CN115073496A - 一种含硫类青蒿素二聚体、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含硫类青蒿素二聚体、其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。所述含硫类青蒿素二聚体的化学结构式如式Ⅰ表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；n和m各自独立的选自：0～15的整数。本发明还公开了含硫类青蒿素二聚体的制备方法。本发明的含硫类青蒿素二聚体对人癌细胞株的生长具有选择性的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种含硫类青蒿素二聚体、其制备方法和应用。
背景技术
上世纪七十年代，从黄花蒿中提取出青蒿素，并在实验室和临床证实青蒿素具有强大的抗疟作用，并在此结构基础上又相继合成、半合成出一系列具有抗疟活性的衍生物，如双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等。
在青蒿素类药物的抗疟作用被证实之后，其它生物活性如抗其它寄生虫、抗癌和免疫抑制的研究也随之开展。
Woerdenbag HJ等报道青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯对Ehrlich Ascites细胞株有一定的细胞毒性，11,13-脱氢青蒿素(Artemisitene)的作用更强，双氢青蒿素的二聚体则显示最强活性[1]。
为了寻找具有更高活性的化合物，数以百计的青蒿素类化合物被合成及筛选，特别是近十年以来，一些采用不同连接物组成的青蒿素二聚体和三聚体被大量报道，其中有不少化合物对人癌细胞株的生长具有强大的选择性抑制作用。
但是，含硫类青蒿素二聚体未见报道。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题提供了一种含硫类青蒿素二聚体、其制备方法和应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供一种含硫类青蒿素二聚体，其化学结构式如式Ⅰ表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；
Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；
Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
n和m各自独立的选自：0～15的整数。
本发明的有益效果是：本发明的含硫类青蒿素二聚体对人癌细胞株的生长具有选择性的抑制作用。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述含硫类青蒿素二聚体或含硫类青蒿素二聚体在药学上可接受的盐具有以下任一的结构：
其中，Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
n、m各自独立的选自：0～15的整数。
进一步的，Y表示为：单键、NR2、O、S、SO、SO2、SR2 x、PR2 x、C1～C5杂烷基、被1～5个R2取代的C1～C5杂烷基、C1～C10烷基、被1～5个R2取代的C1～C10烷基、芳基、被1～5个R2取代的芳基、3～10元环基、被1～5个R2取代的3～10元环基、3～10元杂环基、被1～5个R2取代的3～10元杂环基、醚和被1～5个R2取代的醚中的任意任意一种；
其中，所述R2表示为：H、F、O、Cl、Br、I、CN、C1～C5烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
所述x选自1～4的整数；
所述芳基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、萘基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和联芳基中的任意一种；
所述3～10元杂环基中的1～6个环原子独立的选自O、S和N中的任意一种。
所述环基包括饱和单环基、不饱和单环基、饱和多环基体系和不饱和多环基体系，所述多环基体系包括螺环、并环、桥环和联环；
所述杂环基包括饱和单杂环基、不饱和单杂环基、饱和多杂环基体系和不饱和多杂环基体系，所述多杂环基体系包括螺环、并环、桥环和联环。
采用上述进一步方案的有益效果是：能够丰富结构是中Y的选择。
进一步的，R1表示为：H、F、Cl、Br、I、CN、NR2、S、SO、SO2、SR2x、PR2x、C1～C5杂烷基、被1～5个R2取代的C1～C5杂烷基、C1～C10烷基、被1～5个R2取代的C1～C10烷基、芳基、被1～5个R2取代的芳基、3～10元环基、被1～5个R2取代的3～10元环基、3～10元杂环基、被1～5个R2取代的3～10元杂环基、醚和被1～5个R2取代的醚中的任意任意一种；
其中所述R2表示为：H、F、O、Cl、Br、I、CN、C1～C5烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
所述x选自1～4的整数；
所述芳基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、萘基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和联芳基中的任意一种；
所述3～10元杂环基中的1～6个环原子独立的选自O、S和N中的任意一种。
所述环基包括饱和环基和不饱和环基，还包括单环和多环体系，多环体系包括螺环、并环、桥环和联环；
所述杂环基包括饱和单杂环基、不饱和单杂环基、饱和多杂环基体系和不饱和多杂环基体系，所述多杂环基体系包括螺环、并环、桥环和联环。
进一步的，所述含硫类青蒿素二聚体具有以下任一的结构：
一种上述的含硫类青蒿素二聚体的制备方法，反应式如下：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；
Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；
Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；n和m各自独立的选自：0～15的整数；
酸选自：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛、氯化锌、三氯化铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯和对甲苯磺酸中的任意一种；
上述反应式的具体反应如下：
如反应式一所示，将式Ⅱ的化合物与双氢青蒿素分散于溶剂中，-78℃～25℃下，滴加酸进行反应，即得到含硫类青蒿素二聚体。
一种上述的含硫类青蒿素二聚体的制备方法，反应式如下：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；
Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；
Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
X表示为：卤素和类卤素中的任意一种；所述卤素选自：F、Cl、Br和I中的任意一种；所述类卤素选自：甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和酰氧基中的任意一种；
n和m各自独立的选自：0～15的整数；
上述反应式的具体反应如下：
如反应式二所示，将双氢青蒿素硫代反应制备成式Ⅲ所示的硫代双氢青蒿素，将硫代双氢青蒿素与式Ⅳ所示的化合物反应，即得到含硫类青蒿素二聚体。
一种上述的含硫类青蒿素二聚体的制备方法，反应式如下：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；
Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；
Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
TMS表示为：三甲基硅基团；
n、m各自独立的选自：0～15的整数；
酸选自：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛、氯化锌、三氯化铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯和对甲苯磺酸中的任意一种；
上述反应式的具体反应如下：
如反应式三所示，将式Ⅴ所示的化合物与双氢青蒿素溶解在溶剂中，-78℃～25℃下，滴加酸反应，得到含硫类青蒿素二聚体。
一种上述的含硫类青蒿素二聚体的制备方法，其特征在于，在溶剂中，将含低氧化态硫的含硫类青蒿素二聚体用氧化剂氧化反应，即得含高氧化态硫的含硫类青蒿素二聚体；
所述氧化剂选自：臭氧、过氧化脲、双氧水、次氯酸、次氯酸盐、高氯酸、高氯酸盐、过硫酸氢盐、过硫酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、高碘酸、高碘酸盐和过氧有机酸中的任意一种；
所述低氧化态硫表示为：负二价硫；
所述高氧化态硫表示为：SO或SO2。
一种上述的含硫类青蒿素二聚体在制备抗肿瘤药物中的应用。
该抗肿瘤药物应用的病理状态是癌，包括但不限于白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌等
本发明上述的含硫类青蒿素二聚体可与已知抗癌药物联合使用，如紫杉醇、依托泊苷、顺铂等。
本发明所述的含硫类青蒿素二聚体可与其他癌症疗法联合使用，如放疗和骨髓移植。
定义和说明：
除非另有说明，本发明所用的下列术语和短语旨在具有下列含义；一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义取理解。
当本文中出现商品名时，意在指代其对用的商品或活性成分。
本文中用到的额术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于人或动物的组织接触适用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他的问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。
当本发明的化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠、钾、钙、铵、有机氨、镁盐或类似的盐。
当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐、有机酸盐。其中无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、亚硫酸、亚磷酸等；有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氨基酸、葡萄糖醛酸等类似的酸。
本发明的某些特定化合物含有酸性和碱性官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成的盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形成这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本发明所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示立体化学构型不确定或不固定或其为混合物。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D-和L-异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通对使用色谱法完成的，所色谱法来用手性固定相，并任选地与化学衍生相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原于被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R1)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0～2个R1所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R1所取代，并且每种情况下的R1都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这梯的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CR1 2)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比A-L-B中L代表单键时表示该结构实际上是A-B。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-C中C为空缺时表示该结构实际上是A。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的。
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1～C10烷基”用于表示直链或支链的由1至10个碳原子组成的饱和碳氢基团。其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。
本发明中术语“芳基”指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基。包括但不限于苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、萘基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基等，所选芳基可任选两个C原子与主结构中-(CR1 2)n-相连，其余原子可任选被1～5个R1取代；
本发明中术语“3～10元环基”指由3～10个碳原子组成的饱和或不饱和环状基团；其中包括单环和多环体系，多环体系包括螺环、并环、桥环和联环。除与主结构中-(CR1 2)n-相连原子外，其余原子可任选被1～2个R1取代；不饱和环基指含有1～3个不饱和键的非芳基基团。
本发明中术语“3～10元杂环基”指由3～10个碳原子组成的饱和或不饱和环状基团，其1～6个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和SOt,t是1或2)。其包括单环和多环体系，其中多环体系包括螺环、并环、桥环和联环。此外，就该“3～10元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。除与主结构中-(CR1 2)n-相连原子外，其余碳原子可任选被1～2个R1取代；不饱和环基指含有1～3个不饱和键的非芳基基团。所述螺环为相邻两个单环共用一个原子；所述并环为两个以上单环并合在一起，所并合的两个单环中，一个单环上相邻两个原子与另一个单环的相邻两个原子共用；所述桥环为共用两个以上原子的多环结构；所述联环为两个以上的单环各一个单环上的原子以单键或双键相连。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水溶液；eq代表当量、等量；M或N代表mol/L或mmol/mL；DHA代表双氢青蒿素，即(3R,5αS,6R,8αS,9R,10S,12R,12αR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平-10(3H)-醇；SDHA-A代表α硫代双氢青蒿素，即(3R,5αS,6R,8αS,9R,10R,12R,12αR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平-10(3H)-硫醇；SDHA-B代表β硫代双氢青蒿素，即(3R,5αS,6R,8αS,9R,10S,12R,12αR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平-10(3H)-硫醇；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜/氘代二甲基亚砜(即DMSO-d6)；EA代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；THF代表四氢呋喃；Et2O代表乙醚；Et3N代表三乙胺；CCl4代表四氯化碳；CDCl3代表氘代氯仿；MeOD代表氘代甲醇(即MeOH-d4)；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；SOCl2代表氯化亚砜；Ts0H代表对甲苯磺酸；LiAlH4代表四氢铝锂；AcOH代表乙酸；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；Ac2O代表乙酸酐；NaOH代表氢氧化钠；BF3·Et2O代表三氟化硼乙醚；AcSK代表硫代乙酸钾；MsCl代表甲磺酰氯；NaBH4代表硼氢化钠；Cs2CO3代表碳酸铯；K2CO3代表碳酸钾；Na2CO3代表碳酸钠；DIBAH代表二异丁基氢化铝；AIBN代表偶氮二异丁腈；NBS代表溴代丁二酰亚胺；NaOCl代表次氯酸钠；TFAA代表三氟乙酸酐；UHP代表过氧化脲。
化合物依据本领域常规命名原则命名,市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：化合物1的制备
1、将双氢青蒿素(100.00g，351.68mmol，1.00eq)和硫代乙酸(53.53g，703.35mmol，2.00eq)加入到1.2L的DCM中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(47.7mL，386.84mmol，1.10eq)，滴加完毕后，反应移至室温搅拌30min。TCL(20％EA/PE)显示原料消失，纯化得到12.00g的SDHA-A1和35.50g的SDHA-B1，合并收率为39％。
2、将SDHA-A1(12.00g，35.04mmol，1.0eq)溶于120mL的95％乙醇中，降温至0℃，滴加26.3mL的2M氢氧化钠水溶液，反应在0℃下搅拌1.5h；反应液倒入500mL水中，滴加柠檬酸水溶液至体系呈弱酸性，纯化得到24.50g白色固体SDHA-A，收率80％。
3、将SDHA-B1(35.00g，102.20mmol，1.00eq)溶于350mL的95％乙醇中，降温至0℃，滴加76.7mL的2M氢氧化钠溶液，反应在0℃下搅拌1.5h；反应液倒入1500mL水中，滴加柠檬酸水溶液至体系呈弱酸性，纯化得到8.60g白色固体SDHA-B，收率82％。
4、将SDHA-A(200mg，0.67mmol，1.00eq)或SDHA-A(200mg，0.67mmol，1.00eq)，和三乙胺(101mg，1.00mmol，1.50eq)加入到2mL的DCM中，降温至0℃；将I2(85mg，0.33mmol，0.50eq)溶解在1mL的DCM中滴加至反应中，反应在室温下搅拌2h。TCL(20％EA/PE)显示原料消失，纯化得到150mg化合物1A，收率为75％；得到162mg的化合物1B，收率81％。
化合物1的核磁结果如下：
化合物1A:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.29(s,2H),4.73(d,J＝10.8Hz,2H),2.75–2.67(m,2H),2.40–2.32(m,2H),2.04–1.97(m,2H),1.90–1.83(m,2H),1.73(d,J＝3.9Hz,2H),1.69–1.61(m,3H),1.48–1.44(m,1H),1.42–1.39(m,7H),1.36(d,J＝3.4Hz,1H),1.29–1.22(m,5H),0.97-0.91(m,15H).
化合物1B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.56(s,2H),5.25(d,J＝5.3Hz,2H),3.04(d,J＝7.0Hz,2H),2.36(d,J＝3.8Hz,2H),2.05(s,2H),1.91–1.84(m,2H),1.76–1.66(m,4H),1.57(d,J＝3.0Hz,1H),1.50(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),1.44(s,5H),1.37(d,J＝3.6Hz,1H),1.25(d,J＝5.9Hz,7H),1.01(d,J＝7.3Hz,5H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H),0.88–0.85(m,2H).
实施例2：化合物2的制备
将DHA(500mg，0.76mmol，1.00eq)和二巯基甲烷(71mg，0.88mmol，0.50eq)加入到10mL乙醚中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(250mg，1.76mmol，1.00eq)，反应在0℃下搅拌1h后移至室温下搅拌过夜，TCL(20％EA/PE)显示原料消失，纯化得到108mg化合物2A和102mg化合物2B。
化合物2的核磁结果如下：
化合物2A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.30(s,2H),4.72(d,J＝10.6Hz,2H),3.43(s,2H),2.77–2.63(m,2H),2.41–2.30(m,2H),2.14–1.99(m,2H),1.90–1.83(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.69–1.61(m,3H),1.48-1.36(m,9H),1.30–1.21(m,5H),0.97-0.84(m,15H).
化合物2B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.57(s,2H),5.26(d,J＝5.4Hz,2H),3.44(s,2H),3.01(d,J＝7.0Hz,2H),2.31(d,J＝3.8Hz,2H),2.06(s,2H),1.90–1.84(m,2H),1.75–1.67(m,4H),1.56(d,J＝3.0Hz,1H),1.51(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),1.44-1.40(m,5H),1.38(d,J＝3.6Hz,1H),1.22(d,J＝5.8Hz,7H),1.01(d,J＝7.0Hz,5H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H),0.90–0.85(m,2H).
实施例3：化合物3的制备
如实施例2，原料采用1,2-乙二硫醇(83mg，0.88mmol，0.50eq)，制得得到196mg化合物3A和165mg化合物3B。
化合物3A和化合物3B的核磁结果如下：
化合物3A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.30(s,2H),4.72(d,J＝10.6Hz,2H),2.75–2.67(m,6H),2.41–2.32(m,2H),2.03–1.97(m,2H),1.90–1.83(m,2H),1.72(d,J＝3.9Hz,2H),1.69–1.63(m,3H),1.48–1.43(m,1H),1.41–1.39(m,7H),1.37(d,J＝3.4Hz,1H),1.28–1.22(m,5H),0.96-0.91(m,15H).
化合物3B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.57(s,2H),5.24(d,J＝5.3Hz,2H),3.04(d,J＝7.0Hz,2H),2.71–2.68(m,4H),2.37(d,J＝3.8Hz,2H),2.05(s,2H),1.90–1.84(m,2H),1.74–1.68(m,4H),1.57(d,J＝3.0Hz,1H),1.51(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),1.43(s,5H),1.38(d,J＝3.6Hz,1H),1.25(d,J＝5.9Hz,7H),1.00(d,J＝7.3Hz,5H),0.94(d,J＝6.4Hz,6H),0.88–0.85(m,2H).
实施例4：化合物4的制备
如实施例2，原料采用1,3-丙二硫醇(1.00g，9.24mmol，1.00eq)，得到1.13g的化合物4A和2.51g的化合物4B，合并收率61％，化合物4A和化合物4B均为白色固体。
化合物4的核磁结果如下：
化合物4A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.27(s,2H),4.54(d,J＝10.7Hz,2H),2.96–2.86(m,2H),2.80–2.68(m,2H),2.64–2.55(m,2H),2.35(td,J＝14.0,3.9Hz,2H),2.08–1.98(m,4H),1.91–1.83(m,2H),1.76–1.67(m,4H),1.58(m,2H),1.51–1.29(m,12H),1.24(m,2H),1.07–0.98(m,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H),0.92(d,J＝7.1Hz,6H).
化合物4B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),5.28–5.23(m,2H),3.03(dd,J＝12.0,5.2Hz,2H),2.83–2.72(m,4H),2.37(m,2H),2.07–1.93(m,4H),1.91–1.78(m,4H),1.75–1.63(m,6H),1.55–1.47(m,4H),1.47–1.37(m,8H),1.25(m,2H),1.00–0.90(m,12H).
实施例5：化合物5的制备
如实施例2，原料采用将1,4-丁二硫醇(1.00g，8.18mmol，1.00eq)，得到1.08g化合物5A和2.33g化合物5B，合并收率65％，化合物5A和化合物5B均为白色固体。
化合物5的核磁结果如下：
化合物5A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.28(s,2H),4.53(d,J＝10.7Hz,2H),2.80(dd,J＝12.5,5.3Hz,2H),2.71–2.63(m,2H),2.59(ddd,J＝11.0,9.3,5.8Hz,2H),2.36(td,J＝14.0,3.8Hz,2H),2.01(d,J＝14.2Hz,2H),1.91–1.83(m,2H),1.82–1.75(m,4H),1.74–1.68(m,4H),1.58(dt,J＝13.5,4.0Hz,2H),1.52–1.30(m,12H),1.24(dt,J＝11.3,6.9Hz,2H),1.08–0.98(m,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H),0.92(d,J＝7.1Hz,6H).
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ104.26,92.25,80.51,80.41,51.83,46.09,37.37,36.30,34.10,31.83,29.10,28.03,26.00,24.77,21.31,20.26,15.10.
化合物5B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),5.27(d,J＝5.2Hz,2H),3.07–2.99(m,2H),2.69(m,4H),2.37(td,J＝14.1,3.6Hz,2H),2.04(dd,J＝14.6,2.9Hz,2H),1.92–1.79(m,4H),1.77–1.63(m,8H),1.55–1.47(m,4H),1.45–1.34(m,10H),1.25(m,2H),0.99–0.90(m,12H).
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ104.19,92.25,88.01,86.70,81.17,80.56,80.39,52.71,45.19,37.21,36.44,34.4432.25,32.08,28.97,26.18,24.62,24.37,20.33,14.85.
实施例6：化合物6的制备
如实施例2，原料采用1,5-戊二硫醇(1.00g，7.34mmol，1.00eq)，得到0.90g的化合物6A、1.60g的化合物6B和1.20g的化合物6C，合并收率75％，化合物6A、化合物6B和化合物6C均为白色固体。
化合物6的核磁结果如下：
化合物6A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.30(s,2H),4.51(d,J＝10.7Hz,2H),2.88–2.83(m,2H),2.71–2.62(m,4H),2.39-2.34(m,2H),2.18–2.03(m,2H),1.91–1.83(m,4H),1.74–1.68(m,4H),1.65-1.62(m,4H),1.56–1.46(m,6H),1.43(s,6H),1.38–1.33(m,2H),1.29–1.21(m,2H),1.08–0.90(m,14H).
化合物6B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),5.27(d,J＝5.3Hz,2H),3.08–2.98(m,2H),2.71–2.62(m,4H),2.37(td,J＝14.1,3.8Hz,2H),2.08–1.98(m,2H),1.92–1.77(m,4H),1.69(ddd,J＝10.7,7.3,4.0Hz,4H),1.63–1.59(m,5H),1.56–1.46(m,7H),1.44(s,6H),1.40(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),1.29–1.21(m,2H),0.98–0.93(m,12H).
化合物6C：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,1H),5.31(s,1H),5.28(d,J＝5.4Hz,1H),4.50(d,J＝10.6Hz,2H),3.07–2.97(m,1H),2.88–2.82(m,1H),2.71–2.62(m,4H),2.37-2.28(m,2H),2.07–1.78(m,6H),1.68–1.60(m,9H),1.56–1.46(m,7H),1.44-1.38(m,8H),1.29–1.21(m,2H),1.08–0.94(m,12H).
实施例7
化合物7的制备：
如实施例2，原料采用1,6-丁二硫醇(1.00g，6.65mmol，1.00eq)，得到2.41g化合物7A和0.90g化合物7B，合并收率72％，化合物7A和化合物7B均为白色固体。
化合物7的核磁结果如下：
化合物7A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.29(d,J＝13.3Hz,2H),4.29(d,J＝9.2Hz,2H),2.32(dt,J＝14.1,8.6Hz,4H),1.96(d,J＝14.4Hz,2H),1.85–1.79(m,2H),1.70(dd,J＝13.5,3.4Hz,2H),1.62(dd,J＝13.3,2.7Hz,2H),1.50–1.41(m,4H),1.38(s,6H),1.30–1.09(m,10H),0.95(dd,J＝20.1,7.6Hz,2H),0.89(d,J＝6.2Hz,6H),0.81(d,J＝7.1Hz,6H).
化合物7B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),5.27(d,J＝5.3Hz,2H),3.03(dd,J＝12.2,5.2Hz,2H),2.67(m,4H),2.37(td,J＝14.1,3.8Hz,2H),2.08–2.02(m,2H),1.93–1.79(m,4H),1.75–1.66(m,4H),1.62(s,4H),1.52(m,5H),1.44(s,6H),1.42–1.35(m,7H),1.25(td,J＝11.6,6.7Hz,2H),0.99–0.92(m,12H).
实施例8：化合物8的制备
1、将1,7-庚二醇(1.00g，7.56mmol，1.00eq)、三乙胺(2.30g，22.69mmol，3.00eq)加入到20mL二氯甲烷中，反应降温至0℃，滴加甲磺酰氯(2.17g，18.91mmol，2.50eq)，反应在0℃搅拌1h，TLC(5％MeOH/DCM)显示反应完全，向反应液中加入20mL水，纯化得到2.16g中间体8-1；
2、将中间体8-1(2.16g，7.49mmol，1.00eq)加入25mL的DMF中，加入硫代乙酸钾(1.88g，16.48mmol，2.20eq)，反应升温至60℃并搅拌过夜。TLC(5％EA/PE)显示反应完全，纯化得到410mg中间体8-2；
3、将中间体8-2(400mg，1.61mmol，1.00eq)加入到8mL的乙醇中，反应降温至0℃，滴加2mL的2M氢氧化钠水溶液，反应在0℃下搅拌0.5h。TLC(5％EA/PE)显示反应完全，反应液用1N盐酸调节pH值至中性，纯化得到250mg中间体8-3，收率95％，；
4、将中间体8-3(210mg，1.28mmol，1.00eq)和DHA(727mg，2.56mmol，2.00eq)加入到15mL乙醚中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(320mg，2.81mmol，2.20eq)；反应在0℃下搅拌30min后移至室温搅拌2h。TLC(20％EA/PE)显示反应完全，反应用20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，纯化得到172mg的化合物8A和190mg的化合物8B，收率48％，化合物8A和化合物8B均为白色固体。
化合物8的核磁结果如下：
化合物8A:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.27(s,2H),4.52(d,J＝10.7Hz,2H),2.76(d,J＝7.0Hz,2H),2.61(d,J＝11.7Hz,2H),2.37(m,2H),2.03(m,2H),1.82(d,J＝10.5Hz,4H),1.76–1.58(m,6H),1.50(m,4H),1.46–1.19(m,20H),1.01–0.81(m,14H).
化合物8B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),5.26(d,J＝5.0Hz,2H),3.03(d,J＝5.8Hz,2H),2.66(s,4H),2.37(t,J＝14.1Hz,2H),2.04(d,J＝14.7Hz,2H),1.84(dd,J＝26.4,11.8Hz,4H),1.74–1.65(m,5H),1.52(dd,J＝27.8,15.5Hz,4H),1.46–1.22(m,19H),0.99–0.85(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.21,88.03,86.75,52.71,45.20,37.21,36.43,34.44,32.09,29.64,26.19,24.37,20.34,14.86.
实施例9：化合物9的制备
如实施例8，原料采用1,8-辛二醇(1.05g，7.18mmol，1.00eq)，得到180mg化合物9A、390mg化合物9B和700mg化合物9C，化合物9A、化合物9B和化合物9C均为无色油状物。
化合物9的核磁结果如下：
化合物9A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.31(s,2H),4.52(d,J＝10.7Hz,2H),2.79–2.68(m,2H),2.73–2.54(m,4H),2.37(dd,J＝19.4,8.5Hz,2H),2.01(d,J＝14.1Hz,2H),1.87(dd,J＝8.5,5.1Hz,2H),1.77–1.54(m,12H),1.51–1.18(m,20H),0.98(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.24,92.25,80.58,80.40,51.82,46.07,37.37,36.29,34.10,31.74,29.86,29.15,29.02,28.38,25.97,24.76,21.30,20.25,15.10.
化合物9B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),5.26(d,J＝4.8Hz,2H),3.03(d,J＝6.2Hz,2H),2.74–2.58(m,4H),2.38(dd,J＝19.5,8.2Hz,2H),2.04(d,J＝14.3Hz,2H),1.85(dd,J＝25.8,12.3Hz,4H),1.70(dd,J＝19.7,7.8Hz,5H),1.60(td,J＝14.2,6.9Hz,5H),1.50(t,J＝14.9Hz,4H),1.44(s,6H),1.37(s,6H),1.33–1.21(m,6H),0.95(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.16,88.01,86.73,52.71,45.21,37.21,36.43,34.45,32.71,32.08,29.69,29.10,28.83,26.18,24.63,24.37,20.34,14.85.
化合物9C：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.61(s,1H),5.28(s,1H),5.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.52(d,J＝10.7Hz,1H),3.03(d,J＝6.3Hz,1H),2.83–2.73(m,1H),2.75–2.54(m,4H),2.37(t,J＝13.5Hz,2H),2.03(t,J＝14.0Hz,2H),1.85(m,3H),1.77–1.55(m,10H),1.53–1.47(m,2H),1.33(m,19H),1.10–1.00(m,1H),1.01–0.88(m,13H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.23,104.16,92.24,88.01,86.72,52.71,51.81,46.07,45.21,37.37,37.20,36.44,36.28,34.45,34.09,32.71,32.08,31.73,29.86,29.70,29.13,28.99,28.87,28.34,26.18,25.96,24.76,24.62,24.37,21.30,20.34,20.25,15.10,14.85.
实施例10：化合物10的制备：
如实施例8，原料采用1,9-壬二醇(1.00g，6.24mmol，1.00eq)，得到667mg化合物10A、632mg化合物10B和548mg化合物10C，合并收率64％，化合物10A、化合物10B和化合物10C均为白色泡末状固体。
化合物10的核磁结果如下:
化合物10A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.29(s,2H),4.52(d,J＝10.6Hz,2H),2.80–2.71(m,2H),2.65–2.59(m,4H),2.36(t,J＝12.6Hz,2H),2.03(t,J＝13.5Hz,2H),1.93–1.78(m,4H),1.75–1.54(m,8H),1.50–1.46(m,4H),1.48–1.37(m,12H),1.28(s,8H),1.08–1.00(m,2H),0.96–0.92(m,12H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.25,92.25,80.58,80.40,51.82,46.06,37.39,36.44,34.10,32.06,31.73,29.86,29.38,29.04,28.36,25.95,24.77,21.30,20.25,15.10.
化合物10B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.62(s,2H),5.27(d,J＝5.1Hz,2H),3.03(dd,J＝11.4,5.3Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,4H),2.37(td,J＝14.0,3.1Hz,2H),2.04(d,J＝14.4Hz,2H),1.95–1.78(m,4H),1.69(t,J＝12.8Hz,4H),1.60(dd,J＝14.9,7.6Hz,4H),1.55–1.46(m,4H),1.44(s,6H),1.39–1.36(m,6H),1.32–1.23(m,8H),0.96–0.90(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.18,88.02,86.73,81.20,52.71,45.21,37.21,36.44,34.45,32.72,32.08,29.72,29.38,29.18,28.90,26.19,24.63,24.37,20.35,14.86.
化合物10C：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.61(s,1H),5.28(s,1H),5.26(d,J＝5.3Hz,1H),4.52(d,J＝10.6Hz,1H),3.03(s,1H),2.81–2.72(m,1H),2.66–2.60(m,4H),2.36(t,J＝13.1Hz,2H),2.03(t,J＝13.1Hz,2H),1.93–1.78(m,3H),1.75–1.54(m,10H),1.50(dd,J＝17.2,8.4Hz,3H),1.48–1.37(m,12H),1.28(s,8H),1.08–1.00(m,1H),0.96–0.92(m,13H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.24,104.17,92.25,88.02,86.73,81.20,80.58,80.41,52.72,51.82,46.07,45.21,37.38,37.21,36.44,36.29,34.45,34.10,32.73,32.08,31.73,29.87,29.72,29.40,29.21,29.04,28.90,28.35,26.19,25.96,24.77,24.63,24.37,21.30,20.34,20.25,15.10,14.86.
实施例11：化合物11的制备：
如实施例8，原料采用1,10-癸二醇(1.00g，5.74mmol，1.00eq)，得到382mg化合物11A和481mg化合物11B，合并收率36％，化合物11A和化合物11B均为白色固体。
化合物11的核磁结果如下：
化合物11A:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.26(s,2H),4.52(d,J＝10.7Hz,2H),2.81–2.71(m,2H),2.61(d,J＝11.4Hz,2H),2.37(t,J＝13.7Hz,2H),2.03(t,J＝14.6Hz,2H),1.88–1.79(m,4H),1.77–1.54(m,5H),1.50(t,J＝12.9Hz,4H),1.44-1.37(m,16H),1.27-1.24(m,11H),1.01-0.83(m,14H)
化合物11B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.62(s,2H),5.27(d,J＝5.1Hz,2H),3.03(d,J＝5.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.9Hz,4H),2.35(dd,J＝9.0,4.6Hz,2H),2.07–1.98(m,2H),1.84(td,J＝13.9,3.4Hz,4H),1.69(t,J＝14.1Hz,4H),1.61(dd,J＝14.1,7.5Hz,5H),1.50(dd,J＝17.0,8.3Hz,4H),1.40(d,J＝34.2Hz,11H),1.27(s,10H),1.06-0.86(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.18,88.02,86.73,81.20,52.72,45.21,37.21,36.44,34.45,32.72,32.08,29.73,29.45,29.23,28.92,26.19,24.63,24.37,20.34,14.86.
实施例12：化合物12的制备
1、将2,5-己二醇(600mg，5.08mmol，1.00eq)和三乙胺(3.08g，30.46mmol，6.00eq)加入到25mL的DCM中，降温至0℃，滴加甲磺酰氯(2.33g，20.31mmol，4.00eq)，反应搅拌15min后移至室温搅拌1h，TCL(40％EA/PE)显示原料消失，向反应中加入50mL水，纯化得到1.20g中间体12-1，收率86％；
2、将中间体12-1(0.50g，1.82mmol，1.00eq)和实施例1制得的SDHA-A(1.10g，3.65mmol，3.00eq)加入到10mL的DMF中，加入碳酸钾(756mg，5.47mmol，3.00eq)，反应室温下搅拌20h。TCL(15％EA/PE)显示原料消失，向反应中加入30mL水，纯化得到510mg化合物12A，收率41％；
3、将中间体12-1(0.50g，1.82mmol，1.00eq)和实施例1制得的SDHA-B(1.10g，3.65mmol，3.00eq)加入到10mL的DMF中，加入碳酸钾(756mg，5.47mmol，3.00eq)，反应室温下搅拌20h。TCL(15％EA/PE)显示原料消失，向反应中加入30mL水，纯化得到560mg化合物12B，收率45％。
化合物12的核磁结果如下：
化合物12A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.26(s,2H),4.52(d,J＝10.6Hz,2H),3.11–2.96(m,2H),2.45-2.36(m,2H),2.07(t,J＝14.9Hz,2H),1.89-1.65(m,12H),1.59–1.23(m,22H),1.03–0.86(m,14H).
化合物12B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),5.33(d,J＝5.2Hz,2H),3.10–2.97(m,2H),2.40-2.35(m,2H),2.02(t,J＝14.9Hz,2H),1.86–1.63(m,13H),1.57–1.23(m,21H),1.06–0.84(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.17,92.15,88.06,84.85,81.18,80.58,80.40,52.73,45.25,40.81,37.22,36.45,34.47,34.22,32.10,26.16,24.63,24.42,21.64,20.33,14.93.
实施例13：
化合物13的制备：
将13-1(100mg，0.31mmol，1.00eq)和DHA(192mg，0.68mmol，2.20eq)加入到10mL乙醚中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(77mg，0.68mmol，2.20eq)；反应在0℃下搅拌30min后移至室温搅拌2h；TLC(20％EA/PE)显示反应完全，反应用20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，纯化得到69mg化合物13A和91mg化合物13B，收率61％，化合物13A和化合物13B均为白色固体。
化合物13的核磁结果如下：
化合物13A:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),5.26(d,J＝5.2Hz,2H),3.05-3.18(m,2H),2.67(s,6H),2.37(t,J＝13.8Hz,2H),2.04(d,J＝12.2Hz,2H),1.89–1.80(m,4H),1.74–1.58(m,13H),1.57(s,6H),1.50(t,J＝12.4Hz,4H),1.45–1.22(m,27H),0.98–0.88(m,14H).
化合物13B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.26(s,2H),4.36(d,J＝10.6Hz,2H),2.88-2.85(m,2H),2.67(s,2H),2.38(t,J＝13.8Hz,2H),2.05(d,J＝12.2Hz,2H),1.84(d,J＝14.4Hz,4H),1.74–1.58(m,13H),1.57(s,6H),1.50(t,J＝12.4Hz,4H),1.45–1.22(m,23H),0.98–0.88(m,12H).
实施例14：化合物14的制备：
制备过程：
将14-1(0.50g，2.74mmol，1.00eq)和双氢青蒿素(1.72g，6.03mmol，2.20eq)加入27mL的Et2O中，置换Ar，置于-5℃下搅拌，缓慢滴加三氟化硼乙醚(0.85g，6.03mmol，2.20eq)，加完后移至室温搅拌3h。反应液倾倒入100mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，用80mL的EA萃取3次，纯化白色泡沫状0.90g化合物14，收率45％，化合物14为白色泡沫。
化合物14的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.60(s,2H),5.31(d,J＝4.4Hz,2H),3.80–3.71(m,2H),3.67–3.57(m,6H),3.03(d,J＝4.8Hz,2H),2.92(dd,J＝13.4,6.6Hz,2H),2.83(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.37(t,J＝13.9Hz,2H),2.04(d,J＝14.5Hz,2H),1.94–1.76(m,4H),1.68(dd,J＝28.1,12.9Hz,6H),1.51–1.48(m,4H),1.43(s,6H),1.32–1.19(m,4H),0.96–0.86(m,12H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.21,87.95,87.25,81.17,70.86,70.24,52.67,45.12,37.21,36.40,34.42,32.18,26.16,24.63,24.37,20.36,14.85.
实施例15：化合物15的制备:
1、将DHA(2.00g，7.03mmol，1.00eq)加入到15mL1,4-丁二醇和15mL的DCM中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(1.05g，7.39mmol，1.05eq)；反应在0℃下搅拌30min后移至室温搅拌2h。TLC(20％EA/PE)显示反应完全，反应用100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，纯化得到2.32g中间体15-1，收率93％，中间体15-1为无色油状液体；
2、将中间体15-1(2.32g，8.61mmol，1.0eq)溶于50mL无水二氯甲烷中，降温0℃，加入三乙胺(1.65g，16.27mmol，2.50eq)，搅拌10min后滴加甲基磺酰氯(895mg，7.81mmol，1.20eq)；加完后反应移至室温搅拌2h；待反应完成后将反应液倒入150mL饱和碳酸氢钠溶液中，充分搅拌；纯化得到0.53g中间体15-2和2.02g中间体15-3，收率90％，中间体15-2和中间体16-3均为白色固体；
3、将15-2(200mg，0.46mmol，1.00eq)和SDHA-A(139mg，0.46mmol，1.00eq)加入到5mL的DMF中，加入碳酸钾(128mg，0.92mmol，2.00eq)，反应室温下搅拌20h。TCL(20％EA/PE)显示原料消失，纯化得到163mg化合物15A，收率55％。
4、将15-2(200mg，0.46mmol，1.00eq)和SDHA-B(139mg，0.46mmol，1.00eq)加入到5mLDMF中，加入碳酸钾(128mg，0.92mmol，2.00eq)，反应室温下搅拌20h。TCL(20％EA/PE)显示原料消失，纯化得到143mg化合物15C，收率49％。
5、将15-3(500mg，1.15mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-A(346mg，1.15mmol，1.00eq)加入到10mL的DMF中，加入碳酸钾(318mg，2.30mmol，2.00eq)，反应室温下搅拌20h。TCL(20％EA/PE)显示原料消失，纯化得到465mg化合物15D，收率63％。
6、将15-3(500mg，1.15mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-B(346mg，1.15mmol，1.00eq)加入到10mL的DMF中，加入碳酸钾(318mg，2.30mmol，2.00eq)，反应室温下搅拌20h。TCL(20％EA/PE)显示原料消失，纯化得到432mg化合物15B，收率59％。
化合物15的核磁结果如下：
化合物15A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.38(s,1H),5.34(s,1H),4.52(d,J＝10.7Hz,1H),4.42(d,J＝9.2Hz,1H),3.87-3.85(m,1H),3.40-3.37(m,1H),2.83–2.78(m,1H),2.71–2.66(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.37–2.24(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.95–1.60(m,11H),1.58–1.12(m,14H),1.05–0.81(m,14H).
化合物15B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,1.0H),5.39(s,1H),5.26(d,J＝5.3Hz,1H),4.79(d,J＝3.0Hz,1H),3.87-3.85(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.04–3.02(m,1H),2.72–2.65(m,2H),2.65-2.56(m,2H),2.37–2.24(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.93–1.58(m,11H),1.53–1.18(m,14H),1.02–0.81(m,14H).
化合物15C：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,1.0H),5.34(s,1H),5.26(d,J＝5.3Hz,1H),4.42(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.86(m,1H),3.41-3.38(m,1H),3.04–3.02(m,1H),2.72–2.66(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.37–2.28(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.94–1.59(m,11H),1.53–1.18(m,14H),1.01–0.81(m,14H).
化合物15D；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.39(s,1H),5.28(s,1H),4.79(d,J＝3.0Hz,1H),4.52(d,J＝10.7Hz,1H),3.87-3.85(m,1H),3.40-3.37(m,1H),2.83–2.78(m,1H),2.71–2.66(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.37–2.24(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.95–1.60(m,11H),1.58–1.12(m,14H),1.05–0.81(m,14H).
实施例16：化合物16的制备
如实施例2，原料采用4-氨基丁烷-1-硫醇(174mg，1.66mmol，0.50eq)，得到114mg化合物16A和131mg化合物16B，合并收率23％，化合物16A和化合物16B均为白色固体。
化合物16的核磁结果如下：
化合物16A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.31(s,1H),5.28(s,1H),4.53(d,J＝10.7Hz,1H),4.13(d,J＝9.8Hz,1H),2.95(ddd,J＝11.4,8.07,6.55Hz,1H),2.80(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),2.71–2.61(m,2H),2.59–2.56(m,2H),2.36–2.30(m,2H),2.07–2.01(m,2H),1.91–1.83(m,2H),1.83–1.75(m,4H),1.73–1.66(m,4H),1.59–1.54(m,2H),1.52–1.30(m,12H),1.24-1.18(m,2H),1.08–0.98(m,2H),0.95–0.89(m,12H).
化合物16B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,1H),5.59(s,1H),5.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.20(d,J＝4.6Hz,1H),3.07–2.99(m,2H),2.69–2.60(m,4H),2.37-2.31(m,2H),2.08–2.01(m,2H),1.94–1.79(m,4H),1.75–1.61(m,8H),1.55–1.47(m,4H),1.45–1.34(m,10H),1.25(m,2H),0.99–0.86(m,12H).
实施例17：化合物17的制备
1、将DHA(20.00g，70.34mmol，1.00eq)和烯丙基三甲基氯硅烷(20.09g，175.84mmol，2.50eq)加入到200mL二氯甲烷中，反应降温至-50℃，滴加三氟化硼乙醚(9.61g，84.40mmol，1.20eq)反应，纯化得到8.60g中间体17-1；
2、将中间体17-1(10.00g，32.42mmol，1.00eq)加入500mL的DCM中，降温至-78℃，通入臭氧1.5h，反应液变成蓝色，停止通入臭氧，继续通入空气30min，浓缩除去溶剂；向反应瓶中加入80mL的THF和20mL的MeOH，降温至0℃，分批加入NaBH4(7.36g，194.54mmol，6.00eq)，反应在0℃下搅拌4h后移至室温搅拌过夜；反应用50mL水淬灭，分液，纯化得到6.39g中间体17-2；
3、将中间体17-2(1.00g，3.20mmol，1.00eq)和三乙胺(972mg，9.60mmol，3.00eq)加入到20mL的DCM中，反应降温至0℃，滴加甲磺酰氯(440mg，3.84mmol，1.20eq)，反应在0℃下搅拌2h后移至室温过夜，TLC(40％EA/PE)显示反应完全，纯化得到10.05g中间体17-3；
4、将中间体17-3(560mg，1.43mmol，1.00eq)和硫代乙酸钾(246mg，2.15mmol，1.50eq)加入到10mL的DMF中，反应升温至60℃并搅拌过夜，纯化得到370mg中间体17-4，收率70％。
5、将中间体17-4(370mg，1.00mmol，1.00eq)加入10mLEtOH中，降温至0℃，滴加0.75mL的2M氢氧化钠溶液，反应在0℃下搅拌1h，TLC(20％EA/PE)显示反应完成，反应液用2M盐酸调节值中性，纯化得到300mg中间体17-5，收率91％。
6、将中间体17-5(300mg，0.81mmol，1.00eq)和DHA(346mg，1.21mmol，1.50eq)加入到20mL乙醚中，反应降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(173mg，1.21mmol，1.50eq)，反应在0℃下搅拌10min后逐渐升至室温搅拌3h，TLC(20％EA/PE)显示反应完全，纯化得到280mg化合物18，收率52％，化合物17为白色固体。
化合物17的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),5.41(s,1H),5.01(s,1H),4.73(d,J＝9.2Hz,1H),2.63(s,1H),2.44(s,1H),2.35(t,J＝13.7Hz,2H),2.02(t,J＝13.9Hz,3H),1.87(d,J＝14.9Hz,3H),1.70(dd,J＝35.7,14.2Hz,4H),1.56–1.42(m,7H),1.39–1.22(m,11H),0.96–0.85(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ103.85,103.82,101.59,98.79,90.63,88.56,81.17,80.04,52.75,51.56,45.43,44.59,37.41,37.37,36.56,36.26,34.85,34.30,32.97,31.17,26.20,25.90,24.79,24.69,24.21,21.99,20.34,20.30,13.09,12.66.
实施例18：化合物18的制备
1、将1,4-环己二酮(18-1：4.00g，35.67mmol，1.00eq)溶解在71mL甲醇中，降温至0℃，分批加入NaBH4(2.70g，71.35mmol，2.00eq)，加完后反应在0℃搅拌20min，移至室温搅拌1h；TLC(10％MeOH/DCM)显示原料消失，加水淬灭反应，纯化得到3.20g中间体18-1。
2、将中间体18-1(3.00g，25.83mmol，1.00eq)和三乙胺(6.53g，64.57mmol，2.50eq)加入到50mL的DCM中，反应降温至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(6.51g，56.82mmol，2.20eq)，反应在0℃下搅拌10min后移至室温搅拌1h；TLC(2.5％MeOH/DCM)显示原料消失，加冰水淬灭反应，纯化得到2.08g中间体18-2和1.12g中间体18-3；
3、将中间体18-2(3.00g，11.02mmol，1.00eq)溶解在55mL的DMF中，加入硫代乙酸钾(3.77g，33.05mmol，3.00eq)，反应升温至80℃并搅拌3h。TLC(5％EA/PE)显示反应完全，纯化得到0.90g中间体18-4；
4、将中间体18-4(900mg，3.87mmol，1.00eq)溶解在25mL95％EtOH中，降温至0℃，滴加5.8mL2M氢氧化钠水溶液，反应在0℃下搅拌0.5h。TLC(3％EA/PE)显示反应完全，向反应中加入100mL水，用1M盐酸调节pH值至3～4，纯化得到500mg中间体18-5；
5、将DHA(844mg，2.97mmol，2.20eq)溶解在20mL乙醚中，降温至0℃，搅拌10min，滴加三氟化硼乙醚(574mg，4.05mmol，3.00eq)，滴完后加入中间体18-5(200mg，1.35mmol，1.00eq)，反应在0℃下搅拌10min后移至室温搅拌2h。TLC(20％EA/PE)显示反应完全，纯化得到184mg化合物18B和242mg化合物18C，合并收率47％，化合物18B和化合物18C均为白色固体；
6、将18-3(1.20g，4.41mmol，1.00eq)溶解在40mL的DMF中，加入硫代乙酸钾(1.51g，13.22mmol，3.00eq)，反应升温至80℃并搅拌3h。TLC(5％EA/PE)显示反应完全，纯化得到0.60g中间体18-6；
7、将18-6(600mg，2.58mmol，1.00eq)溶解在25mL的95％乙醇中，降温至0℃，滴加3.9mL的2M氢氧化钠水溶液，反应在0℃下搅拌0.5h。TLC(3％EA/PE)显示反应完全，纯化得到280mg中间体18-7；
8、将DHA(1.05g，3.71mmol，2.20eq)溶解在20mL乙醚中，降温至0℃，搅拌10min，滴加三氟化硼乙醚(717mg，5.06mmol，3.00eq)，滴完后加入18-7(250mg，1.69mmol，1.00eq)，反应在0℃下搅拌10min后移至室温搅拌2h。TLC(20％EA/PE)显示反应完全，纯化得到白色固体800mg化合物18A，收率70％，化合物18A为白色固体。
化合物18的核磁结果如下：
化合物18A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.61(s,1H),5.39(s,1H),5.31(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),3.24(s,1H),2.99(s,1H),2.69–2.57(m,1H),2.43–2.26(m,3H),2.04(ddd,J＝14.3,7.7,4.6Hz,2H),1.94–1.75(m,6H),1.74–1.62(m,3H),1.59–1.46(m,4H),1.42(t,J＝10.5Hz,6H),1.41–1.16(m,7H),1.07–0.77(m,16H).
化合物18B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.62(s,2H),5.35(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(dd,J＝12.1,5.1Hz,2H),2.81(s,2H),2.37(td,J＝14.2,3.7Hz,2H),2.17–2.12(m,4H),2.08–2.02(m,2H),1.91–1.85(m,2H),1.80–1.72(m,2H),1.68–1.66(m,4H),1.51–1.34(m,15H),1.25(td,J＝11.3,6.8Hz,3H),0.94-0.88(m,14H).
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ104.22,88.07,85.49,81.16,52.67,45.18,43.69,37.18,36.43,34.42,34.14,33.63,32.10,26.20,24.61,24.35,20.33,14.97.
化合物18C：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.62(s,1H),5.35(d,J＝5.4Hz,1H),5.26(d,J＝6.1Hz,1H),4.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.02(dt,J＝17.3,7.9Hz,2H),2.83(t,J＝10.8Hz,1H),2.65–2.54(m,1H),2.37(tt,J＝14.3,3.8Hz,2H),2.26(d,J＝9.4Hz,1H),2.14(dd,J＝10.8,4.9Hz,2H),2.10–1.98(m,3H),1.92–1.84(m,2H),1.78–1.66(m,5H),1.58(dt,J＝13.3,4.0Hz,1H),1.51–1.33(m,16H),1.24(dd,J＝17.9,9.5Hz,3H),1.08–1.00(m,1H),0.94(ddd,J＝18.7,8.8,4.6Hz,12H).
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ104.26,104.21,92.13,88.10,85.41,81.16,80.37,79.92,52.67,51.82,46.13,45.20,43.70,40.33,37.37,37.20,36.44,36.28,34.58,34.43,34.07,33.84,33.37,32.09,26.19,25.97,24.77,24.63,24.36,21.28,20.33,20.26,15.28,14.97.
实施例19：化合物19的制备
1、将顺式1,3-环戊二醇(500mg，3.73mmol，1.00eq)、三乙胺(1.88g，18.63mmol，5.00eq)加入到10mL二氯甲烷中，反应降温至0℃，滴加甲磺酰氯(1.28g，11.18mmol，3.00eq)，反应在0℃搅拌1h，TLC(5％MeOH/DCM)显示反应完全，纯化得到976mg中间体19-1；
2、将中间体19-1(972mg，3.36mmol，1.00eq)加入25mL的DMF中，加入硫代乙酸钾(1.15g，10.08mmol，3.00eq)，反应升温至60℃并搅拌过夜。TLC(10％EA/PE)显示反应完全，纯化得到312mg中间体19-2，收率37％；
3、将中间体19-2(300mg，1.20mmol，1.00eq)加入到10mL95％乙醇中，反应降温至0℃，滴加1.5mL的2M氢氧化钠水溶液，反应在0℃下搅拌0.5h。TLC(10％EA/PE)显示反应完全，反应液用1NHCl调节pH值至中性，纯化得到154mg中间体19-3；
4、将中间体19-3(154mg，0.93mmol，1.00eq)和DHA(580mg，2.04mmol，2.20eq)加入到15mL乙醚中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(290mg，2.04mmol，2.20eq)；反应在0℃下搅拌30min后移至室温搅拌2h。TLC(20％EA/PE)显示反应完全，纯化得到白色固体164mg化合物19A和188mg化合物19B，合并收率57％，化合物19A和化合物19B均为宝色固体。
化合物19的核磁结果如下：
化合物19A:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.27(s,2H),4.56(d,J＝10.7Hz,2H),4.01-3.96(m,2H),2.75–2.67(m,2H),2.40–2.32(m,2H),2.05–1.97(m,3H),1.90–1.83(m,2H),1.73(d,J＝3.9Hz,2H),1.69–1.59(m,5H),1.58–1.50(m,2H),1.48–1.39(m,8H),1.36-1.22(m,7H),0.97-0.90(m,15H).
化合物19B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.58(s,2H),5.26(d,J＝5.3Hz,2H),4.01-3.96(m,2H),3.04(d,J＝7.0Hz,2H),2.36(d,J＝3.8Hz,2H),2.08-2.03(s,3H),1.91–1.84(m,2H),1.76–1.69(m,6H),1.65-1.55(m,3H),1.51(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),1.44(s,5H),1.37–1.29(m,2H),1.25-1.01(d,J＝7.3Hz,12H),0.95–0.85(m,8H).
实施例20：化合物20的制备
如实施例19，原料采用顺式环丁二醇(500mg，5.67mmol，1.00eq)，得到172mg化合物白色固体20A和215mg化合物20B，合并收率55％，化合物20A和化合物20B均为白色固体。
化合物20的核磁结果如下：
化合物20A:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.27(s,2H),4.53(d,J＝10.8Hz,2H),4.42-4.38(m,2H),2.73–2.60(m,4H),2.38–2.30(m,4H),2.05–1.97(m,2H),1.91–1.83(m,2H),1.74(d,J＝3.9Hz,2H),1.69–1.62(m,3H),1.48–1.44(m,1H),1.43–1.38(m,7H),1.36(d,J＝3.4Hz,1H),1.28–1.21(m,6H),0.98-0.90(m,14H).
化合物20B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.56(s,2H),5.25(d,J＝5.3Hz,2H),4.42–4.38(m,2H),3.04(d,J＝7.1Hz,2H),2.68–2.60(m,2H),2.36–2.29(m,4H),2.04(s,2H),1.92–1.86(m,2H),1.77–1.66(m,4H),1.56(d,J＝3.0Hz,1H),1.51(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),1.46(s,5H),1.38(d,J＝3.6Hz,1H),1.28–1.20(m,7H),1.04-1.00(m,6H),0.94–0.85(m,7H).
实施例21：化合物21的制备
如实施例19，原料采用顺式环辛二醇(500mg，3.84mmol，1.00eq)，得到159mg化合物21A和190mg化合物21B，合并收率46％，化合物21A和化合物21B均为白色固体。
化合物21的核磁结果如下：
化合物21A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.33–5.24(m,4H),4.53(d,J＝10.8Hz,1H),4.51(d,J＝10.8Hz,1H),2.75–2.67(m,2H),2.40–2.32(m,2H),2.22–2.13(m,2H),2.13–2.05(m,2H),2.04–1.97(m,2H),1.90–1.61(m,13H),1.48–1.32(m,9H),1.29–1.22(m,6H),0.97-0.91(m,14H).
化合物21B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.58(s,1H),5.56(s,1H),5.34–5.20(m,4H),3.04(d,J＝7.0Hz,2H),2.36(d,J＝3.8Hz,2H),2.22–2.13(m,2H),2.10-2.05(m,4H),1.91–1.84(m,6H),1.80–1.66(m,6H),1.57(d,J＝3.0Hz,1H),1.50(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),1.44(s,5H),1.37(d,J＝3.6Hz,1H),1.25-1.20(m,7H),1.01(d,J＝7.3Hz,6H),0.95-0.85(m,7H).
实施例22：化合物22的制备
如实施例19，原料采用将原料22(5.00g，34.67mmol，1.00eq)，得到1.93g化合物22，收率57％，化合物22为泡沫状白色固体。
化合物22的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.57(s,1H),5.24–5.20(m,2H),4.46(d,J＝10.6Hz,1H),2.99(s,1H),2.66–2.45(m,5H),2.34(t,J＝13.5Hz,2H),2.05–1.76(m,9H),1.66(t,J＝14.2Hz,4H),1.58–1.26(m,15H),1.26–1.17(m,2H),1.02–0.84(m,18H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.21,104.16,92.22,88.02,87.08,81.17,80.83,80.38,52.69,51.78,46.03,45.19,39.83,38.23,37.99,37.36,37.19,36.43,36.27,35.38,35.32,34.44,34.09,32.75,32.69,32.51,32.36,32.26,32.12,31.73,26.19,25.97,24.76,24.61,24.39,21.30,20.34,20.25,15.08,14.84.
实施例23：化合物23的制备
如实施例19，原料采用原料23(2.00g，13.87mmol，1.00eq)，得到210mg化合物23，收率12％，化合物23为白色泡沫状固体。
化合物23的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.58(s,2H),5.22(d,J＝4.5Hz,2H),3.03(d,J＝11.8Hz,4H),2.60–2.51(m,2H),2.36(t,J＝13.8Hz,2H),2.03(d,J＝12.9Hz,2H),1.86(d,J＝9.8Hz,7H),1.73–1.64(m,6H),1.51(dd,J＝31.7,11.4Hz,6H),1.42(m,9H),1.23-1.16(m,6H),0.95(d,J＝3.0Hz,12H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.16,88.04,87.78,81.19,52.71,45.22,41.28,37.78,37.21,36.45,34.46,32.27,31.37,26.18,25.70,24.62,24.44,20.35,14.89.
实施例24：化合物24的制备
如实施例19，原料采用原料24(1.00g，6.93mmol，1.00eq)，得到2.60g化合物24，收率82％，化合物24为白色泡沫状固体25。
化合物24的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.60(s,2H),5.24(d,J＝5.7Hz,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,2H),2.74–2.71(m,2H),2.64–2.54(m,2H),2.36(t,J＝13.9Hz,2H),2.04(d,J＝14.4Hz,2H),1.97–1.80(m,6H),1.72–1.69(m6H),1.58–1.20(m,18H),0.96–0.90(m,16H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.14,88.06,88.01,87.27,81.15,81.12,52.70,45.20,39.38,38.63,37.20,37.18,36.44,34.46,34.11,32.20,32.13,28.18,28.12,26.17,26.15,24.61,24.58,24.43,24.40,20.35,14.88.
实施例25：化合物25的制备
1、将原料25(1.50g，10.41mmol，1.00eq)溶于55mL的MeOH中，缓慢加入H2SO4(4.1g，41.63mmol，4.00eq)，加完后反应升温至回流下搅拌3h；反应冷却至0℃，加入碳酸氢钠调节PH至中性，纯化得到1.70g中间体25-1；
2、将LiAlH4(1.45g，38.33mmol，4.00eq)加入到96mL的THF中，降温至0℃并搅拌10min；将中间体25-1(1.65g，95.83mmol，1.00eq)溶于20mL的THF滴加至反应中，加完后移至室温搅拌2h；待反应完成后，反应降温至0℃，纯化得到840mg中间体25-2；
3、如实施例19，采用中间体25-2(800mg，6.89mmol，1.00eq)，得到320mg化合物25，收率23％，化合物25为白色泡沫状固体。
化合物25的核磁结果如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.63(s,2H),5.28(d,J＝4.3Hz,2H),3.11(d,J＝12.3Hz,2H),3.01(s,2H),2.86(d,J＝12.5Hz,2H),2.35(d,J＝13.8Hz,2H),2.03(d,J＝14.0Hz,2H),1.88(d,J＝12.3Hz,9H),1.73–1.65(m,4H),1.50(dd,J＝22.3,14.2Hz,4H),1.43(s,6H),1.23(dd,J＝25.9,8.9Hz,4H),1.01–0.88(m,15H).
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ104.15,88.04,87.97,81.21,52.70,45.21,42.49,42.41,37.17,36.45,34.46,32.33,31.14,26.22,24.62,24.44,20.37,14.96.
实施例26：化合物26的制备
如实施例19，原料采用将原料26(1.00g，8.61mmol，1.00eq)，得到910mg化合物26，收率66％，化合物26为白色泡沫状固体。
化合物26的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CH3CN)δ5.52(m,2H),5.13(m,2H),3.08–2.47(m,10H),2.49–2.25(m,2H),1.97(m,4H),1.90–1.57(m,10H),1.58–1.17(m,14H),0.98-0.94(m,12H).
13CNMR(126MHz,CH3CN)δ104.18,92.18,88.05,88.01,87.41,86.79,81.16,52.70,46.06,45.19,37.35,37.19,36.87,36.44,34.44,34.18,34.06,32.21,32.09,26.18,24.62,24.38,24.30,20.33,20.25,14.89.
实施例27：化合物27的制备
1、将甲基三苯基溴化磷(41.17g，115.25mmol，1.20eq)加入到400mL的THF中，置换氩气，降温至0℃，分批加入叔丁醇钾(12.93mg，115.25mmol，1.20eq)，反应在0℃下搅拌30min后移至室温搅拌3h，反应降温至0℃；将原料27(15.00g，96.04mmol，1.00eq)溶解在50mL放入THF中滴加至反应中，反应在0℃下搅拌1h后移至室温搅拌过夜，纯化得到12.5g中间体27-1；
2、将中间体27-1(10.00g，64.85mmol，1.00eq)、Zn(8.48g，129.69mmol，2.00eq)和Cu(OAc)2(1.18g，6.48mmol，0.10eq)加入到300mL乙醚中，置换氩气，室温下搅拌3h；将三氯乙酰氯(23.58g，129.69mmol，2.00eq)溶解在200mL乙醚中滴加至反应中，反应在室温下搅拌过夜，纯化得到10.50g中间体27-2；
3、将中间体27-2(10.00g，37.72mmol，1.00eq)和Zn(12.33g，188.59mmol，5.00eq)加入到100mL甲醇中，搅拌下分批加入氯化铵(20.17g，377.17mmol，10.00eq)，反应在室温下搅拌5h，纯化得到6.6g中间体27-3；
4、将中间体27-3(2.20g，11.21mmol，1.00eq)加入到30mL的6N盐酸中，室温下搅拌3h，纯化得到1.66g中间体27-4；
5、将中间体27-4(600mg，3.94mmol，1.00eq)加入到10mL甲醇中，降温至0℃，分批加入NaBH4(448mg，11.83mmol，3.00eq)，反应在0℃下搅拌3h后移至室温搅拌3h，纯化得到316mg中间体27-5；
6、如实施例19，采用中间体27-5(300mg，1.92mmol，1.00eq)，得到57mg化合物27A和73mg化合物27B，合并收率42％，化合物27A和化合物27B均为白色固体。
化合物27的核磁结果如下：
化合物27A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.29(s,2H),4.73(d,J＝10.8Hz,2H),4.20–4.09(m,1H),3.48(s,1H),2.75–2.67(m,2H),2.40–2.32(m,2H),2.23(s,1H),2.07(s,1H),2.04–1.97(m,2H),1.90–1.83(m,2H),1.7–1.61(m,11H),1.48–1.39(m,8H),1.36–1.22(m,10H),0.97-0.91(m,15H).
化合物27B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.56(s,2H),5.25(d,J＝5.3Hz,2H),4.20–4.09(m,1H),3.48(s,1H),3.04(d,J＝7.0Hz,2H),2.36(d,J＝3.8Hz,2H),2.23(s,1H),2.09–2.04(m,3H),1.91–1.84(m,2H),1.76–1.57(m,11H),1.51(dd,J＝7.0,4.9Hz,3H),1.44(s,5H),1.37-1.25(m,12H),1.01(d,J＝7.3Hz,5H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H),0.89–0.85(m,2H).
实施例28：化合物28的制备
1、将LiAlH4(403mg，10.62mmol，2.70eq)加入到30mLTHF中，降温至0℃，将原料28(1.00g，3.93mmol，1.00eq)用9mLTHF溶解并滴加到反应中，反应在0℃下搅拌20min后移至室温搅拌12h；TLC(50％EA/PE)显示原料消失，纯化得到600mg中间体28-1；
2、将中间体28-1(690mg，4.05mmol，1.00eq)溶解在20mL甲苯中，依次加入咪唑(820mg，12.04mmol，2.97eq)、三苯基膦(3.16g，12.04mmol，2.97eq)和碘(3.06g，12.04mmol，2.97eq)，反应升温至60℃并搅拌12h；TLC(40％EA/PE)显示原料消失，纯化得到400mg中间体28-2；
3、将中间体28-2(400mg，1.03mmol，1.00eq)溶解在4mLDMF中，加入硫代乙酸钾(352mg，3.08mmol，3.00eq)，反应升温至60℃搅拌2h；TLC(40％EA/PE)显示原料消失，纯化得到250mg中间体28-3；
4、将中间体28-3(150mg，0.52mmol，1.00eq)溶解在5mL的95％乙醇中，降温至0℃，缓慢滴加0.78mL的2M氢氧化钠水溶液，反应继续在0℃下搅拌15min；TLC(10％EA/PE)显示原料消失，纯化得到100mg中间体28-4；
5、将中间体28-4(100mg，0.49mmol，1.00eq)和DHA(351mg，1.24mmol，2.50eq)溶解在5mL乙醚中，降温至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(210mg，1.48mmol，3.00eq)，反应在0℃下搅拌30min后移至室温搅拌2h；TLC(40％EA/PE)显示原料消失，纯化得到91mg化合物28A和109mg化合物28B，收率55％，化合物28A和化合物28B均为白色固体。
化合物28的核磁结果如下：
化合物28A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.58(s,2H),5.16(d,J＝5.2Hz,2H),3.01(d,J＝7.0Hz,2H),2.64(d,J＝12.5Hz,2H),2.57(d,J＝6.8Hz,1H),2.45(d,J＝12.5Hz,2H),2.40–2.31(m,2H),2.06-2.02(m,2H),1.90–1.83(m,4H),1.73–1.67(m,4H),1.58–1.33(m,21H),1.27–1.20(m,4H),1.00–0.85(m,14H).
化合物28B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.25(s,2H),4.49–4.43(d,J＝10.7Hz,2H),3.04-2.98(m,2H),2.63(d,J＝12.0Hz,2H),2.58(d,J＝7.0Hz,1H),2.46(d,J＝12.4Hz,2H),2.41–2.30(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.93–1.85(m,4H),1.72-1.66(m,4H),1.58–1.33(m,22H),1.25-1.20(m,3H),1.15-1.04(m,2H),1.00–0.85(m,12H).
实施例29：化合物29的制备
1、将LiAlH4(279mg，7.35mmol，2.50eq)加入到20mL的THF中，降温至0℃，将29(500mg，2.94mmol，1.00eq)用9mL的THF溶解并滴加到反应中，反应在0℃下搅拌20min后移至室温搅拌1h，纯化得到300mg中间体29-1；
2、将中间体29-1(740mg，5.77mmol，1.00eq)溶解在58mL的DCM中，降温至0℃，依次加入咪唑(1.14g，16.74mmol，2.97eq)、三苯基膦(4.39g，16.74mmol，2.97eq)和碘(4.25g，16.74mmol，2.97eq)，反应在0℃下搅拌10min后移至室温搅拌2h，纯化得到1.50g中间体29-2；
3、将中间体29-2(100mg，0.29mmol，1.00eq)溶解在3m的LDMF中，依次加入实施例1的SDHA-B(168mg，0.56mmol，1.95eq)和碳酸钾(79mg，0.57mmol，2.00eq)，反应在室温下搅拌2h，纯化得到102mg化合物29B收率51％，化合物29B为无色油状液体。
4、将中间体29-2(100mg，0.29mmol，1.00eq)溶解在3mL的DMF中，依次加入实施例1的SDHA-A(168mg，0.56mmol，1.95eq)和碳酸钾(79mg，0.57mmol，2.00eq)，反应在室温下搅拌2h，纯化得到104mg化合物29A，收率52％，化合物29A为白色固体。
化合物29的核磁结果如下：
化合物29A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.18(s,2H),4.46(d,J＝10.7Hz,2H),2.86(d,J＝13.2Hz,2H),2.73(d,J＝13.3Hz,2H),2.51–2.41(m,2H),2.29(td,J＝14.1,3.9Hz,2H),1.97–1.90(m,2H),1.83–1.76(m,2H),1.69–1.58(m,7H),1.50(dt,J＝13.3,4.0Hz,2H),1.45–1.33(m,10H),1.31–1.22(m,5H),1.21–1.14(m,2H),1.01–0.92(m,2H),0.89(d,J＝6.3Hz,6H),0.85(d,J＝7.2Hz,6H).
化合物29B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.60(s,2H),5.22(d,J＝5.6Hz,2H),3.03–3.01(m,2H),2.85(d,J＝14.3Hz,2H),2.74d,J＝12.3Hz,2H),2.36(td,J＝14.1,4.0Hz,2H),1.84–1.72(m,2H),1.70–1.58(m,13H),1.50–1.33(m,12H),1.25–1.23(m,3H),0.98–0.94(m,14H).
实施例30：化合物30的制备
1、将原料30(50.00g，128.10mmol，1.00eq)和硫代乙酸(12.71g，166.51mmol，1.30eq)溶解在650mL的DCM中，降温至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(29.11g，204.9mmol，1.60eq)，滴加完毕后移至室温搅拌过夜，纯化得到28.22g中间体30-1；
2、将中间体30-1(18.00g，44.29mmol，1.00eq)加入到1.5L甲醇中，降温至-25℃，缓慢滴加97mL的0.5M甲醇钠的甲醇溶液，滴完后继续在-25℃下搅拌30min，反应用阳离子交换树脂调节pH值至中性，纯化得到16.00g中间体30-2；
3、将DHA(18.73g，65..87mmol，1.50eq)溶解在400mL乙醚中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(12.46g，87.82mmol，2.00eq)，随后将中间体30-2(16.00g，43.91mmol，1.00eq)用40mL乙醚溶解并滴加至反应中，滴加完毕后反应移至室温搅拌过夜，纯化得到20.15g中间体30-3；
4、将中间体30-3(20.00g，31.71mmol，1.00eq)溶解在320mL甲醇中，降温至0℃，加入甲醇钠(1.03g，19.03mmol，0.60eq)，反应在0℃下搅拌10min后移至室温搅拌2h，反应液用阳离子交换树脂调节pH值至中性，纯化得到13.22g中间体30-4；
5、将中间体30-4(3.00g，6.49mmol，1.00eq)溶解在30mL吡啶中，降温至0℃，加入对甲苯环酰氯(1.36g，7.13mmol，1.10eq)和DMAP(79mg，0.65mmol，0.10eq)，反应在0℃下搅拌10min后移至室温搅拌3h；TLC(5％MeOH/DCM)显示反应完全，纯化得到2.30g中间体30-5；
6、将中间体30-5(1.00g，1.62mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-A(731mg，2.43mmol，1.50eq)溶解在32mL的DMF中，加入碳酸钾(448mg，3.24mmol，2.00eq)，反应在室温下搅拌过夜，纯化得到160mg化合物30，收率13％，化合物30为淡红色固体。
化合物30的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.69(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),5.37(s,1H),4.51(d,J＝10.7Hz,1H),4.35(d,J＝9.5Hz,1H),4.15(d,J＝4.4Hz,1H),4.02(td,J＝9.2,4.7Hz,1H),3.83(t,J＝8.7Hz,1H),3.59(dd,J＝17.1,8.8Hz,2H),3.20(d,J＝13.0Hz,1H),3.04(dd,J＝6.6,2.8Hz,3H),2.97(s,1H),2.60(d,J＝10.8Hz,1H),2.36(t,J＝14.0Hz,2H),2.08–1.99(m,2H),1.96–1.84(m,2H),1.79–1.57(m,6H),1.55–1.31(m,12H),1.26(tt,J＝11.8,6.1Hz,3H),1.09–1.01(m,1H),1.00–0.90(m,12H).
实施例31：化合物31的制备
将30-4(1.70g，3.68mmol，1.00eq)和DHA(1.25g，4.41mmol，1.20eq)溶解在70mL乙醚中，降温至0℃并搅拌10min，滴加三氟化硼乙醚(538mg，4.04mmol，1.10eq)，反应在0℃下搅拌30min后移至室温搅拌过夜；TLC(5％MeOH/DCM)显示原料消失，将反应液倒入200mL饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌，用70mLEA萃取3次，合并有机层，50mL饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，1～3％MeOH/DCM柱层析得到白色固体31A(530mg)和31B(230mg)，收率20％。
化合物31的核磁结果如下：
化合物31A：1HNMR(500MHz,DMSO)δ5.57(d,J＝5.2Hz,1H),5.53(s,1H),5.35(s,1H),5.11(s,1H),5.05(d,J＝4.7Hz,1H),4.94(d,J＝5.3Hz,1H),4.72(d,J＝3.2Hz,1H),4.25(d,J＝9.4Hz,1H),3.80(dd,J＝11.1,4.6Hz,1H),3.57(d,J＝9.5Hz,1H),3.29(d,J＝4.3Hz,1H),3.26–3.20(m,1H),3.17(dd,J＝15.5,6.7Hz,2H),2.79(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),2.18(td,J＝14.0,3.2Hz,2H),2.04–1.93(m,2H),1.79(t,J＝11.2Hz,3H),1.70–1.52(m,5H),1.49–1.26(m,12H),1.15(ddd,J＝24.9,11.6,6.7Hz,2H),0.94–0.83(m,14H).
化合物31B：1HNMR(500MHz,DMSO)δ5.78(s,1H),5.56(d,J＝5.2Hz,1H),5.54(s,1H),5.22(d,J＝3.4Hz,1H),5.14(d,J＝6.6Hz,1H),4.99(d,J＝7.4Hz,1H),4.36(d,J＝9.8Hz,1H),4.18(t,J＝6.0Hz,1H),3.64(dd,J＝10.0,6.8Hz,1H),3.54(t,J＝8.8Hz,1H),3.49–3.43(m,1H),3.29–3.22(m,1H),3.18(ddd,J＝11.8,7.3,2.2Hz,2H),2.81(d,J＝7.1Hz,1H),2.37(dd,J＝7.1,4.0Hz,1H),2.26–2.12(m,2H),2.05–1.87(m,3H),1.86–1.75(m,2H),1.71–1.58(m,4H),1.53(d,J＝10.3Hz,1H),1.46(dd,J＝11.3,5.9Hz,1H),1.41–1.30(m,5H),1.27(d,J＝1.9Hz,6H),1.16(ddd,J＝31.9,11.4,6.5Hz,2H),0.96-0.79(m,14H).
实施例32：化合物32的制备
如实施例31，原料采用对苯二硫酚(500mg，3.52mmol，1.00eq)，得到423mg化合物32A、454mg化合物32B和453mg化合物32C，合并收率56％，化合物32A、化合物32B和化合物32C均为白色固体。
化合物32的核磁结果如下：
化合物32A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.30(s,4H),5.25(s,2H),4.40(d,J＝10.7Hz,2H),2.66–2.53(m,2H),2.38(td,J＝14.1,3.9Hz,2H),2.09–2.00(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.70–1.59(m,4H),1.58–1.48(m,4H),1.47(s,6H),1.37–1.28(m,2H),1.28–1.21(m,4H),1.03–0.96(m,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H),0.80(d,J＝7.2Hz,6H).
化合物32B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝9.0Hz,4H),5.66(s,2H),5.18(d,J＝5.4Hz,2H),2.98(dd,J＝12.2,5.1Hz,2H),2.40–2.36(m,2H),2.12–2.01(m,2H),1.90–1.87(m,2H),1.85–1.74(m,2H),1.71–1.64(m,4H),1.62–1.47(m,4H),1.46(s,6H),1.44–1.35(m,3H),1.25(td,J＝11.6,6.6Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H),0.82(d,J＝7.3Hz,6H).
化合物32C：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,4H),5.61(s,1H),5.26(s,1H),5.19(d,J＝5.4Hz,1H),4.40(d,J＝10.7Hz,1H),2.97(d,J＝5.1Hz,1H),2.66–2.53(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.12–2.01(m,2H),1.94–1.88(m,2H),1.85–1.78(m,1H),1.70–1.59(m,4H),1.58–1.47(s,9H),1.37–1.21(m,7H),1.03–0.96(m,1H),0.95-0.80(m,12H).
实施例33：化合物33的制备
如实施例31，原料采用邻苯二硫酚(600mg，4.22mmol，1.00eq)，得到415mg化合物33A、472mg化合物33B和363mg化合物33C收率44％，化合物33A、化合物33B和化合物33C均为白色固体。
化合物33的核磁结果如下：
化合物33A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),7.26-7.22(m,3H),5.30(s,2H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),2.61(s,2H),2.38(d,J＝3.6Hz,2H),2.03(d,J＝14.8Hz,2H),1.87(m,2H),1.65(m,4H),1.59–0.99(m,18H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H),0.82(d,J＝7.1Hz,6H).
化合物33B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.24-7.21(m,3H),5.66(s,2H),5.21(d,J＝5.3Hz,2H),2.99(dd,J＝12.0,5.2Hz,2H),2.38(td,J＝14.0,3.7Hz,2H),2.06(d,J＝15.0Hz,2H),1.94–1.76(m,4H),1.72–1.63(m,4H),1.58–1.36(m,12H),1.25(td,J＝11.6,6.7Hz,4H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H),0.85(d,J＝7.3Hz,6H).
化合物33C：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.32(s,1H),7.26-7.22(m,3H),5.66(s,1H),5.30(s,1H),5.21(d,J＝5.3Hz,1H),4.42(d,J＝10.7Hz,1H),2.99(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.40-2.36(m,2H),2.06–2.01(m,2H),1.94-1.86(m,4H),1.71-1.64(m,2H),1.59–0.99(m,18H),0.95-0.82(m,12H).
实施例34：化合物34的制备
1、将原料34(10.00g，80.51mmol，1.00eq)和三乙胺(12.22g，120.77mmol，1.50eq)加入到250mL的DCM中，加入乙酸酐(9.86g，96.62mmol，1.20eq)，反应在室温下搅拌过夜；TCL(3％EA/PE)显示原料消失，纯化得到11.50g中间体34-1；
2、将中间体34-1(11.00g，66.17mmol，1.00eq)和NBS(12.96g，72.79mmol，1.10eq)加入110mLCCl4中，加入AIBN(1.09g，6.62mmol，0.10eq)，置换氩气，反应升温至回流并在回流下搅拌3h，纯化得到12.50g中间体34-2；
3、将中间体34-2(2.00g，8.16mmol，1.00eq)和硫代乙酸钾(1.12g，9.79mmol，1.20eq)加入到25mL的DMF中，反应在60℃下下搅拌1h；TCL(3％EA/PE)显示原料消失，纯化得到1.00g中间体34-3；
4、将中间体34-3(1.00g，4.16mmol，1.00eq)溶解在20mL的95％乙醇中，降温至0℃，向反应中滴加2N氢氧化钠水溶液(6.2mL，12.48mmol，3.00eq)，0℃搅拌10min后移至室温搅拌1h；TCL(5％EA/PE)显示原料消失，纯化得到0.50g中间体34-4；
5、将中间体34-4(400mg，2.70mmol，1.00eq)和DHA(1.69g，5.93mmol，2.20eq)加入25mL乙醚中，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(1.15g，8.09mmol，3.00eq)，0℃下搅拌10min后移至室温搅拌2h；TCL(15％EA/PE)显示原料消失，纯化得到1.1g化合物34，收率60％，化合物34为白色固体。
化合物34的核磁结果如下：
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),5.73(s,1H),5.65(s,1H),5.53(d,J＝5.3Hz,1H),5.19(d,J＝5.4Hz,1H),3.84(d,J＝5.2Hz,2H),3.05(dd,J＝72.7,7.1Hz,2H),2.38(ddd,J＝14.2,9.1,4.0Hz,2H),2.06(d,J＝14.4Hz,2H),1.94–1.86(m,2H),1.85–1.64(m,6H),1.56–1.21(m,16H),1.05(d,J＝7.3Hz,3H),0.98(d,J＝6.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.84(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例35：化合物35的制备
将原料35(100mg，0.28mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-A(168mg，0.56mmol，2.00eq)加入6mL的DMF中，加入碳酸钾(116mg，0.84mmol，3.00eq)反应，纯化得到140mg化合物35A，收率71％，35A为白色固体。
将原料35(300mg，0.84mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-B(503mg，1.68mmol，2.00eq)加入15mL的DMF中，加入碳酸钾(348mg，5.21mmol，3.00eq)反应，纯化得到310mg化合物35B，收率52％，化合物35B为白色固体。
化合物35的核磁结果如下：
化合物35A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.30(s,4H),5.25(s,2H),4.40(d,J＝10.7Hz,2H),3.99(d,J＝13.1Hz,2H),3.85(d,J＝13.1Hz,2H),2.66–2.53(m,2H),2.38(td,J＝14.1,3.9Hz,2H),2.09–2.00(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.70–1.59(m,4H),1.58–1.48(m,4H),1.47(s,6H),1.37–1.28(m,2H),1.28–1.21(m,4H),1.03–0.96(m,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H),0.80(d,J＝7.2Hz,6H).
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ137.12,129.21,104.34,92.32,80.49,79.41,51.83,46.13,37.31,36.30,34.02,32.35,31.89,26.04,24.76,21.24,20.24,14.80.
化合物35B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝9.0Hz,4H),5.66(s,2H),5.18(d,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,4H),2.98(dd,J＝12.2,5.1Hz,2H),2.38(td,J＝14.1,3.9Hz,2H),2.12–2.01(m,2H),1.88(ddd,J＝13.4,6.5,3.3Hz,2H),1.85–1.74(m,2H),1.71–1.64(m,4H),1.62–1.47(m,4H),1.46(s,6H),1.44–1.35(m,3H),1.25(td,J＝11.6,6.6Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H),0.82(d,J＝7.3Hz,6H).
实施例36：化合物36的制备
1、将原料36(2.00g，14.48mmol，1.00eq)、三苯基膦(7.59g，28.95mmol，2.00eq)和咪唑(1.97g，28.95mmol，2.00eq)溶解在150mL的DCM中，降温至0℃搅拌10min，分批缓慢加入碘(7.35g，28.95mmol，2.00eq)，加完后移至室温搅拌1h；TCL(3％EA/PE)显示原料消失，纯化得到3.70g中间体36-1；
2、将中间体36-1(300mg，0.84mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-A(503mg，1.68mmol，2.00eq)溶解在17mL的DMF中，加入碳酸钾(348mg，2.51mmol，3.00eq)，反应在室温下搅拌2h；TCL(10％EA/PE)显示原料消失，纯化得到300mg化合物36A，收率51％，化合物36A为白色固体；
3、将中间体36-1(300mg，0.84mmol，1.00eq)和实施例2的SDHA-B(503mg，1.68mmol，2.00eq)溶解在17mL的DMF中，加入碳酸钾(348mg，2.51mmol，3.00eq)，反应在室温下搅拌2h；TCL(10％EA/PE)显示原料消失，纯化得到240mg化合物36B收率40％，化合物36B为白色固体。
化合物36的核磁结果如下：
化合物36A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),7.26-7.22(m,3H),5.30(s,2H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),3.98(d,J＝12.8Hz,2H),3.86(d,J＝12.8Hz,2H),2.61(s,2H),2.38(d,J＝3.6Hz,2H),2.03(d,J＝14.8Hz,2H),1.87(m,2H),1.65(m,4H),1.59–0.99(m,18H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H),0.82(d,J＝7.1Hz,6H).
化合物36B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.24-7.21(m,3H),5.66(s,2H),5.21(d,J＝5.3Hz,2H),3.86(dd,J＝27.3,13.0Hz,4H),2.99(dd,J＝12.0,5.2Hz,2H),2.38(td,J＝14.0,3.7Hz,2H),2.06(d,J＝15.0Hz,2H),1.94–1.76(m,4H),1.72–1.63(m,4H),1.58–1.36(m,12H),1.25(td,J＝11.6,6.7Hz,4H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H),0.85(d,J＝7.3Hz,6H).
实施例37：化合物37的制备
1、将四氢锂铝(2.31g，60.76mmol，3.00eq)溶解在100mL的THF中，降温至0℃搅拌10min，将原料37(3.00g，20.25mmol，1.00eq)溶解在20mL的THF中并缓慢滴加至反应中，反应在0℃下搅拌30min后移至室温搅拌过夜；TLC(30％EA/PE)显示原料消失，纯化得到2.50g中间体37-1；
2、如实施例36，采用中间体37-1(1.50g，10.86mmol，1.00eq)，得到140mg化合物37A和190mg化合物37B，收率24％，化合物37A和化合物37B均为白色固体。
化合物37的核磁结果如下：
化合物37A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝5.3,3.6Hz,2H),7.18(dd,J＝5.5,3.4Hz,2H),5.25(d,J＝8.5Hz,2H),4.43(d,J＝10.7Hz,2H),4.10(m,4H),2.68–2.52(m,2H),2.38(td,J＝14.0,3.7Hz,2H),2.02(s,2H),1.92–1.83(m,2H),1.69–1.60(m,4H),1.57–1.38(m,10H),1.35–1.19(m,8H),1.04–0.96(m,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H),0.81(d,J＝7.2Hz,6H).
化合物37B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝5.4,3.5Hz,2H),7.21–7.16(m,2H),5.66(s,2H),5.24(d,J＝5.3Hz,2H),4.15–4.07(m,2H),3.98(d,J＝13.1Hz,2H),2.99(dd,J＝12.2,5.1Hz,2H),2.38(td,J＝14.1,3.9Hz,2H),2.09–2.03(m,2H),1.93–1.85(m,2H),1.80(qd,J＝13.9,3.8Hz,2H),1.70–1.61(m,4H),1.58–1.44(m,10H),1.41–1.33(m,2H),1.22(m,4H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H),0.81(d,J＝7.3Hz,6H).
实施例38：化合物38的制备
如实施例19，原料采用原料38，得到0.70g化合物38，收率36％，化合物38为白色泡沫状化合物。
化合物38的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.52(s,2H),5.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.94(q,J＝13.2Hz,4H),3.04(d,J＝5.6Hz,2H),2.36(t,J＝13.3Hz,2H),2.04(d,J＝14.3Hz,2H),1.86(s,2H),1.69(dd,J＝33.2,13.3Hz,6H),1.54–1.31(m,12H),1.29–1.18(m,2H),0.98–0.82(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ104.25,87.96,87.12,81.00,52.62,44.98,37.18,36.32,34.37,32.15，26.03,24.51,23.58,20.29,14.58.
实施例39：化合物39的制备
1、氩气保护下将LiAlH4(351mg，9.25mmol，2.50eq)分散在22mL的THF中，降温至0℃，将原料39(1.00g，3.70mmol，1.00eq)溶解在15mL的THF中滴加至反应中，滴完后反应回温至8℃搅拌12h，纯化得到0.70g中间体39-1；
2、如实施例19，采用中间体39-1(0.70g，3.27mmol，1.00eq)，得到0.40g化合物39，收率35％，化合物39为白色泡沫状固体。
化合物39的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.7Hz,4H),7.42(d,J＝7.8Hz,4H),5.69(s,2H),5.25(d,J＝4.3Hz,2H),3.92(s,4H),3.00(s,2H),2.39(t,J＝12.8Hz,2H),2.07(d,J＝15.2Hz,2H),1.83-1.71(m,4H),1.68(t,J＝13.4Hz,4H),1.56–1.44(m,8H),1.40(s,2H),1.26(d,J＝5.3Hz,4H),0.96(m,8H),0.86(d,J＝7.1Hz,6H).
实施例40：化合物40的制备
1、将原料40(1.50g，6.94mmol，1.00eq)溶在30mL的MeOH中，加入SOCl2(4.13g，34.69mmol，5.00eq)，反应加热至80℃并搅拌12h，纯化得到1.69g中间体40-1；
2、如实施例39，采用中间体40-1(2.20g，9.01mmoL，1.00eq)，得到0.30g化合物40A和0.70g化合物40B，化合物40A和化合物40B均为白色泡沫状。
化合物40的核磁结果如下：
化合物40A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.34–8.21(m,2H),7.55(d,J＝3.0Hz,2H),7.39(s,2H),5.32(s,2H),4.47(d,J＝11.8Hz,2H),4.47(d,J＝11.8Hz,4H),4.32(d,J＝12.8Hz,2H),2.70(s,2H),2.41(t,J＝13.8Hz,2H),2.06(d,J＝14.4Hz,2H),1.89(s,2H),1.72–1.46(m,12H),1.26-1.21(m,6H),1.01-0.95(m,7H),0.93–0.65(m,7H).
化合物40B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,2H),7.56(s,2H),7.41(s,2H),,5.71(s,2H),5.34(s,2H),4.39(d,J＝13.0Hz,2H),4.24(d,J＝12.9Hz,2H),3.01(s,2H),2.39(t,J＝13.6Hz,2H),2.09(d,J＝14.1Hz,2H),1.88(s,2H),1.84–1.71(m,2H),1.69–1.42(m,14H),1.37(s,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,2H),0.91(m,8H),0.77(d,J＝6.8Hz,6H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ133.42,133.42,131.99,127.04,125.88,124.95,104.29,88.27,85.97,81.25,52.69,45.10,37.17,36.42,34.37,34.04,32.04,26.23,24.65,24.43,20.35,14.63.
实施例41：化合物41的制备
1、将原料41(1.00g，4.74mmol，1.00eq)溶于乙酸酐(8.9mL，94.73mmol，20.00eq)中，置换氩气，升温至100℃反应16h，纯化得到0.90g中间体41-1；
2、将中间体41-1(0.50g，2.09mmol，1.00eq)溶于4mL的THF中，置换氩气，降温至0℃，然后滴加DIBAH(8.57mL，8.57mmol，4.10eq)，反应在0℃下30min后升温至室温搅拌18h，纯化得到100mg中间体41-2；
3、将中间体41-2(100mg，0.55mmol，1.00eq)溶于3mL的DCM中，降温至0℃，加入三乙胺(0.22mL，1.64mmol，3.00eq)，滴加MsCl(0.11mL，1.36mmol，2.50eq)，反应在0℃下搅拌30min后回到室温搅拌1h，纯化得到150mg中间体41-3；
4、氩气保护下将中间体41-3(180mg，0.53mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-A(318mg，1.06mmol，2.00eq)溶于4mL的DMF中，加入K2CO3(183mg，1.33mmol，2.50eq)；反应在室温下搅拌3h，纯化得到180mg化合物41A，，收率45％，化合物41A为淡黄色固体；
5、氩气保护下将中间体41-3(230mg，0.68mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-B(407mg，1.69mmol，2.50eq)溶于4mL的DMF中，加入K2CO3(234mg，1.69mmol，2.50eq)；反应在室温下搅拌3h，纯化得到243mg化合物41B，收率48％，化合物41B为淡黄色固体。
化合物41的核磁结果如下：
化合物41A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(dd,J＝19.4,12.0Hz,1H),5.27(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.57(d,J＝10.5Hz,1H),4.48(d,J＝11.0Hz,1H),4.39–4.29(m,2H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.16-3.08(m,1H),2.71(s,1H),2.56(d,J＝45.1Hz,2H),2.37(d,J＝13.4Hz,3H),2.20–2.07(m,1H),2.01(d,J＝12.0Hz,3H),1.88(s,3H),1.67(s,2H),1.57-1.44(m,9H),1.25(s,2H),0.99-0.83(m,15H).
化合物41B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝17.3,9.5Hz,1H),5.58(d,J＝7.5Hz,2H),5.30(s,2H),4.36(t,J＝15.8Hz,1H),4.22(d,J＝13.2Hz,1H),4.12(s,2H),3.73(dd,J＝13.9,7.1Hz,1H),3.01(s,2H),2.37(t,J＝14.0Hz,2H),2.04(d,J＝7.1Hz,2H),1.89-1.80(m,2H),1.76(s,2H),1.65(d,J＝17.9Hz,5H),1.49-1.44(m,8H),1.37(s,2H),1.30–1.18(m,4H),0.95(s,6H),0.88(d,J＝5.6Hz,6H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ150.70,140.10,134.84,132.06,127.60,123.96,104.26,104.21,88.11,88.02,86.84,86.17,81.07,52.63,44.99,37.21,37.17,36.35,34.36,34.05,32.13,32.03,28.90,26.09,24.60,24.42,20.32,14.61,14.54.
实施例42：化合物42的制备
如实施例39，原料采用原料42(1.00g，5.10mmol，1.00eq)，得到414mg化合物42A和422mg化合物42B，合并收率67％，化合物42A和化合物42B均为白色固体。
化合物42的核磁结果如下：
化合物42A:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.80(s,2H),5.30(s,2H),4.45(d,J＝10.7Hz,2H),3.95(d,J＝12.8Hz,2H),3.85(d,J＝12.8Hz,2H),3.80(s,3H),2.65–2.56(m,2H),2.38-2.27(m,2H),2.03-1.96(m,3H),1.92–1.84(m,3H),1.71–1.40(m,12H),1.28-1.13(m,6H),1.05–0.79(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ159.85,139.81,122.54,113.33,104.31,92.34,80.50,79.58,55.30,51.86,46.17,37.26,36.32,35.43,34.06,32.82,31.96,26.04,24.73,21.24,20.27,14.86,14.13.
化合物42B:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),6.82(s,2H),5.66(s,2H),5.26(d,J＝5.1Hz,2H),3.93(d,J＝12.6Hz,2H),3.83(d,J＝12.4Hz,2H),3.80(s,3H),2.02–2.97(m,2H),2.41–2.35(m,2H),2.08–1.99(m,3H),1.90–1.85(m,3H),1.70–1.40(m,12H),1.26-1.15(m,6H),0.95–0.93(m,14H).
实施例43：化合物43的制备
1、将原料43(500mg，3.56mmol，1.00eq)和NBS(1.39g，7.82mmol，2.20eq)加入到20mLCCl4中，加入AIBN(58mg，0.36mmol，0.10eq)，置换氩气，反应升温至回流并搅拌16h，纯化得到864mg中间体43-1；
2、将中间体43-1(300mg，1.01mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-A(604mg，2.02mmol，2.00eq)溶解在10mL的DMF中，加入碳酸钾(417mg，3.03mmol，3.00eq)，反应在室温下搅拌2h，纯化得到460mg化合物43A，收率62％，化合物43A为白色固体；
3、将中间体43-1(300mg，1.01mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-B(604mg，2.02mmol，2.00eq)溶解在10mL的DMF中，加入碳酸钾(417mg，3.03mmol，3.00eq)，反应在室温下搅拌2h，纯化得到510mg化合物43B，收率69％，化合物43B为白色固体。
化合物43的核磁结果如下：
化合物43A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(s,2H),7.32(s,1H),5.30(s,2H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),4.40(s,4H),2.61(s,2H),2.38(d,J＝3.6Hz,2H),2.03(d,J＝14.8Hz,2H),1.87(m,2H),1.65(m,4H),1.59–0.99(m,18H),0.95(d,J＝6.3Hz,6H),0.82(d,J＝7.1Hz,6H).
化合物43B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(s,2H),7.31(s,1H),5.66(s,2H),5.21(d,J＝5.3Hz,2H),4.42(s,4H),,2.99(dd,J＝12.0,5.2Hz,2H),2.38(td,J＝14.0,3.7Hz,2H),2.06(d,J＝15.0Hz,2H),1.94–1.76(m,4H),1.72–1.63(m,4H),1.58–1.36(m,12H),1.25(td,J＝11.6,6.7Hz,4H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H),0.85(d,J＝7.3Hz,6H).
实施例44：化合物44的制备
1、将原料44(2.00g，9.92mmol，1.00eq)加入到10mL的SOCl2中，滴加几滴DMF，升温至100℃并搅拌过夜；浓缩除去溶剂，加入20mL的DCM，降温至0℃，滴加10mL甲醇，反应在0℃下搅拌2h后移至室温搅拌过夜，纯化得到2.00g中间体44-1；
2、将中间体44-1(1.50g，6.53mmol，1.00eq)加入到100mL无水乙醇中，分批加入NaBH4(1.24g，32.66mmol，6.00eq)，反应在室温下搅拌过夜，纯化得到985mg中间体44-2；
3、将中间体44-2(0.98g，5.65mmol，1.00eq)和三乙胺(2.86g，28.23mmol，5.00eq)加入到20mL的DCM中，反应降温至0℃，滴加甲磺酰氯(1.94g，16.94mmol，3.00eq)，反应在0℃下搅拌3h，纯化得到1.80g中间体44-3；
4、将中间体44-3(1.80g，5.46mmol，1.00eq)和硫代乙酸钾(1.87mg，16.38mmol，3.00eq)加入到30mL的DMF中，反应升温至60℃并搅拌过夜，纯化得到630mg中间体44-4；
5、将中间体44-4(630mg，2.17mmol，1.00eq)加入20mL的EtOH中，降温至0℃，滴加3.3mL的2M氢氧化钠水溶液，反应在0℃下搅拌2h，纯化得到440mg中间体44-5；
6、将中间体44-5(440mg，2.14mmol，1.00eq)和DHA(1.22mg，4.28mmol，2.00eq)加入到30mL乙醚中，反应降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(608mg，4.28mmol，2.00eq)，反应在0℃下搅拌10min后逐渐升至室温搅拌过夜，纯化得到510mg化合物44A和590mg化合物44B，合并收率70％，化合物44A和化合物44B均为白色固体。
化合物44的核磁结果如下：
化合物44A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(s,2H),5.29(s,2H),4.52(d,J＝10.7Hz,2H),4.05(d,J＝13.4Hz,2H),3.93(d,J＝13.3Hz,2H),3.05(d,J＝5.2Hz,2H),2.34(t,J＝14.0Hz,2H),2.07(d,J＝14.6Hz,2H),1.93–1.65(m,10H),1.61–1.31(m,11H),1.08–0.85(m,14H).
化合物44B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(s,2H),5.65(s,2H),5.37(d,J＝4.8Hz,2H),4.03(d,J＝13.4Hz,2H),3.97(d,J＝13.3Hz,2H),3.00(d,J＝5.2Hz,2H),2.35(t,J＝14.0Hz,2H),2.05(d,J＝14.6Hz,2H),1.93–1.63(m,10H),1.60–1.35(m,11H),1.25(dd,J＝17.8,11.2Hz,2H),0.98–0.84(m,12H).
实施例45：化合物45的制备
1、将原料45(1.00g，7.19mmol，1.00eq.)溶解于36mL的DCM中，降温至0℃，加入三乙胺(4.36g，43.12mmol，6.00eq)，随后缓慢滴加MsCl(3.29g，28.75mmol，4.00eq)，加完后移至室温搅拌2h，纯化得到1.31g中间体45-1；
2、将中间体45-1(200.0mg，0.677mmol，1.00eq)、实施例1的SDHA-A(447.58mg，1.49mmol，2.20eq)和K2CO3(561.57mg，4.06mmol，6.00eq)溶解于14mLDMF中，置换Ar，反应在室温下搅拌16h，纯化得342mg化合物45A，收率72％，化合物45A为白色泡沫状固体；
3、将中间体45-1(200.0mg，0.677mmol，1.00eq)、实施例1的SDHA-B(447.58mg，1.49mmol，2.20eq)和K2CO3(561.57mg，4.06mmol，6.0eq)溶解于14mLDMF中，置换Ar，反应在室温下搅拌16h，纯化得到365mg化合物45B，收率77％，化合物45B为白色泡沫状固。
化合物45的核磁结果如下：
化合物45A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),5.29(s,2H),4.52(d,J＝10.7Hz,2H),4.05(d,J＝13.4Hz,2H),3.91(d,J＝13.3Hz,2H),3.05(d,J＝5.2Hz,2H),2.33(t,J＝14.0Hz,2H),2.07(d,J＝14.6Hz,2H),1.93–1.62(m,10H),1.61–1.31(m,12H),1.08–0.83(m,14H).
化合物45B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),5.65(s,2H),5.37(d,J＝4.8Hz,2H),4.03(d,J＝13.4Hz,2H),3.96(d,J＝13.3Hz,2H),3.01(d,J＝5.2Hz,2H),2.37(t,J＝14.0Hz,2H),2.05(d,J＝14.6Hz,2H),1.93–1.62(m,10H),1.60–1.35(m,12H),1.25(dd,J＝17.8,11.2Hz,2H),0.98–0.83(m,12H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ158.15,136.99,121.42,104.20,88.14,85.94,81.20,52.71,45.14,38.09,37.18,36.41,34.44,32.06,26.15,24.63,24.44,20.34,14.63.
实施例46：化合物46的制备
1、将原料46(800mg，3.28mmol，1.00eq)溶解于33mL无水甲醇中，降温至0℃，搅拌下缓慢滴加浓硫酸(3.27g，32.76mmol，10.00eq)，加完后加热至回流并搅拌16h，纯化得到801mg中间体46-1；
2、将中间体46-1(800mg，2.94mmol，1.00eq)溶解在30mL无水乙醇中，降温至0℃，搅拌下分批加入NaBH4(1.33g，35.26mmol，12.00eq)，随后反应加热至回流下搅拌3h，纯化得到602mg中间体46-2；
3、将中间体46-2(600mg，2.77mmol，1.00eq)溶解在27mL的DCM中，降温至0℃，加入三乙胺(1.68g，16.65mmol，6.00eq)，随后缓慢滴加MsCl(1.27g，11.10mmol，4.00eq)，加完后移至室温搅拌2h，纯化得412mg中间体46-3；
4、将中间体46-3(120mg，0.32mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-A(242mg，0.81mmol，2.50eq)溶在6.5mL的DMF中，加入K2CO3(267mg，1.93mmol，6.00eq)，反应在室温下搅拌16h，纯化得到151mg化合物46A，，收率60％，化合物46A为白色泡沫状固体；
5、将中间体46-3(200mg，0.54mmol，1.00eq)、和实施例1的SDHA-B(403mg，1.34mmol，2.50eq)溶在10.7mL的DMF中，加入K2CO3(445mg，3.22mmol，6.00eq)，反应在室温下搅拌16h，纯化得到311mg化合物46B，收率74％，化合物46B为白色泡沫状固体。
化合物46的核磁结果如下：
化合物46A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,2H),8.36(s,2H),7.39(s,2H),5.34(s,2H),4.47(d,J＝10.4Hz,2H),4.09(d,J＝13.2Hz,2H),3.89(d,J＝13.1Hz,2H),2.62(s,2H),2.39(t,J＝13.6Hz,2H),2.04(d,J＝13.1Hz,2H),1.88(s,2H),1.78(s,2H),1.73–1.18(m,18H),1.06–0.77(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ156.24,149.34,148.93,124.26,121.76,104.40,100.00,92.33,80.49,79.47,51.76,46.07,37.32,36.27,33.97,32.00,31.72,26.00,24.77,21.26,20.24,14.76.
化合物46B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝3.5Hz,2H),8.38(s,2H),7.34(s,2H),5.64(s,2H),5.22(s,2H),3.93(q,J＝13.5Hz,4H),3.01(s,2H),2.37(t,J＝13.7Hz,2H),2.06(d,J＝12.5Hz,2H),1.96–1.63(m,10H),1.60–1.34(m,10H),1.25(d,J＝6.4Hz,2H),1.04–0.80(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ149.32(s),148.42(s),124.21(s),121.67(s),104.29(s),88.15(s),85.68(s),81.12(s),52.66(s),45.01(s),37.20(s),36.36(s),35.21(s),34.38(s),31.95(s),26.13(s),24.61(s),24.44(s),20.33(s),14.58(s).
实施例47：化合物47的制备
如实施例46，原料采用原料47(1.00g，5.98mmol，1.00eq)，得到210mg化合物47A和280mg化合物47B，化合物47A和化合物47B均为白色固体；
化合物47的核磁结构如下：
化合物47A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝3.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),5.29(d,J＝15.7Hz,2H),4.59(d,J＝10.7Hz,1H),4.39(d,J＝10.7Hz,1H),4.11(d,J＝13.0Hz,1H),3.97(dd,J＝21.0,13.3Hz,2H),3.78(d,J＝13.4Hz,1H),2.57(s,2H),2.36(t,J＝12.6Hz,2H),2.02(d,J＝14.9Hz,2H),1.88(s,3H),1.67(d,J＝13.3Hz,4H),1.53(s,1H),1.48(d,J＝14.6Hz,2H),1.43(s,6H),1.33(d,J＝10.7Hz,3H),1.28–1.18(m,3H),0.99(d,J＝12.4Hz,2H),0.94(d,J＝5.4Hz,6H),0.81(d,J＝6.2Hz,6H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ158.42,149.76,148.06,123.70,122.40,104.31,104.23,88.16,88.12,86.16,85.75,81.20,81.12,53.21,52.68,45.10,44.98,38.40,37.20,37.14,36.35,34.99,34.41,34.36,32.08,31.95,26.14,24.62,24.41,20.33,14.66,14.58.
化合物47B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.34(s,1H),7.16(s,1H),5.62(d,J＝11.4Hz,2H),5.35(s,1H),5.17(d,J＝4.3Hz,1H),4.00(s,2H),3.81(dd,J＝29.8,13.6Hz,2H),3.00(s,2H),2.36(t,J＝13.8Hz,2H),2.05(d,J＝12.5Hz,2H),1.87(s,3H),1.82–1.74(m,2H),1.68(d,J＝16.1Hz,4H),1.48(d,J＝12.2Hz,4H),1.44(s,5H),1.39(s,2H),1.24(s,2H),0.99–0.90(m,8H),0.89–0.82(m,6H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ158.42,149.76,148.06,123.70,122.40,104.31,104.23,88.16,88.12,86.16,85.75,81.20,81.12,53.21,52.68,45.10,44.98,38.40,37.20,37.14,36.35,34.99,34.41,34.36,32.08,31.95,26.14,24.62,24.41,20.33,14.66,14.58.
实施例48：化合物48的制备
1、将原料48(0.46g，2.06mmol，1.00eq)化合物溶21mL乙醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(935mg，24.73mmol，12.00eq)，反应在0℃下搅拌30min后逐渐升温至回流并搅拌4h，反应降温至室温后滴加5mL丙酮淬灭，纯化得到100mg中间体48-1；
2、将中间体48-1(100mg，0.72mmol，1.00eq)溶于4mL的DCM中，降温至0℃，加入三乙胺(0.6mL，4.31mmol，6.00eq)，再滴加MsCl(0.22mL，2.87mmol，4.00eq)，反应逐渐升温至室温搅拌0.5h，纯化得到210mg中间体48-2；
3、将中间体48-2(50mg，0.17mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-A(112mg，0.37mmol，2.20eq)加入2mL的DMF中，加入碳酸钾(59mg，0.42mmol，2.50eq)，反应在室温下搅拌1.5h，纯化得56mg化合物48A，化合物48A为白色固体，收率48％；
4、将中间体48-2(50mg，0.17mmol，1.00eq)和实施例1的SDHA-B(112mg，0.37mmol，2.20eq)加入2mL发热DMF中，加入碳酸钾(59mg，0.42mmol，2.50eq)，反应在室温下搅拌1.5h，纯化得66mg化合物48B，化合物48B为白色固体，收率55％。
化合物48的核磁结果如下：
化合物48A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),7.71(s,1H),5.33(s,2H),4.42(d,J＝10.7Hz,2H),4.14–4.06(m,4H),3.01(d,J＝5.2Hz,2H),2.35–2.31(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.91–1.65(m,10H),1.62–1.31(m,12H),1.09–0.83(m,14H).
化合物48B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,2H),7.71(s,1H),5.61(s,2H),5.23(d,J＝5.4Hz,2H),4.05(d,J＝13.4Hz,2H),3.98(d,J＝13.3Hz,2H),3.01–2.96(m,2H),2.37-3.31(m,2H),2.05(d,J＝14.6Hz,2H),1.93–1.62(m,10H),1.60–1.35(m,12H),1.25–1.13(m,2H),0.98–0.83(m,12H).
实施例49：化合物49的制备
如实施例40，原料采用原料49(500mg，2.90mmol，1.00eq)，得到186mg化合物49A和223mg化合物49B，化合物49A和化合物49B均为泡沫状白色固体。
化合物49的核磁结果如下：
化合物49A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(s,2H),5.23(d,J＝7.5Hz,2H),4.37(d,J＝10.8Hz,2H),4.07(d,J＝13.8Hz,2H),4.00(d,J＝13.8Hz,2H),2.64–2.55(m,2H),2.37(td,J＝14.0,3.9Hz,2H),2.06–1.98(m,2H),1.91–1.84(m,2H),1.72–1.59(m,4H),1.56–1.41(m,10H),1.36–1.15(m,6H),1.05–0.92(m,8H),0.80(d,J＝7.2Hz,6H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ137.01,124.20,104.32,92.27,80.49,79.61,51.84,46.14,37.34,36.32,34.03,31.89,26.27,26.07,24.76,21.21,20.25,14.84.
化合物49B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(s,2H),5.63(s,2H),5.15(d,J＝5.3Hz,2H),3.96(s,4H),3.01–2.93(m,2H),2.37(td,J＝14.1,3.8Hz,2H),2.09–2.01(m,2H),1.87(s,2H),1.77(d,J＝3.8Hz,2H),1.72–1.64(m,4H),1.62–1.34(m,10H),1.26(dd,J＝11.5,6.4Hz,4H),1.02–0.88(m,8H),0.78(d,J＝7.3Hz,6H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ136.09,124.79,104.23,88.27,85.13,81.16,52.69,45.07,37.23,36.39,34.42,31.94,29.43,26.17,24.62,24.42,20.36,14.58.
实施例50：化合物50的制备
1、将原料50(200mg，1.56mmol，1.00eq)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.8mL，6.24mmol，4.00eq)，降温至-20℃下并搅拌10min，缓慢滴加甲基磺酰氯(0.3mL，3.9mmol，2.50eq)，反应在-20℃下搅拌30min，纯化得到380mg中间体50-1；
2、将实施例1的SDHA-A(350mg，1.16mmol，2.20eq)溶于5mL无水DMF中，加入无水碳酸钾(321mg，1.58mmol，3.00eq)，搅拌30min；将中间体50-1(150mg，0.53mmol，1.00eq)用3mLDMF溶解后滴加到体系内，反应在室温下搅拌2h，纯化得到73mg化合物50A，化合物50A为白色固体，收率20％；
3、将实施例1的SDHA-B(350mg，1.16mmol，2.20eq)溶于5mL无水DMF中，加入无水碳酸钾(321mg，1.58mmol，3.00eq)，搅拌30min；将中间体50-1(150mg，0.53mmol，1.00eq)用3mLDMF溶解后滴加到体系内，反应在室温下搅拌2h，纯化得到83mg化合物50B，化合物50B为白色固体，收率28％。
化合物50的核磁结果如下：
化合物50A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.11(s,2H),5.29(s,2H),4.56(d,J＝10.7Hz,2H),4.02(d,J＝14.6Hz,2H),3.82(d,J＝14.5Hz,2H),2.60(s,2H),2.37(t,J＝13.7Hz,2H),2.02(d,J＝14.0Hz,2H),1.87(s,2H),1.68(t,J＝13.2Hz,4H),1.59–1.55(m,4H),1.51-1.43(m,6H),1.34-1.24(m,6H),1.06–0.79(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ151.51,108.31,104.34,100.09,92.42,80.52,79.75,51.85,46.17,37.31,36.31,34.05,32.04,26.03,25.20,24.75,21.26,20.26,14.81.
化合物50B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.13(s,2H),5.62(s,2H),5.30(d,J＝4.7Hz,2H),3.90(d,J＝14.7Hz,2H),3.78(d,J＝14.6Hz,2H),3.02(s,2H),2.37(t,J＝14.1Hz,2H),2.05(d,J＝14.6Hz,2H),1.87(s,2H),1.84–1.63(m,8H),1.65–1.31(m,10H),1.26(s,4H),0.96–0.85(m,12H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ151.01,108.65,104.24,100.00,88.21,85.65,81.18,52.70,45.09,37.20,36.39,34.41,32.02,28.30,26.16,24.62,24.39,20.34,14.62.
实施例51：化合物51的制备
如实施例40，原料采用原料41(1.00g，5.95mmol，1.00eq)，312mg化合物51A和286mg化合物51B，化合物51A和化合物51B均为白色泡沫状，。
化合物51的核磁结果如下：
化合物51A：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.35(s,2H),5.25(s,2H),4.66(d,J＝10.7Hz,2H),4.26(s,4H),2.56(s,2H),2.37-2.32(m,2H),1.99(d,J＝14.3Hz,2H),1.87-1.82(s,2H),1.75(s,2H),1.67(t,J＝15.1Hz,4H),1.55(d,J＝13.2Hz,2H),1.48-1.38(m,4H),1.36-1.30(m,4H),1.23(dd,J＝11.1,6.6Hz,4H),0.97(dd,J＝33.6,9.4Hz,2H),0.87(d,J＝7.1Hz,6H),0.80(d,J＝7.0Hz,6H).
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ153.30,142.00,104.27,92.20,80.50,80.43,51.79,46.12,37.34,36.27,34.04,32.37,32.31,26.01,24.76,21.24,20.24,14.82.
化合物51B：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(s,2H),5.56(s,2H),5.46(d,J＝4.8Hz,2H),4.21(d,J＝13.7Hz,2H),4.14(d,J＝13.6Hz,2H),3.01(d,J＝5.3Hz,2H),2.35(t,J＝13.8Hz,2H),2.02(d,J＝14.7Hz,2H),1.87–1.75(m,4H),1.71–1.62(m,4H),1.49(t,J＝16.7Hz,4H),1.43–1.35(m,8H),1.25–1.20(m,2H),0.95–0.82(m,14H).
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ152.70,142.20,104.22,88.11,86.39,81.04,52.62,45.03,37.19,36.35,35.41,34.39,32.06,26.09,24.61,24.44,20.33,14.63.
实施例52：化合物52的制备
1、将原料52(2.00g，11.90mmol，1.00eq)溶于110mL的MeOH中，缓慢加入SOCl2(7.10g，59.49mmol，5.00eq)，加完后升温至回流并搅拌6h，纯化得到1.74g中间体52-1；
2、将中间体52-1(1.70g，8.67mmol，1.00eq)溶于87mL的MeOH/DCM＝4:1的混合溶剂中，降温至0℃并搅拌10min，缓慢分批加入NaBH4(2.62g，89.33mmol，8.00eq)，加完后反应继续在0℃下搅拌4h，纯化得到790mg中间体52-2；
3、将中间体52-2(650mg，4.64mmol，1.00eq)溶于46mL无水二氯甲烷，并降温至0℃，加入三乙胺(3.2mL，23.19mmol，3.00eq)，搅拌10min后滴加甲基磺酰氯(1.59g，13.91mmol，2.50eq)；加完后移至室温搅拌2h，纯化得到840mg中间体52-3；
4、将中间体52-3(840mg，2.83mmol，1.00eq)溶解在95mL的DMF中，加入硫代乙酸钾(835mg，8.50mmol，3.00eq)；反应升温至60℃并搅拌4h，反应自然降温至室温，纯化得到510mg中间体52-4；
5、将中间体52-4(570mg，2.22mmol，1.00eq)溶于25mL乙醇中，降温至0℃，滴加2.78mL的2M氢氧化钠溶液；反应在0℃搅拌反应1h，纯化得到320mg中间体52-5；
6、将双氢青蒿素(1.09g，3.83mmol，2.20eq)加入到35mL无水乙醚中，充分搅拌混匀，降温至0℃并搅拌10min，将中间体52-5(300mg，1.74mmol，1.00eq)溶于10mL乙醚滴加到反应中，再缓慢滴加三氟化硼乙醚(742mg，5.22mmol，3.00eq)，反应在0℃下搅拌1h后移至室温反应4h，纯化得到500mg化合物52，化合物52为浅黄色油状物，收率41％。
化合物52的核磁结果如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,2H),5.55(s,2H),5.35(d,J＝4.3Hz,2H),4.05(d,J＝13.8Hz,2H),3.96(d,J＝13.8Hz,2H),3.01(d,J＝4.3Hz,2H),2.44–2.28(m,2H),2.06(t,J＝20.4Hz,2H),1.76(m,8H),1.56–1.16(m,14H),1.00–0.77(m,14H).
13CNMR(126MHz,CDCl3)δ152.23,143.79,104.27,88.02,86.15,81.06,52.62,45.01,37.19,36.31,35.27,34.38,32.02,26.06,24.61,24.40,20.30,14.60.
实施例53：化合物53的制备
如实施例40，原料采用原料53(1.00g，5.88mmol，1.00eq)，得到269mg化合物53A和236mg化合物53B，化合物53A和化合物53B均为白色泡沫状。
化合物53的核磁结果如下：
化合物53A：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),5.66(s,1H),5.60(s,1H),5.32(d,J＝5.3Hz,1H),5.22(d,J＝5.3Hz,1H),4.05–3.84(m,4H),3.64(s,3H),2.99(td,J＝12.4,6.5Hz,2H),2.39-2.33(m,2H),2.05-1.97(m,4H),1.89(dd,J＝23.9,11.1Hz,4H),1.76-1.68(m,4H),1.57–1.35(m,12H),1.32–1.20(m,2H),0.98–0.81(m,12H).
化合物53B：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),5.39(s,1H),5.35(s,1H),4.80(d,J＝10.7Hz,1H),4.56(d,J＝10.5Hz,1H),3.14-3.80(m,4H),3.67(s,3H),2.58(s,2H),2.37(t,J＝13.3Hz,2H),2.06–1.90(m,8H),1.73–1.60(m,4H),1.56(d,J＝13.5Hz,2H),1.52–1.39(m,8H),1.28-1.20(m,2H),1.10–0.79(m,14H).
实施例54：化合物54的制备
将实施例5制得的化合物5A(200mg，0.31mmol，1.00eq)溶解在5mL乙腈中，将NaOCl(25mg，0.34mmol，1.10eq)溶解在1mL水中缓慢滴加至反应中，反应在室温下搅拌20min后用10mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，纯化得到93mg化合物54A，化合物54A为白色固体，收率44％；
将实施例5制得的化合物5B(200mg，0.31mmol，1.00eq)溶解在5mL乙腈中；将NaOCl(25mg，0.34mmol，1.10eq)溶解在1mL水中缓慢滴加至反应中，反应在室温下搅拌20min后用10mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，纯化得到84mg化合物54B，化合物54B为白色固体，收率40％。
化合物54的核磁结果如下：
化合物54A：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(s,2H),4.44(d,J＝10.6Hz,2H),3.11–3.05(m,4H),2.80–2.76(m,2H),2.36-2.30(m,2H),2.01(d,J＝14.4Hz,2H),1.91–1.83(m,2H),1.83–1.75(m,4H),1.75–1.68(m,4H),1.60-1.56(m,2H),1.51–1.32(m,12H),1.26–1.20(m,2H),1.08–0.98(m,2H),0.95-0.92(m,12H).
化合物54B：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(s,2H),5.13(d,J＝5.8Hz,2H),3.19–3.11(m,2H),3.09–2.97(m,4H),2.37–2.30(m,2H),2.04–2.00(m,2H),1.94–1.79(m,4H),1.77–1.60(m,8H),1.55–1.47(m,4H),1.45–1.34(m,10H),1.25(m,2H),0.99–0.90(m,12H).
实施例55：化合物55的制备
将实施例5制得的化合物5A(200mg，0.31mmol，1.00eq)和NaCO3(129mg，1.53mmol，5.00eq)加入到20mL乙腈中，降温至-40℃；将TFAA(193mg，0.92mmol，3.00eq)滴加到UHP(87mg，0.92mmol，3.00eq)的20mL乙腈中，室温下搅拌10min后缓慢滴加至反应中，反应在-40℃下搅拌20min，纯化得到145mg化合物55A,收率66％；
将实施例5制得的化合物5B(200mg，0.31mmol，1.00eq)和NaCO3(129mg，1.53mmol，5.00eq)加入到20mL乙腈中，降温至-40℃；将TFAA(193mg，0.92mmol，3.00eq)滴加到UHP(87mg，0.92mmol，3.00eq)的20mL乙腈中，室温下搅拌10min后缓慢滴加至反应中，反应在-40℃下搅拌20min，纯化得到158mg化合物55B,收率72％。
化合物55的核磁结果如下：
化合物55A：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.37(s,2H),4.38(d,J＝10.8Hz,2H),3.20–3.16(m,2H),3.11–3.07(m,2H),2.87–2.83(m,2H),2.36(td,J＝14.0,3.8Hz,2H),2.02(d,J＝14.2Hz,2H),1.90–1.83(m,2H),1.82–1.75(m,4H),1.74–1.68(m,4H),1.59(dt,J＝13.5,4.0Hz,2H),1.52–1.30(m,12H),1.22(dt,J＝11.3,6.9Hz,2H),1.09–0.98(m,2H),0.96(d,J＝6.3Hz,6H),0.93(d,J＝7.1Hz,6H).
化合物55B：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.90(s,2H),5.08(d,J＝6.6Hz,2H),3.23–3.19(m,2H),3.18–3.10(m,4H),2.37(td,J＝14.1,3.6Hz,2H),2.04(dd,J＝14.6,2.9Hz,2H),1.92–1.79(m,4H),1.77–1.63(m,8H),1.55–1.48(m,4H),1.44–1.34(m,10H),1.27–1.24(m,2H),0.99–0.91(m,12H).
实验例
化合物1-55的抗癌活性测试
实验原理：
MTS法检测细胞活性原理：MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
实验方法：
接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，
以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100ul，贴壁细胞提前12～24小时接种培养。
加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40uM浓度初筛，每孔终体积200ul，每种处理均设3个复孔。
显色：37℃培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20ul和培
养液100ul；悬浮细胞弃100ul培养上清液，每孔加20ul的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20ul和培养液100ul的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，最终取3次结果的平均值。
阳性对照化合物：每次实验均设顺铂(DDP)和紫杉醇(Taxol)两个阳性化合物。
化合物1-55的含硫类青蒿素二聚体对肿瘤细胞抑制率的测定结果如表1所示：
表1：含硫类青蒿素二聚体对肿瘤细胞抑制率的测定结果(n＝3)
续表1：
续表2
续表3
参考文件：
[1]Woerdenbag,H.J.；Lüers,J.F.J.；van Uden,W.；Pras,N.；Malingré,T.Alfermann,A.W.,Plant Cell,Tissue and Organ Culture,1993,32,247-257.
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含硫类青蒿素二聚体，其特征在于，其化学结构式如式Ⅰ表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；
Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；
Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
n和m各自独立的选自：0～15的整数。
2.根据权利要求1所述的含硫类青蒿素二聚体，其特征在于，所述含硫类青蒿素二聚体具有以下任一的结构：
其中，Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
n、m各自独立的选自：0～15的整数。
3.根据权利要求1或2所述的含硫类青蒿素二聚体，其特征在于，Y表示为：单键、NR2、O、S、SO、SO2、SR2 x、PR2 x、C1～C5杂烷基、被1～5个R2取代的C1～C5杂烷基、C1～C10烷基、被1～5个R2取代的C1～C10烷基、芳基、被1～5个R2取代的芳基、3～10元环基、被1～5个R2取代的3～10元环基、3～10元杂环基、被1～5个R2取代的3～10元杂环基、醚和被1～5个R2取代的醚中的任意任意一种；
其中，所述R2表示为：H、F、O、Cl、Br、I、CN、C1～C5烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
所述x选自1～4的整数；
所述芳基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、萘基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和联芳基中的任意一种；
所述3～10元杂环基中的1～6个环原子独立的选自O、S和N中的任意一种；
所述环基包括饱和单环基、不饱和单环基、饱和多环基体系和不饱和多环基体系，所述多环基体系包括螺环、并环、桥环和联环；
所述杂环基包括饱和单杂环基、不饱和单杂环基、饱和多杂环基体系和不饱和多杂环基体系，所述多杂环基体系包括螺环、并环、桥环和联环。
4.根据权利要求1或2所述的含硫类青蒿素二聚体，其特征在于，R1表示为：H、F、Cl、Br、I、CN、NR2、S、SO、SO2、SR2 x、PR2 x、C1～C5杂烷基、被1～5个R2取代的C1～C5杂烷基、C1～C10烷基、被1～5个R2取代的C1～C10烷基、芳基、被1～5个R2取代的芳基、3～10元环基、被1～5个R2取代的3～10元环基、3～10元杂环基、被1～5个R2取代的3～10元杂环基、醚和被1～5个R2取代的醚中的任意任意一种；
其中所述R2表示为：H、F、O、Cl、Br、I、CN、C1～C5烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
所述x选自1～4的整数；
所述芳基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、萘基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和联芳基中的任意一种；
所述3～10元杂环基中的1～6个环原子独立的选自O、S和N中的任意一种；
所述环基包括饱和环基和不饱和环基，还包括单环和多环体系，多环体系包括螺环、并环、桥环和联环；
所述杂环基包括饱和单杂环基、不饱和单杂环基、饱和多杂环基体系和不饱和多杂环基体系，所述多杂环基体系包括螺环、并环、桥环和联环。
5.根据权利要求3所述的含硫类青蒿素二聚体，其特征在于，所述含硫类青蒿素二聚体具有以下任一的结构：
6.一种权利要求1-5任一项所述的含硫类青蒿素二聚体的制备方法，其特征在于，反应式如下：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；
Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；
Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
n和m各自独立的选自：0～15的整数；
酸选自：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛、氯化锌、三氯化铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯和对甲苯磺酸中的任意一种；
上述反应式的具体反应如下：
如反应式一所示，将式Ⅱ的化合物与双氢青蒿素分散于溶剂中，-78℃～25℃下，滴加酸进行反应，即得到含硫类青蒿素二聚体。
7.一种权利要求1-5任一项所述的含硫类青蒿素二聚体的制备方法，其特征在于，反应式如下：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；
Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；
Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
X表示为：卤素和类卤素中的任意一种；所述卤素选自：F、Cl、Br和I中的任意一种；所述类卤素选自：甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和酰氧基中的任意一种；
n和m各自独立的选自：0～15的整数；
上述反应式的具体反应如下：
如反应式二所示，将双氢青蒿素硫代反应制备成式Ⅲ所示的硫代双氢青蒿素，将硫代双氢青蒿素与式Ⅳ所示的化合物反应，即得到含硫类青蒿素二聚体。
8.一种权利要求1-5任一项所述的含硫类青蒿素二聚体的制备方法，其特征在于，反应式如下：
其中，W表示为：S、SO和SO2中的任意一种；
Z表示为：S、SO、SO2、O、NR1和CR1 2中的任意一种；
Y表示为：单键、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
R1表示为：氢、卤素、烷基、芳基、环基、醚和氨中的任意一种；
TMS表示为：三甲基硅基团；
n、m各自独立的选自：0～15的整数；
酸选自：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚络合物、四氯化钛、氯化锌、三氯化铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯和对甲苯磺酸中的任意一种；
上述反应式的具体反应如下：
如反应式三所示，将式Ⅴ所示的化合物与双氢青蒿素溶解在溶剂中，-78℃～25℃下，滴加酸反应，得到含硫类青蒿素二聚体。
9.一种权利要求1-5任一项所述的含硫类青蒿素二聚体的制备方法，其特征在于，在溶剂中，将含低氧化态硫的含硫类青蒿素二聚体用氧化剂氧化反应，即得含高氧化态硫的含硫类青蒿素二聚体；
所述氧化剂选自：臭氧、过氧化脲、双氧水、次氯酸、次氯酸盐、高氯酸、高氯酸盐、过硫酸氢盐、过硫酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、高碘酸、高碘酸盐和过氧有机酸中的任意一种；
所述低氧化态硫表示为：负二价硫；
所述高氧化态硫表示为：SO或SO2。
10.一种权利要求1-5任一项所述的含硫类青蒿素二聚体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
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| CN102153564A (zh) * | 2011-01-31 | 2011-08-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 含氮原子的青蒿素二聚体、其制备方法及用途 |
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| B VENUGOPALAN ET AL.: "Antimalarial activity of new ethers and thioethers of dihydroartemisinin" * |
| RASHMI GAUR ET AL.: "In vitro antimalarial activity and molecular modeling studies of novel artemisinin derivatives" * |
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