CN101421276A - 青蒿素衍生物的二聚物，它们的制备与它们的治疗应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及特定青蒿素衍生物的新二聚物，它们的制备，含有它们的组合物，与它们作为药物，特别地作为抗癌剂的用途。
Description
本发明涉及青蒿素衍生物的二聚物，它们的制备与它们的治疗应用。
更特别地，本发明涉及青蒿素衍生物的二聚物，它们具有抗癌活性，尤其具有细胞增殖的抑制活性。
迄今为止，化疗中使用的大多数商品化合物有副作用、病人耐药性或抗药性等严重问题。因此，非常需要一些新类的能作为抗癌剂起作用的化合物。
在这些天然产品中，青蒿素是一种倍半萜内过氧化物，它是在1971年由黄花蒿分离得到的，并具有一些抗疟的性质。已制备某些简单衍生物，例如二氢青蒿素或蒿甲醚，特别具有抗疟性。除了这种活性外，已证明青蒿素的某些衍生物和二聚物具有抗癌性(J.Med.Chem.2003，46，987-994；专利US 6 790 863)。
本发明打算解决的问题是得到具有抗癌活性的呈青蒿素二聚物形式的新产品。
本发明的目的在于符合通式(I)的产品
式中：
a)A是二价基团，选自-S-、-SO-、-SO2-、-NRa-、-N+(O-)Ra-、CONRa-、-NRaSO2-、-CO-、-COO-、-NRaCONRb-、-NRaSO2NRb-、OP(O)(ORa)O-、-OCONRa-、-OCOO-、-O-、-C(＝N-ORa)-、环氧基团、(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、(C3-C8)环亚烷基、(C4-C8)环亚烯基、亚芳基、杂亚芳基、杂环基团，后面九个基团可以任选地被一个或多个取代基Ra或Rb取代：
b)X1和X2相同或不同，选自N、O、S；
c)B1和B2相同或不同，代表基团-(CF2)P-Rc，其中Rc独自是F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-OR1、-SR1，这些基团可以任选地被一个或多个相同或不同Ra或Rb取代基取代，p取值1、2或3；
d)n1和n2相同或不同，取值0、1、2、3或4；
e)Ra和Rb相同或不同，独自地选自：H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-COO-R1、-(C1-C6)烷基-NR1R2、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烯基、-(C1-C6)炔基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、杂环基、-OR1、-OCOR1、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-NR1R2、-NR1COR2、-SR1、-SO2R1、-CN；
f)R1和R2相同或不同，独自地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、芳基、杂芳基、杂环基；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
现有技术(J.Med.Chem.2003，46，987-994；专利US 6 790 863)的这些二聚物没有一种被如本发明前面描述的基团B1或B2取代。
在本发明的目的式(I)产品中，可以特别地列举B1和B2相同并且是CF3的产品。
在本发明的目的式(I)产品中，可以特别地列举X1和X2相同并且是O的产品。
在这些产品中，优选的产品是A为-S-、-SO-或-SO2-的产品。
其它的式(I)产品是A为-N(CH3)-的产品。
根据本发明，n1和n2优选地相同，取值2、3或4。
其它的式(I)产品是A选自-NH-、-N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)-或-N(CH2-COOH)-的产品，任选地特征在于n1和n2相同，且取值2。
其它的式(I)产品是A选自(C1-C6)亚烯基或环氧基的产品，任选地特征在于n1和n2相同，取值1。
其它的式(I)产品是A选自-NHCO-或-1，2，3-三唑的产品，任选地特征在于n1和n2不同，取值1或2。
式(I)产品可以含有一个或多个不对称的碳原子。它们可以因此以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物，是本发明的一部分。
式(I)产品可以呈碱或与酸的加成盐形式。所述加成盐是本发明的一部分。
这些盐有利地使用在药物上可接受的酸进行制备，但例如用于纯化或分离式(I)化合物所使用其它酸的盐也是本发明的一部分。
这些式(I)产品也可以水合物或溶剂化物形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合的形式存在。这样的水合物和溶剂化物同样是本发明的一部分。
在本发明的范围内，应该理解：
- 卤素原子：氟、氯、溴或碘；
- 烷基基团：直链或支链饱和脂族基团。作为实例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基基团等；
- 环烷基基团：环状烷基基团。作为实例，可以列举环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基基团等；
- 氟烷基基团：一个或多个氢原子被氟原子取代的烷基基团；
- 烯基基团：直链或支链单不饱和或多不饱和脂族基团，它有例如一个或两个乙烯不饱和性；
- 炔基基团：直链或支链单不饱和或多不饱和脂族基团，它有例如一个或两个乙炔不饱和性；
- 烷氧基基团：-O-烷基基，其中烷基基团是如前面定义的；
- 芳基基团：含有5-14个碳原子的环状芳族基团。苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-9-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基和1，2，3，4-四氢萘-6-基取代基是芳基取代基实例。
- 杂芳基基团：有1-13个碳原子和1-4个杂原子的环状芳族基团。吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基和吖啶基取代基是杂芳基取代基实例。术语“杂原子”在本文中系指非碳的至少二价原子。N、O、S和Se是杂原子实例。
- 环烷基基团：有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和环状取代烃。环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、环辛基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基和全氢萘基取代是取代基环烷基实例。
- 杂环基基团：有1-13个碳原子和1-4个杂原子的饱和或部分不饱和环状取代烃。优选地，该饱和或部分不饱和的环烃取代基是单环的并含有4或5个碳原子和1-3个杂原子。
应当理解，二价基团A能按照两个可能方向连接。例如，二价基团A是-NHSO2-时，式(I)产品可以是：
或
根据本发明，式(I)产品可以根据有机化学常规方法进行制备。下述流程图1-4说明了一些合成实施例，其中没有描述原料和反应物的制备方式时，它们是从市场上可购买到的或在文献中描述过的，或者可以根据本技术领域的技术人员描述的或已知的方法进行制备。
本发明的目的涉及式(I)产品的制备方法，其特征在于借助如溴代醇之类的亲核剂，让下式(III)产品：
式中B代表如前面定义的取代基B1或B2，进行溴原子取代，得到下式(II)产品：
式中X代表如前面定义的取代基X1或X2，n代表如前面定义的n1或n2，式中或者G代表如溴原子的离去基团，然后让该式(II)产品进行亲核取代，生成式(I)二聚物或式(I)产品前体，或者G代表化学官能团F1，它可以任选地通过还原或氧化反应被激活，然后该式(II)产品与另一种式(II)产品进行反应，其中G代表如溴原子的离去基团或能与F1进行反应的化学官能团F2，生成式(I)二聚物或式(I)产品的前体。
更特别地，本发明的主题涉及式(II)产品，式中X是氧原子，n取值0、1、2、3或4，B是三氟甲基基团，G代表溴原子、-N3、-NH2、乙酰基、炔基或-COOH基团。这些化合物用作合成式(I)产品的中间产品。
离去基团应该理解是因异裂键断裂而易于从分子中分裂，同时有电子对离开的基团。因此，这个基团在例如取代反应中容易被另一个基团代替。例如，这样一些离去基团是卤素或活化羟基，像甲烷磺酸根、苯磺酸根、p-甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根、乙酸根等。J.March，《有机化学进展》(“Advances in Organic Chemistry”)，第3版，Wiley Interscience，第310-316页给出了离去基团实例以及它们的制备方法参考文献。
下面的实施例说明本发明某些产品的制备方法。这些实施例不是限制性的，而只是说明本发明。
℃摄氏温度；CCM薄层色谱法；δ化学位移；d二重峰；dd分裂二重峰；DMSO-d6氘化氯仿；dt双三重峰；éq.当量；ES+/-电喷雾(正模式/负模式)；g克；h小时；Hz赫兹；IC50抑制到50％活性的常数；J耦合常数；m多重峰；mg毫克；MHz兆赫；mL毫升；μL微升；mm毫米；μm微米；mmol毫摩尔；ppm百万分之一；q四重峰；Rf前沿比；1H NMR质子核磁共振；s单峰；sl宽单线；t三重峰；；U.V.紫外线。
EX1：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[硫代双(2，1-亚乙氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平(benzodioxépine)
a)步骤1：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10-(2-溴乙氧基)十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
的制备
往942mg(2.27mmol)3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平、(3S，5aS，6R，8aS，9R，10S，12R，12aR)-10-(溴)十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
(根据《Org.Lett.》，2002，4，757-759制备)在20mL二氯甲烷中的溶液里，在室温下相继添加1.2ml六氟丙醇(5éq.)，然后添加1.6mL溴-2-乙醇(10éq.)。然后该反应混合物在室温下搅拌2小时15分钟，再添加10mL饱和碳酸氢钠溶液。该有机相用硫酸镁干燥，再减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用0-100％在A(庚烷)中的混合物B[(庚烷/乙酸乙酯)，(90/10)，(V/V)]进行线性梯度洗脱。得到217mg(21％)期望产物
呈油状。
Rf＝0.45，在(庚烷/乙酸乙酯)，(90/10)，(V/V)体系中
ES：m/z＝481(MNa+)
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.92(部分掩蔽的m，1H)；0.96(d，J＝6.5Hz，3H)；1.01(宽d，J＝7.5Hz，3H)；1.21-1.58(m，4H)；1.42(s，3H)；1.65-2.08(m，5H)；2.38(m，1H)；2.88(m，1H)；3.45-3.57(m，2H)；4.02(m，1H)；4.17(m，1H)；5.57(s，1H)。
b)步骤2：EX1的制备
往215mg(0.47mmol)在16mL无水乙醇中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，10分钟后添加18mg(0.234mmol)硫化钠。在该温度下保持搅拌约190小时。随后添加20mL饱和氯化钠溶液。该混合物用3×20mL乙酸乙酯提取。这些有机相合并，用20mL饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用0-100％在A(庚烷)中的混合物B[(庚烷/乙酸乙酯)，(85/15)，(V/V)]进行线性梯度洗脱。得到60mg(33％)期望产物EX1，呈烤蛋白状。
Rf＝0.20，在(庚烷/乙酸乙酯)，(90/10)，(V/V)系统中
ES：m/z＝835(M+HCOOH-H)-
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在2.50ppm参比-d6(DMSO-d6)，温度303K：0.86(部分掩蔽的m，2H)；0.90(d，J＝6.5Hz，6H)；0.93(宽d，J＝7.5Hz，6H)；1.22(m，2H)；1.27-1.60(m，8H)；1.31(s，6H)；1.66(m，2H)；1.75-1.89(m，4H)；2.04(m，2H)；2.21(m，2H)；2.67(m，2H)；2.71-2.87(m，4H)；3.64(m，2H)；3.94(m，2H)；5.58(s，2H)。
EX2 ：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12aR)-10，10′-[亚硫酰基双(2，1-亚乙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平和EX3：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[磺酰基双(2，1-亚乙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
往35mg(0.044mmol)EX1在3mL二氯甲烷中的溶液里，在温度20℃下，缓慢添加16.4mg(0.066mmol)间氯过氧苯甲酸。在该温度下保持搅拌约3小时，然后添加3mL饱和碳酸氢钠溶液。该混合物用3×10mL乙酸乙酯提取。这些有机相合并，用2×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用0-100％乙酸乙酯在庚烷中溶液进行线性梯度洗脱。得到14.5mg(40％)产物EX3，呈白色固体状：
Rf＝0.60，在(庚烷/乙酸乙酯)，(50/50)，(V/V)系统中
ES：m/z＝867(M+HCOOH-H)-
1H NMR谱，500MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-500谱仪，化学位移(δ(ppm))，在二甲基亚砜溶剂中，在2.50ppm参比-d6(DMSO-d6)，温度298K：0.85(部分掩蔽的m，2H)；0.89(d，J＝6.5Hz，6H)；0.92(宽d，J＝7.5Hz，6H)；1.18(m，2H)；1.32(s，6H)；1.36(m，2H)；1.47-1.58(m，6H)；1.62(m，2H)；1.71(m，2H)；1.84(m，2H)；2.04(m，2H)；2.21(m，2H)；2.68(m，2H)；3.48(m，2H)；3.59(m，2H)；3.83(m，2H)；4.19(m，2H)；5.63(s，2H)。
以及12.4mg(35％)产物EX2，呈白色烤蛋白状：
Rf＝0.22，在(庚烷/乙酸乙酯)，(50/50)，(V/V)系统中
ES：m/z＝851(M+HCOOH-H)-
1H NMR谱，500MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-500谱仪，化学位移(δ(ppm))，在二甲基亚砜溶剂中，在2.50ppm参比d6(DMSO-d6)，温度298K(50％-50％二聚物混合物)：0.85(部分掩蔽的m，2H)；0.88(d，J＝6.5Hz，3H)；0.90(d，J＝6.5Hz，3H)；0.93(宽d，J＝7.5Hz，6H)；1.14-1.89(m，16H)；1.31(s，3H)；1.32(s，3H)；2.03(m，2H)；2.20(m，2H)；2.67(m，2H)；2.98(m，2H)；3.12(m，2H)；3.79(m，1H)；3.87(m，1H)；4.11-4.20(m，2H)；5.58(s，1H)；5.61(s，1H)。
EX4：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[硫代双(3，1-亚丙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
a)步骤1：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10-(3-溴丙氧基)十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
的制备
往471mg(1.14mmol)
在7mL二氯甲烷中的溶液里，在室温下相继添加0.607ml六氟丙醇(5éq.)，然后添加1.03mL溴-3-丙醇(10éq.)。然后该反应混合物在室温下搅拌2小时30分钟，再添加5mL饱和碳酸氢钠溶液，该有机相用硫酸镁干燥，过滤，再减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用0-100％在A(庚烷)中的混合物B[(庚烷/乙酸乙酯)，(90/10)，(V/V)]进行线性梯度洗脱。得到229mg(43％)期望产物3，呈油状。
Rf＝0.38，在(庚烷/乙酸乙酯)，(90/10)，(V/V)系统中
IC：m/z＝490(MNH4)+；m/z＝354(m/z＝490-BrCH2CH2CH2OH+2H)+
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比-d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.90(部分掩蔽的m，1H)；0.97(d，J＝6.5Hz，3H)；1.00(宽d，J＝7.5Hz，3H)；1.22-1.54(m，4H)；1.44(s，3H)；1.60-1.73(m，2H)；1.82(m，1H)；1.91(m，1H)；2.00-2.20(m，3H)；2.39(m，1H)；2.87(m，1H)；3.45-3.55(m，2H)；3.80(m，1H)；3.94(m，1H)；5.41(s，1H)。
b)步骤2：EX4的制备
往220mg(0.46mmol)产物在16mL无水乙醇中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，10分钟后添加18.2mg(0.23mmol)硫化钠，在该温度下保持搅拌约80小时，然后添加20mL饱和氯化钠溶液。该混合物用3×20mL乙酸乙酯提取。这些有机相合并，用20mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用0-100％在A(庚烷)中的混合物B[(庚烷/乙酸乙酯)，(85/15)，(V/V)]进行线性梯度洗脱。得到103mg(54％)期望产物EX4，呈白色固体状。
Rf＝0.20，在(庚烷/乙酸乙酯)，(90/10)，(V/V)系统中
ES：m/z＝841 MNa+
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比-d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.93(部分掩蔽的m，2H)；0.97(d，J＝6.5Hz，6H)；1.00(宽d，J＝7.5Hz，6H)；1.22-1.38(m，4H)；1.43(s，6H)；1.44-1.55(m，4H)；1.63-1.74(m，12H)；2.04(m，2H)；2.38(m，2H)；2.51-2.66(m，4H)；2.85(m，2H)；3.71(m，2H)；3.91(m，2H)；5.37(s，2H)。
EX5 ：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12aR)-10，10′-[亚硫酰基双(3，1-亚丙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平和EX6：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12aR)-10，10′-[磺酰基双(3，1-亚丙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
往21.4mg(0.026mmol)EX4在2mL二氯甲烷中的溶液里，在温度20℃下，缓慢添加9.1mg(0.036mmol)间氯过氧苯甲酸。在该温度下保持搅拌约3小时，然后添加3mL饱和碳酸氢钠溶液。该混合物用3×10mL乙酸乙酯提取。这些有机相合并，用2×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，然后用0-100％在庚烷中的乙酸乙酯进行线性梯度洗脱。得到7.7mg(34％)产物EX6，呈白色固体状。
Rf＝0.68，在(庚烷/乙酸乙酯)，(50/50)，(V/V)系统中
ES：m/z＝873 MNa+
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比-d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.92(部分掩蔽的m，2H)；0.97(d，J＝6.5Hz，6H)；1.00(宽d，J＝7.5Hz，6H)；1.23-1.38(m，4H)；1.43(s，6H)；1.44-1.72(m，8H)；1.83(m，2H)；1.92(m，2H)；2.05(m，2H)；2.12(m，4H)；2.38(m，2H)；2.87(m，2H)；3.00(m，2H)；3.13(m，2H)；3.75(m，2H)；3.97(m，2H)；5.34(s，2H)。
以及8.5mg(39％)产物EX5，呈白色烤蛋白状。
Rf＝0.20，在(庚烷/乙酸乙酯)，(50/50)，(V/V)系统中
ES：m/z＝857 MNa+
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比-d1(CDCl3-d1)，温度303K(50％-50％二聚物混合物)：0.90(部分掩蔽的m，2H)；0.97(d，J＝6.5Hz，6H)；1.00(宽d，J＝7.5Hz，6H)；1.24-1.36(m，4H)；1.43(s，6H)；1.45-1.72(m，8H)；1.82(m，2H)；1.92(m，2H)；2.00-2.11(m，6H)；2.38(m，2H)；2.68-2.82(m，4H)；2.86(m，2H)；3.77(m，2H)；3.96(m，2H)；5.33(s，1H)；5.35(s，1H)。
EX7 ：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[硫代双(4，1-亚丁基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
a)步骤1：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10-(4-溴丁氧基)十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
的制备
往1.07g(2.58mmol)
在15mL二氯甲烷中的溶液里，在室温下相继添加1.36ml六氟丙醇(5éq.)，再添加2.5g溴-4-丁醇(6.3éq.)。然后该反应混合物在室温下搅拌3小时，再添加6mL饱和碳酸氢钠溶液。该有机相用硫酸镁干燥，过滤，再减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用0-100％在A(庚烷)中的混合物B[(庚烷/乙酸乙酯)，(90/10)，(V/V)]进行线性梯度洗脱。得到90mg(7％)期望产物
呈油状。
Rf＝0.40，在(庚烷/乙酸乙酯)，(9/1)，(V/V)系统中
IC：m/z＝504 MNH4 +
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在二甲基亚砜溶剂中，在2.50ppm参比d6(DMSO-d6)，温度298K：0.92(部分掩蔽的m，1H)；0.97(d，J＝6.0Hz，3H)；1.00(宽d，J＝7.5Hz，3H)；1.05-1.62(部分掩蔽的m，6H)；1.43(s，3H)；1.65-2.10(m，7H)；2.33-2.45(m，1H)；2.84(m，1H)；3.40-3.51(m，2H)；3.63(m，1H)；3.88(m，1H)；5.32(s，1H)。
b)步骤2：EX7的制备
往90mg(0.19mmol)
在5mL无水乙醇中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，10分钟后添加5.7mg(0.073mmol)硫化钠。在该温度下保持搅拌约42小时，然后添加5mL饱和氯化钠溶液。该混合物用3×5mL乙酸乙酯提取。这些有机相合并，用5mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，然后用0-20％在庚烷中的乙酸乙酯进行线性梯度洗脱。得到33mg(50％)期望产物EX7，呈烤蛋白状。
Rf＝0.20，在(庚烷/乙酸乙酯)，(9/1)，(V/V)系统中
ES：m/z＝891(M+HCOOH-H)-
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在二甲基亚砜溶剂中，在2.50ppm参比d6(DMSO-d6)，温度298K：0.93(部分掩蔽的m，2H)；0.97(d，J＝6.0Hz，6H)；1.00(宽d，J＝7.5Hz，6H)；1.22-1.37(m，4H)；1.43(s，6H)；1.50(m，4H)；1.62-1.86(m，14H)；1.91(m，2H)；2.04(m，2H)；2.38(m，2H)；2.54(m，4H)；2.84(m，2H)；3.62(m，2H)；3.85(m，2H)；5.33(s，2H)。
EX8：2-[[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10-基]氧]-N-[2-[[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10-基]氧基]乙基]-N-甲基-乙胺
往100mg(0.218mmol)化合物2在0.6ml四氢呋喃中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，相继添加33mg(0.218mmol)碘化钠和0.545ml(1.09mmol)2M甲胺在四氢呋喃中的溶液。在40℃下保持搅拌约20小时。该反应混合物用3ml饱和碳酸氢钠水溶液溶解，然后用3×3ml二氯甲烷提取。这些有机相合并，然后用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用1-30％在庚烷中的乙酸乙酯进行梯度洗脱。得到15mg(18％)期望产物EX8，呈白色固体状。
Rf＝0.25，在(庚烷/乙酸乙酯)，(7/3)，(V/V)系统中
ES：m/z＝788MH+
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCI3-d1)，温度303K，滴加乙酸d4-(CD3OD-d4)后：0.91(部分掩蔽的m，2H)；0.95(d，J＝6.5Hz，6H)；0.98(宽d，J＝7.0Hz，6H)；1.28(m，2H)；1.33-1.63(m，8H)；1.39(s，6H)；1.69(m，2H)；1.78(m，2H)；1.89(m，2H)；2.02(部分掩蔽的m，2H)；2.36(m，2H)；2.86(部分掩蔽的m，2H)；2.89(s，3H)；3.38(m，4H)；4.19(m，4H)；5.38(s，2H)。
EX9：2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并(dioxépino)[4，3-i]异色烯-10-基氧基}-N-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)乙胺
a)步骤1：(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-10-(2-叠氮乙氧基)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯
的制备
往574mg(1.25mmol)化合物
在20mL二甲基甲酰胺中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，添加162.5mg(2.5mmol)叠氮化钠。在温度约20℃下保持搅拌约3小时。该反应混合物用60mL蒸馏水溶解，然后用2×100mL乙酸乙酯提取。该有机相用2×80mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再减压蒸发至干。得到527mg(定量产率)期望产物5，呈黄色油状。
Rf＝0.43，在(庚烷/乙酸乙酯)，(8/2)，(V/V)系统中
1H NMR(CDCl3，400MHz)，δppm：5.48(s，1H)；3.97(m，1H)；3.78(m，1H)；3.48(m，2H)；2.88(qu，1H)；2.39(td，1H)；2.05(dt，1H)；197-1.88(m，1H)；1.87-1.77(m，2H)；1.76-1.68(m，1H)；1.53(m，1H)；1.50(m，1H)；1.43(s，3H)；1.39-1.25(m，2H)；1.03(d，3H)；1.01-0.89(m，1H)；0.98(d，3H)。
b)步骤2：2-{[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基氧基}乙胺
的制备
往527mg(1.25mmol)化合物
在7mL四氢呋喃中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，添加328mg(1.25mmol)三苯基膦。在温度约20℃下保持搅拌约24小时。该反应混合物用1mL蒸馏水溶解，在同样的温度下再继续搅拌约24小时。该反应混合物进行真空浓缩，由此得到的残留物用5mL二氯甲烷溶解，用2mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用二氯甲烷调节的硅胶色谱法进行纯化，再用0-100％在A(二氯甲烷)中的混合物B[(二氯甲烷/甲醇)，(90/10)，(V/V)]进行线性梯度洗脱。得到344mg(70％)期望产物6，呈白色粉末状。
MS：ES+：[M+H]+＝396。
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.94(部分掩蔽的m，1H)；0.97(d，J＝6.5Hz，3H)；1.03(宽d，J＝7.0Hz，3H)；1.30(m，2H)；1.40-1.56(m，2H)；1.42(s，3H)；1.63-1.95(m，4H)；2.04(m，1H)；2.38(m，1H)；2.45(展开的m，2H)；2.87(m，1H)；2.94(m，2H)；3.75(m，1H)；3.85(m，1H)；5.42(s，1H)。
c)步骤3：EX9的制备
往282mg(0.534mmol)化合物
在7mL二甲基甲酰胺中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，相继添加98mg(0.593mmol)碘化钾、164mg(1.19mmol)碳酸钾和232mg(0.587mmol)化合物
在70℃下保持搅拌约7小时。该反应混合物进行减压浓缩至干。得到的残留物用10mL二氯甲烷溶解，再用6mL蒸馏水洗涤，其水相再次用10mL二氯甲烷提取。合并的有机相用6mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的残留物采用预先用(庚烷/乙酸乙酯)，(9/1)，(V/V)混合物调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用0-60％在庚烷中的乙酸乙酯进行梯度洗脱。得到116mg(28％)期望产物EX9，呈淡黄色固体状。
Rf＝0.16，在(庚烷/乙酸乙酯)，(8/2)，(V/V)系统中
MS：ES+：[M+H]+＝774.
ES：[M+HCOOH+H]+＝818.
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.92(部分掩蔽的m，2H)；0.98(d，J＝6.5Hz，6H)；1.00(宽d，J＝7.0Hz，6H)；1.20-1.39(m，4H)；1.42(s，6H)；1.40-1.83(m，11H)；1.90(m，2H)；2.03(m，2H)；2.38(m，2H)；2.73-2.91(m，6H)；3.75(m，2H)；3.91(m，2H)；5.47(s，2H)。
EX 10：N，N-双(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)甘氨酸乙酯
往37mg(0.047mmol)化合物
在1mL二甲基甲酰胺中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，相继添加15μL(0.133mmol)溴代乙酸乙酯、8mg(0.047mmol)碘化钾、10mg(0.071mmol)碳酸钾。在50℃下保持搅拌1小时。该反应混合物减压浓缩至干。得到的残留物用5mL乙酸乙酯溶解，再用3mL蒸馏水洗涤，水相再次用2×5mL乙酸乙酯提取。合并的有机相用2×5mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的残留物采用预先用(庚烷/乙酸乙酯)，(80/20)，(V/V)混合物调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用(庚烷/乙酸乙酯)，(80/20)，(V/V)混合物洗脱，得到30mg(74％)期望产物EX10，呈无色糊状。
CCM Rf＝0.49，在(庚烷/乙酸乙酯)，(7/3)，(V/V)系统中
MS：ES+：[M+H]+＝860。
ES-：[M+HCOOH+H]+＝904。
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.80-1.00(m，14H)；1.19-1.38(部分掩蔽的m，4H)；1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；1.40(s，6H)；1.44-1.58(部分掩蔽的m，4H)；1.61-1.82(m，6H)；1.89(m，2H)；2.02(m，2H)；2.36(m，2H)；2.70-2.90(m，4H)；3.02(m，2H)；3.40(d，J＝17.5Hz，1H)；3.61(m，2H)；3.67(d，J＝17.5Hz，1H)；3.98(m，2H)；4.06-4.22(m，2H)；5.40(s，2H)。
EX 11：N，N-双(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)甘氨酸
往10mg(0.011mmol)化合物
在0.5mL甲醇中的溶液里，在温度约20℃下，添加59μL(0.059mmol)1N氢氧化钠水溶液。在相同温度下保持搅拌约6.5小时。该反应混合物减压浓缩至干。得到的残留物用3mL乙酸乙酯溶解，再用1mL饱和氯化钠水溶液洗涤。水相再次用3mL乙酸乙酯提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的残留物采用预先用(二氯甲烷/甲醇)，(95/05)，(V/V)混合物调节的硅胶柱色谱法进行纯化。得到8mg(81％)期望产物EX11，呈无色固体状。
MS：ES+：[M+H]+＝832。
ES-：[M-H]-＝830。
1H NMR谱，300MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.92(部分掩蔽的m，2H)；0.97(d，J＝6.5Hz，6H)；1.01(宽d，J＝7.0Hz，6H)；1.20-1.38(部分掩蔽的m，4H)；1.42(s，6H)；1.44-1.75(m，8H)；1.80-2.10(m，6H)；2.39(m，2H)；2.80-3.02(m，6H)；3.38(d，J＝17.5Hz，1H)；3.55(d，J＝17.5Hz，1H)；3.77-3.98(m，4H)；5.32(s，2H)。
EX 12：2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基氧基}-N-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)乙酰胺
a)步骤1：{[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基氧基}乙酸
的制备
往100mg(0.255mmol)(根据WO2003035651制备)在2mL丙酮中的溶液里，在室温下相继添加117mg(0.742mmol)高锰酸钾，再添加11mg(0，127mmol)碳酸氢钠。然后该反应混合物在室温下搅拌3小时，再添加1eq.1N盐酸水溶液。在室温下继续搅拌约18小时。该反应介质进行过滤，然后减压蒸发至干，得到的残留物用10mL乙酸乙酯溶解。该有机相用3mL蒸馏水洗涤，水相用2mL 1N盐酸水溶液酸化，再用10mL乙酸乙酯提取。该有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。得到27mg(26％)期望产物8，呈白色固体状。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δppm：5.47(s，1H)；4.67(d，1H)；4.26(d，1H1)；2.91(qu，1H)；2.38(td，1H)；2.19(dq，1H)；2.04(dt，1H)；1.90(m，1H)；1.77(m，2H)；1.70(m，1H)；1.59-1.48(m，1H)；1.48-1.45(m，1H)；1.42(s，3H)；1.40-1.24(m，2H)；1.05(d，3H)；0.98-0.87(m，1H)；0.96(d，3H)。
b)步骤2：EX12的制备
往37mg(0.09mmol)化合物8在3mL二氯甲烷中的溶液里，在氩气惰性气氛与温度约20℃下，相继添加36mg(0.27mmol)羟基苯并三唑和52mg(0.27mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。在温度约20℃下保持搅拌约30分钟，再添加39mg(0.099mmol)化合物6。在该温度下继续搅拌1小时。该反应混合物用5mL蒸馏水溶解，然后用3×20mL乙酸乙酯提取。该有机相用2×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再减压蒸发至干。得到的残留物采用预先用(庚烷/乙酸乙酯)，(90/10)，(V/V)混合物调节的硅胶色谱法进行纯化，再用10-20％在庚烷中的乙酸乙酯进行梯度洗脱。得到40mg(56％)期望产物EX12，呈粘稠的胶状。
MS：ES+：[M+H]+＝788；[M+Na]+＝810。
ES-：[M-H]-＝786；[M+HCOOH+H]+＝832。
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.87-1.03(m，11H)；1.08(宽d，3H)；1.21-1.40(m，4H)；1.43(s，6H)；1.45-1.65(部分掩蔽的m，6H)；1.69(m，2H)；1.78-1.97(m，4H)；2.05(m，2H)；2.32-2.43(部分掩蔽的m，2H)；2.82-2.98(m，2H)；3.37(m，1H)；3.65-3.81(m，2H)；3.95(m，1H)；4.14(d，J＝16.0Hz，1H)；4.43(d，J＝16.0Hz，1H)；5.33(s，1H)；5.36(s，1H)；6.52(m，1H)。
EX 13：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5a′S，6′R，8a′S，9′R，10′R，12′R，12a′R)-10，10′-[(2E)-丁-2-烯-1，4-二基双(氧基)]双[3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯]和EX14：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5a′S，6′R，8a′S，9′R，10′R，12′R，12a′R)-10，10′-[(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基双(氧基)]双[3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯]
200mg(0.51mmol)化合物
和43mg(0.051mmol)亚苄基-双(三环己基膦)二氯化钌在1.3mL二氯甲烷中的悬浮液在温度约20℃下搅拌约7小时。添加在3mL二氯甲烷中含有633mg(5.10mmol)三羟甲基膦和1.43mL(10.2mmol)三乙胺的溶液。在温度约20℃下保持强力搅拌约10分钟，再添加6mL水，继续搅拌1小时。该有机相用3mL蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用(庚烷/乙酸乙酯)，(95/5)，(V/V)混合物进行洗脱，得到57.5mg(38％)异构体E EX13，呈白色晶体状。得到20mg(10％)异构体ZEX14，呈白色晶体状。
EX13：
Rf＝0.41，在(庚烷/乙酸乙酯)，(8/2)，(V/V)系统中
IR：983cm-1(反式CH＝CH特征带)。
MS：ES+：[M+Na]+＝779。
ES-：[M+HCOOH+H]+＝801。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δppm：5.79(t，2H)；5.32(s，2H)；4.37(dd，2H)；4.19(dd，2H)；2.87(qu，2H)；2.39(td，2H)；2.04(dt，2H)；1.97-1.87(m，2H)；1.85-1.75(m，2H)；1.75-1.62(m，4H)；1.57-1.49(m，2H)；1.47(m，2H)；1.43(s，6H)；1.37-1.20(m，4H)；1.02(d，6H)；1.00-0.84(m，2H)；0.97(d，6H)。
EX14：
Rf＝0.47，在(庚烷/乙酸乙酯)，(8/2)，(V/V)系统中
MS：ES+：[M+NH4]+＝774。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δppm：5.67(t，2H)；5.31(s，2H)；4.42(dd，2H)；4.25(dd，2H)；2.85(qu，2H)；2.38(td，2H)；2.04(dt，2H)；1.96-1.84(m，2H)；1.84-1.74(m，2H)；1.74-1.61(m，4H)；1.57-1.49(m，2H)；1.47(m，2H)；1.43(s，6H)；1.37-1.20(m，4H)；1.01(d，6H)；1.00-0.87(m，2H)；0.97(d，6H)。
EX15：(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5a′S，6′R，8a′S，9′R，10′R，12′R，12a′R)-10，10′-[(2R，3R)-环氧基-2，3-二基双(亚甲基氧基)]双[3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯]
往158mg(0.209mmol)化合物
在2.75mL二氯甲烷中的溶液里，在温度约20℃下，添加103mg(0.417mmol)间氯过氧苯甲酸。在该温度下保持搅拌约8小时。该反应混合物相继用3×5mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用13mL饱和氯化钠水溶液洗涤。该有机相用硫酸镁干燥，过滤，再减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先调节的硅胶色谱法进行纯化，再用(庚烷/乙酸乙酯)，(95/5)，(V/V)混合物洗脱，得到70mg(43％)EX15两种反式异构体中的一种，呈白色晶体状。
MS：ES+：[M+Na]+＝795.
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.86-0.98(m，14H)；1.20-1.39(m，4H)；1.42(s，6H)；1.44-1.55(m，4H)；1.62-1.77(m，6H)；1.89(m，2H)；2.04(m，2H)；2.37(m，2H)；2.85(m，2H)；3.11(宽s，2H)；3.69(宽d，J＝12.5Hz，2H)；4.31(d，J＝12.5Hz，2H)；5.39(s，2H)。
EX 16：(1-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)-4-({[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基氧基}甲基)-1H-1，2，3-三唑和EX17：1-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)-5-({[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)-1H-1，2，3-三唑
a)步骤1：(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(丙-2-炔-1-基氧基)-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯
的制备
往0.206g(0.5mmol)3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平、(3S，5aS，6R，8aS，9R，10S，12R，12aR)-10-(溴)十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平
(根据《Org.Lett.》，2002，4，757-759制备)在5mL二氯甲烷中的溶液里，在室温下相继添加0.266mL六氟丙醇(5éq.)，再添加0.289mL丙炔醇(10éq.)。然后该反应混合物在室温下搅拌1小时15分钟，再添加5mL饱和碳酸氢钠溶液。该有机相用硫酸镁干燥，再减压蒸发至干。得到的油状残留物采用预先用庚烷调节的硅胶柱色谱法进行纯化，再用0-50％在庚烷中的乙酸乙酯进行线性梯度洗脱。得到0.064g(34％)期望产物
，呈油状。
Rf＝0.40，在(庚烷/乙酸乙酯)，(85/15)，(V/V)系统中
ES m/z＝391 MH+
m/z＝335 MH+-C3H4O
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在二甲基亚砜溶剂中，在2.50ppm参比d6(DMSO-d6)，温度303K：0.88(部分掩蔽的m，1H)；0.91(d，J＝6.5Hz，3H)；0.95(宽d，J＝7.5Hz，3H)；1.23(m，1H)；1.28-1.43(m，2H)；1.32(s，3H)；1.50-1.63(m，2H)；1.73-1.90(m，3H)；2.03(m，1H)；2.21(m，1H)；2.68(m，1H)；3.52(t，J＝2.5Hz，1H)；4.30(dd，J＝2.5和16.0Hz，1H)；4.51(dd，J＝2.5和16.0Hz，1H)；5.57(s，1H)。
b)步骤2：EX16和EX17的制备
往119mg(0.305mmol)化合物
在2.5mL乙醇中的溶液里，在温度约20℃下，添加257mg(0.610mmol)化合物5。在回流下保持搅拌约48小时。该反应混合物用旋转蒸发仪蒸发至干，得到的油状残留物采用预先用二氯甲烷调节的硅胶色谱法进行纯化，再用0-100％在A(二氯甲烷)中的B[(二氯甲烷/乙酸乙酯)，(96/4)，(V/V)]混合物进行线性梯度洗脱。得到43mg(18％)期望产物EX16，呈白色固体状，和17mg(7％)期望产物EX17，呈白色固体状。
EX16：
Rf＝0.26，在(二氯甲烷/乙酸乙酯)，(96/4)，(V/V)系统中。
ES m/z＝834MNa+
m/z＝812 MH+
1H NMR谱，400MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-400谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.75-1.70(部分掩蔽的m，16H)；0.92(宽d，J＝7.0Hz，9H)；0.98(宽d，J＝7.0Hz，3H)；1.41(s，3H)；1.43(s，3H)；1.89(m，2H)；2.03(m，2H)；2.37(m，2H)；2.84(m，2H)；4.11(m，1H)；4.32(m，1H)；4.40-4.60(m，2H)；4.71(d，J＝12.5Hz，1H)；5.04(d，J＝12.5Hz，1H)；5.20(s，1H)；5.70(s，1H)；7.53(s，1H)。
EX17：CCM Rf＝0.32，在(二氯甲烷/乙酸乙酯)，(96/4)，(V/V)系统中
ES m/z＝834 MNa+
m/z＝812 MH+
1H NMR谱，500MHz，使用BRUKER AVANCE DRX-500谱仪，化学位移(δ(ppm))，在氯仿溶剂中，在7.27ppm参比d1(CDCl3-d1)，温度303K：0.55-1.70(部分掩蔽的m，16H)；0.90(宽d，J＝7.0Hz，9H)；1.01(宽d，J＝7.0Hz，3H)；1.39(s，3H)；1.44(s，3H)；2.30-2.43(m，2H)；1.97-2.09(m，2H)；2.28-2.42(m，2H)；2.80(m，1H)；2.90(m，1H)；4.11(m，1H)；4.42-4.63(m，3H)；4.40(d，J＝13.0Hz，1H)；5.04(d，J＝13.0Hz，1H)；5.11(s，1H)；5.24(s，1H)；7.61(s，1H)。
这些本发明产品构成能够确定它们抗增生活性的药理学试验主题。该抗增生活性是通过测量细胞HCT116细胞增生的抑制作用确定的。这些细胞按照浓度每个孔10000个细胞接种在细胞培养介质中，往0.17mL介质还添加20μL不同浓度的待试验产品和10μL胸腺嘧啶核苷[甲基-14C](100μCi/ml-比活性47.90mCi/mmol；NEN技术标准NEC568批号3550-001)，然后这些细胞在37℃和5％ CO2的条件下进行培育。
细胞HCT116培养所使用的介质：2mM L-谷氨酰胺、200Ul/ml青霉素、200μg/ml链霉素和10％(V/V)胎牛血清(Life Technologies)介质DMEM。
96小时后，使用1450 Microbeta Wallac Trilux液体闪烁计数器计算加入的14C-胸腺嘧啶核苷。首先通过减去无细胞孔的cpm数的平均值B，然后除以未处理细胞孔的cpm数C，这些孔装有20μL含有1％乙醇的产物稀释介质，这些结果R以cpm(每分钟撞击数)表示，并转换成生长抑制百分数Gl％(Gl％＝(R-B)×100/C％)。
借助XLFit软件的方程式205(IDBS company，UK)，通过采用Marquardt算法的非线性回归分析(Donald W.MARQUARDT，《J.Soc.industry.appl》，vol 11，No.2，June，1963)计算出IC50值。
这些产物对于这些细胞HCT116的IC50一般低于10μM，优选地低于100nM。
| 实施例 | IC50(nM)/HCT116 |
| EX1 | 47 |
| EX2 | 23 |
| EX3 | 21 |
| EX8 | 30 |
本发明产品因此可以用于制备药物。
因此，根据另一个方面，本发明的目的是含有式(I)产品或者这种产品与在制药上可接受酸的加成盐，或者式(I)产品的水合物或溶剂化物的药物。
这些药物可用于治疗，特别地用于治疗癌症。
因此，本发明涉及式(I)产品在生产用于治疗病理状态的药物中的用途，更特别地式(I)产品在生产用于治疗癌的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)产品在生产用于治疗病理学的药物的用途，其中不适当地发生新血管形成或血管生成，即在一般癌中，也在特殊癌中，像Kaposi肉瘤或幼儿hémoangiome，还在类风湿关节炎、骨关节炎和/或相关风湿痛、肠炎症，如出血性直肠结肠炎或克罗恩病，眼病，如老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、慢性炎症、牛皮癣中发生新血管形成或血管生成。
血管生成是一种从已有血管生成新毛细血管的过程。肿瘤生长必需的肿瘤血管生成(形成血液新血管)也是转移扩散的必要因素之一(《癌基因》(Oncogene)2003 May 19；22(20)：3172-9；Nat Med.1995 Jan；1(1)：27-31。)。
根据其它的方面，本发明涉及一些药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明产品。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明产品，或所述产品在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。
根据期望的药物剂型和给药方式，所述的赋形剂选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性组分，或其盐、溶剂化物或水合物与通常的药物赋形剂混合，以单位给药剂型为动物或人给药，用于预防治疗上述紊乱或疾病。
合适的单元给药剂型包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬剂、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内或吸入给药剂型、外用、经皮、皮下、肌肉内或静脉内给药剂型，直肠给药剂型和植入物。对于外敷，可以在霜剂、凝胶、香膏剂或洗剂中使用本发明产品。
作为实例，片剂剂型的本发明化合物单元给药剂型可以含有下述组分：
本发明产物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交联甲羧纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟基丙基-甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
可能有或高或低剂量都合适的情况；这样一些剂量没有超出本发明的范围。根据通常实践，每个病人的合适剂量是医生根据给药方式、所述病人体重和反应确定的。
根据另一方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，该方法包括给病人有效剂量的本发明产品，或其中一种在药物上可接受的盐或水合物或溶剂化物。
本发明产品可以单独给药，或与其它抗癌剂混合给药。在可能的并用中，可以列举：
·烷化剂，特别地环磷酰胺、马法兰、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、泼尼齐、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基苄肼和六甲蜜胺
·铂衍生物，特别地如顺铂、卡铂或或奥沙利铂
·抗生素，特别地如博来霉素、丝裂霉素、更生霉素
·抗微管剂，特别地如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、紫杉烷类(红豆杉醇和多西紫杉醇)
·蒽环类，特别地如阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌
·组I和II的拓扑异构酶抑制剂，如足叶乙甙、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓扑替康和雷替曲塞
·氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶、UFT、氟尿苷
·胞苷类似物，如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-mercaptomurine、6-硫鸟嘌呤
·腺苷类似物，如喷司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟达拉宾
·甲氨蝶呤和亚叶酸
·各种酶和产品，如L-天门冬酰胺酶、羟基脲、反式维甲酸、苏拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫赛汀以及雌激素、雄激素；
·抗血管剂，如考布他丁衍生物，例如CA4P，查耳酮或秋水仙碱，例如ZD6126，及其药物前体。
·激酶抑制剂，如ertonilib或伊马替尼。
·生物治疗剂，如抗体，像利妥昔单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗或阿来组单抗。
·蛋白酶体抑制剂，如bortesomib。
本发明的产品与放射疗法结合也是可能的。这些治疗可以同时、分开或顺序进行。医生应根据被治疗病人调整其治疗法。
Claims (24)
1、符合下式(I)的产品
式中：
a)A是二价基团，选自-S-、-SO-、-SO2-、-NRa-、-N+(O-)Ra-、CONRa-、-NRaSO2-、-CO-、-COO-、-NRaCONRb-、-NRaSO2NRb-、OP(O)(ORa)O-、-OCONRa-、-OCOO-、-O-、-C(＝N-ORa)-、环氧基团、(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、(C3-C8)环亚烷基、(C4-C8)环亚烯基、亚芳基、杂亚芳基、杂环基团，后面九个基团可以任选地被一个或多个Ra或Rb取代基取代：
b)X1和X2相同或不同，选自N、O、S；
c)B1和B2相同或不同，代表基团-(CF2)P-Rc，其中Rc独自是F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-OR1、-SR1，这些基团可以任选地被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代基取代，p取值1、2或3；
d)n1和n2相同或不同，取值0、1、2、3或4；
e)Ra和Rb相同或不同，独自地选自：H、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-COO-R1、-(C1-C6)烷基-NR1R2、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烯基、-(C1-C6)炔基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、杂环基、-OR1、-OCOR1、-COR1、-COOR1、-CONR1R2、-NR1R2、-NR1COR2、-SR1、-SO2R1、-CN；
f)R1和R2相同或不同，独自地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、芳基、杂芳基、杂环基；
该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
2、根据权利要求1所述的式(I)产品，其特征在于B1和B2相同，开且是CF3。
3、根据权利要求1或2所述的式(I)产品，其特征在于X1和X2相同，并且是O。
4、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于A是-S-。
5、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于A是-SO-。
6、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于A是-SO2-。
7、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于A是-N(CH3)-。
8、根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于n1和n2相同并且取值2、3或4。
9、根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于它选自：
-(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[硫代双(2，1-亚乙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平；
-(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[亚硫酰基双(2，1-亚乙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平；
-(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[磺酰基双(2，1-亚乙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平；
-(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12，aR)-10，10′-[硫代双(3，1-亚丙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平；
-3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[亚硫酰基双(3，1-亚丙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平；
-(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[磺酰基双(3，1-亚丙基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平；
-3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5′aS，6′R，8′aS，9′R，10′R，12′R，12′aR)-10，10′-[硫代双(4，1-亚丁基氧基)]双[十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平；
-2-[[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10-基]氧基]-N-[2-[[(3R，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-十氢-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)-3，12-环氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10-基]氧基]乙基]-N-甲基-乙胺。
10、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于A选自-NH-、-N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)-或-N(CH2-COOH)-。
11、根据权利要求10所述的式(I)产品，其特征在于n1和n2相同并且取值2。
12、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于A选自(C1-C6)亚烯基或环氧基。
13、根据权利要求12所述的式(I)产品，其特征在于n1和n2相同并且取值1。
14、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于A选自-NHCO-或-1，2，3-三唑。
15、根据权利要求14所述的式(I)产品，其特征在于n1和n2不同，并且独自地取值1或2。
16、根据权利要求1-3和10-15中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于它选自：
-2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基氧基}-N-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)乙胺；
-N，N-双(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)甘氨酸乙酯；
-N，N-双(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)甘氨酸；
-2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基氧基}-N-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)乙酰胺；
-(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5a′S，6′R，8a′S，9′R，10′R，12′R，12a′R)-10，10′-[(2E)-丁-2-烯-1，4-二基双(氧基)]双[3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯]；
-(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5a′S，6′R，8a′S，9′R，10′R，12′R，12a′R)-10，10′-[(2Z)-丁-2-烯-1，4-二基双(氧基)]双[3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯]；
-(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR，3′S，5a′S，6′R，8a′S，9′R，10′R，12′R，12a′R)-10，10′-[(2R，3R)-环氧基-2，3-二基双(亚甲基氧基)]双[3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯]；
-(1-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)-4-({[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基氧基}甲基)-1H-1，2，3-三唑；
-1-(2-{[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)-5-({[(3S，5aS，6R，8aS，9R，10R，12R，12aR)-3，6，9-三甲基-10-(三氟甲基)十氢-3，12-环氧[1，2]二塞平并[4，3-i]异色烯-10-基]氧基}乙基)-1H-1，2，3-三唑；
17、根据权利要求1-16中任一项权利要求所述的式(I)产品，其特征在于它呈
1)非手性，或
2)外消旋，或
3)富集成立体异构体；或
4)富集成对映异构体；
其特征还在于它任选地成盐。
18、药物，其特征在于它含有根据权利要求1-17中任一项权利要求所述的式(I)产品，或这种化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或所述式(I)产品的水合物或溶剂化物。
19、药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-18中任一项权利要求所述的式(I)产品，或这种化合物在制药上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在制药上可接受的赋形剂。
20、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的式(I)产品的制备方法，其特征在于借助如溴代醇之类的亲核剂，让下式(III)产品：
式中B代表如前面定义的取代基B1或B2，进行溴原子取代，得到下式(II)产品：
式中X代表如前面定义的取代基X1或X2，n代表如前面定义的n1或n2，式中或者G代表如溴原子的离去基团，然后该式(II)产品进行亲核取代，生成式(I)二聚物或式(I)产品前体，或者G代表F1化学官能团，它可以任选地通过还原或氧化反应被激活，然后该式(II)产品与另一个式(II)产品进行反应，其中G代表如溴原子的离去基团或能与F1反应的F2化学官能团，生成式(I)二聚物或式(I)产品前体。
21、根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的式(I)产品在制备用于治疗病理状态的药物中的用途。
22、根据权利要求21所述的用途，其特征在于病理状态是癌。
23、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的式(I)产品，在制备用于治疗病理状态的药物中的用途，其中不适当地发生新血管形成或血管生成，即在一般癌中，也在特殊癌中，像Kaposi肉瘤或幼儿hémoangiome，还在类风湿关节炎、骨关节炎和/或相关风湿痛、肠炎症，如出血性直肠结肠炎或克罗恩病，眼病，如老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、慢性炎症、牛皮癣中发生新血管形成或血管生成。
24、式中X是氧原子，n取值0、1、2、3或4，B是三氟甲基基团，G表示溴原子、-N3、-NH2、乙酰基、炔基或-COOH基团的式(II)产品，其作为中间产品。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102010422A (zh) * | 2010-11-23 | 2011-04-13 | 沈阳药科大学 | 含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 |
| CN102614168A (zh) * | 2011-01-31 | 2012-08-01 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用 |
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| WO2018157874A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 东南大学 | 一种双氢青蒿素二倍体衍生物、其药物组合物及应用 |
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Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102010422A (zh) * | 2010-11-23 | 2011-04-13 | 沈阳药科大学 | 含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 |
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| WO2014023081A1 (zh) * | 2012-08-07 | 2014-02-13 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 青嵩素衍生物及其制法和应用 |
| WO2018157874A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 东南大学 | 一种双氢青蒿素二倍体衍生物、其药物组合物及应用 |
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