TWI834127B - 噻吩類化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一類噻吩類化合物及其應用。具體涉及式（Ⅱ）所示化合物及其藥學上可接受的鹽， ， 其中，L 1為-C(=O)-或-C(=O)-NH-； R 1為R 1a或 ； 環A為 、 或 ； R 1a為被1、2或3個Ra取代的C 1-3烷基； R 3分別獨立地為H、鹵素或C 1-3烷氧基； 式（Ⅱ）所示化合物及其藥學上可接受的鹽能較好的抑制LSD1的活性；還對NCI-H1417細胞增殖抑制活性明顯，並且具有良好的藥代動力學性質（包括良好的口服生物利用度，口服暴露量，半衰期和清除率等）。

Description

噻吩類化合物及其應用
本發明涉及一類噻吩類化合物及其應用。具體涉及式（II）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
本申請主張如下優先權：CN202110268287.6，2021年03月11日；CN202110573989.5，2021年05月25日；CN202111217911.6，2021年10月19日。CN202210172993.5，2022年02月24日。
組蛋白翻譯後修飾包括甲基化、乙醯化、磷酸化、泛素化等過程，是表觀遺傳學的重要調控手段，通過改變染色質結構影響基因表達[Xueshun Wang, Boshi Huang, Takayoshi Suzuki et al., Epigenomics, 2015, 1379-1396; ]。儘管這些修飾並不改變DNA的基礎序列，但這種表觀遺傳的變化可能通過細胞分裂在整個細胞生命週期或者細胞迭代過程持續存在 [Adrian Bird, Nature, 2007, 396-398]。因此表觀遺傳學功能異常與各種疾病的病理過程密切相關[James T Lynch, William J Harris & Tim C P Somervaille, Expert Opin. Ther. Targets, 2012, 1239-1249]，比如各種實體瘤，血液瘤，病毒感染，神經系統異常等疾病。因此，表觀遺傳學現在成為藥物研發領域的研究熱點。組蛋白的甲基化狀態由組蛋白甲基轉移酶和組蛋白去甲基化酶共同調控。賴胺酸特異性去甲基化酶（Lysine specific demethylase 1，LSD1，又名KDM1A）是第一個被報導的組蛋白賴胺酸去甲基化酶，通過調控組蛋白賴胺酸的甲基化狀態，廣泛參與轉錄調控，影響細胞增殖和分化、胚胎幹細胞多能性等諸多生理過程。[Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson et al., Cell, 2004, 941–953] [Daniel P. Mould, Alison E. McGonagle, Daniel H. Wiseman et al., Medicinal Research Reviews, 2015, 586–618]。LSD1結構包括三個主要部分：N-末端的SWIRM結構域，C-末端的胺基氧化酶結構域（AOL）和中央的Tower域。[Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425–35429]。C-末端的胺基氧化酶結構域包括兩個活性口袋，一個是FAD結合的位點，另一個是用於識別並與底物結合的位點[Pete Stavropoulos, Günter Blobel, André Hoelz, Nature Structral & Molecular Biology, 2006, 626-632]。SWIRM結構域的功能還沒有明確的結論，它不直接參與FAD或者底物的結合，但是這個區域的突變或者是去除都會降低LSD1的活性，因此推測該區域可能是通過調整構象，影響活性區域的作用。[Yong Chen, Yuting Yang, Feng Wang et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 13956–13961]。Tower結構域是LSD1與其他蛋白因子的結合域。LSD1與不同蛋白因子相結合後，作用於不同底物，從而對組蛋白以及基因表達起到不同的調控作用。比如LSD1與CoREST 相結合後，會優先作用於組蛋白H3K4，通過去甲基化，去除活化相關的組蛋白標記，抑制基因轉錄；而與雄激素受體蛋白結合後，重組的LSD1會優先作用於H3K9，通過去甲基化活化雄激素受體相關的基因轉錄 [Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425–35429； Eric Metzger, Melanie Wissmann, Na Yin et al., Nature, 2005, 436-439.]。此外，LSD1還調控部分非組蛋白底物的甲基化狀態，包括抑癌基因p53和DNA甲基轉移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）等[Yi Chao Zheng, Jinlian Ma, Zhiru Wang, Medicinal Research Reviews, 2015, 1032–1071]。
LSD1是FAD依賴的胺基氧化酶，其中質子轉移被認為是其最可能的氧化機理[Zheng Y C, Yu B, Chen Z S, et al. Epigenomics, 2016, 8, 651-666.]。首先通過質子轉移，將底物的N-CH3鍵轉化成亞胺鍵，這個亞胺離子中間體發生水解反應，一邊生成去甲基的胺，另一邊生成甲醛。在這個催化循環過程中，FAD被還原成FADH2，隨後又被一分子的氧氣氧化回到FAD，同時生成一分子H2O2 [Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson, Cell, 2004, 941–953]。
LSD1在多種不同類型的腫瘤中異常表達。LSD1在急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）亞型中高表達，是維持白血病幹細胞（leukemia stem cell，LSC）潛能的重要因素。LSD1在多種實體瘤如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌和胰腺癌中高表達，與腫瘤的預後不良密切相關。LSD1抑制鈣黏蛋白的表達，與腫瘤的侵襲和上皮-間質轉移（epithelial-mesenchymal transition, EMT）密切相關[Hosseini A, Minucci S. Epigenomics, 2017, 9, 1123-1142.]。
LSD1抑制劑目前沒有藥物獲批上市，已有8個藥物處於臨床研究階段，主要用於血液腫瘤、小細胞肺癌和尤文氏肉瘤等疾病的治療。然而，面對巨大的未滿足市場，該領域仍然需要活性更好，藥代動力學參數更優的候選化合物推進臨床試驗，以滿足治療需求。
本發明提供了式（Ⅱ）化合物或其藥學上可接受的鹽， ， 其中，L 1為-C(=O)-或-C(=O)-NH-； R 1為R 1a或 ； 環A為 、 或 ； T 1為CH或N； T 2為CR 2c或N； T 3為CR 2或N； T 4為CR 2b或N； E 1為單鍵、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-； E 2為-NR 6-或-C(R 61) 2-； E 3為單鍵、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-； E 4為O、S、CH 2或NR 2g； E 5為O、CH 2或NR 2g； R 1a為被1、2或3個R a取代的C 1-3烷基； R 2a為H或鹵素； R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基或-NHC 1-3烷基-C 3-6元環烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基和-NHC 1-3烷基-C 3-6元環烷基別獨立地任選被1、2或3個R b取代； R 2c為H； 或者，R 2和R 2c及其所連接的C原子一起使結構單元 為 、 、 、 、 、 或 ； T 5、T 6、T 7、T 8、T 9、T 10和T 11分別獨立地為N或CR t； W 1為O或NR 2d； R 2d為H、C 1-4烷基、C 3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元環烷基或-C 1-3烷基-4-6元雜環烷基，其中所述C 1-4烷基、C 3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元環烷基和-C 1-3烷基-4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R c取代； R 2e、R 2f和R 2g分別獨立地為H或C 1-3烷基； R 3分別獨立地為H、鹵素或C 1-3烷氧基； R 4和R 8分別獨立地為H或C 1-3烷基； R 5分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分別獨立地任選被1、2或3個R d取代； R 6為H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R e取代； R 61分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R f取代； R 7分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分別獨立地任選被1、2或3個R g取代； 或者，當E 1為-C(R 5) 2-，E 2為-C(R 61) 2-且E 3為單鍵時，R 5和R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 2為-C(R 61) 2-時，兩個R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 3為單鍵時，R 4和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當T 1為CH且E 1為-C(R 5) 2-時，R 5和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； E 6為NR 6c或O； R 6a和R 6b分別獨立地為H、鹵素、OH、=O、NH 2或C 1-3烷基； R 6c為H或C 1-3烷基； R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分別獨立地為F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； 各R t獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； n為1或2； 所述4-6元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-、-S-和N的雜原子或雜原子團。
本發明提供了式（Ⅱ）化合物或其藥學上可接受的鹽， ， 其中，L 1為-C(=O)-或-C(=O)-NH-； R 1為R 1a或 ； 環A為 、 或 ； T 1為CH或N； T 2為CR 2c或N； T 3為CR 2或N； T 4為CR 2b或N； E 1為單鍵、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-； E 2為-NR 6-或-C(R 61) 2-； E 3為單鍵、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-； E 4為O、S、CH 2或NR 2g； E 5為O、CH 2或NR 2g； R 1a為被1、2或3個R a取代的C 1-3烷基； R 2a為H或鹵素； R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基或-NHC 1-3烷基-C 3-6元環烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基和-NHC 1-3烷基-C 3-6元環烷基別獨立地任選被1、2或3個R b取代； R 2c為H； 或者，R 2和R 2c及其所連接的C原子一起使結構單元 為 、 、 、 、 、 或 ； T 5、T 6、T 7、T 8、T 9、T 10和T 11分別獨立地為N或CR t； W 1為O或NR 2d； R 2d為H、C 1-4烷基、C 3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元環烷基或-C 1-3烷基-4-6元雜環烷基，其中所述C 1-4烷基、C 3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元環烷基和-C 1-3烷基-4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R c取代； R 2e、R 2f和R 2g分別獨立地為H或C 1-3烷基； R 3分別獨立地為H、鹵素或C 1-3烷氧基； R 4和R 8分別獨立地為H或C 1-3烷基； R 5分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分別獨立地任選被1、2或3個R d取代； R 6為H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R e取代； R 61分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R f取代； R 7分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分別獨立地任選被1、2或3個R g取代； 或者，當E 1為-C(R 5) 2-，E 2為-C(R 61) 2-且E 3為單鍵時，R 5和R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 2為-C(R 61) 2-時，兩個R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 3為單鍵時，R 4和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當T 1為CH且E 1為-C(R 5) 2-時，R 5和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； E 6為NR 6c或O； R 6a和R 6b分別獨立地為H、鹵素、OH、=O、NH 2或C 1-3烷基； R 6c為H或C 1-3烷基； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g和R t分別獨立地為F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； n為1或2； 所述4-6元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-、-S-和N的雜原子或雜原子團。
本發明提供了式（Ⅱ）化合物或其藥學上可接受的鹽， ， 其中，L 1為-C(=O)-或-C(=O)-NH-； R 1為R 1a或 ； 環A為 、 或 ； T 1為CH或N； T 2為CR 2c或N； T 3為CR 2或N； T 4為CR 2b或N； E 1為單鍵、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-； E 2為-NR 6-或-C(R 61) 2-； E 3為單鍵、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-； E 4為O、S、CH 2或NR 2g； E 5為O、CH 2或NR 2g； R 1a為被1、2或3個R a取代的C 1-3烷基； R 2a為H或鹵素； R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、4-6元雜環烷基或-C(=O)4-6元雜環烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、4-6元雜環烷基和-C(=O)4-6元雜環烷基別獨立地任選被1、2或3個R b取代； R 2c為H； 或者，R 2和R 2c及其所連接的C原子一起使結構單元 為 、 、 、 、 、 或 ； T 5、T 6、T 7、T 8、T 9、T 10和T 11分別獨立地為N或CR t； W 1為O或NR 2d； R 2d為H、C 1-4烷基、C 3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元環烷基或-C 1-3烷基-4-6元雜環烷基，其中所述C 1-4烷基、C 3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、-C 1-3烷基-C 3-6元環烷基和-C 1-3烷基-4-6元雜環烷基任選被1、2或3個R c取代； R 2e、R 2f和R 2g分別獨立地為H或C 1-3烷基； R 3分別獨立地為H、鹵素或C 1-3烷氧基； R 4和R 8分別獨立地為H或C 1-3烷基； R 5分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分別獨立地任選被1、2或3個R d取代； R 6為H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R e取代； R 61分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R f取代； R 7分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分別獨立地任選被1、2或3個R g取代； 或者，當E 1為-C(R 5) 2-，E 2為-C(R 61) 2-且E 3為單鍵時，R 5和R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 2為-C(R 61) 2-時，兩個R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 3為單鍵時，R 4和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當T 1為CH且E 1為-C(R 5) 2-時，R 5和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； E 6為NR 6c或O； R 6a和R 6b分別獨立地為H、鹵素、OH、=O、NH 2或C 1-3烷基； R 6c為H或C 1-3烷基； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g和R t分別獨立地為F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； n為1或2； 所述4-6元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-、-S-和N的雜原子或雜原子團。
本發明提供了式（Ⅱ）化合物或其藥學上可接受的鹽， ， 其中，L 1為-C(=O)-或-C(=O)-NH-； R 1為R 1a或 ； 環A為 、 或 ； T 1為CH或N； T 2為CR 2c或N； T 3為CR 2或N； T 4為CR 2b或N； E 1為單鍵、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-； E 2為-NR 6-或-C(R 61) 2-； E 3為單鍵、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-； E 4為O、S、CH 2或NR 2g； E 5為O、CH 2或NR 2g； R 1a為被1、2或3個R a取代的C 1-3烷基； R 2a為H或鹵素 R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或-S(=O) 2C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-S(=O) 2C 1-3烷基別獨立地任選被1、2或3個R b取代； R 2c為H； 或者，R 2和R 2c及其所連接的C原子一起使結構單元 為 、 、 、 、 ； R 2d為H或C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R c取代； R 2e、R 2f和R 2g分別獨立地為H或C 1-3烷基； T 5和T 6分別獨立地為N或CH； R 3分別獨立地為H、鹵素或C 1-3烷氧基； R 4和R 8分別獨立地為為H或C 1-3烷基； R 5分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分別獨立地任選被1、2或3個R d取代； R 6為H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R e取代； R 61分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R f取代； R 7分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2、C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基或-N(C 1-3烷基) 2，其中所述C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基和-N(C 1-3烷基) 2分別獨立地任選被1、2或3個R g取代； 或者，當E 1為-C(R 5) 2-，E 2為-C(R 61) 2-且E 3為單鍵時，R 5和R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 2為-C(R 61) 2-時，兩個R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 3為單鍵時，R 4和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當T 1為CH且E 1為-C(R 5) 2-時，R 5和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； E 6為NR 6c或O； R 6a和R 6b分別獨立地為H、鹵素、OH、=O、NH 2或C 1-3烷基； R 6c為H或C 1-3烷基； R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分別獨立地為F、Cl、Br、OH、CN、COOH或NH 2。
本發明提供了式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽， ， 其中， L 1為-C(=O)-或-C(=O)-NH-； R 1為R 1a或 ； T 1為CH或N； E 1為單鍵、-C(R 5) 2-或-C(R 5) 2C(R 5) 2-； E 2為-NR 6-或-C(R 61) 2-； E 3為單鍵、-C(R 7) 2-或-C(R 7) 2C(R 7) 2-； R 1a為被1、2或3個R a取代的C 1-3烷基； R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任選被1、2或3個R b取代； R 2c為H； 或者，R 2和R 2c及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； R 2d為H或C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基任選被1、2或3個R c取代； R 3分別獨立地為H、鹵素或C 1-3烷氧基； R 4和R 8各自為H； R 5分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R d取代； R 6為H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R e取代； R 61分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R f取代； R 7分別獨立地為H、鹵素、OH、NH 2或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任選被1、2或3個R g取代； 或者，當E 1為-C(R 5) 2-，E 2為-C(R 61) 2-且E 3為單鍵時，R 5和R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 2為-C(R 61) 2-時，兩個R 61及其所連接的C原子一起使結構單元 為 ； 或者，當E 3為單鍵時，R 4和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 。 或者，當T 1為CH且E 1為-C(R 5) 2-時，R 5和R 8及其所連接的C原子一起使結構單元 為 。 R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分別獨立地為F、Cl、Br、OH或NH 2。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為 ， 其中， R 2為H、鹵素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基或-NHC 1-3烷基-C 3-6元環烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、-NHC 1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基和-NHC 1-3烷基-C 3-6元環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R b取代； R b、R 1a、R 2a、R 2b、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為 ， 其中， R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、4-6元雜環烷基或-C(=O)4-6元雜環烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、4-6元雜環烷基和-C(=O)4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R b取代； R b、R 1a、R 2a、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為 ， 其中， R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或-S(=O) 2C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-S(=O) 2C 1-3烷基別獨立地任選被1、2或3個R b取代； R b、R 1a、R 2a、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為 ， 其中， R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任選被1、2或3個R b取代； R b、R 1a、R 2d、R 3、R 4、R 8、L 1、T 1、E 1、E 2和E 3如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g和R t分別獨立地為F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、CH 3或OCH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R a、R b、R c、R d、R e、R f和R g分別獨立地為F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH 2、CH 3或OCH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述各R t獨立地為H、F、Cl或CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1a為被1、2或3個R a取代的 ，R a及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1a為 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2a為H或F，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2和R 2b分別獨立地為H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中所述-OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 和 分別獨立地任選被1、2或3個R b取代，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2和R 2b分別獨立地為H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、 、 、 、 、 或 ，其中所述-OCH 3、 、 、 、 、 和 分別獨立地任選被1、2或3個R b取代，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2和R 2b分別獨立地為H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、 、 、 或 ，其中所述-OCH 3、 、 、 和 分別獨立地任選被1、2或3個R b取代，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2和R 2b分別獨立地為H、F、Cl或-OCH 3，其中所述-OCH 3任選被1、2或3個R b取代，R b及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2和R 2b分別獨立地為H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2和R 2b分別獨立地為H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2和R 2b分別獨立地為H、F、Cl、NH 2、-OCH 3、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2和R 2b分別獨立地為F、Cl或-OCH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2d為H、CH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中所述CH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 任選被1、2或3個R c取代，R c及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2d為H、CH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2d為H、CH 3或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2d為CH 3或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 2e、R 2f和R 2g分別獨立地為H或CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 3分別獨立地為F或OCH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 3分別獨立地為F，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 4和R 8分別獨立地為H或CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 5分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、-NH-CH 3或 ，其中所述CH 3、-NH-CH 3和 分別獨立地任選被1、2或3個R d取代，R d及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 5分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CH 3，其中所述CH 3任選被1、2或3個R d取代，R d及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 5分別獨立地為H、OH、NH 2、CH 3或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 5分別獨立地為H或NH 2，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 6為H、CH 3或CH 2-CH 3，其中所述CH 3和CH 2-CH 3分別獨立地任選被1、2或3個R e取代，R e及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 6為H或CH 3，其中所述CH 3任選被1、2或3個R e取代，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 6為H、CH 2-CN或CH 2-CF 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 6為H，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 61分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CH 3，其中所述CH 3任選被1、2或3個R f取代，R f及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 61分別獨立地為H、F、OH或NH 2，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 61分別獨立地為H或NH 2，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 6a和R 6b分別獨立地為H、OH、=O、NH 2或CH 3，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 7分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、-NH-CH 3或 ，其中所述CH 3、-NH-CH 3和 任選被1、2或3個R g取代，R g及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 7分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CH 3，其中所述CH 3任選被1、2或3個R g取代，R g及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 7分別獨立地為H、OH、NH 2、CH 3或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 7分別獨立地為H或NH 2，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 為 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，R 2、R 2a、R 2b、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R t及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，R 2、R 2a、R 2b、R 2d、R 2e、R 2f、R 2g、R t及其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為 其中， R 2和R 2b分別獨立地為H、鹵素、NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、4-6元雜環烷基或-C(=O)4-6元雜環烷基，其中所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-S(=O) 2C 1-3烷基、4-6元雜環烷基和-C(=O)4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2或3個R b取代； R b、R 2a、R 2d、R 4、R 5、R 8、T 1、T 4、T 5、T 6、E 1、E 2和E 3如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為 其中，R 2a、R 2d、R t、R 5、T 4和T 5如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為 其中，R 2a、R 2d、R t、T 4和R 5如本發明所定義。
本發明還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本發明還提供了下式化合物或其藥學上可接受的鹽， 。
本發明的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自 。
本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽。
本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療LSD1相關疾病的藥物上的應用。
技術效果
本發明化合物能較好的抑制LSD1的活性；還對NCI-H1417細胞增殖抑制活性明顯，並且具有良好的藥代動力學性質（包括良好的口服生物利用度, 口服暴露量, 半衰期和清除率等）；化合物對hERG鉀離子通道無顯著抑制作用，安全性高；本發明化合物對人小細胞肺癌NCI-H1417異種移植瘤模型具有優異的抑瘤效果。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根 、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸（如精胺酸等）的鹽，以及如葡萄糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、(R)- 和 (S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-) ”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（ ）和楔形虛線鍵（ ）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（ ）和直形虛線鍵（ ）表示立體中心的相對構型，用波浪線（ ）表示楔形實線鍵（ ）或楔形虛線鍵（ ），或用波浪線（ ）表示直形實線鍵（ ）和直形虛線鍵（ ）。
除非另有說明，當化合物中存在雙鍵結構，如碳碳雙鍵、碳氮雙鍵和氮氮雙鍵，且雙鍵上的各個原子均連接有兩個不同的取代基時 (包含氮原子的雙鍵中，氮原子上的一對孤對電子視為其連接的一個取代基)，如果該化合物中雙鍵上的原子與其取代基之間用波浪線（ ）連接，則表示該化合物的 (Z) 型異構體、(E) 型異構體或兩種異構體的混合物。例如下式 (A) 表示該化合物以式 (A-1) 或式 (A-2) 的單一異構體形式存在或以式 (A-1) 和式 (A-2) 兩種異構體的混合物形式存在；下式 (B) 表示該化合物以式 (B-1) 或式 (B-2) 的單一異構體形式存在或以式 (B-1) 和式 (B-2) 兩種異構體的混合物形式存在。下式 (C) 表示該化合物以式 (C-1) 或式 (C-2) 的單一異構體形式存在或以式 (C-1) 和式 (C-2) 兩種異構體的混合物形式存在。 (A) (A-1) (A-2) (B) (B-1) (B-2) (C) (C-1) (C-2)
除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的 (如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體 (proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語“異構體過量”或“對映體過量”指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性佐劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者，當分子中含有鹼性官能團（如胺基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所習知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成胺基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H），碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。
術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR) 0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如， 中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成 ，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成 。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵（ ）、直形虛線鍵（ ）、或波浪線（ ）表示。例如-OCH 3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連； 中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連； 中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連； 表示該哌啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括 、 、 、 這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是 仍包括 這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有規定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
除非另有規定，術語“C 1-4烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-4烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n-丙基和異丙基)、丁基 (包括n-丁基，異丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有規定，術語“C 1-3烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-3烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n-丙基和異丙基) 等。
除非另有規定，術語“C 1-3烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，“C 3-6環烷基”表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C 3-6環烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C 3-6環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語“3-6元雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該“3-6元雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-6元雜環烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻嗪基或六氫嗒𠯤基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親核取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“胺基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“胺基保護基”是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和第三丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基（Bn），對甲氧基苄基（PMB）、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線繞射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/　掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；BOC代表第三丁氧羰基，是一種胺保護基團。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物1-1 (100 mg, 0.425 mmol)，化合物1-2 (108 mg, 0.638 mmol) 和碳酸鈉 (90.2 mg, 0.851 mmol) 溶於二㗁烷 (3.00 mL) 和水 (3.00 mL) 中，向反應液中加入四三苯基膦鈀 (49.2 mg, 42.5 μmol)，反應液在80℃下攪拌反應14小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (10/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.35) 分離得到化合物1-3。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.74 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.18 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +281, 實測值281。 第二步 將化合物1-3 (580 mg, 2.07 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，加入N-溴代丁二醯亞胺 (737 mg, 4.14 mmol)，在25℃下攪拌反應14小時。反應液濃縮後，所得粗品經矽膠柱層析法 (5/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.7) 分離純化得到化合物1-4。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.71 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +359, 實測值359。 第三步 氮氣保護下將化合物1-4 (710 mg, 1.98 mmol)，化合物1-5 (391 mg, 2.37 mmol) 和碳酸鈉 (419 mg, 3.95 mmol) 溶於乙醇 (4.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中，向反應液中加入二氯雙[二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II) (70.0 mg, 98.8 μmol)，在80℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後，所得粗品經矽膠柱層析法 (10/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.6) 分離純化得到化合物1-6。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.80 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +400, 實測值400。 第四步 將化合物1-6 (350 mg, 876 μmol) 溶於四氫呋喃 (3.00 mL) 和水 (3.00 mL) 中，加入一水合氫氧化鋰 (110 mg, 2.63 mmol)，在20℃下攪拌反應14小時。反應液濃縮後，向剩餘物加入水 (10 mL)，用1M稀鹽酸酸化pH至6-7，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後，得粗品化合物1-7，直接用於下步反應。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M-H] +370, 實測值370。 第五步 將化合物1-7 (200 mg, 539 μmol)，化合物1-8 (108 mg, 539 μmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (307 mg, 808 μmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中，加入N,N-二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (20 mL) 和乙酸乙酯 (5 mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後，所得粗品經柱層析色譜 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf = 0.5) 分離純化得到化合物1-9。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.72 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.61-4.60 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.11-2.89 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。MS-ESI計算值[M+H] +554, 實測值554。 第六步 將化合物1-9 (150 mg, 271 μmol) 溶於乙酸乙酯 (1.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4.00 mL, 4M)，在20℃下攪拌反應10小時。反應液濃縮後，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B（乙腈）%：25%-45%, 6.5分鐘) 分離純化得到化合物1的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.15 (s, 2H), 7.89 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.70-7.54 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.09-7.07 (m , 1H), 4.43-4.25 (m, 1H), 4.16-3.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.72-1.47 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +454, 實測值454。
實施例2 合成路線： 第一步 將化合物2-1 (150 mg, 487 μmol) 溶於乙酸乙酯 (1 mL)，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (5.00 mL, 4M)，在20℃下攪拌反應14小時。反應液濃縮後，得化合物2-2的鹽酸鹽，粗品未經純化直接用於下步反應。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.20 (t, J=4.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +209, 實測值209。 第二步 將化合物2-2的鹽酸鹽 (116 mg, 474 μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (270 mg, 711 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (184 mg, 1.42 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.00 mL) 中，加入化合物1-7 (176 mg, 474 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (20 mL) 和乙酸乙酯 (5 mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得粗品經柱層析色譜 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.65) 分離純化得到化合物2-3。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.57 (dd, J=6.8, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.00 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +562, 實測值562。 第三步 將化合物2-3 (70.0 mg, 125 μmol) 溶於四氫呋喃 (1.00 mL) 和水 (0.500 mL) 中，加入氫氧化鈉 (15.0 mg, 374 μmol)，在50℃下攪拌反應14小時。向反應液中加入水 (5 mL) 和乙酸乙酯 (2 mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(2 mL × 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%：25%-45%, 6.5 分鐘) 分離純化得到化合物2的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.52 (s, 2H), 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.79-4.57 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 3H), 1.46 (dd, J=4.0, 12.8 Hz, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +466, 實測值466。 第四步 將化合物2進行SFC (DAICEL CHIRALPAK IC 250mm*30mm,10μm; 流動相A: 體積分數為0.1%的氨水溶液; 流動相B: 甲醇; B（甲醇）%：45%-45%, 20分鐘) 拆分純化得到化合物2A和2B。 化合物2A (保留時間：7.579 分鐘)。化合物2A 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 3H), 4.64-4.56 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +466, 實測值466。 化合物2B (保留時間：10.758分鐘)。化合物2B 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.73 (s, 1H), 7.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=10 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 4.83-4.75 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +466, 實測值466。
實施例3 合成路線： 第一步 將化合物2-3 (130 mg, 232 μmol) 溶於甲醇 (2.50 mL) 和水 (1.00 mL) 中，加入碳酸鉀 (166 mg, 1.20 mmol)，在20℃下攪拌反應10小時。反應液濃縮後，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%：25%-45%, 6.5分鐘) 分離純化得到化合物3的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.37 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.08 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.42 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +478, 實測值478。
實施例4 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (200 mg, 539 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (307 mg, 808 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中，然後加入化合物4-1 (108 mg, 539 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.53) 得到化合物4-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +498, 實測值498。 第二步 將化合物4-2 (310 mg, 559.95 μmol) 溶於乙酸乙酯 (3.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 2.8 mL)，在20℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液, 流動相B: 乙腈B%: 30%-60%, 9分鐘) 分離得到化合物4的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-6.99 (m, 2H), 4.58 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +454, 實測值454。
實施例5 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (200 mg, 539 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (307 mg, 808 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中，然後加入化合物5-1 (100 mg, 539 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.50) 得到化合物5-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +484, 實測值484。 第二步 將化合物5-2 (341 mg, 632 μmol) 溶於乙酸乙酯 (3.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 3.16 mL)，在20℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 30%-60%, 9分鐘) 分離得到化合物5的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.70 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16-7.01 (m, 3H), 4.08-4.06 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 4H)。MS-ESI計算值[M+H] +440, 實測值440。
實施例6 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (200 mg, 539 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (307 mg, 808 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，然後加入化合物6-1 (108 mg, 539 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.49) 得到化合物6-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +498, 實測值498。 第二步 將化合物6-2 (404 mg, 729.74 μmol) 溶於和乙酸乙酯 (3.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 3.65 mL)，在20℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 30%-60%, 9分鐘) 分離得到化合物6的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.70 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 3.10-3.90 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +454, 實測值454。
實施例7 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (200 mg, 539 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (307 mg, 808 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，然後加入化合物7-1 (100 mg, 539 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.57) 得到化合物7-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +484, 實測值484。 第二步 將化合物7-2 (404 mg, 730 μmol) 溶於乙酸乙酯 (3.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 3.65 mL), 在20℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液;流動相B:乙腈；B（乙腈）%: 30%-60%, 9分鐘) 分離得到化合物7的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.79-7.62 (m, 2H), 7.32 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +440, 實測值440。
實施例8 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (150 mg, 404 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (230 mg, 606 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (157 mg, 1.21 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，然後加入化合物8-1 (86.6 mg, 404 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.49) 得到化合物8-2。MS-ESI計算值[M+H] +568, 實測值568。 第二步 將化合物8-2 (213 mg, 375 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 1.88 mL)，在20℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液;流動相B:乙腈；B（乙腈）%: 35%-65%, 9分鐘) 分離得到化合物8的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.72 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19-7.03 (m, 3H), 4.22-4.05 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +468, 實測值468。
實施例9 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (150 mg, 404 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (230 mg, 606 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (157 mg, 1.21 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，然後加入化合物9-1 (85.8 mg, 404 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.49) 得到化合物9-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +510, 實測值510。 第二步 將化合物9-2 (280 mg, 495.02 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 2.48 mL)，在20℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 35%-65%, 9分鐘) 分離得到化合物9的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.74-7.65 (m, 2H), 7.33 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 8H)。MS-ESI計算值[M+H] +466, 實測值466。
實施例10 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (150 mg, 404 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (230 mg, 606 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (157 mg, 1.21 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，然後加入化合物10-1 (97.1 mg, 404 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.49) 得到化合物10-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +538, 實測值538。 第二步 將化合物10-2 (300 mg, 505 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 2.53 mL)，在20℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 35%-65%, 9分鐘) 分離得到化合物10的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-6.97 (m, 3H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H)。MS-ESI計算值[M+H] +494, 實測值494。
實施例11 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (150 mg, 404 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (230 mg, 606 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (156.61 mg, 1.21 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中，然後加入化合物11-1 (69.57 mg, 403.92 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.49) 得到化合物11-2。化合物11-2 MS-ESI計算值[M+H] +526, 實測值526。 第二步 將化合物11-2 (300 mg, 571 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 2.85 mL)，在20℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 35%-65%, 9分鐘) 分離得到化合物11的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.86 (s, 1H), 7.72 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 3H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +462, 實測值462。
實施例12 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (200 mg, 539 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (307.17 mg, 808 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，然後加入化合物12-1 (100 mg, 539 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.57) 得到化合物12-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +484, 實測值484。 第二步 將化合物12-2 (300 mg, 556 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10.0 mL)，在20℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 30%-60%, 9分鐘) 分離得到化合物12的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.77-7.66 (m, 2H), 7.32 (dd, J=1.2, 10.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.02 (m, 3H), 4.40-3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +440, 實測值440。
實施例13 合成路線： 將化合物11-2 (270 mg, 514 μmol) 溶於二氯甲烷 (10.0 mL) 中，然後加入三甲矽基三氟甲磺酸酯 (120 mg, 539 μmol)，在20℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm; 流動相A:10mM的碳酸氫銨水溶液;流動相B: 乙腈B%: 42%-72%, 9分鐘) 分離得到化合物13。化合物13 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H), 4.79 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.69-4.54 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +426, 實測值426。
實施例14 合成路線： 第一步 在氮氣保護下將化合物1-1 (992 mg, 4.22 mmol)，化合物14-1 (729 mg, 2.81 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中，然後加入碳酸鉀 (778 mg, 5.63 mmol) 和四三苯基磷鈀 (325 mg, 281 μmol)，在80℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.3) 得到化合物14-2。MS-ESI計算值[M+H] +288, 實測值288。 第二步 將化合物14-2 (500 mg, 1.74 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，加入N-溴代丁二醯亞胺 (619 mg, 3.48 mmol)，在25℃下攪拌反應12小時, 反應液減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.55) 得到化合物14-3。MS-ESI計算值[M+H] +366, 實測值366。 第三步 在氮氣保護下將化合物14-3 (730 mg, 1.99 mmol)，化合物1-5 (329 mg, 1.99 mmol) 溶於乙醇 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中，然後加入碳酸鈉 (423 mg, 3.99 mmol) 和二氯雙[二第三丁基-(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II) (72.9 mg, 99.7 μmol)，在80℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮除去乙醇後，向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.2) 得到化合物14-4。 1H NMR (400MHz, CD 3Cl) δ = 8.08 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.63-7.42 (m, 2H), 7.33 (dd, J=1.4, 8.6 Hz, 1H), 7.22-7.01 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.34 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +407, 實測值407。 第四步 將化合物14-4 (271 mg, 667 μmol) 溶於四氫呋喃 (3.00 mL) 和水 (3.00 mL) 中，加入一水合氫氧化鋰 (83.9 mg, 2.00 mmol)，在20℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮除去四氫呋喃後，向剩餘物加入水 (50 mL)，用1M稀鹽酸酸化pH至6，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，有機相合併後，用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後，得粗品化合物14-5。MS-ESI計算值[M-H] +379, 實測值379。 第五步 將化合物14-5 (200 mg, 529 μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (301 mg, 793 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (342 mg, 2.64 mmol)，再加入化合物2-2 (93.6 mg, 450 μmol)，在20℃下攪拌反應4小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.51) 得到化合物14-6。MS-ESI計算值[M+H] +569, 實測值569。 第六步 將化合物14-6 (160 mg, 281 μmol) 溶於四氫呋喃 (10.0 mL) 和水(5.00 mL) 中，然後加入氫氧化鈉 (33.8 mg, 844 μmol)，在50℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，有機相用飽和食鹽水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱column: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm; 流動相A: 10mM的碳酸氫銨水溶液;流動相B: 乙腈B%: 33%-63%, 9分鐘) 分離純化得到分離得到化合物14。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.33 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +473, 實測值473。
實施例15 合成路線: 第一步 將化合物2-1 (100 mg, 324 µmol) 溶於四氫呋喃 (5.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中，加入氫氧化鈉 (26.0 mg, 650 µmol)，反應液在50℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (10 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (30 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物15-1。MS-ESI計算值[M + H] +213, 實測值213。 第二步 將化合物1-7 (70.0 mg, 188 µmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL)，向其中加化合物15-1 (44.0 mg, 207 µmol)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽 (108 mg, 283 µmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (97.5 mg, 754 µmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。將反應液加入水 (30 mL)，過濾，濾餅用水 (20 mL) 洗滌後真空乾燥得到化合物15-2。MS-ESI計算值[M + Na] +588, 實測值588。 第三步 將化合物15-2 (100 mg, 177 µmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液(4 mol/L, 5 mL)。反應液在25℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%：29%-49%, 7分鐘) 分離純化得到化合物15的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.01 (s, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.46 (t, J=4.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H)。MS - ESI計算值[M+H] +466, 實測值466。
實施例16 合成路線: 第一步 將化合物16-1 (10.0 g, 45.5 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (120 mL) 中，加入16-2 (4.86 g, 54.6 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (11.8 g, 90.9 mmol)，反應液在80℃攪拌反應16小時。將反應液加入攪拌的水 (600 mL) 中，形成的懸濁液過濾，濾餅用水 (100 mL) 洗滌並真空乾燥得到化合物16-3。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +289, 實測值289。 第二步 將化合物16-3 (3.00 g, 10.4 mmol) 溶於濃鹽酸 (30 mL) 中，加入二水合二氯化錫 (14.1 g, 62.3 mmol)，反應液在25℃攪拌反應0.5小時。將反應液用氫氧化鈉 (1 mol/L水溶液) 調節pH至13，形成的懸濁液過濾，收集的濾餅用水 (50 mL) 洗滌並真空乾燥，乾燥後的濾餅經過矽膠柱層析法 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.3) 分離純化得到化合物16-4。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 6.82-6.80 (m, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +261, 實測值261。 第三步 將化合物16-4 (1.41 g, 5.44 mmol) 溶於醋酸 (20 mL) 中，逐滴加入亞硝酸鈉 (564 mg, 8.17 mmol) 的水 (10 mL) 溶液，反應液在25℃攪拌5小時。向反應液中加入水 (30 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取，有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液 (100 mL) 和飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱層析法 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.30) 分離純化得到化合物16-5。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.11-8.10 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +272, 實測值272。 第四步 氮氣保護下將化合物16-5 (1.66 g, 5.77 mmol) 溶於1,4 -二㗁烷 (30 mL) 中，加入雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.61 g, 6.35 mmol) 和醋酸鉀 (1.14 g, 11.6 mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀 (427 mg, 583 µmol)，反應液在90℃下攪拌12小時。將反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱層析法 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.50) 分離純化得到化合物16-6。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.50 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.30 (s, 12H), 1.23 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +318, 實測值318。 第五步 氮氣保護下將化合物1-1 (900 mg, 3.83 mmol) 溶於1,4 -二㗁烷 (20 mL) 和水 (4 mL) 中，加入16-6 (1.28 g, 4.04 mmol) 和磷酸鉀 (1.63 g, 7.66 mmol)，1,1-(二第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (250 mg, 383 µmol)，反應液在90℃下攪拌12小時。將反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱層析法 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.20) 分離純化得到化合物16-7。MS - ESI計算值[M+H] +346, 實測值346。 第六步 將化合物16-7 (487 mg, 1.41 mmol) 和N-溴代丁二醯亞胺 (500 mg, 2.81 mmol) 溶於乙腈 (10.0 mL) 中，反應液於80℃攪拌24小時。向反應液中加入乙酸乙酯 (20 mL)，依次用水 (20 mL × 1)和飽和食鹽水 (20 mL × 1) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱層析法 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.50) 分離純化得到化合物16-8。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.39-8.38 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 3H), 1.37 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +426, 實測值426。 第七步 氮氣保護下將化合物16-8 (730 mg, 1.72 mmol) 溶於1,4 -二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中，加入化合物1-5 (300 mg, 1.82 mmol) 和磷酸鉀 (730 mg, 3.44 mmol)，1,1- (二第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (112 mg, 172 µmol)，反應液在90℃下攪拌12小時。將反應液通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱層析法 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.43) 分離純化得到化合物16-9。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 3H), 1.37 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +465, 實測值465。 第八步 將化合物16-9 (150 mg, 296 µmol) 溶於四氫呋喃 (5.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中，加入一水合氫氧化鋰 (26.0 mg, 619 µmol)，反應液在28℃攪拌反應12小時。反應液用稀鹽酸 (1 N) 調節pH至4，用乙酸乙酯 (30 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物16-10。MS-ESI計算值[M + H] +437, 實測值437。 第九步 將化合物16-10 (188 mg, 431 µmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (6.00 mL)，加入化合物2-2 (107 mg, 437 µmol)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽 (246 mg, 646 µmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (223 mg, 1.72 mmol)，反應液在28℃下攪拌12小時。將反應液加至水 (30 mL) 中，形成的懸濁液過濾，收集的濾餅用水 (20 mL) 洗滌並真空乾燥得到化合物16-11。MS-ESI計算值[M + Na] +627, 實測值627。 第十步 將化合物16-11 (83.0 mg, 132 µmol) 溶於甲醇 (3.00 mL) 和水 (3.00 mL) 中，加入碳酸鉀 (36.6 mg, 265 µmol)，反應液在28℃攪拌12小時。反應液用乙酸乙酯 (30 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%：18%-38%, 6.5分鐘) 分離純化得到化合物16的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.97 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.89-3.87 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.29 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +531, 實測值531。
實施例17 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (217 mg, 583 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (332 mg, 875 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (226 mg, 1.75 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中，然後加入化合物17-1 (160 mg, 583 μmol)，在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.14) 得到化合物17-2。MS-ESI計算值[M+H] +628, 實測值628。 第二步 將化合物17-2 (250 mg, 398 μmol) 溶於乙酸乙酯 (3.00 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5.00 mL)，在25℃下攪拌反應5小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 35%-65%, 9分鐘) 分離得到化合物17的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 4.90 - 4.89(m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 4.01 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.47 – 3.46 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 4H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +524, 實測值524。
實施例18 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (200 mg, 539 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (307 mg, 808 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中，然後加入化合物18-1 (108 mg, 539 μmol)，在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.41) 得到化合物18-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +498, 實測值498。 第二步 將化合物18-2 (265 mg, 479 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5.00 mL)，在25℃下攪拌反應2小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 34%-64%, 9分鐘) 分離得到化合物18的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 - 3.36 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.64 (m, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +454, 實測值454。
實施例19 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (180 mg, 485 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (276 mg, 727 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (188 mg, 1.45 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中，然後加入化合物19-1 (116 mg, 533 μmol)，在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.50) 得到化合物19-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +516, 實測值516。 第二步 將化合物19-2 (180 mg, 315 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 4.50 mL)，在25℃下攪拌反應6小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 16%-46%, 10分鐘) 分離得到化合物19的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 4.83 - 4.68 (m, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +472, 實測值472。
實施例20 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (180 mg, 485 μmol) ，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (276 mg, 727 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (188 mg, 1.45 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中，然後加入化合物20-1 (116 mg, 533 μmol)，在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用飽和食鹽水 (50 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.55) 得到化合物20-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +516, 實測值516。 第二步 將化合物20-2 (140 mg, 245 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 3.50 mL)，在25℃下攪拌反應6小時。反應液濃縮後。剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液;流動相B: 乙腈B%: 16%-46%, 10分鐘) 分離得到化合物20的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 5.27 - 5.06 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 - 3.53 (m, 3H), 2.28 - 1.96 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +472, 實測值472。
實施例21 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-1 (15.0 g, 63.8 mmol)，化合物21-2 (12.6 g, 76.6 mmol) 和碳酸鈉 (13.5 g, 128 mmol) 溶於二㗁烷 (120 mL) 和水 (30 mL) 中，向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(2.33 g, 3.19 mmol)，反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (4/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.53) 得到化合物21-3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.23 (dd, J=1.6, 6.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 第二步 將化合物21-3 (10.0 g, 3.21 mmol) 溶於醋酸 (120 mL) 和硫酸 (50.0 mL) 中，加入N-溴代丁二醯亞胺 (12.9 g, 72.6 mmol)，在25℃下攪拌反應12小時。將反應液倒入水中，過濾，乾燥濾餅，所得粗品經矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.72) 得到化合物21-4。 1H NMR (400MHz, CD 3Cl) δ = 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 第三步 將化合物21-4 (10.8 g, 30.5 mmol) 溶於四氫呋喃 (100 mL) 和水 (100 mL) 中，加入一水合氫氧化鋰 (3.84 g, 91.5 mmol)，在25℃下攪拌反應14小時。反應液濃縮後, 向剩餘物加入水 (200 mL)，用1 M稀鹽酸酸化pH至3~4，用乙酸乙酯萃取 (200 mL × 3)，有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得粗品化合物21-5, 直接用於下一步反應。 第四步 將化合物21-5 (6.00 g, 15.3 mmol) 和化合物21-6 (3.67 g, 18.3 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (150 mL) 中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (8.71 g, 22.9 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol)，在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (200 mL)，用乙酸乙酯萃取 (200 mL × 2)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌 (200 mL × 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後，所得粗品經柱層析色譜分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.25) 得到化合物21-7。 1H NMR (400MHz, CD 3Cl) δ = 7.85 - 7.53 (m, 4H), 4.72 - 4.22 (m, 2H), 3.71 -3.60 (m, 1H), 3.07 -2.94 (m, 2H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS-ESI計算值[M+H] +510, 實測值510。 第五步 氮氣保護下將化合物21-7 (50.0 mg, 98.4 μmol)，化合物21-8 (20.0 mg, 118 μmol) 和碳酸鈉 (20.8 mg, 197 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中，向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(7.20 mg, 9.83 μmol)，反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.57) 得到化合物21-9。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.89 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 2H), 7.32 -7.24 (m, 2H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 12.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.36 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 1H),3.12 – 2.99(m,2 H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.93 -1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)。MS-ESI計算值[M+Na] +576, 實測值576。 第六步 將化合物21-9 (50.0 mg, 90.3 μmol) 溶於乙酸乙酯 (15.0 mL) 中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 226 μL)，在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後，剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 36%-66%, 9分鐘) 得到化合物21的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.4, 12.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 - 3.39 (m, 3H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +454, 實測值454。
實施例22 合成路線： 將化合物1-7 (190 mg, 0.512 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (5 mL) 中, 再加入三乙胺 (152.87 mg, 1.18 mmol), 化合物22-1 (98.1 mg, 0.512 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (292 mg, 0.767 mmol), 在25℃下攪拌12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 54%-84%, 9分鐘) 分離得到化合物22。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 4.20 - 4.10 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +509, 實測值509。
實施例23 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物22 (130 mg, 0.256 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (10 mL) 中, 加入鈦酸四乙酯 (233 mg, 1.02 mmol) 和第三丁基亞磺醯胺（23-1）(62.0 mg, 0.511 mmol), 反應液在85℃下攪拌12小時, 降溫到-5℃加入甲醇 (73.7 mg, 2.30 mmol), 再緩慢加入硼氫化鋰 (62.0 mg, 0.511 mmol), 反應液在-5℃下攪拌1小時, 降溫至0℃滴加飽和氯化銨水溶液 (20 mL), 再加入乙酸乙酯 (20 mL), 過濾, 濾餅用乙酸乙酯 (10 mL) 洗滌, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法 (10/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf = 0.43) 分離得到化合物23-2。MS-ESI計算值[M+H] +614, 實測值614。 第二步 將化合物23-2 (60.0 mg, 0.098 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5 mL), 反應液於25℃攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 32%-62%, 9分鐘) 分離得到化合物23的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 1.96 - 1.73 (m, 4H)。MS-ESI計算值[M+H] +510, 實測值510。
實施例24 合成路線： 氮氣保護下將化合物1-7 (100 mg, 269 μmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (154 mg, 404 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (104 mg, 807 μmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10.00 mL) 中, 然後加入化合物24-1 (36.9 mg, 323 μmol), 在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50.0 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50.0 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 14%-44%, 10分鐘) 得到化合物24的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.74 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 3H), 4.53 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +468, 實測值468。
實施例25 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (100 mg, 269 μmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (154 mg, 404 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (104 mg, 807 μmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 然後加入化合物25-1 (69.3 mg, 323 μmol), 在25℃下攪拌反應6小時。向反應液中加入水 (30.0 mL), 用乙酸乙酯萃取 (30.0 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.50) 得到化合物25-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +512 實測值512。 第二步 將化合物25-2 (147 mg, 259 μmol) 溶於乙酸乙酯 (30.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 324 μL), 在25℃下攪拌反應6小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 17%-47%, 10分鐘) 得到化合物25的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.2, 10.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.3 -4.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 -3.70 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 1.42 -1.28 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +468, 實測值468。
實施例26 合成路線： 氮氣保護下將化合物1-7 (100 mg, 269 μmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (154 mg, 404 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (104 mg, 807 μmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (30.0 mL) 中, 然後加入化合物26-1 (41.4 mg, 323 μmol), 在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50.0 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 16%-46%, 10分鐘) 分離純化得到化合物26的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 4.55 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.54 – 3.38 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.29 – 2.25 (m, 1H), 2.03 -1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +482, 實測值482。
實施例27 合成路線： 第一步 將化合物1-7 (100 mg, 269 μmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (154 mg, 404 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (104 mg, 807 μmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10.0 mL) 中, 然後加入化合物27-1 (60.2 mg, 323 μmol), 在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.43) 得到化合物27-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +484 實測值484。 第二步 將化合物27-2 (120 mg, 259 μmol) 溶於乙酸乙酯 (30.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 278 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 17%-47%, 10分鐘) 分離純化得到化合物27的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.01 (s, 1H), 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 6.99 (m, 3H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +440, 實測值440。
實施例28 合成路線： 將化合物22 (80.0 mg, 0.157 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (5.00 mL), 加入硼氫化鈉 (11.9 mg, 0.315 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 降溫至零度滴加飽和氯化銨水溶液 (20 mL), 再加入乙酸乙酯 (20 mL), 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 49%-79%, 9分鐘) 分離得到化合物28。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +511, 實測值511。
實施例29 合成路線： 將化合物1-7 (100 mg, 269 μmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (154 mg, 404 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (104 mg, 807 μmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10.0 mL) 中, 然後加入化合物29-1 (61.5 mg, 539 μmol), 在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm; 流動相A: 10mM NH 4HCO 3水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 40%-70%, 9分鐘) 分離純化後，加入200 μL 2N鹽酸水溶液得到化合物29的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.71 -7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 - 3.60 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.4 -3.34 (m, 1H), 2.26 - 2.00 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +468, 實測值468。
實施例30 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (130 mg, 256 μmol), 化合物30-1 (47.8 mg, 309 μmol) 和碳酸鈉 (54.2 mg, 511 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(18.7 mg, 25.6 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.43) 分離得到化合物30-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.85 - 7.45 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.50 -4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.67 -3.56 (m, 1H), 3.21 -3.01 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS-ESI計算值[M-56+H] +484, 實測值484。 第二步 將化合物30-2 (66.0 mg, 122 μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中, 向反應液中加入30-3 (28.6 mg, 147 μmol) 和碳酸鉀(33.8 mg, 245 μmol), 反應液在60℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf= 0.42) 得到化合物30-4。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.88 - 7.43 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.63 -3.60 (m, 1H), 3.23 - 2.97 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。MS-ESI計算值[M+H] +654, 實測值654。 第三步 將化合物30-4 (50.0 mg, 259 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 191 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 得粗品化合物30-5, 直接用於下步反應。MS-ESI計算值[M+H] +554, 實測值554。 第四步 將化合物30-5 (50.0 mg, 84.7 μmol) 溶於二氯甲烷 (5.00 mL) 中, 加入三氟乙酸(2.00 mL), 在25℃下攪拌反應2小時。反應液濃縮後剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 17%-47%, 10分鐘) 分離得到化合物30的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.37 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.35 (m, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +498, 實測值498。
實施例31 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (81.1 mg, 160 μmol), 化合物31-1 (50.0 mg, 192 μmol) 和碳酸鈉 (33.8 mg, 319 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(11.7 mg, 16.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.14) 得到化合物31-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +507, 實測值507。 第二步 將化合物31-2 (50 mg, 88.8 μmol) 溶於乙酸乙酯 (20.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 222 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 8%-38%, 10分鐘) 分離純化得到化合物31的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.72 -7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 3H), 2.30 -2.19 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +463, 實測值463。
實施例32 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (180 mg, 354 μmol), 化合物32-1 (100 mg, 192 μmol) 和碳酸鈉 (75.1 mg, 709 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(25.9 mg, 35.5 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.14) 分離得到化合物32-2。MS-ESI計算值[M+H] +537, 實測值537。 第二步 將化合物32-2 (50.0 mg, 93.18 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 234 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 23%-53%, 9分鐘) 分離純化得到化合物32的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.37 (m, 3H), 2.23 -2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +437, 實測值437。
實施例33 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (154 mg, 302 μmol), 化合物33-1 (50.0 mg, 363 μmol) 和碳酸鈉 (64.0 mg, 604 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(22.1 mg, 30.2 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.17) 分離得到化合物33-2。MS-ESI計算值[M+H] +522, 實測值522。 第二步 將化合物33-2 (80.0 mg, 153 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 383 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。將反應液濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 1%-30%, 10分鐘) 分離純化得到化合物33的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.25 - 3.99 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 3H), 2.26 - 2.12 m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +422, 實測值422。
實施例34 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (100 mg, 197 μmol), 化合物34-1 (64.9 mg, 236 μmol) 和碳酸鈉 (41.7 mg, 393 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(14.4 mg, 19.7 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.08) 分離得到化合物34-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +521, 實測值521。 第二步 將化合物34-2 (50.0 mg, 32.1 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 80.0 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 35%-65%, 9分鐘) 分離純化得到化合物34的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.39 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.25 – 2.14 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +477, 實測值477。
實施例35 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (77.6 mg, 153 μmol), 化合物35-1 (50.0 mg, 183 μmol) 和碳酸鈉 (32.3 mg, 305 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(11.1 mg, 15.2 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.54) 分離得到化合物35-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +519, 實測值519。 第二步 將化合物35-2 (65.0 mg, 32.1 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 287 μL), 在25℃下攪拌反應2小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-40%, 10分鐘) 分離純化得到化合物35的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +475, 實測值475。
實施例36 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (241 mg, 474 μmol), 化合物36-1 (100 mg, 568 μmol) 和碳酸鈉 (100 mg, 947 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (34.6 mg, 47.3 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.29) 得到化合物36-2。MS-ESI計算值[M+H] +560, 實測值560。 第二步 將化合物36-2 (200 mg, 357 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 893 μL), 在25℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 16%-46%, 10分鐘) 分離純化得到化合物36的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.20 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.39 (m, 3H), 2.27 -2.20 (m, 1H), 1.97 – 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +460, 實測值460。
實施例37 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (86.4 mg, 166 μmol), 化合物37-1 (50.0 mg, 568 μmol) 和碳酸鈉35.2 mg, 333 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(12.2 mg, 16.7 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.38) 得到化合物37-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +494, 實測值494。 第二步 將化合物37-2 (62.0 mg, 113 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 282 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 16%-46%, 10分鐘) 分離純化得到化合物37的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.71 (t, J=8.0 Hz,, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.39 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +450, 實測值450。
實施例38 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物38-1 (100 mg, 0.423 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (10.0 mL) 中, 加入碳酸氫鈉 (178 mg, 2.12 mmol) 和氯甲酸烯丙酯（38-2） (56.1 mg, 0.466 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.70) 得到化合物38-3。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 6.01 - 5.88 (m, 1H), 5.38 - 5.22 (m, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.52 - 4.54 (m, 2H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。 第二步 將化合物38-3 (125 mg, 0.390 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5.00 mL), 反應液於25℃攪拌2小時, 將反應液減壓濃縮得到粗品化合物38-4。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 6.00 - 5.89 (m, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 5.21 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.11 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 1H)。 第三步 氮氣保護下, 將化合物 1-7 (140 mg, 0.377 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (5.00 mL) 中, 再加入三乙胺 (191 mg, 1.88 mmol), 化合物 38-4 (99.6 mg, 0.452 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (215 mg, 0.565 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.51) 得到化合物38-5。MS-ESI計算值[M+H] +574, 實測值574。 第四步 氮氣保護下, 將化合物38-5 (130 mg, 0.227 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (5 mL) 中, 加入乙二胺 (111 mg, 1.52 mmol) 和四三苯基磷鈀 (26.2 mg, 0.227 mmol), 反應液在65 ℃下攪拌12小時, 反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (10/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.41) 後再經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.04% 的氨水溶液和10 mmol/L的碳酸氫鈉水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 35% - 65%, 10分鐘) 分離得到化合物, 加入鹽酸水溶液 (4 mol/L, 2mL) 成鹽,得到化合物38的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +490, 實測值490。
實施例39 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物21-5 (160 mg, 0.491mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 再加入三乙胺 (149 mg, 1.47 mmol), 1-第三丁氧羰基-高哌𠯤 (118 mg, 0.589 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (280 mg, 0.736 mmol), 反應液在25℃下攪拌2小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.34) 得到化合物39-2。MS-ESI計算值[M+H] +509, 實測值509。 第二步 將化合物39-2 (180 mg, 0.354 mmol) 溶於1,4-二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 再加入2-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2氫-吲唑 (91.4 mg, 0.354 mmol), 磷酸鉀 (225 mg, 1.06 mmol) 和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (25.9 mg, 0.035 mmol), 反應液在100℃下攪拌12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 3), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.07) 得到化合物39-4。MS-ESI計算值[M+H] +560, 實測值560。 第三步 將化合物39-4 (110 mg, 0.197 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5.00 mL), 反應液於25℃攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮得到化合物39-5。MS-ESI計算值[M+H] +460, 實測值460。 第四步 氮氣保護下, 將化合物39-5 (80.0 mg, 0.161 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中, 加入碳酸鉀 (66.9 mg, 0.484 mmol) 和溴乙腈 (29.0 mg, 0.242 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 過濾, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.04% 的氨水溶液和10 mmol/L的碳酸氫鈉水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 30-60%, 10分鐘) 分離得到化合物 39。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.01 - 3.85 (br s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.07 - 1.71 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +499, 實測值499。
實施例40 合成路線： 氮氣保護下, 將化合物6 (50.0 mg, 0.102 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中, 加入碳酸鉀 (42.3 mg, 0.306 mmol) 和溴乙腈 (13.5 mg, 0.112 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 過濾, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 10 mmol/L的碳酸氫鈉水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 43-73%, 9分鐘) 分離得到化合物40。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.30 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +493, 實測值493。
實施例41 合成路線： 氮氣保護下, 將化合物1-7 (50.0 mg, 0.135 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中, 加入三乙胺 (40.9 mg, 0.404 mmol), 4-羥基哌啶（41-1） (16.3 mg, 0.162 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(76.8 mg, 0.202 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 過濾, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 35-65%, 10分鐘) 分離得到化合物41。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +455, 實測值455。
實施例42 合成路線： 第一步 將化合物42-1 (1.00 g, 0.497 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮得到粗品化合物42-2。 1H NMR (400MHz, CDOD 3) δ 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 4H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H)。 第二步 氮氣保護下, 將化合物1-7 (50.0 mg, 0.135 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (3.00 mL) 中, 加入三乙胺 (40.9 mg, 0.404 mmol), 化合物42-2 (22.2 mg, 0.162 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(76.8 mg, 0.202 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 過濾, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 35-65%, 10分鐘) 分離得到化合物 42。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 3.34 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M + H] +455, 實測值455。
實施例43 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (190 mg, 374 μmol), 化合物43-1 (100 mg, 448 μmol) 和碳酸鈉 (79.2 mg, 747 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙 (二苯基磷) 二茂鐵氯化鈀 (27.3 mg, 37.4 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.55) 分離得到化合物43-2。MS-ESI計算值[M+H] +525, 實測值525。 第二步 將化合物43-2 140 mg, 267 μmol) 溶於乙酸乙酯 (20.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 667 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15%-45%, 10分鐘) 分離純化得到化合物43的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (dd, J=1.2, 10.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.39 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +425, 實測值425。
實施例44 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (75.1 mg, 148 μmol), 化合物44-1 (50.0 mg, 177 μmol) 和碳酸鈉 (31.3 mg, 295 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(10.8 mg, 14.8 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.25) 分離得到化合物44-2。MS-ESI計算值[M+H] +584, 實測值584。 第二步 將化合物44-2 (75.0 mg, 128 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 321 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-40%, 10分鐘) 分離純化得到化合物44的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +484, 實測值484。
實施例45 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (100 mg, 197 μmol), 化合物45-1 (52.2 mg, 236 μmol) 和碳酸鈉 (41.7 mg, 393 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(14.4 mg, 19.7 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.07) 得到化合物45-2。MS-ESI計算值[M+Na] +545, 實測值545。 第二步 將化合物45-2 (54.0 mg, 103 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 258 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 1%-30%, 10分鐘) 分離純化得到化合物45的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.51 (s, 2H), 7.81 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +423, 實測值423。
實施例46 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (100 mg, 197 μmol), 化合物46-1 (61.2 mg, 236 μmol) 和碳酸鈉 (41.7 mg, 393 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(14.4 mg, 19.7 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.06) 得到化合物46-2。MS-ESI計算值[M+H] +561, 實測值561。 第二步 將化合物46-2 (50.0 mg, 89.2 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 223 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 5%-35%, 10分鐘) 分離純化得到化合物46的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +461, 實測值461。
實施例47 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (163 mg, 322 μmol), 化合物47-1 (100 mg, 322 μmol) 和碳酸鈉 (68.3 mg, 644 μmol) 溶於二㗁烷 (32.0 mL) 和水 (4.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(23.6 mg, 32.2 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.45) 得到化合物47-2。MS-ESI計算值[M+H] +612, 實測值612。 第二步 將化合物47-2 (140 mg, 229 μmol) 溶於乙酸乙酯 (20.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 572 μL), 在25℃下攪拌反應24小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15%-45%, 10分鐘) 分離純化得到化合物47的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.37 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 4H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +512, 實測值512。
實施例48 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物48-1 (500 mg, 2.50 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 加入三乙胺 (379 mg, 2.12 mmol), 0℃下滴加三氟甲磺酸酐（48-2） (629 mg, 3.00 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (4/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.65) 得到化合物48-3。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 3.76 - 3.53 (m, 6H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。 第二步 氮氣保護下, 將化合物48-3 (250 mg, 0.844 mmol) 溶於無水四氫呋喃(10.0 mL) 中, 0℃下滴加硼烷二甲硫醚 (10 mol/L, 422 μL), 反應液在65℃下攪拌12小時, 降溫到0℃, 向反應液中滴加甲醇 (2 mL), 反應液在65℃下攪拌1小時, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (4/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.30), 得到化合物48-4。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 3.53 - 3.38 (m, 4H), 3.14 (q, J=9.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。 第三步 將化合物48-4 (200 mg, 0.708 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5 mL), 反應液在25℃下攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮得到粗品化合物48-5。 1H NMR (400MHz, CDOD 3) δ 3.70 (q, J=9.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H)。 第四步 氮氣保護下, 將化合物 1-7 (45 mg, 0.121 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中, 加入三乙胺 (36.8 mg, 0.364 mmol), 化合物 48-5 (31.8 mg, 0.145 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (69.1 mg, 0.182 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 50%-80%, 10分鐘) 分離得到化合物48的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.57 -7.49 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +536, 實測值536。
實施例49 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (92.6 mg, 182 μmol), 化合物49-1 (70.0 mg, 219 μmol) 和碳酸鈉 (38.6 mg, 364 μmol) 溶於二㗁烷 (16.0 mL) 和水 (4.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(13.3 mg, 18.2 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.50) 得到化合物49-2。MS-ESI計算值[M+H] +622, 實測值622。 第二步 將化合物49-2 (100 mg, 161 μmol) 溶於乙酸乙酯 (20.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 402 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 1%-30%, 10分鐘) 分離純化得到化合物49的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.95 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 2.01 – 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +422, 實測值422。
實施例50 合成路線： 第一步 將化合物21-7 (500 mg, 983 μmol) 溶於乙酸乙酯 (30.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 2.46 mL), 在25℃下攪拌反應12小時。將反應液濃縮，得粗品化合物50-1, 直接用於下步反應。MS-ESI計算值[M+H] +410, 實測值410。 第二步 氮氣保護下將化合物50-1 (50.0 mg, 122 μmol), 化合物50-2 (26.5 mg, 147 μmol) 和碳酸鈉 (26.0 mg, 245 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (8.96 mg, 12.3 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05%的氨水水溶液; 流動相B: 10 mM 碳酸氫銨乙腈溶液; B%: 28%-58%, 10分鐘) 分離純化得到化合物50。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.36 - 7.22 (m, 4H), 4.59 (br, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.28 -4.20 (m, 1H), 3.09 - 2.82 (m, 2H), 2.14 -2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +464, 實測值464。
實施例51 合成路線： 氮氣保護下將化合物1-7 (150 mg, 404 μmol), 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (230 mg, 606 μmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (156 mg, 1.21 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10.0 mL) 中, 然後加入化合物51-1 (50.0 mg, 485 μmol), 在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 27%-57%, 10分鐘) 分離純化得到化合物51。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.30 (dd, J=1.2, 10.0 Hz,, 1H), 7.25 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +457, 實測值457。
實施例52 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (168 mg, 331 μmol), 化合物52-1 (50.0 mg, 397 μmol) 和碳酸鈉 (70.1 mg, 662 μmol) 溶於二㗁烷 (32.0 mL) 和水 (8.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(24.2 mg, 33.1 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.28) 得到化合物52-2。MS-ESI計算值[M+Na] +532, 實測值532。 第二步 將化合物52-2 (110 mg, 162 μmol) 溶於乙酸乙酯 (20.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 401 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 7%-37%, 10分鐘) 分離純化得到化合物52的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.76 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 4.37 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 - 3.37 (m, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +410, 實測值410。
實施例53 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (300 mg, 590 μmol), 化合物53-1 (79.2 mg, 708 μmol) 和碳酸鈉 (125 mg, 1.18 mmol) 溶於二㗁烷 (32.0 mL) 和水 (4.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(43.2 mg, 59.1 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.18) 得到化合物53-2。MS-ESI計算值[M+Na] +518, 實測值518。 第二步 將化合物53-2 (70.0 mg, 141 μmol) 溶於乙酸乙酯 (15.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 353 μL), 在25℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 5%-35%, 10分鐘) 分離純化得到化合物53的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.76 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 4.38 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +396, 實測值396。
實施例54 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (326 mg, 641 μmol), 化合物54-1 (120 mg, 770 μmol) 和碳酸鈉 (136 mg, 1.28 mmol) 溶於二㗁烷 (32.00 mL) 和水 (8.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(46.9 mg, 64.1 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.25) 得到化合物54-2。MS-ESI計算值[M+Na] +562, 實測值562。 第二步 將化合物54-2 (50.0 mg, 92.6 μmol) 溶於乙醇 (10.0 mL)中, 然後加入1.00 mL 氫氧化鈉 (33.8 mg, 844 μmol)的水溶液, 在78℃下攪拌反應2小時後冷卻到50℃, 然後緩慢分批加入10.0 mL化合物 54-3 (51.2 mg, 463μmol) 的乙醇溶液。反應液在78℃下繼續攪拌反應15小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後, 得粗品化合物54-4, 直接用於下步反應。MS-ESI計算值[M+H] +558, 實測值558。 第三步 將化合物54-4 (65.0 mg, 106 μmol) 溶於二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 加入三氟乙酸 (78.4 μL, 1.06 mmol), 在25℃下攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-50%, 10分鐘) 分離純化得到化合物54的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.39 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +514, 實測值514。
實施例55 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物21-6 (130 mg, 0.399 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (2.00 mL) 中, 再加入三乙胺 (121 mg, 1.20 mmol), 化合物48-5 (105 mg, 0.478 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (227 mg, 0.598 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.20) 得到化合物55-1。MS-ESI計算值[M+H] +491, 實測值491。 第二步 氮氣保護下將化合物55-1 (185 mg, 0.377 mmol), 化合物55-2 (97.4 mg, 0.377 mmol) 和磷酸鉀 (240 mg, 1.13 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙 (二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (27.6 mg, 0.0377 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 3), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.17) 後再經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 40%-70%, 10分鐘) 得到化合物 55的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.22 - 3.85 (br s, 6H), 3.64 - 3.38 (m, 4H), 2.40 - 2.17 (br s, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +542, 實測值542。
實施例56 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物56-1 (100 mg, 0.472 mmol), 化合物56-2 (132 mg, 0.707 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (5.00 mL) 中, -78℃下滴加正丁基鋰 (2.5 mol/L 正己烷溶液, 377 μL), 反應液在25℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 水相減壓濃縮得到化合物 56-3。MS-ESI計算值[M+H] +178, 實測值178。 第二步 氮氣保護下將化合物21-7 (110 mg, 0.216 mmol), 化合物56-3 (57.4 mg, 0.325 mmol) 和磷酸鉀 (138 mg, 0.649 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (15.8 mg, 0.216 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.19) 得到化合物 56-4。MS-ESI計算值[M+H] +561, 實測值561。 第三步 將化合物56-4 (115 mg, 0.205 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5 mL), 反應液在25℃下攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 3%-33%, 10分鐘) 分離得到化合物56的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.93 - 8.80 (m, 3H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +461, 實測值461。
實施例57 合成路線： 第一步 將化合物57-1 (100 mg, 410 μmol) 和57-2 (210 μL, 2.05 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (2.00 mL) 中, 然後加入碳酸鉀 (283 mg, 2.05 mmol), 反應液在100℃下攪拌反48小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf P1= 0.67, Rf P2= 0.47) 得到化合物57-3A和57-3B。化合物57-3A MS-ESI計算值[M+H] +317, 實測值317, 化合物57-3B MS-ESI計算值[M+H] +317, 實測值317。 第二步 氮氣保護下將化合物21-7 (68.3 mg, 134 μmol), 化合物57-3A (104 mg, 161 μmol) 和碳酸鈉 (28.5 mg, 269 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(9.83 mg, 13.4 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.19) 得到化合物57-4。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +618, 實測值618。 第三步 將化合物57-4 (37.0 mg, 59.9 μmol) 溶於二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 0℃下向反應液中加入三甲矽基三氟甲磺酸酯 (21.6 μL, 120 μmol), 在25℃下攪拌反應1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL), 用二氯甲烷萃取 (20 mL × 3), 有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm, 流動相A: 10 mM 的碳酸氫銨水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 35%-65%, 9分鐘) 分離純化得到化合物57。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 3H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.24 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +518, 實測值518。
實施例58 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (16.9 mg, 33. μmol), 化合物57-3B (15.0 mg, 39.9 μmol) 和碳酸鈉 (7.04 mg, 66.4 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(2.43 mg, 3.32 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱色譜法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.14) 得到化合物58-1。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +618, 實測值618。 第三步 將化合物58-1 (18.0 mg, 29.1 μmol) 溶於二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 0℃下向反應液中加入三甲矽基三氟甲磺酸酯 (10.5 μL, 58.3 μmol), 在25℃下攪拌反應1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL), 用二氯甲烷萃取 (20 mL × 3), 有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm, 流動相A: 10 mM 的碳酸氫銨水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 36%-66%, 9分鐘) 分離純化得到化合物58。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 3H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.24 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +518, 實測值518。
實施例59 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物59-1 (810 mg, 2.63 mmol) 溶於無水甲苯 (20.0 mL) 中, 加入三乙胺 (840 mg, 8.30 mmol) 和1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇 （16-2）(281 mg, 3.16 mmol), 反應液在110℃下攪拌4小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (10/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.18) 得到化合物59-3。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.29 (s, 6H)。 第二步 氮氣保護下將化合物59-3 (720 mg, 2.53 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 （59-4）(772 mg, 3.04 mmol) 和乙酸鉀 (746 mg, 7.60 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (185 mg, 0.253 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應2小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.26) 得到化合物59-5。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.94 - 7.84 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (s, 6H)。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (150 mg, 0.295 mmol), 化合物59-5 (107 mg, 0.325 mmol) 和碳酸鈉 (93.8 mg, 0.885 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (21.6 mg, 0.295 mmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.19) 得到化合物59-6。MS-ESI計算值[M+H] +633, 實測值633。 第四步 氮氣保護下, 將化合物59-6 (160 mg, 0.253 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (5 mL) 中, 0℃滴加三甲矽基三氟甲磺酸酯 (112 mg, 0.506 mmol), 反應液在25℃下攪拌1小時, 向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.04% 的氨水溶液和10 mmol/L的碳酸氫鈉水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 20-50%, 10分鐘) 分離得到化合物59。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.23 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +533, 實測值533。
實施例60 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物60-1 (2.10 g, 10.6 mmol) 溶於無水N,N-二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 加入碳酸鉀 (4.40 g, 31.8 mmol) 和1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇 (2.30 g, 21.2 mmol), 反應液在110℃下攪拌12小時, 向反應液中加入水 (40 mL), 用乙酸乙酯 (40 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (40 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.66,0.33) 得到化合物60-3和化合物60-4。化合物60-3 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 1.18 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +271, 實測值271。化合物60-4 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 1.22 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +271, 實測值271。 第二步 氮氣保護下將化合物60-3 (100 mg, 0.370 mmol), 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（56-2） (103 mg, 0.555 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (5.00 mL) 中, -78℃下滴加正丁基鋰 (2.5 mol/L 正己烷溶液, 592 μL), 反應液在25℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 水相減壓濃縮得到化合物 60-5。MS-ESI計算值[M+H] +236, 實測值236。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (100 mg, 0.197 mmol), 化合物60-5 (64.7 mg, 0.275 mmol) 和碳酸鈉 (62.5 mg, 0.590 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (14.4 mg, 0.197 mmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.19) 得到化合物60-6。MS-ESI計算值[M+H] +619, 實測值619。 第四步 氮氣保護下, 將化合物 60-6 (60.0 mg, 0.097 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (5.00 mL) 中, 0℃下滴加三甲矽基三氟甲磺酸酯 (43.1 mg, 0.194 mmol), 反應液在25℃下攪拌1小時, 向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.04% 的氨水溶液和10 mmol/L的碳酸氫鈉水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 20-50%, 10分鐘) 分離得到化合物60。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.23 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +519, 實測值519。
實施例61 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物60-4 (120 mg, 0.444 mmol), 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷 (124 mg, 0.666 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (5.00 mL) 中, -78℃下滴加正丁基鋰 (2.5 mol/L 正己烷溶液, 711 μL), 反應液在25℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 水相減壓濃縮得到化合物 61-1。MS-ESI計算值[M+H] +236, 實測值236。 第二步 氮氣保護下將化合物21-7 (140 mg, 0.275 mmol), 化合物61-1 (90.6 mg, 0.386 mmol) 和碳酸鈉 (87.6 mg, 0.826 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (20.2 mg, 0.275 mmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.19) 得到化合物61-2。MS-ESI計算值[M+H] +619, 實測值619。 第三步 氮氣保護下, 將化合物61-2 (60.0 mg, 0.097 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 0℃下滴加三甲矽基三氟甲磺酸酯 (43.1 mg, 0.194 mmol), 反應液在25℃下攪拌1小時, 向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.04% 的氨水溶液和10 mmol/L的碳酸氫鈉水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15-45%, 10分鐘) 分離得到化合物61。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.40 - 8.36 (m, 2H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.25 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +519, 實測值519。
實施例62 合成路線： 第一步 將化合物62-1 (4.00 g, 20.3 mmol) 和 54-3 (6.73 g, 60.9 mmol)溶於乙醇 (30.0 mL) 中, 然後加入氫氧化鈉 (2.44 g, 60.9 mmol), 反應液在78℃下攪拌反12小時。向反應液中加入水 (100 mL), 用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.34) 得到化合物62-2。MS-ESI計算值[M+H] +273, 實測值273。 第二步 氮氣保護下將化合物62-2 (1.00 g, 3.69 mmol)和雙聯頻哪醇硼酸酯 (2.81 g, 11.1 mol) 溶於二㗁烷 (20.0 mL), 向反應液中加入乙酸鉀 (1.09 g, 11.1 mol) 和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (269 mg, 369 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.31) 得到化合物62-3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD ) δ = 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 1.38 (s, 12H)。MS-ESI計算值[M+H] +319, 實測值319。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (639 mg, 1.26 mmol), 化合物62-3 (480 mg, 1.51 mmol) 和碳酸鈉 (400 mg, 3.77 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(92.0 mg, 126 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.07) 得到化合物62-4。MS-ESI計算值[M+H] +620, 實測值620。 第四步 將化合物62-4 (200 mg, 323 μmol) 溶於乙酸乙酯 (15.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 807 μL), 在25℃下攪拌反應3小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 5%-35%, 10分鐘) 分離純化得到化合物62的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 3.64 - 3.38 (m, 5H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.97 -1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +520, 實測值520。
實施例63 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (300 mg, 590 μmol), 化合物57-1 (173 mg, 708 μmol) 和碳酸鈉 (125 mg, 1.18 mmol) 溶於二㗁烷 (32.0 mL) 和水 (8.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (43.2 mg, 59.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.18) 得到化合物63-1。MS-ESI計算值[M+H] +546, 實測值546。 第二步 將化合物63-1 (80.0 mg, 147 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 367 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 8%-38%, 10分鐘) 分離純化得到化合物63的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.40 (m, 3H), 2.27 – 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +446, 實測值446。
實施例64 合成路線： 第一步 將化合物57-1 (400 mg, 1.64 mmol) 和 64-1 (886 mg, 4.92 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 然後加入碳酸銫 (534 mg, 1.64 mmol), 反應液在100℃下攪拌反12小時。向反應液中加入水 (80 mL), 用乙酸乙酯萃取 (80 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.38) 分離得到化合物64-2。MS-ESI計算值[M+H] +329, 實測值329。 第二步 氮氣保護下將化合物21-7 (150 mg, 295 μmol), 化合物64-2 (150 mg, 457 μmol) 和碳酸鈉 (80.7 mg, 762 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) 和水 (1.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (27.9 mg, 38.1 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.34) 得到化合物64-3。MS-ESI計算值[M+H] +630, 實測值630。 第三步 將化合物64-3 (112 mg, 178 μmol) 溶於乙酸乙酯 (1.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 445 μL), 在25℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-40%, 10分鐘) 分離純化得到化合物64的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 3H), 2.33 - 2.12 (m, 6H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +530, 實測值530。
實施例65 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (300 mg, 590 μmol), 化合物65-1 (228 mg, 885 μmol) 和碳酸鈉 (125 mg, 1.18 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (43.2 mg, 59.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (0/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.49) 得到化合物65-2。MS-ESI計算值[M-56+H] +504, 實測值504。 第二步 將化合物65-2 (222 mg, 397 μmol) 溶於乙酸乙酯 (15.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 992 μL), 在25℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 12%-52%, 10分鐘) 分離純化得到化合物65的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.34 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.33 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.97 – 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +460, 實測值460。
實施例66 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物66-1 (200 mg, 957 μmol), 化合物59-4 (292 mg, 1.15 mmol) 和醋酸鉀 (188 mg, 1.91 mmol) 和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 (70.0 mg, 95.7 μmol) 溶於二㗁烷 (5.00 mL), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物經製備矽膠薄層析分離純化 (1/1, 石油醚乙酸乙酯, Rf=0.50) 得到化合物66-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 9.37 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H)。 第二步 氮氣保護下將化合物66-2 (121 mg, 472 μmol), 化合物21-7 (200 mg, 394 μmol), 磷酸鉀 (167 mg, 787 μmol)和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (25.6 mg, 39.3 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (1.60 mL), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經製備矽膠薄層析 (20/1，二氯甲烷/甲醇，Rf=0.24) 純化得化合物66-3。MS-ESI計算值[M+H] +558, 實測值558。 第三步 將化合物66-3 (160 mg, 287 μmol) 溶於乙酸乙酯 (700 μL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 mol/L, 287 μL），在11℃下攪拌反應12小時。過濾，固體用乙酸乙酯 (400 μL) 洗滌，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: 3_Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 3%-33%, 10分鐘）分離純化得到化合物66的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.65 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 4H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +458, 實測值458。
實施例67 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物67-1 (95.0 mg, 984 μmol), 化合物59-4 (300 mg, 1.18 mmol) 和醋酸鉀 (193 mg, 1.97 mmol) 和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 (80.4 mg, 98.5 μmol) 溶於二㗁烷 (7.00 mL), 反應液在85℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾, 濾液濃縮得粗產品化合物67-2，直接用於下步反應。 第二步 氮氣保護下將化合物67-2 (240 mg, 979 μmol), 化合物21-7（527 mg, 979 μmol），磷酸鉀 (416 mg, 1.96 mmol)和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (63.8 mg, 97.9 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (1.60 mL), 反應液在85℃下攪拌反應12小時。將反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經製備矽膠薄層析分離純化 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf = 0.26) 得到化合物67-3。MS-ESI計算值[M+H] +547, 實測值547。 第三步 將化合物67-3（240 mg, 363 μmol）溶於乙酸乙酯（6.00 mL）中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 mol/L, 342 μL），在11℃下攪拌反應12小時。將反應液過濾，固體用乙酸乙酯（400 μL）洗滌，剩餘物經過製備高效液相色譜法(色譜柱: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 11%-31%, 6分鐘）分離純化；純化後的溶液用氨水將pH調至9~10，經二氯甲烷/甲醇 (10/1, 90 mL) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物67。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 9.19 (s, 1H), 8.70 - 8.69 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +447, 實測值447。
實施例68 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物68-1 (121 mg, 471 μmol), 化合物21-7 (212 mg, 394 μmol), 磷酸鉀 (167 mg, 785 μmol) 和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (25.6 mg, 39.2 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (1.60 mL), 反應液在80℃下攪拌反應12小時。將反應液經矽藻土過濾, 濾液濃縮, 經製備矽膠薄層析分離純化 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf = 0.25) 得到化合物68-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.88 (s, 2H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。MS-ESI計算值[M+H] +558, 實測值558。 第二步 將化合物68-2 (180 mg, 317 μmol) 溶於乙酸乙酯 (1.50 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 317 μL), 在11℃下攪拌反應12小時。將反應液過濾，固體用乙酸乙酯 (0.4 mL) 洗滌, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 流流動相: 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 0%-40%, 6.5分鐘) 分離純化得到化合物68的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.99 (s, 2H), 8.34 - 8.29 (m, 3H), 8.10 - 8.08 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +458, 實測值458。
實施例69 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物69-1 (117 mg, 599 μmol) 化合物59-4 (180 mg, 709 μmol) 和醋酸鉀 (116 mg, 1.18 mmol)和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 (48.3 mg, 59.1 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL), 反應液在85℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾, 濾液濃縮得粗產品化合物69-2, 直接用於下步反應。 第二步 氮氣保護下將化合物69-2 (150 mg, 612 μmol), 21-7 (323 mg, 612 μmol), 磷酸鉀 (260 mg, 1.22 mmol)和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (39.9 mg, 61.2 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (1.60 mL), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾, 濾液濃縮, 經製備矽膠薄層析分離純化 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.26) 得到化合物69-3。MS-ESI計算值[M+H] +547, 實測值547。 第三步 將化合物69-3 (210 mg, 358 μmol) 溶於乙酸乙酯 (6.00 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 287 μL), 在11℃下攪拌反應12小時。反應液過濾, 固體用乙酸乙酯 (0.4 mL) 洗滌，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 流動相：流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 21%-31%, 6分鐘) 分離純化；純化後的溶液用氨水將pH調至9~10，經二氯甲烷/甲醇 (10/1, 70 mL) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物69。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.94 - 8.90 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +447, 實測值447。
實施例70 合成路線： 第一步 將化合物57-1 (1.45 g, 5.94 mmol) 和 70-1 (2.44 g, 17.8 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (30.0 mL) 中, 然後加入碳酸鉀 (2.46 g, 17.8 mmol), 反應液在100℃下攪拌反12小時。向反應液中加入水 (150 mL), 用乙酸乙酯萃取 (150 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (150 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.42) 得到化合物70-2。MS-ESI計算值[M+H] +301, 實測值301。 第二步 氮氣保護下將化合物21-7 (291 mg, 572 μmol), 化合物70-2 (340 mg, 686 μmol) 和碳酸鈉 (182 mg, 1.72 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (41.9 mg, 57.2 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.32) 得到化合物70-3。MS-ESI計算值[M+H] +602, 實測值602。 第三步 將化合物70-3 (100 mg, 166 μmol) 溶於二氯甲烷 (1.00 mL) 中, 加入三氟乙酸 (1.00 mL), 在25℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後, 加入水 (3.00 mL), 然後用氨水調節pH至8, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm, 流動相A: 流動相A: 10 mM 碳酸氫銨水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 30%-60%, 9分鐘) 分離純化得到化合物70。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.41 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.2, 8.8 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 4H), 4.40 -4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +502, 實測值502。
實施例71 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物71-1 (1.00 g, 4.44 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (3.38 g, 13.3 mmol) 和乙酸鉀 (1.31 g, 13.3 mmol) 溶於二㗁烷 (30.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (325 mg, 444 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.37) 得到化合物71-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.13 (s, 1H), 7.58 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。MS-ESI計算值[M+H] +273, 實測值273。 第二步 氮氣保護下將化合物21-7 (467 mg, 918 μmol), 化合物71-2 (300 mg, 1.10 mmol) 和碳酸鈉 (195 mg, 1.84 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (67.2 mg, 91.9 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.32) 得到化合物71-3。MS-ESI計算值[M+H] +574, 實測值574。 第三步 將化合物71-3 (325 mg, 566 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L. 1.42 mL), 在25℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-50%, 10分鐘) 分離純化得到化合物71的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.06 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +474, 實測值474。
實施例72 合成路線： 第一步 將化合物57-1 (862 mg, 3.53 mmol) 和 72-1 (1.60 g, 10.6 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 然後加入碳酸鉀 (1.46 g, 10.6 mmol), 反應液在100℃下攪拌反12小時。向反應液中加入水 (150 mL), 用乙酸乙酯萃取 (150 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (150 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.19) 得到化合物72-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 3H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.36 (s, 12H)。MS-ESI計算值[M+H] +315, 實測值315。 第二步 氮氣保護下將化合物21-7 (351 mg, 690 μmol), 化合物72-2 (260 mg, 828 μmol) 和碳酸鈉 (146 mg, 1.38 mmol) 溶於二㗁烷 (16.0 mL) 和水 (4.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (50.5 mg, 69.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.32) 得到化合物72-3。MS-ESI計算值[M+H] +616, 實測值616。 第三步 將化合物72-3 (340 mg, 552 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 1.38 mL), 在25℃下攪拌反應2小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 5%-50%, 10分鐘) 分離純化得到化合物72的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.38 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 4H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +516, 實測值516。
實施例73 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物73-1 (100 mg, 0.435 mmol) 溶於異丙醇 (10.0 mL) 中, 加入3-胺基環丁醇 (41.7 mg, 0.478 mmol), 反應液在80℃下攪拌4小時, 0℃下加入三丁基膦 (264 mg, 1.30 mmol), 反應液在80℃下攪拌12小時, 向反應液中加入飽和氯化銨 (30 mL), 用乙酸乙酯 (30 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.12) 得到化合物73-3。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 0.4H), 4.92 - 4.80 (m, 0.4H), 4.74 - 4.62 (m, 0.6H), 4.35 - 4.26 (m, 0.6H), 3.16 - 2.97 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +267, 實測值267。 第二步 氮氣保護下將化合物73-3 (100 mg, 0.374 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (285 mg, 1.12 mmol) 和乙酸鉀 (184 mg, 1.87 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (54.8 mg, 74.9 μmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.60) 得到化合物73-4。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.23 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 5.31 - 5.23 (m, 0.4H), 4.92 - 4.83 (m, 0.4H), 4.76 - 4.68 (m, 0.6H), 4.36 - 4.28 (m, 0.6H), 3.19 - 2.99 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 12H)。MS-ESI計算值[M+H] +315, 實測值315。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (145 mg, 0.285 mmol), 化合物73-4 (98.6 mg, 0.314 mmol) 和碳酸鈉 (90.7 mg, 0.856 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（第三丁基磷）二茂鐵氯化鈀 (18.6 mg, 28.5 μmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物 73-5。MS-ESI計算值[M+H] +616, 實測值616。 第四步 氮氣保護下, 將化合物 73-5 (61.0 mg, 99.1 μmol) 溶於無水二氯甲烷 (5.00 mL) 中, 0℃下滴加三甲矽基三氟甲磺酸酯 (44.0 mg, 198 μmol), 反應液在25℃下攪拌1小時, 向反應液中加入水 (1 mL), 減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 5-35%, 10分鐘) 分離得到化合物73的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.49 - 8.43 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.38 - 7.17 (m, 3H), 5.38 - 5.28 (m, 0.4H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 0.6H), 3.59 - 3.38 (m, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +516, 實測值516。
實施例74 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物74-1 (150 mg, 615 μmol), 化合物21-7 (331 mg, 615 μmol), 磷酸鉀 (261 mg, 1.23 mmol) 和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (40.1 mg, 61.5 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) 和水 (0.800 mL), 反應液在85℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經製備矽膠薄層析 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.24) 分離純化得化合物74-2。MS-ESI計算值[M+H] +546, 實測值546。 第二步 將化合物74-2 (80 mg, 113 μmol) 溶於乙酸乙酯 (1.5 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 287 μL), 在11℃下攪拌反應12小時。反應液過濾，固體用乙酸乙酯 (0.400 mL) 洗，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Waters Xbridge150*25mm* 5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的氨水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 乙腈17%-47%, 保留時間9分鐘) 分離純化得化合物74。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.64 - 8.63 (m, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H) , 2.91 - 2.85 (m, 1H) , 2.07 - 2.03 (m, 1H) , 1.89 - 1.84 (m, 1H) , 1.65 - 1.58 (m, 1H) , 1.50 - 1.44 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +446, 實測值446。
實施例75 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物75-1 (116 mg, 589 μmol), 化合物59-4 (179 mg, 706 μmol) 和醋酸鉀 (116 mg, 1.18 mmol) 和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 (48.1 mg, 58.9 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL), 反應液在85℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾, 濾液濃縮得粗產品化合物75-2, 直接用於下步反應。 第二步 氮氣保護下將化合物75-2 (144 mg, 590 μmol)，化合物21-7 (317 mg, 589.93 μmol)，磷酸鉀 (250 mg, 1.18 mmol) 和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (38.5 mg, 59.0 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (1.60 mL)，反應液在90℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經製備矽膠薄層析 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.27) 純化得化合物75-3。MS-ESI計算值[M+H] +546, 實測值546。 第三步 將化合物75-3 (300 mg, 493 μmol) 溶於乙酸乙酯 (6.00 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 287 μL)，在11℃下攪拌反應12小時。反應液過濾，固體用乙酸乙酯 (0.4 mL) 洗滌，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；流流動相：流動相A：體積分數為0.05% 的氨水溶液；流動相B：乙腈；B%：25%-55%，9分鐘) 分離純化得到化合物75。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 6.49 - 6.47 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 4H)。MS-ESI計算值[M+H] +446, 實測值446。
實施例76 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物76-1 (500 mg, 2.52 mmol)，化合物59-4 (769 mg, 3.03 mmol) 和醋酸鉀 (496 mg, 5.05 mmol) 和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 (206 mg, 253 μmol) 溶於二㗁烷 (16.0 mL) ，反應液在80℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮得粗產品化合物76-2，直接用於下步反應。 第二步 氮氣保護下將化合物76-2 (620 mg, 2.53 mmol) ，化合物21-7 (1.36 g, 2.53 mmol) ，磷酸鉀 (1.07 g, 5.06 mmol) 和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (165 mg, 253 μmol) 溶於二㗁烷 (16.0 mL) 和水 (3.20 mL) ，反應液在90℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經矽膠柱層析 (2/3/1, 石油醚/乙酸乙酯/乙醇) 純化得化合物76-3。MS-ESI計算值[M+H] +547, 實測值547。 第三步 將化合物76-3 (1.30 g, 1.95 mmol) 溶於乙酸乙酯 (15.0 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 1.46 mL) ，在11℃下攪拌反應12小時。反應液過濾，固體用乙酸乙酯 (1 mL) 洗，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流動相：流動相A：體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液；流動相B：乙腈；B%：乙腈13%-23%, 6分鐘) 分離純化；純化後的溶液用氨水將pH調至9~10，經二氯甲烷/甲醇 (10/1, 180 mL) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物76。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.28 (s, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +447, 實測值447。
實施例77 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物77-1 (117 mg, 591 μmol)，化合物59-4 (180.05 mg, 709.03 μmol) 和醋酸鉀 (116 mg, 1.18 mmol) 和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 (48.3 mg, 59.1 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL)，反應液在85℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮得粗產品化合物77-2，直接用於下步反應。 第二步 氮氣保護下將化合物77-2 (145 mg, 592 μmol)，化合物21-7 (318 mg, 592 μmol)，磷酸鉀 (251 mg, 1.18 mmol) 和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (38.6 mg, 59.2 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (1.60 mL)，反應液在80℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經製備矽膠薄層析 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.26) 純化得到化合物77-3。MS-ESI計算值[M+H] +491, 實測值491。 第三步 將化合物77-3 (200 mg, 261 μmol) 溶於乙酸乙酯 (2.00 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (44 mol/L, 816 μL) ，在11℃下攪拌反應12小時。反應液過濾，固體用乙酸乙酯 (0.4 mL) 洗滌，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流流動相：流動相A：體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液；流動相B乙腈；B%：乙腈23%-33%，6分鐘) 分離純化；純化後的溶液用氨水將pH調至9~10，經二氯甲烷/甲醇 (10/1, 60 mL) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物77。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.78 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +447, 實測值447。
實施例78 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物78-1 (130 mg, 660 μmol)，化合物59-4 (201 mg, 792 μmol) 和醋酸鉀 (130 mg, 1.32 mmol) 和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 (53.9 mg, 66.0 μmol) 溶於二㗁烷 (4.00 mL) ，反應液在85℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮得粗產品化合物78-2，直接用於下步反應。 第二步 氮氣保護下將化合物78-2 (160 mg, 655 μmol)，化合物21-7 (353 mg, 655 μmol)，磷酸鉀 (278 mg, 1.31 mmol) 和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (42.7 mg, 65.6 μmol) 溶於二㗁烷 (6.00 mL) 和水 (1.60 mL)，反應液在85℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經製備矽膠薄層析 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.30) 純化得到化合物78-3。MS-ESI計算值[M+H] +546, 實測值546。 第三步 將化合物78-3 (200 mg, 367 μmol) 溶於乙酸乙酯 (4.00 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 367 μL) ，在11℃下攪拌反應12小時。反應液過濾，用乙酸乙酯 (0.4 mL) 洗滌，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流動相：流動相A：體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液；流動相B乙腈；B%：5%-25%，6分鐘) 分離純化；純化後的溶液用氨水將pH調至9~10，經二氯甲烷/甲醇 (10/1, 90 mL) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物78。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.36 -7.34 (m, 1H), 6.42 - 6.40 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +446, 實測值446。
實施例79 合成路線： 第一步 將化合物73-1 (3.79 g, 16.5 mmol) 溶於異丙醇 (20.0 mL) 中, 然後加入79-1 (2.00 g, 19.8 mmol), 反應液在80℃下攪拌4小時後冷卻到25℃, 然後向反應液中逐滴加入三丁基磷(12.2 mL, 49.4 mmol), 反應液在80℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (80 mL), 用乙酸乙酯萃取 (80 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.22) 得到化合物79-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +281, 實測值281。 第二步 氮氣保護下將化合物79-2 (1.60 g, 5.69 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (4.34 g, 17.1 mmol) 和乙酸鉀 (1.68 g, 17.1 mmol) 溶於二㗁烷 (30.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (833 mg, 1.14 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.29) 得到化合物79-3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.35 (s, 12H)。MS-ESI計算值[M+H] +329, 實測值329。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (697 mg, 1.37 mmol), 化合物79-3 (900 mg, 2.74 mmol) 和碳酸鈉 (436 mg, 4.11 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (100 mg, 137 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.22) 得到化合物79-4。MS-ESI計算值[M+H] +630, 實測值630。 第四步 將化合物79-4 (300 mg, 476 μmol) 溶於乙酸乙酯 (15.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 1.19 mL), 在25℃下攪拌反應3小時。將反應液濃縮, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 5%-35%, 10分鐘) 分離純化得到化合物79的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.67 (m, 5H)。MS-ESI計算值[M+H] +530, 實測值530。
實施例80 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物73-3 (1.00 g, 3.74 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 加入碘甲烷 (5.31 g, 37.4 mmol) 和氧化銀 (1.74 g, 7.49 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.42,0.51) 分離純化得到化合物80-2。MS-ESI計算值[M+H] +281, 實測值281。 第二步 氮氣保護下將化合物80-2 (100 mg, 356 μmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (271 mg, 1.07 mmol) 和乙酸鉀 (175 mg, 1.78 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (52.1 mg, 71.1 μmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.60) 得到化合物 80-3。MS-ESI計算值[M+H] +329, 實測值329。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (150 mg, 295 μmol), 化合物80-3 (107 mg, 325 μmol) 和碳酸鈉 (93.8 mg, 885 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (19.2 mg, 29.5 μmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物 80-4。MS-ESI計算值[M+H] +630, 實測值630。 第四步 氮氣保護下, 將化合物 80-4 (130 mg, 0.206 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (5.00 mL) 中, 在0℃下滴加三甲矽基三氟甲磺酸酯 (91.8 mg, 0.413 mmol), 反應液在25 ℃下攪拌1小時, 向反應液中加入水(1 mL), 減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15-45%, 10分鐘) 分離得到化合物80的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.72 - 8.61 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 5.40 - 5.32 (m, 0.3H), 4.91 - 4.85 (m, 0.7H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 0.3H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 0.7H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.34 - 3.32 (m, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1.4H), 2.95 - 2.87 (m, 0.6H), 2.76 - 2.68 (m, 0.6H), 2.65 - 2.55 (m, 1.4H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +530, 實測值530。
實施例81 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物81-1 (200 mg, 0.806 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 加入三乙胺 (326 mg, 3.22 mmol), 81-2 (130 mg, 1.05 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (399 mg, 1.05 mmol), 反應液在25℃下攪拌2小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.26) 得到化合物81-3。MS-ESI計算值[M+H] +318, 實測值318。 第二步 氮氣保護下將化合物21-7 (260 mg, 0.511 mmol), 化合物81-3 (243 mg, 0.767 mmol) 和碳酸鈉 (163 mg, 1.53 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (33.3 mg, 51.1 μmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物 81-4。MS-ESI計算值[M+H] +619, 實測值619。 第三步 將化合物81-4 (200 mg, 0.323 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5.00 mL), 反應液於25 ℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX 80*40mm*3μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的氨水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 29-59%, 8分鐘) 分離得到化合物81。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +519, 實測值519。
實施例82 合成路線： 第一步 將化合物16-1 (9.06 g, 41.2 mmol) 和79-1 (5.00 g, 49.4 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (40.0 mL) 中, 加入N,N - 二異丙基乙胺 (10.7 g, 82.4 mmol), 反應液在80℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (150 mL), 用乙酸乙酯萃取 (150 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (150 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.48) 得到化合物82-1。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H)。MS - ESI計算值[M+H] +301, 實測值301。 第二步 將化合物82-1 (3.00 g, 9.96 mmol) 溶於濃鹽酸 (20.0 mL) 中, 加入二氯化錫 (6.74 g, 29.9 mmol) 反應液在25℃攪拌反應1小時。將反應液用氫氧化鈉 (1 mol/L水溶液) 調節pH至13, 用乙酸乙酯萃取 (150 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (150 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.21) 得到化合物82-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H)。MS - ESI計算值[M+H] +271, 實測值271。 第三步 將化合物82-2 (2.30 g, 8.48 mmol) 溶於醋酸 (20.0 mL) 中, 逐滴加入亞硝酸鈉 (878 mg, 12.7 mmol) 的水 (10.0 mL) 溶液, 反應液在25℃攪拌4小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取, 有機相用飽和氯化銨水溶液 (50 mL) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.59) 得到化合物82-3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H)。MS - ESI計算值[M+H] +282, 實測值282。 第四步 氮氣保護下將化合物82-3 (0.90 g, 3.19 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (2.43 g, 9.57 mmol) 和乙酸鉀 (939 mg, 9.57 mmol) 溶於二㗁烷 (20.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (233 mg, 319 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.37) 得到化合物82-4。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.35 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 12H)。MS-ESI計算值[M+H] +330, 實測值330。 第五步 氮氣保護下將化合物21-7 (321 mg, 632 μmol), 化合物82-4 (250 mg, 759 μmol) 和碳酸鈉 (201 mg, 1.90 mmol) 溶於二㗁烷 (16.0 mL) 和水 (4.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (46.3 mg, 63.3 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.35) 得到化合物82-5。MS-ESI計算值[M+H] +631, 實測值631。 第六步 將化合物82-5 (370 mg, 587 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 1.47 mL), 在25℃下攪拌反應3小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-40%, 10分鐘) 分離純化得到化合物82的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 4H)。MS-ESI計算值[M+H] +531, 實測值531。
實施例83 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物83-1 (200 mg, 1.01 mmol)，化合物59-4 (308 mg, 1.21 mmol) 和醋酸鉀 (198 mg, 2.02 mmol) 和[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 (82.5 mg, 101 μmol) 溶於二㗁烷 (7.00 mL)，反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液過濾，固體用二氯甲烷 (3 mL) 洗滌，乾燥得粗產品化合物83-2，直接用於下步反應。 第二步 氮氣保護下將化合物83-2 (170 mg, 1.04 mmol)，化合物21-7 (561 mg, 1.04 mmol)，磷酸鉀 (443 mg, 2.09 mmol) 和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (68.0 mg, 104 μmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL)，反應液在90℃下攪拌反應12小時。反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經製備矽膠薄層析分離純化 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.27) 得到化合物83-3。MS-ESI計算值[M+H] +547, 實測值547。 第三步 將化合物83-3 (120 mg, 203 μmol) 溶於乙酸乙酯 (2.00 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 203 μL) ，在11℃下攪拌反應12小時。反應液過濾，固體用乙酸乙酯 (0.4 mL) 洗滌，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱：Waters Xbridge150*25mm* 5μm；流動相：流動相A：體積分數為0.05% 的氨水溶液；流動相B乙腈；B%：乙腈18%-48%，9分鐘) 分離純化得到化合物83。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (s, 1H), 6.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H) , 1.89 - 1.84 (m, 1H) , 1.68 - 1.58 (m, 1H) , 1.50 - 1.44 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +447, 實測值447。
實施例84 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物84-1 (111 mg, 454 μmol)，化合物21-7 (244 mg, 454 μmol)，磷酸鉀 (193 mg, 908 μmol) 和[1,1-雙(二第三丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀 (29.6 mg, 45.4 μmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (1.60 mL)，反應液在80℃下攪拌反應12小時。將反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮，經製備矽膠薄層析 (20/1, 二氯甲烷/甲醇, Rf=0.27) 純化得化合物84-2。MS-ESI計算值[M+H] +546, 實測值546。 第二步 將化合物84-2 (160 mg, 250 μmol) 溶於乙酸乙酯 (2.00 mL) 中，0℃下加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 223 μL) ，在11℃下攪拌反應12小時。將反應液過濾，固體用乙酸乙酯 (0.4 mL) 洗，剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流動相：流動相A：體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液；流動相B乙腈；B%：2%-22%，保留時間6分鐘) 分離純化；純化後的溶液用氨水將pH調至9~10，經二氯甲烷/甲醇 (10/1, 60 mL) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物84。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.62 (m, 1H), 7.57- 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.14 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H) 1.50 - 1.40 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +446, 實測值446。
實施例85 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物85-1 (3.0 g, 10.6 mmol) 和 化合物 85-2 (1.85 g, 21.2 mmol) 溶於N,N-二甲基乙醇胺 (30.0 mL) 中, 向反應液中加入一水合磷酸鉀 (4.88 g, 21.2 mmol) 和碘化亞銅 (404 mg, 2.12 mmol), 反應液在55℃下攪拌反應60小時。向反應液中加入飽和氯化銨 (50 mL), 用二氯甲烷 (50 mL × 2) 萃取, 有機相用飽和食鹽水溶液 (50 mL) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.36) 得到化合物85-3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +242, 實測值242。 第二步 氮氣保護下將化合物85-3 (550 mg, 2.27 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.73 g, 6.82 mmol) 和乙酸鉀 (669 mg, 6.82 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (166 mg, 0.227 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.60) 得到化合物85-4。MS-ESI計算值[M+H] +290, 實測值290。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (300 mg, 0.590 mmol), 化合物85-4 (256 mg, 0.885 mmol) 和碳酸鈉 (188 mg, 1.77 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（第三丁基磷）二茂鐵氯化鈀 (38.5 mg, 0.059 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物85-5。MS-ESI計算值[M+H] +591, 實測值591。 第四步 將化合物85-5 (220 mg, 0.372 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 14-44%, 10分鐘) 分離得到化合物85的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +491, 實測值491。
實施例86 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物73-3 (900 mg, 3.37 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 加入戴斯馬丁過碘烷 (1.71 g, 4.04 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.79) 得到化合物86-1。MS-ESI計算值[M+H] +266, 實測值266。 第二步 氮氣保護下, 將化合物86-1 (580 mg, 1.64 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (10.0 mL) 中, 0℃下加入甲基鋰 (1.6 mol/L 乙醚溶液, 2.36 mL), 反應液在25℃下攪拌12小時, 向反應液中加入飽和氯化銨水溶液 (30 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.20) 得到化合物86-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 2.82 (d, J=7.6 Hz, 4H), 1.50 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +281, 實測值281。 第三步 氮氣保護下將化合物86-2 (110 mg, 0.391 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (298 mg, 1.17 mmol) 和乙酸鉀 (192 mg, 1.96 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (57.3 mg, 78.3 μmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.60) 得到化合物86-3。MS-ESI計算值[M+H] +329, 實測值329。 第四步 氮氣保護下將化合物21-7 (120 mg, 0.236 mmol), 化合物86-3 (85.2 mg, 0.260 mmol) 和碳酸鈉 (75.1 mg, 0.708 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (15.4 mg, 0.024 mmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物86-4。MS-ESI計算值[M+H] +630, 實測值630。 第五步 氮氣保護下, 將化合物86-4 (70.0 mg, 0.111 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (5.00 mL) 中, 0℃下滴加三甲矽基三氟甲磺酸酯 (49.4 mg, 0.222 mmol), 反應液在25℃下攪拌1小時, 向反應液中加入水(1 mL), 減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10-40%, 10分鐘) 分離得到化合物86的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.51 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.33 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 3H), 2.78 (d, J=8.0 Hz, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.49 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +530, 實測值530。
實施例87 合成路線： 第一步 將化合物57-1 (2.50 g, 10.2 mmol) 和 87-1 (5.56 g, 30.7 mmol) 溶於乙腈 (40.0 mL) 中, 然後加入碳酸鉀 (4.25 g, 30.7 mmol) 和碘化鉀 (850 mg, 5.12 mmol) , 反應液在85℃下攪拌反12小時。將反應液減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.38) 得到化合物87-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.36 (s, 12H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 345, 實測值345。 第二步 將硼氫化鋰 (285 mg, 13.1 mmol) 溶於四氫呋喃 (30.0 mL) 中, 逐滴加入87-2 (1.50 g, 4.36 mmol) 的四氫呋喃 (30.0 mL) 溶液, 在25℃下攪拌反應0.5小時後, 在70℃下繼續攪拌反應12小時。在0℃下向反應液滴加飽和氯化銨水溶液 (30 mL), 用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 2), 有機相合併後, 用無水硫酸鈉乾燥, 過濾濃縮後, 得粗品化合物87-3, 直接用於下步反應。MS-ESI計算值[M+H] +317, 實測值317。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (502 mg, 790 μmol), 化合物87-3 (300 mg, 949 μmol) 和碳酸鈉 (251 mg, 2.37 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (57.9 mg, 79.1 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.37) 得到化合物87-4。MS-ESI計算值[M+H] +618, 實測值618。 第四步 將化合物87-4 (320 mg, 518 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 1.30 mL), 在25℃下攪拌反應2小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 5%-35%, 10分鐘) 分離純化得到化合物87的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.67 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.63 - 3.38 (m, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 8H)。MS-ESI計算值[M+H] +518, 實測值518。
實施例88 合成路線： 第一步 將化合物73-1 (1.50 g, 6.52 mmol) 溶於異丙醇 (20.0 mL) 中, 然後加入88-1 (917 mg, 7.82 mmol), 反應液在80℃下攪拌4小時後冷卻到25℃, 然後向反應液中逐滴加入三丁基磷 (4.83 mL, 19.6 mmol), 反應液在80℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.35) 得到化合物88-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.28 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +299, 實測值299。 第二步 氮氣保護下將化合物88-2 (700 mg, 2.36 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.79 g, 7.07 mmol) 和乙酸鉀 (694 mg, 7.07 mmol) 溶於二㗁烷 (20.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (172 mg, 236 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.21) 分離得到化合物88-3。MS-ESI計算值[M+H] +345, 實測值345。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (369 mg, 726 μmol), 化合物88-3 (300 mg, 872 μmol) 和碳酸鈉 (231 mg, 2.18 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (53.1 mg, 72.6 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/2, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.24) 得到化合物88-4。MS-ESI計算值[M+H] +646, 實測值646。 第四步 將化合物88-4 (210 mg, 325 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 0.813 mL), 在25℃下攪拌反應2小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15%-45%, 10分鐘) 分離純化得到化合物88的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +546, 實測值546。
實施例89 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物73-1 (2.0 g, 8.70 mmol) 溶於異丙醇 (20.0 mL) 中, 加入1-氨甲基環丙醇 (871 mg, 0.478 mmol), 反應液在80℃下攪拌4小時, 0℃下加入三丁基膦 (5.28 g, 26.1 mmol), 反應液在80℃下攪拌12小時, 向反應液中加入飽和氯化銨 (30 mL), 用乙酸乙酯 (30 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.20) 得到化合物89-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +267, 實測值267。 第二步 氮氣保護下, 將化合物89-2 (100 mg, 374 μmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 加入2,3二氫吡喃 (142 mg, 1.68 mmol) 和對甲苯磺酸吡啶鎓 (18.8 mg, 74.9 μmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.68) 得到化合物89-4。MS-ESI計算值[M+H] +353, 實測值353。 第三步 氮氣保護下將化合物89-4 (120 mg, 0.342 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (260 mg, 1.02 mmol) 和乙酸鉀 (168 mg, 1.71 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (50.0 mg, 68.3 μmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.60) 得到化合物 89-5。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.30 - 8.26 (m, 2H), 7.68 – 7.64 (m, 2H), 5.04 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.31 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.37 (s, 12H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +399, 實測值399。 第四步 氮氣保護下將化合物21-7 (150 mg, 0.295 mmol), 化合物89-5 (123 mg, 0.310 mmol) 和碳酸鈉 (93.8 mg, 0.885 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (21.6 mg, 25.9 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.30) 得到化合物 89-6。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.32 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.79 - 4.57 (m, 3H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 4.23 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.07 - 2.82 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +700, 實測值700。 第五步 將化合物89-6 (150 mg, 0.214 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10-40%, 10分鐘) 得到化合物89的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.88 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +516, 實測值516。
實施例90 合成路線： 第一步 將化合物16-1 (2.00 g, 9.09 mmol) 和 (3S,4S)-3-胺基四氫-2H-吡喃-4-醇 (1.28 g, 10.9 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (10.0 mL) 中, 加入N,N-二異丙基乙胺 (2.35 g, 18.2 mmol), 反應液在80℃攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 1), 有機相用飽和食鹽水 (20 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.19) 得到化合物90-1。MS-ESI計算值[M+H] +319, 實測值319。 第二步 將化合物90-1 (1.30 g, 4.10 mmol) 溶於濃鹽酸 (15.0 mL) 中, 加入二氯化錫 (5.55 g, 24.6 mmol) 反應液在25℃攪拌反應12小時。將反應液用氫氧化鈉水溶液 (10 mol/L) 調節pH至13, 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 1), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮得到化合物90-2。MS-ESI計算值[M+H] +287, 實測值287。 第三步 將化合物90-2 (1.10 g, 3.83 mmol) 溶於醋酸 (16.0 mL) 中, 逐滴加入亞硝酸鈉 (396 mg, 5.75 mmol) 的水 (8.00 mL) 溶液, 反應液在25℃攪拌1小時, 向反應液中加入水 (30 mL), 用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取, 有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液 (100 mL × 3) 和飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.51) 得到化合物90-3。MS-ESI計算值[M+H] +298, 實測值298。 第四步 氮氣保護下將化合物90-3 (380 mg, 1.27 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.02 g, 4.02 mmol) 和乙酸鉀 (658 mg, 6.70 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (98.1 mg, 0.134 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物90-4。MS-ESI計算值[M+H] +346, 實測值346。 第五步 氮氣保護下將化合物21-7 (400 mg, 0.787 mmol), 化合物90-4 (407 mg, 1.18 mmol) 和碳酸鈉 (250 mg, 2.36 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (57.6 mg, 78.7 μmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物 90-5。MS-ESI計算值[M+H] +647, 實測值647。 第六步 將化合物90-5 (400 mg, 0.214 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10.0 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 5-35%, 10分鐘) 分離得到化合物90的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.67 (m, 4H)。MS-ESI計算值[M+H] +547, 實測值547。
實施例91 合成路線： 第一步 將化合物91-1 (3.05 g, 17.2 mmol) 和16-2 (1.84 g, 20.7 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 加入N,N - 二異丙基乙胺 (6.68 g, 51.7 mmol), 反應液在80℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (4/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.41) 得到化合物91-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.13-8.01 (m, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 1H), 3.58 (d, J=3.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +247, 實測值247。 第二步 將化合物91-2 (1.50 g, 6.09 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 加入N-溴代丁二醯亞胺 (1.41 g, 7.92 mmol), 在90℃下攪拌反應2小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.60) 得到化合物91-3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.27 - 8.22 (m, 1H), 3.59 (d, J=3.6 Hz, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +325, 實測值325。 第三步 將化合物91-3 (1.70 g, 5.23 mmol) 溶於濃鹽酸 (20.0 mL) 中, 加入二氯化錫 (7.08 g, 31.4 mmol) 反應液在25℃攪拌反應4小時。將反應液用氫氧化鈉水溶液 (4 mol/L) 調節pH至13, 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，得粗品化合物91-4, 直接用於下步反應。MS - ESI計算值[M+H] +295, 實測值295。 第四步 將化合物91-4 (1.50 g, 5.08 mmol) 溶於醋酸 (20.0 mL) 中, 逐滴加入亞硝酸鈉 (526 mg, 7.62 mmol) 的水 (10.0 mL) 溶液, 反應液在25℃攪拌2小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取, 有機相用飽和氯化銨水溶液 (50 mL) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.59) 得到化合物91-5。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.20 - 8.14 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +306, 實測值306。 第五步 氮氣保護下將化合物91-5 (600 mg, 1.96 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.49 g, 5.88 mmol) 和乙酸鉀 (577 mg, 5.88 mmol) 溶於二㗁烷 (20.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (143 mg, 196 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.42) 得到化合物91-6。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.13 - 8.10 (m, 1H), 4.72 (s, 2H) , 1.40 (s, 12H), 1.28 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +354, 實測值354。 第六步 氮氣保護下將化合物21-7 (300 mg, 590 μmol), 化合物91-6 (250 mg, 707 μmol) 和碳酸鈉 (188 mg, 1.77 mmol) 溶於二㗁烷 (16.0 mL) 和水 (4.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (46.3 mg, 43.2 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.24) 得到化合物91-7。MS-ESI計算值[M+H] +655, 實測值655。 第七步 將化合物91-7 (240 mg, 367 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 0.916 mL), 在25℃下攪拌反應2小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-40%, 10分鐘) 分離純化得到化合物91的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.43 - 3.99 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 3H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +555,實測值555。
實施例92 合成路線： 第一步 將化合物91-1 (3.00 g, 16.9 mmol) 和79-1 (2.06 g, 20.3 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 加入N,N - 二異丙基乙胺 (6.57 g, 50.8 mmol), 反應液在80℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.38) 得到化合物92-1。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.06 - 7.94 (m, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 1H), 3.73 (d, J=3.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 1H)。MS - ESI計算值[M+H] +259, 實測值259。 第二步 將化合物92-1 (2.00 g, 7.75 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 加入N-溴代丁二醯亞胺 (1.79 g, 10.1 mmol), 在90℃下攪拌反應2小時。向反應液中加入水 (100 mL), 用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.64) 得到化合物92-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.24 - 8.20 (m, 1H), 3.72 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H)。MS - ESI計算值[M+H] +337和339, 實測值337和339。 第三步 將化合物92-2 (2.04 g, 6.05 mmol) 溶於濃鹽酸 (30.0 mL) 中, 加入二氯化錫 (8.19 g, 36.3 mmol) 反應液在25℃攪拌反應2小時。將反應液用氫氧化鈉水溶液 (4 mol/L) 調節pH至13, 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，得粗品化合物92-3, 直接用於下步反應。MS - ESI計算值[M+H] +307和309, 實測值307和309。 第四步 將化合物92-3 (1.66 g, 5.40 mmol) 溶於醋酸 (20.0 mL) 中, 逐滴加入亞硝酸鈉 (559 mg, 8.11 mmol) 的水 (10 mL) 溶液, 反應液在25℃攪拌1小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取, 有機相用飽和氯化銨水溶液 (50 mL) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.59) 分離純化得到化合物92-4。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.15 - 8.11 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.3 - 2.30 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 2H)。MS - ESI計算值[M+H] +318和320, 實測值318和320。 第五步 氮氣保護下將化合物92-4 (0.500 g, 1.57 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.20 g, 4.72 mmol) 和乙酸鉀 (463 mg, 4.72 mmol) 溶於二㗁烷 (20.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (115 mg, 157 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.33) 得到化合物92-5。MS-ESI計算值[M+H] +366, 實測值366。 第六步 氮氣保護下將化合物21-7 (419 mg, 826 μmol), 化合物92-5 (603 mg, 1.65 mmol) 和碳酸鈉 (262 mg, 2.48 mmol) 溶於二㗁烷 (20.0 mL) 和水 (5.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (60.4 mg, 82.6 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.31) 得到化合物92-6。MS-ESI計算值[M+H] +667, 實測值667。 第七步 將化合物92-6 (200 mg, 300 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 0.750 mL), 在25℃下攪拌反應2小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-40%, 10分鐘) 分離純化得到化合物92的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.38 (dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.69 - 3.39 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.67 (m, 5H)。MS-ESI計算值[M+H] +567,實測值567。
實施例93 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物93-1 (1.50 g, 6.05 mmol) 溶於異丙醇 (15.0 mL) 中, 加入1-氨甲基環丙醇 (606 mg, 6.96 mmol), 反應液在80℃下攪拌4小時, 0℃下加入三丁基膦 (5.28 g, 26.1 mmol), 反應液在80℃下攪拌12小時, 向反應液中加入飽和氯化銨 (30 mL), 用乙酸乙酯 (30 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.20) 得到化合物93-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +287, 實測值287。 第二步 氮氣保護下, 將化合物93-2 (1.40 g, 4.91 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (5.00 mL) 中, 加入2,3二氫吡喃 (1.86 g, 22.1 mmol) 和對甲苯磺酸吡啶鎓 (247 mg, 0.982 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.68) 得到化合物93-3。MS-ESI計算值[M+H] +369, 實測值369。 第三步 氮氣保護下將化合物93-3 (400 mg, 1.08 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (825 mg, 3.25 mmol) 和乙酸鉀 (319 mg, 3.25 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (79.3 mg, 0.108 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.60) 得到化合物93-4。MS-ESI計算值[M+H] +417, 實測值417。 第四步 氮氣保護下將化合物21-7 (310 mg, 0.610 mmol), 化合物93-4 (381 mg, 0.915 mmol) 和碳酸鈉 (194 mg, 1.83 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (44.6 mg, 61.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.30) 分離得到化合物93-5。MS-ESI計算值[M+Na] +740, 實測值740。 第五步 將化合物93-5 (350 mg, 0.488 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15-45%, 10分鐘) 分離得到化合物 93的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.38 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.2, 10.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +534, 實測值534。
實施例94 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物93-1 (500 mg, 2.02 mmol) 溶於異丙醇 (15.0 mL) 中, 加入化合物88-1 (272 mg, 2.32 mmol), 反應液在80℃下攪拌4小時, 0℃下加入三丁基膦 (1.22 g, 6.05 mmol), 反應液在80℃下攪拌12小時, 向反應液中加入飽和氯化銨 (30 mL), 用乙酸乙酯 (30 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.20) 得到化合物94-1。MS-ESI計算值[M+H] +315, 實測值315。 第二步 氮氣保護下將化合物94-1 (460 mg, 1.46 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.11 g, 4.38 mmol) 和乙酸鉀 (430 mg, 4.38 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (107 mg, 0.146 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.60) 得到化合物94-2。MS-ESI計算值[M+H] +363, 實測值363。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (320 mg, 0.629 mmol), 化合物94-2 (402 mg, 0.944 mmol) 和碳酸鈉 (200 mg, 1.89 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (46.1 mg, 63.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.30) 得到化合物94-3。MS-ESI計算值[M+H] +664, 實測值664。 第四步 將化合物94-3 (230 mg, 0.347 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10-40%, 10分鐘) 分離得到化合物 94的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.31 (d, J=10.8 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +564, 實測值564。
實施例95 合成路線： 第一步 將化合物93-1 (1.50 g, 6.05 mmol) 溶於異丙醇 (5.00 mL) 中, 然後加入79-1 (734 mg, 7.26 mmol), 反應液在80℃下攪拌4小時後冷卻到25℃, 然後向反應液中逐滴加入三丁基磷 (4.48 mL, 18.1 mmol), 反應液在80℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.43) 得到化合物95-1。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +299, 實測值299。 第二步 氮氣保護下將化合物95-1 (700 mg, 2.34 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.78 g, 7.02 mmol) 和乙酸鉀 (689 mg, 7.02 mmol) 溶於二㗁烷 (15.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (171 mg, 234 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.31) 得到化合物95-2。MS-ESI計算值[M+H] +347, 實測值347。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (330 mg, 650 μmol), 化合物95-2 (450 mg, 1.30 mmol) 和碳酸鈉 (207 mg, 1.95 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(47.6 mg, 65.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.22) 得到化合物95-3。MS-ESI計算值[M+H] +648, 實測值648。 第四步 將化合物95-3 (320 mg, 405 μmol) 溶於乙酸乙酯 (15.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 1.01 mL), 在25℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15%-45%, 10分鐘) 分離純化得到化合物95的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 4H)。MS-ESI計算值[M+H] +548, 實測值548。
實施例96 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物96-1 (2.6 g, 8.64 mmol) 和化合物96-2(1.51 g, 17.3 mmol) 溶於N,N-二甲基乙醇胺 (30.0 mL) 中, 向反應液中加入一水合磷酸鉀 (3.98 g, 17.3 mmol) 和碘化亞銅 (329 mg, 1.73 mmol), 反應液在55℃下攪拌反應60小時。向反應液中加入飽和氯化銨 (50 mL), 用二氯甲烷 (50 mL × 2) 萃取, 有機相用飽和食鹽水溶液 (50 mL) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.54) 得到化合物96-3。MS-ESI計算值[M+H] +262, 實測值262。 第二步 氮氣保護下將化合物96-3 (260 mg, 1.00 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (762 mg, 3.00 mmol) 和乙酸鉀 (294 mg, 3.00 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (73.0 mg, 0.100 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.61) 得到化合物 96-4。MS-ESI計算值[M+H] +308, 實測值308。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (280 mg, 0.551 mmol), 化合物96-4 (254 mg, 0.826 mmol) 和碳酸鈉 (175 mg, 1.65 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (35.9 mg, 55.1 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.36) 得到化合物96-5。MS-ESI計算值[M+H] +609, 實測值609。 第四步 將化合物96-5 (300 mg, 0.493 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10-40%, 10分鐘) 分離得到化合物96。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 3H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +509, 實測值509。
實施例97 合成路線： 第一步 將化合物91-1 (1.10 g, 6.21 mmol) 和88-1 (800 mg, 6.83 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (25.0 mL) 中, 加入N,N - 二異丙基乙胺 (2.41 g, 18.6 mmol), 反應液在80℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.27) 得到化合物97-1。 1H NMR (400MHz,) δ = 8.06 - 7.94 (m, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 1H), 3.73 (d, J=3.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 1H)。MS - ESI計算值[M+H] +275, 實測值275。 第二步 將化合物97-1 (1.20 g, 7.75mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (20.0 mL) 中, 加入N-溴代丁二醯亞胺 (857 mg, 4.81 mmol), 在90℃下攪拌反應1小時。向反應液中加入水 (100 mL), 用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.63) 得到化合物97-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.29 - 8.27 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H)。MS - ESI計算值[M+H] +355, 實測值355。 第三步 將化合物97-2 (650 mg, 1.84 mmol) 溶於濃鹽酸 (10.0 mL) 中, 加入二氯化錫 (2.49 g, 11.0 mmol) 反應液在25℃攪拌反應1小時。將反應液用氫氧化鈉水溶液 (4 mol/L) 調節pH至11, 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，得粗品化合物97-3, 直接用於下步反應。MS - ESI計算值[M+H] +323, 實測值323。 第四步 將化合物97-3 (0.55 g, 1.70 mmol) 溶於醋酸 (10.0 mL) 中, 逐滴加入亞硝酸鈉 (176 mg, 2.55 mmol) 的水 (5.00 mL) 溶液, 反應液在25℃攪拌1小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯 (50 mL × 2) 萃取, 有機相用飽和氯化銨水溶液 (50 mL× 3) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.59) 得到化合物97-4。MS - ESI計算值[M+H] +334, 實測值334。 第五步 氮氣保護下將化合物97-4 (0.45 g, 1.35 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (1.03 g, 4.04 mmol) 和乙酸鉀 (396 mg, 4.04 mmol) 溶於二㗁烷 (20.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (98.5 mg, 135 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.38) 得到化合物97-5。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.16 - 8.14 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +300, 實測值300。 第六步 氮氣保護下將化合物21-7 (320 mg, 630 μmol), 化合物97-5 (360 mg, 944 μmol) 和碳酸鈉 (133 mg, 1.26 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (46.1 mg, 63.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.22) 得到化合物97-6。MS-ESI計算值[M+H-56] +627, 實測值627。 第七步 將化合物97-6 (270 mg, 178 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 0.44 mL), 在25℃下攪拌反應3小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-40%, 10分鐘) 分離純化得到化合物97的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.41 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.23 - 3.99 (m, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.41 (m, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.69 (m, 4H)。MS-ESI計算值[M+H] +583,實測值583。
實施例98 合成路線： 第一步 在0℃下將氫化鈉 (118 mg, 6.52 mmol, 純度: 60%) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (10.0 mL) 中, 然後向反應液中逐滴加入21-7 (500 mg, 983 μmol) 的N,N - 二甲基甲醯胺 (10.0 mL) 溶液, 然後逐滴加入碘甲烷 (306 μL, 4.92 mmol), 反應液在25℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.35)得到化合物98-1。MS-ESI計算值[M+Na] +544, 實測值544。 第二步 氮氣保護下將化合物98-1 (300 mg, 574 μmol), 化合物91-6 (243 mg, 689 μmol) 和碳酸鈉 (183 mg, 1.72 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (42.0 mg, 57.4 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.18) 得到化合物98-2。MS-ESI計算值[M+H] +669, 實測值669。 第三步 將化合物98-2 (110 mg, 164 μmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 0.82 mL), 在25℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*30mm*4μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 28%-58%, 9分鐘) 分離純化得到化合物98的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.00 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.99 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.31 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +569, 實測值569。
實施例99 合成路線： 第一步 將化合物91-1 (1.50 g, 8.47 mmol) 和99-1 (0.906 g, 10.2 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (25.0 mL) 中, 加入N,N - 二異丙基乙胺 (3.28 g, 25.4 mmol), 反應液在80℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (100 mL), 用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.41) 得到化合物99-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.04 - 8.01 (m, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。MS - ESI計算值[M+H] +247, 實測值247。 第二步 將化合物99-2 (1.78 g, 7.23 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (30.0 mL) 中, 加入N-溴代丁二醯亞胺 (1.42 g, 7.95 mmol), 在90℃下攪拌反應1小時。向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.48) 純化得到化合物99-3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.27 - 8.23 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。MS - ESI計算值[M+H] +325, 實測值325。 第三步 將化合物99-3 (2.00 g, 6.15 mmol) 溶於濃鹽酸 (20.0 mL) 中, 加入二氯化錫 (8.33 g, 36.9 mmol), 反應液在25℃攪拌反應1.5小時。將反應液用氫氧化鈉水溶液 (4 mol/L) 調節pH至11, 用乙酸乙酯萃取 (100 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，得粗品化合物99-4, 直接用於下步反應。MS - ESI計算值[M+H] +297, 實測值297。 第四步 將化合物99-4 (1.70 g, 5.76 mmol) 溶於醋酸 (20.0 mL) 中, 逐滴加入亞硝酸鈉 (596 mg, 8.64 mmol) 的水 (10.0 mL) 溶液, 反應液在25℃攪拌2小時。向反應液中加入水 (100 mL), 用乙酸乙酯 (100 mL × 2) 萃取, 有機相用飽和氯化銨水溶液 (100 mL) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.59) 得到化合物99-5。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.20 - 8.19 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.85 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +306, 實測值306。 第五步 氮氣保護下將化合物99-5 (1.30 g, 4.25 mmol), 雙聯頻哪醇硼酸酯 (3.24 g, 12.7 mmol) 和乙酸鉀 (1.25 g, 12.7 mmol) 溶於二㗁烷 (30.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (311 mg, 425 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (2/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.44) 得到化合物99-6。MS-ESI計算值[M+H] +354和272, 實測值354和272。 第六步 氮氣保護下將化合物21-7 (1.33 g, 2.61 mmol), 化合物99-6 (1.66 g, 4.70 mmol) 和碳酸鈉 (830 mg, 7.83 mmol) 溶於二㗁烷 (32.0 mL) 和水 (8.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (191 mg, 261 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.14) 得到化合物99-7。MS-ESI計算值[M+H] +655, 實測值655。 第七步 將化合物99-7 (400 mg, 397 μmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 0.99 mL), 在25℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 12%-42%, 10分鐘) 分離純化得到化合物99的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.43 (d, 10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.66 - 3.42 (m, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.86 (s, 6H), 1.84 - 1.71 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +555,實測值555。
實施例100 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物39-2 (300 mg, 0.590 mmol), 化合物92-5 (259 mg, 0.708 mmol) 和碳酸鈉 (188 mg, 1.77 mmol) 溶於二㗁烷 (8 mL) 和水 (2 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (43.2 mg, 0.0590 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.30) 得到化合物100-1。MS-ESI計算值[M-56+H] +611, 實測值611。 第二步 將化合物100-1 (100 mg, 0.150 mmol) 溶於乙酸乙酯 (3.5 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 3.5 mL), 反應液在25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 29%-59%, 9分鐘) 得到化合物100的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.17 - 3.90 (m, 4H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.40 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +567, 實測值567。
實施例101 合成路線： 第一步 將化合物96-1 (3.10 g, 10.30 mmol) 和101-1 (1.80 g, 20.61 mmol) 溶於N,N - 二甲基乙醇胺 (20.0 mL), 加入一水合磷酸鉀 (4.74 g, 20.61 mmol) 和碘化亞銅 (392 mg, 2.06 mmol)。反應液在55℃攪拌反應60小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液 (80 mL), 用二氯甲烷萃取 (80 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (80 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.36) 得到化合物101-2。MS - ESI計算值[M+H] +260, 實測值260。 第二步 氮氣保護下將化合物101-2 (390 mg, 1.50 mmol), 59-4 (1.14 g, 4.50 mmol) 和乙酸鉀 (441 mg, 4.50 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (109 mg, 150 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (3/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.40) 得到化合物101-3。MS-ESI計算值[M+H] +308, 實測值308。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (450 mg, 885 μmol), 化合物101-3 (326 mg, 1.06 mmol) 和碳酸鈉 (187 mg, 1.77 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (65.0 mg, 89.0 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.18) 得到化合物101-4。MS-ESI計算值[M+H] +609, 實測值609。 第四步 將化合物101-4 (323 mg, 530 μmol) 溶於乙酸乙酯 (4.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 2.65 mL), 在25℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-50%, 10分鐘) 得到化合物101的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.71 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.00 (d, J=12.0 Hz, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.42 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 5H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +509, 實測值509。
實施例102 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物39-2 (500 mg, 0.983 mmol), 化合物87-3 (373 mg, 1.18 mmol) 和碳酸鈉 (313 mg, 2.95 mmol) 溶於二㗁烷 (12.0 mL) 和水 (3.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (72.0 mg, 980 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.30) 得到化合物102-1。MS-ESI計算值[M+H] +618, 實測值618。 第二步 將化合物102-1 (200 mg, 0.347 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 7.02 mL), 反應液在25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10-40%, 10分鐘) 得到化合物102的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.77 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 4.30 - 4.25(m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.36 - 2.18 (m, 2H), 1.78 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +518, 實測值518。
實施例103 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物39-2 (380 mg, 0.747 mmol), 化合物99-6 (317 mg, 0.897 mmol) 和磷酸鉀 (476 mg, 2.24 mmol) 溶於二㗁烷 (12.0 mL) 和水 (3.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（第三丁基磷）二茂鐵氯化鈀 (49.0 mg, 74.7 μmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.30) 得到化合物103-1。MS-ESI計算值[M+H] +655, 實測值655。 第二步 將化合物103-1 (160 mg, 244 μmol) 溶於乙酸乙酯 (3.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 15.0 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex C18 150*40mm*5μm;流動相: A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈12%-42%, 10分鐘) 得到化合物103的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.90 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.85 (m, 6H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.74 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +555, 實測值555。
實施例104 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-5 (4.69 g, 14.4 mmol), 化合物87-3 (5.00 g, 15.8 mmol) 和碳酸鈉 (3.05 mg, 28.8 mmol) 溶於N,N-二甲基乙醯胺 (40.0 mL) 和水 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (101 mg, 0.138 mmol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (1000 mL), 滴加鹽酸 (1 mol/L) 調節反應液pH至3.0, 減壓濃縮得到化合物104-1。MS-ESI計算值[M+H] +436, 實測值436。 第二步 氮氣保護下, 將化合物 104-1 (500 mg, 1.15 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 再加入三乙胺 (349 mg, 3.44 mmol), 化合物 104-2 (295 mg, 1.38 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (655 mg, 1.72 mmol), 反應液在25℃下攪拌2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物104-3。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.75 -7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.73 (s, 9H), 1.46 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +632, 實測值632。 第三步 將化合物104-3 (600 mg, 0.950 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 5.00 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15-45%, 10分鐘) 得到化合物104的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.75 - 1.69 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +532, 實測值532。
實施例105 合成路線： 第一步 氮氣保護下, 將化合物105-1 (1.0 g, 4.99 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10.0 mL) 中, 加入37%甲醛水溶液 (2.03 g, 25.0 mmol), 乙酸 (30.0 mg, 0.499 mmol) 和醋酸硼氫化鈉 (2.12 g, 9.99 mmol), 反應液在25℃下攪拌12小時, 向反應液中加入飽和碳酸氫鈉 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮得到化合物105-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 4.40 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.24 (m, 2H)。 第二步 將化合物105-2 (1.1 g, 4.82 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮得到化合物105-3的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 6H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)。 第三步 氮氣保護下, 將化合物104-1 (350 mg, 1.15 mmol) 溶於無水二氯甲烷 (10 mL) 中, 再加入三乙胺 (407 mg, 4.02 mmol), 化合物105-3的鹽酸鹽 (172 mg, 1.04 mmol) 和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯 (458 mg, 1.21 mmol), 反應液在25℃下攪拌2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用二氯甲烷 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15-45%, 10分鐘) 得到化合物105的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.75 - 1.68 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +546, 實測值546。
實施例106 合成路線： 第一步 將化合物21-5 (600 mg, 1.84 mmol) 和105-3的鹽酸鹽 (393 mg, 2.39 mmol) 溶於N,N - 二甲基甲醯胺 (15.0 mL), 加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.05 g, 2.76 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (713 mg, 5.52 mmol), 反應液在25℃下攪拌反應2小時。向反應液中加入水(100 mL), 用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 2), 有機相用飽和食鹽水 (40 mL × 3) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.53) 得到化合物106-1。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 1H), 4.43 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.58 - 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.10 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H)。MS - ESI計算值[M+H] +436, 實測值436。 第二步 氮氣保護下將化合物106-1 (1.10 g, 2.03 mmol), 化合物91-6 (1.07 g, 2.77 mmol) 和磷酸鉀 (956 mg, 4.06 mmol) 溶於二㗁烷 (16.0 mL) 和水 (4.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-二(第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (132 mg, 202 μmol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.43) 後再經高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15%-45%, 10分鐘) 得到化合物106的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.00 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.57 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 6H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.31 (s, 6H)。MS - ESI計算值[M+H] +583, 實測值583。
實施例107 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物85-1 (3.0 g, 10.6 mmol) 和 96-2 (1.85 g, 21.2 mmol) 溶於N,N-二甲基乙醇胺 (30.00 mL) 中, 向反應液中加入一水合磷酸鉀 (4.88 g, 21.2 mmol) 和碘化亞銅 (404 mg, 2.12 mmol), 反應液在55℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入飽和氯化銨 (50 mL), 用二氯甲烷 (50 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水溶液 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.26) 分離純化得到化合物107-1。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.50 - 6.41 (m, 2H), 4.95 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +242, 244, 實測值242, 244。 第二步 氮氣保護下將化合物107-1 (870 mg, 3.59 mmol), 59-4 (2.74 g, 10.8 mmol) 和乙酸鉀 (1.06 g, 10.8 mmol) 溶於二㗁烷 (10 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (526 mg, 0.719 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應2小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.25) 得到化合物107-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.33 (s, 12H)。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (700 mg, 1.38 mmol), 化合物107-2 (439 mg, 1.52 mmol) 和碳酸鈉 (439 mg, 4.14 mmol) 溶於二㗁烷 (8 mL) 和水 (2 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (101 mg, 0.138 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物107-3。MS-ESI計算值[M+H] +591, 實測值591。 第四步 將化合物107-3 (580 mg, 0.982 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15-45%, 10分鐘) 得到化合物107的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 5H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +491, 實測值491。
實施例108 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物98-1 (700 mg, 1.34 mmol), 化合物107-2(426 mg, 1.47 mmol) 和碳酸鈉 (426 mg, 4.02 mmol) 溶於二㗁烷 (8 mL) 和水 (2 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (98.0 mg, 0.134 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物108-1。MS-ESI計算值[M+H] +605, 實測值605。 第二步 將化合物108-1 (400 mg, 0.661 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10 mL) 中, 25℃下加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 12-42%, 10分鐘) 分離得到化合物108的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.54 (m, 5H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +505, 實測值505。
實施例109 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物85-1 (3.0 g, 10.6 mmol) 和101-1 (1.85 g, 21.2 mmol) 溶於N,N-二甲基乙醇胺 (30.0 mL) 中, 向反應液中加入一水合磷酸鉀 (4.88 g, 21.2 mmol) 和碘化亞銅 (404 mg, 2.12 mmol), 反應液在55℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入飽和氯化銨 (50 mL), 用二氯甲烷 (50 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水溶液 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.24) 得到化合物109-1。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 4.96 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +242, 244, 實測值242, 244。 第二步 氮氣保護下將化合物109-1 (900 mg, 3.72 mmol), 59-4 (1.89 g, 7.43 mmol) 和乙酸鉀 (1.09 g, 11.1 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (272 mg, 0.372 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.25) 得到化合物109-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.33 (s, 12H)。 第三步 氮氣保護下將化合物98-1 (550 mg, 1.05 mmol), 化合物109-2 (335 mg, 1.16 mmol) 和碳酸鈉 (335 mg, 3.16 mmol) 溶於二㗁烷 (8 mL) 和水 (2 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (77.0 mg, 0.105 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物109-3。MS-ESI計算值[M+H] +605, 實測值605。 第四步 將化合物109-3 (360 mg, 0.446 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10 mL) 中, 25℃下加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 16-46%, 10分鐘) 得到化合物109的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.13 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 5H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +505, 實測值505。
實施例110 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物21-7 (600 mg, 1.18 mmol), 化合物109-2 (375 mg, 1.30 mmol) 和碳酸鈉 (375 mg, 3.54 mmol) 溶於二㗁烷 (8 mL) 和水 (2 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（第三丁基磷）二茂鐵氯化鈀 (76.9 mg, 0.118 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物110-1。MS-ESI計算值[M+H] +591, 實測值591。 第二步 將化合物110-1 (300 mg, 0.508 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液在25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10-40%, 10分鐘) 分離得到化合物110的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.33 (m, 5H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +491, 實測值491。
實施例111 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物91-6 (625 mg, 1.77 mmol), 化合物39-2 (600 mg, 1.18 mmol) 和磷酸鉀 (501 mg, 2.36 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 和水 (2.5 mL) 中, 向反應液中加入1,1-二(第三丁基磷)二茂鐵氯化鈀 (77.0 mg, 118 μmol), 反應液在90℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.33) 得到化合物111-1。MS-ESI計算值[M-56+H] +599, 實測值599。 第二步 將化合物111-1 (565 mg, 863 μmol) 溶於乙酸乙酯 (2.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10.0 mL), 在25℃下攪拌反應0.5小時。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10%-45%, 10分鐘) 得到化合物111的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.20 - 3.93 (m, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.31 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +555, 實測值555。
實施例112 合成路線： 第一步 將化合物112-1 (5.00 g, 16.6 mmol) 和101-1 (2.90 g, 33.23 mmol) 溶於N,N - 二甲基乙醇胺 (17.0 mL), 加入磷酸鉀 (7.05 g, 33.23 mmol) 和碘化亞銅 (316 mg, 1.66 mmol)。反應液在氮氣保護下55℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水 (150 mL), 用二氯甲烷萃取 (150 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 2) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.35) 得到化合物112-2。MS - ESI計算值[M+H] +260, 實測值260。 第二步 氮氣保護下將化合物112-2 (1.80 g, 6.92 mmol), 59-4 (5.27 g, 20.76 mmol) 和乙酸鉀 (2.04 g, 20.76 mmol) 溶於二㗁烷 (60.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (1.01 g, 1.38 mol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.48) 得到化合物112-3。MS-ESI計算值[M+H] +308, 實測值308。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (413 mg, 813 μmol), 化合物112-3 (250 mg, 813 μmol) 和碳酸鈉 (172 mg, 1.63 mmol) 溶於二㗁烷 (6.00 mL) 和水 (1.50 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (59.0 mg, 81 μmol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.60) 得到化合物112-4。MS-ESI計算值[M+H] +609, 實測值609。 第四步 將化合物112-4 (410 mg, 673 μmol) 溶於乙酸乙酯 (2.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10.0 mL), 在25℃下攪拌反應20分鐘。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱:  Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15%-45%, 10分鐘) 得到化合物112的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +509, 實測值509。
實施例113 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物98-1 (425 mg, 813 μmol), 化合物112-3 (250 mg, 813 μmol) 和碳酸鈉 (172 mg, 1.63 mmol) 溶於二㗁烷 (6.00 mL) 和水 (1.50 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (59.0 mg, 81.0 μmol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.52) 得到化合物113-1。MS-ESI計算值[M+H] +623, 實測值623。 第二步 將化合物113-1 (400 mg, 642 μmol) 溶於乙酸乙酯 (2.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 9.80 mL), 在25℃下攪拌反20分鐘。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 12%-42%, 10分鐘) 得到化合物113的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +523, 實測值523。
實施例114 合成路線： 第一步 將化合物112-1 (4.70 g, 15.6 mmol) 和96-2 (2.72 g, 31.24 mmol) 溶於N,N - 二甲基乙醇胺 (16.0 mL), 加入磷酸鉀(6.63 g, 31.24 mmol)和碘化亞銅(297 mg, 1.56 mmol), 反應液在55℃攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (200 mL), 用二氯甲烷萃取 (100 mL × 2)，有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.32) 得到化合物114-1。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.29 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 2H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H)。MS - ESI計算值[M+H] +260, 實測值260。 第二步 氮氣保護下將化合物114-1 (2.56 g, 9.84 mmol), 59-4 (7.50 g, 29.53 mmol) 和乙酸鉀 (2.90 g, 29.5 mmol) 溶於二㗁烷 (60.0 mL), 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (720 mg, 984 μmol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.68) 得到化合物114-2。MS-ESI計算值[M+H] +308, 實測值308。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (496 mg, 976 μmol), 化合物114-2 (300 mg, 976 μmol) 和碳酸鈉 (207 mg, 1.95 mmol) 溶於二㗁烷 (6.00 mL) 和水 (1.50 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (71.0 mg, 97.0 μmol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.51) 得到化合物114-3。MS-ESI計算值[M+H] +609, 實測值609。 第四步 將化合物114-3 (450 mg, 739 μmol) 溶於乙酸乙酯 (2.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 11.2 mL), 在25℃下攪拌反20分鐘。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05%的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 15%-45%, 10分鐘) 得到化合物114的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ =7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=2.4, 13.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 6H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H)。MS-ESI計算值[M+H] +509, 實測值509。
實施例115 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物98-1 (679 mg, 1.30 mmol), 化合物114-2 (400 mg, 1.30 mmol) 和碳酸鈉 (275 mg, 2.60 mmol) 溶於二㗁烷 (6.00 mL) 和水 (1.50 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (95.0 mg, 130 μmol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.52) 得到化合物115-1。MS-ESI計算值[M+H] +623, 實測值623。 第二步 將化合物115-1 (550 mg, 883 μmol) 溶於乙酸乙酯 (2.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10.0 mL), 在25℃下攪拌反20分鐘。反應液濃縮後, 剩餘物經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm, 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 14%-44%, 10分鐘) 得到化合物115的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=2.0, 13.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +523, 實測值523。
實施例116 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物39-2 (600 mg, 1.18 mmol), 化合物107-2 (375 mg, 1.30 mmol) 和碳酸鈉 (375 mg, 3.54 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（第三丁基磷）二茂鐵氯化鈀 (76.9 mg, 0.118 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物116-1。MS-ESI計算值[M+H] +591, 實測值591。 第二步 將化合物116-1 (700 mg, 0.782 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法 (色譜柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10-40%, 10分鐘) 分離得到化合物116的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 4H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +491, 實測值491。
實施例117 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物39-2 (700 mg, 1.38 mmol), 化合物109-2 (438 mg, 1.51 mmol) 和碳酸鈉 (438 mg, 4.13 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（第三丁基磷）二茂鐵氯化鈀 (90.0 mg, 0.118 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.21) 得到化合物117-1。MS-ESI計算值[M+H] +591, 實測值591。 第二步 將化合物117-1 (600 mg, 0.741 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10.0 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 12-42%, 10分鐘) 得到化合物117的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 4H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +491, 實測值491。
實施例118 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物85-1 (2.5 g, 8.84 mmol) 和 81-2 (2.18 g, 17.7 mmol) 溶於N,N-二甲基乙醇胺 (20.0 mL) 中, 向反應液中加入一水合磷酸鉀 (8.14 g, 35.4 mmol) 和碘化亞銅 (337 mg, 1.77 mmol), 反應液在55℃下攪拌反應12小時。向反應液中加入飽和氯化銨 (50 mL), 用二氯甲烷 (50 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水溶液 (50 mL × 1) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物經過矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.24) 得到化合物118-1。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.40 - 6.34 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.57 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H)。 第二步ES18490 - 238 氮氣保護下將化合物118-1 (1.43 g, 5.91 mmol), 59-4 (3.00 g, 11.8 mmol) 和乙酸鉀 (1.74 g, 17.7 mmol) 溶於二㗁烷 (10.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (432 mg, 0.591 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 將反應液減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.25) 得到化合物118-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。MS-ESI計算值[M+H] +290, 實測值290。 第三步 氮氣保護下將化合物21-7 (800 mg, 1.57 mmol), 化合物118-2 (501 mg, 1.73 mmol) 和碳酸鈉 (500 mg, 4.72 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（第三丁基磷）二茂鐵氯化鈀 (103 mg, 0.157 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.21) 得到化合物118-3。MS-ESI計算值[M+H] +591, 實測值591。 第四步 將化合物118-3 (780 mg, 1.32 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10.0 mL), 反應液於25℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 12-42%, 10分鐘) 得到化合物118的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 5H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +491, 實測值491。
實施例119 合成路線： 第一步 將化合物96-1 (7.00 g, 23.3 mmol), 化合物16-2 (4.15 g, 46.5 mmol)溶於N,N-二甲基乙醇胺 (50.0 mL)中, 向反應液中加入碘化亞銅 (886 mg, 4.65 mmol)和磷酸鉀 (9.88g, 46.5 mmol) 反應液在55℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入飽和氯化銨溶液 (50 mL), 用乙酸乙酯 (100 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (6/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.86) 得到化合物119-1。MS-ESI計算值[M+H] +264, 實測值264。 第二步 氮氣保護下將化合物119-1 (1.00 g, 3.82 mmol), 化合物59-4 (1.94 g, 7.63 mmol) 和醋酸鉀 (749 mg, 7.63 mmol) 溶於二㗁烷 (30 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (279 mg, 0.381 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應3小時, 向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯 (100 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.30) 得到化合物119-2。MS-ESI計算值[M+H] +310, 實測值310。 第三步 氮氣保護下將化合物119-2 (1.00 g, 3.23 mmol)，化合物21-7 (1.57 g, 3.08 mmol) 和醋酸鉀 (605 mg, 6.16 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀(225 mg, 0.308 mmol), 反應液在90℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.24) 得到化合物119-3。MS-ESI計算值[M+H] +611, 實測值611。 第四步 將化合物119-3 (1.2 g, 1.96 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 20 mL), 反應液於25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex C18 150*40mm*5μm;流動相: A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈12%-42%,10分鐘) 得到化合物119的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 4.42 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 2H), 1.30 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +511, 實測值511。
實施例120 合成路線： 第一步 將化合物96-1 (7.00 g, 23.3 mmol), 化合物79-1 (4.71 g, 46.5 mmol)溶於N,N-二甲基乙醇胺 (50.0 mL)中, 向反應液中加入碘化亞銅 (886 mg, 4.65 mmol)和磷酸鉀 (9.88g, 46.5 mmol) 反應液在55℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入飽和氯化銨溶液 (50 mL), 用乙酸乙酯 (100 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (6/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.90) 得到化合物120-1。MS-ESI計算值[M+H] +276, 實測值276。 第二步 氮氣保護下將化合物120-1 (1.00 g, 3.65 mmol), 化合物59-4 (1.85 g, 7.30 mmol) 和醋酸鉀 (1.07 mg, 10.9 mmol) 溶於二㗁烷 (30.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (263 mg, 0.365 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應3小時, 加入飽和氯化銨溶液 (50 mL), 用乙酸乙酯 (100 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.70) 得到化合物120-2。MS-ESI計算值[M+H] +310, 實測值310。 第三步 氮氣保護下將化合物120-2 (1.00 g, 3.11 mmol), 化合物21-7 (1.51 g, 3.11 mmol) 和醋酸鉀 (582 mg, 5.93 mmol) 溶於二㗁烷 (24.0 mL) 和水 (6.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀(217 mg, 0.297 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.24) 得到化合物120-3。MS-ESI計算值[M+H] +623, 實測值623。 第四步 將化合物120-3 (1.20 g, 1.96 mmol) 溶於乙酸乙酯 (5.00 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 20.0 mL), 反應液於25℃下攪拌2小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Phenomenex C18 150*40mm*5μm;流動相: A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈12%-42%,10分鐘) 得到化合物120的鹽酸鹽。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 4H), 1.96 - 1.60 (m, 5H)。MS-ESI計算值[M+H] +523, 實測值523。
實施例121 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物98-1 (800 mg, 1.53 mmol), 化合物16-6 (583 mg, 1.84 mmol) 和碳酸鈉 (487 mg, 4.59 mmol) 溶於二㗁烷 (8.00 mL) 和水 (2.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (112 mg, 0.153 mmol), 反應液在80℃下攪拌反應2小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf = 0.21) 得到化合物121-1。MS-ESI計算值[M+H] +633, 實測值633。 第二步 將化合物121-1 (850 mg, 1.34 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 21.8 mL), 反應液於25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 10-40%, 10分鐘) 得到化合物121的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.28 (s, 6H)。MS-ESI計算值[M+H] +533, 實測值533。
實施例122 合成路線： 第一步 氮氣保護下將化合物98-1 (780 mg, 1.34 mmol), 化合物118-2 (475 mg, 1.64 mmol) 和碳酸鈉 (475 mg, 4.48 mmol) 溶於二㗁烷 (8 mL) 和水 (2 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（第三丁基磷）二茂鐵氯化鈀 (97.3 mg, 0.149 mmol), 反應液在95℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.21) 得到化合物122-1。MS-ESI計算值[M+H] +605, 實測值605。 第二步 將化合物122-1 (700 mg, 1.16 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 10.0 mL), 反應液於25 ℃攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱：Phenomenex C18 80*40mm*3μm; 流動相: 流動相A: 體積分數為0.05% 的氨水溶液; 流動相B: 乙腈; B%: 44-47%, 8分鐘) 得到化合物122。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.84 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 1H)。MS-ESI計算值[M+H] +505, 實測值505。
實施例123 合成路線： 第一步 將化合物123-1 (3.00 g, 14.2 mmol) 溶於乙腈 (100 mL)中, 向反應液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙四氟硼酸鹽 (5.54 mg, 15.64 mmol) 反應液在25℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (50 mL), 用乙酸乙酯 (100 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.70) 得到化合物123-2。MS-ESI計算值[M+H] +231, 實測值231。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.76 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 4.05 (d, J=2.0 Hz, 3H)。 第二步 氮氣保護下將化合物123-2 (625 mg, 2.73 mmol)，化合物59-4 (1.39 g, 5.46 mmol) 和醋酸鉀 (803 mg, 8.19 mmol)溶於二㗁烷 (30.0 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (200 mg, 0.273 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應12小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.60) 得到化合物123-3。MS-ESI計算值[M+H] +277, 實測值277。 第三步 氮氣保護下將化合物123-3 (600 mg, 2.14 mmol), 化合物21-7 (1.00 g, 1.82 mmol) 和醋酸鉀 (388 mg, 3.95 mmol) 溶於二㗁烷 (12.0 mL) 和水 (3.00 mL) 中, 向反應液中加入1,1-雙（二苯基磷）二茂鐵氯化鈀 (144 mg, 0.190 mmol), 反應液在100℃下攪拌反應3小時, 向反應液中加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL × 1) 萃取, 有機相用飽和食鹽水洗滌 (20 mL × 1), 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 減壓濃縮, 剩餘物用矽膠柱層析法分離純化 (1/1, 石油醚/乙酸乙酯, Rf=0.36) 得到化合物 123-4。 MS-ESI計算值[M+H] +623, 實測值623。 第四步 將化合物123-4 (900 mg, 1.56 mmol) 溶於乙酸乙酯 (10.0 mL) 中, 25℃下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液 (4 mol/L, 18.6 mL), 反應液於25℃下攪拌1小時, 反應液減壓濃縮, 經過製備高效液相色譜法分離純化 (色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm;流動相: A: 體積分數為0.05% 的鹽酸水溶液; 流動相B: 乙腈18%-48%,10分鐘) 得到化合物123的鹽酸鹽。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.67 (m, 3H)。MS-ESI計算值[M+H] +478, 實測值478。
生物化學檢測：
實驗1A：酶活性評價 測試單位：武漢合研生物醫藥科技有限公司 本試驗目的是檢測化合物對LSD1的體外抑制活性。本試驗採用的酶為人源LSD1，標準底物為組蛋白H3K4me肽（20 μM），採用酶螢光偶聯法，通過辣根過氧化酶（HRP）和螢光試劑Amplex Red聯合檢測LSD1反應後生成的H 2O 2的方法測定化合物的活性。從10 μM開始3倍稀釋，檢測化合物的10個濃度下IC 50值。化合物在加入底物開始反應前，酶和底物共孵化30分鐘。螢光檢測器：EnVision，激發波長：Ex/Em=530/590 nM。 測試化合物對LSD1抑制活性，結果如表1所示。 表1：本發明化合物體外酶活性篩選試驗結果
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
化合物1的鹽酸鹽 81.96 化合物8的鹽酸鹽 120.5
化合物2的鹽酸鹽 122.4 化合物9的鹽酸鹽 117.6
化合物4的鹽酸鹽 109.8 化合物10的鹽酸鹽 192.3
化合物5的鹽酸鹽 344.9 化合物12的鹽酸鹽 393.2
化合物6的鹽酸鹽 111.9 化合物15的鹽酸鹽 310.3
化合物7的鹽酸鹽 120.7      
實驗1B：酶活性評價 測試單位：美國Reaction Biology Corp. 本試驗目的是檢測化合物對LSD1的體外抑制活性。本試驗採用的酶為人源LSD1，標準底物為組蛋白H3(1-21)K4me2肽（10 μM），採用酶螢光偶聯法，通過辣根過氧化酶（HRP）和螢光試劑Amplex Red聯合檢測LSD1反應後生成的H 2O 2的方法測定化合物的活性。從10 μM開始3倍稀釋，檢測化合物的10個濃度下IC 50值。化合物在加入底物開始反應前，酶和底物共孵化30分鐘。螢光檢測器：EnVision，激發波長：Ex/Em=535/590 nM。 測試化合物對LSD1抑制活性，結果如表2所示。 表2：本發明化合物體外酶活性篩選試驗結果
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
化合物14 5.37 化合物78 47.4
化合物16的鹽酸鹽 7.51 化合物79的鹽酸鹽 13.6
化合物18的鹽酸鹽 6.60 化合物80的鹽酸鹽 20.2
化合物19的鹽酸鹽 64.8 化合物82的鹽酸鹽 3.01
化合物20的鹽酸鹽 19.4 化合物84 13.2
化合物21的鹽酸鹽 19.4 化合物85的鹽酸鹽 14.2
化合物23的鹽酸鹽 76.8 化合物86的鹽酸鹽 16.0
化合物24的鹽酸鹽 70.9 化合物87的鹽酸鹽 24.8
化合物25的鹽酸鹽 63.9 化合物88的鹽酸鹽 87.6
化合物26的鹽酸鹽 19.6 化合物89的鹽酸鹽 15.2
化合物27的鹽酸鹽 48.2 化合物90的鹽酸鹽 37.3
化合物29的鹽酸鹽 29.7 化合物91的鹽酸鹽 13.0
化合物30的鹽酸鹽 122 化合物92的鹽酸鹽 9.81
化合物31的鹽酸鹽 26.7 化合物93的鹽酸鹽 18.0
化合物33的鹽酸鹽 38.0 化合物94的鹽酸鹽 98.4
化合物34的鹽酸鹽 36.5 化合物95的鹽酸鹽 10.1
化合物35的鹽酸鹽 24.6 化合物96的鹽酸鹽 20.6
化合物36的鹽酸鹽 3.44 化合物97的鹽酸鹽 25.3
化合物37的鹽酸鹽 1.73 化合物98的鹽酸鹽 12.6
化合物40 95.6 化合物99的鹽酸鹽 17.4
化合物44的鹽酸鹽 70.6 化合物100的鹽酸鹽 14.1
化合物46的鹽酸鹽 81.3 化合物101的鹽酸鹽 28.7
化合物47的鹽酸鹽 48.8 化合物102的鹽酸鹽 56.9
化合物49的鹽酸鹽 101 化合物103的鹽酸鹽 21.6
化合物50 28.3 化合物104的鹽酸鹽 16.6
化合物52的鹽酸鹽 251 化合物107的鹽酸鹽 15.1
化合物54的鹽酸鹽 49.9 化合物109的鹽酸鹽 10.7
化合物56的鹽酸鹽 109 化合物110的鹽酸鹽 9.84
化合物57 10.4 化合物111的鹽酸鹽 17.6
化合物58 20.4 化合物112的鹽酸鹽 5.84
化合物59 43.1 化合物116的鹽酸鹽 9.27
化合物60 18.4 化合物117的鹽酸鹽 19.0
化合物62的鹽酸鹽 30.1 化合物118的鹽酸鹽 13.8
化合物64的鹽酸鹽 29.6 化合物119的鹽酸鹽 17.7
化合物66的鹽酸鹽 73.4 化合物120的鹽酸鹽 9.4
化合物72的鹽酸鹽 8.56 化合物121的鹽酸鹽 14.3
化合物73的鹽酸鹽 11.8 化合物122 13.1
化合物74 33.2 化合物123的鹽酸鹽 26.7
化合物75 28.9      
結論：本發明化合物對LSD1抑制活性明顯。
實驗2：對NCI-H1417細胞增殖抑制活性評價 實驗目的：檢測待測化合物對NCI-H1417細胞增殖抑制活性。 實驗材料：RPMI 1640培養基，胎牛血清，Promega CellTiter-Glo試劑。NCI-H1417細胞系購自ATCC。Envision多標記分析儀 (PerkinElmer)。 實驗方法：將化合物溶解到10 mM,在化合物板裡用DMSO 5倍稀釋化合物，化合物起始為2 mM，用Bravo進行三倍稀釋，10個濃度，用Echo轉板250 nL到空白的384細胞板的上下雙複孔，往轉了250 nL DMSO/化合物裡面加入每孔/1000個細胞/50 μL的細胞懸液，化合物稀釋了200倍，即起始作用濃度是10 μM。細胞板置於二氧化碳培養箱中培養10天。向細胞板中加入每孔25 μL的Promega CellTiter-Glo試劑，室溫振盪10分鐘使發光訊號穩定。採用PerkinElmer Envision多標記分析儀讀數。 數據分析：利用方程式(Max-Ratio)/(Max-Min)*100%將原始數據換算成抑制率，IC 50的值即可通過四參數進行曲線擬合得出。（XLFIT5中205模式得出，iDBS） 測試化合物對NCI-H1417細胞增殖抑制活性，結果如表3所示。 表3：本發明化合物對NCI-H1417細胞增殖抑制試驗結果
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
化合物1的鹽酸鹽 6.88 化合物79的鹽酸鹽 3.32
化合物2的鹽酸鹽 1.75 化合物80的鹽酸鹽 16.14
化合物4的鹽酸鹽 30.15 化合物82的鹽酸鹽 1.73
化合物6的鹽酸鹽 37.89 化合物84 25.93
化合物7的鹽酸鹽 20.41 化合物85的鹽酸鹽 2.32
化合物8的鹽酸鹽 8.73 化合物86的鹽酸鹽 10.29
化合物9的鹽酸鹽 15.82 化合物87的鹽酸鹽 5.11
化合物10的鹽酸鹽 22.41 化合物88的鹽酸鹽 39.35
化合物14 0.54 化合物89的鹽酸鹽 1.61
化合物16的鹽酸鹽 0.17 化合物90的鹽酸鹽 37.57
化合物18的鹽酸鹽 18.16 化合物91的鹽酸鹽 0.83
化合物20的鹽酸鹽 32.31 化合物92的鹽酸鹽 0.43
化合物21的鹽酸鹽 6.83 化合物93的鹽酸鹽 4.11
化合物24的鹽酸鹽 30.62 化合物94的鹽酸鹽 32.78
化合物26的鹽酸鹽 6.87 化合物95的鹽酸鹽 2.51
化合物29的鹽酸鹽 17.17 化合物96的鹽酸鹽 4.79
化合物31的鹽酸鹽 11.27 化合物97的鹽酸鹽 9.60
化合物33的鹽酸鹽 16.21 化合物98的鹽酸鹽 0.07
化合物34的鹽酸鹽 9.92 化合物99的鹽酸鹽 4.26
化合物35的鹽酸鹽 8.84 化合物100的鹽酸鹽 0.37
化合物36的鹽酸鹽 1.17 化合物101的鹽酸鹽 3.35
化合物37的鹽酸鹽 0.93 化合物102的鹽酸鹽 31.41
化合物40 18.68 化合物103的鹽酸鹽 13.66
化合物44的鹽酸鹽 8.87 化合物104的鹽酸鹽 4.75
化合物46的鹽酸鹽 19.40 化合物105的鹽酸鹽 6.14
化合物47的鹽酸鹽 10.19 化合物106的鹽酸鹽 0.19
化合物50 9.19 化合物107的鹽酸鹽 3.31
化合物54的鹽酸鹽 5.11 化合物108的鹽酸鹽 2.11
化合物56的鹽酸鹽 56.79 化合物109的鹽酸鹽 2.03
化合物57 1.53 化合物110的鹽酸鹽 3.47
化合物58 3.56 化合物111的鹽酸鹽 2.12
化合物59 13.2 化合物112的鹽酸鹽 4.99
化合物60 2.36 化合物113的鹽酸鹽 3.98
化合物62的鹽酸鹽 11.18 化合物114的鹽酸鹽 5.18
化合物63的鹽酸鹽 28.57 化合物115的鹽酸鹽 1.94
化合物64的鹽酸鹽 16.16 化合物117的鹽酸鹽 40.17
化合物65的鹽酸鹽 11.05 化合物118的鹽酸鹽 31.58
化合物70 9.88 化合物119的鹽酸鹽 9.17
化合物71的鹽酸鹽 0.64 化合物120的鹽酸鹽 17.46
化合物72的鹽酸鹽 4.47 化合物121的鹽酸鹽 7.7
化合物73的鹽酸鹽 14.46 化合物122 9.83
化合物75 28.0 化合物123的鹽酸鹽 6.25
結論：本發明化合物對NCI-H1417細胞增殖抑制活性明顯。
實驗3：化合物藥代動力學評價 實驗目的：測試化合物在CD-1小鼠體內的藥代動力學 實驗材料： CD-1小鼠 (雄/雌性, 7~9周齡, 上海斯萊克) 實驗操作： 以標準方案測試化合物靜脈注射及口服給藥後的齧齒類動物藥代特徵, 實驗中候選化合物配成澄清溶液, 給予小鼠單次靜脈注射及口服給藥。靜注及口服溶媒為10%二甲基亞碸與90%的10%的羥丙基β環糊精配成的混合溶媒。該項目使用四隻雄/雌性CD-1小鼠, 兩隻小鼠進行靜脈注射給藥, 給藥劑量為1 mg/kg, 收集給藥後0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 h的血漿樣品；另外兩隻小鼠口服灌胃給藥, 給藥劑量為2 mg/kg, 收集給藥後0.25、0.5, 1, 2, 4, 8, 24 h的血漿樣品, 4℃下3200 g離心10分鐘, 分離上清得血漿樣品, 加入20倍體積含內標的甲醇溶液沉澱蛋白, 4℃下12000 g離心15分鐘, 取上清液50 µL轉移至96-孔板二次離心取上清進樣, 以LC-MS/MS分析方法定量分析血藥濃度, 並計算藥代參數, 如達峰濃度(C max), 清除率(CL), 半衰期(T 1/2), 組織分佈(Vdss), 藥時曲線下面積(AUC 0-last), 生物利用度(F)等。 實驗結果如表4和表5所示： 表4：雌性CD-1小鼠藥代動力學測試結果
化合物 達峰濃度 C max(nM) 清除率 CL (mL/min/kg) 組織分佈Vdss (L/kg) 半衰期 T 1/2(IV, h) 藥時曲線下面積 AUC 0-lastPO (nM.hr) 生物利用度 F (%)
化合物1的鹽酸鹽* 245 17.8 7.66 5.59 1562 47.2
化合物2的鹽酸鹽* 209 19.6 7.90 5.23 1428 47.7
化合物6的鹽酸鹽 222 18.0 7.76 5.37 2519 64.0
化合物7的鹽酸鹽 176 20.9 6.19 3.74 1886 52.4
化合物36的鹽酸鹽 224 37.3 4.71 2.01 971 49.6
*注：化合物1的鹽酸鹽和化合物2的鹽酸鹽靜脈注射給藥採樣時間點為0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 h，口服灌胃給藥採樣時間點為0.083, 0.25、0.5, 1, 2, 4, 8, 12 h。其他化合物給藥採樣時間點均按照上述實驗方案進行。 表5：雄性CD-1小鼠藥代動力學測試結果
化合物 達峰濃度 C max(nM) 清除率 CL (mL/min/kg) 組織分佈Vdss (L/kg) 半衰期 T 1/2(IV, h) 藥時曲線下面積 AUC 0-lastPO (nM.hr) 生物利用度 F (%)
化合物1的鹽酸鹽 176 16.7 8.33 6.13 2241 53.9
化合物36的鹽酸鹽 148 31.5 4.47 2.1 742 33.9
化合物80的鹽酸鹽 109 33.7 4.89 1.93 576 31.9
化合物87的鹽酸鹽 267 25.7 3.13 1.54 1012 41.1
化合物98的鹽酸鹽 160 45.3 6.94 2.28 708 58.6
化合物99的鹽酸鹽 145 42.0 7.23 2.48 625 47.7
結論：本發明化合物具有良好的藥代動力學性質, 包括良好的口服生物利用度, 口服暴露量, 半衰期和清除率等。
實驗4：hERG 鉀離子通道的抑制試驗 實驗目的：用全自動膜片鉗的方法檢測待測實施例對hERG鉀離子通道的影響。 實驗方法 4.1. 細胞準備 4.1.1 CHO-hERG細胞培養於175 cm 2培養瓶中, 待細胞密度生長到60~80%, 移走培養液, 用7 mL PBS（Phosphate Buffered Saline磷酸鹽緩衝液）洗一遍, 然後加入3 mL Detachin細胞解離試劑消化。 4.1.2 待消化完全後加入7 mL培養液中和, 然後離心, 吸走上清液, 再加入5 mL培養液重懸, 以確保細胞密度為2~5×106/mL。 4.2 溶液配製，細胞內液和外液的組成成分見表6。 表6：細胞內液和外液的組成成分
試劑 細胞外液(mM) 細胞內液(mM)
CaCl 2 1 1
MgCl 2 1.25 1
KCl 5 140
NaCl 140 0
Glucose 10 0
HEPES 10 10
EGTA 0 10
pH 用NaOH調節pH至7.4 用KOH調節pH至7.2
滲透壓 305 mOsm 290 mOsm
4.3 電生理記錄過程 單細胞高阻抗封接和全細胞模式形成過程全部由中國科學院上海藥物研究所Qpatch儀器自動完成, 在獲得全細胞記錄模式後, 細胞鉗制在-80毫伏, 在給予一個5秒的+40毫伏去極化刺激前, 先給予一個50毫秒的-50毫伏前置電壓, 然後複極化到-50毫伏維持5秒, 再回到-80毫伏。每15秒施加此電壓刺激, 記錄2分鐘後給予細胞外液記錄5分鐘, 然後開始給藥過程, 化合物濃度從最低測試濃度開始, 每個測試濃度給予2.5分鐘, 連續給完所有濃度後, 給予陽性對照化合物3 μM Cisapride（西沙必利）。每個濃度至少測試3個細胞 (n ≥ 3)。 4.4 化合物準備 4.4.1 將化合物母液用DMSO進行稀釋，取10 μL化合物母液加入至20 μL DMSO溶液中，3倍連續稀釋至6個DMSO濃度。 4.4.2 分別取4 μL 6個DMSO濃度的化合物，加入至396 μL的細胞外液中，100倍稀釋至 6個中間濃度，再分別取80 μL的6個中間濃度化合物，加入至320 μL的細胞外液中，5倍稀釋至需要測試的最終濃度。 4.4.3 最高測試濃度為40 μM, 依次分別為40, 13.3, 4.4, 1.48, 0.494, 0.165 μM共6個濃度。 4.4.4 最終測試濃度中的DMSO含量不超過0.2%，此濃度的DMSO對hERG鉀通道沒有影響。 4.4.5 化合物準備由Bravo儀器完成整個稀釋過程。 4.5 數據分析 實驗數據由GraphPad Prism 5.0軟體進行分析。 4.6 測試結果：見表7。 表7：本發明化合物hERG IC 50值結果
化合物編號 hERG IC 50（μM） 化合物編號 hERG IC 50（μM）
化合物16的鹽酸鹽 ＞ 40 化合物77 ＞ 40
化合物30的鹽酸鹽 ＞ 40 化合物81 ＞ 40
化合物32的鹽酸鹽 ＞ 40 化合物82的鹽酸鹽 14.9
化合物45的鹽酸鹽 32.6 化合物86的鹽酸鹽 21
化合物46的鹽酸鹽 ＞ 40 化合物87的鹽酸鹽 13.4
化合物54的鹽酸鹽 ＞ 40 化合物88的鹽酸鹽 21.9
化合物56的鹽酸鹽 ＞ 40 化合物89的鹽酸鹽 22.7
化合物59 ＞ 40 化合物90的鹽酸鹽 ＞ 40
化合物61 ＞ 40 化合物91的鹽酸鹽 ＞ 40
化合物62的鹽酸鹽 ＞ 40 化合物94的鹽酸鹽 ＞ 40
化合物67 ＞ 40 化合物98的鹽酸鹽 18.6
化合物70 18.7 化合物99的鹽酸鹽 27
化合物73的鹽酸鹽 ＞ 40 化合物111的鹽酸鹽 21.5
化合物76 ＞ 40 化合物121的鹽酸鹽 20.5
結論：本發明化合物對hERG鉀離子通道無顯著抑制作用。
實施5：化合物對人小細胞肺癌NCI-H1417細胞皮下異種移植腫瘤CB17-SCID小鼠模型的體內藥效學研究 5.1實驗目的： 本實驗的目的是研究本發明化合物對人小細胞肺癌NCI-H1417細胞皮下異種移植瘤在CB17-SCID小鼠模型體內藥效進行評估。 5.2實驗動物： 種屬：小鼠 品系：CB17-SCID小鼠 周齡及體重：6-8周齡, 體重18-22克 性別：雌性 供應商：北京維通利華實驗動物技術有限公司 5.3實驗方法與步驟 5.3.1細胞培養 人肺癌細胞NCI-H1417體外懸浮培養，培養條件為RPMI 1640培養基中加10%胎牛血清，100 U/mL青黴素和100 μg/mL鏈黴素，溫度為37 ºC，在5% CO 2細胞培養箱中培養，一周進行兩次常規的消化傳代處理。當細胞數量到達要求時，計數，重懸於PBS，密度為10 ×10 6個細胞/200 µL。 5.3.2 腫瘤細胞接種 將0.2 mL NCI-H1417腫瘤細胞（含10 ×10 6細胞）懸液 (PBS : 基質膠=1:1) 皮下接種於小鼠的右後背，藥效學實驗在接種細胞後第16天，腫瘤平均體積達到86 mm 3時，進行隨機分組，開始給藥。 5.3.3 受試物的配製 實驗用溶媒為5%二甲基亞碸/95% (10% Solutol)溶液。配製方法為：吸取3.8 mL PEG400加入34.2 mL雙蒸水中，加入2 mL二甲基亞碸混勻。受試物用溶媒溶解，配製成一定濃度均一溶液，於4℃保存。 5.3.4 腫瘤測量和實驗指標 實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5a × b 2, a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。 化合物的抑瘤療效用TGI(%)評價。TGI(%), 反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時腫瘤平均體積－該處理組開始給藥時腫瘤平均體積)/(溶媒對照組治療結束時腫瘤平均體積－溶媒對照組開始治療時腫瘤平均體積)]×100%。 5.4實驗結果：見表8。 表8 化合物對人小細胞肺癌NCI-H1417異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價 (基於給藥後第28天腫瘤體積計算得出)
組別 腫瘤體積平均值±SEM (mm 3) (第28天) TGI (%)
溶媒組: 5% DMSO / 95% (10% 15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯的水溶液) 446±50 /
化合物36的鹽酸鹽 (10 mg/kg, p.o., QD) 87 ± 11 99.65
化合物36的鹽酸鹽 (10 mg/kg, p.o., BID) 53 ± 3 109.13
化合物87的鹽酸鹽 (30 mg/kg, p.o., BID) 67 ± 5 105.17
化合物98的鹽酸鹽 (5 mg/kg, p.o., QD) 44 ± 2 111.58
化合物98的鹽酸鹽 (5 mg/kg, p.o., BID) 34 ± 1 114.20
化合物98的鹽酸鹽 (10 mg/kg, p.o., QD) 38 ± 3 113.35
化合物121的鹽酸鹽 (10 mg/kg, p.o., QD) 75 ± 4 103.19
結論：本發明化合物對人小細胞肺癌NCI-H1417異種移植瘤模型具有優異的抑瘤效果。
無
無

Claims (41)

  1. 一種式(Ⅱ)化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111108101-A0305-02-0278-1
     其中，L1為-C(=O)-或-C(=O)-NH-；R1為R1a或
    Figure 111108101-A0305-02-0278-2
    環A為
    Figure 111108101-A0305-02-0278-5
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0278-8
    T1為CH或N；T2為CR2c或N；T3為CR2或N；T4為CR2b或N；E1為單鍵、-C(R5)2-或-C(R5)2C(R5)2-；E2為-NR6-或-C(R61)2-；E3為單鍵、-C(R7)2-或-C(R7)2C(R7)2-；E4為O、S、CH2或NR2g；E5為O、CH2或NR2g；R1a為被1、2或3個Ra取代的C1-3烷基；R2a為H或鹵素； R2和R2b分別獨立地為H、鹵素、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(=O)2C1-3烷基、-NHC1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基或-NHC1-3烷基-C3-6元環烷基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(=O)2C1-3烷基、-NHC1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基和-NHC1-3烷基-C3-6元環烷基別獨立地任選被1、2或3個Rb取代；R2c為H；或者，R2和R2c及其所連接的C原子一起使結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0279-11
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0279-134
    Figure 111108101-A0305-02-0279-135
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0279-136
    T5、T6、T7、T8、T9、T10和T11分別獨立地為N或CRt；W1為O或NR2d；R2d為H、C1-4烷基、C3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、-C1-3烷基-C3-6元環烷基或-C1-3烷基-4-6元雜環烷基，其中所述C1-4烷基、C3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、-C1-3烷基-C3-6元環烷基和-C1-3烷基-4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2或3個Rc取代；R2e、R2f和R2g分別獨立地為H或C1-3烷基；R3分別獨立地為H、鹵素或C1-3烷氧基；R4和R8分別獨立地為H或C1-3烷基； R5分別獨立地為H、鹵素、OH、NH2、C1-3烷基、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2，其中所述C1-3烷基、-NHC1-3烷基和-N(C1-3烷基)2分別獨立地任選被1、2或3個Rd取代；R6為H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任選被1、2或3個Re取代；R61分別獨立地為H、鹵素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任選被1、2或3個Rf取代；R7分別獨立地為H、鹵素、OH、NH2、C1-3烷基、-NHC1-3烷基或-N(C1-3烷基)2，其中所述C1-3烷基、-NHC1-3烷基和-N(C1-3烷基)2分別獨立地任選被1、2或3個Rg取代；或者，當E1為-C(R5)2-，E2為-C(R61)2-且E3為單鍵時，R5和R61及其所連接的C原子一起使結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0280-16
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0280-18
    或者，當E2為-C(R61)2-時，兩個R61及其所連接的C原子一起使結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0280-19
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0280-22
    或者，當E3為單鍵時，R4和R8及其所連接的C原子一起使結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0280-23
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0280-26
    或者，當T1為CH且E1為-C(R5)2-時，R5和R8及其所連接的C原子一起使結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0281-27
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0281-29
    E6為NR6c或O；R6a和R6b分別獨立地為H、鹵素、OH、=O、NH2或C1-3烷基；R6c為H或C1-3烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分別獨立地為F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基；各Rt獨立地為H、F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基；n為1或2；所述4-6元雜環烷基包含1、2、3或4個獨立選自-O-、-NH-、-S-和N的雜原子或雜原子團。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為
    Figure 111108101-A0305-02-0281-32
     其中，R2為H、鹵素、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(=O)2C1-3烷基、-NHC1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基或-NHC1-3烷基-C3-6元環烷基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(=O)2C1-3烷基、-NHC1-3烷基、4-6元雜環烷基、-C(=O)4-6元雜環烷基和-NHC1-3烷基-C3-6元環烷基分別獨立地任選被1、2或3個Rb取代；Rb、R1a、R2a、R2b、R2d、R3、R4、R8、L1、T1、T4、T5、T6、E1、E2和E3如請求項1所定義。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分別獨立地為F、Cl、Br、OH、CN、COOH、NH2、CH3或OCH3。
  4. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，各Rt獨立地為H、F、Cl或CH3。
  5. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1a為被1、2或3個Ra取代的
    Figure 111108101-A0305-02-0282-33
  6. 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1a為
    Figure 111108101-A0305-02-0282-34
  7. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2a為H或F。
  8. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2和R2b分別獨立地為H、F、Cl、NH2、-OCH3、
    Figure 111108101-A0305-02-0283-35
    Figure 111108101-A0305-02-0283-37
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0283-38
    ，其中所述-OCH3、
    Figure 111108101-A0305-02-0283-39
    Figure 111108101-A0305-02-0283-41
    和
    Figure 111108101-A0305-02-0283-45
    分別獨立地任選被1、2或3個Rb取代。
  9. 如請求項8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2和R2b分別獨立地為H、F、Cl、NH2、-OCH3、
    Figure 111108101-A0305-02-0283-46
    Figure 111108101-A0305-02-0283-47
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0283-48
  10. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2d為H、CH3、
    Figure 111108101-A0305-02-0283-49
    Figure 111108101-A0305-02-0283-50
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0283-51
    ，其中所述CH3、
    Figure 111108101-A0305-02-0283-52
    Figure 111108101-A0305-02-0283-53
    和
    Figure 111108101-A0305-02-0283-54
    任選被1、2或3個Rc取代。
  11. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2d為H、CH3、
    Figure 111108101-A0305-02-0283-56
    Figure 111108101-A0305-02-0283-60
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0283-59
  12. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2e、R2f和R2g分別獨立地為H或CH3。
  13. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3分別獨立地為F或OCH3。
  14. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4和R8分別獨立地為H或CH3。
  15. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、-NH-CH3或
    Figure 111108101-A0305-02-0284-61
    ，其中所述CH3、-NH-CH3和
    Figure 111108101-A0305-02-0284-62
    分別獨立地任選被1、2或3個Rd取代。
  16. 如請求項15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5分別獨立地為H、OH、NH2、CH3或
    Figure 111108101-A0305-02-0284-64
  17. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6為H、CH3或CH2-CH3，其中所述CH3和CH2-CH3分別獨立地任選被1、2或3個Re取代。
  18. 如請求項17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6為H、CH2-CN或CH2-CF3。
  19. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R61分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、NH2或CH3，其中所述CH3任選被1、2或3個Rf取代。
  20. 如請求項19所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R61分別獨立地為H、F、OH或NH2。
  21. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6a和R6b分別獨立地為H、OH、=O、NH2或CH3。
  22. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6c為H或CH3。
  23. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R7分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、-NH-CH3或
    Figure 111108101-A0305-02-0285-65
    ，其中所述CH3、-NH-CH3和
    Figure 111108101-A0305-02-0285-66
    任選被1、2或3個Rg取代。
  24. 如請求項23所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R7分別獨立地為H、OH、NH2、CH3或
    Figure 111108101-A0305-02-0285-67
  25. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0285-68
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0285-69
  26. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0285-71
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0285-73
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0285-74
  27. 如請求項26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0285-76
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0285-77
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0285-80
  28. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0286-81
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0286-84
  29. 如請求項28所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0286-85
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0286-86
  30. 如請求項29所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0286-89
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0286-91
  31. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 111108101-A0305-02-0286-92
    為
    Figure 111108101-A0305-02-0286-93
  32. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為
    Figure 111108101-A0305-02-0286-95
    Figure 111108101-A0305-02-0286-96
    Figure 111108101-A0305-02-0287-97
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0287-98
  33. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環A為
    Figure 111108101-A0305-02-0287-100
    Figure 111108101-A0305-02-0287-101
    Figure 111108101-A0305-02-0287-102
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0287-103
  34. 如請求項33所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環A為
    Figure 111108101-A0305-02-0287-107
    Figure 111108101-A0305-02-0288-108
    Figure 111108101-A0305-02-0289-109
    Figure 111108101-A0305-02-0289-112
    或
    Figure 111108101-A0305-02-0289-113
  35. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為
    Figure 111108101-A0305-02-0289-114
     其中， R2和R2b分別獨立地為H、鹵素、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(=O)2C1-3烷基、4-6元雜環烷基或-C(=O)4-6元雜環烷基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(=O)2C1-3烷基、4-6元雜環烷基和-C(=O)4-6元雜環烷基分別獨立地任選被1、2或3個Rb取代；Rb、R2a、R2d、R4、R5、R8、T1、T4、T5、T6、E1、E2和E3如請求項1所定義。
  36. 如請求項35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為
    Figure 111108101-A0305-02-0290-116
     其中，R2a、R2d、Rt、R5、T4和T5如請求項35所定義。
  37. 如請求項36所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物為
    Figure 111108101-A0305-02-0290-117
     其中，R2a、R2d、Rt、T4和R5如請求項36所定義。
  38. 一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111108101-A0305-02-0291-118
    Figure 111108101-A0305-02-0292-119
    Figure 111108101-A0305-02-0293-120
    Figure 111108101-A0305-02-0294-121
    Figure 111108101-A0305-02-0295-122
    Figure 111108101-A0305-02-0296-123
    Figure 111108101-A0305-02-0297-124
  39. 如請求項38所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
    Figure 111108101-A0305-02-0297-125
    Figure 111108101-A0305-02-0298-126
    Figure 111108101-A0305-02-0299-127
    Figure 111108101-A0305-02-0300-128
    Figure 111108101-A0305-02-0301-129
    Figure 111108101-A0305-02-0302-130
    Figure 111108101-A0305-02-0303-131
    Figure 111108101-A0305-02-0304-133
  40. 如請求項1-39任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽。
  41. 如請求項1-40任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療LSD1相關疾病的藥物上的應用。
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