CN113439080B - 作为pd-l1免疫调节剂的乙烯基吡啶甲酰胺基化合物 - Google Patents

作为pd-l1免疫调节剂的乙烯基吡啶甲酰胺基化合物 Download PDF

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Abstract

公开了一种PD‑L1抑制剂，具体公开了作为PD‑L1免疫调节剂的式(I)所示化合物、药学上可接受的盐或其异构体。

Description

作为PD-L1免疫调节剂的乙烯基吡啶甲酰胺基化合物
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201910107940.3，申请日：2019-02-02。
技术领域
本发明涉及一种PD-L1免疫调节剂，具体涉及作为PD-L1免疫调节剂的式(I)所示化合物、药学上可接受的盐或其异构体。
背景技术
肿瘤细胞免疫逃逸的发生是一个多因素参与、多机制调控的复杂过程。PD-1/PD-L1在促进肿瘤发生、发展过程中的作用备受关注。近年来，运用免疫组化、流式细胞术以及细胞免疫荧光等方法已在肝癌、黑素瘤、肾细胞癌以及乳腺癌等多种类型肿瘤患者病灶局部、外周血免疫细胞甚至循环肿瘤细胞中检测到PD-L1的高表达，表达PD-1分子的淋巴细胞或树突状细胞与其结合可抑制免疫细胞的功能，从而削弱机体抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞表面的PD-L1可作为阻碍免疫效应细胞等免疫杀伤肿瘤细胞的分子屏障。
尽管阻断PD-1/PD-L1通路的单药免疫治疗已显示出强大的抗癌活性，但仍有部分患者治疗效果欠佳，许多晚期恶性肿瘤患者由于肿瘤负荷较大、免疫耐受以及体内抗肿瘤免疫抑制微环境形成等因素导致机体对单药免疫治疗不敏感，甚至产生抵抗。因此，与单药治疗相比，联合抗PD-1/PD-L1免疫疗法的综合治疗也许能获得更好的疗效。
本发明研究发现一系列结构新颖的小分子具有独特的药理学性质独特，可以显著地降低PD-L1的表达，增敏免疫检查点药物的药效，与PD-1/PD-L1联用可以达到协同抗肿瘤效果。这极其具有临床应用价值，能够使原先免疫检查点药物弱应答或不应答的患者增强应答，提高患者适用人群。本发明化合物对黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等多种类型的肿瘤具有潜在的治疗意义。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000308452190000031
其中，
R1选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Ra取代C1-3烷基；
Z选自-O-、-N(Rb)-和-C(Rc)(Rd)-；
Ra和Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基；
Rb选自H和C1-3烷基；
Rd选自4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
所述4-6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rd选自吗啉基和哌啶基，所述吗啉基和哌啶基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rd选自
Figure GPA0000308452190000032
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Z选自-O-、-NH-和-
Figure GPA0000308452190000033
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure GPA0000308452190000041
其中，
R1、R2、R3和Rd如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
Figure GPA0000308452190000042
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure GPA0000308452190000051
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或者上述组合物在制备PD-L1免疫调节剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述PD-L1免疫调节剂相关药物是用于实体瘤的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure GPA0000308452190000061
和楔形虚线键
Figure GPA0000308452190000062
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure GPA0000308452190000063
和直形虚线键
Figure GPA0000308452190000064
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure GPA0000308452190000065
表示楔形实线键
Figure GPA0000308452190000066
或楔形虚线键
Figure GPA0000308452190000067
或用波浪线
Figure GPA0000308452190000068
表示直形实线键
Figure GPA0000308452190000069
和直形虚线键
Figure GPA00003084521900000610
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000308452190000081
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000308452190000082
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000308452190000083
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(B℃)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fm℃)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure GPA0000308452190000091
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表PE；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；B℃代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；B℃2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；S℃l2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺，Pd(PPh3)2Cl2代表双三苯基膦二氯化钯；TBSCl代表叔丁基二甲基氯硅烷；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure GPA0000308452190000092
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果：与对照例1和2相比，本发明化合物对PD-L1基因表达具有高效的下调作用；本发明化合物对PD-L1蛋白表达水平具有高效的下调作用。
附图说明
图1：本发明化合物在CT26细胞上对PD-L1基因表达水平的影响。
图2：本发明化合物在MCF7细胞上对PD-L1基因表达水平的影响。
图3：本发明化合物PD-L1蛋白表达水平结果。
GAPDH：(甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
对照例1和2的制备说明
对照例1
Figure GPA0000308452190000101
和对照例2
Figure GPA0000308452190000102
根据专利WO2017024968A1实施例32和实施例47制备。
中间体1d的制备
Figure GPA0000308452190000103
步骤一
20℃下，向1-(3，5-二氯吡啶-4-)乙醇(85.60g，445.74mmol)，三乙胺(90.21g，891.47mmol)的二氯甲烷(1.50L)溶液中，滴加乙酰氯(41.99g，534.88mmol)，在20℃下搅拌1小时后，减压蒸干溶剂，残余物通过柱快速硅胶柱纯化得到化合物1a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，2H)，6.25(q，J＝6.8Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.63(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤二
20℃下，向化合物1a(31g，243mmol)、DMSO(78mL)与1M NaH2PO4/Na2HPO4缓冲液(pH7.5，775mL)的混合溶液中加入诺维信脂肪酶435(31.78g)。在51℃下搅拌129小时后，加水(1L)稀释，用乙酸乙酯(1L×5)萃取。合并的有机层用水(500mL)，盐水(500mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的残余物通过快速硅胶柱纯化得到化合物1b。
LCMS(ESI)m/z：233.9[M+1]+。
步骤三
20℃下，向化合物1b(12.00g，51.26mmol)的四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)混合溶液中，滴加1M氢氧化钠溶液(51.26mL，51.26mmol)，在20℃下搅拌半小时后，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥减压蒸干溶剂得到化合物1c。
LCMS(ESI)m/z：191.8[M+1]+。
步骤四
0℃冰浴下，向化合物1c(18g，94mmol)和三乙胺(28.45g，281mmol)的二氯甲烷(400mL)混合溶液中缓慢加入甲烷磺酰氯(32.21g，281.2mmol)。反应液在室温条件下搅拌4个小时。反应完成后，加水淬灭反应并用二氯甲烷(500mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干得到残留物，通过柱层析得到化合物1d。
中间体1h的制备
Figure GPA0000308452190000111
步骤五
室温下，向1-氢-吲唑-5-羟基(54g，0.4mol)和咪唑(40g，0.6mol)的DMF(1L)溶液中分批加入TBSCl(90g，0.6mol)。加完后，反应在15℃下搅拌5个小时。最终反应液加入3升水稀释，用乙酸乙酯(0.8L×3)萃取，合并的有机相用水(0.8L×3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶柱层析纯化得到化合物1e。
LCMS(ESI)m/z：249[M+1]+。
步骤六
10℃下，向化合物1e(90g，0.36mol)的二氯甲烷(1.2L)的溶液中分批加入NIS(88g，0.4mol)。反应液在10℃下搅拌2个小时。用10％的亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，有机层用饱和食盐水洗涤(300mL×2)，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到化合物1f。
LCMS(ESI)m/z：375[M+1]+。
步骤七
先将化合物1f(125g，334mmol)溶解到二氯甲烷(1L)和四氢呋喃(0.4L)的混合溶剂里面，然后把甲基磺酸(6.0g，60mmol)加进去，最后将3，4-四氢化-2氢-吡喃(124.2g，0.92mol)分批加入反应液中。加完后，在12℃下搅拌5个小时。反应完的反应液用二氯甲烷(500mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤。有机层用饱和食盐水再次洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到化合物1g。
LCMS(ESI)m/z：459[M+1]+。
步骤八
10℃下，向化合物1g(132g，0.29mol)的四氢呋喃(1.4L)溶液中一次性加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.35L，0.35mol，1mol/L)。混合溶液在10℃下搅拌2个小时。将反应液倒入1.5升的冰水中，充分搅拌20分钟。水相用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤蒸发。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到化合物1h。
LCMS(ESI)m/z：345[M+1]+。
中间体1k的制备
Figure GPA0000308452190000121
步骤九
氮气保护下，化合物1h(24g，88.9mmol)，实施例1d(35g，101.7mmol)和碳酸铯(57.9g，177.7mmol)的乙腈(1000mL)溶液在油浴下加热到110℃并搅拌反应12个小时。反应完成后，过滤，取滤液蒸干得到残留物，通过柱层析得到化合物1i。
LCMS(ESI)m/z：518.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，2H)，7.46(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.08(d，J＝6.8Hz，1H)，5.64～5.59(m，1H)，4.01～3.97(m，1H)，3.73～3.69(m，1H)，2.48～2.47(m，1H)，2.13～2.11(m，2H)，1.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.75～1.64(m，3H)。
步骤十
室温氮气下，向化合物1i(24g，46.3mmol)的DMF(500mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(1.63g，2.32mmol)和甲酸钠(9.5g，139.0mmol)。然后氢化瓶用一氧化碳气体置换，使瓶内充满一氧化碳气体。反应液在一氧化碳(50psi)及80℃下搅拌反应12个小时。过滤，滤液浓缩干，残留物通过柱层析得到化合物1j。
LCMS(ESI)m/z：420.1[M+1]+。
步骤十一
0℃条件下，向化合物1j(10g，23.8mmol)的乙醇(180mL)溶液中加入水合肼(2.38g，47.6mmol)，然后该混合物在20℃下搅拌3小时。加入乙二胺(2.86g，47.6mmol)和氯化亚铜(2.35.6g，23.8mmol)，10分钟之后，在0℃条件下，慢慢滴加三溴氟甲烷(16.1g，59.6mmol)，滴加完毕之后，在20℃下搅拌16小时。薄层色谱板检测反应完成，滴加1mol柠檬酸淬灭反应，水层用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，结合有机层饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱纯化得到化合物1k。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，2H)，7.46-7.43(m，1H)，7.13-7.10(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.5Hz，1H)，6.33(d，J＝2.5Hz，1H)，6.25(d，J＝20Hz 1H)，6.02(q，J＝6.7Hz，1H)，5.69-5.57(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，2.54-2.40(m，1H)，2.19-2.06(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.80(d，J＝6.5Hz，3H)，1.76-1.60(m，2H)。
实施例1：化合物1的盐酸盐
Figure GPA0000308452190000131
Figure GPA0000308452190000141
步骤十二
将四氢呋喃(12mL)和水(3mL)加入到装有化合物1k(500mg，0.98mmol)和2-羧酸甲酯-5-硼酸嚬哪醇酯吡啶(464mg，1.76mmol)的单口烧瓶(50mL)中；将Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)和无水磷酸钾(413mg，1.96mmol)加入到反应瓶中；氮气保护下反应烧瓶加热到80℃，搅拌16小时；反应液冷却，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋干；残余物通过快速硅胶柱纯化得到目标化合物11。
LCMS(ESI)m/z：571.4[M+H]+。
步骤十二
将甲醇(4mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)加入到装有化合物11(285mg，0.5mmol)和一水合氢氧化锂(105mg，2.5mmol)的单口烧瓶(50mL)中；反应烧瓶室温下搅拌16小时；TLC检测反应完成；加入水(5mL)，盐酸水溶液(1M)调节反应液pH到5，二氯甲烷(8mL×3)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋干，得到目标化合物1m。
步骤十三
将N-Boc-哌嗪(90mg，0.48mmol)加入到装有化合物1m(90mg，粗品)的DMF(2mL)溶液的拇指瓶(10mL)中；然后HATU(57mg，0.24mmol)和DIEA(30mg，0.24mmol)加入，该反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相饱和食盐水(9mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋干，残余物通过制备板纯化得到目标化合物1n。
LCMS(ESI)m/z：725.5[M+H]+。
步骤十四
向化合物1n(40mg，0.06mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.5mL，4N)，该反应液在40℃下搅拌30分钟。反应液直接真空旋干，残余物通过制备色谱柱纯化得到化合物1的盐酸盐。化合物1的盐酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物1。
LCMS(ESI)m/z：541.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.15(br s，1H)，8.49-8.74(m，4H)，8.09(br d，J＝6.78Hz，1H)，7.60(br d，J＝9.03Hz，1H)，7.19-7.43(m，3H)，6.19(br d，J＝6.53Hz，1H)，4.08(br s，4H)，3.44(br s，4H)，1.85(br d，J＝6.53Hz，3H)。
表1中实施例化合物的制备可以参照前述实施例1中制备化合物1的路线类似的步骤方法进行制备，从化合物1m和顺式2，6-二甲基哌嗪制备化合物2的盐酸盐。化合物2的盐酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物2。
表1
Figure GPA0000308452190000151
实施例3：化合物3的盐酸盐
Figure GPA0000308452190000152
Figure GPA0000308452190000161
步骤一
将Pd(dppf)Cl2(147mg，0.2mmol)加入到化合物1i(1g，1.93mmol)，乙烯基频那醇硼酸酯(0.39g，2.51mmol)和无水磷酸钾(819mg，3.86mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的溶液中。氮气保护下，加热到80℃条件下搅拌16小时；冷却，加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过快速硅胶柱纯化得到化合物3a。
LCMS(ESI)m/z：418.3[M+H]+。
步骤二
将Pd(OAc)2(40mg，0.2mmol)和三邻甲苯基膦(55mg，0.2mmol)加入到化合物3a(750mg，1.79mmol)，三乙胺(544mg，5.38mmol)和5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(465mg，2.15mmol)的DMF(10mL)溶液中；氮气保护下，加热到100℃条件下搅拌5小时，冷却，直接油泵旋干，残余物用快速硅胶柱纯化，得到化合物3b。
LCMS(ESI)m/z：553.4[M+H]+；
步骤三
将三甲基铝(0.45mL，0.90mmol)慢慢滴加入化合物3b(100mg，180μmol)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(42mg，0.36mmol)的甲苯(4mL)溶液中；滴加完成后，10℃搅拌3小时。慢慢地加入到水(10mL)中淬灭反应，盐酸水溶液(1M)调解反应液pH到6，乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相饱和食盐水(6mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋干，得到化合物3c。
LCMS(ESI)m/z：635.6[M+H]+。
步骤四
化合物3c(30mg，0.04mmol)加入到乙酰氯(200.00μL)的甲醇(2.00mL)溶液中，在40℃下搅拌60分钟。反应液直接真空旋干，经过液相色谱柱分离纯化(盐酸体系)纯化得到化合物3的盐酸盐。化合物3的盐酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物3。
LCMS(ESI)m/z：551.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.52(s，2H)，8.31(dd，J＝2.13，8.41Hz，1H)，7.86(d，J＝8.28Hz，1H)，7.65(d，J＝16.81Hz，1H)，7.49(d，J＝9.03Hz，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.22(dd，J＝2.26，9.03Hz，1H)，6.24(q，J＝6.69Hz，1H)，3.54(br s，3H)，3.34-3.39(m，2H)，3.23(s，1H)，2.92(br s，1H)，1.87(d，J＝6.53Hz，3H)，1.30-1.51(m，6H)。
实施例4：化合物4的盐酸盐
Figure GPA0000308452190000171
步骤一
将三甲基铝(0.44mL，0.88mmol)慢慢滴加入化合物11(100mg，175μmol)和吗啡林(31mg，0.35mmol)的甲苯(4mL)溶液中；滴加完成后，室温搅拌2小时，加热到110℃反应16小时；慢慢地加入到水(6mL)中淬灭反应，饱和碳酸氢钠水溶液调解反应液pH到8，乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相饱和食盐水(6mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋干，残余物通过薄层制备层析板(PE∶EA＝1∶3)纯化得到化合物4a。
LCMS(ESI)m/z：626.5[M+H]+。
步骤二
0℃条件下，将乙酰氯(1mL)加入到装有无水甲醇(4mL)的单口烧瓶(50mL)中，然后升到室温搅拌10分钟；将上述搅拌好的混合溶液(1mL)加入到装有化合物4a(30mg，0.045mmol)的甲醇(1mL)单口反应瓶(50mL)中；反应烧瓶加热到40℃，搅拌1小时；冷却，真空浓缩，残余物通过制备色谱柱(HCl)纯化得到化合物4的盐酸盐。化合物4的盐酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物4。
LCMS(ESI)m/z：542.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(m，1H)，6.98(s，2H)，6.89-6.95(m，1H)，6.38(br d，J＝8.03Hz，1H)，5.97(d，J＝9.79Hz，1H)，5.69-5.74(m，2H)，5.54-5.67(m，1H)，4.61(q，J＝6.78Hz，1H)，2.02-2.33(m，8H)，0.29(d，J＝6.78Hz，3H)。
实施例5：化合物5的盐酸盐
Figure GPA0000308452190000181
步骤一
将1，2-二氯乙烷(20mL)加入装有1-叔丁氧羰基-哌啶酮(1g，5.02mmol)和吗啡啉(874mg，10mmol)单口烧瓶(50mL)中；将乙酸(0.15g，2.51mmol)加入到反应瓶中；反应烧瓶在15℃下搅拌3小时；然后三乙酰基氰基硼氢化钠(1.6g，7.53mmol)加入到反应瓶，继续在15℃下搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭，二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压过滤，真空旋干得到目标化合物5a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17-4.12(m，4H)，3.79-3.73(m，J＝7.78Hz，4H)，2.50-2.82(m，6H)，2.39(m，1H)，1.85(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤二
向化合物7a(500mg，粗品)的甲醇(10mL)溶液中加入氯化氢-乙酸乙酯(2mL，4N)；该反应液在40℃下搅拌2小时。，TLC检测原料消失；反应液冷却，直接旋干得化合物5b。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，3.79-4.05(m，4H)，3.39(br s，5H)，3.05(br s，2H)，2.86(br d，J＝11.29Hz，2H)，2.27(br d，J＝12.05Hz，2H)，1.93(br d，J＝11.04Hz，2H)。
步骤三
将三甲基铝(0.22mL，0.44mmol)慢慢滴加到化合物7b(50mg，88μmol)和化合物11(30mg，0.18mmol)的甲苯(2mL)溶液中；滴加完成后，室温搅拌1小时，加热到110℃反应5小时。慢慢地加入到水(5mL)中淬灭反应，盐酸水溶液(2M)调解反应液pH到6，乙酸乙酯(4mL×2)萃取，合并有机相饱和食盐水(6mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋干，残余物通过薄层制备层析板(PE∶EA＝1∶2)纯化得到化合物5c。
LCMS(ESI)m/z：709.6[M+H]+。
步骤四
0℃条件下，将乙酰氯(1mL)加入到装有无水甲醇(4mL)的单口烧瓶(50mL)中，然后升到室温搅拌10分钟；将上述搅拌好的混合溶液(1mL)加入到装有化合物7c(25mg，0.04mmol)的甲醇(1mL)单口反应瓶(50mL)中；反应烧瓶加热到40℃，搅拌1小时。冷却，真空浓缩，制备色谱柱(盐酸)分离纯化，得到化合物5的盐酸盐。化合物5的盐酸盐加入碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩可得到化合物5。
LCMS(ESI)m/z：625.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，8.58-8.65(m，3H)，8.07(d，J＝8.28Hz，1H)，7.58(d，J＝10.04Hz，1H)，7.22-7.36(m，3H)，6.20(q，J＝6.61Hz，1H)，4.79-4.93(m，1H)，4.06-4.17(m，3H)，3.93(brt，J＝11.80Hz，2H)，3.53-3.72(m，3H)，3.28(dt，J＝3.39，11.98Hz，2H)，3.04(br s，1H)，2.22-2.46(m，2H)，1.94(br s，2H)，1.86(d，J＝6.53Hz，3H)。
生物测试数据：
实验例1：本发明化合物对PD-L1基因表达影响
实验目的：
通过qPCR实验检测化合物对MCF7细胞和CT26细胞的PD-L1影响，来评价化合物对PD-L1基因的下调作用。
实验方法：
MCF7细胞(来源：ATCC)和CT26细胞(来源：ATCC)分别加入250nM的化合物及干扰素γ刺激，培养48小时后收样，利用qPCR法检测；DMSO在检测反应中的含量为0.1％。
试剂：
Takara PrimeScriptTM RT Master Mi×Kit-RR036A
Thermo Power SYBRTM Green PCR Master Mi×Kit-4367659
QIAGEN RNeasy Mini Kit-74106。
化合物：
待测化合物溶解在100％的DMSO体系中稀释成10mM待用。干扰素γ以PBS稀释，处理终浓度为100ng/mL。
实验过程：
向细胞样品中分别添加各化合物和干扰素γ，使其终浓度分别为250nM和100ng/mL。加药孵育48小时后利用RNeasy试剂盒抽提细胞的RNA，并用Takara反转试剂盒反转为cDNA。取cDNA并添加基因引物、SYBRTM Green试剂通过qPCR方法检测目的基因的相对含量。
反应检测：
利用QuantStudio 7仪器读板得到目的基因的相对丰度。
实验结果见图1(CT26细胞)和图2(MCF7细胞)。
实验结论：
与对照例1和2相比，本发明化合物对PD-L1基因表达具有高效的下调作用。
实验例2本发明化合物的对PD-L1蛋白水平影响
实验目的：
通过免疫印迹实验检测化合物对CT26细胞的PD-L1影响，来评价化合物对PD-L1基因的下调作用。
实验方法：
CT26细胞(来源：ATCC)分别加入250nM的化合物及干扰素γ刺激，培养48小时后收样，利用免疫印迹实验检测；DMSO在检测反应中的含量为0.1％。
试剂：
兔抗鼠PD-L1抗体：Abcam-ab213480。
化合物：
待测化合物的盐酸盐溶解在100％的DMSO体系中稀释成10mM待用。干扰素γ以PBS稀释，处理终浓度为100ng/mL。
实验过程：
向细胞样品中分别添加各化合物和干扰素γ，使其终浓度分别为250nM和100ng/mL。加药孵育48小时后裂解细胞抽提全蛋白，并通过免疫印迹实验方法检测目的蛋白的含量。
反应检测：
利用Bio-Rad仪器扫描得到目的蛋白的图像。
实验结果见图3。
实验结论：
与对照例1和2相比，本发明化合物对PD-L1蛋白表达水平具有高效的下调作用。

Claims (16)

1.式(Ⅰ)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003801483040000011
其中，
R1选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基；
Z选自-O-、-N(Rb)-和-C(Rc)(Rd)-；
Ra和Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基；
Rb选自H和C1-3烷基；
Rd选自4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
所述4-6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Ra取代。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rd选自吗啉基和哌啶基，所述吗啉基和哌啶基任选被1、2或3个R取代。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rd选自
Figure FDA0003801483040000012
6.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Z选自-O-、-NH-和-
Figure FDA0003801483040000013
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure FDA0003801483040000021
其中，
R1、R2和R3以及Rd如权利要求1所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Ra取代。
9.根据权利要求8所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3。
10.根据权利要求7～9任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rd选自吗啉基和哌啶基，所述吗啉基和哌啶基任选被1、2或3个R取代。
11.根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rd选自
Figure FDA0003801483040000022
12.下式所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
Figure FDA0003801483040000023
13.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure FDA0003801483040000031
14.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～13任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1～13任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者权利要求14所述的组合物在制备PD-L1免疫调节剂相关药物上的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述PD-L1免疫调节剂相关药物是用于实体瘤的药物。
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