CN102614168A - 一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用 - Google Patents

一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用。该青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其药用盐能够抑制白血病细胞的增殖，阻滞肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡。本发明的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其药用盐能用于制备治疗白血病的药物，特别是用于制备治疗急性白血病的药物，更特别是用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物。

Description

一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用
技术领域
本发明涉及青蒿素衍生物及其药用盐的应用。
背景技术
白血病是血液系统的恶性肿瘤，是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，严重危害人类健康。其中，急性白血病是一类急速发展的疾病，其导致骨髓和血液中未成熟的血细胞大量积累，包括急性髓细胞性白血病(AML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
急性髓细胞性白血病(acute myelocytic leukemia，AML)或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。它是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病，是造血系统的克隆性恶性疾病。
目前治疗白血病标准方法包括常规化疗、骨髓移植和放射治疗。但是，大多数病人的预后依旧很差。治疗后的严重副反应(如感染，出血，移植后的排斥反应等)或疾病的复发严重地影响了患者的生存率。因此寻找新型的高效的抗肿瘤药物以提高患者的完全缓解率和生存期，显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用，为白血病患者提供一种新型的治疗药物。
本发明的青蒿素衍生物为二蒿乙醚基胺，具有如下结构：
Figure BDA0000046334500000011
经发明人广泛而深入的研究，发现水溶性的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺马来酸盐(标记为SM1044)能够抑制白血病细胞增殖，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡。表明本发明的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其药用盐能用于制备治疗白血病的药物，特别是用于制备治疗急性白血病的药物，更特别是用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物。
附图说明
图1为急性髓细胞性白血病M2b细胞株Kasumi-1细胞在SM1044处理下的生长抑制曲线图。
图2为流式细胞仪检测Kasumi-1细胞凋亡率曲线图。
图3A为SM1044诱导Kasumi-1细胞融合蛋白AML1-ETO降解试验的电泳图；图3B为SM1044诱导Kasumi-1细胞融合蛋白AML1-ETO在mRNA水平的变化的电泳图。
图4为流式细胞仪检测急性髓细胞性白血病Kasumi-1细胞DNA含量分布图。
图5为流式细胞仪检测Kasumi-1细胞线粒体跨膜电位结果图。
图6为SM1044抑制小鼠的Kasumi-1细胞移植瘤生长曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
实施例1青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺马来酸盐的制备
本实施例从已知化合物羟基蒿乙醚(参考文献：李英等，药学学报，1981，16：429-439)出发，先制成它的对甲苯磺酸酯，然后在溶剂二甲基甲酰胺中与氨水反应即得到二蒿乙醚基胺，反应路线为：
Figure BDA0000046334500000021
随后将制得的二蒿乙醚基胺再制成马来酸盐。
具体操作如下：
将羟基蒿乙醚的对甲苯磺酸酯(1.54g)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，再加氨水(0.5mL)搅拌加热至40-50℃，反应20h左右。TLC检测原料点基本消失后，将反应液倒入冰水，用乙酸乙酯反复提取，合并有机相，再用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过柱层析(硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/三乙胺的混合溶剂，梯度洗脱的浓度为1/19/1→1/10/1，v/v/v)。得到浅黄色油状产物0.4g，收率40％。油状产物用少许乙酸乙酯溶解后，慢慢滴入马来酸/乙酸乙酯溶液至弱酸性，即有固体析出，将此马来酸盐过滤，乙醇/石油醚重结晶，得白色晶体。熔点：140～142℃。1HNMR(游离碱，300MHz，CDCl3)δ：5.40(s，2H)，4.82(d，J＝3.3Hz，2H)，3.97(m，2H)，3.56(m，2H)，2.84(m，4H)，1.43(s，6H)，0.95(d，J＝6.0Hz，6H)，0.90(d，J＝7.2Hz，6H)。质谱分析(游离碱C34H55NO10)：m/z 638(M+1)+。元素分析(马来酸盐，C38H59NO14)：计算值为C60.53、H 7.89、N 1.86；实测值为C60.72、H 8.00、N 1.73。
以上分析数据确证二蒿乙醚基胺马来酸盐(SM 1044)的结构如下：
Figure BDA0000046334500000031
实施例2SM1044对白血病细胞的抑制试验
首先将SM1044溶解于三蒸水中，浓度为1mg/ml，然后选取典型的急性髓细胞性白血病M2b细胞株Kasumi-1细胞进行实验。我们将5×104个细胞悬于200μl培养，接种于96孔板。分别设置空白组、不加药的对照组、不同浓度(0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、10μM SM1044)加药组，每种浓度设置3个平行孔。培养24h后加入MTT(5mg/ml)继续培养4h。离心，吸掉180μl上清，每孔加入180μlDMSO，置于摇床振荡15min。酶标仪检测570nm吸光值(A)，计算半数抑制浓度IC50。结果显示，Kasumi-1细胞对SM1044敏感，IC50为0.17μM，表明SM1044能抑制白血病细胞的增殖。
然后将5×104个Kasumi-1细胞悬于200μl培养基，接种于96孔板。分别设置空白组、不加药的对照组、不同浓度(0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、10μM SM1044)加药组，分别培养6h、12h、24h、48h、72h后加入MTT检测抑制率。结果如图1所示，SM1044对Kasumi-1细胞有增殖抑制效应，当SM1044浓度为0.1μM～10μM时，作用于Kasumi-1细胞24～72小时内可抑制细胞增殖，其中当药物浓度达到1μM时即可显著抑制细胞的增殖。我们发现SM1044对Kasumi-1的增殖抑制的效应随着时间和药物浓度的增大而增大，表明SM1044对Kasumi-1细胞的增殖抑制效应有时间和剂量依赖性。
实施例3SM1044诱导Kasumi-1细胞凋亡试验
将5×105个Kasumi-1细胞悬于1ml培养基，接种于24孔板。分别设置对照组(Con)、不同浓度(0.1μM，1μM，5μM，10μM SM1044)加药组，分别培养24h和48h，收集待检测细胞1×106个，预冷的磷酸盐缓冲液(PBS)洗2遍后用200μl结合缓冲液(binding buffer)重悬，加入5μl Annexin V-FITC和5μl碘化丙啶(PI)，轻轻混匀，于室温避光孵育15min，1h内流式细胞仪检测，结果如图2所示，SM1044浓度为0.1μM～10μM，作用于Kasumi-1细胞24～48小时内能诱导细胞凋亡。表明SM1044可诱导Kasumi-1细胞凋亡，凋亡细胞随药物浓度的增大和处理时间的延长而增加。
实施例4SM1044诱导Kasumi-1细胞融合蛋白AML1-ETO降解试验
将1×107个Kasumi-1细胞悬于20ml培养基中，接种于细胞培养皿中。分别设置对照组(Con)、不同浓度(0.1μM，1μM，5μM SM1044)加药组，培养24h后抽提总mRNA，用RT-PCR方法检测融合蛋白在mRNA水平的变化，如图3A所示，结果表明SM1044不影响融合基因AML1-ETO的转录。然后将1×106个Kasumi-1细胞悬于2ml培养基，接种于6孔板。分别设置对照组(Con)、不同浓度(0.1μM，1μM，5μM SM1044)加药组，培养24h后抽取细胞总蛋白，通过western blot的方法，用抗ETO的抗体检测融合蛋白AML1-ETO的变化，如图3B所示，结果表明SM1044可降解融合蛋白AML1-ETO，当SM1044浓度为1μM时即可诱导融合蛋白AML1-ETO的降解。结果表明SM1044不影响融合基因AML1-ETO的转录，只诱导融合蛋白的降解。
实施例5SM1044阻滞Kasumi-1细胞周期试验
将1×106个Kasumi-1细胞悬于2ml培养基，接种于6孔板。分别设置对照组(Con)、不同浓度(0.1μM，1μM，5μM SM1044)加药组，培养24h后收集细胞，PBS洗涤2次，加入70％的冷乙醇4℃固定过夜。用PBS洗涤细胞，重悬于含有10mg/ml RNA酶的PBS中，37℃共同孵育30min，再加入50μg/ml PI进行细胞DNA染色，1h内流式细胞仪分析细胞DNA含量分布。结果如图4及表1所示，Kasumi-1细胞经SM1044处理后被阻滞在G0/G1期，从而显示G0/G1期的细胞增多，以1μM和5μM二个浓度的SM1044处理尤为明显，如5μM SM1044处理使G0/G1期细胞由58.33％增加至71.07％，S期细胞减少。表明SM1044可以阻滞细胞周期，使细胞停止生长，从而诱导细胞凋亡。
表1SM1044对Kasumi-1细胞周期的影响
  Con   0.1μM   1μM   5μM
  G0/G1   58.33％   59.62％   71.75％   71.07％
  G2   8.00％   6.01％   6.70％   6.00％
  S   33.67％   34.37％   21.75％   21.92％
实施例6SM1044诱导Kasumi-1细胞线粒体跨膜电位丢失试验
将1×106个Kasumi-1细胞悬于2ml培养基，接种于6孔板。分别设置对照组(Con)、不同浓度(0.1μM，1μM，5μM SM1044)加药组，培养分别24h和48h后，加入20nM DiOC6(3)于37℃孵育15min，PBS洗细胞2次，再用100μl PBS重悬细胞，流式细胞仪检测。DiOC6(3)阴性的细胞为线粒体跨膜电位丢失的细胞。图5和表2显示SM1044使Kasumi-1细胞的线粒体跨膜电位丢失，同时电位丢失有时间和浓度的依赖性。细胞凋亡包括内在途经和外在途径，其中线粒体跨膜电位的丢失是细胞凋亡内在途经的重要表现，因此以上实验表明SM1044通过内在途经诱导Kasumi-1细胞的凋亡
表2SM1044诱导DiOC6(3)阴性的Kasumi-1细胞的百分率
  Con   0.1μM   1μM   5μM
  24h   10.3％   24.1％   33.8％   63.2％
  48h   10.2％   44.9％   47.1％   79.2％
实施例7SM1044抑制小鼠的Kasumi-1细胞移植瘤生长试验
建立急性髓细胞性白血病M2b细胞株Kasumi-1细胞小鼠移植瘤模型，皮下注射1×107Kasumi-1细胞，小鼠肿块长到5mm左右，将小鼠分为三组，分别为对照组(Con)、5mg/kg SM1044及10mg/kg SM1044的加药组。每天予以腹腔注射，每次注射量为0.125ml，其中对照组注射生理盐水，疗程为18天，每日测量小鼠肿块大小。如图6所示，在小鼠移植瘤模型中5mg/kg、10mg/kg的SM1044均能够抑制肿瘤的生长，第10天时三组小鼠的肿块大小分别0.85±0.02cm2、0.47±0.13cm2、0.32±0.09cm2，第18天时三组小鼠肿块大小分别为1.72±0.06cm2、1.31±0.05cm2、0.85±0.08cm2，加药组小鼠肿块明显比对照组的小，说明SM1044能够在小鼠体内抑制肿瘤细胞的增殖。
青蒿素(artemisinin)是从植物黄花蒿中提取出的具有过氧基团的倍半萜内酯，青蒿琥酯(artesunate)、蒿甲醚(artemether)和二氢青蒿素(dihydroartemisinin)等均为青蒿素的衍生物。目前上述青蒿素类药物已成为在世界范围内治疗疟疾的第一线药物。虽然近20年来，国内外学者开展了青蒿素类化合物的抗肿瘤作用的研究，证明青蒿素类化合物体外抗瘤谱广，但是具体在体内实施中往往疗效不佳，而最终没能进一步深入研究。我们试图在原有的基础上研究一种新型的青蒿素衍生物，以期提高抗肿瘤作用的效果。本实验采用新型的水溶性青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺马来酸盐，对抑制白血病细胞增殖等试验进行考察，表明SM1044能抑制白血病细胞增殖，诱导细胞凋亡，并具有时间和剂量的依赖性，动物实验结果表明，SM1044能抑制肿瘤生长。SM1044能够用于制备治疗白血病的药物，尤其是用于治疗急性白血病的药物，特别是用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物。
应当理解，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，如采用二蒿乙醚基胺的其它水溶性盐，也能达到本发明的技术效果。本发明的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其药用盐对白血病的诱导凋亡能力较强，可在短时间、小剂量内抑制肿瘤细胞，且毒副作用较小，对白血病的临床治疗有重要意义。

Claims (3)

1.一种青蒿素衍生物及其药用盐的应用，其特征在于，用于制备治疗白血病的药物，其中，所述青蒿素衍生物为二蒿乙醚基胺，结构为：
Figure FDA0000046334490000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白血病为急性白血病。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述急性白血病为AML型急性髓细胞性白血病。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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