CN113549063B - 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

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CN113549063B CN202010324770.7A CN202010324770A CN113549063B CN 113549063 B CN113549063 B CN 113549063B CN 202010324770 A CN202010324770 A CN 202010324770A CN 113549063 B CN113549063 B CN 113549063B
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Abstract

本发明公开了一种光学异构的八氢‑2H‑吡咯并[3,4‑c]吡啶‑2‑羧酸叔丁酯的制备方法的制备方法，包括以下步骤：将化合物II在还原剂作用下生成化合物III；化合物III在碱作用下与甲磺酰氯生成化合物IV；化合物IV在碱作用下，与苄胺反应得到化合物VI；化合物VI在酸作用下，得到化合物VI或者化合物VI的盐；化合物VI在碱作用下，与三氟乙酸酐反应得到化合物VII；化合物VII在钯碳或者氢氧化钯碳/氢气作用下得到化合物VIII；化合物VIII与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IX；化合物IX在碱作用下，得到化合物I。

Description

一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯 的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
CN105073748B中报道了自分泌运动因子抑制剂，用于治疗或者预防肾脏、肝脏病症等。
结构式如下：
WO2018021447A1中报道八氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶衍生物可以用于多巴胺受体拮抗剂，用于治疗精神分裂症等作用。结构式如下：
专利CN105085525A(P36)公开了非手性的化合物15d制备方法：
试剂和条件：i)甲基磺酸，叠氮化钠；ii)氢氧化钠水溶液，二碳酸二叔丁酯，两步收率，43％；iii)四氢铝锂。
本合成路线无法得到手性的化合物。可见手性八氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶衍生物在新药开发中的作用非常有价值。目前关于(3ar，7as)-rel-八氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的合成方法很少有文献报道。
发明内容
发明目的：提供一种(3ar，7as)-rel-八氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的合成方法。
本发明提供了一种化合物I的制备方法，步骤如下：
将化合物II在还原剂作用下生成化合物III；化合物III在碱1作用下与甲磺酰氯生成化合物IV；化合物IV在碱2作用下，与苄胺反应得到化合物VI；化合物VI在酸1作用下，得到化合物VI或者化合物VI的盐；化合物VI或者化合物VI的盐在碱3作用下，与三氟乙酸酐反应得到化合物VII；化合物VII在钯碳或者氢氧化钯碳/氢气作用下得到化合物VIII；化合物VIII与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IX；化合物IX在碱4作用下，得到化合物I。化合物II制备化合物III的步骤中，还原剂选自四氢铝锂、二异丁基氢化铝或者硼氢化钠，化合物II和还原剂的摩尔比范围为1∶1～3。化合物III制备化合物IV的步骤中，碱1选自三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺，化合物III、甲磺酰氯和碱1的摩尔比范围为1∶2～2.5∶2～5。化合物IV制备化合物V的步骤中，碱2选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺，化合物IV、苄胺和碱2的摩尔比范围为1∶1～1.5∶2～5；后处理将反应液过滤后，在滤液中加入二碳酸二叔丁酯搅拌，与反应剩余的苄胺反应，在纯化的过程中更容易除去苄胺。化合物V制备化合物VI的步骤中，酸1为氯化氢气体、盐酸或者三氟乙酸，得到化合物VI或者化合物VI的盐酸盐或者三氟乙酸盐。化合物VI或者化合物VI的盐制备化合物VII的步骤中，碱3选自三乙胺，化合物VI、三氟乙酸酐和碱3的摩尔比范围为1∶1～1.5∶2～5。化合物VIII制备化合物IX的步骤中，化合物VIII、二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶1～1.5。化合物IX制备化合物I的步骤中，碱4为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者叔丁醇钾。
化合物X在PtO2/氢气，在酸2条件下，反应得到顺式产物化合物XI，酸2选自盐酸或者醋酸；化合物XI在碱5作用下，与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物XII，碱5选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠；化合物XII在氢化钠的作用下得到反式的化合物II。化合物XII制备化合物II步骤中，在0℃左右把氢化钠分批加入甲醇中，然后在10℃左右下加入化合物X，加完后，升温到回流，反应2-3小时，后处理加入乙酸或者稀盐酸淬灭反应。
化合物X在氢氧化钯/氢气，在酸2条件下，反应得到反式产物化合物XIII，反应压力在6～8Mpa，酸2选自盐酸或者醋酸；化合物XII在碱5作用下，与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物II，碱5选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠。
有益效果
本发明(3ar，7as)-rel-八氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备路线及方法设计巧妙，收率可达27％。本发明的主要目的得到手性的目标产物，在新药开发中有着非常重要的应用。该方法合成路线易于放大，操作方便，同时具有工业化应用前景。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
THF：四氢呋喃；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯；
TEA：三乙胺；
TFAA：三氟乙酸酐；
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；
LAH：四氢铝锂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备：
将化合物II(35.00g,0.116mol,1.0eq)加入350mL THF中，0℃左右分批加入NaBH4(12.2g,0.323mol,3.0eq)加完后，0℃左右反应3小时，检测原料反应结束后。反应液用水NaOH水溶液淬灭反应，过滤，滤液旋干溶剂后得到化合物III无色油状物27.28g，收率：96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.98-3.95(m,2H),3.69-3.54(m,4H),3.30-2.80(m,3H),2.62-2.56(m,2H),1.60-1.44(m,13H)。
化合物IV的制备：
将化合物III(27.00g,0.11mol,1.0eq)和DIEA(36.3mL,0.22mol,2.0eq)加入250mLDCM中，在0℃左右下滴加甲磺酰氯(25.20g,0.22mol,2.0eq)，加完后，室温反应3小时，检测原料反应结束后。反应液用250mL水洗，250mL饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干后得到化合物IV黄色油状物42.00g，收率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.33-4.28(m,2H),4.24-4.21(m,2H),4.10-4.06(m,2H),3.05(d,6H),2.85-2.77(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.49-1.44(m,10H)。
化合物V的制备：
将化合物IV(35.00g,0.087mol,1.0eq)，苄胺(9.32g,0.087mol,1.0eq)和碳酸碳酸氢钾(17.42g,0.174mol,2.0eq)加入乙腈中，升温到80℃，回流反应10小时。过滤反应液，制砂，柱层析得到化合物V淡黄色油状物19.31g，收率：70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.25(m,5H),4.25(m,2H),3.83-3.74(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.66(m,1H),2.53-2.41(m,3H),1.79-1.76(m,1H),1.65-1.63(m,2H),1.47(s,9H),1.36-1.29(m,1H)。
化合物VI的盐酸盐的制备：
将化合物V(16.00g,0.051mol,1.0eq)溶解在150mL甲醇中，10℃左右滴加HCl/MeOH(50mL)，加完后，室温反应2小时，检测显示原料反应完。反应液旋干甲醇，加入200mLEA打浆，过滤，滤液蒸干溶剂，得到化合物VI的盐酸盐白色固体(9.20g,0.032mol)，收率：62％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.66(br,1H),9.37-9.30(br,1H),9.00(br,1H),7.76-7.44(m,5H),4.41-4.37(m,2H),3.44-3.43(m,2H),3.10(m,1H),2.84(m,3H),2.22-2.16(m,1H),2.20-1.86(m,2H),1.57-1.55(m,1H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(9.20g,0.032mol,1.0eq)和TEA(12.95g,0.128mol,4.0eq)加入100mLDCM中，0℃滴加TFAA(8.06g,0.038mol,1.2eq)，加完后，室温反应10小时，TLC显示原料反应完。反应液用100mL水洗，有机相制砂，柱层析得到化合物VII黄色油状物8.50g,，收率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.25(m,5H),4.76-4.74(m,1H),4.13(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.09-2.43(m,6H),1.97-1.93(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.42-1.38(m,1H)。
化合物VIII的制备
将化合物VII(7.00g,0.022mol,1.0eq)溶解在100mL甲醇中，加入钯碳(2.00g)，室温下，常压通氢气，反应16小时，TLC显示原料反应完。过滤反应液，化合物VIII的滤液直接用于下步反应，收率：100％。
化合物IX的制备
将化合物VIII(4.89g,0.022mol,1.0eq)溶解在100mL甲醇中，10℃滴加(Boc)2O(7.20g,0.033mol,1.5eq)，加完后，室温反应2小时，TLC显示原料反应完。反应液制砂，柱层析得到化合物IX白色固体6.02g，收率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.86-4.75(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.72-3.57(m,2H),3.16-2.62(m,4H),2.06-2.02(m,1H),1.98-1.80(m,2H),1.45(s,9H)。
化合物I的制备
将化合物IX(4.89g,0.022mol,1.0eq)溶解在50mL甲醇中，加入碳酸钠(3.81g,0.036mol,3.0eq)，室温反应3小时，检测显示原料反应完。过滤反应液，滤液制砂，柱层析(DCM：MeOH＝30:1)得到化合物I白色固体2.73g，收率：95％，纯度：98％。1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm)3.66-3.49(m,2H,),3.30-3.19(m,2H,),2.91-2.82(m,2H,),2.70-2.62(m,1H),2.54-2.48(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.70-1.63(m,2H),1.45(s,9H),1.39-1.32(m,1H)；[MS+H]＝227。
实施例2
化合物III的制备：
将化合物II(35.00g,0.116mol,1.0eq)加入350mL THF中，0℃左右分批加入LAH(8.79g,0.323mol,2.0eq)加完后，0℃左右反应2小时，检测原料反应结束后。反应液用水，15％氢氧化钠淬灭反应，过滤，滤液旋干溶剂后得到化合物III无色油状物27.00g，收率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.98-3.95(m,2H),3.69-3.54(m,4H),3.30-2.80(m,3H),2.62-2.56(m,2H),1.60-1.44(m,13H)。
化合物IV的制备：
将化合物III(27.00g,0.11mol,1.0eq)和TEA(33.39g,0.33mol,3.0eq)加入270mLDCM中，在0℃左右下滴加甲磺酰氯(31.50g,0.55mol,2.5eq)，加完后，室温反应2小时，检测原料反应结束后。反应液用250mL水洗，250mL饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到化合物IV黄色油状物39.43g，收率：89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.33-4.28(m,2H),4.24-4.21(m,2H),4.10-4.06(m,2H),3.05(d,6H),2.85-2.77(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.49-1.44(m,10H)。
化合物V的制备：
将化合物IV(35.00g,0.087mol,1.0eq)，苄胺(9.32g,0.087mol,1.5eq)和碳酸钾(48.10g,0.348mol,4.0eq)加入THF中，升温至回流，反应10小时。过滤反应液，滤液加入0.5eq(Boc)2O与其中剩余的苄胺搅拌反应0.5小时，制砂，柱层析得到化合物V淡黄色油状物20.68g,收率：75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.25(m,5H),4.25(m,2H),3.83-3.74(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.66(m,1H),2.53-2.41(m,3H),1.79-1.76(m,1H),1.65-1.63(m,2H),1.47(s,9H),1.36-1.29(m,1H)。
化合物VI的制备：
将化合物V(16.00g,0.051mol,1.0eq)溶解在150mL甲醇中，20℃左右滴加TFA，加完后，室温反应2小时，检测显示原料反应完。反应液旋干甲醇，加入200mLEA打浆，加入NaHCO3水溶液中和至pH为8左右，有机相干燥后，蒸干溶剂，得到化合物VI白色固体7.17g收率：65％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.66(br,1H),9.37-9.30(br,1H),9.00(br,1H),7.76-7.44(m,5H),4.41-4.37(m,2H),3.44-3.43(m,2H),3.10(m,1H),2.84(m,3H),2.22-2.16(m,1H),2.20-1.86(m,2H),1.57-1.55(m,1H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(7.17g,0.033mol,1.0eq)和TEA(12.95g,0.128mol,4.0eq)加入100mLDCM中，0℃滴加TFAA(8.06g,0.038mol,1.2eq)，加完后，室温反应16小时，TLC显示原料反应完。反应液用100mL水洗，有机相制砂，柱层析(DCM:MeOH＝50:1-30:1)得到化合物VII黄色油状物7.00g，收率：66.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.25(m,5H),4.76-4.74(m,1H),4.13(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.09-2.43(m,6H),1.97-1.93(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.42-1.38(m,1H)。
化合物VIII的制备
将化合物VII(7.00g,0.022mol,1.0eq)溶解在120mL甲醇中，加入氢氧化钯碳(1.00g)，室温下，常压通氢气，反应16小时，TLC显示原料反应完。过滤反应液，化合物VIII的滤液直接用于下步反应，收率：100％。
化合物IX的制备
将化合物VIII(4.89g,0.022mol,1.0eq)溶解在100mL甲醇中，15℃左右分批加入(Boc)2O(7.20g,0.033mol,1.5eq)，加完后，室温反应3小时，TLC显示原料反应完。反应液制砂，柱层析得到化合物IX白色固体5.67g，收率：80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.86-4.75(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.72-3.57(m,2H),3.16-2.62(m,4H),2.06-2.02(m,1H),1.98-1.80(m,2H),1.45(s,9H)。
化合物I的制备
将化合物IX(4.89g,0.022mol,1.0eq)溶解在50mL甲醇中，加入碳酸钾(3.32g,0.024mol,2.0eq)，室温反应1小时，检测显示原料反应完。过滤反应液，滤液制砂，柱层析(DCM：MeOH＝30:1)得到化合物I白色固体2.85g，收率：99％，纯度：98％。1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm)3.66-3.49(m,2H,),3.30-3.19(m,2H,),2.91-2.82(m,2H,),2.70-2.62(m,1H),2.54-2.48(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.70-1.63(m,2H),1.45(s,9H),1.39-1.32(m,1H)；[MS+H]＝227。
实施例3
化合物XI的制备：
将吡啶-3，4-二甲酸二甲酯(化合物X)(74.50g,0.38mol,1.0eq)和浓盐酸(32mL,0.38mol,1.0eq)加入1L甲醇中，然后加入二氧化铂，室温下常压通氢气，反应96小时，TLC显示原料反应完。过滤反应液，化合物XI的滤液直接用于下步反应，收率：100％。
化合物XII的制备：
将化合物XI(76.47g,0.38mol,1.0eq)的甲醇溶液和碳酸钾(157.5g,1.14mol,3.0eq)加入1L水中，降温到10℃，滴加(Boc)2O(82.92g,0.38mol,1.0eq)，加完后反应4小时，TLC显示原料反应完。反应液旋干甲醇，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相，用1L饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干溶剂得到无色油状物化合物XII(97.30g,0.32mol)，收率：85％。
化合物II的制备：
0℃下分批将NaH(15.36g,0.38mol,1.2eq)加入1L甲醇中，加完后，搅拌10分钟。10℃加入化合物XII(97.30g,0.32mol,1.0eq)，加完后，升温到回流反应2小时。将反应液降温到0℃，加入0.38mol乙酸，加完搅拌2分钟，反应液旋干溶剂，加入500mL水和500mL乙酸乙酯分液，有机相制砂，柱层析(PE:EA＝20:1-10:1)得到白色固体化合物II 58.33g,，收率：60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.32(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.72-3.71(d,6H),2.81-2.79(m,4H),2.03-2.00(m,1H),1.59-1.57(m,1H),1.46(s,9H)。
实施例4
化合物XIII的制备：
将吡啶-3，4-二甲酸二甲酯(化合物X)(74.50g,0.38mol,1.0eq)和醋酸(22.82g,0.38mol,1.0eq)加入1L甲醇中，然后加入氢氧化钯，在6MPa氢气，85℃下反应96小时，TLC显示原料反应完，检测反式产物含量70％，过滤后，蒸干溶剂，柱层析得到化合物III 49.7g，收率，65％。
化合物II的制备：
将化合物XIII(49.7g,0.247mol,1.0eq)的甲醇溶液和碳酸氢钠(127.7g,1.52mol,4.0eq)加入1L水中，降温到10℃左右，滴加(Boc)2O(82.92g,0.38mol,1.0eq)的100mL甲醇溶液，加完后反应3小时，TLC显示原料反应完。反应液旋干甲醇，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相，用1L饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干溶剂得到无色油状物化合物II 63.2g，收率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.32(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.72-3.71(d,6H),2.81-2.79(m,4H),2.03-2.00(m,1H),1.59-1.57(m,1H),1.46(s,9H)。

Claims (11)

1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
将化合物II在还原剂作用下生成化合物III；化合物III在碱1作用下与甲磺酰氯生成化合物IV；化合物IV在碱2作用下，与苄胺反应得到化合物V；化合物V在酸1作用下，得到化合物VI或者化合物VI的盐；化合物VI或者化合物VI的盐在碱3作用下，与三氟乙酸酐反应得到化合物VII；化合物VII在钯碳或者氢氧化钯碳/氢气作用下得到化合物VIII；化合物VIII与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IX；化合物IX在碱4作用下，得到化合物I。
2.根据权利要求1中所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，还原剂选自四氢铝锂、二异丁基氢化铝或者硼氢化钠；化合物II和还原剂的摩尔比范围为1∶1～3。
3.根据权利要求1中所述的化合物I的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，碱1选自三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺；化合物III、甲磺酰氯和碱1的摩尔比范围为1∶2～2.5∶2～5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，碱2选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺；化合物IV、苄胺和碱2的摩尔比范围为1∶1～1.5∶2～5；后处理将反应液过滤后，在滤液中加入二碳酸二叔丁酯搅拌，与反应剩余的苄胺反应，在纯化的过程中更容易除去苄胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，酸1为氯化氢气体、盐酸或者三氟乙酸，得到化合物VI或者化合物VI的盐酸盐或者三氟乙酸盐。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物VI或者化合物VI的盐制备化合物VII的步骤中，碱3选自三乙胺，化合物VI或者化合物VI的盐、三氟乙酸酐和碱3的摩尔比范围为1∶1～1.5∶2～5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物VIII制备化合物IX的步骤中，化合物VIII、二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶1～1.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物IX制备化合物I的步骤中，碱4为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者叔丁醇钾。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
化合物X在PtO2/氢气，在酸2条件下，反应得到顺式产物化合物XI，酸2选自盐酸或者醋酸；化合物XI在碱5作用下，与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物XII，碱5选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠；化合物XII在氢化钠的作用下得到反式的化合物II。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：化合物XII制备化合物II步骤中，在0℃把氢化钠分批加入甲醇中，然后在10℃下加入化合物XII，加完后，升温到回流，反应2-3小时，后处理加入乙酸或者稀盐酸淬灭反应。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
化合物X在氢氧化钯/氢气，在酸2条件下，反应得到反式产物化合物XIII，反应压力在6～8Mpa，酸2选自盐酸或者醋酸；化合物XIII在碱5作用下，与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物II，碱5选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠。
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