JP2018536619A - トリプトリドのc14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体、ならびにその製造方法および使用 - Google Patents
トリプトリドのc14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体、ならびにその製造方法および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018536619A JP2018536619A JP2017548297A JP2017548297A JP2018536619A JP 2018536619 A JP2018536619 A JP 2018536619A JP 2017548297 A JP2017548297 A JP 2017548297A JP 2017548297 A JP2017548297 A JP 2017548297A JP 2018536619 A JP2018536619 A JP 2018536619A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- amino acid
- triptolide
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N triptolide Natural products COC12CC3OC3(C(C)C)C(O)C14OC4CC5C6=C(CCC25C)C(=O)OC6 YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 102100031885 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 101000920748 Homo sapiens General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract 5
- DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N Triptolide Chemical compound O=C1OCC([C@@H]2C3)=C1CC[C@]2(C)[C@]12O[C@H]1[C@@H]1O[C@]1(C(C)C)[C@@H](O)[C@]21[C@H]3O1 DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N 0.000 claims description 82
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 50
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 208000018026 neoplasm of middle ear Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 29
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 12
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 12
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 9
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 9
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000010581 Acute myeloid leukemia with minimal differentiation Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 6
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 208000035330 Acute monoblastic/monocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 3
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 102100032863 General transcription factor IIH subunit 3 Human genes 0.000 description 2
- 101000666405 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000655398 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000655391 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000655406 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000655402 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 5 Proteins 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010083256 Transcription Factor TFIIH Proteins 0.000 description 2
- 102000006288 Transcription Factor TFIIH Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000026784 acute myeloblastic leukemia with maturation Diseases 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- ZHBJMVNZRZUQEP-KIKMAQITSA-L minnelide Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1OCC([C@@H]2C3)=C1CC[C@]2(C)[C@]12O[C@H]1[C@@H]1O[C@]1(C(C)C)[C@@H](OCOP([O-])([O-])=O)[C@]21[C@H]3O1 ZHBJMVNZRZUQEP-KIKMAQITSA-L 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208365 Celastraceae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 241000124872 Grus grus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087705 Proto-Oncogene Proteins c-myc Proteins 0.000 description 1
- 102000009092 Proto-Oncogene Proteins c-myc Human genes 0.000 description 1
- 102000017143 RNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010013845 RNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930000074 abietane Natural products 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N butadiene group Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003125 jurkat cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000001444 retinoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
- C07D303/06—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms in which the oxirane rings are condensed with a carbocyclic ring system having three or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
トリプトリド(TPL)は、ニシキギ科(Celastraceae)のクロヅル(Tripterygium)属の植物である、トリプテリジウム・ウィルフォルディ・フックf(Tripterygium Wilfordii Hook. f. )から単離された、3つのエポキシ基とα,β−不飽和5員ラクトン環構造とを含有する、独特な構造を有するアビエタン・ジテルペン・ラクトン化合物である。それは、分子式C20H24O6、分子量360.4および下記に示す構造式を有する。
本発明の第一の目的は、単一アミノ酸エステル化を特徴とする、新規の、一般式(I)のトリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体、またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩、異化生成物および代謝産物を提供すること、およびジペプチドエステル化を特徴とする、新規の、一般式(II)のトリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩、異化生成物および代謝産物を提供することである。
R1は、置換または非置換C2〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、ならびに置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され;当該アミノ酸は、ラセミ化合物または光学的に純粋(左旋性または右旋性)でもよく;当該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され、;
R2およびR3は、H、置換または非置換C1〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、ならびに置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され;当該アミノ酸は、ラセミ化合物または光学的に純粋(左旋性または右旋性)でもよく;当該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され;R2およびR3は、Boc、Fmoc、Bn、Cbz等の保護基であってもよく;R2およびR3は、同一でも異なっていてもよく;
R4は、置換または非置換C2〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、および置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され、当該アミノ酸はラセミ化合物でもよく、または光学的に純粋(左旋性または右旋性)でもよく;当該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され;
R5およびR6は、H、置換または非置換C1〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルあるいはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、および置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され;当該アミノ酸はラセミ化合物でもよく、または左旋性もしくは右旋性を含んで光学的に純粋でもよく、;当該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され;R5およびR6は、Boc、Fmoc、Bn、Cbz等の保護基でもよく;R5およびR6は、同一でも異なっていてもよい。]
R1は、置換または非置換C2〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、ならびに置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され、当該アミノ酸は、ラセミ化合物でもよくまたは光学的に純粋(左旋性または右旋性)でもよく;当該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択される;
R2、R3、R4、R5およびR6は、H、置換または非置換C1〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、ならびに置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され、当該アミノ酸は、ラセミ化合物でもよく、または光学的に純粋(左旋性または右旋性)でもよく;当該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され;R2およびR3、R5およびR6は、Boc、Fmoc、Bn、Cbz等の保護基であってもよく;R2およびR3は、同一でも異なっていてもよく;R5およびR6は、同一でも異なっていてもよい。]
14−D−バリン−TPL(14−右旋性−バリン−トリプトリド)
14−D−バリン−D−バリン−TPL(14−右旋性−バリン−右旋性−バリン−トリプトリド)
14−L−バリン−L−バリン−TPL(14−左旋性−バリン−左旋性−バリン−トリプトリド)
次の例において使用される化学原料は全て市場から入手可能か、または当技術分野において公知の合成方法によって得られる。
実施例1:化合物14−D−バリン−TPL(14−右旋性−バリン−トリプトリド)の合成および同定
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11 (s, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 36.2, 22.1 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.60 (b, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.09 (m, 5H), 1.92 (dd, J = 17.9, 10.2 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 11H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
化合物14−L−バリン−TPL(14−左旋性−バリン−トリプトリド)は、D−Boc−バリン−TPL(右旋性−N−Boc−バリン)をL−Boc−バリン(左旋性−N−Boc−バリン)と置き換えて、実施例1の方法に従い合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.55 - 1.79 (m, 7H), 1.65 - 1.47 (m, 1H), 1.31 - 1.09 (m, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 3H), 0.85 - 0.72 (m, 3H)
化合物14−L−バリン−L−バリン−TPL(14−左旋性−バリン−左旋性−バリン−トリプトリド)は、14−D−バリン−TPL(14−右旋性−バリン−トリプトリド、実施例1)を14−L−バリン−TPL(14−左旋性−バリン−トリプトリド、実施例3)と置き換え、かつ、D−Boc−バリン−TPL(右旋性−N−Boc−バリン)をL−Boc−バリン(左旋性−N−Boc−バリン)と置き換えて、実施例2の方法に従い合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 5.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 17.4, 11.7, 4.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 10H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 5H), 0.90 - 0.77 (m, 3H)
化合物14−D−バリン−D−バリン−TPL(14−右旋性−バリン−右旋性−バリン−トリプトリド)は、L−Boc−バリン−TPL(左旋性−N−Boc−バリン)を、D−Boc−バリン(右旋性−N−Boc−バリン)と置き換えて、実施例2の方法に従い合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.94 (ddd, J = 25.7, 16.2, 10.6 Hz, 2H), 1.59 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.06 (dt, J = 12.6, 6.1 Hz, 12H), 0.95 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 6H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
D−バリン−TPL:14−右旋性−バリン−トリプトリド;L−Boc−フェニルアラニン:左旋性−(N−Boc)−フェニルアラニン;HATU:2−(7−アザ−ベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
化合物L−チロシン−TPL(14−左旋性のチロシン−トリプトリド)は、D−Boc−バリン−TPL(右旋性−N−Boc−バリン)を、L−Boc−O−TBDMSチロシン:左旋性−(N−Boc−O−t−ブチルジメチルシリル)−チロシンと置き換えて、実施例1の方法に従い合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 (s, 0H), 9.17 (s, 0H), 8.07 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 0H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 5.01 (d, J = 6.3 Hz, 0H), 4.82 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 0H), 4.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 3.2 Hz, 0H), 3.25 (d, J = 14.2 Hz, 0H), 3.15 (s, 0H), 3.05 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 0H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.31 - 2.07 (m, 1H), 1.92 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.38 - 1.17 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
(1)実験材料
白血病細胞株:Sup−B15(Ph+急性リンパ芽球性白血病)、CEM(急性リンパ芽球性白血病、ALL)およびMolt−4(急性リンパ芽球性白血病、ALL)
正常血球試料:健康な志願者からの末梢血
一次試薬:本発明の14−D−バリン−TPL
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
十分に培養させた白血病細胞または正常ヒト血球を5000個採取し、96−ウェル細胞培養プレートのウェル中に播種した。培地は、10%ウシ胎児血清を含有する1640細胞培地であった。異なる濃度で14−D−バリン−TPLを添加し、均一に混合した後に、プレートを二酸化炭素(5%CO2)細胞インキュベーターに入れ、72時間37℃でインキュベートした。その後、MTTアッセイを用いて、生存細胞の濃度を測定した。この実験では、対照グループ(化合物処理のないグループ)内の細胞生存率を100%に設定し、化合物の活性後の細胞生存率(%)、72時間での白血病細胞の半数増殖阻害濃度(72時間のIC50値)および治療濃度域指数を計算した。治療濃度域指数=正常血球IC50値/白血病細胞IC50値。治療濃度域指数が<1または、=1であることは、治療濃度域がなく、化合物が正常細胞と腫瘍細胞に対して同一毒性で、非選択的でないことを示す。治療濃度域指数が>1であることは、治療濃度域があり、化合物が、正常細胞より腫瘍細胞に対してより有毒であることを示す。治療濃度域が広ければ広いほど、化合物は腫瘍細胞に対してより選択性を示す。
実験結果は表1に示され、そこでは、本発明の化合物14−D−バリン−TPLがより良好な治療濃度域を有する一方、トリプトリドは治療濃度域が本質的にないことが示されている。表1は、トリプトリド(TPL)がMolt−4細胞のみに狭い治療濃度域(2.0)を有する一方で、その他の3つの白血病細胞、Jurkat、CEMおよびSup−B15に対するその治療濃度域は、全て<1であり、それぞれ0.64、0.93および0.94であったことを示す。これらは、トリプトリドが正常細胞と腫瘍細胞には本質的に選択性を有さないことを示し、このことは、文献にてTPLが本質的に治療濃度域を有さないと報告された結果と一致する。対照的に、本発明の14−D−バリン−TPLには、分析した4つの異なるタイプのヒト白血病細胞に対して、5.54〜18.58の治療濃度域指数を有し、14−D−バリン−TPLは、Molt−4細胞に対する治療濃度域指数が最大18.58であって、4つのタイプの白血病全てに対してより広い治療濃度域を有することを示している。
(1)実験材料
白血病細胞株:ヒトKG−1a(急性骨髄性白血病、AML−M0)、THP−1(急性骨髄性白血病、AML−M5)、NB4(急性前骨髄球性白血病、AML)、Kasumi−1(急性骨髄性白血病M2型、AML−M2)、KG−1(急性骨髄性白血病、AML)、Jurkat(急性リンパ芽球性白血病、ALL)およびH9(急性リンパ芽球性白血病、ALL)
一次試薬:本発明の14−D−バリン−TPL
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
十分に培養させた白血病細胞5000個採取し、96−ウェル細胞培養プレートのウェル内へ播種した。培地は、10%ウシ胎児血清を含有している1640細胞培地であった。異なる濃度で14−D−バリン−TPLを添加し、均一に混合した後に、プレートを二酸化炭素(5%CO2)細胞インキュベーターに入れ、72時間37℃でインキュベートした。その後、MTTアッセイを用いて生存細胞濃度を測定した。この実験では、対照グループ(化合物の処理のないグループ)内の細胞生存率が100%になるように設定し、化合物の活性後の細胞生存率(%)および72時間での白血病細胞の半数増殖阻害濃度(72時間のIC50値)を計算した。
実験結果を表2に示す。表2は、本発明の14−D−バリン−TPLが、ヒト急性骨髄性白血病細胞およびヒト急性リンパ芽球性白血病細胞の死亡を誘発することができ、かつ、これらの白血病細胞の増殖を阻害することができることを示す。
(1)実験材料
実験動物:中国科学院(CAS)の上海実験動物センターから得たNOD/SCIDマウス
白血病細胞株:ATCCライブラリーから得た、ヒトKG−1a(急性骨髄性白血病、AML−M0)およびTHP−1(急性単球性白血病、AML−M5)
試薬:無菌PBSで10mg/mlの濃度に溶解させ、次に無菌脱イオン水で必要作用濃度に希釈させた、本発明の14−D−バリン−TPLトリフルオロアセテート
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
7週齢の雌NOD/SCIDマウスを用い、マウスあたり1×107細胞(0.2ml)で左側の腋窩にヒト急性骨髄性白血病KG−1a細胞を、右側にヒト急性単球性白血病THP−1細胞を皮下接種した。腫瘍が、約0.5cmの腫瘍サイズに成長した際に、マウスを、マウス3匹ずつのグループに無作為に分けた。対照グループには同量のPBSを使用し、14−D−バリン−TPLグループは、体重0.2mg/kgおよび体重0.4mg/kgの2つのグループに分割した:連続14日間の処理の間、1日2回の胃内投与(午前8時に1回、および午後4時に1回)。合計30日間観察を行い、その間に、腫瘍サイズ、体重、行動、食事等のマウスの状態を測定した。実験の終わりに、マウスを屠殺し、腫瘍組織を取り、腫瘍を計量し、肝臓、脾臓、心臓、肺、大腸、小腸等のマウスの主要な器官および組織を検査した。
実験結果を表3および表4に示す。
(1)実験材料
実験動物:中国科学院(CAS)の上海実験動物センターから得たNOD/SCIDマウス
白血病細胞株:ATCCライブラリーから得た、ヒトKG−1a(急性骨髄性白血病、AML−M0)
試薬:無菌PBSで10mg/mlの濃度に溶解させ、次に無菌脱イオン水で必要作用濃度に希釈させた、本発明の14−LLV−TPLトリフルオロアセテート
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
7週齢の雌NOD/SCIDマウスを用い、マウスあたり1×107細胞(0.2ml)で左側の腋窩にヒト急性骨髄性白血病KG−1a細胞を皮下接種した。腫瘍が、約50〜100mm3の腫瘍サイズに成長した際に、マウスを、マウス3匹ずつのグループに無作為に分けた。対照グループには同量のPBSを使用し、TPL−LLVグループは、体重0.23mg/kgおよび体重0.46mg/kgの2つのグループに分割した:連続14日間の処理の間、1日2回の胃内投与(午前8時に1回、および午後4時に1回)。合計30日間観察を行い、その間に、腫瘍サイズ、体重、行動、食事等のマウスの状態を測定した。実験の終わりに、マウスを屠殺し、腫瘍組織を取り、腫瘍を計量し、肝臓、脾臓、心臓、肺、大腸、小腸等のマウスの主要な器官および組織を検査した。
実験結果を表5に示す。表5は、本発明の14−LLV−TPLが、in vivoでマウス中のヒト急性骨髄性白血病細胞系KG−1aの増殖を顕著に阻害することができ、かつ顕著な用量依存効果を示すことを示す。
(1)実験材料
実験動物:中国科学院(CAS)の上海実験動物センターから得たNOD/SCIDマウス
白血病細胞株:ATCCライブラリーから得た、ヒトKG−1a(急性骨髄性白血病、AML−M0)
試薬:無菌PBSで10mg/mlの濃度に溶解させ、次に無菌脱イオン水で必要作用濃度に希釈させた、本発明の14−DLV−TPLトリフルオロアセテート
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
7週齢の雌NOD/SCIDマウスを用い、1匹あたり1×107細胞(0.2ml)で、左側の腋窩にヒト急性骨髄性白血病KG−1a細胞を皮下接種した。腫瘍が、約50〜100mm3の腫瘍サイズに成長した際に、マウスを、マウス3匹ずつのグループに無作為に分けた。対照グループには同量のPBSを使用し、TPL−DLVグループは、体重0.23mg/kgおよび体重0.46mg/kgの2つのグループに分割した:連続14日間の処理の間、1日2回の胃内投与(午前8時に1回、および午後4時に1回)。合計30日間観察を行い、その間に、腫瘍サイズ、体重、行動、食事等のマウスの状態を測定した。実験の終わりに、マウスを屠殺し、腫瘍組織を取り、腫瘍を計量し、肝臓、脾臓、心臓、肺、大腸、小腸等のマウスの主要な器官および組織を検査した。
実験結果を表6に示す。表6は、本発明の14−DLV−TPLが、in vivoでマウス中のヒト急性骨髄性白血病細胞系KG-1aの増殖を顕著に阻害することができ、かつ顕著な用量依存効果を示すことを示す。
(1)実験材料
実験動物:中国科学院(CAS)の上海実験動物センターから得たNOD/SCIDマウス
白血病細胞株:ATCCライブラリーから得た、ヒトKG−1a(急性骨髄性白血病、AML−M0)
試薬:無菌PBSで10mg/mlの濃度に溶解させ、次に無菌脱イオン水で必要作用濃度に希釈させた、本発明の14−LPT−TPLトリフルオロアセテート
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
7週齢の雌NOD/SCIDマウスを用い、マウスあたり1×107細胞(0.2ml)で左側の腋窩にヒト急性骨髄性白血病KG−1a細胞を皮下接種した。腫瘍が、約50〜100mm3の腫瘍サイズに成長した際に、マウスを、マウス3匹ずつのグループに無作為に分けた。対照グループには同量のPBSを使用し、TPL−DLVグループは、体重0.32mg/kgおよび体重0.64mg/kgの2つのグループに分割した:連続14日間の処理の間、1日2回の胃内投与(午前8時に1回、および午後4時に1回)。合計30日間観察を行い、その間に、腫瘍サイズ、体重、行動、食事等のマウスの状態を測定した。実験の終わりに、マウスを屠殺し、腫瘍組織を取り、腫瘍を計量し、肝臓、脾臓、心臓、肺、大腸、小腸等のマウスの主要な器官および組織を検査した。
実験結果を表7に示す。表7は、本発明の14−LPT−TPLが、in vivoでマウス中のヒト急性骨髄性白血病細胞系KG−1aの増殖を顕著に阻害することができ、かつ顕著な用量依存効果を示すことを示す。
(1)実験材料
実験動物:中国科学院(CAS)の上海実験動物センターから得たNOD/SCIDマウス
白血病細胞株:ATCCライブラリーから得た、ヒトK562/ADR(慢性骨髄性白血病、CML)
試薬:無菌PBSで10mg/mlの濃度に溶解させ、次に無菌脱イオン水で必要作用濃度に希釈させた、本発明の14−DDV−TPLトリフルオロアセテート
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
7週齢の雌NOD/SCIDマウスを用い、マウスあたり1×107細胞(0.2ml)で左側の腋窩にヒトK562/ADR細胞を皮下接種した。腫瘍が、約50〜100mm3の腫瘍サイズに成長した際に、マウスを、マウス3匹ずつのグループに無作為に分けた。対照グループには同量のPBSを使用し、TPL−DDVグループは、体重0.23mg/kgおよび体重0.46mg/kgの2つのグループに分割した:連続14日間の処理の間、1日2回の胃内投与(午前8時に1回、および午後4時に1回)。合計30日間観察を行い、その間に、腫瘍サイズ、体重、行動、食事等のマウスの状態を測定した。実験の終わりに、マウスを屠殺し、腫瘍組織を取り、腫瘍を計量し、肝臓、脾臓、心臓、肺、大腸、小腸等のマウスの主要な器官および組織を検査した。
実験結果を表8に示す。表8は、本発明の14−DDV−TPLが、in vivoでマウス中のヒト慢性骨髄性白血病細胞系K562/ADR細胞の増殖を顕著に阻害することができ、かつ顕著な用量依存効果を示すことを示す。
(1)実験材料
実験動物:中国科学院(CAS)の上海実験動物センターから得たNOD/SCIDマウス
白血病細胞株:ATCCライブラリーから得た、ヒトK562/ADR(慢性骨髄性白血病、CML)
試薬:無菌PBSで10mg/mlの濃度に溶解させ、次に無菌脱イオン水で必要作用濃度に希釈させた、本発明の14−LV−TPLトリフルオロアセテート
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
7週齢の雌NOD/SCIDマウスを用い、マウスあたり1×107細胞(0.2ml)で左側の腋窩にヒトK562/ADR細胞を皮下接種した。腫瘍が、約50〜100mm3の腫瘍サイズに成長した際に、マウスを、マウス3匹ずつのグループに無作為に分けた。対照グループには同量のPBSをに使用し、TPL−LVグループは、体重0.2mg/kgおよび体重0.4mg/kgの2つのグループに分割した:連続14日間の処理の間、1日2回の胃内投与(午前8時に1回、および午後4時に1回)。合計30日間観察を行い、その間に、腫瘍サイズ、体重、行動、食事等のマウスの状態を測定した。実験の終わりに、マウスを屠殺し、腫瘍組織を取り、腫瘍を計量し、肝臓、脾臓、心臓、肺、大腸、小腸等のマウスの主要な器官および組織を検査した。
実験結果を表9に示す。表9は、本発明の14−LV−TPLが、in vivoでマウス中のヒト慢性骨髄性白血病細胞系K562/ADR細胞の増殖を顕著に阻害することができ、かつ顕著な用量依存効果を示すことを示す。
(1)実験材料
白血病細胞株:Jurkat(Tリンパ球)、H9(Tリンパ球)、CEM(Bリンパ球)およびSup−B15(Bリンパ球)
一次試薬:本発明の14−D−バリン−TPL
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
十分に培養させたリンパ球5000個採取し、96−ウェル細胞培養プレートのウェル内へ播種した。培地は、10%ウシ胎児血清を含有している1640細胞培地であった。異なる濃度で14−D−バリン−TPLを添加し、均一に混合した後に、プレートを二酸化炭素(5%CO2)細胞インキュベーターに入れ、72時間37℃でインキュベートした。その後、MTTアッセイを用いて生存細胞濃度を測定した。この実験では、対照グループ(化合物の処理のないグループ)内の細胞生存率が100%になるように設定し、化合物の活性後の細胞生存率(%)および72時間での白血病細胞の半数増殖阻害濃度(72時間のIC50値)を計算した。
実験結果を表10に示す。表10は、本発明の14−D−バリン−TPLが、これらTリンパ球とBリンパ球の増殖を顕著に阻害することができることを示す。
転写因子TFIIHサブユニットXPB(色素性乾皮症B群)およびRNAポリメラーゼII(Pol II)が、トリプトリドがその薬理学的効果を発揮するための鍵となる標的分子であることはいくつかの文献において報告されてきた[Titov DV,et al., “XPB, a subunit of TFIIH, is a target of the natural product triptolide.” Nature chemical biology. 2011, 7:182-188]。腫瘍細胞および正常細胞中のXPBおよびPol IIの発現レベルが異なるかどうか知るために、本発明は、イムノブロット法を適用して異なるタイプの腫瘍細胞および正常細胞のXPBおよびPol IIのタンパク質レベルを検出する。
白血病細胞株:Nalm6(リンパ腫)、Jurkat(急性リンパ芽球性白血病)、THP−1(急性単球性白血病)、KG−1a(急性骨髄性白血病)、HL−60(急性骨髄性白血病)、NB4(急性前骨髄球性白血病)およびU937(急性単球性白血病)。正常血球試料は志願者から得た。
白血病細胞および正常細胞の試料の細胞タンパク質を従来的方法によって抽出し、SDS−PAGEタンパク電気泳動によって分離し、次に、NC細胞膜に移した。一次抗体および二次抗体でのインキュベーション、現像、露光のような実験手順は、従来の方法で行なった。GAPDHは、内部基準タンパク質としての役割を果たした。結果:図1に示されるように、XPBおよびPol IIのタンパク質は、ほとんどの腫瘍細胞中に高度に発現し、かつ、正常血球中に低レベルで発現したかまたは発現しなかった。この結果は、XPBおよびPol IIの異常に高い発現に関連する疾患が、トリプトリドおよびその誘導体の適応としての役割を果たし得ることを示す。
XPBおよびPol IIは、トリプトリドがその薬理学的効果を発揮するための鍵となる標的分子であると知られている[Titov DV, et al., “XPB, a subunit of TFIIH, is a target of the natural product triptolide.” Nature chemical biology. 2011, 7:182-188]。発明の化合物が、これら2つの標的分子を阻害するための活性を有するか否か知るために、本発明は、細胞培養技術およびイムノブロット法を適用して白血病細胞中のXPBおよびPol IIの活性に対する14−D−バリン−TPLの効果を検出した。
白血病細胞株:ヒトTHP−1白血病細胞株(急性骨髄性白血病−M5、AML−M5)
試薬:14−D−バリン−TPL
十分に培養させた白血病細胞採取し、1×106/mlの密度で6−ウェル細胞培養プレートのウェル中へ播種した。培地は、10%ウシ胎児血清を含有する1640細胞培地だった。異なる濃度で14−D−バリン−TPLを添加し、均一に混合した後に、プレートを二酸化炭素(5%CO2)細胞インキュベーターに入れ、48時間37℃でインキュベートした。その後、細胞タンパク質を抽出し、イムノブロット法を用いてXPBおよびPol IIの発現レベルを検出した。
実験結果は図2中に示す。14−D−バリン−TPLは、用量依存的にXPBおよびPol IIのレベルを下方制御した。160 nMの濃度で14−D−バリン−TPLが、THP−1細胞中のXPBおよびPol IIのレベルを顕著に阻害したことが分かる。これらの結果は、本発明の14−D−バリン−TPL化合物が、XPBおよびPol IIの活性を阻害することができ、XPBおよびPol IIの異常に高い発現に関連する疾患に有用であることを示す。
腫瘍遺伝子c−mycも、トリプトリドが薬理学的効果を発揮するための鍵となる標的分子の1つであると知られている[Stephane Vispe,,et al., “Triptolide is an inhibitor of RNA polymerase I and II- dependent transcription leading predominantly to down-regulation of short-lived mRNA.” Mol Cancer Ther 2009; 8:2780-2790]。本発明の化合物が、c−mycを阻害するための活性を有するか否か知るために、本発明は、細胞培養技術およびイムノブロット法を適用して白血病細胞中のc−mycの活性に対する14−D−バリン−TPLの効果を検出した。
白血病細胞株:ヒトK562白血病細胞株(慢性骨髄性白血病の急性形質転換)
試薬:14−D−バリン−TPL
十分に培養させた白血病細胞採取し、1×106/mlの密度で、6−ウェル細胞培養プレートのウェルへ播種した。培地は、10%ウシ胎児血清を含有している1640細胞培地であった。異なる濃度で14−D−バリン−TPLを添加し、均一に混合した後に、プレートを二酸化炭素(5%CO2)細胞インキュベーターに入れ、48時間37℃でインキュベートした。その後、細胞タンパク質を抽出し、イムノブロット法を用いてc−mycの発現レベルを検出した。
実験結果は、図3中に示す。14−D−バリン−TPLは、用量依存的にc−mycタンパク質のレベルを下方制御した。80 nMの濃縮で14−D−バリン−TPLが、K562細胞中のc−mycのレベルを顕著に阻害したことが分かる。この結果は、本発明の14−D−バリン−TPL化合物が、腫瘍細胞中の腫瘍遺伝子c−mycの活性を阻害することができ、c−mycの異常に高い表現に関連する疾患に有用であることを示す。
(1)実験材料
白血病細胞株:ヒトKG−1a(急性骨髄性白血病、AML−M0)、THP−1(急性骨髄性白血病、AML−M5)、NB4(急性前骨髄球性白血病、AML)、Kasumi−1(急性骨髄性白血病M2型、AML−M2)、KG−1(急性骨髄性白血病、AML)、Jurkat(急性リンパ芽球性白血病、ALL)およびMolt−4(急性リンパ芽球性白血病、ALL)
一次試薬:本発明の14−D−バリン−TPL
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
(1)実験材料
白血病細胞株:Jurkat(Tリンパ球)、Molt−4(Tリンパ球)、CEM(Bリンパ球)およびSup−B15(Bリンパ球)
一次試薬:本発明の14−D−バリン−TPL
一次機器:細胞インキュベーターおよびマイクロプレート・リーダー
Claims (23)
- 一般式(I)および一般式(II)のトリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体:
R1およびR4は、置換または非置換C2〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、ならびに置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され;該アミノ酸は、ラセミ化合物、または光学的純粋な左旋性もしくは右旋性でもよく;該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され;
R2、R3、R5およびR6は、H、置換または非置換C1〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、ならびに置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され;該アミノ酸は、ラセミ化合物、または光学的に純粋な左旋性もしくは右旋性でもよく;該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され;R2およびR3、R5およびR6は、Boc、Fmoc、Bn等の保護基であってもよく;R2およびR3は、同一でも異なっていてもよく;R5およびR6は、同一でも異なっていてもよい。]。 - 請求項1に記載のトリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体の薬学的に許容可能な付加物または複合体。
- 請求項1に記載のトリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体の薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載のトリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体の異化生成物および代謝産物。
- R1およびR4が、置換または非置換C2〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、ならびに置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され、該アミノ酸は、ラセミ化合物または光学的純粋な左旋性もしくは右旋性でもよく;該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され;R2およびR3、R5およびR6は、保護基であるかまたは保護基ではなく;R2およびR3は、同一でも異なっていてもよく;R5およびR6は、同一でも異なっていてもよく;R2、R3、R5およびR6が、H、置換または非置換C1〜C20アルキル、置換または非置換C2〜C20アルケニル、置換または非置換C4〜C20共役アルケニル、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルまたはシクロアルケニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、ならびに置換または非置換アミノ酸側鎖アルキルから選択され、該アミノ酸は、ラセミ化合物または光学的に純粋な左旋性もしくは右旋性でもよく;該置換基は、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択される、請求項1に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体の、薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物。
- R1およびR2が、置換または非置換アリールから選択され;該置換基が、ハロゲン、アミノ、C1〜C6置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、メルカプトおよびC1〜C6アルキルチオから選択され;該置換基が、同時に1つ以上存在するように選択されてもよい、請求項1〜4に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物。
- 前記誘導体が、以下の化合物から選択される、請求項1に記載のトリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体:
- 以下の工程を含んでなる、一般式(I)の化合物の製造方法:
- 以下の工程を含んでなる、一般式(II)の化合物の全体的な製造方法:
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物ならびに任意の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- 抗腫瘍剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物の使用。
- 抗腫瘍治療薬としての、請求項1〜7のいずれか一項に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物の使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物の治療的有効量を、そのような治療が必要な患者に投与することを含んでなる、腫瘍を有する患者の治療方法。
- 前記腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管癌、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫および前立腺癌から選択される、請求項11または12に記載の使用。
- 前記腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管癌、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫および前立腺癌から選択される、請求項13に記載の方法。
- 免疫疾患に対する薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物の使用。
- 前記免疫疾患が、免疫細胞の機能不全に関連する自己免疫疾患から選択される、請求項16に記載の使用。
- 前記免疫疾患が、T細胞またはB細胞の機能不全に関連する自己免疫疾患から選択される、請求項16に記載の使用。
- 前記免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、乾癬および腎症を含んでなる群から選択される、請求項16に記載の使用。
- XPBまたはPol IIの異常な発現に関連する疾患のための薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物の使用。
- 前記XPBまたはPol IIの異常な発現に関連する疾患が、XPBまたはPol IIの過剰発現に関連する腫瘍から選択される、請求項20に記載の使用。
- 腫瘍遺伝子c−mycの異常な発現に関連する疾患のための薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の、トリプトリドのC14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体またはその薬学的に許容可能な付加物、複合体、塩および異化生成物および代謝産物の使用。
- c−mycの異常な発現に関連する前記疾患が、c−mycの過剰発現に関連する腫瘍から選択される、請求項22に記載の使用。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2015/093161 WO2017070878A1 (zh) | 2015-10-29 | 2015-10-29 | C14-位羟基酯化的雷公藤甲素氨基酸衍生物、及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018536619A true JP2018536619A (ja) | 2018-12-13 |
JP6827942B2 JP6827942B2 (ja) | 2021-02-10 |
Family
ID=58631173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017548297A Active JP6827942B2 (ja) | 2015-10-29 | 2015-10-29 | トリプトリドのc14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体、ならびにその製造方法および使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10238623B2 (ja) |
EP (1) | EP3248981B1 (ja) |
JP (1) | JP6827942B2 (ja) |
KR (1) | KR102452412B1 (ja) |
CN (1) | CN107207525B (ja) |
AU (1) | AU2015413013B2 (ja) |
CA (1) | CA2977559C (ja) |
DK (1) | DK3248981T3 (ja) |
ES (1) | ES2909799T3 (ja) |
HK (1) | HK1246279A1 (ja) |
WO (1) | WO2017070878A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109021061B (zh) * | 2018-09-29 | 2019-07-12 | 郭可点 | 雷公藤甲素靶向前药及其制备方法和应用 |
CN110003304B (zh) * | 2019-04-22 | 2022-02-22 | 湖北大学 | 一种水溶性雷公藤甲素衍生物及其制备方法和用途 |
CN110229210B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-07-12 | 河南中医药大学 | 雷公藤红素的氨基酸共晶物及其制备方法和用途 |
CN115397843A (zh) * | 2020-04-15 | 2022-11-25 | 杭州卫本医药科技有限公司 | 用于筛选药物的靶标多肽和筛选方法 |
WO2023143330A1 (zh) * | 2022-01-25 | 2023-08-03 | 杭州卫本医药科技有限公司 | 具有杀伤myc阳性细胞功能雷公藤二萜类环氧化合物、及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5663335A (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-02 | Pharmagenesis, Inc. | Immunosuppressive compounds and methods |
KR20010012822A (ko) * | 1997-05-23 | 2001-02-26 | 게리 디. 스트리트 | 자가 면역 질환의 치료에 유용한 신규의 트리프톨라이드유도체 |
US6569893B2 (en) * | 2001-03-15 | 2003-05-27 | Pharmagenesis, Inc. | Amino acid derivatives of triptolide compounds as immune modulators and anticancer agents |
EP1946758A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | Pierre Fabre Medicament | Treatment of acute myeloid leukemia |
CN103816548A (zh) * | 2014-03-11 | 2014-05-28 | 北京林业大学 | 靶向亲水性聚合物-雷公藤甲素结合物 |
-
2015
- 2015-10-29 CN CN201580074254.0A patent/CN107207525B/zh active Active
- 2015-10-29 CA CA2977559A patent/CA2977559C/en active Active
- 2015-10-29 EP EP15906944.2A patent/EP3248981B1/en active Active
- 2015-10-29 US US15/551,695 patent/US10238623B2/en active Active
- 2015-10-29 ES ES15906944T patent/ES2909799T3/es active Active
- 2015-10-29 WO PCT/CN2015/093161 patent/WO2017070878A1/zh active Application Filing
- 2015-10-29 AU AU2015413013A patent/AU2015413013B2/en active Active
- 2015-10-29 KR KR1020177025330A patent/KR102452412B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-29 JP JP2017548297A patent/JP6827942B2/ja active Active
- 2015-10-29 DK DK15906944.2T patent/DK3248981T3/da active
-
2018
- 2018-04-28 HK HK18105555.6A patent/HK1246279A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3248981A1 (en) | 2017-11-29 |
CN107207525A (zh) | 2017-09-26 |
AU2015413013B2 (en) | 2020-11-05 |
US20180036277A1 (en) | 2018-02-08 |
CN107207525B (zh) | 2018-11-27 |
JP6827942B2 (ja) | 2021-02-10 |
CA2977559A1 (en) | 2017-05-04 |
DK3248981T3 (da) | 2022-03-28 |
EP3248981A4 (en) | 2018-07-18 |
EP3248981B1 (en) | 2022-03-09 |
ES2909799T3 (es) | 2022-05-10 |
AU2015413013A1 (en) | 2017-09-07 |
KR102452412B1 (ko) | 2022-10-06 |
US10238623B2 (en) | 2019-03-26 |
HK1246279A1 (zh) | 2018-09-07 |
CA2977559C (en) | 2022-04-12 |
WO2017070878A1 (zh) | 2017-05-04 |
KR20180073517A (ko) | 2018-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110511213B (zh) | 一种免疫调节剂 | |
JP6827942B2 (ja) | トリプトリドのc14ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体、ならびにその製造方法および使用 | |
JP6043361B2 (ja) | オレアノール酸アミド化誘導体、その調製方法及び使用 | |
JP2015504076A (ja) | 1−オキソ/アシル化−14−アシル化オリドニン誘導体、その調製方法及び適用 | |
JP6149043B2 (ja) | 2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノン誘導体、並びにその調製方法及び使用 | |
JP6298768B2 (ja) | 7−置換ハンファンギチンb誘導体、その調製方法及び使用 | |
WO2012175002A1 (zh) | 10-甲氧基喜树碱衍生物、制备方法和用途 | |
CN114591201A (zh) | 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用 | |
WO2015096640A1 (zh) | 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 | |
US9353146B2 (en) | Acylation derivatives of paridis saponins I, preparation method therefor and application thereof | |
IL134503A (en) | Analogs of 2 '- Dioxy - 3' - Fluoroguanosine nucleoside and its uses in the preparation of drugs for the treatment of HBV and HIV infections | |
WO2019091046A1 (zh) | 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用 | |
CN108484640B (zh) | 一种抗肿瘤的细胞凋亡蛋白抑制剂 | |
WO2021038292A1 (en) | Centrally active p38alpha inhibiting compounds | |
CN109896986B (zh) | 木脂素类天然产物4-o-甲基三白草醇的结构简化物,其制法和其药物组合物与用途 | |
JP6059734B2 (ja) | 2−アルキル−又は2−アリール−置換タンシノン誘導体、その調製方法及び適用 | |
JP3989808B2 (ja) | ゲラニル−糖誘導体 | |
CN102241648A (zh) | 抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用 | |
KR20120108181A (ko) | 열충격 단백질(hsp90)의 저해능을 갖는 미토콘드리아 특이적 항암제 | |
WO2013023622A1 (zh) | 高三尖杉酯碱的酰化衍生物、及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181029 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190920 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200813 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210112 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210120 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6827942 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |