PT2007769E

PT2007769E - Dímeros de derivados de artemisinina, sua preparação e sua aplicação em terapia

Info

Publication number: PT2007769E
Application number: PT07731259T
Authority: PT
Inventors: Alain Commercon; Jidong Zhang; Augustin Hittinger
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-04-11
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2011-09-14
Also published as: RS51952B; MA30410B1; FR2899586B1; CR10247A; TNSN08321A1; BRPI0710152A2; AU2007235813B2; MX2008012732A; EA200870421A1; ES2367715T3; MEP12308A; HN2008001521A; US20090082426A1; UY30276A1; CA2641138A1; UA94744C2; AU2007235813A1; CN101421276B; CY1111833T1; NO20084352L

Description

DESCRIÇÃO "DÍMEROS DE DERIVADOS DE ARTEMISININA, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A presente invenção refere-se a dímeros de derivados de artemisinina, à sua preparação e à sua aplicação em terapia.

Mais particularmente, a invenção refere-se a dímeros de derivados de artemisinina apresentando uma actividade anti-cancerígena e em particular uma actividade inibidora da proliferação celular.

Até ao momento, a maioria dos compostos comerciais utilizados em quimioterapia coloca problemas significativos de efeitos secundários, tolerância pelos doentes ou ainda de resistência. Deste modo, existe uma necessidade significativa de novas classes de compostos susceptíveis de actuarem como agentes anti-cancerígenos.

Dos produtos naturais, a artemisinina é um endoperóxido sesquiterpénico que foi isolado em 1971 da planta Artemísia annua e apresenta propriedades anti-maláricas. Foram preparados alguns derivados simples tais como di-hidroartemisinina ou artemétero e apresentam igualmente propriedades anti-maláricas. Além desta actividade, foi demonstrado que alguns derivados e dímeros da artemisinina apresentam propriedades anti-cancerígenas (J. Med. Chem. 2003, 46, 987-994, patente US 6790863). 1 0 problema que a presente invenção propõe resolver consiste em obter novos produtos sob a forma de dímeros de artemisinina apresentando uma actividade anti-cancerígena. A presente invenção tem como objectivo os produtos tais como definidos numa das reivindicações 1 a 9. Técnica anterior

Nenhum destes dimeros da técnica anterior (J. Med. Chem. 2003, 46, 987-S94; patente US 8790863) é substituído por um grupo Bi ou B2 tal como descrito acima de acordo com a presente invenção. 0 documento US 6790863 descreve dímeros de artemisina não contendo um substituinte -CF3 e apresentando um motivo A diferente. O artigo "Trioxane dimers have potent antimalarial antiproliferative and antitumor activities in vitro" Bioorganic and medicinal chemistry, Vol. 5, N° 7, 1997, páginas 1257-1265 descreve dímeros não contendo um substituinte -CF3. Este documento refere-se adicionalmente a um domínio técnico diferente, o dos compostos anti-malária. O documento US 2005/038024 refere-se a um domínio técnico diferente, o dos compostos anti-malária. Além disso, este não descreve nem sugere dímeros.

Dos produtos, os produtos preferidos são aqueles em que A é -S-, -S0- ou ainda -S02-. 2

Outros produtos de fórmula geral (I) são aqueles em que A é -N(CH3)

De acordo com a presente invenção, n3 e n2 são de um modo preferido idênticos e têm como valor 2, 3 ou 4.

Outros produtos de fórmula geral (I) são aqueles em que A é seleccionado de -NH-, -N (CH2-C (0) 0-CH2-CH3) - ou -N (CH2-C00H) - e eventualmente caracterizados por n3 e n2 serem idênticos e terem como valor 2.

Outros produtos de fórmula geral (I) são aqueles em que A é seleccionado de alcenileno(Ci-Cõ) ou epóxido e eventualmente caracterizado por n3 e n2 serem idênticos e terem como valor 1.

Outros produtos de fórmula geral (I) são aqueles em que A é seleccionado de -NHCO- ou 1,2,3-triazole e eventualmente caracterizado por ηχ e n2 serem diferentes e terem independentemente como valor 1 ou 2.

Os produtos de fórmula (1) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem consequentemente existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.

Os produtos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Estes sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos 3 úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos produtos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção.

Os produtos de fórmula (I) podem igualmente existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.

Dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por: átomo de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo; grupo alquilo: um grupo alifático saturado linear ou ramificado. A titulo de exemplo, podem-se referir os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc.; grupo cicloalquilo: um grupo alquilo cíclico. A título de exemplo, podem-se referir os grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc. ; grupo fluoroalquilo: um grupo alquilo cujos um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor; grupo alcenilo: um grupo alifático mono ou poli-insaturado, linear ou ramificado, compreendendo por exemplo uma ou duas insaturações etilénicas; 4 grupo alcinilo: um grupo alifático mono ou poli-insaturado, linear ou ramificado, compreendendo por exemplo uma ou duas insaturações acetilénicas. É entendido que o grupo divalente A é susceptivel de ser ligado nos dois sentidos possíveis.

De acordo com a presente invenção, os produtos de fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com os métodos convencionais da química orgânica. Nos esquemas 1 a 4 abaixo são ilustrados exemplos de síntese, em que os produtos de partida e os reagentes, quando o seu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou podem ser preparados de acordo com os métodos o que aí são descritos ou que são conhecidos do Especialista na técnica.

5 I Ο

Esquema 2

6

(m = η -1) H f

NaN3

Esquema 4

Um objectivo da presente invenção refere-se a um método de preparação de um produto geral de fórmula (I) caracterizado por o produto de fórmula geral (III) seguinte: Η f

Br B (III) em que B representa um substituinte -CF3 sofre uma substituição do átomo de bromo utilizando um nucleófilo tal como um bromo-álcool, para originar um produto de fórmula geral (II) seguinte: 7

em que X representa 0, n representa ni ou n2, tal como definido anteriormente e em que quer G representa um grupo abandonante tal como um átomo de bromo, depois este produto de fórmula geral (II) sofre uma substituição nucleofilica para formar um dimero de fórmula geral (I) ou um precursor de um produto de fórmula geral (I), quer G representa uma função química Fl, que pode ser eventualmente activada por uma reacção de redução ou de oxidação, depois este produto de fórmula geral (II) reage com outro produto de fórmula (II) em que G representa um grupo abandonante tal como um átomo de bromo ou uma função química F2 susceptível de reagir com Fl, para formar um dimero de fórmula geral (I) ou um precursor de um produto de fórmula geral (I).

Um objectivo da presente invenção refere-se mais particularmente aos produtos de fórmula geral (II) em que X é um átomo de oxigénio, n tem como valor 0, 1, 2, 3 ou 4, Béum grupo trifluorometil e G representa um átomo de bromo, um grupo -N3, -NH2, acenilo, alcinilo ou -COOH. Estes compostos são úteis como produtos intermediários para a síntese dos produtos de fórmula geral (I).

Entende-se por grupo abandonante, um grupo que pode ser facilmente quebrado a partir de uma molécula por quebra de uma ligação heterolítica, com a saída de um par de electrões. Este grupo pode ser deste modo substituído facilmente por outro grupo, por exemplo, durante uma reacção de substituição. Esses 8 grupos abandonantes são, por exemplo, halogéneos ou um grupo hidroxilo activado tal como um metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Em "Advances in Organic Chemistry", J. March 3a edição, Wiley Interscience, p. 310-316, são proporcionados exemplos de grupos abandonantes assim como referências para a sua preparação

Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns produtos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitantes e apenas ilustram a presente invenção.

Abreviaturas: °C grau Célsius CCM cromatografia em camada fina; δ deslocamento químico; d dupleto; dd dupleto de dupletos; DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado; dt dupleto de tripletos; eq. equivalentes; ES+/- electrovaporização (modos positivo/negativo); g grama; h hora; Hz hertz; IC50 constante de inibição da actividade a 50%; J constante de ligação; m multipleto; mg miligrama: MHz megahertz: mL mililitro; pL microlitro; mm milímetro; pm micrómetro; mmol milimole; ppm partes por milhão; q quadrupleto; Rf factor de retenção; RMN de 1H ressonância magnética nuclear de protão; s singuleto; sl singuleto largo; tripleto;; U.V. ultravioleta EXl: (3S, 5aS, 6R, 8a5, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3' S, 5' aS, 6' R, 8' aS, 9' R, 10' R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(2,1-etanodi-iloxi)]bis[deca-hidro-3, 6, 9-trimetil-10- (trifluorometil) -3, 12-epoxi-12fí-pirano [4,3-j]1-,2-benzodioxepina 9

ΕΧ1 a) Etapa 1: Preparação de (35, 5a5, 6R, 8a5, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3' 5, 5' aS, 6' R, 8' a5, 9' R, 10' R, 12'P, 12' aR) -10- (2-bromoetoxi) deca-hidro-3, 6, 9-trimetil-10- (trifluorometil) -3, 12-epoxi-12iJ-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina 2

H

1 2 São adicionados sucessivamente à temperatura ambiente 1,2 mL de hexafluoropropanol (5 eq.), depois 1,6 mL de bromo-2-etanol (10 eq.), a uma solução de 942 mg (2,27 mmol) de 3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina, (35, 5aS, 6R, 8a5, 9R, 105, 12R, 12aR) -10- (bromo) deca-hidro-3, 6, 9-trimeti1-10(trifluorometil)-3,12-epoxi-125-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina 1 (preparada de acordo com Org. Lett. 2002, 4, 757-759), em 20 mL de diclorometano. A mistura de reacção é de seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 horas 15 minutos, depois são adicionados 10 mL de uma solução saturada em 10 bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B [ (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V)] em A (Heptano). São obtidas 217 mg (21%) do produto esperado 2 sob a forma de um óleo.

Rf = 0,45 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) ES: m/z = 481 (MNa+) RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: 0,92 (m parcialmente mascarado, 1H); 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 1, 01 (d largo, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1,21 a 1,58 (m, 4H) / 1,42 (s, 3H) ; de 1, 65 a 2,08 (m, 5H) ; 2,38 (m, 1H) ; 2,88 (m, 1H) ; de 3,45 a 3,57 (m, 2H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4, 17 (m, 1H) ; 5, 57 (s, 1H). 11 b) Etapa 2: preparação do EX1

São adicionados 18 mg (0,234 mmol) de sulfato de sódio a uma solução de 215 mg (0,47 mmol) de 2 em 16 mL de etanol anidro, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C, após 10 minutos. A agitação é mantida a esta

temperatura durante cerca de 190 horas. São de seguida adicionados 20 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio, a mistura é extraída com 3 x 20 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 20 mL de uma solução saturada em NaCl, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B [(Heptano/Acetato de etilo), (85/15), (V/V)] em A (heptano). São obtidas 60 mg (33%) do produto esperado EX1 sob a forma de uma espuma.

Rf = 0,20 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) ES: m/z = 835 (M + HCOOH - H) RMN de a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente 12 dimetilsulfóxido - d6 (DMS0-d6) referenciado a 2,50 ppm à temperatura de 303 K: 0,86 (m parcialmente mascarado, 2H) / 0,90 (d, J = 6, 5 Hz, 6H) ; 0 ,93 (d largo, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,22 (m, 2H) ; de 1,27 a 1, . 60 (m, 8H) ; 1,31 (s, 6H) ; 1,66 (m, 2H) ; de 1 ,75 a 1, 89 (m, 4H) ; 2, 04 ( m, 2H); 2,21 (m, 2H) : 2,67 (m, 2H) / de 2,71 a 2,87 (m, 4H) / 3,64 (m, 2H) ; 3,94 (m, 2H) ; 5,58 (s, 2H) EX2 : (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3' S, 5' aS, 6' R, 8' aS, 9' R, 10' R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfinilbis(2,1-etanodi-iloxi)]bis [deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12 H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina e EX3: (3S,5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3' S, 5'aS, 6' R, 8' aS, 9' R, 10’ R, 12' R, 12'ai?) -10, 10'-[sulfonilbis(2,1-etanodi-iloxi)]bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10- (trifluorometil) -3, 12-epoxi-12í/-pirano [4,3-j]-1,2-benzodioxepina

EX3 São adicionadas lentamente 16,4 mg (0,066 mmol) de ácido meta-cloroperbenzóico, a uma solução de 35 mg (0,044 mmol) do EX1 em 3 mL de diclorometano a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida a esta temperatura durante cerca de 3 horas depois são adicionados 3 mL de uma solução saturada em 13 bicarbonato de sódio. A mistura é extraída com 3 x 10 mL de acetato de etilo, as fases orgânicas são reunidas, lavadas com 2 x 10 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% de acetato de etilo em heptano. São obtidas 14,5 mg (40%) do produto EX3 sob a forma de um sólido branco:

Rf = 0,60 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (50/50) (V/V) ES: m/z = 867 (M + HCOOH - H) RMN de 1H a 500 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-500 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm à temperatura de 298 K: 0,85 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6H) 0,92 (d largo, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,18 (m, 2H) ; 1,32 (s, 6H) ; 1,36 (m, 2H) ; de 1,47 a 1,58 (m, 6H) ; 1,62 (m, 2H) ; 1,71 (m, 2H) ; 1,84 (m, 2H) : 2,04 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) 2,68 (m, 2H) ; 3,48 (m, 2H) ; 3,59 (m, 2H) / 3,83 (m, 2H) ; 4,19 (m, 2H) : 5,63 (s, 2H) . assim como 12,4 mg (35%) de produto EX2 sob a forma de uma espuma branca;

Rf = 0,22 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (50/50), (V/V) ES: m/z = 851 (M + HCOOH - H) 14 RMN de 1H a 500 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-500 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm à temperatura de 298 K (uma mistura 50%-50% de isómeros) : 0,85 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 0,90. (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 0,93 (d largo, J = 7,5 Hz, 6H) / de 1,14 a 1,89 (m, 16H); 1,31 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 2,03 (m, 2H) / 2,20 (m, 2H) ; 2,67 (m, 2H) ; 2,98 (m, 2H) ; 3,12 (m, 2H) ; 3,79 (m, 1H) 3,87 (m, 1H) de 4,11 a 4,20 (m, 2H) / 5,58 (s, 1H) ; 5,61 (s, 1H) . EX4 : (3S, 5aS; 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3' S, 5' aS, 6' R, 8' aS, 9' R, 10' R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(3,1-propanodi-iloxi)]bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina

EX4 15 a) Etapa 1: Preparação de (35, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3' S, 5' aS, 6' R, 8' aS, 9'R,10'R,12' R, 12'aR) - 10-(3-bromopropoxi)deca-hidro-3, 6, 9-trimetil-10- (trifluorometil) -3, 12-epoxi-12H-pirano[4,3 —j]—1,2-bénzodioxepina 3

H H

São adicionados sucessivamente à temperatura ambiente 0,607 mL de hexafluoropropanol (5 eq.), depois 1,03 mL de bromo-3-propanol (10 eq.), a uma solução de 471 mg (1,14 mmol) de 1 ei 7 mL de diclorometano. A mistura de reacção é de seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos, depois são adicionados 5 mL de uma solução saturada em bicarbonato de sódio, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B [(Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V)] em A (Heptano). São obtidas 229 mg (43%) do produto esperado 3 sob a forma de um óleo.

Rf = 0,38 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) 16 4 90 - BrCH2CH2CHOH + IC: m/z = 490 (MNH4)+; m/z = 354 (m/z = 2H) + RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13 - dl) referenciado a 7,27 ppm à temperatura de 303 K: 0,90 (m parcialmente mascarado, 1H) ; 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 1,00 (d largo, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1,22 a 1,54 (m, 4H); 1,44 (s, 3H) de 1,60 a 1,73 (m, 2H): 1,82 (m, 1H); 1,91 (m, 1H) ; de 2,00 a 2,20 (m, 3H) ; 2,39 (m, 1H) : 2,87 (m, 1H) ; de 3,45 a 3,55 (m, 2H) ; 3,80 (m, 1H) 3,94 (m, 1H) ; 5,41 (s, 1H) . b) Etapa 2: preparação do EX4

3 EX4 São adicionados 18,2 mg (0,23 mmol) de sulfato de sódio a uma solução de 220 mg (0,46 mmol) do produto 3 em 16 mL de etanol anidro, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C, após 10 minutos. A agitação é mantida a esta temperatura durante cerca de 80 horas depois são adicionados 20 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio. A mistura é extraída com 3 x 20 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 20 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas 17 e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B [ (Heptano/Acetato de etilo) , (85/15), (V/V) ] em A (Heptano) . São obtidas 103 mg (54%) do produto esperado EX4 sob a forma de um sólido branco.

Rf = 0,20 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) ES: m/z = 841 MNa+ RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13 - dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K 0,93 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 0,97 (d, J = 6, 5

Hz, 8H) : 1,00 (d largo, J = 7,5 Hz, 6H); de 1,22 a 1,38 (m, 4H); 1,43 (s, 6H) : de 1, 44 a 1,55 (m , 4H); de 1, 63 a 1, 74 (m, 12H) ; 2, 04 (m, 2H) ; 2, 38 (m, 2H) ; de 2,51 a 2,66 (m, 4H) : 2,85 (m, 2H) ; 3, 71 (m, 2H) ; 3,91 (m, 2H) ; 5,37 (s, 2H) . 18 ΕΧ5 : (35, 5a5, 6R, 8a5, 9R, 12R, 12R, 12aR, 3' 5, 5' a5, 6' R, 8'5, 9' R, 10' R, 12' R, 12' aR)-10,10'-[sulfinilbis(3,1-propanodi-iloxi)]bis[deca-hidro-3, 6, 9-trimetil-10- (trifluorometil) -3,12-epoxi-12tf-pirano [4,3-j]-1,2-benzodioxepina e EX6: [3S, 5aS, 6R, QaS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3' 5, 5' aS, 6' R, 8' aS, 9' R, 10' R, 12' R, 12' aR) -10, 10' - [sulfonilbis (3,1-propanodi-iloxi)]bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil) -3,12-epoxi-12íí-pirano [4,3-j] -1,2-benzodioxepina

São adicionadas lentamente 9,1 mg (0,036 mmol) de ácido meta-cloroperbenzóico, a uma solução de 21,4 mg (0,026 mmol) de EX4 em 2 mL de diclorometano a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida a esta temperatura durante cerca de 3 horas depois são adicionados 3 mL de uma solução saturada em bicarbonato de sódio. A mistura é extraída com 3 x 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 2 X 10 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% de 19 acetato de etilo em heptano. São obtidas 7,7 mg (34%) do produto EX6 sob a forma de um sólido branco.

Rf = 0,68 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (50/50), (V/V) ES: m/z = 873 MNa+ RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: 0,92 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; O O \—1 (d largo, J = 7, 5 Hz, 6H) ; de 1,23 a 00 \—1 (m, 4H) ; 1,43 (s, 6H) ; de 1, 44 a 1, 72 (m, 8H) ; 1,83 (m, 2H) ; 1,92 (m, 2H) ; 2, 05 (m, 2H) ; 2, 12 (m f 4H) ; 2,38 (m, 2H) ; 2, 87 (m, 2H) ; 3, 00 (m, 2H) ; 3,13 ( m, 2H) / 3, 75 ( m, 2H) ; 3,97 (m, 2H) ; 5, 34 (s, 2H) . assim como 8,5 mg (39%) do produto EX5 sob a forma de uma espuma branca.

Rf = 0,20 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (50/50), (V/V) ES: m/z = 857 MNa+ RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K (uma mistura 50%-50% de isómeros): 0,90 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,00 (d largo, J = 7,5

Hz, 6H) ; de 1,24 a 1,36 (m, 4H) ; 1,43 (s, 6H) ; de 1,45 a 1,72 20 (m, 8H) ; 1,82 (m, 2H) ; 1,92 (m, 2H) ; de 2,00 a 2,11 (m, 6H) ; 2,38 (m, 2H) ; de 2,68 a 2,82 (m, 4H) ; 2,86 (m, 2H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,96 (m, 2H) / 5,33 (s, 1H) ; 5,35 (s, 1H) . EX7: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR, 3' S, 5' aS, 6' R, 8' aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(4,1-butanodi-iloxi)] bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12i7-pirano [ 4,3 -j ] -1,2-benzodioxepina

a) Etapa 1: preparação de (3S, 5a5, 6R, 8aS, 91?, 10R, 12R, 12aR, 3' S, 5' aS, 6' R, Q' aS, 9' R, 10' R,12'R,12'aR)-10-(4-bromobutoxi)deca-hidro-3, 6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano [4,3-j] -1,2-benzodioxepina, 4_

21 São adicionados sucessivamente à temperatura ambiente 1,36 mL de hexafluoropropanol (5 eq.), depois 2,5 g de bromo-4-butanol (6,3 eq.)/ a uma solução de 1,07 g (2,58 mmol) de 1 em 15 mL de diclorometano. A mistura de reacção é de seguida agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois são adicionados 6 mL de uma solução saturada em bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, é filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B [ (Heptano/Acetato de etilo) , (90/10), (V/V) ] em A (Heptano). São obtidas 90 mg (7%) do produto esperado 4_ sob a forma de um óleo.

Rf = 0,40 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (9/1), (V/V) IC: m/z = 504 MNH4+ RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMS0-d6) referenciado a 2,50 ppm à temperatura de 298 K: 0,92 (m parcialmente mascarado, 1H) / 0,97 (d, J = 6, 0 Hz, 3H) ; 1,00 (d largo, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1, 05 a 1, 62 (m parcialmente mascarado, 6H) ; 1,43 (s, 3H) ; de 1, 65 a 2,10 (m, 7H) ; de 2,33 a 2,45 (m, 1H) ; 2,84 (m, 1H) ; de 3, 40 a 3,51 1 (m, 2H); 3,63 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 5,32 (s , 1H) . 22 b) Etapa 2: preparação do EX7

São adicionadas 5,7 mg (0, 073 mmol) de sulfato de sódio a uma solução de 90 mg (0,19 mmol) de 4 em 5 mL de etanol anidro, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C, após 10 minutos. A agitação é mantida a esta temperatura durante cerca de 42 horas depois são adicionados 5 mL de uma solução saturada em cloreto de sódio. A mistura é extraída com 3x5 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 5 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de acetato de etilo de 0 a 20% em heptano. São obtidas 33 mg (50%) do produto esperado EX7 sob a forma de uma espuma.

Rf = 0,20 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (9/1), (V/V) ES; m/z = 891 (M + HCOOH - H)" RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro, BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente 23 dimetilsulfóxido - d6 (DMS0-d6) referenciado a 2,50 ppm à temperatura de 298 K: 0,93 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 0,97 (d, J = 6, 0 Hz, 6H) ; 1,00 (d largo , J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1, 22 a 1,37 (m, 4h; i; 1,43 (s, 6H) ; 1,50 (m, 4H) ; de 1 , 62 a 1,86 (m, 14H) ; 1, 91 (m, 2H) : : 2,04 (m, 2H) ; 2,36 (m, 2H) ; 2, 54 (m, 4H) ; 2,84 1 ;m, 2H) ; 3,62 (m, 2H) 3,85 (m, 2H) ; 5,33 (s, 2H) φ EX8 : 2 - [ [ (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R, 12R, 12aR) -deca-hidro-3, 6,9-trimeti1-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-il] oxi] -N- [2- [ [ (317, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 1017,12R, 12aR) -deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-il]oxi]etil]-N-metil-etanamina

EX8 São sucessivamente adicionados 33 mg (0,218 mmol) de iodeto de sódio e 0,545 mL (1,09 mmol) de uma solução de metilamina a 2 M em tetra-hidrofurano, a uma solução de 100 mg (0,218 mmol) de composto 2 em 0,6 mL de tetra-hidrofurano, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação mantida com 40 °C durante cerca de 20 horas. A mistura reacção é retomada em 3 mL de uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio, depois é extraída com 3x3 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas depois são secas 24 sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente de acetato de etilo de 0 a 30% em heptano. São obtidas 15 mg (18%) do produto esperado EX8 sob a forma de um sólido branco.

Rf = 0,25 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (7/3), (V/V) ES: m/z = 788 MH+ RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K após a adição de uma gota de ácido acético-d4-(CD30D-d4) : 0,91 (m parcialmente mascarado, 2H); 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 0, 98 (d largo, J = 7,0 Hz, 6H); 1,28 (m, 2H) ; de 1,33 a 1,63 (m, 8H) ; 1,39 (s, 6H) ; 1, 69 (m, 2H) ; 1, 78 (m, 2H) ; 1,89 (m, 2H) ; 2,02 (m parcialmente mascarado, 2H) f 2,36 (m, 2H); 2,86 (m parcialmente mascarado , 2H) ; 2,8 9 (s f 3H) ; 3,38 (m, 4H); 4,19 (m, 4H) ; 5,38 (s, 2H) . 25 ΕΧ 9: 2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3 — i] isocromen-10-il]oxi}-N-(2 —{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2] dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)etanamina

a) etapa 1: preparação de (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-10-(2-azidoetoxi)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno, 5

São adicionadas 162,5 mg (2,5 mmol) do azida de sódio a uma solução de 574 mg (1,25 mmol) do composto 2 em 20 mL de dimetilformamida, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida a uma temperatura próxima de 20 °C durante 3 horas. A mistura de reacção é retomada em 60 mL de água destilada depois é extraída com 2 X 100 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 2 X 80 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, 26 seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. São obtidas 527 mg (Rendimento quantitativo) do produto esperado 6 sob a forma de um óleo amarelo.

Rf = 0,43 no sistema (Heptano/Acetato de etilo) , (8/2), (V/V) RMN de XH (CDC1 3, 4 00MHz) õppm: 5 to co 1H) ; 3, 97 (m, 1H) ; 3, 78 (m, 1H) ; 3,48 (m, 2H); 2,88 ( :qu , 1H) ; 2,39 (td / 1H) / 2, 05 (dt, 1H) ; 197 -1,88 (m , 1H); 1,87- •í, 77 (m, 2H) ; 1, 76- -í, 68 (m, 1H) ; 1, 53 (m, 1H) ; 50 (m, 1H) / 43 (s, 3H) ; 1, 39 -i, 25 (m, 2H) ; 1, 03 (d, 3H) / 1 ,01 -0,89 (m, IR) ) / 0,98 (d , 3H) • b) etapa 2: preparação de 2-([(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3, 12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etanamina, 6

São adicionadas 328 mg (1,25 mmol) de trifenilfosfina a uma

solução de 527 mg d, 25 mmol ) do composto 5 em 7 mL de tetra-hidrofurano, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida a uma temperatura próxima de 20 ° c durante cerca de 24 horas . A mistura de reacção é retomada em 1 mL de água destilada depois 27 prossegue-se a agitação durante cerca de 24 horas à mesma temperatura. A mistura de reacção é concentrada sob vácuo e o resíduo obtido deste modo é retomado em 5 mL de diclorometano, lavado com 2 mL de uma solução aquosa saturada em bicarbonato com o sódio, é seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em diclorometano, depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B [(Diclorometano/Metanol), (90/10), (V/V) ] em A (Diclorometano). São obtidas 344 mg (70%) do produto esperado 6 sob a forma de um pó branco. MS: ES+: [M+H]+ = 396.

Espectro de RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: 0,94 (m parcialmente mascarado, 1H) ; 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 1,03 (d largo, J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,30 (m, 2H) ; de 1,40 a 1,56 (m, 2H) ; 1,42 (s, 3H) ; de 1,63 a 1,95 (m, 4H) ; 2,04 (m, 1H) ; 2,38 (m, 1H) ; 2,45 (m estendido, 2H) ; 2,87 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 5,42 (s, 1H). 28 c) etapa 3: preparação do EX9

São sucessivamente adicionados 98 mg (0,593 mmol) de iodeto de potássio, 164 mg (1,19 mmol) de carbonato de potássio e 232 mg (0,587 mmol) do composto 6, a uma solução de 282 mg (0,534 mmol) do composto 2 em 7 mL de dimetilformamida, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida a 70 °C durante cerca de 7 horas. A mistura de reacção é concentrada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado em 10 mL de diclorometano, depois é lavado com 6 mL de água destilada, a fase aquosa é extraída novamente com 10 mL de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 6 mL de uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio, depois são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente na mistura (Heptano/Acetato de etilo), (9/1), (V/V) depois é eluído por um gradiente de acetato de etilo de 10 a 60% em heptano. São obtidas 116 mg (28%) do produto esperado EX9 sob a forma de um sólido amarelo pálido.

Rf = 0,16 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (8/2), (V/V) MS: ES+: [M+H]+ = 774. 29 ES": [M+HCOOH+H]+ = 818.

Espectro de RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: 0,92 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 1, 00 (d largo, J = 7, 0 Hz, 6H) ; de 1, 20 a 1,39 (m, 4H) ; 1,42 (s, 6H) ; de 1,40 a 1,83 (m, 11H) ; 1, 90 ( m, 2H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,38 (m, 2H) ; de 2,73 a 2,91 (m, 6H) f 3, 75 (m, 2H) ; 3,91 (m, 2H) ; 5,47 (s, 2H) . EX 10: N,N-bis(2 —{ [ (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino [4,3 — i]isocromen-10-il]oxijetil)glicinato de etilo

EX10 São sucessivamente adicionados 15 pL (0,133 mmol) de éster etílico do ácido bromoacético, 8 mg (0,047 mmol) de iodeto de potássio, 10 mg (0,071 mmol) de carbonato de potássio, a uma solução de 37 mg (0, 047 mmol) do composto EX9 em 1 mL de dimetilformamida, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida a 50 °C durante 1 hora. A mistura de reacção é concentrada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado em 5 mL de acetato de etilo, depois é lavado com 3 mL de água destilada a 30 fase aquosa é extraída novamente com 2 x 5 mL de acetato de etilo. 0 fases orgânicas reunidas são lavadas com 2 x 5 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, depois são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente depois é eluído na mistura (Heptano/Acetato de etilo), (80/20), (V/V), são obtidas 30 mg (74%) do produto esperado EX10 sob a forma de uma pasta incolor. CCM Rf = 0,49 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (7/3), (V/V) MS: ES+: [M+H]+ = 860. ES~ : [M+HCOOH+H]+ = 904.

Espectro de RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: de 0,80 a 1,00 (m, 14H); de 1,19 a 1,38 (m parcialmente mascarado, 4H); 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,40 (s, 6H) ; de 1,44 a 1,58 (m parcialmente mascarado, 4H) ; de 1,61 a 1,82 (m, 6H) ; 1,89 (m, 2H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,36 (m, 2H) ; de 2,70 a 2,90 (m, 4H) ; 3,02 (m, 2H) ; 3,40 (d, J = 17,5 Hz, 1H) ; 3,61 (m, 2H) ; 3, 67 (d, J = 17,5 Hz, 1H) ; 3,98 (m, 2H) ; de 4,06 a 4,22 (m, 2H) ; 5, 40 (s, 2H) . 31 ΕΧ 11: Ν,Ν-bis(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9- trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino [4,3-1]isocromen-10-il]oxi}etil)glicina

0 São adicionados 59 pL (0,059 mmol) de uma solução aquosa de carbonato de sódio 1 N, a uma solução de 10 mg (0,011 mmol) do composto EX10 em 0,5 mL de metanol, a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida à mesma temperatura durante cerca de 6,5 horas. A mistura de reacção é concentrada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado em 3 mL de acetato de etilo, depois é lavado com 1 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. A fase aquosa é extraída novamente com 3 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente depois é eluído na mistura (diclorometano/metanol), (95/05), (V/V) São obtidas 8 mg (81%) do produto esperado EXll sob a forma de um sólido incolor. MS: ES+: [M+H]+ = 832. ES": [Μ-ΗΓ = 830.

Espectro de RMN de 1H a 300 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE Dpx-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no 32 solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: 0,92 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 1,01 (d largo, C-i II ^1 o Hz, 6H) ; de 1,20 a 1,38 (m parcialmente mascarado, 4H) ; 1,42 (s, 6H) ; de 1,44 a 1,75 (m, 8H) ; de 1,80 a 2,10 (m, 6H' >; 2,39 (m, 2H) ; de 2,80 a 3, 02 (m, 6H); 3,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 3, 55 ( d, J = 17,5 Hz, 1H) ; de 3,77 a 3,98 (m, 4H) ; 5,32 (s, 2H) . EX 12: 2-{ [ (3 S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-1rimetiΙ-ΙΟ- (trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i] isocromen-10-il]oxi}-N- (2-{ [ (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimeti1-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2] dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)acetamida

a) etapa 1: preparação do ácido {[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R, 12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3, 12-epoxi [1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}acético, 8

33 São adicionados sucessivamente à temperatura ambiente 117 mg (0,742 mmol) de permanganato de potássio depois 11 mg (0,127 mmol) de bicarbonato de sódio a uma solução de 100 mg

(0,255 mmol) de 1_ (preparado de acordo com o documento W02003035651) , em 2 mL de acetona. A mistura de reacção é de seguida agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois é adicionado 1 eq. de solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N. A agitação é prosseguida à temperatura ambiente durante cerca de 18 horas. O meio de reacção é filtrado depois é evaporados até à secura sob pressão reduzida, o resíduo obtido é retomado em 10 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 3 mL de água destilada, a fase aquosa é acidificada com 2 mL da solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N depois é extraída com 10 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada depois é evaporada até à secura sob pressão reduzida. São obtidas 27 mg (26%) do produto esperado 8 sob a forma de um sólido branco. RMN de XH ( CDCl 3, 300 MHz] ) óppm * 5,47 (s, 1H) , ; 4, 67 (d, 1H) ; 4,26 (d, 1H) i; 2 ,91 (qu , 1H) f 238 (td, 1H) ; 2, 19 (dq, 1H) ; 2, 04 (dt, 1H) ; 1 , 90 (m, 1H) ; 1, 77 (m, 2H); 1,70 (m, 1H) ; 1,59- -1,48 (m, 1H) ; 1, 48-1 ,45 (m, 1H) f 1,42 (s, 3H); 1, 40 -1,24 (m, 2H) ; 1,05 (d, 3H) ; o, 98-0 ,87 (m, ih; 1 ; 0, 96 (d, 3H) 34 b) etapa 2: preparação do EX12

São sucessivamente adicionados 36 mg (0,27 mol) hidroxibenzotriaxol e 52 mg (0,27 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, a uma solução de 37 mg (0,09 mmol) do composto 8 em 3 mL de diclorometano, sob atmosfera inerte de árgon a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida a uma temperatura próxima de 20 °C durante cerca de 30 minutos, depois são adicionadas 39 mg (0, 099 mmol) de composto 6. A agitação é prosseguida a esta temperatura durante 1 hora. A mistura de reacção é retomada em 5 mL de água destilada depois é extraída com 3 x 20 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 2 X 10 mL de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente na mistura (Heptano/Acetato de etilo), (90/10), (V/V) depois é eluído por um gradiente de acetato de etilo de 10 a 20% em heptano. São obtidas 40 mg (56%) do produto esperado EX12 sob a forma de uma goma viscosa. MS: ES+: [M+H]+ = 788/ [M+Na]+ = 810. ES: [Μ-ΗΓ = 786: [M+HCOOH+H]+ - 832. 35

Espectro de RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: de 0,87 a 1,03 (m, 11H) ; 1,08 (d largo, 3H) ; de 1,21 a 1,40 (m, 4H) ; 1,43 (s, 6H) ; de 1,45 a 1,65 (m parcialmente mascarado, 6H) ; 1,69 (m, 2H) ; de 1,78 a 1,97 (m, 4H) ; 2,05 (m, 2H) ; de 2,32 a 2,43 (m parcialmente mascarado, 2H) ; de 2,82 a 2,98 (m, 2H) ; 3,37 (m, 1H) ; de 3,65 a 3,81 (m, 2H) ; 3,95 (m, 1H) / 4,14 (d, J = 16,0 Hz, 1H) / 4,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H) / 5,33 (s, 1H) / 5,36 (s, 1H) ; 6,52 (m, 1H) . EX 13: (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5aS,6'R, 8a'S,9'R, 10'R,12'R,12a,R)-10,10,-[(2E)-but-2-eno-l,4-di-ilbis(oxi)]bis [3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2] dioxepino[4,3 — i]isocromeno] e EX14: (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10R,12R, 12aR,3'S,5a'S,6'R,8a'S,9'R,10'R,12'R,12a'R)-10,10'-[ (2 Z)-but-2-eno-1,4-di-ilbis(oxi)]bis[3,6,9-trimeti1-10-(trifluorometil) deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-1]isocromeno]

É agitada uma suspensão de 200 mg (0,51 mmol) do composto 7 e 43 mg (0,051 mmol) de benzilideno-bis(triciclo-hexilfosfina) diclororuténio em 1,3 mL de diclorometano durante cerca de 7 horas a uma temperatura próxima de 20 °C. Adiciona-se uma solução contendo 633 mg (5,10 mmol) de tris-hidroximetilfosfina 36 e 1,43 mL (10,2 mmol) de trietilamina, em 3 mL de diclorometano. É mantida uma agitação vigorosa a uma temperatura próxima de 20 °C durante cerca de 10 minutos, depois são adicionados 6 mL de água, a agitação é prosseguida durante 1 hora. A fase orgânica é lavada com 3 mL de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em silica gel condicionado previamente depois é eluído na mistura (Heptano/Acetato de etilo), (95/5), (V/V). São obtidas 57,5 mg (38%) do isómero E EX13 sob a forma de cristais brancos. São obtidas 20 mg (10%) do isómero Z EX14 sob a forma de cristais brancos. EX13:

Rf = 0,41 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (8/2), (V/V) IR: 983 cm 1 (banda característica CH=CH trans) . MS: ES+: [M+Na]+ = 779. ES“: [M+HCOOH+H]+ = 801. RMN de ΧΗ (CDCls, 30 0 MHz ) 5ppm : 5,79 (t, 2H) ; 5, 32 (s, 2H :); 4,37 (dd. , 2H) ; 4,19 (dd, 2H) ; 2,87 (qu, 2H); 2,39 (td, 2H) ; 2, 04 (dt, 2H) / 1,97 ,1,87 (m, 2H) ; 1, 85 -1,75 (m, 2H) ; 1, 75- -1, 62 ( m, 4H) ; 1,57-1,49 (m, 2H) ; 1, 47 (m, 2H) ; 1,43 (s, 6H) ; 1,37- í, 20 (m, 4H) ; 1,02 (d, 6H); 1, 00-0, 84 (m, , 2H) ; 0,97 ' (d, 6H) . 37 ΕΧ14 :

Rf = 0,47 no sistema (Heptano/Acetato de etilo) , (8/2), (V/V) MS: ES+: [M+NH4]+ = 774. RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) õppm: 5,67 (t, 2H) ; 5,31 (s, 2H) ; 4,42 (dd, 2H); 4,25 (dd, 2H); 2,85 (qu, 2H)/ 2,38 (td, 2H); 2,04 (dt, 2H) ; 1, 96-1, 84 (m, 2H) ; ; 1, 84-1,74 (m, 2H) ; 1,74-1,61 (m, 4H) ; 1,57-1, 49 (m, 2H) ; 1,47 (m, 2H) / 1,43 (s, 6H) ; 1,37-1,20 (m, 4H) ; 1,01 (d, 6H) ; 1,00-0, 87 (m, 2H) ; 0,97 (d, 6H) . EX15: (3 S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5a'S,6'R,8a'S, 9'R, 10'R, 12'R, 12a'R) -10, 10' [ (2R, 3R)-oxirano-2,3-di-ilbis (metileno-oxi)]bis[3,6,9-trimeti1-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno]

EX13 EX15 São adicionados 103 mg (0,417 mmol) de ácido meta-cloroperbenzóico, a uma solução de 158 mg (0,209 mmol) do composto EX13 em 2,75 mL de diclorometano, a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida a esta temperatura durante cerca de 8 horas. A mistura de reacção é lavada sucessivamente com 3x5 mL de uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio e com 13 mL de uma solução aquosa saturada 38 em cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, é filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente depois é eluído na mistura (Heptano/Acetato de etilo), (95/5), (V/V). São obtidas 70 mg (43%) de um dos dois isómeros trans EX15 sob a forma de cristais brancos. MS: ES+; [M+Na]+ = 795.

Espectro de RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 30 3 K; de o, 86 a 0,98 (m, 14H) ; de 1,20 a 1 ,39 (m, 4H) ; 1,42 (s, 6H) ; de 1 ,44 a 1,55 (m, 4H) ; de 1,62 a 1 ,77 (m, 6H) ; 1,89 (m, 2H) ; : 2, 04 (m, 2H) ; 2, 37 (m, 2H) ; 2,85 (m, 2H) 3,11 (S largo, 2h; ) ; 3, 69 (d largo, J = 12, 5 Hz , 2H) ; 4,31 (d , J = 12,5 Hz, 2H); 5, 39: (s, 2H) • 39 ΕΧ16: (1-(2-([(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9- trimeti1-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino [ 4,3 — i]isocromen-10-il]oxi}etil)4-({ [ (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi [1.2] dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi jmetil}-1H-1,2,3-triazole e EX17: 1-(2-( [ (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimeti1-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino [4,31]isocromen-10-il]oxijetil)-5-({ [(3 S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi [1.2] dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)-1H-1,2,3-triazole

a) etapa 1: preparação de (3R, 5aS, 6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(prop-2-in-l-iloxi)-10-(trifluorometil)deca-hidro-3, 12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno, 9

São adicionados sucessivamente à temperatura ambiente 0,266 mL de hexafluoropropanol (5 eq.), depois 0,289 mL de álcool propargilico (10 eq.) a uma solução de 0,206 g (0,5 mmol) de 3, 12-epoxi-12if-pirano [4,3-j] -1,2-benzodioxepin, (35, 5aS, 6R, 8a5, 9R,10S,12R,12aR)-10-(bromo)deca-hidro-3,6,9-trimetil-10- 40 (trifluorometil) -3,12-epoxi-12H-pirano [4,3-j] -1,2-benzodioxepina 1 (preparado de acordo com Org. Lett. 2002, 4, 757-759), em 5 mL de diclorometano. A mistura de reacção é de seguida agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos, depois são adicionados 5 mL de uma solução saturada em bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio seco e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em heptano, depois é eluído por um gradiente linear de acetato de etilo de 0 a 50% em heptano. São obtidas 0, 064 g (34%) do produto esperado 9 sob a forma de um óleo.

Rf = 0,40 no sistema (Heptano/Acetato de etilo), (85/15), (V/V) ES m/z = 391 MH+

m/z = 335 MH+ - C3H4O

Espectro de RMN de 1H a 4 00 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente dimetilsulfóxido - d6 (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm à temperatura de 303 K: 0,88 (m parcialmente mascarado, 1H) ; 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 0,95 (d largo, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,23 (m, 1H) ; de 1,28 a 1,43 (m, 2H) ; 1,32 (s, 3H) ; de 1,50 a 1,63 (m, 2H) ; de 1,73 a 1,90 (m, 3H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,21 (m, 1H) ; 2,68 (m, 1H) ; 3,52 (t, J = 2,5 Hz, 1H) ; 4,30 (dd, J = 2,5 e 16,0

Hz, 1H) ; 4,51 (dd, J = 2,5 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,57 (s, 1H) . 41 b) etapa 2: preparação do EX16 e do EX17

São adicionadas 257 mg (0,610 mmol) do composto 5, a uma solução de 119 mg (0, 305 mmol) do composto 9 em 2,5 mL de etanol, a uma temperatura próxima de 20 °C. A agitação é mantida em refluxo durante cerca de 48 horas. A mistura de reacção é evaporada até à secura em rotavapor e o resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia em sílica gel condicionado previamente em diclorometano depois é eluído por um gradiente linear de 0 a 100% da mistura B [(diclorometano/acetato de etilo), (96/4), (V/V) ] em A (diclorometano) . São obtidas 43 mg (18%) do produto esperado EX16 sob a forma de um sólido branco e são obtidas 17 mg (7%) do produto esperado EX17 sob a forma de um sólido branco. EX16:

Rf = 0,26 no sistema (diclorometano/acetato de etilo), (96/4), (V/V). ES m/z = 834 MNa+ 42 m/z = 812 MH+

Espectro de RMN de 1H a 400 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: de 0,75 a 1,70 (m parcialmente mascarado, 16H) ; 0 ,92 (d largo, J = 7 , 0 Hz, 9H) ; 0, 98 ( d largo , J = 7, 0 Hz, 3H) ; 1, 41 (s, 3H) ; 1,43 (s, 3H) ; 1, 89 (m, 2H) ; 2 , 03 (m, 2H) ; 2,37 (m , 2H) ; 2, 84 ( m, 2H) ; 4,11 (m, IH ) ; 4 , 32 (m, IH) ; de 4,40 a 4, 80 (m, 2H ); 4,7: 1 (d, J = 12, „ 5 Hz ' r IH) ; 5, 04 ( d, J = 12, 5 Hz, 1H) ; 5, 20 (s, ih; ) 5,70 (s, ih; ); 7, 53 (s, IH) . EX17 : CCM Rf = 0,32 no sistema (diclorometano/acetato de etilo), (96/4), (V/V) ES m/z = 834 MNa+ m/z = 812 MH+

Espectro de RMN de 1H a 500 MHz num espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-500 com os deslocamentos químicos (δ em ppm) - no solvente clorofórmio - dl (CDC13-dl) referenciado a 7,27 à temperatura de 303 K: de 0,55 a 1,70 (m parcialmente mascarado, 16H); 0,90 (d largo, J = 7,0 Hz, 9H); 1,01 (d largo, J = 7,0 Hz, 3H); 1,39 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); de 2,30 a 2,43 (m, 2H); de 1,97 a 2,09 (m, 2H) ; de 2,28 a 2,42 (m, 2H) ; 2,80 (m, 1H) ; 2,90 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); de 4,42 a 4,63 (m, 3H); 4,40 (d, J = 13,0 Hz, 1H) ; 5,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H) ; 5,11 (s, 1H) ; 5,24 (s, 1H) ; 7,61 (s, 1H). 43

Actividade anti-proliferativa dos produtos preparados:

Os produtos de acordo com a invenção foram submetidos a testes farmacológicos permitindo determinar a sua actividade antiproliferativa. Esta foi determinada pela medição da inibição da proliferação celular de células HCT116. As células são inoculadas num meio de cultura celular a uma concentração de 10000 células por poço, em 0,17 mL de meio e 20 pL do produto a ser testado, em várias concentrações e são adicionados 10 pL de Timidina [metilo-14C] (100 pCi/mL - actividade especifica 47,90 mCi/mmol; NEN Technologies referência NEC568 lote 3550-001), depois as células são incubadas a 37 °C e 5% de CO2. O meio utilizado para a cultura de células HCT116: meio DMEM L-glutamina 2 mM, penicilina 200 UI/mL, estreptomicina 200 pg/mL e Soro de vitelo fetal a 10% (V/V) (Life Technologies).

Após 96 horas, a incorporação de 14C-timidina é contada num contador de cintilação liquida 1450 Microbeta Wallac Trilux. Os resultados R são expressos em cpm (contagens por minuto) e convertidos em percentagem de inibição do crescimento GI% realizando inicialmente a subtracção da média do número de cpm dos poços sem células B e dividindo de seguida pelo número de cpm dos poços das células não tratadas C compreendendo 20 pL de meio de diluição do produto contendo etanol a 1%. (GI% = (R - B) X 100/C%).

Os valores de IC50 são calculados utilizando a equação 205 do programa informático XLFit (IDBS company, UK) por análise de regressão não linear utilizando o algoritmo Marquardt (Donald W MARQUARDT, J. Soc. Industry. appl, vol 11, N° . 2, Junho de 1963). 44

Os produtos apresentam uma IC50 em células HCT116 geralmente inferior a 10 pm e de um modo preferido inferior a 100 nM.

Exemplos IC50 (Nm)/HCT116 EX1 47 EX2 23 EX3 21 EX8 30

Os produtos de acordo com a invenção podem ser consequentemente utilizados para a preparação de medicamentos.

Deste modo, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objectivo medicamentos que compreendem um produto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato.

Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, nomeadamente no tratamento do cancro. A presente invenção refere-se consequentemente à utilização de um produto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento útil para tratar um estado patológico e mais particularmente à utilização de um produto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento útil para tratar o cancro. A presente invenção refere-se igualmente à utilização de um produto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento útil para tratar as patologias em que a neovascularização ou a angiogénese ocorrem de uma forma inadequada ou seja em cancros 45 em geral mas também em cancros particulares tais como sarcoma de Kaposi ou hemoangioma infantil e também na artrite reumatóide, osteoartrite e/ou suas dores associadas, doenças inflamatórias do intestino tal como a rectocolite hemorrágica ou a doença de Crohn, patologias do olho tal como a degenerescência macular relacionada com a idade, retinopatias diabéticas, inflamação crónica, psoríase. A angiogénese é um processo da produção de novos vasos capilares a partir de vasos pré-existentes. A angiogénese tumoral (formação de neovasos sanguíneos), indispensável ao crescimento tumoral, é igualmente um dos factores essenciais da disseminação metastática (Oncogene, 19 de Maio de 2003; 22(20):3172-9/ Nat Med. Jan de 1995; 1(1):27-31.).

De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como um princípio activo, um produto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um produto de acordo com a invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do referido produto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável

Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendida, de entre os excipientes normais que são conhecidos do Especialista na técnica.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, 46 transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou o seu sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a prevenção de doença ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.

As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas da administração rectal e os implantes. Para a aplicação de tópica, podem-se utilizar os produtos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A título de exemplo, a forma unitária administração de um produto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes:

Produto de acordo com a invenção 50, 0 mg Manitol 223, 75 mg Croscaramelose sódica 6, 0 mg Amido de milho 15, 0 mg Hidroxipropil-metilcelulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3, 0 mg 47

Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente.

Os produtos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em mistura com outros anti-cancerígenos. Das associações possíveis podem-se referir: • agentes alquilantes e nomeadamente ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida, cloranbucil, busulfano, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina e hexametilmetamina derivados da platina como nomeadamente cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina agentes antibióticos como nomeadamente bleomicina, mitomicina, dactinomicina agentes antimicrotúbulos como nomeadamente vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, taxóides (paclitaxel e docetaxel) doxorubicina, mitoxantrona, antraciclinas como nomeadamente epirubicina daunorubicina, idarubicina, losoxantrona 48 inibidores de topoisomerases dos grupos I e II tais como etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecano, topotecano e tomudex fluoropirimidinas tais como 5-fluorouracilo, UFT, floxuridina análogos da citidina tais como 5-azacitidina, citarabina, gencitabina, 6-mercaptomurina, 6-tioguanina análogos da adenosina tais como o pentostatina, citarabina ou fosfato de fludarabina metotrexato e ácido folinico enzimas e vários produtos tais como L-asparaginase, hidroxiureia, ácido trans-retinóico, suramina, dexrazoxana, amifostina, herceptina assim como hormonas estrogénicas, androgénicas agentes antivasculaires tais como os derivados da combretastatina, por exemplo CA4P, chalconas ou colchicina, por exemplo ZD6126 e os seus pró-fármacos.

Inibidores da cinase tais como ertonilib ou imatinib

Agentes bioterapêuticos como os anticorpos tais como rituximab, bevacizumab, cetuximab; trastuzumab ou alemtuzumab

Inibidores do proteassoma tal como bortesomib É igualmente possível associar um tratamento por radiações aos produtos da presente invenção. Estes tratamentos podem ser administrados simultaneamente, separadamente, sequencialmente. 0 com o tratamento será adaptado pelo especialista de acordo doente a tratar.

Lisboa, 7 de Setembro de 2011 50

Claims

REIVINDICAÇÕES

em que: a) . A é um grupo divalente seleccionado de -S-, -S0-, -S02-, -NH-, -N(CH2-C(0)0-CH2-CH3)- ou -N (CH2-COOH) epóxido, alcenileno(Ci-Cõ) , -NHCO-, 1,2,3-triazole; b) . Xi e X2 são idênticos e são 0; c) . ni e n2 são idênticos ou diferentes e têm como valor 1, 2, 3 ou 4; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
2. Produto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ηχ e n2 serem idênticos e terem como valor 2, 3 ou 4.
3. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser seleccionado de -NH-, -N (CH2-C (0) 0-CH2-CH3) - ou -N(CH2-COOH)- e por ηχ e n2 serem idênticos e terem como valor 2. 1
4. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser seleccionado de alcenileno (Ci-C6) ou epóxido e por ni e n2 serem idênticos e terem como valor 1.
5. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser seleccionado de -NHCO- ou 1,2,3-triazole e por ηχ e n2 serem diferentes e terem independentemente como valor 1 ou 2 .
6. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o produto estar sob a forma • não-quiral ou • racémica ou • enriquecida num estereoisómero ou • enriquecida num enantiómero; e por estar eventualmente salifiçado.
7. Produto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado da lista seguinte: • (3S, 5aS, 6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R, 10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(2,1-etanodi-iloxi)]bis [deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina; 2 • (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS, 9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfinilbis(2,1-etanodi-iloxi)]bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)- 3.12- epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina; • (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS, 9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfonilbis(2,1-etanodi-iloxi)]bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-trifluorometil)- 3.12- epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina; • (3S, 5aS, 6R, 8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS, 9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(3,1-propanodi-iloxi)] bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3, 12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina; • (3S, 5aS, 6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS, 9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfinilbis(3,1-propanodi-iloxi) ]bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)- 3.12- epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina; • (3S, 5aS, 6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS, 9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfonilbis(3,1-propanodi-iloxi) ]bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)- 3.12- epoxi-12H-pirano(4,3-j]-1,2-benzodioxepina; • (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS, 9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(4,1-butanodi-iloxi)] bis[deca-hidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepina; • 2-[[ (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-deca-hidro-3, 6, 9 trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j] 3 1,2-benzodioxepin-10-il]oxi]-N-[2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R, 12R,12aR)-deca-hidro-3, 6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-il]oxi] etil]-N-metiletanamina; • 2-{ [ (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3, 6, 9-trimetil-10 (trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i] isocromen-10-il]oxi}-N-(2 —{ ((3 S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi [1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil) etanamina; • N,N-bis(2-{ [ (3S, 5aS, 6R, 8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2] dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxijetil) glicinato de etilo; • N,N-bis(2-{ [ (3S, 5aS, 6R, 8aS, 9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2] dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)glicina; • 2-{[(3 S,5aS,6R,8aS,9R,1 OR,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino(4,3 i]isocromen-10-il]oxi}-N-(2 —{ [ (3 S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R, 12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi [1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil) acetamida; • (3S, 5aS, 6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS, 9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2E)-but-2-eno-l,4-di-ilbis(oxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-deca-hidro-3, 12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno]; 4 • (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3' S,5' aS,6' R,8' aS,9' R, 10'R,12'R,12'aR)-10, 10' - [ (2 Z)-but-2-eno-l,4-di- ilbis(oxi) ]bis [3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno]; • (3S, 5aS, 6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS, 9' R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2R,3R)-oxirano-2,3-di-ilbis(metilenoxi)]bis[3,6,9- trimetil-10-(trifluorometil) deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromeno]; • (1-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi [1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxijetil)-4-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i] isocromen-10-il]oxi jmetil)-lH-l,2,3-triazole; • 1- (2-{ [ (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6, 9-1rimeti1-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino [4,3-i]isocromen-10-il]oxijetil)-5-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R, 10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)deca-hidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxijetil)-lH-l,2,3-triazole.
8. Produto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado da lista seguinte: 5

6

7

Ε

MiiiO

9
9. Produto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o produto estar sob a forma • não-quiral ou • racémica ou • enriquecida num estereoisómero ou • enriquecida num enantiómero; e por estar eventualmente salificada.
10. Composição farmacêutica compreendendo um produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 ou um sal de adição deste produto a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato deste produto.
11. Medicamento compreendendo um produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 ou um sal de adição deste produto a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato deste produto.
12. Produto intermediário de fórmula (II):

(CH2)n G 10 em que n tem como valor 1, 2, 3 ou 4 e G representa um átomo de bromo ou um grupo -N3. Lisboa, 7 de Setembro de 2011 11