KR20150126036A - 오토탁신 억제제로서의 신규한 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]-피롤 유도체 및 이의 유사체 - Google Patents

오토탁신 억제제로서의 신규한 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]-피롤 유도체 및 이의 유사체 Download PDF

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다니엘 훈지커
파트리지오 마테이
하랄트 마우서
구오찌 탕
리샤 왕
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 신규 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00059

상기 식에서, R1, Y, A, W, R2, m, n, p 및 q는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

오토탁신 억제제로서의 신규한 옥타하이드로-피롤로[3,4-c]-피롤 유도체 및 이의 유사체{NEW OCTAHYDRO-PYRROLO[3,4-c]-PYRROLE DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF AS AUTOTAXIN INHIBITORS}
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유증 질환, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙 울체성 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한, 리소포스파티드산(LPA) 생성의 억제제이고 따라서 LPA 수준 및 관련된 신호전달의 조절제인 오토탁신(ATX) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 나프틸, 치환된 나프틸알킬, 치환된 나프틸옥시알킬, 치환된 나프틸알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 인돌일, 치환된 퀴놀일, 치환된 이소퀴놀일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 또는 치환된 벤조퓨란-2-일이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 나프틸, 치환된 나프틸알킬, 치환된 나프틸옥시알킬, 치환된 나프틸알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 인돌일, 치환된 퀴놀일, 치환된 이소퀴놀일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 및 치환된 벤조퓨란-2-일은 R7, R8 및 R9로 치환되고;
R2는, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피롤릴, 옥소다이하이드로피리딘일 또는 치환된 티오페닐이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피롤릴 및 치환된 티오페닐은 R10, R11 및 R12로 치환되고;
Y는 -OC(O)-, -NR5C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00002
이고;
A는 -N- 또는 CH-이고;
W는 -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, 또는 -CR3R4-이고;
R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6 독립적으로, H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R7, R8 및 R9는 독립적으로, H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬설파닐, 할로알킬설파닐, 사이클로알킬설파닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 치환된 아미노설포닐, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 아미노설포닐, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 질소 원자 상에서, H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐 및 사이클로알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 선택적으로, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고; R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H가 아니고;
R10은, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 치환된 아미노, 카복시, 시아노, 하이드록시 또는 테트라졸일이고, 이때 치환된 아미노는 질소 원자 상에서, H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R11 및 R12는 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
m, n, p 및 q는 독립적으로, 1 또는 2로부터 선택된다.
오토탁신(ATX)은 리소포스파티딜 콜린(LPC)을 생활성 신호전달 분자 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는데 중요한 분비 효소로서, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포다이에스터라아제 2 또는 리소포스포리파아제 D로도 불린다. 혈장 LPA 수준은 ATX 활성과 매우 연관되어 있으므로 ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 제시되었다. 원형 ATX 억제제를 사용한 초기 연구는 상기 화합물이 마우스 혈장에서 LPA 합성화 활성을 억제할 수 있음을 제시하였다. 1970년대 및 1980년대 초기에 수행된 연구는, LPA가 광범위한 범위의 세포 반응, 예컨대 연근 세포 수축, 혈소판 활성화, 세포 증식, 주화성 등을 유도할 수 있음을 입증하였다. LPA는 신호전달을 통해 여러 G 단백질 결합 수용체(GPCR)에 이의 효과를 매개하고; 제 1 일원은 원래 Edg(내피 세포 분화 유전자) 수용체 또는 심실 구역 유전자-1(vzg-1)로 나타내었지만 현재 LPA 수용체라 지칭한다. 원형 군은 현재 LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 및 LPA3/Edg-7로 이루어진다. 최근에, 원형 LPA1 내지 3 수용체 보다 뉴클레오티드-선택적 푸린 수용체와 더욱 밀접하게 관련된 3종의 추가 LPA 수용체인 LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 및 LPA6/p2Y5가 기재되었다. ATX-LPA 신호전달 축은 예를 들면, 신경계 작용, 혈관 발달, 심장혈관 생리, 재생성, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 기관 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병, 예컨대 진성 당뇨병을 비롯한 다양한 범위의 생리학적 및 병리생리학적 작용에 수반된다. 따라서, ATX의 증가된 활성 및/또는 LPA의 증가된 수준, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 축과 관련된 다양한 상이한 병리생리학적 증상의 개시, 진행 및/또는 결과에 기여할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 오토탁신의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련한 질병, 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 오토탁신 활성을 억제하고 따라서 LPA 생성을 억제하고 LPA 수준 및 관련된 신호전달을 조절한다. 본원에 기재된 오토탁신 억제제는, ATX 활성 및/또는 LPA 신호전달 참여가 질병의 병인학 또는 병리학에 수반되거나, 그렇지 않으면 질병의 하나 이상의 증상과 관련된, 질병 또는 상태의 치료용 또는 예방용 제제로서 유용하다. ATX-LPA 축은 예를 들면 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유증 질환, 암 및 종양 전이 및 진행, 안구 질환, 대사성 질환, 예컨대 비만 및/또는 진성 당뇨병, 담즙 울체성 또는 다른 형태의 만성 소양증과 같은 상태, 뿐만 아니라 급성 및 만성 장기 이식 거부와 관련되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 상기한 염 및 에스터, 및 치료 활성 물질로서 이의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; ATX의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 상태, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유증 질환, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙 울체성 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유증 질환, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙 울체성 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 7개 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 알켄일은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알켄일의 예는 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일, 이소프로펜일, n-부텐일 및 이소-부텐일을 포함한다. 특정한 알켄일 기는 에텐일이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'(이때 R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정한 알콕시 기는 이소프로폭시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다. 특정한 알콕시알콕시 기는 메톡시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸을 포함한다. 특정한 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시메틸을 포함한다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-R'(이때 R'는 알콕시 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시카보닐 기의 예는 화학식 -C(O)-R'(이때 R'는 메톡시 또는 에톡시임)의 기를 포함한다. 특정 알콕시카보닐 기는 화학식 -C(O)-R'(이때 R'는 메톡시임)의 기를 포함한다.
용어 "알콕시할로알킬"은, 할로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 할로알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알콕시할로알킬 기는 메톡시트라이플루오로에틸, 에톡시트라이플루오로에틸, 메톡시트라이플루오로프로필 및 에톡시트라이플루오로프로필을 포함한다.
용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특정한 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정한 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 더욱 특정한 알킬 기는 메틸이다.
용어 "알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R'(이때 R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬카보닐 기의 예는 화학식 -C(O)-R'(이때 R'는 메틸 또는 에틸임)의 기를 포함한다. 특정한 알킬카보닐 기는 화학식 -C(O)-R'(이때 R'는 메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "알킬카보닐아미노"는 화학식 -NH-C(O)-R'(이때 R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬카보닐아미노 기의 예는 화학식 -NH-C(O)-R'(이때 R'는 메틸 또는 에틸임)의 기를 포함한다. 특정 알킬카보닐아미노 기는 화학식 -NH-C(O)-R'(이때 R'는 메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설판일"은 화학식 -S-R'(이때 R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬설판일 기의 예는 화학식 -S-R'(이때 R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸임)의 기를 포함한다. 특정한 알킬설판일 기는 화학식 -S-R'(이때 R'는 메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설핀일"은 화학식 -S(O)-R'(이때 R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬설핀일 기의 예는 화학식 -S(O)-R'(이때 R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸임)의 기를 포함한다. 특정한 알킬설핀일 기는 화학식 -S(O)-R'(이때 R'는 메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설포닐"은 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알킬설포닐 기의 예는 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸임)의 기를 포함한다. 특정한 알킬설포닐 기는 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'는 메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설포닐아미노"는 화학식 -NH-S(O)2-R'(이때 R'는 알킬 기를 나타냄)의 기를 나타낸다. 알킬설포닐아미노 기의 예는 화학식 -NH-S(O)2-R'(이때 R'는 메틸 또는 에틸임)의 기를 나타낸다. 특정 알킬설포닐아미노 기는 화학식 -NH-S(O)2-R'(이때 R'는 메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 아미노 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 아미노알킬의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노-1-메틸-에틸, 아미노프로필, 아미노메틸프로필 및 아미노프로필을 포함한다. 특정한 예는 아미노메틸 및 아미노에틸이다.
용어 "아미노설포닐"은 -S(O)2-NH2 기를 나타낸다.
용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "카복시"는 -COOH 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는 화학식 -O-R'(이때 R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특정한 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 공통의 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 고리 시스템을 의미한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 더욱 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬의 특정한 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸이다. 또한, 사이클로알킬알킬의 특정한 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸이다.
용어 "사이클로알킬카보닐"은, 화학식 -C(O)-R'(이때 R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬카보닐 기의 예는 화학식 -C(O)-R'(이때 R'는 사이클로프로필임)의 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬설판일"은 화학식 -S-R'(이때 R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설판일 기의 예는 화학식 -S-R'(이때 R'는 사이클로프로필임)의 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬설핀일"은 화학식 -S(O)-R'(이때 R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설핀일 기의 예는 화학식 -S(O)-R'(이때 R'는 사이클로프로필임)의 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬설포닐"은 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'는 사이클로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설포닐 기의 예는 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'는 사이클로프로필임)의 기를 포함한다.
용어 "할로알콕시"는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는, 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정한 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은, 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정한 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로알킬설판일"은 화학식 -S-R'(이때 R'는 할로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 할로알킬설판일 기의 예는 화학식 -S-R'(이때 R'는 트라이플루오로메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "할로알킬설핀일"은 화학식 -S(O)-R'(이때 R'는 할로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 할로알킬설핀일 기의 예는 화학식 -S(O)-R'(이때 R'는 트라이플루오로메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "할로알킬설포닐"은 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'는 할로알킬 기임)의 기를 나타낸다. 할로알킬설포닐 기의 예는 화학식 -S(O)2-R'(이때 R'는 트라이플루오로메틸임)의 기를 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-1-메틸-에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다. 특정한 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "하이드록시할로알킬"은, 할로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 할로알킬 기를 나타낸다. 하이드록시할로알킬 기의 예는 하이드록시트라이플루오로에틸 및 하이드록시트라이플루오로프로필을 포함한다. 특정한 하이드록시할로알킬 기는 하이드록시트라이플루오로에틸을 포함한다.
용어 "나프틸알켄일"은, 알켄일 기의 하나 이상의 수소 원자가 나프틸로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정 나프틸알켄일 기는 나프틸에텐일이다.
용어 "나프틸알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 나프틸로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정 나프틸알킬 기는 나프틸메틸, 나프틸에틸 및 나프틸프로필이다.
용어 "나프틸옥시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 나프틸옥시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 나프틸옥시알킬 기는 나프틸옥시메틸, 나프틸옥시에틸 및 나프틸옥시프로필을 포함한다.
용어 "펜옥시"는 화학식 -O-R'(이때 R'는 페닐임)의 기를 나타낸다.
용어 "펜옥시알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 펜옥시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 펜옥시알킬 기의 예는 펜옥시메틸, 펜옥시에틸 및 펜옥시프로필을 포함한다. 특정한 펜옥시알킬 기는 펜옥시메틸이다.
용어 "페닐알켄일"은, 알켄일 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 페닐알켄일 기는 페닐에텐일이다.
용어 "페닐알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 페닐알킬 기는 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필이다. 더욱 특정한 페닐알킬 기는 벤질 및 펜에틸이다. 또한, 특정한 페닐알킬 기는 벤질이다.
용어 "페닐알킨일"은, 알킨일 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 페닐알킨일 기는 페닐에틴일이다.
용어 "페닐사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 특정한 페닐사이클로알킬 기는 페닐사이클로프로필이다.
용어 "피리딘일알켄일"은, 알켄일 기의 하나 이상의 수소 원자가 피리딘일으로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알켄일 기는 피리딘일에텐일이다.
용어 "피리딘일알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 피리딘일로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알킬 기는 피리딘일메틸, 피리딘일에틸 및 피리딘일프로필이다. 더욱 특정한 피리딘일알킬 기는 피리딘일에틸이다.
용어 "피리딘일알킨일"은, 알킨일 기의 하나 이상의 수소 원자가 피리딘일로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알킨일 기는 피리딘일에틴일이다. 용어 "티오페닐알켄일"은, 알켄일 기의 하나 이상의 수소 원자가 티오페닐로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 티오페닐알켄일 기는 티오페닐에텐일이다.
용어 "티오페닐알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 티오페닐로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 티오페닐알킬 기는 티오페닐메틸, 티오페닐에틸 및 티오페닐프로필이다. 더욱 특정한 티오페닐알킬 기는 티오페닐메틸이다.
용어 "티오페닐알킨일"은, 알킨일 기의 하나 이상의 수소 원자가 티오페닐로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 티오페닐알킨일 기는 티오페닐에틴일이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 게다가, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 특정한 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 및 칼륨 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 (I)의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 안정한 에스터와 유사한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 당량은 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기(PG)"는 화학 반응이 합성 화학에서와 통상적으로 관련한 의미 내에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정한 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn) 기이다. 또한, 특정한 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 기이다. 더욱 특정한 보호기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 대등하다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 대등하다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 대등하다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1은, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 나프틸, 치환된 인돌일, 치환된 퀴놀일, 또는 치환된 이소퀴놀일이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 나프틸, 치환된 인돌일, 치환된 퀴놀일 및 치환된 이소퀴놀일은 R7, R8 및 R9로 치환된 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1은, R7, R8 및 R9로 치환된 페닐알킬인 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R1은 3,5-다이클로로벤질, 4-트라이플루오로메톡시벤질 또는 4-트라이플루오로메톡시페닐에틸인 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은, R10, R11 및 R12로 치환된, 페닐 또는 피리딘일인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R2는, R10, R11 및 R12로 치환된 페닐인 것이다.
본 발명의 또 다른 추가의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R2는 4-아미노설포닐페닐, 3-플루오로-4-아미노설포닐페닐, 3-아미노설포닐피리딘-6-일 또는 2-아미노설포닐피리딘-5-일인 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 Y는 -OC(O)- 또는 -C(O)-인 것이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 A는 -N-인 것이다.
또한 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 W는 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 W는 -C(O)-인 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R7, R8 및 R9는 독립적으로, H, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되고, 이때 R7, R8 및 R9 중 적어도 하나 이상은 H가 아닌 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R7은, 하나의 할로겐으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 할로겐 또는 페닐인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R7은 할로알콕시 또는 할로겐인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R8은 H, 할로겐 또는 알킬설포닐인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R8은 H 또는 할로겐인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R9는 H인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R10은 아미노설포닐인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R11 및 R12는 독립적으로, H, 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 R11 및 R12는 독립적으로, H 및 할로겐으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 m 및 n은 1인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이때 m, n, p 및 q는 1인 것이다.
본 발명의 추가의 특정 실시양태는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이되, 이는 R2가 4-아미노설포닐페닐인 하기 화학식 (Ia)의 화합물인 것이다:
Figure pct00003
.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(N-메틸설파모일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-하이드록시피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-하이드록시벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-설파모일티오펜-2-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-아미노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-아미노피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-시아노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(메톡시카보닐)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
(3aS,6aS)-5-(3-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1-메틸-4-설파모일-1H-피롤-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1-메틸-5-설파모일-1H-피롤-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-설파모일-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(5-하이드록시-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시 벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-하이드록시-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-아세트아미도벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-아세트아미도피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일페닐설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
4-((3aR,6aS)-5-((3,5-다이클로로벤질옥시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤조산;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-(메틸설폰아미도)피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설포닐-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-[(3aR,6aS)-5-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-이소퀴놀린-3-카보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-[(3aR,6aS)-5-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
4-[(3aR,6aS)-5-(4-이소프로폭시-퀴놀린-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
4-[(3aS,6aR)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로파노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤젠설폰아미드;
(+)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(-)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 하기로부터 선택된다:
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(N-메틸설파모일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-하이드록시피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-하이드록시벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-설파모일티오펜-2-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-아미노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-아미노피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-시아노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(메톡시카보닐)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
(3aS,6aS)-5-(3-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1-메틸-4-설파모일-1H-피롤-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1-메틸-5-설파모일-1H-피롤-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-설파모일-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(5-하이드록시-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시 벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-하이드록시-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-아세트아미도벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-아세트아미도피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일페닐설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
4-((3aR,6aS)-5-((3,5-다이클로로벤질옥시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤조산;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-(메틸설폰아미도)피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설포닐-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-[(3aR,6aS)-5-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-이소퀴놀린-3-카보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-[(3aR,6aS)-5-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
4-[(3aR,6aS)-5-(4-이소프로폭시-퀴놀린-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
4-[(3aS,6aR)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로파노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤젠설폰아미드;
(+)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(-)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-피리딘-2-설폰산 아미드;
5-((3aS,6aS)-5-(4-에톡시퀴놀린-2-카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)피리딘-2-설폰아미드;
(3aS,6aS)-5-(3-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-설파모일-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질에스터;
(3aS,6aS)-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 추가의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-5-(3-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-설파모일-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 추가의 특정 예는 하기 화합물로부터 선택된다:
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-5-(3-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-설파모일-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
(3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타내었다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 (키랄) 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 과정을 설명하는데 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 아민 전구체(1) 및 적합한 시약으로부터 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다:
Figure pct00004
.
예를 들면, 아민(1)을 화학식 R1-O-C(O)-Cl(2)의 적합한 클로로포름에이트 에스터, 또는 하기 화학식 (3)의 이미다졸-1-카복실레이트 에스터와 반응시켜 화학식 (I)(이때 Y는 -OC(O)-임)의 화합물을 유도한다.
Figure pct00005
이 반응은 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
클로로포름에이트 에스터(2)는 시판중이거나, 화학식 R1-OH의 상응하는 알코올을 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들면, 다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응시켜 합성될 수 있다.
이미다졸-1-카복실레이트 에스터(3)는, 화학식 R1-OH의 상응하는 알코올을 1,1'-카보닐다이이미다졸과 반응시켜 합성된다. 이 반응은 실온에서, 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴 중에서 수행된다. 이미다졸-1-카복실레이트 에스터(3)는 전형적으로 단리되지 않고 상기 기재된 바와 같이 아민(1)과 직접 반응된다.
화학식 R1-OH의 알코올은 시판중이거나, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 화학식 R1-N(R5)-C(O)-Cl(4)의 적합한 N-(클로로카보닐)아민과 반응시키거나, R5가 H인 경우, 화학식 R1-NCO(5)의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 (I)(이때 Y는 -NR5C(O)-임)의 화합물을 유도한다.
N-(클로로카보닐)아민(4)은, 화학식 R1-N(R5)H의 상응하는 아민을 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물과 반응시켜 합성된다.
이소시아네이트(5)는 시판중이거나, 화학식 R1-NH2의 상응하는 아민으로부터 문헌에 기재된 조건을 사용하여 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들면, 다이포스겐, 트라이포스겐, 1,1'-카보닐다이이미다졸)과 반응시켜 제조될 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 화학식 R1-COOH(6)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 (I)(이때 Y는 -C(O)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카보닐다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서, -40℃ 내지 80℃에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 아민(1)을 적합한 아실화제, 예컨대 화학식 R1-COCl(7)의 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 (I)(이때 Y는 -C(O)-임)의 화합물을 유도할 수 있다. 이 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 0℃ 내지 80℃에서 수행된다.
카복실산(6) 및 아실 할라이드(7)는 시판중이거나, 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 화학식 R1-SO2Cl(8)의 적합한 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (I)(이때 Y가 -S(O2)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
설포닐 클로라이드(8)는 시판중이거나, 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 하기 화학식 (9)의 적합한 클로로-옥사다이아졸 시약, 또는 하기 옥사다이아졸론 시약(10)과 반응시켜 화학식 (I)(이때 Y는
Figure pct00006
임)의 화합물을 유도한다:
Figure pct00007
.
화학식 (I)의 화합물이 아민(1) 및 클로로-옥사다이아졸(9)로부터 생성되는 경우, 반응은 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행된다.
화학식 (I)의 화합물이 아민(1) 및 옥사다이아졸론(10)으로부터 생성되는 경우, 반응은 문헌에 기재된 바와 같이 커플링제, 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 염기, 예를 들면 다이이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행된다.
옥사다이아졸론(10)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
클로로-옥사다이아졸(9)은 시판중이거나, 60℃ 내지 120℃에서 상응하는 옥사다이아졸론을 적합한 할로겐화제, 예를 들면 인 옥시클로라이드 및/또는 인 펜타클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 하기 화학식 (11)(이때 X는 Cl 또는 Br임)의 적합한 할로-티아다이아졸 시약 또는 하기 티아다이아졸티온 시약(12)과 반응시켜 화학식 (I)(이때 Y는
Figure pct00008
임)의 화합물을 유도한다:
Figure pct00009
.
화학식 (I)의 화합물이 아민(1) 및 할로-티아다이아졸(11)로부터 생성되는 경우, 반응은 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행된다.
화학식 (I)의 화합물이 아민(1) 및 티아다이아졸티온(12)으로부터 생성되는 경우, 반응은 문헌에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 에탄올 또는 N,N-다이메틸포말아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행된다.
티아다이아졸티온(12)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
할로-티아다이아졸(11)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 (1)의 아민은 적합하게 보호된 하기 전구체(13)로부터 합성된다:
Figure pct00010
.
적합한 보호기(PG)는 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 치환된 벤질옥시카보닐, 예컨대 3,5-다이클로로 벤질옥시카보닐이다. 중간체(13)의 탈보호는 당업계에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들면, PG가 임의적으로 치환된 벤질옥시카보닐인 경우, 탈보호는, 1 bar 내지 100 bar의 압력에서, 적합한 촉매, 예컨대 활성화된 챠콜 상 팔라듐의 존재하에, 20℃ 내지 150℃에서, 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 수소화에 의해 수행할 수 있다.
다르게는, PG가 3급-부톡시카보닐인 경우, 탈보호는, 적합한 산, 예를 들면 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에, 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산 중에서, 0℃ 내지 30℃에서 수행할 수 있다.
중간체(13)(이때 A는 N임)는 하기 화학식 (13A)로 나타낸다:
Figure pct00011
.
PG는 적합한 보호기, 예를 들면 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 치환된 벤질옥시카보닐, 예컨대 3,5-다이클로로 벤질옥시카보닐이다.
중간체(13A)는, 하기 화학식 (14)의 아민 전구체로부터 당업계에 공지된 방법을 사용하여 적합한 시약과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00012
.
예를 들면, 화합물(14)을 화학식 X-CR3R4-R2(15)(이때 X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3임)의 알킬화제와 반응시켜 화합물(13A)(이때 W는 -CR3R4-임)을 유도한다. 이 반응은 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예를 들면 트라이에틸아민 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에, 0℃ 내지 100℃에서 수행된다.
다르게는, 화학식 (13A)(이때 W는 -CR3R4-이고, R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R3은 H임)의 화합물의 경우, 아민(14)을 환원성 아민화 반응으로 화학식 R4-C(O)-R2(16)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 유도한다. 이 반응은 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에, 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 50℃에서 수행된다.
다르게는, 아민(14)을 화학식 R2-COOH(17)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 (13A)(이때 W는 -C(O)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카보닐다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서, -40℃ 내지 80℃에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
다르게는, 아민(14)을 화학식 R2-SO2Cl(18)의 적합한 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (13A)(이때 W는 -S(O2)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
아민(14), 알킬화제(15), 알데하이드/케톤(16), 카복실산(17), 설포닐 클로라이드(18) 및 아민(22)은, 문헌 또는 실험 영역에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
중간체(13)(이때 A는 C-H임)는 하기 화학식 (13B)(이때 PG는 적합한 보호기, 예를 들면 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 치환된 벤질옥시카보닐, 예컨대 3,5-다이클로로 벤질옥시카보닐임)로 표시된다:
Figure pct00013
.
화합물(13B)(이때 W는 -NR6-임)는, 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에, 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 50℃에서, 하기 케톤(19)을 화학식 HN(R6)R2(20)의 아민과 반응시켜 수득된다:
Figure pct00014
.
케톤(19) 및 아민(20)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물(13B)(이때 W는 -O- 또는 -S-임)는, 하기 알코올(24)로부터 당업계에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 수득된다:
Figure pct00015
.
예를 들면, 실온에서, 트라이페닐포스핀 및 다이알킬아조다이카복실레이트, 예를 들면 다이이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, 알코올(24)을 페놀 HO-R2 또는 티오페놀 HS-R2와 반응시켜 화합물(13B)(이때 W는 -O- 또는 -S-임)을 유도한다.
다르게는, 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, -20℃ 내지 +30℃에서, 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 알코올(21)을 상응하는 메탄설폰에이트로 전환시키고, 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서, 20℃ 내지 100℃에서, 메탄설폰에이트 중간체를 페놀 HO-R2 또는 티오페놀 HS-R2로 처리하여 화합물(13B)(이때 W는 -O- 또는 -S-임)을 유도한다.
화합물(13B)(이때 W는 -SO2-임)은, 용매, 예컨대 포름산, 아세트산 또는 다이클로로메탄 중에서, 0℃ 내지 50℃에서, 화합물(13B)(이때 W는 -S-임)을 적합한 시약, 예를 들면 과산화수소 또는 3-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 수득된다.
알코올(21)은, 케톤(19)으로부터 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 0℃ 내지 50℃에서, 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 수득된다.
화학식 (I)의 화합물(이때 A는 N임)은, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 하기 화학식 (22)의 아민 전구체를 적합한 시약과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00016
.
예를 들면, 화학식 (22)의 아민을 화학식 X-CR3R4-R2(15)(이때 X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3임)의 알킬화제와 반응시켜 화학식 (I)(이때 A는 N이고, W는 -CR3R4-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예를 들면 트라이에틸아민 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에, 0℃ 내지 100℃에서 수행된다.
다르게는, 환원성 아민화 반응으로, 화학식 (22)의 아민을 화학식 R4-C(O)-R2(16)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 화학식 (I)(이때 A는 N이고, W는 -CR3R4-이고, R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고 R3은 H임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에, 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 50℃에서 수행된다.
다르게는, 아민(22)을 화학식 R2-COOH(17)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 (I)(이때 A는 N이고, W는 -C(O)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카보닐다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서, -40℃ 내지 80℃에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
다르게는, 아민(22)을 화학식 R2-SO2Cl(18)의 적합한 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (I)(이때 A는 N이고, W는 -S(O2)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포말아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
아민(22)은 하기 화학식 (23)의 3급-부틸 카바메이트 유도체로부터 카바메이트 탈보호에 의해 합성될 수 있다. 탈보호는 적합한 산, 예를 들면 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에, 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산 중에서, 0℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다:
Figure pct00017
.
3급-부틸 카바메이트(23)는, 하기 화학식 (24)의 아민 전구체 및 적합한 시약으로부터 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다:
Figure pct00018
.
예를 들면, 화학식 (24)의 아민을 화학식 R1-O-C(O)-Cl(2)의 적합한 클로로포름에이트 에스터 또는 화학식 (3)의 이미다졸-1-카복실레이트 에스터와 반응시켜 화학식 (23)(이때 Y는 -OC(O)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재 또는 부재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
다르게는, 화학식 (24)의 아민을 화학식 R1-N(R5)-C(O)-Cl(4)의 적합한 N-(클로로카보닐)아민과 반응시켜 화학식 (23)(이때 Y는 -NR5C(O)-임)의 화합물을 유도하거나, 화학식 R1-NCO(5)의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 (23)(이때 Y는 -NR5C(O)-이고, R5은 H임)의 화합물을 유도한다.
다르게는, 아민(24)을 화학식 R1-COOH(6)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 (23)(이때 Y는 -C(O)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 커플링제, 예컨대 1,1'-카보닐다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서, -40℃ 내지 80℃에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다.
또한, 아민(24)을 적합한 아실화제, 예컨대 화학식 R1-COCl(7)의 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 (23)(이때 Y는 -C(O)-임)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 0℃ 내지 80℃에서 수행된다.
다르게는, 아민(24)을 화학식 R1-SO2Cl(8)의 적합한 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (23)(이때 Y는 -S(O2)-임)의 화합물을 유도한다. 이 반응은 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행된다.
다르게는, 아민(24)을 화학식 (9)의 적합한 클로로-옥사다이아졸 시약, 또는 옥사다이아졸론 시약(10)과 반응시켜 화학식 (23)(이때 Y는
Figure pct00019
임)의 화합물을 유도한다.
화합물(23)이 아민(24) 및 클로로-옥사다이아졸(9)로부터 생성되는 경우, 반응은 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행된다.
화합물(23)이 아민(24) 및 옥사다이아졸론(10)으로부터 생성되는 경우, 반응은 문헌에 기재된 바와 같이 커플링제, 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 염기, 예를 들면 다이이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행된다.
다르게는, 아민(24)을 화학식 (11)(이때 X는 Cl 또는 Br임)의 적합한 할로-티아다이아졸 시약, 또는 티아다이아졸티온 시약(12)과 반응시켜 화학식 (23)(이때 Y는
Figure pct00020
임)의 화합물을 유도한다.
화합물(23)이 아민(24) 및 할로-티아다이아졸(11)로부터 생성되는 경우, 반응은 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행된다.
화합물(23)이 아민(24) 및 티아다이아졸티온(12)으로부터 생성되는 경우, 반응은 문헌에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 에탄올 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행된다.
다르게는, 아민(24)을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, -78℃ 내지 +20℃에서, 할로알칸오일 할라이드, 예를 들면 브로모아세틸 클로라이드로 아실화하여 상응하는 할로알칸아미드 중간체를 유도하고, 이를 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 치환된 페놀과 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (28)(이때 Y는 -C(O)-이고, R1은 치환된 펜옥시알킬임)의 화합물을 유도한다.
화학식 (24)의 아민은 시판중이거나, 문헌 또는 실험 영역에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00021
상기 식에서, R1, R2, A, W, m, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같고, Y는 -OC(O)-이다.
특히, 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 4-메틸모폴린의 존재하에 -78℃ 내지 환류, 특히 -10℃ 내지 실온에서 반응을 수행한다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 목적은 신장 질환(renal condition), 간 질환(liver condition), 염증성 질환(inflammatory condition), 신경계 질환(condition of the nervous system), 호흡계 질환(condition of the respiratory system), 혈관 및 심혈관 질환(vascular and cardiovascular condition), 섬유증 질환(fibrotic disease), 암, 안구 질환(ocular condition), 대사성 질환(metabolic condition), 담즙 울체성 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
신장 질환은 비제한적으로 급성 신부전 및 만성 신장 질환; 및 단백뇨를 갖는 만성 신장 질환 및 단백뇨를 갖지 않는 만성 신장 질환, 예컨대 말기 신장 질병(ESRD)을 포함한다. 더욱 상세하게, 신장 질환은 감소된 크레아니틴 청소율 및 감소된 사구체 여과율, 미세알부민뇨, 알부민뇨 및 단백뇨, 유의한 세포과다를 갖거나 갖지 않는 망상 혈관간 기질의 팽창을 갖는 사구체 경화증(특히 당뇨병성 신장증 및 아밀로이드증), 사구체 모세관의 초점 혈전증(특히 혈전성 미세혈관증), 전반적인 섬유성 괴사, 허혈성 병변, 악성 신장경화증(예컨대, 허혈성 수축, 감소된 신장 혈류량 및 신장 동맥질환), 모세혈관 내(내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관 외 세포(반월체)의 부종 및 증식, 예컨대 사구체 신염 개체, 초점성 분절 사구체 경화증, IgA 신증, 혈관염/전신병 뿐만 아니라 급성 및 만성 신장 이식 거부를 포함한다.
간 질환은 비제한적으로 간 경화증, 간 출혈, 담즙 울체성 간 질환, 예컨대 소양증, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부를 포함한다.
염증성 질환은 비제한적으로 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 이상 배설 질환 등 뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.
또한 호흡계 질환은 비제한적으로 상이한 병인의 다른 미만성 조직질실성 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전 질환(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결정성 결화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족간 폐 질환), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
신경계 질환은 비제한적으로 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증(예컨대, 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경장애 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 아테롬성 동맥경화증, 혈관 혈전 질환 뿐만 아니라 혈전성 미세혈관증, 증식성 동맥병증(예컨대, 점액성 세포외 기질을 둘러싼 팽창된 근내막 세포 및 결절성 농밀화), 아테롬성 동맥경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대, 강성, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능장애 등을 포함한다.
심혈관 질환은 비제한적으로 급성 관동맥 증후군, 관동맥성 심장병, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심박 세동, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
섬유증 질환은 비제한적으로 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 포낭성 복막염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 기관 또는 피부 섬유증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 신장 간질성 섬유증 또는 사구체 경화증이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
암 및 암 전이는 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
안구 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장 등을 포함한다.
대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 담즙 울체성 또는 비담즙 울체성 만성 소양증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환 및 섬유증 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 신장 질환, 간 질환 및 섬유증 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환 및 섬유증 질환의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하는 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 신장 질환, 간 질환 및 섬유증 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다.
특정 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 급성 신장 이식 거부 및 만성 동종이식 신증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신부전이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신부전이다.
추가 특정 실시양태에서, 신장 질환은 당뇨병성 신장증이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신장 이식 거부이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 신장 질환은 만성 동종이식 신증이다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 급성 및 만성 간 이식 거부이다.
특정 실시양태에서, 염증성 질환은 관절염이다.
특정 실시양태에서, 신경계 질환은 신경성 동통이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 포낭성 복막염이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
분석 절차
HIS 태그가 있는 인간 전장 ATX 및 HIS 태그가 없는 인간 전장 ATX 의 생성
오토탁신 ( ATX - ENPP2 ) 클로닝 : 시판중인 인간 조혈 세포 총 RNA로부터 cDNA를 제조하고 중첩 PCR시 주형으로서 사용하여 3'-6xHis 태그가 있거나 없는 전장 인간 ENPP2 ORF를 생성하였다. 이러한 전장 삽입체를 pcDNA3.1V5-His TOPO(인비트로겐(Invitrogen)) 벡터 내로 클로닝하였다. 여러 단일 클론의 DNA 서열을 확인하였다. 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여 단백질 발현의 확인을 위해 Hek293 세포를 형질감염시켰다. 추가 C-말단 6xHis 태그가 있거나 없는 암호화된 ENPP2의 서열은 스위스프롯 엔트리(Swissprot entry) Q13822와 일치한다.
ATX 발효: 20 L 제어된 교반 탱크 생반응기(사르토리우스(Sartorius))에서 대규모 일시적 형질감염에 의해 재조합 단백질을 제조하였다. 세포 성장 및 형질감염 동안, 온도, 교반 속도, pH 및 용해 산소 농도를 각각 37℃, 120 rpm, 7.1 및 30% DO로 유지하였다. 프리스타일(FreeStyle) 293-F 세포(인비트로겐)를 프리스타일 293 매질(인비트로겐)의 현탁액에서 배양하고 착화제로서 X-트레메GENE Ro-1539(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)에서 시판중인 제품)를 사용하여 상기 플라스미드 DNA로 약 1 내지 1.5 x 10E6 세포/mL로 형질감염시켰다. 세포를 농축 영양 용액(문헌[J Immunol Methods 194(1996), 19, 1-199(page 193)])에 공급하고 형질감염 72 시간 후 나트륨 부티레이트(2 mM)로 유도하고 형질감염 96 시간 후 수확하였다. 웨스턴 블롯, 효소 분석 및/또는 분석 IMAC 크로마토그래피에 의해 발현을 분석하였다. 관류 열 교환기에서 세포 현탁액을 4℃로 냉각한 후, 세포 분리 및 상청액의 무균 여과를 제타 플러스(Zeta Plus) 60M02 E16(큐노(Cuno))) 및 사르토포어(Sartopore) 2 XLG(사르토리우스) 필터 장치를 통한 여과에 의해 수행하였다. 상청액을 4℃에서 저장한 후 정제하였다.
ATX 정제: Brij 35를 0.02%의 최종 농도로 첨가하고 1 M HCl을 사용하여 pH를 7.0까지 조절하여 배양 상청액(20 L)을 한외여과 조건으로 조정하였다. 이어서, 상청액을 먼저 0.2 μM 울트란-파일롯 오픈 채널(Ultran-Pilot Open Channel) PES 필터(와트만(Whatman))를 통해 미세여과하고, 이후 울트란-파일롯 오픈 채널 PES 필터 및 30 kDa MWCO(와트만)를 통해 1 L까지 농축하였다. IMAC 크로마토그래피 전에, NiSO4를 최종 농도(1 mM)까지 첨가하였다. 이어서, 투명한 상청액을 50 mM Na2HPO4(pH 7.0), 0.5 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3으로 미리 평형시킨 히스트랩(HisTrap) 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))에 적용하였다. 컬럼을 각각 20 mM , 40 mM 및 50 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 단계적으로 세척하였다. 이후 단백질을 15회의 컬럼 용량으로 0.5 M 이미다졸까지의 선형 구배를 사용하여 용리하였다. ATX 함유 분획을 모으고 30 kDa PES 필터 막이 창작된 아미콘(Amicon) 셀을 사용하여 농축하였다. 단백질을 20 mM 바이신(BICINE, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3)에서 수퍼덱스(Superdex) S-200 프렙(prep) 등급(XK 26/100)(지이 헬스케어) 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 정제 후 단백질의 최종 수율은 1 L의 배양 상청액 당 5 내지 10 mg ATX이었다. 단백질을 -80℃에서 저장하였다.
인간 ATX 효소 억제 분석
특이적으로 표지된 기질 유사체(MR121 기질)를 사용하여 형광 ?칭 분석에 의해 ATX 억제율을 측정하였다. 이러한 MR121 기질을 수득하기 위해, BOC 및 TBS 보호된 6-아미노-헥산산 (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온일아미노]-에톡시}-하이드록시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로필 에스터(문헌[Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023])를 에탄올아민 측쇄의 자유 아민에 MR121 플루오로포어(CAS 185308-24-1, 1-(3-카복시프로필)-11-에틸-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-다이피리도[3,2-b:2',3'-i]펜옥사진-13-윰)로 표지하고, 이어서 탈보호 한 후, 후속적으로 아미노헥산산의 측쇄에 트라이토판을 표지하였다.
분석 작업 용액을 다음과 같이 제조하였다:
분석 완충액: 50 mM 트리스-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.01% 트리톤(Triton)-X-100, pH 8.0;
ATX 용액: 분석 완충액 중 1.4 내지 2.5x 최종 농도로 희석되는, ATX(인간 His-태그된) 저장 용액(20 mM 바이신(pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3) 중 1.08 mg/mL);
MR121 기질 용액: 분석 완충액 중 2 내지 5x 최종 농도로 희석되는, MR121 기질 저장 용액(DMSO 중 800 μM MR121 기질).
시험 화합물(DMSO 중 10 mM 저장액, 8 μL)을 384 웰 샘플 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3655)에 취하고 DMSO(8 μL)로 희석하였다. 8 μL cpd 용액을 다음 행부터 O 행까지 옮겨 행-방향 순차 희석액을 만들었다. 화합물 및 대조군 용액을 5회 혼합하고 상기 혼합물(2 μL)을 384 웰 분석 플레이트(코닝 코스타 #3702)로 옮겼다. 이어서, 41.7 nM ATX 용액(15 μL)을 첨가하고(30 nM 최종 농도), 5회 혼합하고, 이어서 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. MR121 기질 용액(10 μL)을 첨가하고(1 μM 최종 농도), 30회 혼합하고, 이어서 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 이어서, 형광값을 1시간 동안 2분마다 측정하고(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 플레이트: 비젼 다중모드 판독기; 광 강도: 2.5%; 노출 시간: 1.4 초, 필터: Fluo_630/690 nm), 이러한 판독치로부터 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 실시예에 대한 IC50 값은 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00022
본원에 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.00001 μM 내지 1000 μM의 IC50 값을 갖고, 특정한 화합물은 0.0005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물 0.0005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 기재된 효소 분석을 사용하여 수득되었다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예를 들면 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁제의 형태), 비강으로(예를 들면 비강 스프레이 형태) 또는 직장으로(예를 들면 좌제 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들면 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들면 동일한 양으로 이루어질 수 있는 바람직하게는 1 내지 3개의 개별적인 투여량으로 나눠진 약 0.1 mg 내지 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 4 mg/kg(체중)(예를 들면 사람당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적합하다. 그러나, 이는 지시되는 경우 본원에 주어진 상한치를 초과할 수 있음이 분명할 것이다.
본 발명은 실시예에 의해 이하에 예시되고, 이는 제한하는 속성을 갖지 않는다.
제조예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 수득될 수 있다.
실시예
달리 특정하지 않는 한, 모든 실시예 및 중간체를 질소 기체 하에 제조하였다.
약어: aq. = 수성; CAS-RN = 화학 초록 서비스 등록 번호; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; MS = 질량 스펙트럼; sat. = 포화
실시예 1
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(4-(N- 메틸설파모일 ) 벤조일 ) 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
Figure pct00023
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중의 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(중간체 1; 40 mg, 114 μmol), 4-메틸모폴린(57.5 mg, 569 μmol) 및 4-(N-메틸설파모일)벤조산(24.5 mg, 114 μmol)의 용액에 0℃에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(43.3 mg, 114 μmol)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시켰다. 에틸 아세테이트와 수성 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 분리한 후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트-메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(58 mg, 99%)을 수득하였다. 백색 포움, MS: 512.3 (M+H)+.
하기 실시예를 실시예 1에 따라 제조하되, (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로, 4-(N-메틸설파모일)벤조산을 적절한 카복실산으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 2
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(4- 아세트아미도벤조일 ) 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
Figure pct00037
아세틸 클로라이드(8.7 mg, 110 μmol)를 0℃에서 다이클로로메탄(1 mL) 중의 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-아미노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(실시예 1.06; 40 mg, 92.1 μmol) 및 트라이에틸아민(28.0 mg, 276 μmol)의 현탁액에 가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 이어서 90 분 후 다른 분획의 아세틸 클로라이드(5.8 mg, 73 μmol)를 가하고, 이어서 추가의 2 시간 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 염수로 분배하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트-메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 61%)을 수득하였다. 백색 포움, MS: 476.4 (M+H)+.
실시예 2.1
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(5- 아세트아미도피콜리노일 ) 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
Figure pct00038
상기 표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 제조하되, (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-아미노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-아미노피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(실시예 1.07)로 대체하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 477.4 (M+H)+.
실시예 3
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(4- 설파모일페닐설포닐 ) 헥사하이드로피롤 로[ 3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
Figure pct00039
테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(중간체 1; 50 mg, 142 μmol) 및 피리딘(112 mg, 1.42 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 4-설파모일벤젠-1-설포닐 클로라이드(32.7 mg, 128 μmol)의 용액을 가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소카보네이트 용액으로 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 마쇄하여 표제 화합물(45 mg, 59%)을 제공하였다. 연황색 고체, MS: 532.1 (M-H)-.
실시예 4
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(4-(1H- 테트라졸 -5-일) 벤조일 ) 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
Figure pct00040
2-프로판올(4 mL) 및 물(5 mL) 중의 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-시아노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(실시예 1.08; 83 mg, 187 μmol)의 용액에 나트륨 아자이드(24.3 mg, 374 μmol) 및 아연 브로마이드(21.0 mg, 93.4 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 또 다른 분획의 나트륨 아자이드(24.3 mg, 374 μmol) 및 아연 브로마이드(21.0 mg, 93.4 μmol)를 가하고, 이어서 추가의 14 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올 4:1)로 정제하여 표제 화합물(46 mg, 51%)을 제공하였다. 백색 포움, MS: 487.4 (M+H)+.
실시예 5
4-((3 aR ,6 aS )-5-((3,5- 다이클로로벤질옥시 ) 카보닐 ) 옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2- 카보닐 )벤조산
Figure pct00041
테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중의 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(메톡시카보닐)벤조일)헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(실시예 1.09; 82 mg, 172 μmol)의 용액에 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(515 ?, 1.03 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 이어서 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트와 1 M 수성 하이드로염소산 용액으로 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 표제 화합물(74 mg, 93%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 463.6 (M-H)-.
실시예 6
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(5-( 메틸설폰아미도 ) 피콜리노일 ) 헥사하이드 로- 피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
Figure pct00042
단계 1: (3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(5-(N-( 메틸설포닐 ) 메틸설폰아미 도)- 피콜리노일 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(21 mg, 184 μmol)의 용액을 0℃에서 다이클로로메탄(1 mL) 중의 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-아미노피콜리노일)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(실시예 1.07; 40 mg, 91.9 μmol) 및 트라이에틸아민(27.9 mg, 276 μmol)의 용액에 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 이어서 18시간 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 77%)을 제공하였다. 백색 포움, MS: 591.4 (M+H)+.
단계 2: (3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(5-( 메틸설폰아미도 ) 피콜리노일 ) 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 중의 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)-피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(36 mg, 60.9 μmol)의 용액에 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(122 μl, 122 μmol)을 가하고, 이어서 1 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 표제 화합물(29 mg, 93%)을 수득하였다. 백색 포움, MS: 513.4 (M+H)+.
실시예 7
(3 aS ,6 aS )-5-(4- 설파모일 - 벤조일 )- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카복실 산 3- 클로로 -5- 메탄설포닐 -벤질 에스터
Figure pct00043
아세토니트릴(4 ml) 중의 (3-클로로-5-(메틸설포닐)페닐)메탄올(중간체 5; 23.3 mg, 105 μmol)의 용액에 N,N'-카보닐다이이미다졸(18.0 mg, 111 μmol)을 실온에서 가하고, 이어서 2시간 후, 트라이에틸아민(53.4 mg, 527 μmol) 및 4-((3aR,6aR)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(중간체 4; 35 mg, 105 μmol)를 가하고,　반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터 중에서 마쇄하여 표제 화합물(26 mg, 46%)을 제공하였다. 백색 고체, MS: 542.5 (M+H)+.
하기 실시예를 실시예 7에 따라 제조하되, 4-((3aR,6aR)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로, (3-클로로-5-(메틸설포닐)페닐)메탄올을 적절한 알코올로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 8
4-{(3 aR ,6 aR )-5-[3-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 프로피오닐 ]- 헥사하이드 로- 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카보닐 }- 벤젠설폰아미드
Figure pct00046
N,N-다이메틸포름아미드(5 ml) 중의 4-((3aR,6aR)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(중간체 4; 40 mg, 121 μmol), N-메틸모폴린(61.0 mg, 603 μmol) 및 3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산(28.2 mg, 121 μmol)의 백색 현탁액에 0℃에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(45.8 mg, 121 μmol)를 가하고, 15 분 후 얼음 배쓰를 제거하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 포화 수성 나트륨 수소카보네이트 용액으로 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 3급-부틸 메틸 에터 중에서 마쇄하여, 석출물을 여과로 수집하여 표제 화합물(44 mg, 71%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 512.5 (M+H)+.
하기 실시예를 실시예 8과 유사하게 제조하되, 4-((3aR,6aR)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로, 3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산을 적절한 카복실산으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 9A 및 9B
(-)-트랜스-3,5- 다이클로로벤질 2-(4- 설파모일벤조일 ) 헥사하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -5(6H)- 카복실레이트 및 (+)-트랜스-3,5- 다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일) 헥사하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -5(6H)- 카복실레이트
Figure pct00052
라세미체, 트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트(실시예 1.03; 60 mg, 117 μmol)를 레프로실(Reprosil) 키랄(Chiral)-NR 컬럼을 고정상으로 및 헵탄/에탄올 3:2를 유동상으로 사용하여 분취용 HPLC로 분리하였다. 이는 더 빠르게 용리되는 (-)-거울상 이성질체(실시예 9A; 23 mg, 38%; 백색 고체, MS: 512.4 (M+H)+), 더 느리게 용리되는 (+)-거울상 이성질체(실시예 9B; 22 mg, 36%; 오렌지색 포움, MS: 512.4 (M+H)+)를 제공하였다.
중간체
중간체 1
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트 하이드로클로라이드
단계 1: (3 aR ,6 aS )-2-3급-부틸 5-(3,5- 다이클로로벤질 ) 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2,5(1H,3H)- 다이카복실레이트
다이클로로메탄(7 mL) 중의 (3,5-다이클로로페닐)메탄올(425 mg, 2.35 mmol)의 연한 갈색 용액에 N,N'-카보닐다이이미다졸(401 mg, 2.47 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 (3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 250275-15-1; 526 mg, 2.35 mmol)를 가하고, 이어서 15 시간 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 하이드로염소산 용액과 다이클로로메탄으로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 표제 화합물(972 mg, 99%)을 제공하였다. 연한 갈색 점성 오일, MS: 359.2 (M-C(CH3)3+H)+.
단계 2: (3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-카 복실 레이트 하이드로클로라이드
2-프로판올(4 mL) 중의 (3aR,6aS)-2-3급-부틸 5-(3,5-다이클로로벤질) 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-다이카복실레이트(962 mg, 2.32 mmol)의 용액에 하이드로염소산(2-프로판올 중의 5 내지 6 M)(11.6 mL, 57.9 mmol)을 가하고, 이어서 3 시간 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 몇 방울의 에탄올 중에 취하고, 이어서 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(738 mg, 91%)을 제공하였다. 백색 고체, MS: 315.3 (M+H)+.
하기 중간체를 중간체 1에 따라 제조하되, (3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 적절한 아민으로 및 (3,5-다이클로로페닐)메탄올을 적절한 알코올로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00053
중간체 2
(E)-1-((3 aR ,8 aS )- 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀 -6(7H)-일)-3-(4-( 트라이 플루오로메톡시)- 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 하이드로클로라이드
단계 1: (3 aR ,8 aS )-3급-부틸 6-((E)-3-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )아크릴로일) 옥타하이드로 - 피롤로 [3,4-d] 아제핀 -2(1H)- 카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(30 ml) 중의 (3aR,8aS)-3급-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS-RN 1251013-07-6; 1.5 g, 5.42 mmol), 4-메틸모폴린(2.19 g, 21.7 mmol) 및 (E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산(1.26 g, 5.42 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(2.06 g, 5.42 mmol)를 0℃에서 가하였다. 60분 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 이어서 16시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소카보네이트 용액으로 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 중에서 마쇄하여 표제 화합물(2.20 g, 89%)을 제공하였다. 백색 고체, MS: 399.5 (M - 이소부텐 + H)+.
단계 2: (E)-1-((3 aR ,8 aS )- 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀 -6(7H)-일)-3-(4-(트 라이플루오로메 톡시)- 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물을 중간체 1과 유사하게 제조하되, 단계 2에서 (3aR,8aS)-3급-부틸 6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트로 대체하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 355.5 (M+H)+.
하기 중간체를 중간체 2에 따라 제조하되, (3aR,8aS)-3급-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로, (E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산을 적절한 카복실산으로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00054
중간체 3
(3 aS ,6 aS )-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
단계 1: (3R,4R)-3급-부틸 3,4- 비스((메틸설포닐옥시)메틸)피롤리딘 -1- 카복실레이트
다이클로로메탄(70 ml) 중의 (3R,4R)-3급-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(CAS-RN 895245-32-6; 2.97 g, 12.8 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(9.96 g, 77.0 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(5 ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(4.41 g, 38.5 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 이어서 1 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(4.22 g, 85%)을 제공하였다. 연황색 오일, MS: 332.4 (M - 이소부텐 + H)+.
단계 2: (3 aS ,6 aS )-3급-부틸 5- 벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
아세토니트릴(100 ml) 중의 (3R,4R)-3급-부틸 3,4-비스((메틸설포닐옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(4.22 g, 10.9 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(15.1 g, 109 mmol) 및 페닐메탄아민(3.5 g, 32.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 45 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액, 포화 수성 나트륨 수소카보네이트 용액, 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트 - 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(2.23 g 68%)을 제공하였다. 연황색 고체, MS: 303.5 (M+H)+.
단계 3: (3 aS ,6 aS )-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
메탄올(20 mL) 중의 (3aS,6aS)-3급-부틸 5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.22 g, 7.34 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10%, 220 mg, 7.34 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 수소 기체 하에서(1 bar) 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 불용성 물질을 규조토를 통해 여과로 제거하였다. 여액을 농축시켜서 표제 화합물(1.60 g, 100%)을 제공하였다. 백색 왁스형 고체, MS: 213.5 (M+H)+.
중간체 3.1
(3 aR ,6 aR )-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
상기 표제 화합물을 중간체 3과 유사하게 제조하되, (3R,4R)-3급-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 (3S,4S)-3급-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(CAS-RN 895245-30-4)로 대체하여 제조하였다. 백색 왁스형 고체, MS: 213.3 (M+H)+.
중간체 4
4-((3 aR ,6 aR )- 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카보닐 ) 벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
단계 1: (3 aS ,6 aS )-3급-부틸 5-(4- 설파모일벤조일 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(10 ml) 중의 (3aS,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 3; 206 mg, 970 μmol), N-메틸모폴린(294 mg, 2.91 mmol) 및 4-설파모일벤조산(203 mg, 970 μmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(369 mg, 970 μmol)를 0℃에서 가하고, 10 분 후, 얼음 배쓰를 제거하였다. 16시간 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 포화 수성 나트륨 수소카보네이트 용액으로 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 3급-부틸 메틸 에터 중에서 마쇄하여 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(348 mg, 91%)을 제공하였다. 연황색 고체, MS: 396.6 (M+H)+.
단계 2: 4-((3 aR ,6 aR )- 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카보닐 ) 벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드 (중간체 4)
상기 표제 화합물을 중간체 1 단계 2와 유사하게, (3aS,6aS)-3급-부틸 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트로부터 제조하였다. 연황색 고체, MS: 296.5 (M+H)+.
중간체 5
(3- 클로로 -5-( 메틸설포닐 ) 페닐 )메탄올
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 3-클로로-5-(메틸설포닐)벤조산(CAS-RN 151104-63-1; 500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 착체 용액(테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 5.33 mL, 5.33 mmol)을 0℃에서 천천히 가하고, 이어서 3 시간 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 메탄올(3 mL)로 천천히 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(428 mg, 91%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 221.3 (M+H)+.
중간체 6
N-(5- 시아노 -2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ) 피발아미드
단계 1: 메틸 4- 시아노 -2- 피발아미도벤조에이트
피리딘(6 mL) 중의 메틸 2-아미노-4-시아노벤조에이트(CAS-RN 159847-83-3; 776 mg, 4.4 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드(637 mg, 5.29 mmol)를 0℃에서 적가하고, 이어서 2 시간 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 하이드로염소산 용액과 에틸 아세테이트/2-메틸테트라하이드로퓨란으로 분배하였다. 유기 층을 물, 2 M 수성 나트륨 카보네이트 용액, 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 마쇄하여 표제 화합물(819 mg)을 제공하였다. 모액을 증발시키고, 3급-부틸 메틸 에터 중에서 마쇄하여 나중 크롭의 생성물(148 mg)을 제공하였다. 화합물 수율: 967 mg (84%). 백색 고체, MS: 261.1 (M-H)-.
N-(5- 시아노 -2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ) 피발아미드
에탄올(15 mL) 중의 칼슘 클로라이드(592 mg, 5.33 mmol)의 현탁액을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 메틸 4-시아노-2-피발아미도벤조에이트(694 mg, 2.67 mmol)의 용액에 가하고, 이어서 나트륨 보로하이드라이드(403 mg, 10.7 mmol)를 가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 물 및 포화 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터 중에서 마쇄하여 표제 화합물(293 mg)을 제공하였다. 모액을 증발시키고, 크로마토그래피(다이클로로메탄-메탄올 구배)로 정제하여 또 다른 크롭의 생성물(240 mg)을 수득하였다. 화합물 수율: 533 mg; (86%). 백색 고체, MS: 231.1 (M-H)-.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R1은, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 나프틸, 치환된 나프틸알킬, 치환된 나프틸옥시알킬, 치환된 나프틸알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 인돌일, 치환된 퀴놀일, 치환된 이소퀴놀일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 또는 치환된 벤조퓨란-2-일이고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 나프틸, 치환된 나프틸알킬, 치환된 나프틸옥시알킬, 치환된 나프틸알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 인돌일, 치환된 퀴놀일, 치환된 이소퀴놀일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 및 치환된 벤조퓨란-2-일은 R7, R8 및 R9로 치환되고;
    R2는, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피롤릴, 옥소다이하이드로피리딘일 또는 치환된 티오페닐이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피롤릴 및 치환된 티오페닐은 R10, R11 및 R12로 치환되고;
    Y는 -OC(O)-, -NR5C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-,
    Figure pct00056
    이고;
    A는 -N- 또는 CH-이고;
    W는 -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, 또는 -CR3R4-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6 독립적으로, H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R7, R8 및 R9는 독립적으로, H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬설파닐, 할로알킬설파닐, 사이클로알킬설파닐, 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 사이클로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 치환된 아미노설포닐, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 아미노설포닐, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 질소 원자 상에서, H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐 및 사이클로알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 선택적으로, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고; R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H가 아니고;
    R10은, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 치환된 아미노, 카복시, 시아노, 하이드록시 또는 테트라졸일이고, 이때 치환된 아미노는 질소 원자 상에서, H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R11 및 R12는 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
    m, n, p 및 q는 독립적으로, 1 또는 2로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 나프틸, 치환된 인돌일, 치환된 퀴놀일, 또는 치환된 이소퀴놀일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 나프틸, 치환된 인돌일, 치환된 퀴놀일 및 치환된 이소퀴놀일은 R7, R8 및 R9로 치환되는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이, R7, R8 및 R9로 치환된 페닐알킬인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 3,5-다이클로로벤질, 4-트라이플루오로메톡시벤질 또는 4-트라이플루오로메톡시페닐에틸인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가, 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘일이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 R10, R11 및 R12로 치환된, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가, R10, R11 및 R12로 치환된 페닐인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-아미노설포닐페닐, 3-플루오로-4-아미노설포닐페닐, 3-아미노설포닐피리딘-6-일 또는 2-아미노설포닐피리딘-5-일인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -OC(O)- 또는 -C(O)-인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -N-인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 -C(O)- 또는 -S(O)2-인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 -C(O)-인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8 및 R9가 독립적으로, H, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 알킬설포닐, 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되고, 이때 R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 H가 아닌, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 또는 하나의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 할로알콕시 또는 할로겐인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H, 할로겐 또는 알킬설포닐인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 H인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 아미노설포닐인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12가 독립적으로, H, 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R12가 독립적으로, H 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 및 n이 1인, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m, n, p 및 q가 1인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (Ia)의 화합물:
    Figure pct00057
    .
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(N-메틸설파모일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-하이드록시피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-하이드록시벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-설파모일티오펜-2-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-아미노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-아미노피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-시아노벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(메톡시카보닐)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
    (3aS,6aS)-5-(3-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1-메틸-4-설파모일-1H-피롤-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1-메틸-5-설파모일-1H-피롤-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(6-설파모일-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(5-하이드록시-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(4-하이드록시-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-아세트아미도벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-아세트아미도피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일페닐설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    4-((3aR,6aS)-5-((3,5-다이클로로벤질옥시)카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤조산;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(5-(메틸설폰아미도)피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설포닐-벤질 에스터;
    (3aR,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aR,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
    4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
    4-[(3aR,6aS)-5-(4-이소프로폭시-나프탈렌-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
    4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-이소퀴놀린-3-카보닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
    4-[(3aR,6aS)-5-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
    4-[(3aR,6aS)-5-(4-이소프로폭시-퀴놀린-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
    4-[(3aS,6aR)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐]-벤젠설폰아미드;
    4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
    4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
    4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로파노일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)벤젠설폰아미드;
    (+)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    (-)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    (3aS,6aS)-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-피리딘-2-설폰산 아미드;
    5-((3aS,6aS)-5-(4-에톡시퀴놀린-2-카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐)피리딘-2-설폰아미드;
    (3aS,6aS)-5-(3-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(6-설파모일-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질에스터;
    (3aS,6aS)-5-(2-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-설파모일벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aS,6aS)-5-(3-플루오로-4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(6-설파모일-피리딘-3-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(4-설파모일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카보닐}-벤젠설폰아미드;
    (3aS,6aS)-5-(5-설파모일-피리딘-2-카보닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-벤질 에스터; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  26. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00058

    상기 식에서, R1, R2, A, W, m, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같고; Y는 -OC(O)-이다.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로서 사용되는 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  29. 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  31. 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 신장 질환의 치료 또는 예방 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 26 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  34. 본원에 전술된 발명.
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