CN110240605B - 青蒿素二聚物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及青蒿素二聚物制备方法：化合物(I)与化合物(II)在偶联试剂的作用下于溶剂中发生偶联反应得到化合物(III)。其中，P为H或N的保护基，R为羟基、酯基、磺酸酯基或卤素。本发明的制备方法具有原料易得，立体选择性好，操作安全简单，产品纯度高，成本低等优点。

Description

青蒿素二聚物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及青蒿素二聚物SM1044的制备方法，SM1044可用于疟疾、病毒、肿瘤等疾病的治疗。
背景技术
青蒿素二聚物SM1044除了具有抗疟活性外，还可用于病毒、肿瘤等疾病的治疗。
专利CN102153564公开了其制备方法(制备方法一)。该方法以二氢青蒿素为原料，在三氟化硼乙醚催化条件下与乙二醇反应，经过柱层析分离得到化合物中间体V。中间体V与对甲苯磺酰氯反应得到化合物VI，进一步的与氨水反应直接得到化合物SM1044。但是由于此化合物反应主要得到VII，而化合物SM1044只是合成化合物VII时的副产物。专利CN102153564也公开了制备方法(制备方法二)，该方法以VI为原料，通过制备化合物VII后，再与化合物VI反应制备SM1044。上述两种方法路线较长，且收率低，使用操作繁琐的柱层析进行纯化，不利于工业生产。
Figure GDA0003131018490000011
Figure GDA0003131018490000021
因此，寻找原材料价廉易得，操作安全简单，产品纯度高，低成本的适于工业化生产的制备青蒿素二聚物的新方法，对加快相关新药的研究进程，降低相关新药的生产成本具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供青蒿素二聚物制备的新方法。本发明提供了一种制备青蒿素二聚物的新方法，所述方法为：
Figure GDA0003131018490000022
其中，P为H或N的保护基；R为羟基、酯基、磺酸酯基或卤素；
化合物(I)与化合物(II)于溶剂中在偶联试剂的作用下发生偶联反应得到化合物(III)；
其中，所述N的保护基为氨基甲酸甲酯基、氨基甲酸乙酯基、取代的氨基甲酸乙酯基、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯基、氨基甲酸2-氯乙酯基、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤乙酯基、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯基、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯基、氨基甲酸叔丁酯基(Boc)、氨基甲酸乙烯基酯基、氨基甲酸烯丙基酯基、氨基甲酸苄酯基(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯基、氨基甲酸对硝基苄酯基、氨基甲酸2,4-二氯苄酯基、氨基甲酸2-二苯基异丙基酯基、氨基甲酸9-芴基甲酯基(Fmoc)、氨基甲酸1-金刚烷酯基、氨基甲酸烯丙基酯基、甲酰胺基、乙酰胺基、三氯乙酰胺基、三氟乙酰胺基。所述取代的氨基甲酸乙酯中的取代是指被选自卤素、C1-C3的烷基、苯基等中的一种或多种取代基所取代。
所述偶联试剂选自路易斯酸，路易斯碱。
所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；
所述偶联试剂的用量相对于化合物(I)为0.0001～5摩尔当量，更优选为0.001～1摩尔当量；
所述偶联反应的温度不限，优选为0℃～100℃，更优选为0～50℃；
所述偶联反应的时间优选为0.5～24小时，更优选1～12小时；
所述偶联反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应。
当P为N的保护基时，所述产物(化合物(III))经进一步脱保护反应得到青蒿素二聚物SM1044。
所述脱保护反应在有机酸、有机碱、无机酸或无机碱存在下进行。
所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、软脂酸、丙烯酸、酒石酸、草酸、苹果酸、苯甲酸、三氟醋酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸；所述有机碱选自吡啶、哌啶、吗啉、二环己胺、对二甲氨基吡啶、三乙胺、三(2-氨乙基)胺、四丁基氟化铵、二异丙基乙基胺、氨水、甲胺、乙胺、二乙胺、三乙烯二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化钾、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂；所述无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。
所述偶联反应的反应产物(SM1044)还可以进一步在结晶溶剂中通过结晶得到固体形态的化合物(SM1044)。
所述结晶溶剂选自正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷，环己烷，石油醚，甲苯，氯苯，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇中的一种或多种。
所述结晶温度为-10℃～100℃，优选为-10℃～50℃，更优选为0℃～20℃。
采用本发明方法制备得到的青蒿素二聚物可直接用于疟疾、病毒、肿瘤等疾病治疗。
本发明中，
所述酯基，为羟基和羧酸、酰氯、酸酐或酯反应生成的基团，包括脂肪酸酯基和芳香酸酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、三氟乙酸酯基、2-甲氧基乙酸酯基、丙酸酯基、丁酸酯基、新戊酸酯基、苯甲酸酯基、对苯基苯甲酸酯基、巴豆酸酯基、4-甲氧基巴豆酸酯基等；
所述磺酸酯基，为羟基和磺酸、磺酰氯或磺酸酐反应生成的基团，包括脂肪酸酯基和芳香酸酯基，如甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、三氟乙磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、苄基磺酸酯基等；
所述卤素包括氟、氯、溴、碘。
有益效果
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明方案中采用的原料例如乙二醇胺廉价易得，合成路线短、收率高、选择性好，适于大规模制备。
具体实施方式
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
样品数据由以下仪器测定：核磁共振氢谱(1H-NMR)用Bruker Avance III400核磁共振仪；显色使用的精科WFH-203B三用紫外分析仪，波长为254nm和365nm。柱层析硅胶(100-200目，300-400目)为青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析硅胶板，薄层层析使用的层析板厚度为0.2±0.03mm；3-溴-4-氟苯甲醛由山东潍坊前进精细化工有限公司提供，二乙基锌由上海恒岳化工科技有限公司提供，乙腈，甲基叔丁基醚，正庚烷，四氢呋喃均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供。所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃，温度计未经校正。
实施例1化合物3的合成
Figure GDA0003131018490000051
将N-Cbz-二乙醇胺(化合物2)(1g,4.18mmol)溶于干燥二氯甲烷溶液中，然后加入双氢青蒿素(化合物1)(2.97g,10.45mmol)，最后冰浴条件下滴加入三氟化硼乙醚(0.1mL，2.09mmol)，然后让反应液慢慢升至室温，过夜搅拌反应基本完全。将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗至中性，最后用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩柱分离得产物3(2.74g，产率为85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.29(m,5H),5.35(t,J＝13.4Hz,2H),5.12(q,J＝12.5Hz,2H),4.77(dd,J＝17.0,3.2Hz,2H),4.08–3.94(m,2H),3.56(ddd,J＝36.6,23.8,10.3Hz,6H),2.63(s,2H),2.38(td,J＝13.9,3.7Hz,2H),2.04(d,J＝14.2Hz,2H),1.87(s,2H),1.71(s,4H),1.59(s,2H),1.44(m,10H),1.26(dd,J＝18.2,9.2Hz,6H),0.98–0.92(m,6H),0.91–0.85(m,6H).
实施例2化合物3的合成
Figure GDA0003131018490000052
将N-Cbz-二乙醇胺(化合物2)(1g,4.18mmol)溶于干燥二氯甲烷溶液中，然后加入双氢青蒿素衍生物(化合物4)(3.41g,10.45mmol)，最后冰浴条件下滴加入三氟化硼乙醚(0.1mL，2.09mmol)，然后让反应液慢慢升至室温，过夜搅拌反应基本完全。将反应液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗至中性(测定洗涤水的pH值近中性)，最后用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩柱分离得产物3(2.27g，产率为70.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.29(m,5H),5.35(t,J＝13.4Hz,2H),5.12(q,J＝12.5Hz,2H),4.77(dd,J＝17.0,3.2Hz,2H),4.08–3.94(m,2H),3.56(ddd,J＝36.6,23.8,10.3Hz,6H),2.63(s,2H),2.38(td,J＝13.9,3.7Hz,2H),2.04(d,J＝14.2Hz,2H),1.87(s,2H),1.71(s,4H),1.59(s,2H),1.44(m,10H),1.26(dd,J＝18.2,9.2Hz,6H),0.98–0.92(m,6H),0.91–0.85(m,6H).
实施例3化合物6的合成
Figure GDA0003131018490000061
将2,2’-(苄基亚氨基)二乙醇胺5(120mg，1eq)、双氢青蒿素(化合物1)(400mg，2eq)溶于干燥二氯甲烷溶液中，冰浴条件下滴加TMSOTf(110mg，0.8eq)，室温搅拌5h后结束反应，加入DCM，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩柱分离得产物(86mg，产率约38.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39(s,2H),4.78(d,J＝3.4Hz,2H),3.95(td,J＝9.4,7.8,4.6Hz,2H),3.74(t,J＝9.7Hz,2H),3.49(dt,J＝11.2,5.8Hz,2H),2.87–2.57(m,5H),2.47–2.31(m,2H),2.18–1.67(m,11H),1.66–1.37(m,13H),1.37–1.15(m,6H),1.04–0.83(m,14H).
实施例4化合物3的合成
Figure GDA0003131018490000062
将化合物6(0.1g，1eq)溶于干燥二氯甲烷溶液中，然后加入4-二甲基吡啶(8.39mg，0.5eq)，冰浴条件下滴加氯甲酸苄酯(25.78mg，1.1eq)的二氯甲烷溶液，加热回流，5h后TLC显示反应完全，加DCM，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩柱分离得产物(51mg，产率约48.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.29(m,5H),5.35(t,J＝13.4Hz,2H),5.12(q,J＝12.5Hz,2H),4.77(dd,J＝17.0,3.2Hz,2H),4.08–3.94(m,2H),3.56(ddd,J＝36.6,23.8,10.3Hz,6H),2.63(s,2H),2.38(td,J＝13.9,3.7Hz,2H),2.04(d,J＝14.2Hz,2H),1.87(s,2H),1.71(s,4H),1.59(s,2H),1.44(m,10H),1.26(dd,J＝18.2,9.2Hz,6H),0.98–0.92(m,6H),0.91–0.85(m,6H).
实施例5化合物SM1044的合成
Figure GDA0003131018490000071
化合物SM1044的合成：将实施例1、2或4得到的产物3(0.1g)溶于THF(0.2mL)中，滴加三乙基硼氢化锂(1mL)室温搅拌过夜，次日TLC显示，原料转化约30％不再进行，浓缩，加乙酸乙酯，水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩柱分离得产物(38mg，产率为46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),6.31(s,1H),5.42(s,1H),4.85(d,J＝3.5Hz,1H),4.24–4.07(m,1H),3.90–3.73(m,1H),2.78–2.59(m,1H),2.46–2.29(m,1H),2.12–1.98(m,1H),1.97–1.83(m,1H),1.80–1.57(m,3H),1.55–1.17(m,7H),1.03–0.84(m,7H).
实施例6化合物8的合成
Figure GDA0003131018490000081
将Fmoc保护的亚氨基二乙醇(化合物7)(1g，1eq)溶解于二氯甲烷中，加入双氢青蒿素(化合物1)(2.18g，2.5eq)后，冰浴条件下慢慢滴加三氟化硼乙醚络合物(0.5mL，0.5eq)，然后让反应液慢慢升至室温，3h后TLC显示反应基本完全。加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产物8(2.27g，收率86.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.27(m,2H),5.33(d,J＝18.7Hz,2H),4.71(dd,J＝32.0,3.1Hz,2H),4.48–4.38(m,2H),3.95–3.78(m,2H),3.65–3.26(m,6H),2.60(d,J＝4.0Hz,2H),2.35(td,J＝14.0,3.7Hz,2H),2.01(d,J＝14.5Hz,2H),1.85(d,J＝10.9Hz,2H),1.69(d,J＝9.8Hz,4H),1.55(d,J＝16.1Hz,2H),1.50–1.30(m,10H),1.29–1.16(m,6H),0.90(dt,J＝15.0,10.1Hz,12H).
实施例7化合物SM1044的合成
Figure GDA0003131018490000082
化合物SM1044的合成：将实施例6得到的产物8(1g)溶于DMF(10mL)中，加入哌啶(5mL)，室温搅拌20min反应完全，加乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱分离得产物SM1044(473mg，产率为63.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),6.31(s,1H),5.42(s,1H),4.85(d,J＝3.5Hz,1H),4.24–4.07(m,1H),3.90–3.73(m,1H),2.78–2.59(m,1H),2.46–2.29(m,1H),2.12–1.98(m,1H),1.97–1.83(m,1H),1.80–1.57(m,3H),1.55–1.17(m,7H),1.03–0.84(m,7H).

Claims (9)

1.一种制备青蒿素二聚物的制备方法，其特征在于，所述方法为：
Figure FDA0003336488030000011
其中，P为N的保护基；R为羟基；
化合物(I)与化合物(II)于溶剂中在偶联试剂的作用下发生偶联反应得到化合物(III)，
其中，所述N的保护基为苄氧羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，
所述偶联试剂为三氟化硼乙醚，
所述溶剂为二氯甲烷，以及
所述偶联反应的反应温度为0～50℃，所述偶联试剂的用量相对于化合物(I)为0.0001～5摩尔当量；以及所述偶联反应的时间为0.5～24小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述偶联试剂的用量相对于化合物(I)为0.001～1摩尔当量。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述偶联反应的反应温度为室温，以及所述偶联反应的时间为1～12小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物(III)经进一步脱保护反应得到以下结构式所示的青蒿素二聚物SM1044：
Figure FDA0003336488030000012
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述脱保护反应在有机酸、有机碱、无机酸或无机碱存在下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应的反应产物进一步在结晶溶剂中通过结晶得到固体形态的以下结构式所示的青蒿素二聚物SM1044：
Figure FDA0003336488030000021
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述结晶溶剂选自正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷，环己烷，石油醚，甲苯，氯苯，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇中的一种或多种；
结晶温度为-10℃～100℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，结晶温度为-10℃～50℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其中，结晶温度为0℃～20℃。
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