多者取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基。
在一个实施例中，R1、R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C1-C3卤代烷基、O(C1-C3烷基)和O(C1-C3卤代烷基)。
在一个实施例中，R2a、R3a、R2b和R3b独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C3烷基。
在一个实施例中，R1、R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯和C1-C3烷基。
在一个实施例中，R1、R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢和氯，当R1、R1a和/或R1b是A与氮连接的位置的邻位时。
在另一个实施例中，R1、R1a和R1b中的每一个独立地为H或C1-C3烷基，并且R2a、R3a、R2b和R3b中的每一个独立地为C1-C3烷基。
在另一个实施例中，R4、R4a和R4b各自为氢。
在一个实施例中，R2不为卤素。在另一个实施例中，R3为氢，并且R2不为卤素。
在一个实施例中，每个R5a独立地选自：
氢；
卤素；
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C2-10炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
芳基C2-10烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
芳基C2-10炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C3-8环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基；
C1-10烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基；
((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基；
C1-10烷基氨基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C1-10烷基(氧基)0-1羰基氨基C0-10烷基；
-CO2(C0-10烷基)；
-(C0-10烷基)CO2H；
氧代(＝O)；
C0-10烷基磺酰基；
C1-10杂烷基磺酰基；
C3-8环烷基磺酰基；
C3-8杂环烷基磺酰基；
杂芳基磺酰基；
芳基磺酰基；
氨基磺酰基；
-SO2N(C1-6烷基)1-2；
-SO2C1-6烷基；
-SO2CF3；
-SO2CF2H；
C1-10烷基亚硫酰基；氨基；
(C0-10烷基)1-2氨基；
羟基；
C0-10烷基烷氧基；
氰基；
C1-6烷基氰基；以及
C1-6卤代烷基；
其中R5a各自任选地被0个、1个、2个、3个或4个取代基取代，所述取代基为R6。
在一个实施例中，R3选自氢、C1-10烷基、(C3-8)杂环烷基C0-10烷基和C3-8环烷基C0-10烷基，其中R3被0个、1个、2个、3个或4个R5a取代基取代。
如本领域技术人员将理解的，本文中式(I)、(II)和(III)中的变量A的IUPAC名称与以下化学结构相对应：
在一个实施例中，本发明提供了一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体：
其中：
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物；
R选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其立体异构体，其中每个R″独立地选自氢、C1-4烷基和CH2(氧基)C1-4烷基；并且R4、R4a和R4b独立地选自氢和C1-4烷基。
根据一个实施例，式(III)化合物中的R选自由以下组成的组：
或其对映异构体。
在式(III)化合物的一个实施例中，R4、R4a和R4b各自为氢。
在式(III)化合物的一个实施例中，R4、R4a和Rab各自为氢。
在如本文所描述的式(III)化合物的一个实施例中，A优选地选自
/>
其中：
R1、R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、部分或完全卤化的环丙基、O(C1-C3烷基)和O(C1-C3卤代烷基)；
R2a和R3a独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、或者R2a与R3a一起形成环丙基、环丁基、氧杂环丁烷或环丁酮，其中R2a和R3a中的每一个是独立地未经取代的或被以下中的一者或多者取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2；
R2b和R3b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、或者R2b与R3b一起形成环丙基、环丁基、氧杂环丁烷或环丁酮，其中R2b和R3b中的每一个是独立地未经取代的或被以下中的一者或多者取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基。
在式(III)化合物的又另一个实施例中，A优选地选自
在如本文所描述的式(III)化合物的一个实施例中，R2a、R3a、R2b和R3b独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-C3烷基。在一个实施例中，R1、R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-C3烷基。在一个实施例中，R1、R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢和氯，当R1、R1a和/或R1b是相对于A与氮连接的位置的邻位时。
在一个实施例中，根据本发明的化合物选自由以下组成的组：
/>
以及/>
在一个实施例中，本发明提供了一种
式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体：
其中：
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-，并且X2和X3两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素(当X3为-C(R7)(R8)时)、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R1基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R2基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、卤素(当X1为-C(R7)(R8)时)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R3基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中除了氢之外，上述每个R4基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、-N(R9)(R10)、-O(R11)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R7和R8基团的最后十五个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且其中R7和R8可连接在一起以形成环；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R12基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了当R12与氧相邻，R12不为卤素时之外，并且两个相邻的R12可连接以提供稠合环烷基，如环丙基；并且
R13和R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-N-(R6)(R6)、-SO2-(R6)、-SO2-(R6)(R6)、-S(O)-(R6)和-S-(R6)，其中上述R13和R14基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
在如本文所描述的式(IV)、(IVa)和(IVb)化合物的一个实施例中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R2基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R3基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R4基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
/>
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R7和R8基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且R7和R8可连接在一起以形成环；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R12基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了当R12与氧相邻，R12不为卤素时之外，并且两个相邻的R12可连接以提供稠合环烷基，如环丙基；
每个R13独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-6烷基；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-N-(R6)(R6)、-SO2-(R6)、-SO2-(R6)(R6)、-S(O)-(R6)和-S-(R6)，其中上述R14基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
在如本文所描述的式(IV)、(IVa)和(IV)b化合物的一个实施例中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外，或者X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R2选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R12基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了当R12与氧相邻，R12不为卤素时之外，并且两个相邻的R12可连接以提供稠合环烷基，如环丙基；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)和4-7元杂环烷基，其中上述R14基团的最后七个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
在如本文所描述的式(IV)、(IVa)和(IVb)化合物的又另一个实施例中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外，或者X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R2选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R12基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了当R12与氧相邻，R12不为卤素时之外，并且两个相邻的R12可连接以提供稠合环烷基，如环丙基；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)和4-7元杂环烷基，其中上述R14基团的最后七个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
在如本文所描述的式(IV)、(IVa)和(IV)b化合物的一个实施例中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2为-C(R7)(R8)-；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1、R2、R3和R4为氢；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-IH苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
/>
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中最后两个取代基可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基(氧基)，其中上述R14基团的最后三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代。
在如本文所描述的式(IV)、(IVa)和(IVb)化合物的一个实施例中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2为-C(R7)(R8)-；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1、R2、R3和R4为氢；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
/>
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中最后两个取代基可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基(氧基)，其中上述R14基团的最后三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代。
在如本文所描述的式(IV)、(IVa)和(IV)b化合物的一个实施例中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2为-C(R7)(R8)-；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1、R2、R3和R4为氢；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中最后两个取代基可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基(氧基)，其中上述R14基团的最后三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代。
在一个实施例中，根据本发明的化合物是选自由如下所示的实例1-57组成的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
在一个实施例中，根据本发明的化合物选自由实例1-57组成的组，并且具有如式(IVa)和(IVb)表示的反式相对立体化学：
在一个实施例中，根据本发明的化合物选自由实例1-57组成的组，并且具有如式(IVb)表示的反式相对立体化学。
定义
除非另有说明，否则本文所使用的术语应具有其在本领域中的惯用含义。式(I)、式II、式(III)、式(IV)、(IVa)和(IVb)化合物的变量的定义中提到的有机部分与术语卤素一样，是单独基团成员的单独列表的集合性术语。前缀Cn-Cm(或Cn-m)在每种情况下表示基团中可能的碳原子数量。
如本文所使用的，术语“动物”包含所有哺乳动物、鸟类和鱼类，并且还包含所有脊椎动物。动物包含但不限于猫、狗、牛、鸡、奶牛、鹿、山羊、马、美洲驼、猪、绵羊和牦牛。其还包含处于所有发育阶段(包含胚胎和胎儿阶段)的个体动物。在一些实施例中，动物将是非人类动物。
术语“富集”意指重量：重量比为至少大约1.05或更高，有利于显示出显著体外和体内活性的对映异构体(优对映体)。
在一个实施例中，本发明的化合物是相对于JAK2的选择性JAK1抑制剂。对给定的JAK1抑制化合物的相对选择性的测定被定义为(JAK2 IC5o值/JAK1 IC5o值)的相对比率。在一个实施例中，对于给定的化合物，(JAK2 IC5o值/JAK1 IC5o值)的相对比率为至少2。在又另一个实施例中，对于给定的化合物，(JAK2 IC5o值/JAK1 IC5o值)的相对比率为至少5。在另一个实施例中，JAK2 IC50/JAK1 IC50的相对比率优选地为至少10。在一个实施例中，JAK2IC50/JAK1 IC50的比率大于10。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包含减轻、改善、缓解或以其它方式减少与疾病或病症相关的体征和症状。
“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其它临床医生正在寻求的将引发组织、系统、动物或人类的生物或医学应答的药物或药剂的量。
如在药物组合物的术语“组合物”旨在涵盖包括构成载体的活性成分和惰性成分
(药学上可接受的赋形剂)的产物，以及由成分中的任何两种或更多种的组合、络合或聚集，或由成分中的一种或多种的离解，或由成分中的一种或多种的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将式I、式II、式(III)、式(IV)、(IVa)和(IVb)的化合物或其混合物与药学上可接受的赋形剂混合而制备的任何组合物。
术语“任选取代的”意指“未经取代的或经取代的”，并且因此，本文所描述的一般结构式涵盖含有指定的任选取代基的化合物以及不含任选取代基的化合物。
除非另外指明，否则当提及本文所公开的化合物时，以下术语具有以下含义。以下定义意在澄清但不限于所定义的术语。如果本文中使用的特定术语没有明确定义，则此术语不应被视为不确定的。相反，术语在其可接受的含义范围内使用。
如本文所使用的，“烷基”是指具有1至20个碳原子，优选地1-8个碳原子，优选地1-6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。烃链可以是直链的或支链的。说明性烷基包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。类似地，“烯基”是指在链中存在一个或多个双键的烷基，并且“炔基”是指在链中存在一个或多个三键的烷基。
如本文所使用的，“卤素”或“卤代”是指卤素。在一些实施例中，卤素优选地为Br、Cl或F。
如本文所使用的，“卤代烷基”是指具有1至20个碳原子，优选地1至8个碳原子，优选地1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基，其中至少一个氢原子被卤素取代，包含但不限于所有氢原子都被卤素原子替代的全卤代基团。卤代烷基链可以是直链的或支链的。说明性烷基包含三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基和五氟乙基。类似地，“卤代烯基”是指在链中存在一个或多个双键的卤代烷基，并且“卤代炔基”是指具有存在于链中的一个或多个三键的卤代烷基。
此外，“亚烷基”接头基团是指二价烷基，即(CH2)x，其中x为1至20，优选地1至8，优选地1至6，并且更优选地1至3。
如本文所使用的，“羟烷基”是指如本文所定义的被一个或多个-OH基团取代的烷基。类似地，“羟烯基”是指在链中存在一个或多个双键的卤代烷基，并且“羟炔基”是指具有存在于链中的一个或多个三键的卤代烷基。
如本文所使用的，“芳基”是指经取代的或未经取代的碳环芳香环体系，无论是侧链的还是稠合的，如苯基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚或联苯。优选的芳基为苯基。
如本文所使用的，“环烷基”是指含有3至15个环原子的不饱和或部分饱和的烃环。说明性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及其部分饱和形式，如环己烯基和环己二烯基。此外，桥环，如金刚烷，也包含在“环烷基”的定义内。
如本文所使用的，术语“杂环基”是指含有3至15个环原子的不饱和或部分饱和的烃环，其中一个或多个碳原子被选自O、N、S或Si的杂原子替代，其中每个N、S、或Si可以被氧化，并且其中每个N可以被季铵化。杂环基可以通过杂原子与分子的其余部分连接。杂环基不包含杂芳基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有5至14个选自碳和至少一个(通常为1-4个，更通常为1个或2个)杂原子(例如，氧、氮、硫或硅)的环原子的芳香族环基团。其包含单环和多环，其中单环杂芳香族环与一个或多个其它碳环芳香族环或杂芳香族环稠合。单环杂芳基的实例包含呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)和噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。单环六元含氮杂芳基的实例包含嘧啶基、吡啶基和哒嗪基。多环芳香族杂芳基的实例包含咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基或苯并异噁唑基。
术语“芳烷基”、“杂芳烷基”和“杂环烷基”是指芳基、杂芳基或杂环基通过烷基连接的那些基团。实例包含苄基、苯乙基、吡啶基甲基等。此术语还包含烷基连接基团，其中碳原子，例如，亚甲基，已经被例如氧原子替代。实例包含苯氧基甲基、吡啶-2-基氧基甲基和3-(萘-1-基氧基)丙基等。类似地，如本文中所使用的术语“苄基”是其中苯基与CH2基团连接，因此与CH2Ph基团连接的基团。苄基可以是经取代的或未经取代的。术语经取代的苄基是指其中苯基或CH2含有一个或多个取代基的基团。在一个实施例中，苯基可以具有1至5个取代基，或者在另一个实施例中具有2至3个取代基。
如本文所使用的，“任选取代的”是指氢原子的取代，否则氢原子将针对取代基而存在。当讨论环体系时，任选的取代通常是用1个、2个或3个取代基取代通常存在的氢。然而，当涉及直链和支链部分时，取代的数量可以更多，发生在氢存在的任何地方。取代可以相同或不同。
其中多个取代基可以相同或不同的说明性取代基包含卤素、卤代烷基、R′、OR′、OH、SH、SR′、NO2、CN、C(O)R′、C(O)(烷基被卤素、卤代烷基、NH2、OH、SH、CN和NO2中的一个或多个取代)、C(O)OR′、OC(O)R′、CON(R′)2、OC(O)N(R′)2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHCOH、NHCONH2、NHCONHR′、NHCON(R′)2、NRCOR′、NRCOH、NHCO2H、NHCO2R′、NHC(S)NH2、NHC(S)NHR′、NHC(S)N(R′)2、CO2R′、CO2H、CHO、CONH2、CONHR′、CON(R′)2、S(O)2H、S(O)2R′、SO2NH2、S(O)H、S(O)R′、SO2NHR′、SO2N(R′)2、NHS(O)2H、NR′S(O)2H、NHS(O)2R′、NR′S(O)2R′、Si(R′)3，其中前面的每个可以通过二价亚烷基接头(CH2)x连接，其中x为1、2或3。在饱和碳原子任选地被一个或多个取代基取代的实施例中，取代基可以相同或不同，并且还包含＝O、＝S、＝NNHR′、＝NNH2、＝NN(R′)2、＝N-OR′、＝N-OH、＝NNHCOR′、＝NNHCOH、＝NNHCO2R′、＝NNHCO2H、＝NNHSO2R′、＝NNHSO2H、＝N-CN、＝NH或＝NR′。对于前面的每个，每个可以通过亚烷基接头(CH2)x连接，其中x为1、2或3。R′的每次出现是相同或不同的，并且在一些实施例中表示氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或者，在一些实施例中，当两个R′各自与氮原子连接时，其可以形成含有4至6个环原子的饱和或不饱和杂环。
如本文所使用的，短语兽医学(veterinary或veterinarily)或药物或药学上可接受的盐是指本文所公开的化合物的任何盐，其保留其生物性质并且对于兽医学或药学用途而言无毒或者是不期望的。术语药物或药学上的一般用途也适用于兽医学。在上下文允许的情况下，这些术语可以可互换地使用。
此类盐可以衍生自本领域已知的各种有机和无机反-离子。此类盐包含使用如以下有机酸或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、磺酰胺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸和类似酸。
仅举例来说，盐进一步包含无毒有机酸或无机酸的盐，如卤化物(如氯化物和溴化物)、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)、乙磺酸盐、1，2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂烷硫酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎宁酸盐、粘康酸盐等。
可以用于形成碱加成盐的无机碱的实例包含但不限于金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；金属酰胺，如氨基锂和氨基钠；金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；以及铵碱，如氢氧化铵和碳酸铵。
可以用于形成碱加成盐的有机碱的实例包含但不限于金属醇盐，如锂醇盐、钠醇盐和钾醇盐，包含甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾；季铵碱，如氢氧化胆碱；以及胺，包含但不限于脂族胺(即烷基胺、链烯基胺、炔基胺和脂环族胺)、杂环胺、芳基胺、杂芳基胺、碱性氨基酸、氨基糖和聚胺。
碱可以是氢氧化季铵，其中季铵离子的烷基中的一个或多个任选地被一个或多个合适的取代基取代。优选地，至少一个烷基被一个或多个羟基取代。根据本发明可以使用的氢氧化季铵的非限制性实例包含氢氧化胆碱、氢氧化三甲基乙基铵、氢氧化四甲基铵，并且优选地为氢氧化胆碱。烷基胺碱可以是经取代的或未经取代的。根据本发明可以使用的未经取代的烷基胺碱的非限制性实例包含甲胺、乙胺、二乙胺和三乙胺。经取代的烷基胺碱可以被一个或多个羟基，并且优选地一个至三个羟基取代。根据本发明可以使用的经取代的烷基胺碱的非限制性实例包含2-(二乙氨基)乙醇、N，N-二甲基乙醇胺(脱醇)、氨丁三醇、乙醇胺和二乙醇胺。
立体异构体和多晶型形式
在某些情况下，所描绘的取代基可以有助于光学异构体和/或立体异构体。具有同一分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子的空间布置有所不同的化合物被称为“异构体”。原子空间布置不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且作为彼此不叠置的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当其与四个不同的基团结合时，一对对映异构体是可能的。具有至少一个立体中心的分子可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且根据Cahn和Prelog的规则(Cahn等人，1966，《德国应用化学(Angew.Chem.)》78：413-447，《德国应用化学国际英文版(Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.)》5：385-414(勘误表：《德国应用化学国际英文版》5：511)；Prelog和Helmchen，1982，《德国应用化学》94：614-631，《德国应用化学国际英文版》21：567-583；Mata和Lobo，1993，《四面体：不对称性(Tetrahedron：Asymmetry)》4：657-668)被命名为(R)或(S)，或者可以通过分子旋转偏振光的平面的方式来表征，并被指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
在某些实施例中，本文所公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且这样的化合物因此可以作为外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或作为单独的对映异构体产生。除非另外指明，例如通过在式的任何位置指定立体化学，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包含单独的对映异构体或其外消旋混合物或其它混合物两者。用于测定立体化学和立体异构体的分离的方法在本领域中是已知的。
在某些实施例中，本文所公开的化合物是“立体化学上纯的”。立体化学上纯的化合物具有本领域技术人员认为是“纯”的立体化学纯度水平。当然，这种纯度水平可以低于100％。在某些实施例中，“立体化学上纯的”指定基本上不含(即至少约85％或更多)替代性异构体的化合物。在具体实施例中，化合物至少约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或约99.9％不含其它异构体。
此外，本文所公开的化合物(‘活性剂’)可以作为水合物或溶剂化物存在，其中一定化学计量量的水或溶剂以结晶形式与分子缔合。本发明的组合物可以包含活性剂的水合物和溶剂化物。在一些实施例中，本发明的组合物可以包含至多15％(w/w)、至多20％(w/w)或至多30％(w/w)的特定固体形式。
如本文所用的，术语“受试者”和“患者”在本文中可以可互换地使用。在一个实施例中，受试者是人。在一个实施例中，受试者是伴侣动物，如狗或猫。在一另外的实施例中，受试者是动物，如羊、牛、马、山羊、鱼、猪或家禽(例如，鸡、火鸡、鸭或鹅)。在另一个实施例中，受试者是灵长类动物，如猴，如猕猴或黑猩猩。
此外，由式(I)、式(II)和式(III)表示的化合物的药学上可接受的前药也包含在本发明中。药学上可接受的前药是指具有可以通过溶剂分解或在生理条件下转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。形成前药的基团的实例包含如《医学进展(Prog.Med.)》，5，2157-2161(1985)或“药物研究与开发(Pharmaceutical Research and Development)”(广川出版公司(Hirokawa Publishing Company)，1990)，第7卷，《药物设计(Drug Design)》，163-198中所述的那些。术语前药在整个说明书中用于描述化合物的任何药学上可接受的形式，其在向患者施用时提供活性化合物。药学上可接受的前药是指在宿主中代谢(例如水解或氧化)形成本发明的化合物的化合物。前药的典型实例包含在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定保护基团的化合物。前药包含可以被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。
本发明包含本发明的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例包含以下同位素：如2H和3H等氢、如11C、13C和14C等碳、如36Cl等氯、如18F等氟、如123I和125I等碘、如13N和15N等氮、如15O、如17O和18O等氧、如32P等磷和如35S等硫。本发明的某些同位素标记的化合物，如并入放射性同位素的化合物，可以用于药物或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和放射性同位素碳-14(即14C)由于其易于并入和现成的检测手段而对此目的特别有用。用如氘即2H等较重同位素取代可以提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此可以在一些情况下是优选的。用如11C、18F、15O和13N等正电子发射同位素取代可以在用于检查底物受体占有率的正电子发射断层扫描(PET)研究中有用。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实例中描述的方法的方法，使用合适的同位素标记的试剂替代先前采用的未标记的试剂来制备。一方面，本发明提供了用于制备如本文所描述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)的任何实施例的化合物的方法。
组合物和施用方法
在某些实施例中，在本文所公开的方法中使用的式(I)、式(II)、式式(III)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)的化合物可以使用兽医学或药物组合物施用，所述兽医学或药物组合物包含至少一种式(I)、式(II)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)化合物，如果合适的话，以盐的形式，单独使用或以与一种或多种相容的并且兽医学或药学上可接受的载体(如稀释剂或佐剂)或与另一种试剂的组合的形式使用。提供了组合物，其包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)化合物的衍生物或其盐，以及可接受的赋形剂、载体或稀释剂。所述组合物也可以呈多种形式，包含但不限于口服调配物、可注射调配物和局部、真皮或皮下调配物。从业者选择的特定途径取决于如药物或治疗剂的物理化学性质、宿主的条件和经济等因素。
一方面，本发明提供了一种用于治疗患有易受JAK的调节影响的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文所描述的化合物，所述化合物包含根据式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的化合物的任何实施例。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗患有可以通过Janus激酶JAK1相对于JAK2的选择性抑制来改善的疾病或病症的患者的方法。
在一个实施例中，本发明提供了使用治疗有效量的化合物治疗患有疾病或病症的患者的方法，所述化合物是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)的实施例，其中所述疾病或病症是以下中的一种或多种：特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、湿疹、瘙痒症、银屑病、银屑病关节炎、白塞氏病、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、粘膜皮肤病多形性红斑、蕈样肉芽肿、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(RA)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBD)、移植排斥、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、干燥综合征、干眼症、继发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、过敏、过敏性皮炎、哮喘、血管炎、多发性硬化症、糖尿病肾病、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。
在一个实施例中，本发明提供了治疗如上文所描述的患者的方法，其中所述疾病或病症是以下中的一种或多种：特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎。
根据一个实施例，本发明提供了一种治疗患有易受JAK的调节影响的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括以扰乱细胞中的免疫调节通路的量施用一定量的根据本发明的化合物。在一个此类实施例中，所述扰乱对JAK-STAT通路产生影响。
一方面，本发明提供了一种抑制哺乳动物细胞中的JAK的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与根据式(I)、(II)和(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的任何实施例的化合物接触。在某些实施例中，所述哺乳动物细胞是来自患有炎性病状的受试者的细胞。
一方面，本发明提供了一种组合物，其包括根据式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)的任何实施例的化合物和药学上或兽医学上可接受的载体。
所述组合物可以呈适于口服使用的形式，例如，作为膳食补充剂、含片、锭剂、咀嚼物、片剂、硬胶囊或软胶囊、乳剂、水性悬浮液或油性悬浮液、水性溶液或油性溶液、分散性粉末或颗粒、糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何用于制备兽医学或药物组合物的方法制备，并且此类组合物可以含有选自由甜味剂、苦味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的一种或多种药剂，以提供雅致且可口的制剂。在某些情况下，通过将治疗剂放置在适于口服递送的固体或液体基质中，口服施用兽药是方便和有效的。这些方法包含可咀嚼的药物递送调配物。与向动物施用口服调配物相关的问题是，治疗剂经常提供不愉快的味道、香气或质地，这使动物拒绝所述组合物。这种情况因组合物难以吞咽而进一步恶化。
呈软咀嚼组合物(“软咀嚼物”)或可口咀嚼片剂形式的口服兽医学组合物通常便于向某些动物，尤其是猫和狗施用，并且可以有效地用于向这些动物给药兽医学药物。然而，许多包括具有苦味或不愉快味道的活性剂的口服组合物并没有被猫和狗很好地接受。此外，当口服剂型的活性剂的生物利用度不充分或可变时，动物所需的活性成分暴露可能不足以提供期望的功效。诸如此类的问题往往导致针对寄生虫的功效和控制较低或次优。
用于药物递送的可咀嚼剂型对于制药技术来说是已知的。在制药工业中已知的是，咀嚼的动作增加了可用活性成分的表面积，并且可以增加消化道的吸收率。可咀嚼系统也是有利的，其中期望使活性成分可局部作用于口腔或喉区域以实现局部效果和/或全身吸收两者。进一步地，可咀嚼剂型也被用于缓解儿科和老年患者的药物施用。可咀嚼剂型的实例可以见于美国专利第6,387,381号；第4,284,652号；第4,327,076号；第4,935,243号；第6,270,790号；第6,060,078号；第4,609,543号；以及第5,753,255号，所有所述美国专利通过引用并入本文。
可口性和“口感”是为活性药物或药剂提供剂型或基质时要考虑的重要特性。遗憾的是，由于化合物的砂性或白垩质或两者兼有，许多药物和其它活性成分具有苦味或其它不愉快的味道，或不可接受的口感。这些特性使得难以将这种活性成分并入到可咀嚼剂型的现有技术中，因为讨厌的味道和/或口感使得使用者不太可能获得依从性。对于接收治疗的动物来说不可口的口服兽医学剂型使动物对药物的接受度低并且依从性水平低。因此，需要可口的并且由接收治疗的动物良好接受的改进的口服兽医学剂型。
口服兽医学组合物，尤其是软咀嚼组合物的另一个挑战是，活性剂在被动物摄入后从组合物中的释放和溶解可能是可变的和不完全的。这导致动物消化道吸收的药物的量的变化。
美国专利第7,955,632号(通过引用并入本文)描述了用于向动物递送药学上可接受的活性成分的可口的、可食用的软咀嚼药物媒剂及其制备方法。
此外，属于Cleverly等人的US 2004/0037869 A1、US 2004/0151759 A1、WO 2005/062782和WO 2004/016252(通过引用并入本文)描述了含有至少一种药物活性剂的可咀嚼兽医学调配物和片剂，并且
属于Heckeroth等人的WO 2009/02451A2和US 2011/0059988描述了用于向动物口服施用的各种组合物(全部通过引用并入本文)。
传统上，在兽医学调配物中，已经通过将动物副产品或源自动物来源的香料添加到调配物中来实现可口性。例如，通常在狗咀嚼物中包含赋形剂，如鸡粉、肝粉、牛肉、火腿、鱼或生皮衍生产品，以使咀嚼物对狗有吸引力并且可口。参见例如，美国专利6,086,940；美国专利6,093,441；美国专利6,159,516；美国专利6,110,521；美国专利5,827,565；美国专利6,093,427，所述所有美国专利属于Axelrod等人(均通过引用并入本文)。
以下美国专利中描述了提供活性剂的高生物利用度的非常可口的软咀嚼口服兽医学组合物：美国专利9,259,417；美国专利9,233,100；美国专利9,931,320；美国专利10,596,156；所述所有美国专利属于Soll等人(均通过引用并入本文)。
锭剂是含有一种或多种活性成分的固体组合物，其旨在通过在口腔中被动温育或主动吮吸或咀嚼在口腔中缓慢溶解或分解。如果药物通过口腔或食道粘膜吸收或吞咽，则锭剂可以用于实现全身作用。具体地，软锭剂可以被咀嚼或在口中缓慢溶解。这些剂型具有调味的优点，并且因此易于向人类和动物患者施用；配方易于更改，并且可以是患者特异性的；可以向口腔和消化系统递送准确量的活性成分；并且允许药物与口腔或食道保持接触延长的时间段。
片剂可以含有与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者其可以通过已知技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在较长时间段内提供持久的作用。
用于口服使用的调配物可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。胶囊也可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或如丙二醇、PEG和乙醇等混溶性溶剂混合，或与油介质，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
组合物也可以呈水包油型或油包水型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如，大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己醇酐的酯或部分酯，例如，脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂、苦味剂、调味剂和防腐剂。
在调配物的一个实施例中，组合物呈微乳剂的形式。微乳剂非常适合作为液体载体媒剂。微乳剂是包括水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元体系。其为半透明且各向同性的液体。微乳剂由水相中的微滴在油相中的稳定分散体构成，或者相反地由油相在水相中的微滴构成。这些微滴的大小小于200nm(对于乳剂为1000至100,000nm)。界面薄膜由表面活性(SA)和助表面活性(Co-SA)分子的交替构成，其通过降低界面张力允许自发形成微乳剂。在油相的一个实施例中，油相可以由矿物油或植物油、不饱和聚乙二醇化甘油酯或甘油三酯形成，或者可替代地由这些化合物的混合物形成。在油相的一个实施例中，油相包括甘油三酯；在油相的另一个实施例中，甘油三酯是中链甘油三酯，例如，C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。在另一个实施例中，油相将表示选自由约2至约15％；约7至约10％；和约8至约9％v/v的微乳剂组成的组的v/v％范围。水相包含例如水或乙二醇衍生物，如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物的一个实施例中，二醇选自由以下组成的组：丙二醇、二甘醇单乙醚、二丙二醇单乙醚及其混合物。通常，水相在微乳剂中的比例将为约1至约4％v/v。用于微乳剂的表面活性剂包含二甘醇单乙醚、二丙二醇单甲醚、聚乙二醇化C8-C10甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂外，助表面活性剂包含短链醇，如乙醇和丙醇。一些化合物是上文所讨论的三种组分共有的，例如，水相、表面活性剂和助表面活性剂。然而，将不同的化合物用于同一调配物的每个组分完全在从业者的技能水平内。在一个实施例中，例如，对于表面活性剂/助表面活性剂的量，助表面活性剂与表面活性剂的比率可以为约1/10至约1/2。在另一个实施例中，对于助表面活性剂的量，微乳剂中将存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来调配。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)、苦味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂，如抗坏血酸，或其它已知的防腐剂来保存。
水性悬浮液可以含有与适用于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)的缩合产物或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂和/或苦味剂，如本文所阐述的那些。
通过添加水，适合于制备水性悬浮液的可分散粉以及颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂通过上文已经提及的那些进行举例说明。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、调味剂和着色剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)来调配。此类调配物还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
组合物可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可以根据已知技术使用上文已提及的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1.3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。也可以使用如乙醇、丙二醇或聚乙二醇等共溶剂。可以使用防腐剂，如苯酚或苯甲醇。
另外，无菌的不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包含合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。另外，发现如油酸等脂肪酸可用于制备注射剂。
局部、真皮和皮下调配物可以包含乳剂、乳膏、软膏、凝胶或糊剂。
可以用于本发明的有机溶剂包含但不限于：柠檬酸乙酰三丁基酯、脂肪酸酯，如二甲酯、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、一甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液体聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(例如，N-甲基吡咯烷酮)、二甘醇单乙醚、乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯，或这些溶剂中至少两种的混合物。
作为媒剂或稀释剂，本发明的组合物可以包含植物油，如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉花油、橄榄油、葡萄籽油、葵花油等；矿物油，如但不限于矿脂、石蜡、硅酮等；脂肪族或环状烃，或者可替代地，例如，中链(如C8-C12)甘油三酯。
剂型可以含有约0.5mg至约5g的活性剂。
在本发明的一个实施例中，活性剂以约0.05至10％重量/体积的浓度存在于调配物中。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)化合物可以就其本身使用，或者以其制剂或调配物的形式作为组合使用。
根据本发明的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)化合物可以与一种或多种具有相同活性范围的试剂组合，例如，以提高活性，或者与具有另一活性范围的物质组合，例如，以拓宽活性范围。作为实例，式(I)化合物(或式(I)、式(II)、式(IV)、式(IVa)和式(IVb)化合物)与另外的JAK抑制剂或JAK/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)调节剂中的一者或多者的组合可以提供治疗优势。可以用作组合试剂的JAK抑制剂的实例包含巴瑞替尼(Baricitinib)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、非戈替尼(Filgotinib)、CYT387、乌帕替尼(Upadacitinib)、非达替尼(Fedratinib)、培非替尼(Peficitinib)、来他替尼(Lestaurtinib)、帕克替尼(Pacritinib)、奥拉替尼(Oclacitinib)、瑟杜拉替尼(Cerdulatinib)和托法替尼(Tofacitinib)。
根据本发明的式(I)、式(II)或式(III)化合物可以与一种或多种另外的活性剂组合。可以在本文所提供的方法中与式(I)、(II)或(III)化合物组合使用的其它另外的活性剂包含但不限于改善疾病的抗风湿药物(DMARD，如环孢菌素A和甲氨蝶呤)、抗炎剂，如非甾体抗炎药(NSAID)、免疫抑制剂、麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、生物剂、TNF-a抑制剂(如依那西普(etanercept))、Cox-2抑制剂(如非罗考昔布(firocoxib))和镇痛药。这些试剂可以包含但不限于环孢菌素A，例如，或/>雷帕霉素(rapamycin)、FK-506(他克莫司(tacrolimus))、来氟米特(leflunomide)、脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)、麦考酚酯(mycophenolate)，例如，/>咪唑硫嘌呤(azathioprine)，例如，/>达利珠单抗(daclizumab)，例如，/>OKT3，例如，AtGam、阿司匹林(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)和抗炎类固醇，例如，泼尼松龙(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone)。
在一些实施例中，第二活性剂可以包含但不限于抗炎药，如NSAID，包含但不限于双氯芬酸(diclofenac)(例如，)、二氟尼柳(diflunisal)(例如，/>)、依托度酸(etodolac)(例如，/>)、非诺洛芬(fenoprofen)(例如，/>)、布洛芬(例如，/>CHILDREN′S/> 或PEDIACARE)、吲哚美辛(indomethacin)(例如，/>)、酮基布洛芬(ketoprofen)(例如，)、酮咯酸(ketorolac)(例如，/>)、磷霉素氨丁三醇(fosfomycintromethamine)(例如，/>)、甲氯芬那酸(meclofenamate)(例如，/>)、萘丁美酮(nabumetone)(例如，/>)、萘普生(例如，/>DS、或/>)、奥沙普秦(oxaprozin)(例如，DAY/>)、吡罗昔康(piroxicam)(例如，/>)、舒林酸(sulindac)(例如，/>)和托美丁(tolmetin)(例如，/>DS或/>)。
在其它实施例中，第二活性剂可以包含但不限于改善疾病的抗风湿病药物(例如，DMARD)或免疫抑制剂，如但不限于甲氨蝶呤(methotrexate)(例如，)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(例如，/>)和环孢菌素(cyclosporine)(例如，或/>并且包含环孢菌素A)。
在其它实施例中，第二活性剂可以包含但不限于麦考酚酯(例如，)，一种广泛用于器官移植并在治疗自身免疫性和炎性皮肤病症中获得青睐的免疫抑制剂。
在另外的实施例中，第二活性剂可以包含但不限于生物剂，如依那西普(例如，)、英夫利昔(infliximab)(例如，/>)和阿达木单抗(adalimumab)(例如，)。
在另外的所关注实施例中，第二活性剂可以包含但不限于Cox-2抑制剂，如塞来昔布(celecoxib)(例如，)、非罗考昔布(例如，/>)、伐地昔布(valdecoxib)(例如，/>)和美洛昔康(meloxicam)(例如，/>)。
在另外的实施例中，第二活性剂可以包含本领域已知的兽医学治疗剂(参见例如，《Plumb的兽医学药物手册(Plumb’s Veterinary Drug Handbook)》，第5版，编辑.DonaldC.Plumb，布莱克威尔出版社(Blackwell Publishing)，(2005)或《默克兽医手册(TheMerck Veterinary Manual)》，第9版，(2005年1月))，并且包含但不限于阿卡波糖(acarbose)、乙酰丙嗪马来酸酯(acepromazine maleate)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、乙酰唑胺(acetazolamide)、乙酰唑胺钠(acetazolamide sodium)、乙酸(acetic acid)、醋羟胺酸(acetohydroxamic acid)、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、阿曲汀(acitretin)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿苯达唑(albendazole)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)、阿芬他尼(alfentanil)、别嘌呤醇(allopurinol)、阿普唑仑(alprazolam)、烯丙孕素(altrenogest)、金刚烷胺(amantadine)、硫酸阿米卡星(amikacinsulfate)、氨基己酸(aminocaproic acid)、氨基戊酰胺硫酸氢(aminopentamide hydrogensulfate)、氨茶碱(aminophylline)/茶碱(theophylline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、氯化铵、钼酸铵(ammoniummolybdenate)、阿莫西林(amoxicillin)、克拉维酸钾(clavulanate potassium)、两性霉素B脱氧胆酸盐(amphotericin B desoxycholate)、两性霉素B脂质基(amphotericin Blipid-based)、氨比西林(ampicillin)、安普罗铵(amprolium)、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清(antivenin)、阿朴吗啡(apomorphione)、硫酸安普霉素(apramycin sulfate)、抗坏血酸、天冬酰胺酶、阿司匹林(aspirin)、阿替洛尔(atenolol)、阿替美唑(atipamezole)、阿曲库胺苯磺酸盐(atracurium besylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、金诺芬(auranofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、阿扎哌隆(azaperone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、阿奇霉素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、巴比通(barbituates)、贝那普利(benazepril)、倍他米松(betamethasone)、氯贝胆碱(bethanechol chloride)、比沙可啶(bisacodyl)、次水杨酸铋(bismuth subsalicylate)、硫酸博莱霉素(bleomycinsulfate)、宝丹酮十一烯酸酯(boldenone undecylenate)、溴化物、甲黄酸溴麦角环肽(bromocriptine mesylate)、布地奈德(budenoside)、丁丙诺啡(buprenorphine)、丁螺环酮(buspirone)、白消安(busulfan)、酒石酸布托啡诺(butorphanol tartrate)、卡麦角林(cabergoline)、鲑降钙素(calcitonin salmon)、骨化三醇(calcitrol)、钙盐、卡托普利(captopril)、羧苄西林茚满钠(carbenicillin indanyl sodium)、卡比马唑(carbimazole)、卡铂(carboplatin)、肉碱(carnitine)、卡洛芬(carprofen)、卡维地洛(carvedilol)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉钠(cefazolinsodium)、头孢克肟(cefixime)、氯舒隆(clorsulon)、头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)、头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)、头孢替坦二钠(cefotetan disodium)、头孢西丁钠(cefoxitinsodium)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢噻呋钠(ceftiofur sodium)、头孢噻呋(ceftiofur)、头孢曲松钠(ceftiaxone sodium)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢菌素(cephalosporins)、头孢匹林(cephapirin)、木炭(活性)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯霉素(chloramphenicol)、利眠宁(chlordiazepoxide)、利眠宁、克利溴铵(clidinium bromide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯丙胺(chlorpropamide)、金霉素(chlortetracycline)、人绒毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin)(HCG)、铬、西咪替丁(cimetidine)、环丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、顺铂(cisplatin)、柠檬酸盐、克拉霉素(clarithromycin)、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、克伦特罗(clenbuterol)、克林霉素(clindamycin)、氯法齐明(clofazimine)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(claonazepam)、氯压定(clonidine)、氯前列醇钠(cloprostenol sodium)、二钾氯氮(clorazepate dipotassium)、氯舒隆(clorsulon)、氯洒西林(cloxacillin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、秋水仙碱(colchicine)、促肾上腺皮质素(corticotropin)(ACTH)、替可克肽(cosyntropin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素(cyclosporine)、赛庚啶(cyproheptadine)、阿糖孢苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin/actinomycin D)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达那唑(danazol)、丹曲林钠(dantrolene sodium)、氨苯砜(dapsone)、癸氧喹酯(decoquinate)、甲磺酸去铁胺(deferoxamine mesylate)、德拉昔布(deracoxib)、乙酸德舍瑞林(deslorelin acetate)、乙酸去氨加压素(desmopressinacetate)、去氧皮质酮新戊酸酯(desoxycorticosterone pivalate)、地托咪定(detomidine)、地塞米松(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、右丙亚胺(dexrazoxane)、右旋糖酐(dextran)、地西泮(diazepam)、二氮嗪(diazoxide)(口服)、二氯苯二磺胺(dichlorphenamide)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、双氯青霉素(dicloxacillin)、柠檬酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(DES)、双氟哌酸(difloxacin)、地高辛(digoxin)、二氢速留醇(dihydrotachysterol)(DHT)、地尔硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二巯基丙醇(dimercaprol)/BAL、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)、地诺前列素氨丁三醇(dinoprost tromethamine)、二苯羟基胺(diphenylhydramine)、磷酸丙吡胺(disopyramide phosphate)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多库酯(docusate)/DSS、甲磺酸多拉司琼(dolasetron mesylate)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺(dopamine)、多拉菌素(doramectin)、多沙普仑(doxapram)、多虑平(doxepin)、多柔比星(doxorubicin)、多西环素(doxycycline)、乙二胺四乙酸二钠钙(edetate calcium disodium，EDTA钙)、依酚氯铵(edrophonium chloride)、依那普利(enalapril/enalaprilat)、依诺肝素钠(enoxaparinsodium)、恩诺沙星(enrofloxacin)、硫酸麻黄硷(ephedrine sulfate)、肾上腺素(epinephrine)、促红细胞生成素(epoetin/erythropoietin)、依立诺克丁(eprinomectin)、依西太尔(epsiprantel)、红霉素(erythromycin)、艾司洛尔(esmolol)、环戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、依他尿酸(ethacrynic acid)/利尿酸钠(ethacrynate sodium)、乙醇(ethanol/alcohol)、依替膦酸钠(etidronate sodium)、依托度酸(etodolac)、依托咪酯(etomidate)、安乐死药剂w(euthanasia agents w)/戊巴比妥(pentobarbital)、法莫替丁(famotidine)、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯(felbamate)、芬太尼(fentanyl)、硫酸亚铁(ferrous sulfate)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、氟虫腈(fipronil)、氟苯尼考(florfenicol)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、醋酸氟轻松(fludrocortisone acetate)、氟马西尼(flumazenil)、氟米松(flumethasone)、氟胺烟酸葡胺(flunixin meglumine)、氟二氧嘧啶(fluorouracil)(5-FU)、氟西汀(fluoxetine)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、马来酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(fomepizole)(4-MP)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋塞米(furosemide)、加巴喷丁(gabapentin)、吉西他滨(gemcitabine)、硫酸庆大霉素(gentamicin sulfate)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、胰高血糖素(glucagon)、糖皮质激素药剂(glucocorticoid agent)、氨基葡萄糖(glucosamine)/硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、谷氨酰胺(glutamine)、格列本脲(glyburide)、甘油(glycerine)(口服)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黄霉素(griseofulvin)、愈创甘油醚(guaifenesin)、氟烷(halothane)、戊二聚血红蛋白-200(hemoglobin glutamer-200)肝素(heparin)、羟乙基淀粉(hetastarch)、透明质酸钠(hyaluronate sodium)、肼苯哒嗪(hydralazine)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、二酒石酸氢可酮(hydrocodone bitartrate)、氢化可的松(hydrocortisone)、氢化吗啡酮(hydromorphone)、羟基脲(hydroxyurea)、羟嗪(hydroxyzine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、吡虫啉(imidacloprid)、二丙酸咪唑苯脲(imidocarb dipropinate)、伊米配能-西司他丁钠(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪(imipramine)、乳酸氨力农(inamrinone lactate)、胰岛素、干扰素α-2a(人重组)、碘化物(钠/钾)、吐根(ipecac)(糖浆)、碘泊酸钠(ipodate sodium)、右旋糖酐铁(iron dextran)、异氟烷(isoflurane)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异维甲酸(isotretinoin)、异克舒令(isoxsuprine)、伊曲康唑(itraconazole)、伊维菌素(ivermectin)、高岭土/果胶(kaolin/pectin)、氯胺酮(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酪洛芬(ketoprofen)、氨甲环酸酮洛芬(ketorolac tromethamine)、乳果糖(lactulose)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左旋甲状腺素钠(levothyroxinesodium)、利多卡因(lidocaine)、林可霉素(lincomycin)、碘塞罗宁钠(liothyroninesodium)、赖诺普利(lisinopril)、洛莫司丁(lomustine)(CCNU)、氯芬奴隆(lufenuron)、赖氨酸、镁、甘露糖醇(mannitol)、马波沙星(marbofloxacin)、氮芥(mechlorethamine)、氯苯甲嗪(meclizine)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美托咪定(medetomidine)、中链甘油三酯(medium chain triglycerides)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美拉索明(melarsomine)、褪黑素(melatonin)、美洛昔康(meloxican)、美法仑(melphalan)、哌替啶(meperidine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美罗培南(meropenem)、二甲双胍(metformin)、美沙酮(methadone)、醋甲唑胺(methazolamide)、扁桃酸乌洛托品(methenamine mandelate)/马尿酸盐(hippurate)、甲巯咪唑(methimazole)、甲硫氨酸(methionine)、美索巴莫(methocarbamol)、美索比妥钠(methohexital sodium)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、亚甲蓝(methylene blue)、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛尔(metoprolol)、甲硝唑(metronidaxole)、美西律(mexiletine)、米勃酮(mibolerone)、咪达唑仑-米霉素肟(midazolam milbemycinoxime)、矿物油、米诺环素(minocycline)、米索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫酸吗啡碱(morphine sulfate)、莫昔克丁(moxidectin)、纳络酮(naloxone)、癸酸诺龙(nandrolone decanoate)、萘普生(naproxen)、麻醉性(阿片类)激动性镇痛剂(narcotic(opiate)agonist analgesics)、硫酸新霉素(neomycin sulfate)、新斯的明(neostigmine)、烟酰胺(niacinamide)、硝唑尼特(nitazoxanide)、烯啶虫胺(nitenpyram)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝酸甘油(nitroglycerin)、亚硝基铁氰化钠(nitroprusside sodium)、尼扎替丁(nizatidine)、新生霉素钠(novobiocin sodium)、制霉菌素(nystatin)、醋酸奥曲肽(octreotide acetate)、奥沙拉秦钠(olsalazinesodium)、奥美拉唑(omeprozole)、昂丹司琼(ondansetron)、阿片类止泻药(opiateantidiarrheals)、奥比沙星(orbifloxacin)、苯唑西林钠(oxacillin sodium)、奥沙西泮(oxazepam)、氯氧丁炔(oxibutynin chloride)、氧吗啡酮(oxymorphone)、氧四环素(oxytetracycline)、催产素(oxytocin)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、胰脂肪酶(pancrelipase)、泮库溴铵(pancuronium bromide)、硫酸巴龙霉素(paromomycinsulfate)、帕罗西汀(paroxetine)、青霉胺(pencillamine)、青霉素类一般信息(generalinformation penicillins)、青霉素G(penicillin G)、青霉素V钾(penicillin Vpotassium)、镇痛新(pentazocine)、戊巴比妥钠(pentobarbital sodium)、木聚硫钠(pentosan polysulfate sodium)、己酮可可碱(pentoxifylline)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、苯巴比妥(phenobarbital)、酚苄明(phenoxybenzamine)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、苯妥英钠(phenytoin sodium)、信息素(pheromones)、注射用磷酸盐(parenteral phosphate)、植物甲萘醌(phytonadione)/维生素K-1、匹莫苯丹(pimobendan)、哌嗪(piperazine)、吡利霉素(pirlimycin)、吡罗昔康(piroxicam)、多硫酸糖胺聚糖(polysulfated glycosaminoglycan)、帕托珠利(ponazuril)、氯化钾、氯解磷定(pralidoxime chloride)、哌唑嗪(prazosin)、泼尼松龙(prednisolone)/泼尼松(prednisone)、扑米酮(primidone)、普鲁卡因胺(procainamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、痤疮丙酸杆菌注射剂(propionibacterium acnes injection)、丙泊酚(propofol)、普萘洛尔(propranolol)、硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、欧车前亲水胶散剂(psyllium hydrophilic mucilloid)、溴吡斯的明(pyridostigminebromide)、马来酸吡拉明(pyrilamine maleate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、喹吖因(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、雷尼替丁(ranitidine)、利福平(rifampin)、s-腺苷甲硫氨酸(s-adenosyl-methionine)(SAMe)、生理盐水/高渗泻药(saline/hyperosmoticlaxative)、司拉克丁(selamectin)、司来吉兰(selegiline/l-deprenyl)、舍曲林(sertraline)、司维拉姆(sevelamer)、喜保福宁(sevoflurane)、水飞蓟素(silymarin)/乳蓟(milk thistle)、碳酸氢钠、聚苯乙烯磺酸钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、生长激素(somatotropin)、索他洛尔(sotalol)、大观霉素(spectinomycin)、安体舒通(spironolactone)、司坦唑醇(stanozolol)、链激酶(streptokinase)、链脲菌素(streptozocin)、琥巯酸(succimer)、氯化琥珀胆碱(succinylcholine chloride)、硫糖铝(sucralfate)、柠檬酸舒芬太尼(sufentanil citrate)、磺胺氯哒嗪钠(sulfachlorpyridazine sodium)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)/三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)/三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)、磺胺间二甲氧嘧啶(sulfadimentoxine)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)/奥美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、牛磺酸(taurine)、替泊沙林(tepoxalin)、特比萘芬(terbinafine)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、睾酮(testosterone)、四环素(tetracycline)、硫胂胺钠(thiacetarsamide sodium)、硫胺(thiamine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、硫喷妥钠(thiopental sodium)、噻替哌(thiotepa)、促甲状腺激素(thyrotropin)、泰妙菌素(tiamulin)、替卡西林二钠(ticarcilin disodium)、替来他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)、替米考星(tilmicosin)、硫普罗宁(tiopronin)、硫酸妥布霉素(tobramycin sulfate)、妥卡尼(tocainide)、妥拉苏林(tolazoline)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托吡酯(topiramate)、曲马多(tramadol)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲恩汀(trientine)、曲洛司坦(trilostane)、酒石酸三甲普兰星w(trimepraxine tartrate w)/泼尼松龙(prednisolone)、曲吡那敏(tripelennamine)、泰乐菌素(tylosin)、熊去氧胆酸(ursodiol)、丙戊酸(valproicacid)、钒、万古霉素(vancomycin)、加压素(vasopressin)、维库溴铵(vecuroniumbromide)、维拉帕米(verapamil)、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)、硫酸长春新碱(vincristine sulfate)、维生素E/硒、华法林钠(warfarin sodium)、塞拉嗪(xylazine)、育亨宾(yohimbine)、扎鲁司特(zafirlukast)、齐多夫定(zidovudine)(AZT)、乙酸锌/硫酸锌和唑尼沙胺(zonisamide)和其混合物。
这些一种或多种另外的活性剂可以作为相同或单独剂型的一部分，通过相同或不同的施用途径，并根据本领域技术人员已知的标准药物实践以相同或不同的施用方案进行施用。
包括式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)和(IV)化合物的用于向人或其它哺乳动物递送的药物制剂优选地呈单位剂型，其中制剂被细分为含有适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，其含有离散量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊以及粉末。同样地，单位剂型可以是胶囊、片剂或锭剂本身，或者其可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。
根据活性组分的具体应用和效力，活性组分在单位剂量制剂中的量可以从约0.1mg至约1000mg变化或调节。如果期望，组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
在用于治疗或缓解人类或其它哺乳动物的炎症、自身免疫性疾病和癌症的治疗用途中，治疗方法中使用的化合物以每间隔约0.1mg/kg至约100mg/kg、每间隔约0.1mg/kg至约50.0mg/kg、每间隔约0.1mg/kg至约10.0mg/kg、每间隔约0.1mg/kg至约5.0mg/kg、每间隔约0.1mg/kg至约2.5mg/kg、每间隔约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、每间隔约0.1mg/kg至约1.0mg/kg、每间隔约0.4mg/kg至约1.0mg/kg或每间隔约0.4mg/kg至约0.6mg/kg的初始剂量施用。优选的间隔可以是每天、每周、每月、每季度、每半年或每年。剂量可以根据患者的要求而变化，例如，被治疗的人类或哺乳动物的大小、被治疗的病状的严重程度、施用途径和所使用的化合物的效力。针对特定情况的适当剂量和施用途径的确定是在从业者的技能范围内。通常，治疗将以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始，所述剂量可以以小的增量增加，直到在病症的特定情况下达到最佳效果。为了方便起见，可以将每日总剂量分成几份，并根据需要在一天中分批施用。
在治疗用途中，式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)和(IV)化合物可用于制备用于治疗任何期望抑制JAK的适应症的方法的药物，包含但不限于癌症、神经炎症、炎性气道疾病、强直性脊柱炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病和特应性皮炎。在一个或多个实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)和(IV)化合物中的一种或多种可用于治疗以下中的一种或多种：特应性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞氏病、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、粘膜和皮肤疾病多形性红斑、蕈样肉芽肿、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(RA)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBD)、移植排斥、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、干燥综合征、干眼症、继发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、过敏、哮喘、血管炎、多发性硬化症、糖尿病肾病、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。一种施用途径可以是口服。一种施用途径可以是局部。
一方面，本公开的本发明提供了治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的作为本文中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的实施例的化合物。
在一个实施例中，本公开的本发明提供了治疗特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的作为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的实施例的化合物。在一个实施例中，所述化合物口服施用；在一个实施例中，所述化合物非肠道施用；在一个实施例中，所述化合物局部施用。
在一个实施例中，本公开的本发明提供了用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据本文中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的任何实施例的化合物，其中所述受试者是哺乳动物。
在一个实施例中，本公开的本发明提供了用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据本文中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的任何实施例的化合物，其中所述受试者选自家畜哺乳动物、家样哺乳动物和伴侣动物中的一种或多种。在一个实施例中，哺乳动物是以下中的一种或多种：人、牛、绵羊、山羊、美洲驼、羊驼、猪、马、驴、狗和猫。在一个实施例中，哺乳动物是人、狗或猫。
一方面，本公开的本发明提供了一种化合物，其用于医学中，其中所述化合物是本文中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的实施例。
另一方面，本公开的本发明提供了根据本文中式(I)、(II)(III)、(IV)、(IVa)和(IVb)中任一者的任何实施例的化合物用于制备用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的药物的用途。
在一个实施例中，本公开的本发明提供了根据本文中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的任何实施例的化合物用于制备用于治疗可通过Janus激酶JAK 1相对于JAK2的选择性抑制来改善的疾病或病症的药物的用途。在一个实施例中，所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
一方面，本发明提供了根据本文中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的实施例的化合物以及第二活性剂在制备用于治疗可通过Janus激酶JAK 1相对于JAK 2的选择性抑制来改善的疾病或病症的药物中的用途。
一方面，本发明提供了根据本文中式(I)、(II)和(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)的实施例的化合物用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的用途。在一个实施例中，所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
本发明明确涵盖本文所描述的化合物，包含其盐形式以及其盐形式。本发明还涵盖本文呈现的那些化合物，包含其立体异构体。在一些实施例中，本发明所涵盖的化合物包含选自如本文所描述的化合物列表1和2的化合物。
化合物列表1
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化合物列表2
包括治疗上可接受的量的本文所描述的化合物中的任一种的组合物在本发明的范围内。组合物可以进一步包括药学上或兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或其混合物。此类组合物可以向有需要的受试者施用，以治疗或控制由JAK直接或间接全部或部分介导的疾病或病症。组合物可以进一步包括如本文所描述的另外的活性剂。
实例
实验程序：
以下实例提供了用于制备本发明的化合物的工艺条件的更详细描述。然而，应当理解，如本文中充分描述的和权利要求中所述，本发明并不旨在受到以下制备方案或模式的细节的限制。
某些缩写可以用于描述本公开的实例。据信这些缩写是在本领域技术人员普遍接受的使用范围内一致使用的。
化学实例
在以下方案中，一般取代基用可能与本公开的式不一致的分配表示。以下方案提供了这些取代基的关键，这些取代基应被允许用于这些方案而不应用于本公开的式。
合成实例
遵循本公开的一般和具体的合成教导，所列出的化合物已经合成并表征如下：
中间体A的制备
3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备
在0℃下向TMSCN(142g，1.44mol，180mL，1.2当量)于DCM(600mL)中的混合物中滴加四氢吡喃-4-酮(120g，1.20mol，100mL，1当量)和TMSOTf(13.3g，59.9mmol，9.0mL，0.05当量)，并在20℃下搅拌8小时。然后滴加吡啶(979g，12.3mol，10.3当量)，随后滴加POCl3(551g，3.60mol，3当量)。将所得混合物在N2气氛下在70℃下搅拌20小时。TLC示出反应完成。将反应混合物倒入5L冰水中，并用HCl(2N)将pH调节至7。将黑色固体滤出。将滤液用EtOAc(2L x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(2L x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至5/1)纯化，以得到呈红色油的3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲腈(100g，76.4％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.66-6.63(m，1H)，4.26(q，J＝2.8Hz，2H)，3.82(t，J＝5.6Hz，2H)，2.38-2.33(m，2H)。
3-氨基-1-[(反式)-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下向3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺(15.0g，118mmol，1当量)和3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲腈(26.0g，237mmol，2当量)于乙醇(600mL)中的混合物中滴加DBU(41.7g，273mmol，41.2mL，2.3当量)。将所得混合物加热并在N2气氛下在90℃下搅拌48小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝1/0至20/1)纯化，以得到呈白色固体的3-氨基-1-(4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(5.4g，19.3％产率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04(s，1H)，7.36(br s，1H)，6.83(br s，1H)，5.50(s，2H)，4.39-4.33(m，1H)，3.94-3.89(m，2H)，3.56-3.37(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)。
中间体D1的制备
在20℃下在N2下，向环己酮(968mmol，100mL，1当量)于DMSO(950mL)和H2O(175mL)中的混合物中滴加TMSCN(1.26mol，157.4mL，1.3当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。TLC示出反应完成。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(2L)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化，以得到呈黄色油的1-羟基环己烷甲腈(100g，82.5％产率)。
环己烯-1-甲腈的制备
在0℃下在N2下，向1-羟基环己烷甲腈(50.0g，399mmol，1当量)于吡啶(6.39mol，516mL，16当量)中的混合物中滴加POCl3(799mmol，74.2mL，2当量)。将混合物加热至100℃，并且搅拌2小时。TLC示出反应完成。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(2.5L)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(1L x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(1L x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈黄色油的环己烯-1-甲腈(29.0g，67.7％产率)。1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ6.62-6.59(m，1H)，2.20-2.16(m，4H)，1.67-1.63(m，4H)。
3-氨基-1-((反式)-2-氰基环己基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向环己烯-1-甲腈(11.2g，104mmol，2.2当量)和3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺(6.0g，47.5mmol，1当量)于EtOH(100mL)中的混合物中滴加DBU(114mmol，17.2mL，2.4当量)。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物加热至100℃，并且搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝1/0至10/1)纯化，以得到呈白色固体的3-氨基-1-((反式)-2-氰基环己基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(3.0g，27.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.99(s，1H)，7.31(br s，1H)，6.79(br s，1H)，5.44(s，2H)，4.20-4.13(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.89-1.86(m，1H)，1.77-1.65(m，4H)，1.43-1.26(m，2H)。
中间体D2的制备
在0℃下向环戊酮(83.0g，986mmol，87.3mL，1当量)于DMSO(800mL)和H2O(160mL)中的混合物中滴加TMSCN(127g，1.28mol，160mL，1.3当量)。将混合物加热并在50℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将反应倒入冰∶H2O＝(1∶1，500mL)中，并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(330g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以150毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的1-羟基环戊烷甲腈(50.0g，45.5％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.56-3.40(m，1H)，2.18-2.05(m，4H)，1.97-1.79(m，4H)。
环戊烯-1-甲腈的制备
在0℃下在N2下，向1-羟基环戊烷甲腈(50.0g，449mmol，1当量)于吡啶(500mL)中的混合物中滴加POCl3(137g，899mmol，83.6mL，2当量)。将混合物加热并在100℃下搅拌3小时。TLC示出反应完成。将反应倒入冰∶H2O＝(1∶1，1000mL)中，并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(330g/>硅胶快速柱，0～5％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以150毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的环戊烯-1-甲腈(18.0g，42.9％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.66(q，J＝2.0Hz，1H)，2.61-2.52(m，4H)，2.04-1.98(m，2H)。
Rac-3-氨基-1-(2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下向环戊烯-1-甲腈(7.38g，71.3mmol，90％纯度，1.5当量)和3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺(6.00g，47.5mmol，1当量)于EtOH(100mL)中的混合物中一次性添加DBU(14.4g，95.1mmol，14.3mL，2当量)。将混合物加热并在90℃下搅拌20小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(220g/>硅胶快速柱，0～10％MeOH/乙酸乙酯梯度洗脱剂，以150毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(6.00g，57.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(s，1H)，7.30(br s，1H)，6.79(br s，1H)，5.49(s，2H)，4.71(q，J＝8.0Hz，1H)，3.26(q，J＝8.8Hz，1H)，2.26-2.09(m，2H)，1.96-1.72(m，4H)。
实例：
1.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(4-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
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1.1 2-溴-6-氟-苯甲酸甲酯的制备
在25℃下在N2下，向2-溴-6-氟-苯甲酸(15.00g，68.5mmol，1当量)和K2CO3(9.47g，68.5mmol，1当量)于DMF(100mL)中的混合物中滴加碘甲烷(14.58g，102mmol，6.4mL，1.5当量)，将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将H2O(150mL)添加到上述反应混合物中，将其用PE(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，5～6％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以120毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的2-溴-6-氟-苯甲酸甲酯(12.00g，51.5mmol，75.18％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0，6.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，3.95(s，3H)。
1.2 2-溴-6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在0℃下在N2气氛下，向2-溴-6-氟-苯甲酸甲酯(4.00g，17.2mmol，1当量)、Ir(OMe)2(COD)2(228mg，343μmol，0.02当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(138mg，515μmol，0.03当量)于2-MeTHF(30mL)中的混合物中滴加4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.30g，25.8mmol，3.74mL，1.5当量)，将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的2-溴-6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.80g，5.46mmol，31.81％产率，70％纯度)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(s，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.35(s，12H)。
1.3(3-溴-5-氟-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸的制备
在25℃下在N2气氛下，向2-溴-6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.80g，5.46mmol，70％纯度，1当量)于THF(15mL)和H2O(20mL)中的混合物中一次性添加NaIO4(4.67g，21.8mmol，1.21mL，4当量)和乙酸铵(1.68g，21.8mmol，4当量)，将所得混合物在25℃下搅拌5小时。将H2O(10mL)添加到上述混合物中，将所得混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，5～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以90毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的(3-溴-5-氟-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.20g，4.33mmol，79.39％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.58(s，2H)，7.89(s，1H)，7.64(d，J＝9.6Hz，1H)，3.91(m，3H)。
1.4 2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-6-氟-苯甲酸甲酯的制备
在25℃下在N2气氛下，向(3-溴-5-氟-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(565mg，2.04mmol，1.2当量)和3-氨基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(400mg，1.70mmol，1当量)于DCM(50mL)中的混合物中一次性添加吡啶(673mg，8.50mmol，5当量)和Cu(OAc)2(772mg，4.25mmol，2.5当量)，将所得混合物在25℃下搅拌15小时。然后将反应将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，75～85％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以90毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-6-氟-苯甲酸甲酯(200mg，429μmol，12.61％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.60(s，1H)，8.36(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.31(br s，1H)，4.66-4.61(m，1H)，4.08-4.06(m，1H)，4.05-4.03(m，1H)，3.85(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)，3.49-3.48(m，1H)，2.17-2.14(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)。
1.5 4-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在25℃下在N2气氛下，向2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-6-氟-苯甲酸甲酯(100mg，214μmol，1当量)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(272mg，1.07mmol，5当量)于二噁烷(5mL)中的混合物中一次性添加KOAc(53mg，536μmol，2.5当量)和Pd(PPh3)2Cl2(15mg，21μmol，0.1当量)，将所得混合物在80℃下搅拌15小时。然后将反应将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，70～90％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的4-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(200mg，234μmol，54.50％产率，60％纯度)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.23(s，1H)，7.82(s，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.1(d，J＝2Hz，1H)，5.53(br s，2H)，4.26-4.23(m，1H)，4.18-4.16(m，1H)，4.07-4.04(m，3H)，3.92(s，3H)，3.66-3.65(m，1H)，2.17-2.15(m，1H)，2.05-2.03(m，1H)，1.42(s，12H)。
1.6 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(4-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下在N2气氛下，向4-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(200mg，234μmol，60％纯度，1当量)于THF(1mL)和MeOH(0.1mL)中的混合物中分批添加NaBH4(44mg，1.17mmol，5当量)，将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下添加H2O(3mL)将反应淬灭，用2N HCl将所得混合物的pH调节至2-3，将混合物用EtOAc(5mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％-35％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(4-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(35.6mg，89μmol，38.25％产率，96.75％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，9.32(s，1H)，8.32(s，1H)，7.76(br s，1H)，7.71(d，J＝12.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.25(br s，1H)，5.01(s，2H)，4.60(dd，J＝12.0，4.4Hz，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.91-3.89(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，3.52-3.48(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，2.01-1.97(m，1H)。MS(ESI)：C17H17BFN5O4的质量计算值，385.14，m/z实验值386.2[M+H]+。通过HPLC获得的纯度：96.75％(220nm)，99.38％(254nm)。
2.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-7-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
2.1(E)-5-溴-2-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯酚的制备
在0℃下在N2气氛下，向LDA(2M，37.3mL，3当量)于THF(50mL)中的混合物中滴加4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(20.00g，74.6mmol，3当量)和N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(8.62g，49.7mmol，10.4mL，2当量)，将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在0℃下向上述混合物中添加4-溴-2-羟基-苯甲醛(5.00g，24.8mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，10～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的(E)-5-溴-2-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯酚(5.00g，15.38mmol，61.85％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(d，J＝18.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.16(d，J＝18.4Hz，1H)，5.49(br d，1H)，1.29(s，12H)。
2.2 7-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在25℃下在N2气氛下，向5-溴-2-[(z)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(500mg，1.54mmol，1当量)于CH3CN(10mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(10mg，15μmol，0.01当量)，将所得混合物搅拌并使用34w蓝色LED灯照射15小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的7-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(240mg，1.07mmol，23.13％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(s，1H)，7.78(d，J＝12.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.17(d，J＝12.0Hz，1H)。
2.3 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-7-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2气氛下，向3-氨基-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(276mg，1.17mmol，1.1当量)和7-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(240mg，1.07mmol，1当量)于i-PrOH(4mL)中的混合物中一次性添加AcOK(157mg，1.60mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(49mg，53μmol，0.05当量)和叔丁基XPhos(45mg，107μmol，0.1当量)，将所得混合物在80℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-40％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-7-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(150.9mg，398μmol，37.28％产率，95.11％纯度)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.80(s，1H)，8.33(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.69(d，J＝11.6Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(br s，1H)，7.11(d，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.87(d，J＝11.6Hz，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.92-3.90(m，1H)，3.71-3.65(m，2H)，3.52-3.50(m，1H)，2.19-2.17(m，1H)，2.02-1.99(m，1H)。MS(ESI)：C18H18BN5O4的质量计算值，379.15，m/z实验值380.2[M+H]+。通过HPLC获得的纯度：95.11％(220nm)，98.39％(254nm)。
3.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[2-羟基-4-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
3.1 4-溴-2-[(E)-1-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，25.6mL，2.2当量)于THF(40mL)中的混合物中添加N＇-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N＇-三甲基-乙烷-1，2-二胺(8.06g，46.5mmol，9.7mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(12.4g，46.5mmol，2当量)于THF(30mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌20分钟。然后在0℃下添加1-(5-溴-2-羟基-苯基)乙酮(5.0g，23.3mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌另外40分钟。TLC示出反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，用2N HCl将pH调节至6，并且然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-2-[(E)-1-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(5g，80％纯度)。
3.2 6-溴-2-羟基-4-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在25℃下在N2下，向4-溴-2-[(E)-1-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(2.50g，5.9mmol，80％纯度，1当量)于CH3CN(30mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(39mg，59umol，0.01当量)。将反应搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将2个平行反应合并以进行后处理。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-2-羟基-4-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(2.50g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(s，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，5.99(s，1H)，2.35(s，3H)。
3.3 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向6-溴-2-羟基-4-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(500mg，2.1mmol，1当量)和3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(542mg，2.3mmol，1.1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(19mg，21umol，0.01当量)、叔丁基Xphos(178mg，419umol，0.2当量)和KOAc(411mg，4.2mmol，2当量)。将反应在95℃下搅拌24小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物用H2O(60mL)淬灭，在0℃下用2H HCl将pH调节至6，并且然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(40mL x3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈类白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(800mg)。将产物通过SFC(柱：DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：53％-53％，5分钟)分离，以得到呈类白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(365.7mg，96.7％纯度，99.3％ee，第一峰，Rt＝1.330分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.63(s，1H)，8.29(s，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.50(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，5.93(s，1H)，4.60-4.54(m，1H)，4.06(dd，J＝4.4，11.6Hz，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.72-3.65(m，2H)，3.46-3.33(m，1H)，2.40(s，3H)，2.18-2.14(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值393.16；m/z实验值392.1[M-H]-。HPLC：96.72％(220nm)，99.74％(254nm)。以及呈类白色固体的1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(365.4mg，98.0％纯度，99.4％ee，第二峰，Rt＝1.548)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.63(s，1H)，8.29(s，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.50(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.17-7.11(m，2H)，5.93(s，1H)，4.58-4.53(m，1H)，4.06(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.72-3.65(m，2H)，3.46-3.33(m，1H)，2.41(s，3H)，2.18-2.15(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值393.16，m/z实验值392.1[M-H]-。HPLC：98.00％(220nm)，99.88％(254nm)。
4.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3，4-二甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
4.1 4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的制备
在0℃下在N2气氛下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(2.90g，20.5mmol，3.5mL，1.1当量)于THF(30mL)中的混合物中滴加n-BuLi(2.5M，8.2mL，1.1当量)，将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下将4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(5.00g，18.66mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液滴加到上述混合物中，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将MeI(2.91g，20.5mmol，13mL，1.1当量)滴加到反应混合物中，将所得混合物在20℃下搅拌30分钟。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中，并搅拌5分钟。将水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，5～12％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以120毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.60g，12.77mmol，68.42％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(s，24H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)，0.74(q，J＝7.2Hz，1H)。
4.2 6-溴-2-羟基-3，4-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下在N2气氛下，向4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(2.62g，9.30mmol，2当量)和LDA(2M，4.70mL，2当量)于THF(15mL)中的混合物中滴加N＇-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N＇-三甲基-乙烷-1，2-二胺(1.21g，6.98mmol，1.5mL，1.5当量)，将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向上述混合物中滴加1-(5-溴-2-羟基-苯基)乙酮(1g，4.65mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液，将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中，在0℃下用HCl(2N)将所得混合物的pH调节至5-6。将混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，5～7％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2-羟基-3，4-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(500mg，1.91mmol，41.04％产率，96.53％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.89(s，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(ESI)：C10H10BBrO2的质量计算值，252.00，m/z实验值251.1[M-H]-。通过HPLC获得的纯度：96.53％(220nm)，99.57％(254nm)。
4.3 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3，4-二甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2气氛下，向6-溴-2-羟基-3，4-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(130mg，514μmol，1当量)和3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(145mg，617μmol，1.2当量)于i-PrOH(3mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(24mg，26μmol，0.05当量)、叔丁基Xphos(22mg，51μmol，0.1当量)和KOAc(76mg，771μmol，1.5当量)，将所得混合物在80℃下搅拌50小时。在25℃下向上述混合物中添加H2O(0.1mL)，将所得混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3，4-二甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(96mg，228.64μmol，14.83％产率，96.99％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.04(s，1H)，8.56(s，1H)，8.29(s，1H)，7.94(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(br s，1H)，7.42(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.15(br s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.97-3.94(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，3.46-3.40(m，1H)，2.32(s，3H)，2.29-2.25(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.98(s，3H)。MS(ESI)：C20H22BN5O4的质量计算值，407.18，m/z实验值408.2[M+H]+。通过HPLC获得的纯度：96.99％(220nm)，98.08％(254nm)。
5.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
5.1 6-溴-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下在N2气氛下，向LDA(2M，12.4mL，2当量)于THF(15mL)中的混合物中滴加4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(5.96g，21.1mmol，1.7当量)和N＇-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N＇-三甲基-乙烷-1，2-二胺(3.23g，18.66mmol，3.9mL，1.5当量)，将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。然后将含5-溴-2-羟基-苯甲醛(2.5g，12.44mmol，1当量)的THF(10mL)添加到上述混合物中，将反应混合物在0℃下搅拌另外1小时。将反应用饱和的NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(600mg，2.48mmol，19.97％产率，98.86％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(s，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，2.01(s，3H)。MS(ESI)：C9H8BBrO2的质量计算值，237.98，m/z实验值237.1[M-H]-。通过HPLC获得的纯度：98.86％(220nm)，99.14％(254nm)。
5.2 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡唑-3-基)-3-((2-羟基-3-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2气氛下，向6-溴-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(400mg，1.00mmol，1当量)和3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(282mg，1.20mmol，1.2当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(45.8mg，50.0μmol，0.05当量)、AcOK(147mg，1.50mmol，1.5当量)和叔丁基Xphos(42.5mg，100μmol，0.1当量)，将所得混合物在80℃下搅拌50小时。将反应混合物倒入H2O(0.2mL)中，过滤并在真空中浓缩以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-50％，8分钟)纯化，以得到呈类白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(50.1mg，121μmol，12.1％产率，94.9％纯度)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.76(s，1H)，8.28(s，1H)，7.65(br s，1H)，7.60(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.03(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，3.52-3.49(m，1H)，2.17-2.14(m，1H)，2.07(s，3H)，2.06-1.97(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值，393.16，m/z实验值392.1[M-H]。通过HPLC获得的纯度：94.87％(220nm)，99.83％(254nm)。
6.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(1-羟基-7-甲基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
6.1 2-溴-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在20℃下向2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.00g，4.37mmol，1当量)和4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.35g，26.19mmol，3.80mL，6当量)于2-MeTHF(30mL)中的混合物中滴加4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(117mg，436μmol，0.1当量)和Ir(OMe)2(COD)2(58mg，87.5μmol，0.02当量)，将所得混合物在90℃下在N2气氛下搅拌72小时。将合并的反应混合物在真空中浓缩以得到残余物，将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至10/1)纯化，以得到呈黄色油的2-溴-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.27g，3.57mmol，81.73％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(s，1H)，7.76(s，1H)，3.93(s，3H)，2.47(s，3H)，1.35(s，12H)。
6.2(4-溴-3-甲氧基羰基-5-甲基-苯基)硼酸的制备
在0℃下向2-溴-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.80g，10.70mmol，1当量)于H2O(20mL)和THF(20mL)中的混合物中以小部分添加NaIO4(9.16g，42.81mmol，2.37mL，4当量)和NH4OAc(3.30g，42.81mmol，4当量)，将所得混合物在25℃下在N2气氛下搅拌4小时。然后将反应混合物在EtOAc(20mL)与H2O(20mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物，将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)纯化，以得到呈黄色固体的(4-溴-3-甲氧基羰基-5-甲基-苯基)硼酸(2.4g，8.79mmol，82.17％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.29(s，2H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，3.85(s，3H)，2.40(s，3H)。
6.3 2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
在25℃下向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(1.00g，4.25mmol，1当量)和(4-溴-3-甲氧基羰基-5-甲基-苯基)硼酸(1.16g，4.25mmol，1当量)于DMSO(20mL)的混合物中添加TEA(2.15g，21.25mmol，2.96mL，5当量)、Cu(OAc)2(155mg，851μmol，0.2当量)和分子筛(500mg，4.25mmol，1当量)，将所得混合物在O2气氛下在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和的NH4Cl(20mL)，将所得沉淀物通过过滤去除，并将滤液用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/2)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯(840mg，1.82mmol，42.74％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.29(s，1H)，8.32(s，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(br s，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.97-3.94(m，1H)，3.86(s，3H)，3.68-3.62(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，2.39(s，3H)，2.20-2.16(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)。
6.4 5-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
将2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷(157mg，693μmol，2当量)、2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯(160mg，346.10μmol，1当量)、KOAc(51mg，519μmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(13mg，18μmol，0.05当量)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，将所得混合物在N2气氛下在70℃下搅拌6小时。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到成黄色固体的5-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(600mg，1.21mmol，70.00％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.23(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(br s，1H)，4.60-4.57(m，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，4H)，3.66-3.62(m，2H)，3.52-3.48(m，1H)，2.35(s，3H)，2.20-2.17(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.06(s，6H)。
6.5 1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-7-甲基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下在N2下，向5-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.00g，2.02mmol，1当量)于THF(20mL)中的混合物中分批添加NaBH4(382mg，10.1mmol，5当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将2个平行反应合并以进行后处理。向混合物中添加H2O(15mL)，用HCl(2N)调节pH＝5，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层通过盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15um)；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：17％-47％，20分钟)纯化，以得到1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)-3-[(1-羟基-7-甲基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(543mg，34.0％产率，96.4％纯度)。将产物(543mg，96.4％纯度)通过SFC(柱：DAICELCHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：40％-40％，6分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-7-甲基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(243mg，99.6％纯度，99.4％ee，第一峰，Rt＝2.153分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.33(s，1H)，8.59(s，1H)，8.31(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.21(br s，1H)，7.07(s，1H)，4.90(s，2H)，4.58-4.55(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)。3.71-3.64(m，2H)，3.52-3.48(m，1H)，2.40(s，3H)，2.18-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。MS(ESI)：C18H20BN5O4的质量计算值381.16，m/z实验值382.3[M+H]+。HPLC：99.65％(220nm)，100％(254nm)。以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-7-甲基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(233mg，99.4％纯度，97.1％ee。第二峰，Rt＝2.533分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.33(s，1H)，8.60(s，1H)，8.30(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.21(br s，1H)，7.07(s，1H)，4.90(s，2H)，4.58-4.55(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)。3.71-3.64(m，2H)，3.52-3.48(m，1H)，2.40(s，3H)，2.18-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)。MS(ESI)：C18H20BN5O4的质量计算值381.16，m/z实验值382.2[M+H]+。HPLC：99.43％(220nm)，100％(254nm)。
7.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
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7.1 2-(2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)乙酸甲酯的制备
在25℃下向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(948mg，4.03mmol，1.1当量)于DMSO(15mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(1.66g，9.16mmol，2.5当量)、[4-溴-3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯基]硼酸(1g，3.66mmol，1当量)和TEA(1.85g，18.3mmol，2.6mL，5当量)，将所得混合物在40℃下在O2气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，将滤液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g/>硅胶快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的2-(2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(1.20g，2.60mmol，70.83％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(s，1H)，8.31(s，1H)，7.75(s，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.76-7.43(m，2H)，7.25(s，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.03-4.02(m，2H)，3.79-3.78(m，1H)，3.70(s，2H)，3.69-3.68(m，1H)，3.66(s，3H)，3.63-3.62(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.99-1.98(m，1H)。
7.2 2-(5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯基)乙酸甲酯的制备
将2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷(855mg，3.79mmol，2.5当量)、2-(2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(700mg，1.51mmol，1当量)、KOAc(372mg，3.79mmol，2.5当量)和Pd(PPh3)2Cl2(106mg，151μmol，0.1当量)于二噁烷(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，将所得混合物在N2气氛下在120℃下搅拌1小时。将反应将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将粗产物在25℃下用MTBE(5mL)研磨10分钟，以得到呈棕色固体的2-(5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(500mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可直接使用。
7.3 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向2-(5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(500mg，1.01mmol，1当量)于THF(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中分批添加NaBH4(191mg，5.05mmol，5当量)，将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应用2N HCl淬灭，在H2O(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配，并将水层用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80*40mm*3um；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：15％-35％，7分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(58mg，152.15μmol，15.07％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(s，1H)，7.72(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.21(s，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.06-4.02(m，3H)，3.93-3.90(m，1H)，3.71-3.65(m，2H)，3.52-3.46(m，1H)，2.86-2.81(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)。MS(ESI)：C18H20BN5O4的质量计算值，381.16，m/z实验值382.2[M+H]+。通过HPLC获得的纯度：93.88％(220nm)，92.24(254nm)。
8.1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向3-氨基-1-(2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(130mg，533umol，90％纯度，1.2当量)和6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(100mg，444umol，1当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(20mg，22.2umol，0.05当量)、KOAc(65mg，667umol，1.5当量)和叔丁基Xphos(19mg，44.4umo]，0.1当量)。将混合物加热至80℃，并且搅拌24小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物用H2O(0.5mL)淬灭，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(74mg，22.9％产率，95.0％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.79(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝11.6Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.49(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.10(d，J＝12.0Hz，1H)，4.87(q，J＝8.0Hz，1H)，3.42(q，J＝8.8Hz，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，2.01-1.84(m，3H)。MS(ESI)：C18H18BN5O3的质量计算值，363.15，m/z实验值362.2[M-H]-。HPLC：95.09％(220nm)，99.68％(254nm)。
9.1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
9.1 2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯的制备
在20℃下向2-溴-4-碘-苯甲酸(5.00g，15.3mmol，1当量)于MeOH(100mL)中的混合物中一次性添加H2SO4(7.65g，76.5mmol，4.2mL，98％纯度，5当量)。将混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌8小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物倒入冰H2O(50mL)中并通过添加饱和Na2CO3水溶液调节pH＝7。将混合物用EtOAc(40mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(5.00g，95.9％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)。
9.2(3-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸的制备
在15℃下在N2下，向2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N，N-二甲基-乙胺(4.51g，28.2mmol，1.2当量)于THF(80mL)中的混合物中滴加i-PrMgCl(2M，14.1mL，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。将2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(8.00g，23.5mmol，1当量)滴加到反应混合物中，并将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。然后在0℃下滴加B(OMe)3(4.88g，46.9mmol，5.3mL，2当量)并搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(80mL)在0℃下淬灭，并用HCl(2N)调节pH＝5。然后将混合物用EtOAc(80mL x 4)萃取。将组合的有机层用盐水(80mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的(3-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(3.50g，57.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04(s，1H)，7.80(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，3.83(s，3H)。
9.3 2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
在25℃下在O2下，向(3-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(800mg，3.09mmol，1当量)和3-氨基-1-(2-氰基己基)吡唑-4-甲酰胺(865mg，3.71mmol，1.2当量)于THF(20mL)和DMA(5mL)中的混合物中一次性添加TEA(1.56g，15.4mmol，2.15mL，5当量)、Cu(OAc)2(1.40g，7.73mmol，2.5当量)和4A分子筛(1.5g)。将混合物在25℃下搅拌24小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(600mg，43.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.95(br s，1H)，9.58(s，1H)，8.30(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(br s，1H)，7.58(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.28(br s，1H)，4.44(dt，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.26-3.20(m，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.86-1.73(m，5H)，1.49-1.27(m，2H)。
9.4 4-[[4-氨基甲酰基1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在25℃下在N2下，向2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(430mg，963umol，1当量)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(489mg，1.93mmol，2当量)于二噁烷(5mL)中的混合物中一次性添加KOAc(284mg，2.89mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(35mg，48.1umol，0.05当量)。将混合物在80℃下搅拌3小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(300mg，63.1％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.28(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(br d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.25(br s，1H)，4.43(dt，J＝4.0，11.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.27-3.17(m，1H)，2.17(br d，J＝11.6Hz，1H)，1.87-1.69(m，5H)，1.51-1.23(m，14H)。
9.5 1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向4-[[4-氨基-1-(2-氰基环己基)吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(300mg，608umol，1当量)于THF(10mL)和MeOH(0.5mL)中的混合物中分批添加NaBH4(69mg，1.82mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。在0℃下向反应混合物中添加水(10mL)。用HCl(2N)将所得混合物的pH调节至5，并在0℃下搅拌10分钟。将溶液用EtOAc(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：10％-40％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(133mg，60.1％产率，100％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.23(s，1H)，9.09(s，1H)，8.23(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(br s，1H)，4.92(s，2H)，4.38(dt，J＝3.6，10.8Hz，1H)，3.30-3.27(m，1H)，2.19(br d，J＝10.0Hz，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.90-1.70(m，4H)，1.52-1.29(m，2H)。MS(ES1)：C18H20BN5O3的质量计算值，365.17，m/z实验值366.2[M+H]+。HPLC：100.00％(220nm)，100.00(254nm)。
10.1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
10.1 2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
在25℃下在O2下，向(3-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(600mg，2.32mmol，1当量)和3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(509mg，2.32mmol，1当量)于THF(10mL)中的混合物中添加TEA(1.17g，11.6mmol，1.6mL，5当量)、Cu(OAc)2(1.05g，5.80mmol，2.5当量)和4A分子筛(1g)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(0.36g，35.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.57(s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(br s，1H)，7.54(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.28(br s，1H)，4.96(q，J＝8.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.43-3.35(m，1H)，2.33-2.21(m，2H)，2.14-2.05(m，1H)，1.98-1.87(m，5H)。
10.2 4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在20℃下在N2下，向2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(360mg，832umol，1当量)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(B2Pin2，423mg，1.67mmol，2当量)于二噁烷(5mL)中的混合物中一次性添加KOAc(246mg，2.50mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(31mg，41.6umol，0.05当量)。将混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌3小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.3g，75.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.55(d，J＝14.8Hz，1H)，8.32(d，J＝0.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，0.5H)，7.72(br s，0.5H)，7.68(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.64-7.62(m，1H)，7.52(dd，J＝2.0，8.4Hz，0.5H)，7.25(br s，1H)，4.99-4.92(m，1H)，3.79(d，J＝1.6Hz，3H)，3.46-3.38(m，1H)，2.31-2.23(m，2H)，2.14-2.05(m，1H)，1.97-1.82(m，3H)，1.33(s，6H)。
10.3 1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向4-[[4-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(300mg，625umol，1当量)于THF(10mL)和MeOH(0.5mL)中的混合物中分批添加NaBH4(72mg，1.88mmol，3当量)。使反应温热至25℃，并在25℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物在0℃下用H2O(10mL)淬灭，用HCl(2N)将pH调节至5，并在0℃下搅拌10分钟。将混合物用EtOAc(10mL x3)萃取。将组合的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：10％-40％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(73.6mg，33.5％产率，100％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.21(s，1H)，9.04(s，1H)，8.28(s，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.64(br s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(br s，1H)，4.92(s，2H)，4.91-4.87(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，2.32-2.28(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，2.01-1.84(m，3H)。MS(ESI)：C17H18BN5O3的质量计算值，351.15，m/z实验值352.2[M+H]+。
HPLC：100.00％(220nm)，100.00(254nm)。
11.1-(反式-2-氰基环戊基)-3-((1-羟基1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
11.1 2-溴-5-碘-苯甲酸甲酯l的制备
在0℃下在N2下，经5分钟的时间段，向2-溴-5-碘-苯甲酸(10.0g，30.5mmol，1当量)于MeOH(150mL)中的溶液中滴加H2SO4溶液(4.89mL，91.7mmol，3当量)。将反应加热并在80℃下搅拌3小时。TLC示出反应完成。将反应混合物的pH用饱和Na2CO3水溶液(100mL)在0℃下调节至7，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(10.0g，95.8％产率)。1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.63(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)。
11.2(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)硼酸的制备
在15℃下，向2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N，N-二甲基-乙胺(2.82g，17.6mmol，1.2当量)于THF(60mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(2M，8.80mL，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌20分钟。然后在15℃下将2-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(5.00g，14.6mmol，1当量)滴加到反应混合物中。使所得混合物温热至25℃并在25℃下继续搅拌10分钟。在0℃下滴加硼酸三甲酯(3.31mL，29.3mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。TLC示出反应完成。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)在0℃下淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(90mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)硼酸(2.00g，52.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.35(s，1H)，8.14-8.13(m，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.77-7.73(m，1H)，3.89-3.86(m，3H)。
11.3 2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环己基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
在20℃下在O2下，向3-氨基-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(793mg，3.40mmol，1.1当量)和(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)硼酸(800mg，3.09mmol，1当量)于THF(30mL)和DMA(5mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(1.40g，7.73mmol，2.5当量)、4A分子筛(1.5g)和TEA(1.56g，15.4mmol，2.15mL，5当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝1/0至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环己基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.2g，87.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.50(s，1H)，9.89(s，1H)，8.14(s，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.8Hz，3.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(br s，1H)，4.99-4.93(m，1H)，4.40(s，3H)，3.82-3.74(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.39-2.26(m，4H)，2.00-1.99(m，1H)，1.87-1.86(m，1H)。
11.45-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环己基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在25℃下在N2下，向2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g，1.34mmol，60％纯度，1当量)于二噁烷(20mL)中的混合物中一次性添加KOAc(395mg，4.03mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(98.3mg，135umol，0.1当量)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双(1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(853mg，3.36mmol，2.5当量)，然后将混合物加热至85℃并搅拌16小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝1/0至10/1)纯化，以得到呈棕色油的5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环己基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，粗产物)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.37(s，1H)，8.27(s，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(br s，1H)，4.45-4.38(m，1H)，3.82(s，3H)，3.27-3.20(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)，1.96(m，12H)，1.83-1.72(m，4H)，1.49-1.32(m，2H)。
11.51-(反式-2-氰基环己基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下在N2下，向5-((4-氨基甲酰基-1-((1S，2S)-2-氰基环己基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.01mmol，1当量)于THF(10mL)中的混合物中分批添加MeOH(12.3mmol，0.5mL，12.1当量)和NaBH4(115mg，3.04mmol，3当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(20mL)中。在0℃下用HCl(2N)将反应混合物的pH调节至4-5。将水相用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80*40mm*3um；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：27％-45％，7分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-2-氰基环己基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(107mg，28.8％产率，99.7％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.39(s，1H)，8.88(s，1H)，8.26(s，1H)，7.70(br s，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(br s，1H)，4.93(s，2H)，4.43-4.36(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.19-1.98(m，2H)，1.85-1.72(m，4H)，1.45-1.36(m，2H)。MS(ESI)：C18H20BN5O3的质量计算值365.17，m/z实验值366.2[M+H]+。
HPLC：99.79％(220nm)，100％(254nm)。
12.1-(反式-2-氰基环戊基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
12.1 2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
在20℃下在O2下，向3-氨基-1-(反式-2-氰基环己基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(700mg，3.19mmol，1当量)和(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)硼酸(826mg，3.19mmol，1当量)于THF(50mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(1.45g，7.98mmol，2.5当量)、4A分子筛(1.5g)和TEA(15.9mmol，2.22mL，5当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝1/0至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(600mg，1.39mmol，43.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.34(s，1H)，8.31(s，1H)，8.12(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(br s，1H)，7.62-7.58(m，3.2Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.21(br s，1H)，4.97-4.90(m，1H)，3.84(s，3H)，3.41-3.34(m，1H)，2.32-2.23(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.94-1.92(m，1H)，1.92-1.88(m，2H)。
12.2 5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在25℃下在N2下，向2-溴-5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(500mg，1.16mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的混合物中一次性添加KOAc(340mg，3.47mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(84.6mg，115umol，0.1当量)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双(1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(734mg，2.89mmol，2.5当量)。将混合物加热至85℃，并且搅拌16小时。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝1/0至10/1)纯化，以得到呈棕色固体的5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，90.1％产率)。
12.3 1-(反式-2-氰基环戊基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下在N2下，向5-((4-氨基甲酰基-1-(反式-2-氰基环戊基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(500mg，1.04mmol，1当量)于THF(10mL)中的混合物中分批添加MeOH(12.3mmol，0.5mL，11.8当量)和NaBH4(119mg，3.13mmol，3当量)。将混合物在15℃下搅拌1小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(20mL)中，并用HCl(2N)将水相的pH调节至5-6。将水相用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C1880*40mm*3um；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：25％-43％，7分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(119mg，31.7％产率，97.0％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.37(s，1H)，8.88(s，1H)，8.30(s，1H)，7.66(s，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(br s，0.5H)，4.93-4.86(m，3H)，3.43-3.36(m，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.09-1.87(m，4H)。
MS(ESI)：C17H18BN5O3的质量计算值351.15，m/z实验值352.1[M+H]+。HPLC：97.07％(220nm)，100％(254nm)。
13.3-((8-氯-2-羟基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
13.1 5-溴-3-氯-2-羟基-苯甲醛的制备
在15℃下向3-氯-2-羟基-苯甲醛(4.50g，28.7mmol，1当量)于PEG-400(70mL)中的混合物中分批添加NBS(5.37g，30.2mmol，1.05当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC示出反应完成。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(100mL)中。将水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈白色固体的5-溴-3-氯-2-羟基-苯甲醛(5.50g，81.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.20(s，1H)，10.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)。
13.2 4-溴-2-氯-6-[(E)2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚的制备
在0℃下向LDA(2M，10.6mL，2.5当量)于THF(10mL)中的溶液中滴加N’-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(3.68g，21.2mmol，4.43mL，2.5当量)。然后，在0℃下添加含4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(4.55g，16.7mmol，2当量)的THF(5mL)。添加之后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在0℃下向其中添加含5-溴-3-氯-2-羟基-苯甲醛(2.00g，8.49mmol，1当量)的THF(5mL)。使反应温热至20℃，并在20℃下搅拌1小时。TLC示出反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-溴-2-氯-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(2g，5.56mmol，65.5％产率)。
13.3 6-溴-8-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在25℃下在N2下，向4-溴-2-氯-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(1.0g，2.78mmol，1当量)于CH3CN(11mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(18.2mg，27.8umol，0.01当量)。将反应搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将混合物过滤并浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至4/1)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-8-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(225mg，31.1％产率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.45(s，1H)，7.81-7.77(m，3H)，6.27(d，J＝11.6Hz，1H)。
MS(ESI)：C8H5BBrClO2的质量计算值257.93，m/z实验值257.0[M-H]-。HPLC：98.95％(220nm)，97.82％(254nm)。
13.4 3-[(8-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下，向6-溴-8-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(500mg，1.93mmol，1当量)和3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(454mg，1.93mmol，1当量)于i-PrOH(20mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(177mg，193umol，0.1当量)、叔丁基Xphos(164mg，386umol，0.2当量)和KOAc(379mg，3.86mmol，2当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌16小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将2个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15um)；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：14％-44％，20分钟)纯化，以得到3-[(8-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(590mg)，并且然后通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的3-[(8-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(197.5mg，24.7％产率，97.1％纯度，100％ee，第一峰，Rt＝1.262分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(s，1H)，9.14(s，1H)，8.32(s，1H)，7.84(d，J＝10.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(br s，0.5H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(br s，0.5H)，6.20(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.67-3.50(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)。MS(ESI)：C18H17BClN5O4的质量计算值413.11，m/z实验值414.2[M+H]+。HPLC：97.10％(220nm)，99.78％(254nm)。以及呈白色固体的3-[(8-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(176mg，22.0％产率，98.1％纯度，99.2％ee，第二峰，Rt＝1.431分钟)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(s，1H)，9.14(s，1H)，8.32(s，1H)，7.84(d，J＝10.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(br s，0.5H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(br s，0.5H)，6.20(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62-4.56(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.72-3.66(m，2H)，3.51-3.50(m，1H)，2.20-2.16(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)。MS(ESI)：C18H17BClN5O4的质量计算值413.11，m/z实验值414.1[M+H]+。HPLC：98.18％(220nm)，99.83％(254nm)。
14.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
14.1 4-溴-2-氟-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙-1-烯基]苯酚的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，6.85mL，3当量)于THF(5mL)中的溶液中滴加N’-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(PMDTA，1.58g，9.13mmol，1.9mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.22g，11.4mmol，2.5当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将5-溴-3-氟-2-羟基-苯甲醛(1.00g，4.57mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液滴加到反应中。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。TLC示出反应完成。在0℃下向反应混合物中添加水(30mL)，并且然后用HCl(2N)将所得混合物的pH调节至5。将溶液用EtOAc(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的4-溴-2-氟-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙-1-烯基]苯酚(1.1g，67.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.01(s，1H)，7.40(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.25(s，12H)。
14.2 6-溴-8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在25℃下在N2下，向4-溴-2-氟-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙-1-烯基]苯酚(600mg，1-68mmol，1当量)于CH3CN(7mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(Ir(PPY)3，11.00mg，16.8umol，0.01当量)。将反应混合物在25℃下搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(350mg，81.1％产率，99.3％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.39(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.52(s，1H)，7.47(s，1H)，2.02(s，3H)。
MS(ESI)：C9H7BBrFO2的质量计算值，255.97，m/z实验值255.0[M-H]-。HPLC：99.33％(220nm)，99.43(254nm)。
14.3 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向6-溴-8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(500mg，1.95mmol，1当量)和3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(550mg，2.34mmol，1.2当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加KOAc(478mg，4.87mmol，2.5当量)、叔丁基Xphos(165mg，389umol，0.2当量)和Pd2(dba)3(178mg，195umol，0.1当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将5个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250mm*100mm*10um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：0％-12％，20分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(510mg，12.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.15(s，1H)，9.10(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.72(br s，1H)，7.61(dd，J＝2.4，13.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20(br s，1H)，4.57(dt，J＝4.4，10.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.91(d，J＝10.4Hz，1H)，3.74-3.66(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，2.17(br d，J＝9.6Hz，1H)，2.02(d，J＝1.2Hz，3H)，2.00-1.95(m，1H)。通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：45％-45％，8分钟)进一步分离，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(232mg，97.1％纯度，99.5％ee，第一峰，Rt＝1.458分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.15(s，1H)，9.11(s，1H)，8.29(s，1H)，7.74(br s 1H)，7.61(dd，J＝13.6Hz，2.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.31(s，1H)，7.20(br s，1H)，4.57(td，J＝14.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.2Hz，4.4Hz，1H)，3.95-3.88(m，1H)3.73-3.65(m，2H)，3.55-3.49(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，2.02(s，3H)，2.00-1.93(m，1H)。MS(ESI)：C19H19BFN5O4的质量计算值411.15；m/z实验值412.2[M+H]+。HPLC：97.17％(220nm)，99.28％(254nm)。以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(160mg，97.4％纯度，96.0％ee，第二峰，Rt＝1.646分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.15(s，1H)，9.11(s，1H)，8.29(s，1H)，7.74(br s 1H)，7.61(d，J＝13.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.31(s，1H)，7.20(br s，1H)，4.64-4.51(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.96-3.87(m，1H)3.75-3.63(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，2.02(s，3H)，1.99-1.90(m，1H)。MS(ESI)：C19H19BFN5O4的质量计算值411.15；m/z实验值412.2[M+H]+。HPLC：97.45％(220nm)，98.86％(254nm)。
15.1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向6-溴-8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(100mg，389umol，1当量)和3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(103mg，467umol，1.2当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物中一次性添加KOAc(96mg，973umol，2.5当量)、叔丁基Xphos(33mg，77.9umol，0.2当量)和Pd2(dba)3(36mg，38.9umol，0.1当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。
将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(18.5mg，12.0％产率，91.9％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.12(s，1H)，9.09(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(dd，J＝2.4，13.2Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.34(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.88(q，J＝8.0Hz，1H)，3.43-3.36(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.27-2.19(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，2.01(s，3H)，1.97-1.84(m，3H)。MS(ESI)：C19H19BFN5O3的质量计算值，395.16，m/z实验值396.2[M+H]+。HPLC：91.94％(220nm)，97.67％(254nm)。
16.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
16.1 2-溴-4-磺-苯甲酸甲酯的制备
在20℃下向2-溴-4-碘-苯甲酸(25.0g，76.5mmol，1当量)于MeOH(250mL)中的溶液中一次性添加H2SO4(38.2g，382mmol，20.8mL，98％纯度，5当量)。将混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌6小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物倒入冰水(200mL)中，用饱和Na2CO3调节pH＝7，并且然后用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(24.5g，93.9％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(s，1H)，7.71(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，3.93(s，3H)。
16.2(3-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸的制备
在15℃下在N2下，向2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N，N-二甲基-乙胺(5.64g，35.2mmol，1.2当量)于THF(100mL)中的混合物中添加i-PrMgCl(2M，17.6mL，1.2当量)。将所得混合物在15℃下搅拌0.5小时。将2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(10.0g，29.3mmol，1当量)滴加到反应混合物中，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。在0℃下将B(OMe)3(6.10g，58.6mmol，6.6mL，2当量)滴加到反应混合物中并搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应通过添加饱和NH4C1水溶液(100mL)在0℃下淬灭，通过HCl(2N)调节pH＝5，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，0～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的(3-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(5.00g，65.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，3.83(s，3H)。
16.3 2-溴-4-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
在25℃下向(3-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.00g，3.86mmol，1当量)于DMA(15mL)中的溶液中添加3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(817mg，3.47mmol，0.9当量)、Cu(OAc)2(1.75g，9.65mmol，2.5当量)、4A分子筛(1g，1.00当量)和TEA(1.95g，19.3mmol，2.7mL，5当量)。将混合物加热至40℃，并在40℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤。将滤液通过添加H2O(40mL)淬灭，然后用EtOAc(40mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(40mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(4g，57.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.60(s，1H)，8.36(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.67-4.58(m，1H)，4.08-3.98(m，3H)，3.92(br d，J＝10.8Hz，1H)，3.70-3.61(m，2H)，3.50-3.45(m，1H)，2.17(br d，J＝10.0Hz，1H)，1.99(s，3H)，1.57-1.48(m，2H)。
16.4 4-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
将2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(1.00g，2.23mmol，1当量)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(1.13g，4.46mmol，2当量)、KOAc(656mg，6.69mmol，3当量)和Pd(dppf)C12(81.6mg，111umol，0.05当量)于二噁烷(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物加热并在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，0～70％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的4-((4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.00g，67.8％产率)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.54(s，1H)，8.34(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.66(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.33-7.32(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.08-4.05(m，2H)，4.03-4.01(m，1H)，3.92-3.90(m，1H)，3.79(s，3H)，3.68-3.61(m，2H)，3.42-3.40(m，1H)，2.16-2.14(m，1H)，1.34(s，12H)。
16.51-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.00g，6.06mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液中分批添加NaBH4(1.49g，39.4mmol，6.5当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应倒入冰水(30mL)中，用HCl(2N)调节pH＝6，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15um)；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-40％，30分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(600mg，产率30％，纯度99.8％)，将其进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，9分钟)分离，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(243mg，97.5％纯度，100％ee，第一峰，Rt＝2.279分钟)1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(s，1H)，9.11(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(br s，1H)，4.93(s，2H)，4.59-4.55(m，1H)，4.03(dd，J＝4.0，11.2Hz，1H)，3.92(br d，J＝10.8Hz，1H)，3.74-3.66(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，2.16(br d，J＝10.0Hz，1H)，2.04-1.94(m，1H)。MS(ESI)：C17H18BN5O4的质量计算值，367.15，m/z实验值368.2[M+H]+。HPLC：97.53％(220nm)，99.74(254nm)。以及呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(239mg，99.4％纯度，100％ee，第二峰，Rt＝2.804分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(s，1H)，9.11(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(br s，1H)，4.93(s，2H)，4.60-4.54(m，1H)，4.03(dd，J＝4.0，11.2Hz，1H)，3.92(br d，J＝10.4Hz，1H)，3.74-3.67(m，2H)，3.50-3.45(m，1H)，2.16(br d，J＝10.0Hz，1H)，2.04-1.97(m，1H)。MS(ESI)：C17H18BN5O4的质量计算值，367.15，m/z实验值368.2[M+H]+。HPLC：99.47％(220nm)，100.00％(254nm)。
17.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-5-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
17.1 3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲醛的制备
在-10℃下向2-甲氧基-6-甲基苯甲醛(8g，53mmol，1当量)于氯仿(150mL)中的溶液中一次性添加Fe(150mg，2.69mmol，0.05当量)。添加后，将混合物在-10℃下搅拌10分钟，并且然后在-10℃下在10分钟内滴加溴(1.3g，8.0mmol，1.2当量)于DCM(3mL)中的溶液。将所得混合物在-10℃下搅拌1小时。TLC示出反应完成。然后将所得溶液倒入水(250mL)中。将有机层用硫代硫酸钠溶液(2x250mL)、水(250mL)和盐水溶液(250mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到浅黄色固体，其无需纯化即可直接用于下一步骤。获得呈浅黄色固体的3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲醛(12g，52.4mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.65(s，3H)。
17.2 3-溴-6-羟基-2-甲基苯甲醛的制备
在0℃下在氮气下，将三溴化硼(13.1g，52.4mmol，5.1mL，1当量)于二氯甲烷(5ml)中的溶液添加到3-溴-6-甲氧基-2-甲基-苯甲醛(12g，52.4mmol，1当量)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。TLC示出反应完成。在0℃下小心地添加水(400mL)，并将混合物继续搅拌15分钟。TLC示出反应完成。
将有机层用碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至50∶1)纯化，以得到呈黄色固体的3-溴-6-羟基-2-甲基-苯甲醛(11g，97.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.07(s，1H)，10.37(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，2.69(s，3H)。
17.3(E)-4-溴-3-甲基-2-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯酚的制备
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在0℃下在N2下，向N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(PMDTA，4.8g，28mmol，5.8mL，2当量)于THF(20mL)中的溶液中添加LDA(2M，17.5mL，2.5当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(B1，7.5g，27.9mmol，2当量)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在25℃下向此反应中滴加3-溴-6-羟基-2-甲基-苯甲醛(3g，13.9mmol，1当量)于THF(6mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌40分钟。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将NH4Cl水溶液(30mL)添加到反应溶液中，并在0℃下用HCl(2N)调节pH＝5-6。将悬浮液用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层通过盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到黄色胶，将其通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，5～7％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色胶的4-溴-3-甲基-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(1.56g，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，5.93(d，J＝14.4Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.24(s，12H)。
17.4 6-溴-5-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇的制备
在25℃下在N2下，向4-溴-3-甲基-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(2g，5.90mmol，1当量)于MeCN(20mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(Ir(PPY)3，193mg，295umol，0.05当量)。将反应混合物在25℃下搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物浓缩以得到黄色固体，将其通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-2-羟基-5-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.9g，64％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(br s，1H)，8.09(d，J＝12.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.21(d，J＝12.0Hz，1H)，2.54(s，3H)。
17.5 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基5-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向6-溴-2-羟基-5-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(1.5g，6.3mmol，1当量)和3-氨基-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(1.48g，6.3mmol，1当量)于丙-2-醇(20mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(280mg，314umol，0.05当量)、二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(260mg，630umol，0.1当量)和KOAc(1.23g，12.5mmol，2当量)。将混合物在微波下在100℃下搅拌2小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物冷却至25℃，并将EtOAc(40mL)添加到所得混合物中。将混合物过滤并将溶液在减压下浓缩以得到黄色胶，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化以得到粗产物。然后将粗产物进一步通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18(250*70mm，10um)；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：15％-45％，25分钟)纯化，以得到呈白色固体的期望的产物(0.95g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.78(s，1H)，8.30(s，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝12.4Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.17(br s，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.15(d，J＝12.4Hz，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.53-3.44(m，1H)，2.39(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值，393.16，m/z实验值394.2[M+H]+。HPLC：99.57％(220nm)，99.24％(254nm)。
将845mg进一步通过SFC(柱：REGIS(S，S)WHELK-O1(250mm*25mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，9分钟)分离，以得到两种异构体：
呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-5-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(374.3mg，15.1％产率，100％ee，第一峰，Rt＝1.329分钟)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.79(s，1H)，8.30(s，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝12.4Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.17(br s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.53-3.44(m，1H)，2.39(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值，393.16，m/z实验值394.2[M+H]+。HPLC：99.90％(220nm)，100％(254nm)以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-5-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(280mg，11.1％产率，99.44％ee，第二峰，Rt＝1.543分钟)(BN-203940-02)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.75(s，1H)，8.26(s，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.13(d，J＝12.4Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.12(d，J＝12.4Hz，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.53-3.44(m，1H)，2.35(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值，393.16，m/z实验值394.2[M+H]+。HPLC：99.95％(220nm)，99.93％(254nm)。
18.1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
18.1 6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，18.7mL，2.5当量)于THF(50mL)中的溶液中滴加4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(10.0g，37.3mmol，2.5当量)和N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(PMDTA，7.76g，44.8mmol，9.4mL，3当量)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。在0℃下向所得混合物中滴加5-溴-2-羟基-苯甲醛(3.00g，14.9mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下继续搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层通过盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，20～40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(500mg，14.9％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(d，J＝12.0Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28(d，J＝12.0Hz，1H)。
18.2 1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-氨基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-4-甲酰胺(143mg，611umol，1.1当量)和6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(125mg，556umol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加AcOK(82mg，834umol，1.5当量)、Pd2(dba)3(26mg，27.8umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(24mg，55.6umol，0.1当量)。将混合物加热至85℃，并在85℃下搅拌30小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。在25℃下向混合物中添加H2O(0.1mL)，将混合物过滤并在减压下浓缩滤液，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)纯化，以得到呈类白色固体的1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(34.9mg，90.8％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(s，1H)，8.80(s，1H)，8.23(s，1H)，7.79(d，J＝12.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.5(br s，1H)，7.57(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.10(d，J＝12.0Hz，1H)，4.39-4.33(m，1H)，3.32-3.29(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，1.98-1.96(m，1H)，1.84-1.71(m，4H)，1.45-1.37(m，2H)。MS(ESI)：C19H20BN5O3的质量计算值377.17，m/z实验值378.2[M+H]+。HPLC：90.87％(220nm)，96.68％(254nm)。
19.3-[(3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
19.1 N-(2，2-二甲基亚丙基氨基)-4-甲基-苯磺酰胺的制备
在25℃下在N2下，向2，2-二甲基丙醇(10.0g，116mmol，12.8mL，1当量)于MeOH(100mL)中的混合物中一次性添加4-甲基苯磺酰肼(21.6g，116mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。TLC示出反应完成。
将混合物在减压下浓缩，以得到呈白色固体的N-(2，2-二甲基亚丙烷氨基)-4-甲基-苯磺酰胺(20.0g，粗产物)。
19.2 2-[2，2-二甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的制备
在0℃下在N2下，向N-[2，2-二甲基亚丙烷氨基]-4-甲基-苯磺酰胺(10.0g，39.3mmol，1当量)于甲苯(250mL)中的混合物中分批添加NaH(1.89g，47.2mmol，60％纯度，1.2当量)。使反应温热至25℃，并在25℃下搅拌0.5小时。在25℃下向反应混合物中添加4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(11.9g，47.2mmol，1.2当量)。将所得混合物加热至110℃，并在110℃下搅拌9.5小时。TLC示出反应完成。将混合物在0℃下用H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层通过盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，10～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以120毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的2-[2，2-二甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(8.20g，64.4％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.24(s，12H)，1.23(s，12H)，1.07(s，9H)，0.78(s，1H)。
19.3 6-溴-3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，2.5mL，2当量)于THF(10mL)中的混合物中滴加2-[2，2-二甲基-1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(1.61g，4.97mmol，2当量)和N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(PMDTA，1.08g，6.22mmol，1.3mL，2.5当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下添加5-溴-2-羟基-苯甲醛(500mg，2.49mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层通过盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，20～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以60毫升/分钟)纯化以得到粗产物。将粗产物用石油醚(3mL)研磨并过滤，以得到呈白色固体的6-溴-3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(200mg，99.2％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.14(s，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，1.24(s，9H)。MS(ESI)：C12H14BBrO2的质量计算值280.03；m/z实验值279.1[M-H]-。HPLC：99.26％(220nm)，100％(254nm)。
19.4 3-[(3-叔丁基-2-羟基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-氨基-1-(4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(201mg，854umol，1.2当量)和6-溴-3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(200mg，712umol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加AcOK(105mg，1.07mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(33mg，35.6umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(30mg，71umol，0.1当量)。将混合物加热至85℃，并在85℃下搅拌30小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物用H2O(0.1mL)淬灭，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的3-[(3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(85mg，99.5％纯度)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(s，1H)，8.83(s，1H)，8.28(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.42(s，1H)，7.12(br s，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59-4.53(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.72-3.66(m，2H)，3.50-3.48(m，1H)，2.16-2.14(m，1H)，2.01-1.99(m，1H)，1.25(s，9H)。MS(ESI)：C22H26BNsO4的质量计算值435.21；m/z实验值436.3[M+H]+。HPLC：99.51％(220nm)，98.07％(254nm)。
20.3-[(3-叔丁基-2-羟基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(93.6mg，427umol，1.2当量)和6-溴-3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(100mg，355umol，1当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物中一次性添加AcOK(52.4mg，533umol，1.5当量)、Pd2(dba)3(16.3mg，17.8umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(15.1mg，35.6umol，0.1当量)。将混合物加热并在85℃下搅拌30小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物用H2O(0.3mL)淬灭，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HC03)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的3-[(3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(34.6mg，22.7％产率，98.2％纯度)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.03(s，1H)，8.81(s，1H)，8.27(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60-7.58(br s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.13-7.10(br s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.89-4.83(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)，2.302.28(m，2H)，2.07-1.88(m，4H)，1.24(s，9H)。
21.3-[(3-叔丁基-2-羟基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-氨基-1-(2-氰基环己基)吡唑-4-甲酰胺(149mg，640umol，1.2当量)和6-溴-3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(150mg，533umol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加AcOK(78.6mg，800umol，1.5当量)、Pd2(dba)3(24.5mg，26.7umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(22.7mg，53.4umol，0.1当量)。将混合物加热并在85℃下搅拌30小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物用H2O(0.1mL)淬灭，过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的3-[(3-叔丁基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-(2-氰基环己基)吡唑-4-甲酰胺(55.9mg，23.9％产率，99.1％纯度)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.05(s，1H)，8.82(s，1H)，8.23(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.12(br s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，4.38-4.35(m，1H)，3.28-3.27(m，1H)，2.23-2.18(m，1H)，2.09-2.06(m，1H)，1.83-1.71(m，4H)，1.51-1.48(m，1H)，1.36-1.31(m，1H)，1.25(s，9H)。MS(ESI)：C23H28BN5O3的质量计算值433.23；m/z实验值432.3[M-H]-。HPLC：99.19％(220nm)，99.85％(254nm)。
22.1-[反式-4-氰基噁烷-3-基]-3-{[2-羟基-3-(2-羟乙基)-2H-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺
22.1 3，3-双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷的制备
在0℃下在N2下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(HTMP，2.90g，20.5mmol，3.48mL，1.1当量)于THF(60mL)中的混合物中滴加n-BuLi(2.5M，8.21mL，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中滴加4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(5.00g，18.6mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下将2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(11.1g，46.6mmol，2.5当量)于THF(30mL)中的溶液滴加到上述混合物中。将所得反应混合物在20℃下搅拌3小时。TLC示出反应完成。将混合物倒入饱和NH4C1水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，5～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的3,3-双(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(4.7g，59.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.55(t，J＝7.2Hz，2H)，1.82-1.77(m，2H)，1.22(s，24H)，0.91(s，9H)，0.87(t，J＝6.8Hz，1H)，0.04(s，6H)。
22.2 2-(6-溴-2-羟基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-3-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷的制备
在0℃下在N2下，LDA(2M，5.47mL，2.2当量)于THF(20mL)中的混合物中滴加3，3-双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(4.67g，10.9mmol，2.2当量)和N’-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N’-三甲基-乙烷-1,2-二胺(2.16g，12.4mmol，2.60mL，2.5当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后向混合物中添加5-溴-2-羟基-苯甲醛(1.00g，4.97mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层通过盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，15～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的2-(6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-3-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(2.00g，31.4％产率，30％纯度)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(s，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66-2.65(m，2H)，0.85(s，9H)，0.01(s，6H)。
22.3 3-[[3-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-2-羟基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]-1-[反式4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(235mg，1.00mmol，1.2当量)和2-(6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-3-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(800mg，835umol，40％纯度，1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加AcOK(122mg，1.25mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(38.2mg，41.8umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(35.5mg，83.5umol，0.1当量)。将混合物在85℃下搅拌30小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。向混合物中添加H2O(0.5mL)，将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，70～85％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以60毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的3-[[3-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(200mg，22.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.76(s，1H)，8.30(s，1H)，7.72(br s，1H)，7.64(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.17(brs，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.78-3.76(m，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.58-3.55(m，1H)，2.58-2.56(m，2H)，2.23-2.19(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)，0.85(s，9H)，0.02(s，6H)。
22.4 1-[反式-4-氰基噁烷-3-基]-3-{[2-羟基-3-(2-羟乙基)-2H-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-[[3-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(100mg，186umol，1当量)于THF(1mL)中的混合物中一次性添加HCl(1M，1.12mL，6当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基噁烷-3-基]-3-{[2-羟基-3-(2-羟乙基)-2H-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(65mg，39.3％产率，95.3％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.07(s，1H)，8.79(s，1H)，8.28(s，1H)，7.71(brs，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.15(br s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68(t，J＝5.2Hz，1H)，4.56-4.54(m，1H)，4.05-4.03(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.60-3.55(m，3H)，2.56-2.53(m，2H)，2.18-2.15(m，1H)，2.01-1.99(m，1H)。MS(ESI)：C20H22BN5O5的质量计算值423.17；m/z实验值422.2[M-H]-。HPLC：95.37％(220nm)，97.68％(254nm)。
23.1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)-3-[(2-羟基-3，4，8-三甲基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
23.1(4-溴-2-甲基-苯基)乙酸酯的制备
在0℃下向4-溴-2-甲基-苯酚(3.00g，16mmol，1当量)和吡啶(2.50g，32.1mmol，2.6mL，2当量)于DCM(20mL)中的溶液中滴加乙酰氯(1.26g，16mmol，1.1mL，1当量)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩以去除DCM。将反应用H2O(30mL)淬灭，用2N HCl调节pH＝6，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色液体的(4-溴-2-甲基-苯基)乙酸酯(3.30g，89.8％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)。
23.2 1-(5-溴-2-羟基-3-甲基-苯基)乙酮的制备
在0℃下向(4-溴-2-甲基-苯基)乙酸酯(3.30g，14.4mmol，3.4mL，1当量)的溶液中添加AlCl3(4.80g，36.0mmol，2.5当量)。添加后，将所得混合物加热并在140℃下搅拌4小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在0℃下通过添加H2O(100mL)淬灭，并且然后用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(5-溴-2-羟基-3-甲基-苯基)乙酮(3.00g，90.9％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.48(s，1H)，7.69(d，J＝2.3Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，2.62(s，3H)，2.25(s，3H)。
23.3 6-溴-2-羟基-3，4，8-三甲基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下向LDA(2M，6.6mL，3当量)于THF(10mL)中的溶液中滴加N’-[2-(二甲基氨基)乙基]-N,N,N'-三甲基-乙烷-1，2-二胺(1.51g，8.7mmol，1.8mL，2当量)和4,4,5,5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(2.46g，8.7mmol，2当量)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在0℃下滴加含1-(5-溴-2-羟基-3-甲基-苯基)乙酮(1.00g，4.4mmol，1当量)的THF(3mL)。将所得混合物在0℃下搅拌另外1小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用1N HCl调节pH＝7，并且用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到粗产物。然后将粗产物用石油醚(10mL)在25℃下研磨10分钟，以得到呈黄色固体的6-溴-2-羟基-3,4,8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.7g，60.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.81(s，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(ESI)：C11H12BBrO2的质量计算值，266.01，m/z实验值266.9[M-H]-。
HPLC：98.91％(220nm)，99.83％(254nm)。
23.4 1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)-3-[(2-羟基-3，4，8-三甲基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在N2下向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(264mg，1.12mmol，1.5当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加KOAc(147mg，1.5mmol，2当量)、6-溴-2-羟基-3，4，8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(200mg，749umol，1当量)、Pd2(dba)3(69mg，75umol，0.1当量)和叔丁基Xphos(64mg，150umol，0.2当量)。将所得混合物加热并在80℃下搅拌48小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将9个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 250*70mm#10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，20分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(2-羟基-3，4,8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(550mg，产率19.3％，纯度97％)，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.97(s，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.2(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.08(dd，J＝10.8，4Hz，1H)，3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.42-3.32(m，1H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，2.17-2.16(m，1H)，2.16-1.98(m，4H)。MS(ESI)：C21H24BN5O4的质量计算值，421.19，m/z实验值420.1[M-H]-。HPLC：95.14％(220nm)，99.3(254nm)。将其进一步通过SFC(条件：柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：50％-50％，5分钟)分离，以得到呈黄色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-3，4，8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(211mg，7.43％产率，100％ee，第一峰，Rt＝1.497分钟)1H NMR(DMS0-d6，400MHz)δ8.97(s，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.2(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.08(dd，J＝10.8，4Hz，1H)，3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.42-3.32(m，1H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，2.17-2.16(m，1H)，2.16-1.98(m，4H)。MS(ESI)：C21H24BN5O4的质量计算值，421.19，m/z实验值420.1[M-H]-。HPLC：97.32％(220nm)，99.27％(254nm)以及呈黄色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-3，4，8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(222.5mg，7.83％产率，99.4％ee，第二峰，Rt＝1.650分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.97(s，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.2(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.08(dd，J＝10.8，4Hz，1H)，3.94(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.42-3.32(m，1H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，2.17-2.16(m，1H)，2.16-1.98(m，4H)。MS(ESI)：C21H24BN5O4的质量计算值，421.19，m/z实验值420.1[M-H]-。HPLC：97.32％(220nm)，99.27％(254nm)。
24.1-(反式2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-3，4，8-三甲基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下向3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(185mg，843umol，1.5当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加KOAc(110mg，1.12mmol，2当量)、6-溴-2-羟基-3，4，8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(150mg，562umol，1当量)、Pd2(dba)3(26mg，28.1umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(24mg，56.2umol，0.1当量)。将所得混合物在80℃下搅拌24小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-3,4,8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(20.6mg，9.05％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.98(s，1H)，8.46(s，1H)，8.27(s，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.92(q，J＝8.0Hz，1H)，3.40(q，J＝8.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.31-2.27(m，1H)，2.27-2.20(m，4H)，2.17-2.06(m，1H)，1.97(s，3H)，1.94-1.85(m，3H)MS(ESI)：C21H24BN5O3的质量计算值405.20，m/z实验值404.1[M-H]-。HPLC：99.37％(220nm)，99.67％(254nm)。
25.1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-3，4，8-三甲基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下向3-氨基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-4-甲酰胺(105mg，450umol，1.2当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加KOAc(74mg，749umol，2当量)、6-溴-2-羟基-3,4,8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(100mg，374umol，1当量)、Pd2(dba)3(34mg，37umol，0.1当量)和叔丁基Xphos(32mg，75umol，0.2当量)。将所得混合物加热并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10nm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-3,4,8-三甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(16.2mg，10.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.95(s，1H)，8.47(s，1H)，8.22(s 1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.42-4.33(m，1H)，3.32-3.24(m，1H)，2.33(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22-2.15(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.97(s，3H)，1.91-1.69(m，4H)，1.52-1.40(m，1H)，1.34-1.30(m，1H)。MS(ESI)：C22H26BN5O3的质量计算值，419.21，m/z实验值418.2[M-H]-。HPLC：93.91％(220nm)，98.62％(254nm)。
26.1-[反式-2-氰基环己基]-3-[(2-羟基-3-甲基-1,2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
26.1 4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1,3,2-二氧硼杂环戊烷的制备
在0℃下在N2下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(HTMP，8.70g，61.6mmol，10.5mL，1.1当量)于THF(100mL)中的混合物中滴加n-BuLi(2.5M，24.6mL，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中滴加4,4,5,5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(15g，56.0mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下将MeI(8.74g，61.6mmol，3.8mL，1.1当量)滴加到上述混合物中。将所得反应混合物在25℃下搅拌1小时。TLC示出反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，5～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以120毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(10.0g，63.3％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.24(s，24H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)，0.73-0.70(m，1H)。
26.2 6-溴-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，16.4mL，2.2当量)于THF(50mL)中的混合物中滴加4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(8.42g，29.8mmol，2当量)和N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(PMDTA，5.17g，29.8mmol，6.2mL，2当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中添加5-溴-2-羟基-苯甲醛(3.00g，14.9mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层通过盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，30～40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(400mg，11.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，2.01(s，3H)。
26.3 1-[反式-2-氰基环己基]-3-[(2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-氨基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-4-甲酰胺(100mg，429umol，1当量)和6-溴-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(102mg，429umol，1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加AcOK(63mg，643umol，1.5当量)、Pd2(dba)3(20mg，21umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(18mg，43umol，0.1当量)。将混合物加热至85℃，并在85℃下搅拌30小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物用H2O(0.5mL)淬灭，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化，以得到呈灰色固体的1-[反式-2-氰基环己基]-3-[(2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(42.2mg，24.2％产率，96.3％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.04(s，1H)，8.76(s，1H)，8.22(s，1H)，7.65(br s，1H)，7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.11(br s，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，4.39-4.32(m，1H)，3.31-3.28(m，1H)，2.21-2.19(m，1H)，2.01(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.83-1.69(m，4H)，1.44-1.37(m，2H)。MS(ESI)：C20H22BN5O3的质量计算值391.18；m/z实验值392.2[M+H]+。HPLC：96.33％(220nm)，98.83％(254nm)。
27. 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
27.1 5-溴-2-羟基-3-甲基-苯甲醛的制备
在0℃下向2-羟基-3-甲基-苯甲醛(25.0g，183mmol，1当量)于AcOH(200mL)中的混合物中滴加Br2(33.7g，211mmol，10.8mL，1.15当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物在0℃下通过添加H2O(250mL)淬灭，并且将所得悬浮液过滤。将滤饼溶解于EtOAc(200mL)中。然后将有机层用饱和Na2SO3水溶液(150mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的5-溴-2-羟基-3-甲基-苯甲醛(20.0g，50.6％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.18(s，1H)，9.80(s，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，2H)，2.25(s，3H)。
27.2 4-溴-2-甲基6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，62.78mL，3当量)于THF(30mL)中的混合物中滴加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(14.5g，83.7mmol，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(28.0g，104mmol，2.5当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。并且然后在0℃下将5-溴-2-羟基-3-甲基-苯甲醛(9g，41.8mmol，2.65mL，1当量)于THF(30mL)中的溶液滴加到反应混合物中，并在20℃下搅拌30分钟。TLC示出反应完成。在0℃下向反应混合物中添加H2O(100mL)，用HCl(2N)将pH调节至5，并在0℃下搅拌10分钟。将溶液用EtOAc(100mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，0～5％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-2-甲基-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(15.0g，粗产物)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.01(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(d，J＝18.8Hz，1H)，7.58-7.45(m，2H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，6.04(d，J＝18.4Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.24(s，12H)。
27.3 6-溴-2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在20℃下在N2下，向4-溴-2-甲基-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(5.00g，14.7mmol，1当量)于MeCN(30mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(97mg，147umol，0.01当量)。将反应搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物过滤，并且将滤饼用EtOAc(20mL x 2)洗涤。并且然后将滤饼在真空中干燥，以得到呈黄色固体的6-溴-2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(3.00g，28.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(s，1H)，7.74(d，J＝11.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，6.17(d，J＝12.0Hz，1H)，2.33(s，3H)。
27.4 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向6-溴-2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(500mg，2.09mmol，1当量)和3-氨基-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(591mg，2.51mmol，1.2当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(192mg，209umol，0.1当量)、二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(178mg，418umol，0.2当量)和乙酸钾(514mg，5.23mmol，2.5当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 250*70mm10u；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-50％)纯化，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(1.00g，产率28％，纯度95.1％)，将其进一步通过SFC(条件：柱：DAICELCHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：40％-40％，10分钟)分离，以得到1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(237mg，7.20％产率，98.6％纯度，99.7％ee，第一峰，Rt＝1.381分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.01(s，1H)，8.77(s，1H)，8.28(s，1H)，7.80(d，J＝12.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.10(d，J＝12.0Hz，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，4.03-4.02(m，2H)，3.72-3.70(m，1H)，3.50(t，J＝2.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.16-2.15(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值，393.16，m/z实验值394.2[M+H]+。HPLC：98.66％(220nm)，99.73％(254nm)以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(225mg，6.83％产率，97.4％纯度，99.6％ee，第二峰，Rt＝1.517分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.01(s，1H)，8.78(s，1H)，8.28(s，1H)，7.80(d，J＝12.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.10(d，J＝12.0Hz，1H)，4.55-4.53(m，1H)，4.03-4.02(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.69-3.66(m，2H)，3.50(t，J＝2.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.16-2.15(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值，393.16，m/z实验值394.2[M+H]+。HPLC：97.42％(220nm)，99.22％(254nm)。
28. 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
28.1 2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛的制备
向2-(三氟甲基)苯酚(14g，86.3mmol，1当量)于THF(300mL)中的溶液中添加多聚甲醛(20.7g，690mmol，8当量)、MgCl2(12.3g，129mmol，1.5当量)和TEA(30.5g，302mmol，3.5当量)。将混合物加热并在75℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在0℃下通过添加H2O(200mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以得到呈黄色油的2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(10.7g，65.1％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.74(s，1H)，9.97(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)。
28.2 5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛的制备
在0℃下向2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(10.7g，56.3mmol，1当量)于CH3CN(150mL)中的溶液中添加NBS(12.0g，67.5mmol，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在0℃下通过添加H2O(100mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，以得到呈棕色油的5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(10g，66.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.63(s，1H)，9.91(s，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)。
28.3 4-溴-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]-6-(三氟甲基)苯酚的制备
在0℃下向LDA(2M，40.9mL，2.2当量)于THF(50mL)中的溶液中滴加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(12.8g，74.3mmol，15.5mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(19.9g，74.3mmol，2当量)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，并且然后在0℃下滴加5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(10g，37.1mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下继续搅拌10分钟。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过添加H2O(70mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]-6-(三氟甲基)苯酚(11.5g，78.7％产率)。
28.4 6-溴-2-羟基-8-(三氟甲基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
向4-溴-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]-6-(三氟甲基)苯酚(5.65g，14.4mmol，1当量)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(94mg，143umol，0.01当量)。将反应搅拌并在25℃下使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色油的6-溴-2-羟基-8-(三氟甲基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(4.4g，52.2％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，6.40(d，J＝12.0Hz，1H)。
28.5 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
将6-溴-2-羟基-8-(三氟甲基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(1g，3.41mmol，1当量)、3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(803mg，3.41mmol，1当量)、KOAc(503mg，5.12mmol，1.5当量)、叔丁基XPhos(72mg，170umol，0.05当量)和Pd2(dba)3(313mg，341umol，0.1当量)于i-PrOH(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。然后将混合物加热并在85℃下在N2下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 80x30mm x 3um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[[2-羟基-8-(三氟甲基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(580mg，97.5％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(s，1H)，9.19(s，1H)，8.32(s，1H)，7.99(dd，J＝2.4，14.0Hz，2H)，7.88(d，J＝12.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.22(s，1H)，6.23(d，J＝11.6Hz，1H)，4.60(td，J＝4.8，10.4Hz，1H)，4.07(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.93(d，J＝12.0Hz，1H)，3.71-3.60(m，2H)，3.46(t，J＝12.0Hz，1H)，2.18(d，J＝10.0Hz，1H)，2.05-1.94(m，1H)。MS(ESI)：C19H17BF3N5O4的质量计算值447.13；m/z实验值446.1[M-H]-。HPLC：97.56％(220nm)，99.92％(254nm)。将产物(543mg)进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKIC(250mm x 30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：36％-36％，7分钟)分离，以得到呈类白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(206.8mg，13.5％产率，97.6％纯度，100％ee，第一峰，Rt＝1.083分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(s，2H)，8.33(s，1H)，8.00(dd，J＝2.0，13.6Hz，2H)，7.89(d，J＝12.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.24(s，1H)，6.24(d，J＝12.0Hz，1H)，4.60(td，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.08(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.94(d，J＝11.2Hz，1H)，3.72-3.61(m，2H)，3.47(t，J＝11.2Hz，1H)，2.18(d，J＝10.4Hz，1H)，2.06-1.94(m，1H)。MS(ESI)：C19H17BF3N5O4的质量计算值447.13；m/z实验值446.0[M-H]-。HPLC：97.66％(220nm)，99.26％(254nm)。以及呈黄色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(204mg，13.3％产率，97.2％纯度，100％ee，第二峰，Rt＝1.205分钟)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(s，2H)，8.33(s，1H)，8.00(dd，J＝2.8，14.0Hz，2H)，7.89(d，J＝12.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.23(s，1H)，6.24(d，J＝12.0Hz，1H)，4.60(td，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.08(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.94(d，J＝10.4Hz，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.49(t，J＝11.6Hz，1H)，2.18(d，J＝9.6Hz，1H)，2.06-1.94(m，1H)。MS(ESI)：C19H17BF3N5O4的质量计算值447.13；m/z实验值446.1[M-H]-。HPLC：97.26％(220nm)，99.42％(254nm)。
29.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(7-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺
29.1 5-溴-4-氟-2-羟基苯甲醛的制备
在0℃下向4-氟-2-羟基-苯甲醛(1g，7.14mmol，1当量)于CH3Cl(10mL)中的溶液中滴加Br2(1.1g，6.78mmol，0.95当量)。使反应温热至25℃，并在25℃下搅拌16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶EtOAc＝100∶1至10∶1)纯化，以得到呈黄色固体的5-溴-4-氟-2-羟基-苯甲醛(1g，63.9％产率)。
29.2(E)-4-溴-5-氟-2-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯酚的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，22.8mL，2.5当量)于THF(5mL)中的混合物中添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(7.9g，45.6mmol，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(9.80g，36.5mmol，2当量)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在25℃下滴加5-溴-4-氟-2-羟基-苯甲醛(4g，18.3mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液。将反应在25℃下继续搅拌40分钟。TLC示出反应完成。将反应混合物用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶EtOAc＝100∶1至5∶1)纯化，以得到呈黄色固体的4-溴-5-氟-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(5g，79.8％产率)。MS：(M+1)：174.1
29.3 6-溴-7-氟-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇的制备
在25℃下在N2下，向4-溴-5-氟-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(3g，8.75mmol，1当量)于MeCN(20mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(Ir(PPY)3，143mg，218umol，0.025当量)。将反应搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将3个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤，并将滤饼用MeCN(5mL)洗涤并在真空中干燥，以得到残余物(1g)。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶EtOAc＝100∶1至1∶1)纯化，以得到呈黄色固体的(1.5g，70.6％产率)。
29.4 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((7-氟-2-羟基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将6-溴-7-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(155mg，638umol，1.5当量)、3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(100mg，425umol，1当量)、Pd2(dba)3(38.9mg，42.5umol，0.1当量)、叔丁基Xphos(36.0mg，85.0umol，0.2当量)和K2CO3(117mg，850umol，2当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物加热并在N2气氛下在100℃下搅拌2小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80*40mm*3um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：20％-40％，7分钟)纯化，以得到呈类白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(7-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(67.2mg，39.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝9.35(d，J＝2.4Hz，1H)，8.93(br d，J＝16.8Hz，1H)，8.38(d，J＝9.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.89(d，J＝12.0Hz，1H)，7.83-7.69(m，1H)，7.19(d，J＝12.4Hz，2H)，6.09(d，J＝12.0Hz，1H)，4.59(dt，J＝4.4，10.2Hz，1H)，4.05(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.84-3.66(m，2H)，3.57-3.49(m，1H)，2.17(br d，J＝9.6Hz，1H)，2.05-1.94(m，1H)。MS(ESI)：C18H17BFN5O4的质量计算值，397.14，m/z实验值396.1[M-H]-。HPLC：100.00％(220nm)，99.88％(254nm)。
30. 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
30.1 1-(5-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制备
在0℃下向5-溴-2-羟基-苄腈(10g，50.5mmol，6.7mL，1当量)于THF(200mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(2M，75.7mL，3当量)。使反应温热至25℃，并在25℃下搅拌2小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物在0℃下通过H2O(100mL)淬灭，并且然后用EtOAc(80mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(5-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(10g，81.4％产率)。
30.2 6-溴-2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下向LDA(2M，15.4mL，5当量)于THF(20mL)中的溶液中滴加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(PMDTA，4.28g，24.7mmol，5.2mL，4当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(6.61g，24.7mmol，4当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下滴加1-(5-溴-2-羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.50g，6.2mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液。将反应在0℃下继续搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用1N HCl调节pH＝7，然后用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到粗产物。将粗产物用石油醚(10mL)在25℃下研磨10分钟，以得到呈类白色固体的6-溴-2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.9g，3.37mmol，54.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.96(s，1H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.26-3.23(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)
MS(ESI)：C11H12BBrO2的质量计算值，266.01，m/z实验值265.1[M-H]-。
HPLC：99.71％(220nm)，99.70(254nm)。
30.3 1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氯基]吡唑-4-甲酰胺的制备
将6-溴-2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.5g，1.87mmol，1当量)、3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(396mg，1.69mmol，0.9当量)、叔丁基Xphos(159mg，374umol，0.2当量)、Pd2(dba)3(171mg，187umol，0.1当量)和KOAc(367mg，3.75mmol，2当量)于i-PrOH(10mL)中的溶液脱气并用N2吹扫3次。然后将混合物加热并在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将3个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的期望的化合物(980mg，产率59％，纯度94.9％)，将所述化合物进一步通过SFC(条件：柱：DAICELCHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：50％-50％，5分钟)分离，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(404.6mg，51.2％产率，99.5％ee，第一峰，Rt＝1.288分钟)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.64(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)7.72(s，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.16-7.12(m，2H)，5.97(s，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.72-3.69(m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.30-3.28(m，1H)，2.21-2.19(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)，1.28(t，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：C21H24BN5O4的质量计算值，421.19，m/z实验值422.2[M+H]+。HPLC：97.80％(220nm)，99.26％(254nm)。以及1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(427.1mg，54.1％产率，97.4％纯度，99.2％ee，第二峰，Rt＝1.401分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.08(s，1H)，8.65(s，1H)，8.30(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)7.72(s，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.16-7.12(m，2H)，5.97(s，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.72-3.69(m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.30-3.28(m，1H)，2.21-2.19(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)，1.28(t，J＝6.8Hz，6H)MS(ESI)：C21H24BN5O4的质量计算值，421.19，m/z实验值422.3[M+H]+。HPLC：97.82％(220nm)，99.31％(254nm)。
31. 1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
将6-溴-2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(100mg，418umol，1当量)、3-氨基-1-(2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(110mg，502umol，1.2当量)、叔丁基Xphos(36mg，83umol，0.2当量)、Pd2(dba)3(77mg，83umol，0.2当量)和KOAc(82.1mg，837umol，2当量)于i-PrOH(6mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物加热至80℃，并在N2气氛下在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-45％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-8-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(18mg，11.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.99(s，1H)，8.76(s，1H)，8.27(s，1H)，7.74(d，J＝12.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59(brs，1H)，7.36(s，1H)，7.13(brs，1H)，6.08(d，J＝11.6Hz，1H)，4.87(q，J＝8.0Hz，1H)，3.41-3.33(m，1H)，2.31(s，3H)，2.26-2.24(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，1.95-1.84(m，4H)MS(ESI)：C19H20BN5O3的质量计算值，377.17，m/z实验值378.2[M+H]+。
HPLC：92.03％(220nm)，97.51％(254nm)。
32. 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-3，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
32.1 5-溴-2-羟基-3-甲基-苯甲醛的制备
在25℃下在N2下，向2-羟基-3-甲基-苯甲醛(10g，73.4mmol，1当量)于AcOH(300mL)中的混合物中添加Br2(13.5g，84.5mmol，1.15当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC示出反应完成。将反应混合物通过添加H2O(100mL)淬灭，然后沉淀出固体。将沉淀物过滤，以得到呈白色固体的5-溴-2-羟基-3-甲基-苯甲醛(10g，63.3％产率)。
32.2 6-溴-2-羟基-3，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下向LDA(2M，5.1mL，2.2当量)于THF(30mL)中的混合物中添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(PMDTA，1.6g，9.30mmol，1.94mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(2.9g，10.2mmol，2.2当量)于THF(30mL)中的溶液，持续30分钟。然后在0℃下在N2下添加5-溴-2-羟基-3-甲基-苯甲醛(1g，4.65mmol，1当量)。使反应温热至20℃，并在20℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(30mL x3)萃取。将组合的有机层用盐水(20mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2-羟基-3，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.55g，46.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.03(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(s，1H)，7.37(s，1H)，2.33(s，3H)，2.02(s，3H)。
32.3 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-3，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向6-溴-2-羟基-3，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.2g，790umol，1当量)和3-氨基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(223mg，949umol，1.2当量)于i-PrOH(8mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(36mg，39.5umol，0.05当量)、KOAc(116mg，1.19mmol，1.5当量)和叔丁基XPhos(34mg，79.0umol，0.1当量)。将混合物加热到80℃，并且搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-3，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(42mg，13.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.99(s，1H)，8.67(s，1H)，8.28(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.47(s，1H)，7.21(s，1H)，7.14(br s，1H)，4.57-4.53(m，1H)，4.06-4.03(m，1H)，3.94-3.92(m，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.52(t，J＝10.2Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.19-2.16(m，1H)，2.03(s，3H)，2.01-1.98(m，1H)。MS(ESI)：C20H22BN5O4的质量计算值，407.18，m/z实验值406.2[M-H]-。HPLC：94.85％(220nm)，99.02％(254nm)。
33. 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(4-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
33.1 1-(5-溴-2-羟基-苯基)丙-1-酮的制备
在0℃下向丙酰氯(4.95g，53.4mmol，4.95mL，2当量)于DCM(50mL)中的溶液中添加AlCl3(14.3g，107mmol，4当量)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在0℃下添加1-溴-4-甲氧基-苯(5.00g，26.7mmol，1当量)。将所得混合物加热并在65℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在0℃下通过添加H2O(100mL)淬灭，并且然后用DCM(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(5-溴-2-羟基-苯基)丙-1-酮(5.00g，81.6％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝12.26(s，1H)，7.88(s，1H)，7.54(dd，J＝2.0，8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，3.03(q，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
33.2 6-溴-4-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下向LDA(2M，21.8mL，5当量)于THF(30mL)中的溶液中滴加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(PMDTA，6.05g，34.9mmol，7.29mL，4当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(9.36g，34.9mmol，4当量)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在0℃下滴加含1-(5-溴-2-羟基-苯基)丙-1-酮(2g，8.73mmol，1当量)的THF(10mL)。将所得混合物在0℃下继续搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过添加NH4Cl(100mL)淬灭，用1N HCl调节pH＝7，并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)进行洗涤，经Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到粗产物。将粗产物用石油醚(10mL)在25℃下研磨10分钟，以得到呈白色固体的6-溴-4-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.8g，36.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.96(s，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.0，8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，2.70(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)。
33.3 1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)-3-[(4-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(279mg，1.19mmol，1.5当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加KOAc(155mg，1.58mmol，2当量)、6-溴-4-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(200mg，791umol，1当量)、Pd2(dba)3(36.0mg，39.5umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(33.1mg，79.0umol，0.1当量)。将所得混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HC03)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)-3-[(4-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(100.2mg，15.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝9.08(s，1H)，8.64(s，1H)，8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.72(s，1H)，7.41(d，J＝6.9Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，5.93(s，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.97-3.94(m，1H)，3.72-3.62(m，2H)，3.41-3.42(m，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.20-2.17(m，1H)，2.01-1.99(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)MS(ESI)：C20H22BN5O4的质量计算值，407.18，m/z实验值406.2[M-H]-。HPLC：99.34％(220nm)，99.51％(254nm)。
34. 1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-氨基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-4-甲酰胺(157mg，674umol，1.5当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加KOAc(88mg，899umol，2当量)、6-溴-2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(120mg，450umol，1当量)、Pd2(dba)3(21mg，22.5umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(19mg，45umol，0.1当量)。将所得混合物加热并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(17.3mg，9.18％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.05(s，1H)，8.63(s，1H)，8.32-8.27(m，1H)，8.23(s，1H)，7.72-7.61(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.96(s，1H)，4.47-4.28(m，1H)，3.29-3.17(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.97-1.61(m，5H)，1.55-1.38(m，1H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)。MS(ESI)：C22H26BN5O3的质量计算值，419.21，m/z实验值418.3[M-H]-。HPLC：97.39％(220nm)，99.89％(254nm)。
35. 1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(148mg，674umol，1.5当量)于i-PrOH(3mL)中的溶液中添加KOAc(88mg，899umol，2当量)、6-溴-2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(120mg，450umol，1当量)、Pd2(dba)3(21mg，22.5umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(19mg，45umol，0.1当量)。将所得混合物加热并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-4-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(30.2mg，16.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(s，1H)，9.63(s，1H)，8.28(s，1H)，8.28-8.27(m，1H)，7.63(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，5.96(s，1H)，4.97-4.91(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，2.23-2.14(m，2H)，2.16-2.14(m，1H)，1.93-1.92(m，1H)1.90-1.88(m，2H)，1.24(t，J＝6.6Hz，6H)MS(ESI)：C21H24BN5O3的质量计算值，405.20，m/z实验值404.2[M-H]-。HPLC：92.21％(220nm)，99.38％(254nm)。
36. 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
36.1 2-(2-溴苯基)丙-2-醇的制备
在10℃下，将MeMgBr(3M，232.5mL，3当量)滴加到2-溴苯甲酸甲酯(50.0g，232mmol，32.68mL，1当量)于THF(700mL)中的溶液中，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(200mL x2)淬灭，并用EtOAc(100mL x3)萃取。将组合的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0～10∶1)纯化，以得到呈无色油的2-(2-溴苯基)丙-2-醇(49.5g，98.9％产率)。1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ7，.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝6.4Hz，1H)，7.11(d，J＝6.0Hz，1H)，1.75(s，6H)。
36.2[1-(2-溴苯基)-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷的制备
在10℃下向2-(2-溴苯基)丙-2-醇(30.0g，139mmol，1当量)和2，6-二甲基吡啶(279mmol，32.49mL，2当量)于DCM(300mL)中的溶液中滴加[叔丁基(二甲基)硅基]三氟甲磺酸酯(209mmol，48.1mL，1.5当量)。使混合物温热至25℃，在25℃下搅拌2小时。TLC示出反应完成。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(500mL)中并搅拌10分钟。将水相用DCM(500mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL x2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈黄色油的[1-(2-溴苯基)-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(39.0g，84.9％产率)。1HNMR(CDCl3-d6，400MHz)δ7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝6.8Hz，1H)，7.07(t，J＝2.0Hz，1H)，1.80(s，6H)，0.99(s，9H)，0.18(s，6H)。
36.3[1-[2-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷和[1-[2-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷的制备
在N2下向[1-(2-溴苯基)-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(8.0g，24.3mmol，1当量)、Ir(COD)2(OMe)2(644mg，971umol，0.04当量)和3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉(574mg，2.43mmol，0.1当量)于2-甲基四氢呋喃(80mL)中的混合物中滴加4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(194mmol，28.2mL，8当量)。将混合物加热至90℃并搅拌30小时。TLC示出反应完成。将3个平行反应合并以进行后处理。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(250mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL x2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的[1-[2-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷和[1-[2-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(36g，混合物)。1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ7.99(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，1.78(s，6H)，1.34(s，12H)，0.97(s，9H)，0.16(s，6H)。
36.4(3-溴-4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙-2-基)苯基)硼酸和(4-溴-3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙-2-基)苯基)硼酸的制备
在25℃下向[1-[2-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(24.0g，52.7mmol，1当量)于THF(250mL)和H2O(100mL)中的溶液中添加NaIO4(33.8g，158mmol，3当量)和NH4OAc(12.2g，158mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC示出反应完成。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(300mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL x2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化以得到粗产物。然后将粗产物用石油醚(100mL)在20℃下研磨10分钟，以得到呈白色固体的[3-溴-4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯基]硼酸(化合物5，5.0g，25.4％产率)。以及呈棕色油的(4-溴-3-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙-2-基)苯基)硼酸(化合物5A，12g，粗产物)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.17(s，2H)，7.94(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，1.69(s，6H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.07(s，2H)，7.57-7.51(m，2H)，1.73(s，6H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
36.5 3-[3-溴-4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在O2下，向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(1.0g，4.25mmol，1当量)和[3-溴-4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯基]硼酸(1.90g，5.10mmol，1.2当量)于DMA(20mL)中的混合物中一次性添加4A分子筛(7g)、TEA(2.96mL，21.2mmol，5当量)和Cu(OAc)2(1.93g，10.6mmol，2.5当量)。将混合物在40℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤。在20℃下向滤液中添加H2O(200mL)，并用乙酸乙酯(80mL x 4)萃取。将组合的有机层用盐水(60mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-[3-溴-4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(5.00g，52.2％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.31(s，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.22(br s，1H)，4.61-4.57(m，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.65-3.62(m，1H)，3.61-3.45(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.71(s，6H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
36.6 3-[4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]-3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向3-[3-溴-4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺基]-1-(4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(500mg，889umol，1当量)于DMA(1mL)和二噁烷(10mL)中的混合物中一次性添加Pd(PPh3)2Cl2(62.4mg，88.9umol，0.1当量)、KOAc(262mg，2.67mmol，3当量)和2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷(1.00g，4.44mmol，5当量)。将混合物在80℃下搅拌4小时。将5个平行反应合并以进行后处理。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，以得到呈棕色油的3-[4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]-3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯胺基]-1-(4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(2.5g，粗产物)。
36.7 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下在N2下，向3-[4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]-3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(2.0g，3.36mmol，1当量)于THF(20mL)中的混合物中滴加HCl(6N，2.80mL，5当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(10mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(10mL x 4)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna c18 250mm*100mm*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：15％-45％，25分钟)纯化，以得到1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(580mg)，将其进一步通过(柱：DAICELCHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：35％-35％，10分钟)分离，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(215.2mg，16.2％产率，98.1％纯度，100％ee，第一峰，Rt＝2.860分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.94(s，1H)，8.30(s，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.64(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(brs，1H)，4.59-4.55(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.49-3.48(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.43(s，6H)。MS(ESI)：C19H22BN5O4的质量计算值395.18，m/z实验值396.2[M+H]+。HPLC：98.12％(220nm)，98.23％(254nm)。以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(215.4mg，16.2％产率，100％纯度，100％ee，第二峰，Rt＝3.633分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.94(s，1H)，8.30(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.64(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(br s，1H)，4.57-4.55(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)，1.43(s，6H)。MS(ESI)：C19H22BN5O4的质量计算值395.18，m/z实验值396.2[M+H]+。HPLC：100％(220nm)，100％(254nm)。
37.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
37.1 2-溴-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸甲酯的制备
在20℃下向5-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(10.0g，43.4mmol，1当量)于MeOH(90mL)中的混合物中添加Boc2O(20.8g，95.6mmol，2.2当量)和Na2CO3(13.8g，130mmol，3当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。TLC示出反应完成。在减压下除去反应物中的甲醇以得到残余物。向残余物中添加H2O(150L)，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(40mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸甲酯(11.0g，76.6％产率)。1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.92(s，3H)，1.52(s，9H)。
37.2 N-[4-溴-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃下向MeMgBr(3M，72.6mL，6当量)的溶液中滴加2-溴-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸甲酯(12.0g，36.3mmol，1当量)。使温热至20℃并在20℃下搅拌2小时。TLC示出反应完成。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(300mL)中，并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的N-[4-溴-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(20.0g，60.5mmol，83.3％产率)。1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(brs，1H)，6.48(br s，1H)，2.67(s，1H)，1.74(s，6H)，1.52(s，9H)。
37.3 2-(5-氨基-2-溴-苯基)丙-2-醇的制备
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在20℃下在N2下，向N-[4-溴-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(20.0g，60.5mmol，1当量)于EtOAc(100mL)中的混合物中一次性添加HCl/EtOAc(4M，151mL，10当量)，将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC示出反应完成。在0℃下向反应混合物中添加水(200mL)，并且然后用固体Na2CO3将pH调节至4。然后将混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物，以得到呈类白色固体的2-(5-氨基-2-溴-苯基)丙-2-醇(13.0g，93.2％产率)。
37.4 4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺的制备
在10℃下向2-(5-氨基-2-溴-苯基)丙-2-醇(13.0g，56.5mmol，1当量)和2，6-二甲基吡啶(19.7mL，169mmol，3当量)于DCM(130mL)中的溶液中滴加[叔丁基(二甲基)硅基]三氟甲磺酸酯(25.9mL，113mmol，2当量)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物通过添加H2O(30mL)淬灭，并用二氯甲烷(150mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺(10.0g，51.4％产率)。1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ7.30(s，1H)，7.29(d，J＝4.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，3.65(br s，1H)，1.75(s，6H)，0.98(s，9H)，0.17(s，6H)。
37.5[1-[2-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷的制备
在20℃下向4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺(10.0g，29.0mmol，1当量)于MeCN(100mL)中的混合物中添加叔丁基ONO(8.98g，87.1mmol，3当量)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(22.1g，87.1mmol，3当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，以得到呈黄色油的[1-[2-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(6.00g，45.3％产率)。1H NMR(CDCl3-d6，400MHz)δ8.41(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，1.79(s，6H)，1.33(s，12H)，1.02(s，9H)，0.18(s，6H)。
37.6[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯基]硼酸的制备
在25℃下向[1-[2-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-乙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(5.00g，10.9mmol，1当量)于THF(50mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加NaIO4(7.05g，32.9mmol，3当量)和NH4OAc(2.54g，32.9mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(40mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)分离，以得到呈白色固体的[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯基]硼酸(4.0g，97.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.06(s，2H)，7.57-7.51(m，2H)，1.73(s，6H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
37.7 3-[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在O2下，向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(600mg，2.55mmol，1当量)和[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯基]硼酸(951mg，2.55mmol，1当量)于DMA(15mL)中的混合物中一次性添加4A分子筛(1.3g)、TEA(1.29g，12.7mmol，1.78mL，5当量)和Cu(OAc)2(1.16g，6.38mmol，2.5当量)。将混合物加热并在40℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将2个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤。在20℃下向滤液中添加H2O(70mL)，并用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。将组合的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺基]-1-(4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(1.60g，55.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(br s，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.05-4.03(m，1H)，4.02-4.01(m，1H)，3.70-3.63(m，2H)，3.45-3.42(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.74(s，1H)，0.95(s，1H)，0.13(s，6H)。
37.8 3-[3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向3-[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(100mg，177umol，1当量)于二噁烷(4mL)中的混合物中一次性添加KOAc(43.6mg，444umol，2.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(12.4mg，17.7umol，0.1当量)和2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷(481mg，2.13mmol，12当量)。将混合物加热并在120℃下搅拌20分钟。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将13个平行反应合并以进行后处理。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，以得到呈棕色油的3-[3-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(2.3g，粗产物)。
37.9 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下在N2下，向3-[4-[1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-甲基-乙基]-3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(2.0g，3.36mmol，1当量)于THF(20mL)中的混合物中滴加HCl(4N，4.20mL，5当量)。使反应温热至20℃，并在20℃下搅拌1小时。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(40mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-氰基四氢吡喃-3-基)-3-[(1-羟基-3，3-二甲基-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(182.7mg，13.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.34(s，1H)，8.74(s，1H)，8.31(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.21(br s，1H)，4.61-4.56(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.91-3.90(m，1H)，3.68-3.63(m，2H)，3.48-3.47(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.01-1.97(m，1H)，1.44(s，6H)。MS(ESI)：C19H22BN5O4的质量计算值395.18，m/z 实验值396.2[M+H]+。HPLC：96.62％(220nm)，92.95％(254nm)。
38.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
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38.1 2-溴-3-氟-5-硝基-苯甲酸的制备
在0℃下向2-溴-3-氟-苯甲酸(100g，456mmol，4.07mL，1当量)于H2SO4(300mL)中的混合物中滴加发烟硝酸(50.4g，800mmol，1.75当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时。TLC示出反应完成。将反应混合物倒入冰水(1500mL)中，并且形成一些白色固体。将所得混合物过滤。将滤饼用水(300mL x 10)洗涤并在真空中干燥，以得到呈类白色固体的2-溴-3-氟-5-硝基-苯甲酸(35.0g，14.5％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.69(dd，J＝2.4Hz，1.2Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.6Hz，2.8Hz，1H)。
38.2 2-溴-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯的制备
在0℃下向2-溴-3-氟-5-硝基-苯甲酸(15.0g，57mmol，1当量)于MeOH(100mL)中的混合物中滴加SOCl2(7.5g，64mmol，1.1当量)。将混合物加热并在68℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将混合物在真空中浓缩以去除MeOH。将残余物倒入冰水(150mL)中，并且形成一些白色固体。将固体过滤并将滤饼用水(100mL x 3)洗涤并在真空中干燥，以得到呈类白色固体的2-溴-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(27.6g，87.3％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.69(dd，J＝2.4Hz，1.2Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.6Hz，2.4Hz，1H)，4.02(s，3H)。
38.3 5-氨基-2-溴-3-氟-苯甲酸甲酯的制备
在20℃下向2-溴-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(25.0g，90mmol，1当量)于H2O(150mL)和EtOH(150mL)中的混合物中分批添加Fe粉末(25.2g，450mmol，5当量)和NH4Cl(29.0g，542mmol，6当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌4小时。TLC示出反应完成。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(100mLx 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的5-氨基-2-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(18.6g，83.3％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.88(dd，J＝2.8Hz，1.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝10.0Hz，2.8Hz，1H)，3.96(br s，2H)，3.91(s，3H)。
38.4 2-溴-3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在20℃下向5-氨基-2-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(9.0g，36mmol，1当量)于MeCN(250mL)中的混合物中分批添加叔丁基ONO(9.4g，91mmol，2.5当量)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(16.6g，66mmol，1.8当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌12小时。将所得反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(9g，51.8％产率，75％纯度)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.31(s，12H)。
38.5(4-溴-3-氟-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸的制备
在0℃下向2-溴-3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(9.0g，18.8mmol，75％纯度，1当量)于H2O(250mL)和THF(150mL)中的混合物中分批添加NaIO4(40.2g，188mmol，10当量)和NH4OAc(14.5g，188mmol，10当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将反应混合物过滤。通过饱和Na2CO3水溶液将滤液调节至pH＝12，并用EtOAc(100mL x3)萃取。将合并的有机层丢弃。通过HCl(3N)将水相调节至pH＝4。沉淀出白色固体并过滤。将滤饼在真空中干燥以得到粗产物。将粗产物用石油醚∶EtOAc(10∶1，150mL)在20℃下研磨10分钟，并再次过滤，以得到呈白色固体的(4-溴-3-氟-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸(4.1g，78.7％产率)。
38.6 2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-(反式4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-3-氟-苯甲酸甲酯的制备
在25℃下向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(1.0g，4.3mmol，1.2当量)和(4-溴-3-氟-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.0g，3.6mmol，1当量)于DMA(15mL)中的混合物中添加TEA(2.5mL，5当量)、Cu(OAc)2(131mg，722umol，0.2当量)和4A分子筛(500mg)。将所得混合物加热并在空气气氛下在40℃下搅拌4小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-3-氟-苯甲酸甲酯(3.5g，51.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.34(s，1H)，7.92(dd，J＝11.2Hz，2.4Hz，1H)，7.81(br s，1H)，7.75(s，1H)，7.30(br s，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.88(s，3H)，3.69-3.63(m，2H)，3.50-3.46(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)。
38.7 3-[4-溴-3-氟-5-(羟甲基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-3-氟-苯甲酸甲酯(4.00g，8.58mmol，1当量)于THF(50mL)中的混合物中添加LiBH4(1.12g，51.4mmol，6当量)。将所得混合物在N2气氛下在25℃下搅拌4小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(50mL)在0℃下淬灭，并且然后用EtOAc(30mL x4)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的3-[4-溴-3-氟-5-(羟甲基)苯胺基]-1-(4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(3.5g，80％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.46(s，1H)，8.33(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.70(dd，J＝11.2Hz，2.4Hz，1H)，7.29(br s，1H)，7.28(s，1H)，5.53(s，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.50(s，2H)，4.07-4.02(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.70-3.65(m，2H)，3.50-3.46(m，1H)，2.17-2.14(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)。
38.8 3-[4-溴-3-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-5-氟-苯胺基]-1-(4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向3-[4-溴-3-氟-5-(羟甲基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(500mg，912umol，80％纯度，1当量)于DCM(15mL)中的混合物中添加2，6-二甲基砒啶(196mg，1.8mmol，2当量)和TBSOTf(362mg，1.4mmol，1.5当量)。将所得混合物在N2气氛下在25℃下搅拌4小时。TLC示出反应完成。将7个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/2)纯化，以得到呈黄色固体的3-[4-溴-3-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-5-氟-苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(2.4g，67.9％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.67(dd，J＝11.2Hz，2.4Hz，1H)，7.27(br s，1H)，7.26(s，1H)，4.69(s，2H)，4.60-4.54(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.70-3.65(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，2.15-2.12(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)，0.93(s，9H)，0.13(s，6H)。
38.9 1-[反式4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下向3-[4-溴-3-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-5-氟-苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(500mg，904umol，1当量)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(1.15g，4.52mmol，5当量)于二噁烷(20mL)中的混合物中添加KOAc(178mg，1.8mmol，2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(64mg，91umol)。将所得混合物在N2气氛下在120℃下搅拌4小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将3个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：15％-40％，10分钟)纯化并进行SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：50％-50％，9分钟)，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(175mg，16.7％产率，99.5％纯度，99.8ee％，第一峰，Rt＝1.239分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.54(s，1H)，8.98(s，1H)，8.33(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.35(d，J＝10.8Hz1H)，7.27(br s，1H)，7.25(s，2H)，4.94(s，2H)，4.63-4.59(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，3.70-3.64(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，2.17-2.12(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。MS(ESI)：C17H17BFN5O4的质量计算值，385.14，m/z实验值386.2[M+H]+。HPLC：99.57％(220nm)，100％(254nm)，以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(175mg，16.7％产率，96.3％纯度，98.9ee％，第二峰，Rt＝1.468分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.98(s，1H)，8.33(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.35(d，J＝10.8Hz 1H)，7.27(br s，1H)，7.25(s，2H)，4.94(s，2H)，4.63-4.59(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，3.70-3.64(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，2.17-2.12(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)。MS(ESI)：C17H17BFN5O4的质量计算值，385.14，m/z实验值386.2[M+H]+。HPLC：96.39％(220nm)，98.23％(254nm)。
39. 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
39.1 1-(5-溴-2-羟基-苯基)丙-1-酮的制备
在0℃下向丙酰氯(5.00g，53.5mmol，5mL，2当量)于DCM(50mL)中的溶液中添加AlCl3(14.3g，107mmol，4当量)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在0℃下滴加1-溴-4-甲氧基-苯(5.00g，26.7mmol，3.4mL，1当量)。将所得混合物加热并在65℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物在0℃下通过添加H2O(100mL)淬灭，并且然后用DCM(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(5-溴-2-羟基-苯基)丙-1-酮(5.00g，21.8mmol，81.6％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.26(s，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.94-6.84(m，1H)，3.09-2.97(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
39.2 6-溴-3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下向LDA(2M，6.6mL，3当量)于THF(10mL)中的溶液中滴加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(1.51g，8.73mmol，1.8mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(2.60g，8.73mmol，2当量)。添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在0℃下滴加含1-(5-溴-2-羟基-苯基)丙-1-酮(1.00g，4.4mmol，1当量)的THF(5mL)。将所得混合物在0℃下继续搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过添加NH4Cl(50mL)淬灭，用1N HCl调节pH＝7，并且然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(1.50g，粗产物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，1.66-1.53(m，4H)，0.93(t，J＝7.3Hz，6H)。
39.3 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(251mg，1.07mmol，1.5当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加KOAc(140mg，1.42mmol，2当量)、6-溴-3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(200mg，712umol，1当量)、Pd2(dba)3(65mg，71.2umol，0.1当量)和叔丁基XPhos(60mg，142.4umol，0.2当量)。将所得混合物加热并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEHC18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(43.5mg，14.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(s，1H)，8.57(s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.29-7.21(m，1H)，7.18(s，1H)，7.11-7.05(m，1H)，4.66-4.46(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，4.01-3.88(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.64-3.49(m，1H)，3.46-3.36(m，1H)，2.86-2.73(m，2H)，2.46-2.37(m，2H)，2.27-2.14(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08-0.97(m，3H)MS(ESI)：C22H26BN5O4的质量计算值，435.21，m/z实验值434.3[M-H]-。HPLC：96.06％(220nm)，98.04％(254nm)。
40. 1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下向3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(316mg，1.44mmol，1.5当量)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加KOAc(189mg，1.92mmol，2当量)，在25℃下添加6-溴-3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(270mg，961umol，1当量)、Pd2(dba)3(88mg，96.1umol，0.1当量)和叔丁基XPhos(82mg，192.2umol，0.2当量)。将所得混合物在80℃下搅拌24小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC柱：柱：柱：Waters Xbridge BEHC18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：32％-62％，10分钟纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(3，4-二乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(63.4mg，15.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(s，1H)，8.54(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19-8.09(m，1H)，7.63(s，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.12(s，1H)，7.10-7.04(m，1H)，4.96-4.89(m，1H)，3.40-3.37(m，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.46-2.36(m，2H)，2.31-2.17(m，2H)，2.17-2.09(m，1H)，2.02-1.82(m，3H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)MS(ESI)：mass calculated for C22H26BN5O3的质量计算值，419.21，m/z实验值418.2[M-H]-。HPLC：95.76％(220nm)，98.83(254nm)。
41. 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢.苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
41.1 2-溴-5-碘-苯甲酸甲酯的制备
在25℃下向2-溴-5-碘-苯甲酸(10.0g，30.6mmol，1当量)和K2CO3(6.34g，45.9mmol，1.5当量)于DMF(100mL)中的溶液中添加MeI(5.64g，39.8mmol，1.3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在0℃下通过添加水(200mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油的2-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(10.0g，95.9％产率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(s，1H)，7.63(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)。
41.2(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)硼酸的制备
在15℃下向2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N，N-二甲基-乙胺(2.82g，17.6mmol，1.2当量)于THF(80mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(2M，8.8mL，1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌20分钟。然后将2-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(5.00g，14.7mmol，1当量)滴加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。然后将反应冷却至0℃，并在0℃下滴加硼酸三甲酯(3.05g，29.3mmol，3.3mL，2当量)。将反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。TLC示出反应完成。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)在0℃下淬灭，然后用EtOAc(40mL x3)萃取。将组合的有机层用盐水(90mLx3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，0～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.70g，44.8％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(s，1H)，7.83(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)。/>
41.3 2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
将(4-溴-3-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.00g，3.86mmol，1当量)、3-氨基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(908mg，3.86mmol，1当量)、TEA(1.95g，19.3mmol，2.7mL，5当量)、Cu(OAc)2(1.75g，9.65mmol，2.5当量)和4A分子筛(2g)于DCM(14mL)中的混合物脱气并用O2吹扫3次。然后将混合物在O2气氛下在25℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(0.50g，28.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.35(s，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.77(brs，1H)，7.70(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(br s，1H)，4.60(dt，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.86(s，3H)，3.72-3.60(m，2H)，3.50-3.41(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)。
41.4 5-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
将2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(250mg，557umol，1当量)、B2Pin2(283mg，1.12mmol，2当量)、KOAc(164mg，1.67mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(20mg，27.9umol，0.05当量)于二噁烷(6mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。然后将混合物加热并在N2气氛下在85℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将2个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物冷却至25℃并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的5-[[4-氨基甲酰基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.50g，90.5％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，8.33(s，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80-7.71(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(br s，1H)，4.60(dt，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.83(s，3H)，3.70-3.58(m，2H)，3.51-3.41(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.30(s，12H)。/>
41.5 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向5-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.85g，1.31mmol，1当量)于MeOH(1mL)和THF(10mL)中的溶液中添加NaBH4(248mg，6.56mmol，5当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物在0℃下用水(10mL)淬灭，然后用HCl(2M)将所得混合物的pH调节至5，并在0℃下搅拌30分钟。将溶液用EtOAc(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL x3)萃取。将组合的有机层用盐水(15mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna 80*30mm*3um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：5％-35％，8分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.5g，纯度95.1％)，将其进一步通过SFC(条件：柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：60％-60％，12分钟)分离，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(221mg，45.8％产率，100％ee，第一峰，Rt＝2.436分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.41(s，1H)，8.89(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(br s，1H)，4.94(s，2H)，4.58(dt，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝4.0，11.2Hz，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.75-3.63(m，2H)，3.50(t，J＝10.8Hz，1H)，2.16(d，J＝10.8Hz，1H)，2.05-1.92(m，1H)。MS(ESI)：C17H18BN5O4的质量计算值367.15，m/z实验值368.2[M+H]+。HPLC：99.61％(220nm)，100％(254nm)，以及呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(204mg，42.3％产率，100％ee，第二峰，Rt＝3.141分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.41(s，1H)，8.88(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(br s，1H)，4.94(s，2H)，4.58(dt，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝4.0，11.2Hz，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.75-3.63(m，2H)，3.50(t，J＝10.8Hz，1H)，2.16(d，J＝10.8Hz，1H)，2.05-1.92(m，1H)。MS(ESI)：C17H18BN5O4的质量计算值367.15；m/z实验值368.1[M+H]+。HPLC：100％(220nm)，100％(254nm)。
42.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，4-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂环己三烯-7-基)氨基]-吡唑-4-甲酰胺的制备
42.1 2-[2-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯的制备
在N2下向2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(2.00g，8.73mmol，1当量)于2-MeTHF(20mL)中的溶液中添加4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(234mg，873umol，0.1当量)、Ir(COD)2(OMe)2(289mg，436umol，0.05当量)和4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(4.50g，34.9mmol，5.1mL，4当量)。将混合物加热并在N2下在90℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将6个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g/>硅胶快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈棕色油的2-[2-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(共10g，粗产物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(s，0.5H)，7.71-7.69(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，0.5H)，3.82(s，2H)，3.71(s，3H)，1.34(s，12H)。
42.2[3-溴-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯基]硼酸的制备
向2-[2-溴-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(10.0g，28.2mmol，1当量)和2-[2-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(10.0g，28.2mmol，1当量)于THF(60mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加NaIO4(24.1g，113mmol，6.2mL，4当量)和NH4OAc(8.7g，113mmol，4当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过添加H2O(200M1)淬灭，并用2N HCl调节pH＝6。然后将混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(100mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的[3-溴-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯基]硼酸(5.00g，21.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.23(s，2H)，7.97(s，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.62(s，3H)。
42.3 2-[2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]苯基]乙酸甲酯的制备
在25℃下向[3-溴-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯基]硼酸(500mg，1.83mmol，1当量)于DMSO(20mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(832mg，4.58mmol，2.5当量)、3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(517mg，2.2mmol，1.2当量)和TEA(927mg，9.16mmol，1.28mL，5当量)。将所得混合物加热并在O2气氛下在40℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将3个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤。将滤液用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g/>硅胶快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的2-[2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]苯基]乙酸甲酯(1.50g，59.0％产率)。
42.4 2-[4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯基]乙酸甲酯的制备
将2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷(611mg，2.70mmol，2.5当量)、2-[2-溴-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]苯基]乙酸甲酯(500mg，1.08mmol，1当量)、KOAc(265mg，2.70mmol，2.5当量)和Pd(PPh3)2Cl2(76mg，108umol，0.1当量)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。然后将混合物加热并在N2气氛下在120℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物在25℃下用MTBE(10mL)研磨10分钟，以得到呈棕色固体的2-[4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(1.30g)。
42.5 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，4-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂环己三烯-7-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向2-[4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(1.30g，2.62mmol，1当量)于THF(20mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加NaBH4(496mg，13mmol，5当量)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物用2N HCl调节pH＝4并搅拌30分钟。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物在0℃下用H2O(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，4-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂环己三烯-7-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(640mg，产率93.84％，纯度98％)，将其进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：40％-40％，8分钟)分离，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，4-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂环己三烯-7-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(260mg，25.9％产率，100％ee，第一峰，Rt＝2.120分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝9.12(s，1H)，8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，7.80(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(dt，J＝4.4，10.1Hz，1H)，4.06-4.02(m，3H)，3.93-3.90(m，1H)，3.71-3.65(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，2.18-2.14(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)MS(ESI)：C18H20BN5O4的质量计算值，381.16，m/z实验值382.2[M+H]+。HPLC：99.16％(220nm)，100％(254nm)。以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(1-羟基-3，4-二氢-2，1-苯并氧杂硼杂环己三烯-7-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(262mg，26.1％产率，100％ee，第二峰，Rt＝2.521分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝9.12(s，1H)，8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，7.80(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(dt，J＝4.4，10.1Hz，1H)，4.06-4.01(m，3H)，3.93-3.90(m，1H)，3.71-3.62(m，2H)，3.49-3.43(m，1H)，2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，2.18-2.14(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)MS(ESI)：C18H20BN5O4的质量计算值，381.16，m/z实验值382.2[M+H]+。HPLC：99.53％(220nm)，99.84％(254nm)。
43.3-[(4-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-[反式式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺的制备
43.1 2-[(4-溴-2-碘-苯氧基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷的制备
在0℃下在N2下，向4-溴-2-碘-苯酚(20.0g，66.9mmol，1当量)于THF(200mL)中的混合物中分批添加NaH(4.01g，100mmol，60％纯度，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向此混合物中滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(73.6mmol，13.0mL，1.1当量)。使反应温热至20℃，并在20℃下搅拌1小时。TLC示出反应完成。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(200mL)中，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL x2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(330g/>硅胶快速柱，0～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的2-[(4-溴-2-碘-苯氧基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(27.0g，94.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.78(t，J＝8.4Hz，2H)，0.95(t，J＝8.0Hz，2H)，0.01(s，9H)。
43.2 2-[5-溴-2-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)苯基]乙炔基-三甲基-硅烷的制备
在20℃下在N2下，向2-[(4-溴-2-碘-苯氧基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(27.0g，62.9mmol，1当量)和乙炔基(三甲基)硅烷(189mmol，26.2mL，3当量)于THF(300mL)中的混合物中滴加CuI(1.20g，6.29mmol，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.21g，3.15mmol，0.05当量)和TEA(440mmol，61.3mL，7当量)于THF(100mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(300mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(330g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈棕色油的2-[5-溴-2-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)苯基]乙炔基-三甲基-硅烷(23.5g，93.5％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.80(t，J＝8.4Hz，2H)，0.96(t，J＝8.4Hz，2H)，0.26(s，9H)，0.02(s，9H)。
43.3[4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅基乙炔基)苯基]硼酸的制备
在-40℃下在N2下，向2-[5-溴-2-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)苯基]乙炔基-三甲基-硅烷(10.0g，25.0mmol，1当量)和硼酸三异丙酯(30.0mmol，6.91mL，1.2当量)于THF(100mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，22.0mL，2.2当量)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。TLC示出反应完成。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(100mL)在0℃下淬灭，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(80mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的[4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅基乙炔基)苯基]硼酸(7.00g，61.3％产率，80％纯度)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.28(s，1H)，8.12(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.86(t，J＝8.4Hz，2H)，0.99(t，J＝8.4Hz，2H)，0.32(s，9H)，0.03(s，9H)。
43.4 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅基乙炔基)苯胺基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在空气下，向[4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅基乙炔基)苯基]硼酸(4.05g，10.0mmol，90％纯度，1当量)和3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(2.52g，10.7mmol，1.07当量)于DMA(100mL)中的混合物中添加Cu(OAc)2(4.54g，25.0mmol，2.5当量)和吡啶(50.0mmol，4.04mL，5当量)。将混合物加热并在35℃下搅拌16小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。向残余物中添加H2O(100mL)，并且然后用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅基乙炔基)苯胺基]吡唑-4-甲酰胺(6g，54.1％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，5.49(br s，2H)，5.25(s，2H)，4.23-4.18(m，1H)，4.16-4.10(m，1H)4.06-4.01(m，2H)，3.83(t，J＝8.4，Hz，2H)，3.66-3.56(m，2H)，2.17-2.09(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，0.98(t，J＝8.4，Hz，2H)，0.27(s，9H)，0.03(s，9H)。
43.5 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[3-乙炔基-4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)苯胺基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下向1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅基乙炔基)苯胺基]吡唑-4-甲酰胺(2.8g，5.06mmol，1当量)于MeOH(100mL)中的混合物中添加K2CO3(489mg，3.54mmol，0.7当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将2个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物用H2O(60mL)淬灭，在0℃下用2N HCl将pH调节至7，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(35mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[3-乙炔基-4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)苯胺基]吡唑-4-甲酰胺(4.30g，88.2％产率)。H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.02(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.18(br s，1H)，7.08(d，J＝8.8，Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.56(td，J＝10.4，Hz，1H)，4.20(s，1H)，4.05-4.02(m，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.74(t，J＝8.4，Hz，2H)，3.67-3.59(m，2H)，3.48-3.43(m，1H)，2.17-2.13(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，0.89(t，J＝8.0，Hz，2H)，0.02(s，9H)。
43.6手性3-[(4-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向BCl3(1M，10.38mL，10当量)的溶液中添加1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[3-乙炔基-4-(2-三甲基硅基乙氧基甲氧基)苯胺基]吡唑-4-甲酰胺(500mg，1.04mmol，1当量)。使反应温热至20℃，并在20℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将5个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物通过H2O(150mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(TFA)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化，以得到呈灰白色固体的3-[(4-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(550mg，25.6％产率，99.4％纯度)，将其进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：44％-44％，7分钟)分离，以得到呈类白色固体的3-[(4-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(221mg，10.1％产率，98.1％纯度，100％ee，第一峰，Rt＝1.301分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.31(br s，1H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.55(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，7.29-7.09(m，2H)，6.30(s，1H)，4.60(td，J＝10.4Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.2Hz，4.0Hz，1H)，3.93(d，J＝9.2Hz，1H)，3.70(t，J＝10.0Hz，1H)，3.62(td，J＝11.2Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)。MS(ESI)：C18H17BClN5O4的质量计算值413.11，m/z实验值414.1[M+H]+。HPLC：98.14％(220nm)，99.03％(254nm)以及呈类白色固体的3-[(4-氯-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(220mg，10.1％产率，99.O％纯度，100％ee，第二峰，Rt＝1.440分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(br s，1H)，9.16(s，1H)，8.31(brs，1H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.56(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.27-7.09(m，2H)，6.30(s，1H)，4.60(td，J＝10.0Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.2Hz，4.4Hz，1H)，3.94(d，J＝11.2Hz，1H)，3.71(t，J＝10.4Hz，1H)，3.61(td，J＝14.8Hz，1H)，3.43-3.40(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)。MS(ESI)：C18H17BClN5O4的质量计算值413.11；m/z实验值414.1[M+H]+。HPLC：99.00％(220nm)，99.47％(254nm)。
44.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(8-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
44.1 5-溴-3-氟-2-羟基-苯甲醛的制备
在20℃下在N2下，向3-氟-2-羟基-苯甲醛(5.00g，35.7mmol，1当量)于CH3CN(80mL)中的混合物中添加NH4OAc(275mg，3.57mmol，0.1当量)和NBS(6.99g，39.3mmol，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g />硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的5-溴-3-氟-2-羟基-苯甲醛(7.05g，95.9％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.89(s，1H)，9.88(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)。
44.2 4-溴-2-氟-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，28.5mL，2.5当量)于THF(50mL)中的混合物中添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(7.91g，45.7mmol，9.53mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(12.2g，45.7mmol，2当量)于THF(60mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在25℃下滴加5-溴-3-氟-2-羟基-苯甲醛(5g，22.8mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液。将混合物在25℃下继续搅拌40分钟。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应通过饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(80mL x 3)萃取。将组合的有机相用盐水(100mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-2-氟-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(8g，63.3％产率，62％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.58(d，J＝18.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.17(dd，J＝9.6Hz，2.4Hz，1H)，6.22(d，J＝18.4Hz，1H)，5.58(br s，1H)1.32(s，12H)。
44.3 6-溴-8-氟-2-羟基1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在25℃下在N2下，向(E)-4-溴-2-氟-6-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯酚(2.70g，4.88mmol，62％纯度，1当量)于MeCN(30mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(79.8mg，122umol，0.025当量)。将反应搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将3个平行反应合并以进行后处理。将反应在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-8-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(4.00g，90.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，7.79(d，J＝12.0Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，6.27(d，J＝12.0Hz，1H)。
44.4 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(8-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(500mg，2.13mmol，1当量)和6-溴-8-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(516mg，2.13mmol，1当量)于i-PrOH(12mL)中的混合物中一次性添加叔丁基Xphos(162mg，383umol，0.18当量)、KOAc(417mg，4.25mmol，2当量)和Pd2(dba)3(175mg，191umol，0.09当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将2个平行反应合并以进行后处理。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物溶解于H2O(20mL)中，在0℃下用2H HCl将pH调节至7，并且然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物语用DCM(20mL)在25℃下研磨，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(8-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(600mg，33.8％产率，95.1％纯度)，将其进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：35％-35％，10分钟)进一步分离，以得到呈黄色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(8-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(200mg，11.5％产率，97.1％纯度，100％ee，第一峰，Rt＝1.822分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.18(s，1H)，9.12(s，1H)，8.30(s，1H)，7.81(d，J＝11.6Hz，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.41(s，1H)，7.20(br s，1H)，6.18(d，J＝12.0Hz，1H)，4.57(td，J＝10.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.2Hz，4.0Hz，1H)，3.91(br d，J＝10.4Hz，1H)3.75-3.66(m，2H)，3.51(t，J＝11.6Hz，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)。MS(ESI)：C18H17BFN5O4的质量计算值397.14，m/z实验值398.2[M+H]+。HPLC：97.13％(220nm)，98.26％(254nm)以及呈黄色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-34(8-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(181.7mg，10.5％产率，98.0％纯度，100％ee，第二峰，Rt＝2.151分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.21(s，1H)，9.12(s，1H)，8.30(s，1H)，7.81(d，J＝11.2Hz，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.41(s，1H)，7.20(brs，1H)，6.18(d，J＝12.0Hz，1H)，4.57(td，J＝10.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.8Hz，3.6Hz，1H)，3.96-3.83(m，1H)3.75-3.66(m，2H)，3.51(t，J＝12.4Hz，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)。MS(ESI)：C18H17BFN5O4的质量计算值397.14，m/z实验值398.2[M+H]+。HPLC：98.00％(220nm)，99.19％(254nm)。
45. 1-[反式-2-氰基环戊基]-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向6-溴-8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(500mg，1.95mmol，1当量)和3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(513mg，2.34mmol，1.2当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加叔丁基Xphos(165mg，390umol，0.2当量)、KOAc(478mg，4.88mmol，2.5当量)和Pd2(dba)3(178mg，195umol，0.1当量)。将混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌12小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15um)；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：25％-55％，20分钟)纯化，以得到呈白色固体的期望的化合物(1.00g，产率52％，纯度95.3％)，将其进一步通过SFC(条件：柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：40％-40％，10分钟)分离，以得到呈白色固体的1-[反式-2-氰基环戊基]-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(223mg，14.5％产率，100％ee，第一峰，Rt＝2.034分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.12(s，1H)，9.09(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(dd，J＝2.4，13.2Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(br s，1H)，4.88(q，J＝8.0Hz，1H)，3.42-3.41(m，1H)，2.34-2.33(m，1H)，2.23-2.19(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.95(d，J＝0.8Hz，3H)，1.97-1.89(m，3H)。MS(ESI)：C19H19BFN5O3的质量计算值，395.20，m/z实验值396.2[M+H]+。HPLC：98.72％(220nm)，99.54(254nm)。以及呈白色固体的1-[反式-2-氰基环戊基]-3-[(8-氟-2-羟基-3-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(210mg，13.6％产率，99.7％ee，第二峰，Rt＝2.291分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.12(s，1H)，9.09(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(dd，J＝2.4，13.2Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16(brs，1H)，4.88(q，J＝8.0Hz，1H)，3.42-3.40(m，1H)，2.34-2.33(m，1H)，2.27-2.19(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.95(d，J＝0.8Hz，3H)，1.95-1.89(m，3H)。MS(ESI)：C19H19BFN5O3的质量计算值，395.20，m/z实验值396.2[M+H]+。HPLC：96.61％(220nm)，99.33％(254nm)。
46. 1-(反式-4-氰基四氢2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-7-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
46.1 5-溴-2-羟基-4-甲基苯甲醛的制备
将4-溴-3-甲基-苯酚(10g，53.4mmol，1当量)、HCHO(8.0g，267mmol，5当量)、TEA(10.8g，106mmol，2当量)和MgCl2(7.6g，80.2mmol，1.5当量)于MeCN(100mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在N2气氛下在70℃下搅拌7小时。TLC示出反应完成。将反应混合物用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶EtOAc＝100∶1至10∶1)纯化，以得到呈黄色固体的5-溴-2-羟基-4-甲基-苯甲醛(10g，86.9％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.87(s，1H)，9.80(s，1H)，7.69(s，1H)，6.91(s，1H)，2.43(s，3H)。
46.2 4-溴-5-甲基-2-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯酚的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，45mL，2.5当量)于THF(100mL)中的混合物中添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(12.5g，72.5mmol，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(19.4g，72.5mmol，2当量)于THF(100mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在25℃下滴加5-溴-2-羟基-4-甲基-苯甲醛(7.8g，36.2mmol，1当量)于THF(100mL)中的溶液，将混合物在25℃下搅拌40分钟。TLC示出反应完成。将反应混合物用NH4Cl水溶液(200mL)溶解，并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶EtOAc＝100∶1至10∶1)纯化，以得到呈黄色固体的4-溴-5-甲基-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(5.5g，44.7％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.59(s，1H)，7.55(d，J＝18.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.11(d，J＝18.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.31(s，12H)。
46.3 6-溴-2-羟基-7-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在25℃下在N2下，向4-溴-5-甲基-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(5.4g，15.9mmol，1当量)于MeCN(20mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(260mg，0.398mmol，0.025当量)。将反应搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物过滤并将滤饼用5mL的EtOAc洗涤。将滤饼在真空中干燥，以得到呈黄色固体的6-溴-2-羟基-7-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(3.3g，86.7％产率)。
46.4手性1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-7-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将6-溴-2-羟基-7-甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(3.3g，13.8mmol，1当量)、3-氨基-1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(3.2g，13.8mmol，1当量)、KOAc(2.7g，27.6mmol，2当量)、叔丁基Xphos(1.2g，2.76mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(1.3g，1.38mmol，0.1当量)于i-PrOH(50mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15um)；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：15％-45％，20分钟)纯化，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-7-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(600mg，98％纯度)。将产物进一步通过SFC(柱：REGIS(S，S)WHELK-O1(250mm*25mm，10um)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：55％-55％，6分钟)分离，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-7-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(236mg，47.2％产率，99.1％纯度，99.7％ee，第一峰，Rt＝1.513分钟)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.22(s，1H)，8.73(s，1H)，8.28(d，J＝17.6Hz，2H)，7.84(d，J＝11.4Hz，1H)，7.79-7.66(m，1H)，7.16(br d，J＝1.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.05(d，J＝11.4Hz，1H)，4.57(dt，J＝4.4，10.2Hz，1H)，4.05(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.57-3.47(m，1H)，2.31(s，3H)，2.22-2.11(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)，MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值，393.16，m/z实验值394.2[M+H]+。HPLC：99.19％(220nm)，99.51(254nm)，以及呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-7-甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(241.5mg，614umol，48.3％产率，98.0％纯度，98.7％ee，第二峰，Rt＝1.683分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.22(s，1H)，8.74(s，1H)，8.31(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(d，J＝12.0Hz，1H)，7.80-7.62(m，1H)，7.27-7.10(m，1H)，7.07(s，1H)，6.05(d，J＝11.8Hz，1H)，4.58(dt，J＝4.4，10.2Hz，1H)，4.05(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.79-3.67(m，2H)，3.57-3.48(m，1H)，2.31(s，3H)，2.22-2.13(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值，393.16，m/z实验值394.1[M+H]+，HPLC：98.09％(220nm)，98.82(254nm)。
47. 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-4，8-二甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
47.1 1-(5-溴-2-羟基-3-甲基苯基)乙-1-酮的制备
在25℃下将NBS(10.5g，59.4mmol，1.05当量)添加到1-(2-羟基-3-甲基-苯基)乙酮(8.5g，56.6mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌10小时。TLC示出反应完成。将盐水(250mL)添加到溶液中，并且然后将混合物用EtOAc(150mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到黄色固体，将其通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至10∶1)纯化，以得到呈浅黄色固体的1-(5-溴-2-羟基-3-甲基-苯基)乙酮(8g，61.7％产率)。
47.2 6-溴-4，8-二甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，10.9mL，2.5当量)于THF(20mL)中的溶液中添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(PMDTA，3.03g，17.5mmol，3.65mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(B1，4.68g，17.5mmol，2当量)于THF(4mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在25℃下向此混合物中滴加1-(5-溴-2-羟基-3-甲基-苯基)乙酮(2g，8.73mmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌40分钟。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将混合物通过饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并在0℃下用HCl(2N)调节pH＝5-6。将悬浮液用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层通过盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，5～7％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2-羟基-4，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.5g，22.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(s，1H)，5.97(s，1H)，2.48-2.28(s，6H)。
47.3手性1-(反式4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基4，8-二甲基2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向6-溴-4，8-二甲基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇(2.0g，7.9mmol，1.0当量)和3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(1.86g，7.9mmol，1.0当量)于i-PrOH(30mL)中的混合物中一次性添加Pd2(dba)3(362mg，395umol，0.05当量)、叔丁基Xphos(335mg，790umol，0.1当量)和KOAc(1.55g，15.8mmol，2.0当量)。将混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌50小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将混合物在25℃下用H2O(2mL)淬灭，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，以得到期望的呈黄色固体，将其进一步通过SFC(REGIS(S，S)WHELK-O1(250mm*25mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，7分钟)分离，以得到两种异构体：
呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(257.9mg，27.1％产率，ee100％，第一峰，Rt＝1.487分钟)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.66(s，1H)，8.35(s，1H)，7.96(s，1H)，7.76(br s，1H)，7.35(s，1H)，7.23(br s，1H)，5.98(s，1H)，4.70-4.55(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.85-3.65(m，2H)，3.55-3.45(m，1H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.10-1.93(m，1H)MS(ESI)：C20H22BN5O4的质量计算值，407.18，m/z实验值408.2[M+H]+。HPLC：95.68％(220nm)，99.77％(254nm)以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-4，8-二甲基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(280mg，29.4％产率，99.5％ee，第二峰，Rt＝1.650分钟)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.29(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(br s，1H)，7.29(s，1H)，7.17(br s，1H)，5.93(s，1H)，4.65-4.50(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.50-3.40(m，1H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)。MS(ES1)：C20H22BN5O4的质量计算值，407.18，m/z实验值408.2[M+H]+。HPLC：97.77％(220nm)，97.57％(254nm)。
48. 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
48.1 2，2′-(2-甲基丙烷-1，1-二基)双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷)的制备
将2-甲基丙醛(0.5g，6.93mmol，632uL，1当量)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(B2Pin2，3.87g，15.2mmol，2.2当量)、CuI(132mg，693umol，0.1当量)和叔丁基ONa(866mg，9.01mmol，1.3当量)于甲苯(30mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌15小时。将10个平行反应合并以进行后处理。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)指示2-甲基丙醛被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(220g/>硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以150毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的2，2′-(2-甲基丙烷-1，1-二基)双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(6g，34.8％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.11-1.98(m，1H)，1.23(d，J＝3.6Hz，24H)，0.96(d，J＝6.8Hz，6H)，0.61(br d，J＝10.1Hz，1H)。
48.2 6-溴-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇的制备
在0℃下在N2下，在10分钟的时间段内向LDA(2M，6.5mL，2当量)于THF(10mL)中的溶液中分批添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(2.24g，12.9mmol，2.70mL，2当量)和2，2′-(2-甲基丙烷-1，1-二基)双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(4g，12.9mmol，2当量)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在0℃下将5-溴-2-羟基-苯甲醛(1.3g，6.47mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加到上述混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，Rf＝0.6)指示形成新斑点。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)在0℃下淬灭，并且然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以60毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的6-溴-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇(1.2g，粗产物)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(s，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，2.80-2.55(m，1H)，1.15(d，J＝1.6Hz，6H)。MS(ESI)：C11H12BBrO2的质量计算值266.01；m/z实验值265.0[M-H]-。
48.3 1-(反式4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
/>
将3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.9g，3.83mmol，1当量)、6-溴-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇(1.12g，4.21mmol，1.1当量)、KOAc(563mg，5.74mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(350mg，382umol，0.1当量)和叔丁基Xphos(324mg，765.17umol，0.2当量)于i-PrOH(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在85℃下在N2气氛下搅拌16小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(220g/>硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以150毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.2g，33.8％产率，91％纯度)。MS(ESI)：C21H24BN5O4的质量计算值421.19；m/z实验值420.2[M-H]-。将1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.2g)通过SFC分离，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(454.1mg，36.8％产率，97.4％纯度，100％ee，第一峰，Rt＝1.232分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.07(s，1H)，8.74(s，1H)，8.28(s，1H)，7.69(br s，1H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.16(br s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.55(dt，J＝4.4，10.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝4.4，11.3Hz，1H)，3.92(br d，J＝10.4Hz，1H)，3.74-3.62(m，2H)，3.58-3.45(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.16(br d，J＝9.6Hz，1H)，2.05-1.91(m，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：C21H24BN5O4的质量计算值421.19；m/z实验值420.1[M-H]-。HPLC：97.46％(220nm)，98.44％(254nm)。以及呈类白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-((2-羟基-3-异丙基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(446.8mg，36.3％产率，97.4％纯度，100％ee，第二峰，Rt＝1.422分钟)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.07(s，1H)，8.74(s，1H)，8.28(s，1H)，7.69(br s，1H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.17(br s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.55(dt，J＝4.4，10.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.96-3.87(m，1H)，3.75-3.64(m，2H)，3.56-3.44(m，1H)，2.75(td，J＝6.8，13.2Hz，1H)，2.16(br d，J＝9.6Hz，1H)，2.05-1.92(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：C21H24BN5O4的质量计算值421.19，m/z实验值420.2[M-H]-。HPLC：97.48％(220nm)，98.92％(254nm)。
49 1-(反式2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-3-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
将3-氨基-1-(反式-2-氰基环己基)吡唑-4-甲酰胺(210mg，899umol，1.2当量)、6-溴-2-羟基-3-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(200mg，749umol，1当量)、KOAc(110mg，1.12mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(34mg，37umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(32mg，75umol，0.1当量)于i-PrOH(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在85℃下在N2气氛下搅拌48小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液(0.2mL)淬灭。将所得溶液过滤，并且用EtOH(10mL x 3)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(2-氰基环己基)-3-[(2-羟基-3-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(67.2mg，19.8％产率，92.6％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.05(s，1H)，8.73(s，1H)，8.23(s，1H)，7.78-7.61(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.42(s，1H)，7.20-7.10(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36(dt，J＝3.6，11.2Hz，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.18(d，J＝10.8Hz，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.93-1.67(m，4H)，1.58-1.27(m，2H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)。
MS(ESI)：C22H26BN5O3的质量计算值419.21；m/z实验值418.1[M-H]-。HPLC：92.69％(220nm)，97.51％(254nm)。
50.1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-3-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
将3-氨基-1-(反式-2-氰基环戊基)吡唑-4-甲酰胺(197mg，899umol，1.2当量)、6-溴-2-羟基-3-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(200mg，749umol，1当量)、KOAc(110mg，1.12mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(34mg，37umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(32mg，74.9umol，0.1当量)于i-PrOH(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在85℃下在N2气氛下搅拌48小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物冷却至室温并添加饱和NH4Cl水溶液(0.2mL)。将所得溶液过滤并用EtOH(10mL x 3)洗涤，将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-2-氰基环戊基)-3-[(2-羟基-3-异丙基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(56.6mg，18.1％产率，97.1％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.03(s，1H)，8.73(s，1H)，8.27(s，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.12(br s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，4.90-4.83(m，1H)，3.47-3.37(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.33-2.20(m，2H)，2.13-2.04(m，1H)，2.00-1.85(m，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：C21H24BN5O3的质量计算值405.2；m/z实验值404.1[M-H]-。HPLC：97.11％(220nm)，98.79％(254nm)。
51.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
51.1 4-溴-2-[(E)2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚的制备
在0℃下在N2下，向LDA(2M，27.3mL，2.2当量)于THF(40mL)中的混合物中添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(8.62g，49.8mmol，10.4mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(13.3g，49.8mmol，2当量)于THF(30mL)中的溶液。将反应搅拌20分钟。然后在0℃下添加5-溴-2-羟基-苯甲醛(5.00g，24.9mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液。使反应温热至25℃，并在25℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将2个平行反应合并以进行后处理。将混合物通过饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭，用2N HCl将pH调节至6，并且然后用EtOAc(80mL x 3)萃取。将合并的有机层通过盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(220g硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(12.0g，63.0％产率，85％纯度)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59-7.54(m，2H)，7.25(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15(d，J＝18.8Hz，1H)，5.62(br s，1H)，1.32(s，12H)。
51.2 6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在25℃下在N2下，向4-溴-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(3g，7.85mmol，85％纯度，1当量)于MeCN(30mL)中的混合物中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(Ir(PPY)3，51.4mg，78.5umol，0.01当量)。将反应搅拌并使用34W蓝色LED灯照射15小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(60g/>硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(2.50g，70.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.14(s，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.53(dd，J＝8.48Hz，2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.18(d，J＝11.6Hz，1H)。
51.3手性1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下在N2下，向3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(500mg，2.13mmol，1当量)和6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(526mg，2.34mmol，1.1当量)于i-PrOH(10mL)中的混合物中一次性添加叔丁基XPhos(162mg，383umol，0.18当量)、KOAc(417mg，4.25mmol，2当量)和Pd2(dba)3(175mg，191umol，0.09当量)。将混合物加热并在80℃下搅拌18小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物用H2O(60mL)溶解，并且在0℃下用2N HCl将pH调节至6，并且然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(40mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 250*70mm#10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，20分钟)纯化，以得到呈类白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(1.50g，37.2％产率)。将产物进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，10分钟)分离，以得到呈类白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(435.1mg，13.4％产率，99.4％纯度，100％ee，第一峰，Rt＝2.239分钟)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(s，1H)，8.80(s，1H)，8.28(s，1H)，7.81(d，J＝11.6Hz，1H)，7.75-7.63(m，2H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.11(d，J＝11.6Hz，1H)，4.55(td，J＝10.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.2Hz，4.4Hz，1H)，3.95-3.90(m，1H)3.75-3.66(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)。MS(ESI)：C18H18BN5O4的质量计算值379.15；m/z实验值380.1[M+H]+。HPLC：99.40％(220nm)，99.73％(254nm)。以及呈黄色固体的1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(469.7mg，14.3％产率，98.5％纯度，100％ee，第二峰，Rt＝2.722分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(s，1H)，8.80(s，1H)，8.29(s，1H)，7.81(d，J＝12.0Hz，1H)，7.75-7.63(m，2H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.25-7.00(m，2H)，6.11(d，J＝12.0Hz，1H)，4.55(td，J＝14.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.2Hz，4.0Hz1H)，3.96-3.87(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.55-3.47(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)。MS(ESI)：C18H18BN5O4的质量计算值379.15；m/z实验值380.1[M+H]+。HPLC：98.56％(220nm)，98.75％(254nm)。
52.3-((7-氯-1-羟基1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
52.1 2-溴-3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
将2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(5g，20.0mmol，1当量)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(10.3g，80.2mmol，11.6mL，4当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(dtbbpy，538mg，2.00mmol，0.1当量)、(1Z，5Z)-环辛-1，5-二烯；2，4-二甲基-BLAH双环[1.1.0]丁烷(Ir(OMe)2(COD)2，531mg，801umol，0.04当量)于2-甲基四氢呋喃(40mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在90(下在N2气氛下搅拌50小时。TLC示出反应完成。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(330g/>硅胶快速柱，0～7％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以150毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(32g，85.0％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，3.94(s，3H)，1.35(s，12H)。
52.2(4-溴-3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸的制备
向2-溴-3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(11g，29.3mmol，1当量)于THF(110mL)和H2O(55mL)中的混合物中添加NaIO4(18.8g，87.9mmol，3当量)和NH4OAc(6.77g，87.9mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物过滤，并且用水(30mL x 3)洗涤。将滤液用EtOAc(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(150mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物用石油醚(80mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合物在25℃下研磨10分钟，以得到呈白色固体的(4-溴-3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸(7g，81.4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(s，2H)，8.08(s，1H)，7.95(s，1H)，3.88(s，3H)。
52.3 2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-3-氯-苯甲酸甲酯的制备
将3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(1g，4.25mmol，1当量)、(4-溴-3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.37g，4.68mmol，1.1当量)、TEA(2.15g，21.25mmol，3.0mL，5当量)、Cu(OAc)2(1.93g，10.6mmol，2.5当量)和4A分子筛(2.5g，4.25mmol，1当量)于DMA(30mL)中的混合物在40℃下在空气下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将4个平行反应合并以进行后处理。将反应混合物过滤。在20℃下向滤液中添加H2O(300mL)，并且然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-3-氯-苯甲酸甲酯(5g，60.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.46(s，1H)，8.34(s，1H)，8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.28(br s，1H)，4.63(dt，J＝4.4，10.4Hz，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.67-3.55(m，2H)，3.50-3.40(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)。
52.4 3-[4-溴-3-氯-5-(羟甲基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向2-溴-5-[[4-氨基甲酰基-1-(4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-3-氯-苯甲酸甲酯(1.7g，3.52mmol，1当量)于无水THF(30mL)中的溶液中滴加LiBH4(5.3mL，4N，6当量)，并且然后将混合物加热至40℃并在40℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将反应冷却至室温并用冰水(50mL)淬灭，并用HCl(1N)将pH调节至6。将所得溶液用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3-[4-溴-3-氯-5-(羟甲基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(1.4g，粗产物)。
52.5 3-[4-溴-3-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-5-氯-苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下向3-[4-溴-3-氯-5-(羟甲基)苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(2g，4.40mmol，1当量)和2，6-二甲基吡啶(1.18g，11.0mmol，1.3mL，2.5当量)于DCM(40mL)中的溶液中添加TBSOTf(1.74g，6.60mmol，1.5mL，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液20mL在0℃下淬灭，并且然后用DCM(20mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈白色固体的3-[4-溴-3-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-5-氯-苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(1.6g，63.9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.47(s，1H)，8.34(s，1H)，7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79(br s，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(br s，1H)，4.69(s，2H)，4.60(dt，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.58(dt，J＝4.0，10.8Hz，1H)，3.50-3.42(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，0.93(s，9H)，0.13(s，6H)。
52.6[2-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-6-氯-苯基]硼酸的制备
将2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷-2-基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷(595mg，2.64mmol，5当量)、3-[4-溴-3-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-5-氯-苯胺基]-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(300mg，527umol，1当量)、KOAc(155mg，1.58mmol，3当量)和Pd(PPh3)2Cl2(37mg，52umol，0.1当量)于二噁烷(8mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌1小时。TLC示出反应完成。将5个平行反应合并以进行后处理。将反应冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18250*50mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-85％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的[2-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-6-氯-苯基]硼酸(0.8g，粗产物)。
52.7手性3-((7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
在20℃下向[2-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4-[[4-氨基甲酰基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-3-基]氨基]-6-氯-苯基]硼酸(800mg，1.50mmol，1当量)于THF(12mL)中的溶液中添加HCl(800uL，6N，3.20当量)。将混合物加热并在40℃下搅拌1小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用CH3CN(15mL)在20℃下研磨10分钟，以得到3-((7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg)。进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：50％-50％，10分钟)分离，以得到呈白色固体的3-((7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(210mg，34.2％产率，98.0％纯度，94.6％ee，第一峰，Rt＝1.417分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.85(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(brs，1H)，7.52(s，1H)，7.47(s，1H)，7.27(br s，1H)，4.94(s，2H)，4.63-4.57(m，1H)，4.06(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.92(d，J＝10.8Hz，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.49(t，J＝10.4Hz，1H)，2.18-2.15(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)。MS(ESI)：C17H17BClN5O4的质量计算值401.11；m/z实验值400.2[M-H]-。HPLC：98.08％(220nm)，96.05％(254nm)。以及呈白色固体的3-((7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-5-基)氨基)-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(205mg，33.5％产率，98.4％纯度，99.6％ee，第二峰，Rt＝1.597分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.85(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(s，1H)，7.26(br s，1H)，4.94(s，2H)，4.63-4.57(m，1H)，4.06(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.92(d，J＝10.8Hz，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.55-3.45(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)。MS(ESI)：C17H17BClN5O4的质量计算值401.11；m/z实验值400.2[M-H]-。HPLC：98.48％(220nm)，98.61％(254nm)。
53.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
53.1 1-(乙氧基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯的制备
在0℃下在N2气氛下，向2-(三氟甲氧基)苯酚(15g，84.2mmol，1当量)和DIEA(252mmol，44mL，3当量)于DCM(150mL)中的混合物中滴加氯甲氧基乙烷(MOECl，168mmol，15.6mL，2当量)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)示出反应完成。将反应混合物在0℃下通过添加H2O(20mL)淬灭，并且然后用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂)纯化，以得到呈无色油的化合物1-(乙氧基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯(19g，95.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.26(m，3H)，7.14-6.99(m，1H)，5.32(s，2H)，3.67(q，J＝7.2Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
53.2 2-(乙氧基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)甲基苯甲醛的制备
在-65℃下在N2气氛下，向1-(乙氧基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯(19g，80.4mmol，1当量)于THF(180mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，37mL，1.15当量)。将反应混合物在-65℃下搅拌30分钟，然后向反应混合物中滴加DMF(9.3mL，120mmol，1.5当量)并搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)示出反应完成，并且起始材料被消耗。将反应混合物温热至室温并倒入NH4Cl水溶液(150mL)中，并且在N2气氛下搅拌20分钟。将水相用乙酸乙酯(100mLx 3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂)纯化，以得到呈黄色油的化合物2-(乙氧基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(15g，71.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.78(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。
52.3 2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备
在25℃下在N2气氛下，向2-(乙氧基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(15g，59.0mmol，1当量)于THF(78mL)中的溶液中一次性添加HCl(4.9mL，12N)。将反应混合物加热并在50℃下搅拌16小时。LCMS显示起始材料被完全消耗并且检测到期望的MS。将反应混合物倒入水(100mL)中并在N2气氛下搅拌20分钟。将水相用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂)纯化，以得到呈白色固体的化合物2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(10g，82.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，10.24(s，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)。
53.4 5-溴-2-羟基-3-(三氟甲氧基)甲基苯甲醛的制备
在25℃下在N2气氛下，向2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(3.96g，19.2mmol，1当量)于DMF(25mL)中的溶液中一次性添加NBS(3.66g，20.6mmol，1.07当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)示出反应完成。将反应混合物倒入水(80mL)中并搅拌20分钟并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL x2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂)纯化，以得到呈白色固体的化合物5-溴-2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(4.9g，17.1mmol，89.5％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，10.19(s，1H)，7.90(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)。
53.5 4-溴-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]-6-(三氧甲氧基)苯酚的制备
在0℃下在N2气氛下，向LDA(2M，26.3mL，2.5当量)于THF(20mL)中的溶液中一次性添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(PMDTA，7.30g，42.1mmol，8.8mL，2当量)。然后将含4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(14.1g，52.6mmol，2.5当量)的THF(10mL)添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃在N2下，将含5-溴-2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(6g，21.1mmol，1当量)的THF(10mL)添加到反应混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌40分钟。LCMS显示起始材料被完全消耗并且检测到期望的MS。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液(150mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，5～95％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂)纯化，以得到呈黄色油的化合物4-溴-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]-6-(三氟甲氧基)苯酚(13.2g，粗产物)。
53.6 6-溴-2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在25℃下在N2气氛下，向4-溴-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]-6-(三氟甲氧基)苯酚(1.72g，4.21mmol，1当量)于MeCN(18mL)中的溶液中一次性添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(Ir(PPY)3，69mg，105umol，0.025当量)。将反应混合物在25℃下搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)示出反应完成。过滤后，在没有进一步纯化的情况下获得呈黄色固体的化合物6-溴-2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(850mg，65.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(br s，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝12.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，6.29(d，J＝11.6Hz，1H)。
53.7 1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
在25℃下在N2下，向6-溴-2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(2g，6.48mmol，1当量)和3-氨基-1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]吡唑-4-甲酰胺(1.52g，6.48mmol，1当量)于i-PrOH(20mL)中的混合物中一次性添加KOAc(1.27g，13.0mmol，2当量)。然后在25℃下在N2下，将二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(495mg，1.17mmol，0.18当量)和Pd2(dba)3(534mg，583umol，0.09当量)添加到反应混合物中。将系统脱气并用N2吹扫3次，并在25℃下搅拌5分钟，然后将反应加热至80℃并搅拌12小时。LCMS示出反应己完成并且观察到期望的MS。将反应混合物冷却至25℃并且倒入水(100mL)中。将水相用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。将组合的有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件：柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15um)；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：24％-54％，20分钟)纯化，以得到呈白色固体的期望的化合物1-[反式-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(700mg，产率23.3％，纯度98.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，2H)，8.31(s，1H)，7.92(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝11.6Hz，1H)，7.79-7.69(m，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.14(m，1H)，6.21(d，J＝11.6Hz，1H)，4.59(td，J＝10.0，4.4Hz，1H)，4.06(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.72-3.57(m，2H)，3.48-3.43(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.08-1.90(m，1H)。MS(ESI)：C19H17BF3N5O5的质量计算值463.13；m/z实验值464.0[M+H]+。HPLC：98.34％(220nm)，99.48％(254nm)。将1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(1.08g)通过SFC(条件：柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：33％-33％，6分钟)分离，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(319mg，31.9％产率，100％ee，第一峰，Rt＝1.074分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝2.0Hz，2H)，8.31(s，1H)，7.92(d，J＝1.2Hz，1H)7.84(d，J＝12.0Hz，1H)，7.75(br d，J=5.2Hz，1H)，7.61(d，J=2.8Hz，1H)，7.31-7.12(m，1H)，6.21(d，J=11.6Hz，1H)，4.58(td，J=10.0，4.4Hz，1H)，4.06(dd，J=11.2，4.4Hz，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.70-3.60(m，3H)，2.23-2.11(m，1H)，2.07-1.89(m，1H)。MS(ESI)：C19H17BF3N5O5的质量计算值463.13；m/z实验值464.0[M+H]+。HPLC：98.85％(220nm)，99.58％(254nm)。以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[[2-羟基-8-(三氟甲氧基)-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基]氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(349mg，34.9％产率，96.4％ee，第二峰，Rt＝1.184分钟)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30-9.21(m，2H)，8.38(s，1H)，7.99(d，J=1.2Hz，1H)，7.90(d，J=12.0Hz，1H)，7.81(br s，1H)，7.68(d，J=2.8Hz，1H)，7.37-7.22(m，1H)，6.28(d，J=11.6Hz，1H)，4.65(td，J=10.0，4.4Hz，1H)，4.13(dd，J=11.2，4.4Hz，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.77-3.64(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，2.09-2.08(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)。MS(ESI)：C19H17BF3N505的质量计算值463.13；m/z实验值464.0[M+H]+。HPLC：99.21％(220nm)，99.68％(254nm)。
54.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-(5-氟-2-羟基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
54.1 3-溴-2-氧-6-甲氧基苯甲醛的制备
在-65℃下向1-溴-2-氟-4-甲氧基-苯(4g，19.5mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液中添加LDA(11.7mL，2M，1.2当量)。将混合物在-65℃下搅拌20分钟。然后在-65℃下滴加DMF(1.71g，23.4mmol，1.80mL，1.2当量)。将混合物在-65℃下搅拌10分钟。TLC示出反应完成。将反应混合物用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝10∶1至5∶1)纯化，以得到呈黄色固体的3-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲醛(1.8g，39.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ10.24(d，J＝1.60Hz，1H)7.93(dd，J＝9.00，8.00Hz，1H)7.07(dd，J＝9.20，1.16Hz，1H)3.92(s，3H)。
54.2 3-溴-2-氟-6-甲基羟基苯甲醛的制备
在-10℃下向3-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲醛(1.8g，7.72mmol，1当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加BBr3(5.42g，21.6mmol，2.8当量)。使反应温热至20℃，并在20℃下搅拌1.5小时。TLC示出反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(20mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3-溴-2-氟-6-羟基-苯甲醛(1.3g，粗产物)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)10.22(s，1H)7.78(dd，J＝8.80，8.00Hz，1H)6.82(dd，J＝9.00，1.20Hz，1H)。
54.3(E)-4-溴-3-氟-2-(2-(4.4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯酚的制备
向LDA(7.4mL，2N，2.5当量)于THF(13mL)中的混合物中添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(2.00g，11.8mmol，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.18g，11.8mmol，2当量)，并且然后将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌20分钟。然后在0℃下滴加3-溴-2-氟-6-羟基-苯甲醛(1.3g，5.94mmol，1当量)。使反应升温至25℃，并在N2气氛下在25℃下搅拌40分钟。TLC示出反应完成。将反应混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝100∶1至10∶1)纯化，以得到呈黄色固体的4-溴-3-氟-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(1.2g，58.9％产率)。
54.4 6-溴-5-氟-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇的制备
向4-溴-3-氟-2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(1.2g，3.50mmol，1当量)于MeCN(15mL)中的溶液中添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(Ir(PPY)3，57.2mg，87.4umol，0.025当量)。将反应混合物在25℃下搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以得到6-溴-5-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(1.8g，粗产物)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
54.5 1-(反式-4-氰基西氢-2H-吡喃-3-基)-3-((5-氟-2-羟基-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
将3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(100mg，425umol，1当量)、6-溴-5-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(155mg，637umol，1.5当量)、Pd2(dba)3(38.9mg，42.5umol，0.1当量)、叔丁基Xphos(36.0mg，85.0umol，0.2当量)和K2CO3(117mg，850umol，2当量)于i-PrOH(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌2小时。LCMS示出反应完成。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用H2O(10mL)淬灭，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝5∶1至3∶1)纯化，以得到160mg粗化合物。将粗化合物通过制备型HPLC(HCl条件，柱：Phenomenex luna C18 80*40mm*3um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：27％-42％，7分钟)进一步纯化，以得到116mg粗化合物。将粗化合物通过制备型HPLC(中和条件，柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-40％，10分钟)进一步纯化3次，以得到呈白色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(5-氟-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(60.2mg，35.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J＝2.80Hz，1H)9.02-9.09(m，1H)8.28-8.39(m，2H)7.97(d，J＝12.00Hz，1H)7.77(br s，1H)7.22(br s，1H)7.06(d，J＝9.00Hz，1H)6.23(d，J＝12.00Hz，1H)4.58(td，J＝10.00，4.38Hz，1H)4.03(dd，J＝11.2，4.38Hz，1H)3.91(br d，J＝10.4Hz，1H)3.64-3.77(m，2H)3.46-3.55(m，1H)2.15(br d，J＝9.60Hz，1H)1.91-2.06(m，1H)。MS(ESI)：C18H17BFN5O4的质量计算值397.14；m/z实验值396.1[M-H]-。HPLC：97.84％(220nm)，98.55％(254nm)。
55.1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(8-环丙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
55.1 3-环丙基-2-羟基-苯甲醛的制备
将环丙基硼酸(1.71g，19.9mmol，2当量)、3-溴-2-羟基-苯甲醛(2g，9.95mmol，1当量)、K3PO4(7.39g，34.8mmol，3.5当量)、Pd(OAc)2(446mg，1.99mmol，0.2当量)和三环己基膦(1.12g，3.98mmol，1.29mL，0.4当量)于甲苯(40mL)和H2O(10mL)中的混合物在25℃下脱气，并用N2吹扫3次，并且然后将混合物加热并在N2气氛下在100℃下搅拌18小时。TLC示出反应完成。将反应混合物在减压下浓缩以去除甲苯，并且然后用2N HCl将pH调节至6。将反应用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(120g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(10.7g，65.1％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.40(s，1H)，9.89(s，1H)，7.38(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，1.03-0.98(m，2H)，0.72-0.69(m，2H)。
55.2 5-溴-3-环丙基-2-羟基-苯甲醛的制备
在-10℃下向3-环丙基-2-羟基-苯甲醛(5.1g，31.4mmol，1当量)于CH3CN(100mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(6.72g，37.7mmol，1.2当量)。将混合物在-10℃下搅拌75分钟。TLC示出反应完成。将反应混合物倒入H2O(50mL)中并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以50毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的5-溴-3-环丙基-2-羟基-苯甲醛(5.6g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.31(s，1H)，9.83(s，1H)，7.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，2.22-2.17(m，1H)，1.07-1.00(m，2H)，0.74-0.66(m，2H)。
55.3 4-溴-2-环丙基-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]-苯酚的制备
在0℃下在N2下，在10分钟内向LDA(19mL，2N，2当量)于THF(50mL)中的溶液中分批添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(6.61g，38.1mmol，7.97mL，2当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(10.2g，38.1mmol，2当量)。将混合物在0℃下继续搅拌20分钟。然后在0℃下添加5-溴-3-环丙基-2-羟基-苯甲醛(4.6g，19.0mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌另外3小时。TLC示出反应完成。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)在0℃下淬灭，并且然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以60毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的4-溴-2-环丙基-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(6g，86.1％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.64(d，J＝18.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.15(d，J＝18.4Hz，1H)，5.80(s，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.31(s，12H)，1.04-0.98(m，2H)，0.67-0.60(m，2H)。
55.4 6-溴-8-环丙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
向4-溴-2-环丙基-6-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯酚(3g，8.22mmol，1当量)于MeCN(20mL)中的混合物中添加三[2-(2-吡啶基)苯基]铱(Ir(PPY)3，53mg，82.1umol，0.01当量)。将反应混合物在25℃下搅拌并使用34W蓝色LED灯照射16小时。TLC示出反应完成。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 3)萃取。然后将有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-8-环丙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(2.4g，55.1％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(d，J＝12.0Hz，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，2.45-2.39(m，1H)，1.08-1.02(m，2H)，0.76-0.70(m，2H)。
55.5 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(8-环丙基-2-羟基1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
将3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(500mg，2.13mmol，1当量)、6-溴-8-环丙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(844mg，3.19mmol，1.5当量)、KOAc(417mg，4.25mmol，2当量)、Pd2(dba)3(389mg，425umol，0.2当量)和叔丁基Xphos(361mg，850umol，0.4当量)于i-PrOH(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌16小时。LCMS指示反应已完成并且观察到期望的MS。将反应冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(80g/>硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以60毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色固体的粗产物(2.8g)，将其进一步提供制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18250*50mm*10um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(4-氰基四氢吡喃-3-基)-3-[(8-环丙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(1.1g，2.62mmol，61.7％产率，100％纯度)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，J＝12.0Hz，1H)，7.68(br s，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.11(d，J＝12.0Hz，1H)，4.55(dt，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.94(br d，J＝10.0Hz，1H)，3.73-3.60(m，2H)，3.52-3.42(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.18(br d，J＝10.0Hz，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.04-0.94(m，2H)，0.79-0.70(m，2H)。MS(ESI)：C21H22BN504的质量计算值419.25；m/z实验值420.3[M+H]+。HPLC：100％(220nm)，100％(254nm)。将1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(8-环丙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(800mg)通过SFC(条件：柱：REGIS(S，S)WHELK-01(250mm x 25mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：45％-45％，6分钟)分离，以得到呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(8-环丙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体一)(265.5mg，32.8％产率，99.0％纯度，99.3％ee，第一峰，Rt＝1.522分钟)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.94(s，1H)，8.76(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，J＝12.0Hz，1H)，7.68(brs，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.11(d，J＝11.6Hz，1H)，4.56(dt，J＝4.4，10.2Hz，1H)，4.06(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.94(br d，J＝10.0Hz，1H)，3.73-3.60(m，2H)，3.52-3.42(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.18(d，J＝10.0Hz，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.04-0.94(m，2H)，0.79-0.70(m，2H)。MS(ESI)：C21H22BN504的质量计算值419.25；m/z实验值420.2[M+H]+。HPLC：98.68％(220nm)，99.53％(254nm)以及呈白色固体的1-[反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基]-3-[(8-环丙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(立体异构体二)(194.6mg，24.0％产率，98.6％纯度，98.2％ee，第二峰，Rt＝1.670分钟)。1H NMR(DMS0-d6，400MHz)δ＝8.94(s，1H)，8.77(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，J＝12.0Hz，1H)，7.74-7.61(m，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22-7.08(m，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.11(d，J＝12.0Hz，1H)，4.55(dt，J＝4.4，10.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.73-3.60(m，2H)，3.50-3.45(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.18(d，J＝9.6Hz，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.06-0.95(m，2H)，0.82-0.69(m，2H)MS(ESI)：C21H22BN5O4的质量计算值419.25，m/z实验值420.2[M+H]+。HPLC：100.00％(220nm)，100.00％(254nm)。
56.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(3-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
56.1 4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的制备
将丙醛(0.5g，8.61mmol，626uL，1当量)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(B2Pin2，4.81g，18.9mmol，2.2当量)、CuI(164mg，860umol，0.1当量)和叔丁基ONa(1.08g，11.2mmol，1.3当量)于甲苯(14mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物加热并在100℃下在N2气氛下搅拌15小时。将反应冷却至室温并过滤。将来自8个平行反应的滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(220g/>硅胶快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以100毫升/分钟)纯化，以得到呈无色油的4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(9g，44.1％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60(q，J＝7.6Hz，1H)，1.24-1.23(m，24H)0.93(q，J＝7.6Hz，1H)，0.67(q，J＝7.6Hz，1H)。
56.2 6-溴-3-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下在N2下，在10分钟的时间段内向LDA(2M，5.7mL，2.3当量)于THF(10mL)中的溶液中分批添加N′-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(1.98g，11.4mmol，2.4mL，2.3当量)和4，4，5，5-四甲基-2-[1-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙基]-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(3.38g，11.4mmol，2.3当量)。将混合物在0℃下搅拌另外20分钟。然后在0℃下将5-溴-2-羟基-苯甲醛(1g，4.97mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液添加到上述混合物中，将所得混合物在0℃下搅拌3小时。TLC示出反应完成。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(40mL)在0℃下淬灭，并且然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g/>硅胶快速柱，0～70％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂，以75毫升/分钟)纯化，以得到呈黄色油的6-溴-3-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(500mg，39.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，1.10(q，J＝7.6Hz，3H)。
56.3 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(3-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
将3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(279mg，1.19mmol，1.2当量)、6-溴-3-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(250mg，988umol，1当量)、KOAc(145mg，1.48mmol，1.5当量)、Pd2(dba)3(45.2mg，49umol，0.05当量)和叔丁基Xphos(42mg，99umol，0.1当量)于i-PrOH(15mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在85℃下在N2气氛下搅拌24小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液(0.3mL)淬灭。将所得溶液过滤，并且用EtOH(10mL x 3)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(3-乙基-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(107.4mg，12.5％产率，94.0％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(s，1H)，8.73(s，1H)，8.28(s，1H)，7.69(brs，1H)，7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.15(br s，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，4.55(dt，J＝3.6，10.0Hz，1H)，4.04(dd，J＝4.2，10.8Hz，1H)，3.91(d，J＝10.4Hz，1H)，3.70(t，J＝10.4Hz，2H)，3.51(t，J＝11.2Hz，1H)，2.38(q，J＝7.2Hz，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)：C20H22BN5O4的质量计算值407.18；m/z实验值406.2[M-H]-。HPLC：94.08％(220nm)，97.39％(254nm)。
57.1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(2-羟基-1a，7b-二氢-1H-环丙[c][1，2]苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
/>
57.1 6-溴-2-羟基-1a，7b-二氢-1H-环丙[c][1，2]苯并氧杂硼杂环己三烯的制备
在0℃下在N2下，向ZnEt2(1M，16.0mL，9当量)于DCM(8mL)中的混合物中滴加TFA(1.62g，14.2mmol，1.1mL，8当量)于DCM(2mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。并且然后在0℃下滴加CH2I2(4.29g，16.0mmol，1.3mL，9当量)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下滴加6-溴-2-羟基-1，2-苯并氧杂硼杂环己三烯(0.4g，1.78mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液。使所得混合物温热至25℃并在25℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应倒入冰水(20mL)中，并用HCl水溶液(2N)将pH调节至4。将所得混合物用DCM(15mL x 3)萃取。将组合的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2-羟基-1a，7b-二氢-1H-环丙[c][1，2]苯并氧杂硼杂环己三烯(180mg，41.0％产率，96.9％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.94(br s，1H)，7.51(s，1H)，7.20(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，2.29-2.23(m，1H)，1.35-1.25(m，1H)，0.57-0.46(m，1H)，0.35-0.25(m，1H)。MS(ESI)：C9H8BBrO2的质量计算值237.98；m/z实验值237.1[M-H]-。HPLC：96.93％(220nm)，95.61％(254nm)。
57.2 1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(2-羟基-1a，7b-二氢-1H-环丙[c][1，2]苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制备
将3-氨基-1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑-4-甲酰胺(118mg，502umol，1.5当量)、6-溴-2-羟基-1a，7b-二氢-1H-环丙[c][1，2]苯并氧杂硼杂环己三烯(80mg，335umol，1当量)、KOAc(99mg，1.00mmol，3当量)、Pd2(dba)3(92mg，100umol，0.3当量)和叔丁基Xphos(85mg，201umol，0.6当量)于i-PrOH(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌1.5小时。LCMS示出反应已完成并且观察到期望的MS。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)在0℃下淬灭，并且然后用EtOAc(10mL x3)萃取。将组合的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化，以得到呈黄色固体的1-(反式-4-氰基四氢-2H-吡喃-3-基)-3-[(2-羟基-1a，7b-二氢-1H-环丙[c][1，2]苯并氧杂硼杂环己三烯-6-基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(27.2mg，18.7％产率，90.7％纯度)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.96(s，1H)，8.92(s，1H)，8.26(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.39(t，J＝3.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.14(br s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，4.53(dt，J＝4.4，9.6Hz，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.72-3.61(m，2H)，3.48(t，J＝11.2Hz，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.30(t，J＝7.6Hz，1H)，0.56-0.43(m，1H)，0.30-0.20(m，1H)。MS(ESI)：C19H20BN5O4的质量计算值393.16；m/z实验值392.2[M-H]-。HPLC：90.78％(220nm)，85.19％(254nm)。
生物学实例
在如下文所描述的多个测定中测试本公开的化合物。代表性结果汇编在表1中。
生化激酶测定方案(JAK)
试剂：碱性反应缓冲液；20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％BrijTM 35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO，其中将所需的辅因子单独添加到每个激酶反应中。
反应程序：
1.在新鲜制备的碱性反应缓冲液中制备指示的底物
2.将任何所需的辅因子递送至上述底物溶液中
3.将指示的激酶递送到底物溶液中，并轻轻混合
4.通过声学技术(Echo550；纳升范围)将DMSO中的化合物递送至激酶反应混合物中，在室温下温育20分钟
5.将33P-ATP递送到反应混合物中以引发反应
6.将激酶反应在室温下温育2小时
7.将反应点样到P81离子交换纸上
8.通过过滤结合法检测激酶活性。
用于IL-4和IL-31的预防性细胞因子抑制测定方案
将测试化合物溶解于DMSO中，然后稀释以制备用于测定的合适的储备液，并在培养基中稀释至20倍测定浓度。将PBMC铺板，并允许在37℃、5％CO2下静置1小时。将测试化合物和对照添加到静置的PBMC中，并在37℃、5％CO2下温育1小时。然后用PHA(10μg/mL)处理PBMC，并在37℃、5％CO2下温育24小时。将DMSO用作阳性对照，并且地塞米松(dexamethasone)(100nM)用作参考抑制剂对照。在主要温育后，采集细胞培养上清液，并使用标准Luminex方案对上面列出的细胞因子进行测定。使用5参数非线性回归分析从标准曲线中内插细胞因子诱导水平，其中y＝(A+((B-A)/(1+(((B-E)/(E-A))*((x/C)^D)))))。将内插数据相对于DMSO对照归一化，并使用4参数非线性回归分析进行分析以确定IC50值，其中y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。
用于IL-4/pSTAT6和GM-CSF/pSTAT5的细胞因子功能测定方案：
GM-CSF/pSTAT5：
将来自健康供体的全血裂解以去除红细胞。将细胞铺板到96孔板上。添加化合物并温育1小时(在37℃下)。1小时后，用GM-CSF刺激细胞，持续15分钟。将细胞固定，并且用抗pSTAT5抗体染色。染色后，在贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)的CytoFLEX上读取细胞。
IL-4/pSTAT6：
将来自健康供体的PBMC铺板到96孔板上。添加化合物并温育1小时(在37℃下)。1小时后，用IL-4刺激细胞，持续15分钟。将细胞固定，并且用抗pSTAT6抗体染色。染色后，在贝克曼库尔特公司的CytoFLEX上读取细胞。
用于IL-31的细胞因子功能测定方案：
1.以每孔125,000个细胞的密度将DH82细胞铺板在96孔板中，并在37℃下在含有15％FBS和10ng/mL犬科动物IFNr(R&D公司(R&D)，目录号781-CG-050，批次号DIA1320011)的EMEM培养基(30-2003)中温育过夜。
2. 24小时后，用37℃预热的PBS(100uL/孔)洗涤。
3.添加无血清MEM，每孔90uL，2小时，37℃。
4.一式两份添加10uL 10x IL-31(40，10，2.5ug/mL)，5分钟，37℃。
5.去除培养基，每孔添加60uL裂解缓冲液。在板振荡器上在室温下搅动(约350rpm)10分钟。
6.将12uL裂解物/50％裂解物添加到384孔Opaque测定板中，将25％对照裂解物和裂解缓冲液作为阳性和阴性对照一式两份添加到测定板中。
7.添加6uL受体混合物，盖上铝箔，以1000rpm快速旋转，以120rpm振荡2分钟，然后在室温下温育1小时。
8.添加6uL供体混合物，盖上铝箔，以1000rpm快速旋转，以120rpm振荡2分钟，然后在室温下温育1小时。
9.使用EnVisionTM读板器测量荧光。
化合物的活性
在生化激酶测定方案中测试根据本发明的化合物。下表1中提供了结果，其中标记为JAK1(范围)的列中的功效水平A、B和C与IC50对应如下：A＜10nM；B＝10-50nM并且C＞50nM。格式为##a的实例编号条目表示立体异构体一，并且格式为##b的条目表示立体异构体二。
表1：生化激酶抑制测定结果
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在一些实施例中，本公开的化合物是有效的JAK抑制剂。因此，所述化合物可以用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症和其它将期望调节JAK的病症和适应症。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，用于使用这种引用的教导。
用于本文所描述的实验的测试化合物以游离或盐形式采用。
观察到的特异性应答可以根据或依据所选择的特定活性化合物或是否存在载体以及所采用的调配物的类型和施用模式而变化，并且根据本发明的实践设想了结果的这种预期变化或差异。
尽管本文详细说明和描述了本发明的具体实施例，但本发明不限于此。以上详细描述是作为本发明的示例提供的，并且不应被解释为构成本发明的任何限制。修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且所有不偏离本发明的精神的修改都将包含在所附权利要求的范围内。
本发明进一步由以下带编号的段落描述：
#1.一种式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体，
其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-，并且X2和X3两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素(当X3为-C(R7)(R8)时)、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R1基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R2基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、卤素(当X1为-C(R7)(R8)时)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R3基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中除了氢之外，上述每个R4基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、-N(R9)(R10)、-O(R11)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R7和R8基团的最后十五个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且其中R7和R8可连接在一起以形成环；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R12基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了当R12与氧相邻，R12不为卤素时之外，并且两个相邻的R12可连接以提供稠合环烷基，如环丙基；并且
R13和R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-N-(R6)(R6)、-SO2-(R6)、-SO2-(R6)(R6)、-S(O)-(R6)和-S-(R6)，其中上述R13和R14基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
#2.根据段落1所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R2基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R3基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R4基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R7和R8基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且R7和R8可连接在一起以形成环；并且
每个R13独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-6烷基。
#3.根据段落1至2中的一项或多项所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外，或者X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R2选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)和4-7元杂环烷基，其中上述R14基团的最后七个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
#4.根据段落1至3中的任一项或多项所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2为-C(R7)(R8)-；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1、R2、R3和R4为氢；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中最后两个取代基可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基(氧基)，其中上述R14基团的最后三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代。
#5.一种式(IVa)或(IVb)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体，
其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-，并且X2和X3两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素(当X3为-C(R7)(R8)-时)、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R1基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R2基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、卤素(当X1为-C(R7)(R8)时)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R3基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中除了氢之外，上述每个R4基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3，4-二氢-1H苯并[c][1，2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、-N(R9)(R10)、-O(R11)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R7和R8基团的最后十五个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且其中R7和R8可连接在一起以形成环；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R12基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了当R12与氧相邻，R12不为卤素时之外，并且两个相邻的R12可连接以提供稠合环烷基，如环丙基；并且
R13和R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-N-(R6)(R6)、-SO2-(R6)、-SO2-(R6)(R6)、-S(O)-(R6)和-S-(R6)，其中上述R13和R14基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
#6.根据段落5所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且R7和R8可连接在一起以形成环；并且
每个R13独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-6烷基。
#7.根据段落5至6中的一项或多项所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外，或者X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R2选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)和4-7元杂环烷基，其中最后七个成员所述R14基团可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
#8.根据段落1至7中的任一项或多项所述的化合物，其中
X2为-C(R7)(R8)-；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1、R2、R3和R4为氢；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R12基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基(氧基)，其中上述R14基团的最后三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代。
#9.一种选自以下表中示出的组的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
#10.根据段落9中的任一实例所述的化合物，所述化合物是具有如式(IVa)和(IVb)中所表示的反式相对立体化学的立体异构体：
#11.根据段落9和10中的一项或多项所述的化合物，其中所述化合物是具有反式相对立体化学的单一立体异构体。
#12.根据段落11所述的化合物，其中所述化合物具有如式(IVb)所表示的反式立体化学。
#13.一种用于制备根据段落1至12中任一项所述的化合物的方法。
#14.一种用于治疗患有易受JAK的调节影响的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据段落1至12中任一项所述的化合物。
#15.根据段落14所述的方法，其中所述疾病或病症是可通过Janus激酶JAK 1相对于JAK 2的选择性抑制来改善的病状。
#16.根据段落14所述的方法，其中所述疾病或病症是以下中的一种或多种：特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、湿疹、瘙痒症、银屑病、银屑病关节炎、炎性/自身免疫性多发性关节炎、白塞氏病、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、粘膜皮肤病多形性红斑、蕈样肉芽肿、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(RA)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBD)、移植排斥、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、干燥综合征、干眼症、继发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、过敏、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、血管炎、多发性硬化症、糖尿病肾病、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。
#17.根据段落16所述的方法，其中所述疾病或病症是以下中的一种或多种：特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎。
#18.根据段落14至17中任一项所述的方法，其中所述化合物以扰乱细胞中的免疫调节通路的量施用。
#19.根据段落18所述的方法，其中所述扰乱对JAK-STAT通路产生影响。
#20.一种抑制哺乳动物细胞中的JAK的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与根据段落1至12中任一项所述的化合物接触。
#21.根据段落20所述的方法，其中所述哺乳动物细胞是来自患有炎性病状的受试者的细胞。
#22.一种组合物，其包括根据段落1至12中任一项所述的化合物以及药学上或兽医学上可接受的载体。
#23.一种组合，其包括根据段落1至12中任一项所述的化合物以及一种或多种其它药物活性物质或兽医学活性物质。
#24.一种用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的方法，所述方法包括向需要的受试者施用有效量的根据段落1至12中任一项所述的化合物。
#25.根据段落24所述的方法，其中所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
#26.根据段落24或25所述的方法，其中所述化合物口服、肠胃外或局部施用。
#27.根据段落24至26中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
#28.根据段落27所述的方法，其中所述哺乳动物选自以下中的一种或多种：家畜哺乳动物、家养哺乳动物和伴侣动物。
#29.根据段落27所述的方法，其中所述哺乳动物选自以下中的一种或多种：人、牛、绵羊、山羊、美洲驼、羊驼、猪、马、驴、狗和猫。
#30.根据段落27所述的方法，其中所述哺乳动物是人、狗或猫。
#31.根据段落1至12中任一项所述的化合物，其用于医学中。
#32.一种根据段落1至12中任一项所述的化合物用于制备用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的药物的用途。
#33.根据段落32所述的用途，其中所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
#34.根据段落32所述的用途，其中所述疾病或病症通过Janus激酶JAK 1相对于JAK 2的选择性抑制来改善。
#35.一种根据段落1至12中任一项所述的化合物以及第二活性剂在制备用于治疗可通过Janus激酶JAK 1相对于JAK 2的选择性抑制来改善的疾病或病症的药物中的用途。
#36.一种根据段落1至12中任一项所述的化合物用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的用途。
#37.根据段落36所述的用途，其中所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
***
在对本发明的各个实施例进行详细描述后，应理解，由上述段落定义的本发明不限于上述描述中所阐述的特定细节，因为在不脱离本发明的精神或范围的情况下，许多明显的变化是可能的。

Claims (37)

1.一种式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体，
其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-，并且X2和X3两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素(当X3为-C(R7)(R8)时)、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R1基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R2基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、卤素(当X1为-C(R7)(R8)时)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R3基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中除了氢之外，上述每个R4基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3,4-二氢-1H苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、-N(R9)(R10)、-O(R11)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R7和R8基团的最后十五个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且其中R7和R8可连接在一起以形成环；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R12基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了当R12与氧相邻，R12不为卤素时之外，并且两个相邻的R12可连接以提供稠合环烷基，如环丙基；并且
R13和R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-N-(R6)(R6)、-SO2-(R6)、-SO2-(R6)(R6)、-S(O)-(R6)和-S-(R6)，其中上述R13和R14基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R2基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R3基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R4基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R7和R8基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且R7和R8可连接在一起以形成环；并且
每个R13独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-6烷基。
3.根据权利要求1至2中的一项或多项所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外，或者X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R2选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)和4-7元杂环烷基，其中上述R14基团的最后七个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
4.根据权利要求1至3中的任一项或多项所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2为-C(R7)(R8)-；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1、R2、R3和R4为氢；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选地被一个或多个卤素取代；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中最后两个取代基可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基(氧基)，其中上述R14基团的最后三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代。
5.一种式(IVa)或(IVb)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体，
其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-，并且X2和X3两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、卤素(当X3为-C(R7)(R8)-时)、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R1基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R2基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、卤素(当X1为-C(R7)(R8)时)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R3基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中除了氢之外，上述每个R4基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
A选自由以下组成的组：苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-醇、3,4-二氢-1H苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己三烯-1-醇和2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己三烯-2-醇，或其衍生物，如选自A1-A6中的任一者的部分：
R6选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中除了氢之外，上述R6基团的成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由C1-6烷基和卤素组成的组的取代基取代，除了卤素可不与杂原子相邻之外；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、-N(R9)(R10)、-O(R11)、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R7和R8基团的最后十五个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且其中R7和R8可连接在一起以形成环；
R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)；其中上述R9和R10基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代，或者R9和R10可连接在一起以形成环；
R11选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-COO-C1-6烷基、-COO-C3-7环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-杂芳基和-(C1-3烷基)-(杂芳基)，其中上述R11基团的最后十三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了所述任选的取代可不是孪位的之外；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述R12基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，除了当R12与氧相邻，R12不为卤素时之外，并且两个相邻的R12可连接以提供稠合环烷基，如环丙基；并且
R13和R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C3-6环烷基)、4-7元杂环烷基、-(C1-3烷基)-(4-7元杂环烷基)、-N-(R6)(R6)、-SO2-(R6)、-SO2-(R6)(R6)、-S(O)-(R6)和-S-(R6)，其中上述R13和R14基团的最后十四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-，或者
X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外；
R1选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)和C3-7环烷基(氧基)，其中上述基团的最后四个成员可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代，并且R7和R8可连接在一起以形成环；并且
每个R13独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和C1-6烷基。
7.根据权利要求5至6中的一项或多项所述的化合物，其中
X1选自由以下组成的组：-O-、-N(R6)-和-C(R7)(R8)-；
X2选自由以下组成的组：-O-和-C(R7)(R8)-，除了X1和X2两者不可均为-O-之外，或者X2包括X1与X3之间的键；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R2选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R3独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
每个R4独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基(氧基)、C3-7环烷基(氧基)、-(C1-3烷基)-(C3-6环烷基)、-(C2-3烷基(氧基)-(C2-6烷基)和4-7元杂环烷基，其中最后七个成员所述R14基团可任选地彼此独立地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代。
8.根据权利要求1至7中的任一项或多项所述的化合物，其中
X2为-C(R7)(R8)-；
X3为-C(R7)(R8)-；
R1、R2、R3和R4为氢；
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R12独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基和C3-7环烷基，其中上述R12基团的最后两个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代；
每个R13为氢；并且
每个R14独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基(氧基)，其中上述R14基团的最后三个成员可任选地彼此独立地被一个或多个卤素取代。
9.一种选自以下表中示出的组的化合物：
/>
/>
10.根据权利要求9中的任一实例所述的化合物，所述化合物是具有如式(IVa)和(IVb)中所表示的反式相对立体化学的立体异构体：
11.根据权利要求9和10中的一项或多项所述的化合物，其中所述化合物是具有反式相对立体化学的单一立体异构体。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物具有如式(IVb)所表示的反式立体化学。
13.一种用于制备根据权利要求1至12中任一项所述的化合物的方法。
14.一种用于治疗患有易受JAK的调节影响的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病或病症是可通过Janus激酶JAK 1相对于JAK 2的选择性抑制来改善的病状。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病或病症是以下中的一种或多种：特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、湿疹、瘙痒症、银屑病、银屑病关节炎、炎性/自身免疫性多发性关节炎、白塞氏病(Bechet's disease)、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、粘膜皮肤病多形性红斑、蕈样肉芽肿、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(RA)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、炎性肠病(IBD)、移植排斥、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、干眼症、继发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、过敏、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、血管炎、多发性硬化症、糖尿病肾病、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病症是以下中的一种或多种：特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述化合物以扰乱细胞中的免疫调节通路的量施用。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述扰乱对JAK-STAT通路产生影响。
20.一种抑制哺乳动物细胞中的JAK的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与根据权利要求1至12中任一项所述的化合物接触。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物细胞是来自患有炎性病状的受试者的细胞。
22.一种组合物，其包括根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及药学上或兽医学上可接受的载体。
23.一种组合，其包括根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及一种或多种其它药物活性物质或兽医学活性物质。
24.一种用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的方法，所述方法包括向需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其中所述化合物口服、肠胃外或局部施用。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述哺乳动物选自以下中的一种或多种：家畜哺乳动物、家养哺乳动物和伴侣动物。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述哺乳动物选自以下中的一种或多种：人、牛、绵羊、山羊、美洲驼、羊驼、猪、马、驴、狗和猫。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述哺乳动物是人、狗或猫。
31.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于医学中。
32.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于制备用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的药物的用途。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述疾病或病症通过Janus激酶JAK 1相对于JAK2的选择性抑制来改善。
35.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及第二活性剂在制备用于治疗可通过Janus激酶JAK 1相对于JAK 2的选择性抑制来改善的疾病或病症的药物中的用途。
36.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于治疗炎症、自身免疫性功能障碍和癌症中的一种或多种疾病或病症的用途。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述疾病或病症是特应性皮炎、跳蚤过敏性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
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