CN113549063B - 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113549063B CN113549063B CN202010324770.7A CN202010324770A CN113549063B CN 113549063 B CN113549063 B CN 113549063B CN 202010324770 A CN202010324770 A CN 202010324770A CN 113549063 B CN113549063 B CN 113549063B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- action
- under
- acid
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- -1 -tert-butyl carboxylate Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 19
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 17
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- AUQUSBAFIHOGHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-3,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1C(=O)OC AUQUSBAFIHOGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KNLKRAUJQBLECR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=N1 KNLKRAUJQBLECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- JMWPSCUIQIMVQH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical class C1NCCC2CNCC21 JMWPSCUIQIMVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- CQJSNQCNXVJXDM-NXEZZACHSA-N tert-butyl (3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CNC[C@@H]2CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]21 CQJSNQCNXVJXDM-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种光学异构的八氢‑2H‑吡咯并[3,4‑c]吡啶‑2‑羧酸叔丁酯的制备方法的制备方法,包括以下步骤:将化合物II在还原剂作用下生成化合物III;化合物III在碱作用下与甲磺酰氯生成化合物IV;化合物IV在碱作用下,与苄胺反应得到化合物VI;化合物VI在酸作用下,得到化合物VI或者化合物VI的盐;化合物VI在碱作用下,与三氟乙酸酐反应得到化合物VII;化合物VII在钯碳或者氢氧化钯碳/氢气作用下得到化合物VIII;化合物VIII与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IX;化合物IX在碱作用下,得到化合物I。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域,具体地说涉及一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
CN105073748B中报道了自分泌运动因子抑制剂,用于治疗或者预防肾脏、肝脏病症等。
结构式如下:
WO2018021447A1中报道八氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶衍生物可以用于多巴胺受体拮抗剂,用于治疗精神分裂症等作用。结构式如下:
专利CN105085525A(P36)公开了非手性的化合物15d制备方法:
试剂和条件:i)甲基磺酸,叠氮化钠;ii)氢氧化钠水溶液,二碳酸二叔丁酯,两步收率,43%;iii)四氢铝锂。
本合成路线无法得到手性的化合物。可见手性八氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶衍生物在新药开发中的作用非常有价值。目前关于(3ar,7as)-rel-八氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的合成方法很少有文献报道。
发明内容
发明目的:提供一种(3ar,7as)-rel-八氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的合成方法。
本发明提供了一种化合物I的制备方法,步骤如下:
将化合物II在还原剂作用下生成化合物III;化合物III在碱1作用下与甲磺酰氯生成化合物IV;化合物IV在碱2作用下,与苄胺反应得到化合物VI;化合物VI在酸1作用下,得到化合物VI或者化合物VI的盐;化合物VI或者化合物VI的盐在碱3作用下,与三氟乙酸酐反应得到化合物VII;化合物VII在钯碳或者氢氧化钯碳/氢气作用下得到化合物VIII;化合物VIII与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IX;化合物IX在碱4作用下,得到化合物I。化合物II制备化合物III的步骤中,还原剂选自四氢铝锂、二异丁基氢化铝或者硼氢化钠,化合物II和还原剂的摩尔比范围为1∶1~3。化合物III制备化合物IV的步骤中,碱1选自三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺,化合物III、甲磺酰氯和碱1的摩尔比范围为1∶2~2.5∶2~5。化合物IV制备化合物V的步骤中,碱2选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺,化合物IV、苄胺和碱2的摩尔比范围为1∶1~1.5∶2~5;后处理将反应液过滤后,在滤液中加入二碳酸二叔丁酯搅拌,与反应剩余的苄胺反应,在纯化的过程中更容易除去苄胺。化合物V制备化合物VI的步骤中,酸1为氯化氢气体、盐酸或者三氟乙酸,得到化合物VI或者化合物VI的盐酸盐或者三氟乙酸盐。化合物VI或者化合物VI的盐制备化合物VII的步骤中,碱3选自三乙胺,化合物VI、三氟乙酸酐和碱3的摩尔比范围为1∶1~1.5∶2~5。化合物VIII制备化合物IX的步骤中,化合物VIII、二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶1~1.5。化合物IX制备化合物I的步骤中,碱4为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者叔丁醇钾。
化合物X在PtO2/氢气,在酸2条件下,反应得到顺式产物化合物XI,酸2选自盐酸或者醋酸;化合物XI在碱5作用下,与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物XII,碱5选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠;化合物XII在氢化钠的作用下得到反式的化合物II。化合物XII制备化合物II步骤中,在0℃左右把氢化钠分批加入甲醇中,然后在10℃左右下加入化合物X,加完后,升温到回流,反应2-3小时,后处理加入乙酸或者稀盐酸淬灭反应。
化合物X在氢氧化钯/氢气,在酸2条件下,反应得到反式产物化合物XIII,反应压力在6~8Mpa,酸2选自盐酸或者醋酸;化合物XII在碱5作用下,与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物II,碱5选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠。
有益效果
本发明(3ar,7as)-rel-八氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备路线及方法设计巧妙,收率可达27%。本发明的主要目的得到手性的目标产物,在新药开发中有着非常重要的应用。该方法合成路线易于放大,操作方便,同时具有工业化应用前景。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示:
THF:四氢呋喃;
DIEA:N,N-二异丙基乙胺;
DCM:二氯甲烷;
EA:乙酸乙酯;
TEA:三乙胺;
TFAA:三氟乙酸酐;
(Boc)2O:二碳酸二叔丁酯;
LAH:四氢铝锂。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐明本发明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备:
将化合物II(35.00g,0.116mol,1.0eq)加入350mL THF中,0℃左右分批加入NaBH4(12.2g,0.323mol,3.0eq)加完后,0℃左右反应3小时,检测原料反应结束后。反应液用水NaOH水溶液淬灭反应,过滤,滤液旋干溶剂后得到化合物III无色油状物27.28g,收率:96%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.98-3.95(m,2H),3.69-3.54(m,4H),3.30-2.80(m,3H),2.62-2.56(m,2H),1.60-1.44(m,13H)。
化合物IV的制备:
将化合物III(27.00g,0.11mol,1.0eq)和DIEA(36.3mL,0.22mol,2.0eq)加入250mLDCM中,在0℃左右下滴加甲磺酰氯(25.20g,0.22mol,2.0eq),加完后,室温反应3小时,检测原料反应结束后。反应液用250mL水洗,250mL饱和氯化钠洗,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液旋干后得到化合物IV黄色油状物42.00g,收率:95%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.33-4.28(m,2H),4.24-4.21(m,2H),4.10-4.06(m,2H),3.05(d,6H),2.85-2.77(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.49-1.44(m,10H)。
化合物V的制备:
将化合物IV(35.00g,0.087mol,1.0eq),苄胺(9.32g,0.087mol,1.0eq)和碳酸碳酸氢钾(17.42g,0.174mol,2.0eq)加入乙腈中,升温到80℃,回流反应10小时。过滤反应液,制砂,柱层析得到化合物V淡黄色油状物19.31g,收率:70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.25(m,5H),4.25(m,2H),3.83-3.74(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.66(m,1H),2.53-2.41(m,3H),1.79-1.76(m,1H),1.65-1.63(m,2H),1.47(s,9H),1.36-1.29(m,1H)。
化合物VI的盐酸盐的制备:
将化合物V(16.00g,0.051mol,1.0eq)溶解在150mL甲醇中,10℃左右滴加HCl/MeOH(50mL),加完后,室温反应2小时,检测显示原料反应完。反应液旋干甲醇,加入200mLEA打浆,过滤,滤液蒸干溶剂,得到化合物VI的盐酸盐白色固体(9.20g,0.032mol),收率:62%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.66(br,1H),9.37-9.30(br,1H),9.00(br,1H),7.76-7.44(m,5H),4.41-4.37(m,2H),3.44-3.43(m,2H),3.10(m,1H),2.84(m,3H),2.22-2.16(m,1H),2.20-1.86(m,2H),1.57-1.55(m,1H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(9.20g,0.032mol,1.0eq)和TEA(12.95g,0.128mol,4.0eq)加入100mLDCM中,0℃滴加TFAA(8.06g,0.038mol,1.2eq),加完后,室温反应10小时,TLC显示原料反应完。反应液用100mL水洗,有机相制砂,柱层析得到化合物VII黄色油状物8.50g,,收率:85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.25(m,5H),4.76-4.74(m,1H),4.13(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.09-2.43(m,6H),1.97-1.93(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.42-1.38(m,1H)。
化合物VIII的制备
将化合物VII(7.00g,0.022mol,1.0eq)溶解在100mL甲醇中,加入钯碳(2.00g),室温下,常压通氢气,反应16小时,TLC显示原料反应完。过滤反应液,化合物VIII的滤液直接用于下步反应,收率:100%。
化合物IX的制备
将化合物VIII(4.89g,0.022mol,1.0eq)溶解在100mL甲醇中,10℃滴加(Boc)2O(7.20g,0.033mol,1.5eq),加完后,室温反应2小时,TLC显示原料反应完。反应液制砂,柱层析得到化合物IX白色固体6.02g,收率:85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.86-4.75(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.72-3.57(m,2H),3.16-2.62(m,4H),2.06-2.02(m,1H),1.98-1.80(m,2H),1.45(s,9H)。
化合物I的制备
将化合物IX(4.89g,0.022mol,1.0eq)溶解在50mL甲醇中,加入碳酸钠(3.81g,0.036mol,3.0eq),室温反应3小时,检测显示原料反应完。过滤反应液,滤液制砂,柱层析(DCM:MeOH=30:1)得到化合物I白色固体2.73g,收率:95%,纯度:98%。1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm)3.66-3.49(m,2H,),3.30-3.19(m,2H,),2.91-2.82(m,2H,),2.70-2.62(m,1H),2.54-2.48(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.70-1.63(m,2H),1.45(s,9H),1.39-1.32(m,1H);[MS+H]=227。
实施例2
化合物III的制备:
将化合物II(35.00g,0.116mol,1.0eq)加入350mL THF中,0℃左右分批加入LAH(8.79g,0.323mol,2.0eq)加完后,0℃左右反应2小时,检测原料反应结束后。反应液用水,15%氢氧化钠淬灭反应,过滤,滤液旋干溶剂后得到化合物III无色油状物27.00g,收率:95%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.98-3.95(m,2H),3.69-3.54(m,4H),3.30-2.80(m,3H),2.62-2.56(m,2H),1.60-1.44(m,13H)。
化合物IV的制备:
将化合物III(27.00g,0.11mol,1.0eq)和TEA(33.39g,0.33mol,3.0eq)加入270mLDCM中,在0℃左右下滴加甲磺酰氯(31.50g,0.55mol,2.5eq),加完后,室温反应2小时,检测原料反应结束后。反应液用250mL水洗,250mL饱和氯化钠洗,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液旋干溶剂后得到化合物IV黄色油状物39.43g,收率:89%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.33-4.28(m,2H),4.24-4.21(m,2H),4.10-4.06(m,2H),3.05(d,6H),2.85-2.77(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.49-1.44(m,10H)。
化合物V的制备:
将化合物IV(35.00g,0.087mol,1.0eq),苄胺(9.32g,0.087mol,1.5eq)和碳酸钾(48.10g,0.348mol,4.0eq)加入THF中,升温至回流,反应10小时。过滤反应液,滤液加入0.5eq(Boc)2O与其中剩余的苄胺搅拌反应0.5小时,制砂,柱层析得到化合物V淡黄色油状物20.68g,收率:75%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33-7.25(m,5H),4.25(m,2H),3.83-3.74(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.66(m,1H),2.53-2.41(m,3H),1.79-1.76(m,1H),1.65-1.63(m,2H),1.47(s,9H),1.36-1.29(m,1H)。
化合物VI的制备:
将化合物V(16.00g,0.051mol,1.0eq)溶解在150mL甲醇中,20℃左右滴加TFA,加完后,室温反应2小时,检测显示原料反应完。反应液旋干甲醇,加入200mLEA打浆,加入NaHCO3水溶液中和至pH为8左右,有机相干燥后,蒸干溶剂,得到化合物VI白色固体7.17g收率:65%。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.66(br,1H),9.37-9.30(br,1H),9.00(br,1H),7.76-7.44(m,5H),4.41-4.37(m,2H),3.44-3.43(m,2H),3.10(m,1H),2.84(m,3H),2.22-2.16(m,1H),2.20-1.86(m,2H),1.57-1.55(m,1H)。
化合物VII的制备
将化合物VI(7.17g,0.033mol,1.0eq)和TEA(12.95g,0.128mol,4.0eq)加入100mLDCM中,0℃滴加TFAA(8.06g,0.038mol,1.2eq),加完后,室温反应16小时,TLC显示原料反应完。反应液用100mL水洗,有机相制砂,柱层析(DCM:MeOH=50:1-30:1)得到化合物VII黄色油状物7.00g,收率:66.6%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.25(m,5H),4.76-4.74(m,1H),4.13(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.09-2.43(m,6H),1.97-1.93(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.42-1.38(m,1H)。
化合物VIII的制备
将化合物VII(7.00g,0.022mol,1.0eq)溶解在120mL甲醇中,加入氢氧化钯碳(1.00g),室温下,常压通氢气,反应16小时,TLC显示原料反应完。过滤反应液,化合物VIII的滤液直接用于下步反应,收率:100%。
化合物IX的制备
将化合物VIII(4.89g,0.022mol,1.0eq)溶解在100mL甲醇中,15℃左右分批加入(Boc)2O(7.20g,0.033mol,1.5eq),加完后,室温反应3小时,TLC显示原料反应完。反应液制砂,柱层析得到化合物IX白色固体5.67g,收率:80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.86-4.75(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.72-3.57(m,2H),3.16-2.62(m,4H),2.06-2.02(m,1H),1.98-1.80(m,2H),1.45(s,9H)。
化合物I的制备
将化合物IX(4.89g,0.022mol,1.0eq)溶解在50mL甲醇中,加入碳酸钾(3.32g,0.024mol,2.0eq),室温反应1小时,检测显示原料反应完。过滤反应液,滤液制砂,柱层析(DCM:MeOH=30:1)得到化合物I白色固体2.85g,收率:99%,纯度:98%。1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm)3.66-3.49(m,2H,),3.30-3.19(m,2H,),2.91-2.82(m,2H,),2.70-2.62(m,1H),2.54-2.48(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.70-1.63(m,2H),1.45(s,9H),1.39-1.32(m,1H);[MS+H]=227。
实施例3
化合物XI的制备:
将吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(化合物X)(74.50g,0.38mol,1.0eq)和浓盐酸(32mL,0.38mol,1.0eq)加入1L甲醇中,然后加入二氧化铂,室温下常压通氢气,反应96小时,TLC显示原料反应完。过滤反应液,化合物XI的滤液直接用于下步反应,收率:100%。
化合物XII的制备:
将化合物XI(76.47g,0.38mol,1.0eq)的甲醇溶液和碳酸钾(157.5g,1.14mol,3.0eq)加入1L水中,降温到10℃,滴加(Boc)2O(82.92g,0.38mol,1.0eq),加完后反应4小时,TLC显示原料反应完。反应液旋干甲醇,用乙酸乙酯萃取(500mL×3),合并有机相,用1L饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液旋干溶剂得到无色油状物化合物XII(97.30g,0.32mol),收率:85%。
化合物II的制备:
0℃下分批将NaH(15.36g,0.38mol,1.2eq)加入1L甲醇中,加完后,搅拌10分钟。10℃加入化合物XII(97.30g,0.32mol,1.0eq),加完后,升温到回流反应2小时。将反应液降温到0℃,加入0.38mol乙酸,加完搅拌2分钟,反应液旋干溶剂,加入500mL水和500mL乙酸乙酯分液,有机相制砂,柱层析(PE:EA=20:1-10:1)得到白色固体化合物II 58.33g,,收率:60%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.32(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.72-3.71(d,6H),2.81-2.79(m,4H),2.03-2.00(m,1H),1.59-1.57(m,1H),1.46(s,9H)。
实施例4
化合物XIII的制备:
将吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(化合物X)(74.50g,0.38mol,1.0eq)和醋酸(22.82g,0.38mol,1.0eq)加入1L甲醇中,然后加入氢氧化钯,在6MPa氢气,85℃下反应96小时,TLC显示原料反应完,检测反式产物含量70%,过滤后,蒸干溶剂,柱层析得到化合物III 49.7g,收率,65%。
化合物II的制备:
将化合物XIII(49.7g,0.247mol,1.0eq)的甲醇溶液和碳酸氢钠(127.7g,1.52mol,4.0eq)加入1L水中,降温到10℃左右,滴加(Boc)2O(82.92g,0.38mol,1.0eq)的100mL甲醇溶液,加完后反应3小时,TLC显示原料反应完。反应液旋干甲醇,用乙酸乙酯萃取(500mL×3),合并有机相,用1L饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液旋干溶剂得到无色油状物化合物II 63.2g,收率:85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.32(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.72-3.71(d,6H),2.81-2.79(m,4H),2.03-2.00(m,1H),1.59-1.57(m,1H),1.46(s,9H)。
Claims (11)
1.一种化合物I的制备方法,其特征在于,包括:
将化合物II在还原剂作用下生成化合物III;化合物III在碱1作用下与甲磺酰氯生成化合物IV;化合物IV在碱2作用下,与苄胺反应得到化合物V;化合物V在酸1作用下,得到化合物VI或者化合物VI的盐;化合物VI或者化合物VI的盐在碱3作用下,与三氟乙酸酐反应得到化合物VII;化合物VII在钯碳或者氢氧化钯碳/氢气作用下得到化合物VIII;化合物VIII与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物IX;化合物IX在碱4作用下,得到化合物I。
2.根据权利要求1中所述的化合物I的制备方法,其特征在于:化合物II制备化合物III的步骤中,还原剂选自四氢铝锂、二异丁基氢化铝或者硼氢化钠;化合物II和还原剂的摩尔比范围为1∶1~3。
3.根据权利要求1中所述的化合物I的制备方法,其特征在于:化合物III制备化合物IV的步骤中,碱1选自三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺;化合物III、甲磺酰氯和碱1的摩尔比范围为1∶2~2.5∶2~5。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物IV制备化合物V的步骤中,碱2选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺;化合物IV、苄胺和碱2的摩尔比范围为1∶1~1.5∶2~5;后处理将反应液过滤后,在滤液中加入二碳酸二叔丁酯搅拌,与反应剩余的苄胺反应,在纯化的过程中更容易除去苄胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物V制备化合物VI的步骤中,酸1为氯化氢气体、盐酸或者三氟乙酸,得到化合物VI或者化合物VI的盐酸盐或者三氟乙酸盐。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物VI或者化合物VI的盐制备化合物VII的步骤中,碱3选自三乙胺,化合物VI或者化合物VI的盐、三氟乙酸酐和碱3的摩尔比范围为1∶1~1.5∶2~5。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物VIII制备化合物IX的步骤中,化合物VIII、二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶1~1.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物IX制备化合物I的步骤中,碱4为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者叔丁醇钾。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
化合物X在PtO2/氢气,在酸2条件下,反应得到顺式产物化合物XI,酸2选自盐酸或者醋酸;化合物XI在碱5作用下,与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物XII,碱5选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠;化合物XII在氢化钠的作用下得到反式的化合物II。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:化合物XII制备化合物II步骤中,在0℃把氢化钠分批加入甲醇中,然后在10℃下加入化合物XII,加完后,升温到回流,反应2-3小时,后处理加入乙酸或者稀盐酸淬灭反应。
11.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
化合物X在氢氧化钯/氢气,在酸2条件下,反应得到反式产物化合物XIII,反应压力在6~8Mpa,酸2选自盐酸或者醋酸;化合物XIII在碱5作用下,与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物II,碱5选自碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010324770.7A CN113549063B (zh) | 2020-04-23 | 2020-04-23 | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010324770.7A CN113549063B (zh) | 2020-04-23 | 2020-04-23 | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113549063A CN113549063A (zh) | 2021-10-26 |
CN113549063B true CN113549063B (zh) | 2024-04-05 |
Family
ID=78100975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010324770.7A Active CN113549063B (zh) | 2020-04-23 | 2020-04-23 | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113549063B (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102964346A (zh) * | 2011-09-01 | 2013-03-13 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
CN103102344A (zh) * | 2011-11-14 | 2013-05-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
CN104684915A (zh) * | 2012-09-25 | 2015-06-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型双环衍生物 |
CN105073748A (zh) * | 2013-03-12 | 2015-11-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为自分泌运动因子抑制剂的新型八氢-吡咯并[3,4-c]-吡咯衍生物及其类似物 |
CN105085525A (zh) * | 2014-04-28 | 2015-11-25 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为rho激酶抑制剂的异喹啉磺酰衍生物 |
CN107383035A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-11-24 | 上海合全药业股份有限公司 | 2‑((1S3aR7aR)‑5‑叔丁氧羰基四氢呋喃并[3,4]哌啶‑1)乙酸制法 |
EP3495363A1 (en) * | 2016-07-28 | 2019-06-12 | Shionogi & Co., Ltd | Nitrogen-containing condensed ring compound having dopamine d3 receptor antagonistic effect |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014065413A1 (ja) * | 2012-10-26 | 2014-05-01 | 日本たばこ産業株式会社 | トリアゾール・イソオキサゾール化合物およびその医薬用途 |
-
2020
- 2020-04-23 CN CN202010324770.7A patent/CN113549063B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102964346A (zh) * | 2011-09-01 | 2013-03-13 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
CN103102344A (zh) * | 2011-11-14 | 2013-05-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
CN104684915A (zh) * | 2012-09-25 | 2015-06-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型双环衍生物 |
CN105073748A (zh) * | 2013-03-12 | 2015-11-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为自分泌运动因子抑制剂的新型八氢-吡咯并[3,4-c]-吡咯衍生物及其类似物 |
CN105085525A (zh) * | 2014-04-28 | 2015-11-25 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为rho激酶抑制剂的异喹啉磺酰衍生物 |
EP3495363A1 (en) * | 2016-07-28 | 2019-06-12 | Shionogi & Co., Ltd | Nitrogen-containing condensed ring compound having dopamine d3 receptor antagonistic effect |
CN107383035A (zh) * | 2017-06-29 | 2017-11-24 | 上海合全药业股份有限公司 | 2‑((1S3aR7aR)‑5‑叔丁氧羰基四氢呋喃并[3,4]哌啶‑1)乙酸制法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113549063A (zh) | 2021-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108947894B (zh) | 联芳结构手性n-甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用 | |
CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
CN107501112A (zh) | 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法 | |
EP2027083A1 (en) | Method of preparing chiral cyclic beta-aminocarboxamides | |
CN113549063B (zh) | 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
KR20210066768A (ko) | 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로 | |
CN111548356B (zh) | 叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法 | |
KR20180118054A (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
CA2726220C (en) | Processes and compounds for the preparation of normorphinans | |
CN109574860B (zh) | 一种制备维兰特罗的方法 | |
CN113861097A (zh) | 一种多构型1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法 | |
CN109574955B (zh) | 一种n-氢或n-烷基化硫代吗啉-2-羧酸或羧酸酯类化合物的制备方法 | |
EP3848361A1 (en) | Method of producing tetracyclic compound | |
KR100296737B1 (ko) | 아세클로페낙의 제조방법 | |
CN114057668B (zh) | 一种氨基保护基手性2-氨基-3-(4-吗啉基苯基)丙酸的合成方法 | |
CN114736186B (zh) | 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法 | |
CN112824381B (zh) | 一种哌啶胺的制备方法 | |
CN113045575B (zh) | 一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
CN110240605B (zh) | 青蒿素二聚物的制备方法 | |
KR100896087B1 (ko) | 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법 | |
CN108395421B (zh) | 一种3-氨基-5-羟基-四氢吡喃及其盐的制备方法 | |
CN110963959B (zh) | 一种合成n-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的制备方法 | |
AU711057B2 (en) | 2-azabicyclo(2,2,1)heptane derivatives, their preparation and their application | |
JP4788049B2 (ja) | ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 | |
CN112624976A (zh) | 一种鲸肌肽中间体和鲸肌肽的制备方法及鲸肌肽中间体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |