JP2009533398A - アルテミシニン誘導体の二量体、この調製およびこの治療上の使用 - Google Patents
アルテミシニン誘導体の二量体、この調製およびこの治療上の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a)Aは、−S−、−SO−、−SO2−、−NRa−、−N+(O−)Ra−、−CONRa−、−NRaSO2−、−CO−、−COO−、−NRaCONRb−、−NRaSO2NRb−、−OP(O)(ORa)O−、−OCONRa−、−OCOO−、−O−、−C(=N−ORa)−、またはエポキシド、(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルケニレン、(C1−C6)アルキニレン、(C3−C8)シクロアルキレン、(C4−C8)シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリル基から選択される二価基であり(最後の9種の基は1種または複数の置換基RaまたはRbで場合によって置換される可能性がある。);
b)X1およびX2は、同一でありまたは異なり、N、O、Sから選択され;
c)B1およびB2は、同一でありまたは異なり、−(CF2)p−Rcを表し(Rcは、同一のまたは異なる1種または複数の置換基RaまたはRbで場合によって置換される可能性がある、それぞれ独立に、F、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−COR1、−COOR1、−CONR1R2、−OR1または−SR1であり、pは、値1、2または3を有する。);
d)n1およびn2は、同一でありまたは異なり、値0、1、2、3または4を有し;
e)RaまたはRbは、同一でありまたは異なり、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−COO−R1、−(C1−C6)アルキル−NR1R2、−(C1−C6)アルキルアリール、−(C1−C6)アルケニル、−(C1−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−OR1、−OCOR1、−COR1、−COOR1、−CONR1R2、−NR1R2、−NR1COR2、−SR1、−SO2R1、−CNから選択され;
f)R1またはR2は、同一でありまたは異なり、それぞれ独立に、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される。]。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解される。
アルキル基は、直鎖または分枝の飽和脂肪族基を意味するものと理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルおよびペンチル基などを挙げることができる;
シクロアルキル基は、環状アルキル基を意味するものと理解される。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などを挙げることができる;
フルオロアルキル基は、1個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味するものと理解される;
アルケニル基は、例えば1つまたは2つのエチレン不飽和を含む、一価または多価不飽和の、直鎖または分枝の脂肪族基を意味するものと理解される;
アルキニル基は、例えば1つまたは2つのアセチレン不飽和を含む、一価または多価不飽和の、直鎖または分枝の脂肪族基を意味するものと理解される;
アルコキシ基は、アルキル基が上記の定義の通りである−O−アルキル基を意味するものと理解される;
アリール基は、5から14個の炭素原子を含む環状の芳香族基を意味するものと理解される。フェニル、ナフト−1−イル;ナフト−2−イル、アントラセン−9−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフト−6−イル置換基は、アリール置換基の例である;
ヘテロアリール基は、1から13個の炭素原子および1から4個のヘテロ原子を含む環状の芳香族基を意味するものと理解される。ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリルおよびアクリジル置換基は、ヘテロアリール置換基の例である。ここでは、「ヘテロ原子」という用語は、炭素と異なる少なくとも二価の原子を指す。N、O、SおよびSeは、ヘテロ原子の例である;
シクロアルキル基は、3から12個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素置換基を意味するものと理解される。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチル置換基は、シクロアルキル置換基の例である;
ヘテロシクリル基は、1から13個の炭素原子および1から4個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素置換基を意味するものと理解される。好ましくは、飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素置換基は、単環式であり、4または5個の炭素原子および1から3個のヘテロ原子を含む。
℃ 摂氏温度;TLC 薄層クロマトグラフィー;δ 化学シフト;d 二重線;dd 二重線の二重線;DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド;dt 三重線の二重線;eq.当量;ES+/− エレクトロスプレー(正/負モード);g グラム;h 時間;Hz ヘルツ;IC50 50%活性での阻害定数;J 結合定数;m 多重線;mg ミリグラム;MHz メガヘルツ;ml ミリリットル;μl マイクロリットル;mm ミリメートル;μm マイクロメーター;mmol ミリモル;ppm 百万分率;q 四重線;Rf 遅延係数;1H NMR プロトン核磁気共鳴;s 一重線;bs 幅広一重線;t 三重線;U.V. 紫外線
ES:m/z=481(MNa+)
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.92(部分マスクされたm,1H);0.96(d,J=6.5Hz,3H);1.01(広幅 d,J=7.5Hz,3H);1.21から1.58(m,4H);1.42(s,3H);1.65から2.08(m,5H);2.38(m,1H);2.88(m,1H);3.45から3.57(m,2H);4.02(m,1H);4.17(m,1H);5.57(s,1H)。
ES:m/z=835(M+HCOOH−H)−
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は2.50ppmに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.86(部分マスクされたm,2H);0.90(d,J=6.5Hz,6H);0.93(広幅 d,J=7.5Hz,6H);1.22(m,2H);1.27から1.60(m,8H);1.31(s,6H);1.66(m,2H);1.75から1.89(m,4H);2.04(m,2H);2.21(m,2H);2.67(m,2H);2.71から2.87(m,4H);3.64(m,2H);3.94(m,2H);5.58(s,2H)。
ES:m/z=867(M+HCOOH−H)−
BRUKER AVANCE DRX−500分光器上の500MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は2.50ppmに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)の溶媒中、298Kの温度で得た:0.85(部分マスクされたm,2H);0.89(d,J=6.5Hz,6H);0.92(広幅 d,J=7.5Hz,6H);1.18(m,2H);1.32(s,6H);1.36(m,2H);1.47から1.58(m,6H);1.62(m,2H);1.71(m,2H);1.84(m,2H);2.04(m,2H);2.21(m,2H);2.68(m,2H);3.48(m,2H);3.59(m,2H);3.83(m,2H);4.19(m,2H);5.63(s,2H)。
ES:m/z=851(M+HCOOH−H)−
BRUKER AVANCE DRX−500分光器上の500MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は2.50ppmに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)の溶媒中、298K(異性体の50%−50%混合物)の温度で得た:0.85(部分マスクされたm,2H);0.88(d,J=6.5Hz,3H);0.90(d,J=6.5Hz,3H);0.93(広幅 d,J=7.5Hz,6H);1.14から1.89(m,16H);1.31(s,3H);1.32(s,3H);2.03(m,2H);2.20(m,2H);2.67(m,2H);2.98(m,2H);3.12(m,2H);3.79(m,1H);3.87(m,1H);4.11から4.20(m,2H);5.58(s,1H);5.61(s,1H)。
CI:m/z=490(MNH4)+;m/z=354(m/z=490−BrCH2CH2CH2OH+2H)+
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27ppmに参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.90(部分マスクされたm,1H);0.97(d,J=6.5Hz,3H);1.00(広幅 d,J=7.5Hz,3H);1.22から1.54(m,4H);1.44(s,3H);1.60から1.73(m,2H);1.82(m,1H);1.91(m,1H);2.00から2.20(m,3H);2.39(m,1H);2.87(m,1H);3.45から3.55(m,2H);3.80(m,1H);3.94(m,1H);5.41(s,1H)。
ES:m/z=841 MNa+
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.93(部分マスクされたm,2H);0.97(d,J=6.5Hz,6H);1.00(広幅 d,J=7.5Hz,6H);1.22から1.38(m,4H);1.43(s,6H);1.44から1.55(m,4H);1.63から1.74(m,12H);2.04(m,2H);2.38(m,2H);2.51から2.66(m,4H);2.85(m,2H);3.71(m,2H);3.91(m,2H);5.37(s,2H)。
ES:m/z=873 MNa+
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.92(部分マスクされたm,2H);0.97(d,J=6.5Hz,6H);1.00(広幅 d,J=7.5Hz,6H);1.23から1.38(m,4H);1.43(s,6H);1.44から1.72(m,8H);1.83(m,2H);1.92(m,2H);2.05(m,2H);2.12(m,4H);2.38(m,2H);2.87(m,2H);3.00(m,2H);3.13(m,2H);3.75(m,2H);3.97(m,2H);5.34(s,2H)。
ES:m/z=857 MNa+
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303K(異性体の50%−50%混合物)の温度で得た:0.90(部分マスクされたm,2H);0.97(d,J=6.5Hz,6H);1.00(広幅 d,J=7.5Hz,6H);1.24から1.36(m,4H);1.43(s,6H);1.45から1.72(m,8H);1.82(m,2H);1.92(m,2H);2.00から2.11(m,6H)、2.38(m,2H);2.68から2.82(m,4H);2.86(m,2H);3.77(m,2H);3.96(m,2H);5.33(s,1H);5.35(s,1H)。
CI:m/z=504 MNH4 +
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は2.50ppmに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)の溶媒中、298Kの温度で得た:0.92(部分マスクされたm,1H);0.97(d,J=6.0Hz,3H);1.00(広幅 d,J=7.5Hz,3H);1.05から1.62(部分マスクされたm,6H);1.43(s,3H);1.65から2.10(m,7H);2.33から2.45(m,1H);2.84(m,1H);3.40から3.51(m,2H)、3.63(m,1H);3.88(m,1H);5.32(s,1H)。
ES:m/z=891(M+HCOOH−H)−
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は2.50ppmに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)の溶媒中、298Kの温度で得た:0.93(部分マスクされたm,2H);0.97(d,J=6.0Hz,6H);1.00(広幅 d,J=7.5Hz,6H);1.22から1.37(m,4H);1.43(s,EH);1.50(m,4H);1.62から1.86(m,14H);1.91(m,2H);2.04(m,2H);2.38(m,2H);2.54(m,4H);2.84(m,2H);3.62(m,2H);3.85(m,2H);5.33(s,2H)。
ES:m/z=788 MH+
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMR。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は、酢酸d4(CD3OD−d4)を1滴添加後、7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.91(部分マスクされたm,2H);0.95(d,J=6.5Hz,6H);0.98(広幅 d,J=7.0Hz,6H);1.28(m,2H);1.33から1.63(m,8H);1.39(s,6H);1.69(m,2H);1.78(m,2H);1.89(m,2H);2.02(部分マスクされたm,2H);2.36(m,2H);2.86(部分マスクされたm,2H);2.89(s,3H);3.38(m,4H);4.19(m,4H);5.38(s,2H)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm:5.48(s,1H);3.97(m,1H);3.78(m,1H);3.48(m,2H);2.88(qu,1H);2.39(td,1H);2.05(dt,1H);1.97−1.88(m,1H);1.87−1.77(m,2H);1.76−1.68(m,1H);1.53(m,1H);1.50(m,1H);1.43(s,3H);1.39−1.25(m,2H);1.03(d,3H);1.01−0.89(m,1H);0.98(d,3H)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.94(部分マスクされたm,1H);0.97(d,J=6.5Hz,3H);1.03(広幅 d,J=7.0Hz,3H);1.30(m,2H);1.40から1.56(m,2H);1.42(s,3H);1.63から1.95(m,4H);2.04(m,1H);2.38(m,1H);2.45(m 広がり,2H);2.87(m,1H);2.94.(m,2H);3.75(m,1H);3.85(m,1H);5.42(s,1H)。
MS:ES+:[M+H]+=774。
ES−:[M+HCOOH+H]+=818。
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.92(部分マスクされたm,2H);0.98(d,J=6.5Hz,6H);1.00(広幅 d,J=7.0Hz,6H);1.20から1.39(m,4H);1.42(s,6H);1.40から1.83(m,11H);1.90(m,2H);2.03(m,2H);2.38(m,2H);2.73から2.91(m,6H);3.75(m,2H);3.91(m,2H);5.47(s,2H)。
MS:ES+:[M+H]+=860。
ES−:[M+HCOOH+H]+=904。
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.80から1.00(m,14H);1.19から1.38(部分マスクされたm,4H);1.28(t,J=7.0Hz,3H);1.40(s,6H);1.44から1.58(部分マスクされたm,4H);1.61から1.82(m,6H);1.89(m,2H);2.02(m,2H);2.36(m,2H);2.70から2.90(m,4H);3.02(m,2H);3.40(d,J=17.5Hz,1H);3.61(m,2H);3.67(d,J=17.5Hz,1H);3.98(m,2H);4.06から4.22(m,2H);5.40(s,2H)。
ES−:[M−H]−=830。
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の300MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.92(部分マスクされたm,2H);0.97(d,J=6.5Hz,6H);1.01(広幅 d,J=7.0Hz,6H);1.20から1.38(部分マスクされたm,4H);1.42(s,6H);1.44から1.75(m,8H);1.80から2.10(m,6H);2.39(m,2H);2.80から3.02(m,6H);3.38(d,J=17.5Hz,1H);3.55(d,J=17.5Hz,1H);3.77から3.98(m,4H);5.32(s,2H)。
ES−:[M−H]−=786;[M+HCOOH+H]+=832。
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.87から1.03(m,11H);1.08(広幅 d,3H);1.21から1.40(m,4H);1.43(s,6H);1.45から1.65(部分マスクされたm,6H);1.69(m,2H);1.78から1.97(m,4H);2.05(m,2H);2.32から2.43(部分マスクされたm,2H);2.82から2.98(m,2H);3.37(m,1H);3.65から3.81(m,2H);3.95(m,1H);4.14(d,J=16.0Hz,1H);4.43(d,J=16.0Hz,1H);5.33(s,1H);5.36(s,1H);6.52(m,1H)。
この系でのRf=0.41(ヘプタン/酢酸エチル)、(8/2)、(V/V)
IR:983cm−1(特徴的トランスCH=CHバンド)。
MS:ES+:[M+Na]+=779。
ES−:[M+HCOOH+H]+=801。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δppm:5.79(t,2H);5.32(s,2H);4.37(dd,2H);4.19(dd,2H);2.87(qu,2H);2.39(td,2H);2.04(dt,2H);1.97−1.87(m,2H);1.85−1.75(m,2H);1.75−1.62(m,4H);1.57−1.49(m,2H);1.47(m,2H);1.43(s,6H);1.37−1.20(m,4H);1.02(d,6H);1.00−0.84(m,2H);0.97(d,6H)。
この系でのRf=0.47(ヘプタン/酢酸エチル)、(8/2)、(V/V)
MS:ES+:[M+NH4]+=774。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δppm:5.67(t,2H);5.31(s,2H);4.42(dd,2H);4.25(dd,2H);2.85(qu,2H);2.38(td,2H);2.04(dt,2H);1.96−1.84(m,2H);1.84−1.74(m,2H);1.74−1.61(m,4H);1.57−1.49(m,2H);1.47(m,2H);1.43(s,6H);1.37−1.20(m,4H);1.01(d,6H);1.00−0.87(m,2H);0.97(d,6H)。
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.86から0.98(m,14H);1.20から1.39(m,4H);1.42(s,6H);1.44から1.55(m,4H);1.62から1.77(m,6H);1.89(m,2H);2.04(m,2H);2.37(m,2H);2.85(m,2H);3.11(広幅 s,2H);3.69(広幅 d,J=12.5Hz,2H);4.31(d,J=12.5Hz,2H);5.39(s,2H)。
ES m/z=391 MH+
m/z=335 MH+−C3H4O
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は2.50ppmに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.88(部分マスクされたm,1H);0.91(d,J=6.5Hz,3H);0.95(広幅 d,J=7.5Hz,3H);1.23(m,1H);1.28から1.43(m,2H);1.32(s,3H);1.50から1.63(m,2H);1.73から1.90(m,3H);2.03(m,1H);2.21(m,1H);2.68(m,1H);3.52(t,J=2.5Hz,1H);4.30(dd,J=2.5および16.0Hz,1H);4.51(dd,J=2.5および16.0Hz,1H);5.57(s,1H)。
この系でのRf=0.26(ジクロロメタン/酢酸エチル)、(96/4)、(V/V)。
ES m/z=834 MNa+
m/z=812 MH+
BRUKER AVANCE DRX−400分光器上の400MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.75から1.70(部分マスクされたm,16H);0.92(広幅 d,J=7.0Hz,9H);0.98(広幅 d,J=7.0Hz,3H);1.41(s,3H);1.43(s,3H);1.89(m,2H);2.03(m,2H);2.37(m,2H);2.84(m,2H);4.11(m,1H);4.32(m,1H);4.40から4.60(m,2H);4.71(d,J=12.5Hz,1H);5.04(d,J=12.5Hz,1H);5.20(s,1H);5.70(s,1H);7.53(s,1H)。
TLC この系でのRf=0.32(ジクロロメタン/酢酸エチル)、(96/4)、(V/V)
ES m/z=834 MNa+
m/z=812 MH+
BRUKER AVANCE DRX−500分光器上の500MHzでの1H NMRスペクトル。以下の化学シフト(ppm単位のδ)は7.27に参照シグナルがあるクロロホルムd1(CDCl3−d1)の溶媒中、303Kの温度で得た:0.55から1.70(部分マスクされたm,16H);0.90(広幅 d,J=7.0Hz,9H);1.01(広幅 d,J=7.0Hz,3H);1.39(s,3H);1.44(s,3H);2.30から2.43(m,2H);1.97から2.09(m,2H);2.28から2.42(m,2H);2.80(m,1H);2.90(m,1H);4.11(m,1H);4.42から4.63(m,3H);4.40(d,J=13.0Hz,1H);5.04(d,J=13.0Hz,1H);5.11(s,1H);5.24(s,1H);7.61(s,1H)。
本発明による生成物は、これらの抗増殖活性を判定することを可能にする薬理学的試験の対象である。これはHCT116細胞の細胞増殖の阻害を測定することにより判定した。細胞を、媒質0.17mlおよび様々な濃度の試験生成物20μl中に、1ウェルあたり細胞10,000個の濃度で細胞培地に播種し、チミジン10μl[メチル−14C](100μCi/ml−比活性47.90mCi/mmol;NEN TechnologiesリファレンスNEC568バッチ3550−001)を加え、次に細胞を37℃および5%CO2で温置する。
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金誘導体
特にブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシンなどの抗生物質製剤
特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソイド(パクリタキセルおよびドセタキセル)などの微小管阻害剤
特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロンなどのアントラサイクリン
エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックスなどのI型およびII型トポイソメラーゼ
5−フルオロウラシル、UFT、フロキシウリジンなどのフルオロピリミジン
5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニンなどのシチジン類似体
ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビンなどのアデノシン類似体
メトトレキセートおよびフォリン酸
L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デキスラゾキサン、アミホスチン、ハーセプチンならびに卵胞および男性ホルモンなどの様々な酵素および化合物
コンブレタスタチン誘導体(例えば、CA4P)、カルコンまたはコルヒチン(例えば、ZD6126)およびこれらのプロドラッグなどの抗血管形成剤
エルトニリブ(ertonilib)またはイマチニブなどのキナーゼ阻害剤
リツキシマブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、トラスツズマブまたはアレムツズマブなどの抗体などの生物療法剤
ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤。
Claims (24)
- 塩基または酸付加塩の形態および水和物または溶媒和物の形態における、以下の一般式(I)に対応する生成物
a)Aは、−S−、−SO−、−SO2−、−NRa−、−N+(O−)Ra−、−CONRa−、−NRaSO2−、−CO−、−COO−、NRaCONRb−、−NRaSO2NRb−、−OP(O)(ORa)O−、−OCONRa−、−OCOO−、−O−、−C(=N−ORa)−またはエポキシド、(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルケニレン、(C1−C6)アルキニレン、(C3−C8)シクロアルキレン、(C4−C8)シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリル基から選択される二価基であり(最後の9種の基は1種または複数の置換基RaまたはRbで場合によって置換される可能性がある。);
b)X1およびX2は、同一でありまたは異なり、N、O、Sから選択され;
c)B1およびB2は、同一でありまたは異なり、−(CF2)p−Rcを表し(Rcは、同一のまたは異なる1種または複数の置換基RaまたはRbで場合によって置換される可能性がある、それぞれ独立に、F、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−COR1、−COOR1、−CONR1R2、−OR1または−SR1であり、pは、値1、2または3を有する。);
d)n1およびn2は、同一でありまたは異なり、値0、1、2、3または4を有し;
e)RaまたはRbは、同一でありまたは異なり、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−COO−R1、−(C1−C6)アルキル−NR1R2、−(C1−C6)アルキルアリール、−(C1−C6)アルケニル、−(C1−C6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−OR1、−OCOR1、−COR1、−COOR1、−CONR1R2、−NR1R2、−NR1COR2、−SR1、−SO2R1、−CNから選択され;
f)R1またはR2は、同一でありまたは異なり、それぞれ独立に、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される。]。 - B1およびB2が同一であり、CF3であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の生成物。
- X1およびX2が同一であり、Oであることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の生成物。
- Aが−S−であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- Aが−SO−であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- Aが−SO2−であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- Aが−N(CH3)−であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- n1およびn2が同一であり、値2、3または4を有することを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[チオビス(2,1−エタンジイルオキシ)]ビス[デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン;
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[スルフィニルビス(2,1−エタンジイルオキシ)]ビス[デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン;
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[スルフィニルビス(2,1−エタンジイルオキシ)]ビス[デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン;
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[チオビス(3,1−プロパンジイルオキシ)]ビス[デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン;
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[スルフィニルビス(3,1−プロパンジイルオキシ)]ビス[デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン;
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[スルホニルビス(3,1−プロパンジイルオキシ)]ビス[デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン;
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[チオビス(4,1−ブタンジイルオキシ)]ビス[デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン;
2−[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン−10−イル]オキシ]−N−[2−[[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)デカヒドロ−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)−3,12−エポキシ−12H−ピラノ[4,3−j]−1,2−ベンゾジキセピン−10−イル]オキシ]エチル]−N−メチルエタンアミンから選択されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。 - Aが−NH−、−N(CH2−C(O)O−CH2−CH3)−または−N(CH2−COOH)−から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- n1およびn2が、同一であり、値2を有することを特徴とする、請求項10に記載の式(I)の生成物。
- Aが(C1−C6)アルケニレンまたはエポキシドから選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- n1およびn2が、同一であり、値1を有することを特徴とする、請求項12に記載の式(I)の生成物。
- Aが−NHCO−または−1,2,3−トリアゾールから選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。
- n1およびn2が、異なり、それぞれ独立に、値1または2を有することを特徴とする、請求項14に記載の式(I)の生成物。
- 2−{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}−N−(2−{[3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}エチル)エタンアミン;
エチルN,N−ビス(2−{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}エチル)グリシネート;
N,N−ビス(2−{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}エチル)グリシン;
2−{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}−N−(2−{[3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}エチル)アセトアミド;
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[(2E)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス(オキシ)]ビス[3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン];
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[(2Z)−ブト−2−エン−1,4−ジイルビス(オキシ)]ビス[3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]−ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン];
(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3’S,5’aS,6’R,8’aS,9’R,10’R,12’R,12’aR)−10,10’−[(2R,3R)−オキシラン−2,3−ジイルビス(メチレンオキシ)]ビス[3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン];
(1−(2−{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}エチル)−4−({[3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール;
1−(2−{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}エチル)−5−({[3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)−3,6,9−トリメチル−10−(トリフルオロメチル)デカヒドロ−3,12−エポキシ[1,2]ジオキセピノ[4,3−i]イソクロメン−10−イル]オキシ}メチル)−1H−1,2,3−トリアゾールから選択されることを特徴とする、請求項1から3および10から15のいずれか一項に記載の式(I)の生成物。 - 1)非キラル形態、または
2)ラセミ形態、または
3)1種の立体異性体に富む形態、または
4)1種の鏡像異性体に富む形態であることを特徴とする、および
場合によって塩にされていることを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式の生成物。 - 請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の生成物または前記生成物の薬学的に許容される酸を付加した前記生成物の塩または式(I)の生成物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の生成物または前記生成物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 以下の一般式IIIの生成物が
- 病的状態を治療するのに有用な薬物を製造するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 前記病的状態が癌であることを特徴とする、請求項21に記載の使用。
- 新規の血管新生または血管形成が不適切に生じる病態、すなわち、一般の癌において生じるが、カポジ肉腫または乳児血管腫などの特定の癌においても、慢性関節リウマチ、骨関節炎および/またはこれに関連する疼痛、出血性直腸結腸炎またはクローン病などの炎症性大腸疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症などの眼疾患、慢性炎症および乾癬においても生じる病態を治療するのに有用な薬物を製造するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の生成物の使用。
- 中間生成物としての一般式(II)の生成物(式中、Xは、酸素原子であり、nは、値0、1、2、3または4を有し、Bは、トリフルオロメチル基であり、Gは、臭素原子、または−N3、−NH2、アルケニル、アルキニルもしくは−COOH基を表す。)。
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