KR20010012822A - 자가 면역 질환의 치료에 유용한 신규의 트리프톨라이드유도체 - Google Patents

자가 면역 질환의 치료에 유용한 신규의 트리프톨라이드유도체 Download PDF

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KR20010012822A
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마이클 헤펄
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게리 디. 스트리트
아벤티스 파마슈티칼스 인크.
스티븐 엘. 네스비트
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 내지 (III)의 신규한 트리프톨라이드 유도체 및 신규한 트리프톨라이드 유도체의 유효량을 환자에게 투여함으로써 자가 면역 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다:
＜화학식 (I)＞
＜화학식 II＞
＜화학식 III＞

Description

자가 면역 질환의 치료에 유용한 신규의 트리프톨라이드 유도체{Novel Triptolide Derivatives Useful in the Treatment of Autoimmune Diseases}
오천만명 이상의 미국인들이 자가면역 및 염증성 질환을 앓고 있다. 과거 10 내지 15년간에 걸친 분자 및 세포면역학 분야에서의 기초적인 연구 결과, 이들 면역학-기본 질환을 진단하고, 치료하고, 예방하기 위한 방법이 끊임없이 변화되어 왔다. 면역 시스템의 개개의 구성요소들을 조사함으로써, 면역반응의 개시 및 경과에 있어서 중요한 세포, 수용체 및 매개체들이 밝혀졌으며, 계속해서 밝혀지고 있다. 주요 조직적합성 복합체중에 암호화된 단백질의 결정학적 분석, 항원-특이적 T 세포 수용체의 확인 및 복합 사이토킨 네트워크의 기본적인 이해의 발전은 모두 면역학에 있어서의 변혁에 기여하고 있다. 다양한 면역 억제제가 이식거부반응의 예방, 및 류마티스성 관절염, 신장염, 포도막염, 갑상선염 및 인슐린-의존성 당뇨병의 초기단계, 전신성홍반성루프스, 건선 및 염증성 장질환과 같은 자가 면역 질환의 치료에 유용한 것으로 입증되었다.
정상적으로 작용하는 면역 시스템은 피부 및 점막 표면의 생체방어벽을 투과하거나 (이식조직 및 박테리아, 바이러스, 기생충과 같은 미생물), 신생물을 야기시키는 (악성변형) 이물질 (화학적 및 세포성 항원)의 인식 및 기억, 그 이물질에 대한 특이반응 및 이물질의 청소와 같은 정밀한 기능에 관여한다. 면역반응의 창고는 대식세포와 협동하는 B-림프구 (B 세포, 침입성 미생물을 공격하는 항체를 생성시키는데 관여함) 또는 T-림프구 (T 세포, 감염되었거나 비정상적인 표적세포를 제거하는데 관여함)인 두가지 주요 형태의 림프구로 구성된다. 면역 시스템에서의 일련의 주된 과정들은 본 명세서에 참고로 인용되어 있는 문헌 [I. Roitt, J. Brostoff and D. Male, "Immunology", 3rd edition, Mosby, 1993]에 보다 상세히 기술되어 있으며, 다음과 같이 요약될 수 있다.
반응은 항원과 대식세포 및 B 세포상의 표면항체와의 상호작용에 의해 개시된다. 대식세포는 항원을 섭취하여 처리한다. 활성화시킨 대식세포는 인터류킨-1 (IL-1) 및 종양괴사인자 (TNF)를 분비하며, 주요 항조직적합성 항원과 함께 세포표면상에서 처리된 항원을 나타낸다. IL-1 및 TNF는 둘다 염증을 포함한 다수의 과정을 개시시킨다. 또한, IL-1은 B 세포의 증식 및 항체의 합성을 유도한다. 그러나 보다 중요한 것은, IL-1이 T 세포 및 세포독성 림프구의 증식을 활성화시키는 인터류킨-2 (IL-2)를 포함한 일련의 림포카인을 유리시키는 T 세포를 활성화시킨다는 점이다. 자가 면역 질환에 있어서는 시스템이 "비자기 (non-self)" 항원과 "자기 (self)" 항원을 구별할 수 없으며, 인체의 정상적인 구성성분을 공격하는 자가항체 또는 자가반응성 T 세포의 생성을 시작하게 된다.
면역반응의 단계에 있어서의 각각의 요소는 약물학적 개입을 위한 잠재적인 부위로서 간주될 수 있다. 예를 들어, 부신피질스테로이드는 면역반응의 초기단계에 작용하며, 대식세포와 상호작용하고 IL-1의 합성 및 유리를 억제한다. 류마티스성 관절염에 대한 아자티오프린 및 메토트렉세이트, 면역 기원의 신장염 상태에 대한 사이클로포스파마이드, 및 류마티스성 관절염, 포도막염, 초기 발현된 인슐린-의존성 당뇨병, 건선, 신장염 증후군 및 재생불량성 빈혈에 대한 사이클로스포린과 같은 자가 면역 질환의 치료에 사용되는 다른 면역 억제제가 확인되어 있다.
또한, 면역 억제제는 동종이식에서 나타날 수 있는 기관이식 거부반응을 예방하고 치료하는데 유용한 것으로 입증되었다. 동종이식에서는 한 사람이 유전적으로 다른 개인에게 기관을 공여하지만, 이종이식에서는 한 종의 기관을 다른 종의 구성원에게 이식한다. 이들 경우 사이클로스포린의 사용으로 기관을 수여받는 사람의 상태에 있어서의 실제적인 개선이 나타난다. 그러나, 이용가능한 면역 억제성 약제의 치료지수는 좁고, 어떠한 약제도 완전하게 효과적이지는 않으며, 이들의 사용은 심각한 독성으로 인해 제한되고 있다.
중국의 남부지방에서 주로 성장하는 셀라스트라세과 (Celastraceae)의 초본식물인 트리프테리지움 윌포르디 후크 에프 (Tripterygium wilford(II) Hook F)의 다양한 추출물 및 추출물의 성분들이 면역 억제제로서 유용한 것으로 입증되었다. 장 (Zhang) 등은 문헌 [Shanghai Yike Da ue Xuebao, 13(4), 267 (1986)]에서 티. 윌포르디가 트리프토나이드, 트리프톨라이드, 트리프토페놀라이드 및 트리프토놀라이드를 포함한 적어도 6 가지의 다른 디테르페노이드를 함유하는 것으로 특성화하였다. 보다 구체적으로, 1991년 9월 19일에 공개된 WO 91/13627호에서 피.이. 립스키(P.E. Lipsky) 등은 트리프테리지움 윌포르디 후크 에프 (Tripterygium wilford(ii) Hook F)의 추출물 또는 추출물의 성분이 류마티스성 관절염, 전신성홍반성루프스 및 건선과 같은 자가 면역 질환을 억제하는데 유용하다고 기술하였다. 트리프톨라이드는 문헌 [Yang, et al., Int. J. Immunopharmac., 14, 963 (1992) 및 Yang, et al., Int. J. Immunopharmac., 16, 895 (1994)]에 림프구 증식 및 피부동종이식 거부반응을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 또한, 1994년 11월 24일에 공개된 WO 94/26265에서 진 (Jin)과 위드맨 (Wiedmann)은 트리프테리지움 윌포르디 후크 에프의 추가성분인 정제된 16-히드록시트리프톨라이드를 사이클로스포린 A, FK506, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 라파마이신, 마이코페놀산 또는 글루코코르티코이드와 같은 또다른 면역 억제제와 함께 투여하는 조성물을 기술하였다. 상기 조성물은 16-히드록시트리프톨라이드 또는 다른 면역 억제제를 단독으로 사용하여 얻어지는 효과의 합에 비해 증가된 면역 억제활성을 제공하는 것으로 기술되어 있다. 이렇게 하여 이식 거부반응 및 자가 면역 질환을 치료하는 것과 같은 면역 억제 요법에서 감소된 독성과 함께 더 큰 면역 억제활성을 제공하는 것이 가능하다. 1996년 12월 3일에 공고된 미국 특허 제 5,580,562호에서 피.이. 립스키 (P.E. Lipsky) 등은 기존의 제제에 비해 마우스에서 개선된 LD50, 개선된 치료 활성:독성 지수비 및 더 낮은 트리프톨라이드의 양을 제공하는 트리프테리지움 윌포르디 후크 에프 제제를 기술하였다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
R4는 H 또는 -OH이고;
R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 (II)의 신규한 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
X는 I, Br, Cl, F 또는 -CN이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
R4는 H 또는 -OH이고;
R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 신규한 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
X는 I, Br, Cl, F 또는 -CN이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
R4는 H 또는 -OH이고;
R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물을 제조하기 위한 신규한 중간체를 제공한다. 또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 환자에게 투여하여 자가 면역 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "입체이성질체"는 공간에서 단지 그들의 원자의 배향만이 상이한 개개 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 기하 (시스/트란스)이성질체, 및 서로에 대해 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다. 용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착되어 있는 탄소원자를 의미한다. 용어 "에난티오머" 또는 "에난티오머성"은 그의 거울상에 겹쳐지지 않으며, 따라서 광학적으로 활성인 분자를 의미하며, 여기서 에난티오머는 어느 한 방향으로 편광판을 회전시키고, 그의 거울상은 반대 방향으로 편광판을 회전한다. 용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미 변형"은 에난티오머의 동등한 부분들의 혼합물로서 광학적으로 불활성인 것을 의미한다. 여기에서 사용된 것으로서 접두문자 "(+)" 및 "(-)"는 화합물에 의한 편광판의 회전의 표시를 지정하기 위해 사용되는 것으로서, (+)는 화합물이 우회전성임을 의미하고, (-)는 화합물이 좌회전성임을 의미한다. 아미노산의 경우, L/D 또는 R/S의 지정은 문헌 [IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, Eur. J. Biochem. 138: 9-37 (1984)]에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 (I), (II) 또는 (III)으로 표시되는 염기 화합물 또는 이들의 중간체의 무독성 유기 또는 무기 산부가염이다. 적절한 염을 형성하는 무기산의 몇가지 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 오르토인산 일수소화 나트륨 및 수소황산 칼륨과 같은 산 금속염이 포함된다. 적절한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카복실산이 포함된다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산, 및 메탄설폰산 및 2-히드록시에탄설폰산과 같은 설폰산이 있다. 이러한 염은 수화되거나 실질적으로 무수물인 형태로 존재할 수 있다.
용어 "에난티오머적으로 풍부"는 하나의 에난티오머의 양이 그에 상응하는 반대 에난티오머에 비해 증가된 것을 의미한다. 얻어진 에난티오머적으로 풍부함을 나타내는 편리한 방법은 다음 식으로 표시되는 "에난티오머 과량" 또는 "ee"의 개념이다:
상기식에서 E1은 제 1의 에난티오머의 양이고, E2는 제 2의 상응하는 에난티오머의 양이다. 예를 들어, 반응에서 두가지 에난티오머의 초기비가 50:50 (라세미 혼합물)이고 반응에 의해 최종비가 90:10인 에난티오머적으로 풍부함이 얻어진다면 제 1의 에난티오머에 관한 ee는 80%이다.
표시 ""는 페이지의 면의 전방으로 돌출한 결합을 의미한다.
표시 ""는 페이지의 면의 후방으로 돌출한 결합을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 표시 ""는 단일 또는 이중 결합을 의미한다.
문헌에 기술된 트리프톨라이드의 번호 체계는 다음과 같다:
당업계에서 숙련된 전문가라면 트리프톨라이드의 변형은 상기의 번호 체계에 있어서의 변화를 야기시킬 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 트리프톨라이드는 당업계에서 숙련된 전문가에 의해 용이하게 그의 광학활성형 및 라세미형으로 이용될 수 있다. 광학활성형의 트리프톨라이드는 문헌 [S.M. Kupchan, et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 7194 (1972)]에 기술된 방법에 따라 천연 공급원인 트리프테리지움 윌포르디로부터 분리될 수 있다. 또 다른 방법으로, 트리프톨라이드는 문헌 [Chee Kong Lai, et al., J. Org. Chem., 47, 2364-2369 (1982), van Tamelen and Leiden, J. Am. Chem. Soc., 104, 1785 (1982) 또는 Graver and van Tamelen, J. Am. Chem. Soc., 104, 867 (1982)]에 기술된 총 합성방법에 따라 그의 라세미 형태로 제조될 수 있다. 추가의 출발물질은 문헌 [Kutney and Han, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 115(01) 77 (1996), Deng Fu-xiao, et al., Acta Botanica Sinica, 34(8), 618 (1992), C.P. Zhang, Acta Pharmaceutica Sinica, 28(2), 110 (1993) 및 Jin and Wiedmann, WO 94/26265 (1994년 11월 24일에 공개됨)]에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로, "트리프디올라이드" 또는 "2-히드록시트리프톨라이드"는 동일하며 다음과 같은 구조를 갖는다:
본 명세서에서 사용된 것으로, "트리프톨리데놀" 및 "15-히드록시트리프톨라이드"는 동일하며 다음과 같은 구조를 갖는다:
본 명세서에서 사용된 것으로, "트리프테리닌" 및 "16-히드록시트리프톨라이드"는 동일하며 다음과 같은 구조를 갖는다:
본 명세서에서 사용된 것으로, 각각의 α-아미노산은 특징적인 "R-기를 가지는데, 이 R-기는 α-아미노산의 α-탄소원자에 부착된 측쇄 또는 잔기이다. 예를 들어, 글리신의 경우 R-기 측쇄는 H이고, 알라닌의 경우는 메틸이고, 발린의 경우는 이소프로필이다. α-아미노산의 특정한 R-기 또는 측쇄에 관하여는 에이.엘. 레닌저 (A.L. Lehninger)의 생화학 교과서를 참조할 수 있다.
달리 지정되지 않는 한, 본 발명의 화합물에서 이용되는 α-아미노산은 바람직하게는 그의 L-배위로 존재하지만, 본 출원인은 본 발명에서 이용된 아미노산이 D- 또는 L-배위이거나, 라세미 혼합물을 포함한 D- 및 L-이성질체의 혼합물일 수도 있을 것으로 예상한다. 아미노산에 대하여 공인된 약어는 표 1에 제시하였다.
아미노산 심볼
알라닌 Ala 또는 A
아르기닌 Arg 또는 R
아스파라진 Asn 또는 N
아스파르트산 Asp 또는 D
시스테인 Cys 또는 C
글루타민 Gln 또는 Q
글루탐산 Glu 또는 E
글리신 Gly 또는 G
히스티딘 His 또는 H
이소류신 Ile 또는 I
류신 Leu 또는 L
리신 Lys 또는 K
메티오닌 Met 또는 M
페닐알라닌 Phe 또는 F
프롤린 Pro 또는 P
세린 Ser 또는 S
트레오닌 Thr 또는 T
트립프토판 Trp 또는 W
티로신 Tyr 또는 Y
발린 Val 또는 V
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "적절한 아미노산"은 상기 표 1에 기재된 아미노산을 의미한다. 적절한 아미노산은 아미노산의 카르복시 말단에서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물과 연결되어 에스테르 결합을 생성시킨다. 예를 들어, 화학식 (I)의 14 위치에서 -OH에 글루탐산이 부가되면 다음과 같은 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
바람직한 적절한 아미노산은 Ala, Phe, Glu, Lys 및 Arg이고, Ala, Glu 및 Lys가 가장 바람직하다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 반응식 A에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 치환체는 상기에서 이미 정의된 것이다. 반응시약 및 출발물질은 당업계에서 숙련된 전문가에 의해 용이하게 이용할 수 있는 것이다.
반응식 A의 단계 A에서는, 화학식 (1)의 화합물을 시스-디올 형성 조건에 적용시켜 R1a및 R2a는 각각 독립적으로 H 또는 -OH인 화학식 (2)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 트리프톨라이드와 같은 화학식 (1)의 화합물을 질소와 같은 불활성 환경하의 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기 용매중에 용해시킨다. 이 용액을 약 1 내지 약 6 당량의 나트륨 시안화보로히드라이드로 처리한 후, 약 1.2 당량의 순수한 보론 트리플루오라이드 에테레이트(BF3Et2O)를 적가한다. 반응 혼합물은 약 1 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 16 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응액을 수성 염화 암모늄을 가하여 켄칭하고, 생성물을 추출 기술 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분리하고 정제한다.
예를 들어, 켄칭된 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 유기 용매로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에 건조하고, 여과하고 진공중에서 농축시켜 조생성물을 수득한다. 이어서, 조생성물을 헥산/메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용출액으로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제함으로써 정제된 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
다른 방법으로는, 화학식 (Ia)의 화합물은 이를 질소와 같은 불활성 환경하 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 적절한 무수 유기 용매중에 용해시켜 제조할 수 있다. 여기에 1.9 당량의 붕수소화 리튬을 가한 후, 약 2,1 당량의 순수한 보론 트리플루오라이드 디에테르 에테레이트를 가한다. 반응 혼합물을 약 0.5 내지 약 5 시간, 바람직하게는 약 1,5 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응을 1 N HCl을 사용하여 조심스럽게 켄칭하고, 생성물을 분리하고 추출 기술 및 크로마토그래피와 같이 당업계에 공지된 기술을 사용하여 정제한다.
예를 들어, 켄칭된 반응액을 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매를 사용하여 추출한다. 유기 추출물을 합하여 1N 중탄산 나트륨, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하여 조생성물을 수득한다. 이어서, 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산과 같은 적절한 용출액으로 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제함으로써 정제된 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
반응식 A의 단계 B에서는, 화학식 (Ia)의 화합물을 당업계에서 통상적인 기술을 가진자들에게 공지된 표준 아실화 조건을 적용하여 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 일반적인 공정[J.Swistok, et al., Tetrahedron Letters, 30(38), 5054 (1989)]에 따라 화학식 (Ia)의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에 용해시킨다. 이어서, 이 용액을 무수 숙신산과 같은 적절한 시클릭 무수물 1 당량, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 1 당량 및 피리딘 1.6 당량으로 처리한다. 반응을 실온에서 약 12 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축한다. 화학식 (Ib)의 화합물을 추출 기술 및 크로마트그래피와 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분리하고 정제한다. 예를 들어, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 유기 용매중에 용해시키고, 물, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하여 조생성물을 수득한다. 이어서, 조 생성물을 실리카겔 상에서 매탄올/클로로포름과 같은 적절한 용출액으로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제된 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다.
다른 방법으로는, 화학식 (Ia) 화합물은 화학식 (1)의 화합물을 피리딘과 같은 적절한 무수 유기 용매중에 용해시킨 후, 상응하는 적절한 이산의 적절한 모노에스테르의 산 염화물로 처리할 수 있다. 적절한 이산의 예는 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산 및 수베르산이다. 이산의 적절한 모노에스테르는 당업계에 공지된 온화한 조건하에서 궁극적으로 탈-에스테르화되어 화학식 (Ib)의 화합물을 제공하는 에스테르이다. 예를 들어, 상기의 용액은 1 당량의 모노-t-부틸 숙시네이트 또는 모노-벤질 숙시네이트의 산 염화물로 처리한 후, 당업계에 공지된 기술을 사용하여 정제한다. 예를 들어, 용매는 진공하에서 제거되고, 잔사는 실리카겔상에서 메탄올/클로로포름과 같은 적절한 용출액으로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 이어서, 에스테르는 문헌[T.W.Green, "Protective Groups in Organic Synthesis". John Wiley ＆ Sons Inc, 1981, pages 168-169 and 171-172)에 개시되어 있는 바와 같은 각각 t-부틸 에스테르의 가수분해 또는 벤질 에스테르의 수소화와 같은 당업계에 공지된 기술에 의하여 상응하는 산으로 전환시켜 화학식 (Ib)의 조화합물을 수득한다. 이어서, 조물질은 정제되고, 혼합물은, 필요한 경우 실리카겔상에서 메탄올/클로로포름과 같은 적절한 용출액으로 플래쉬 크로마토그래피하여 분리되어 정제된 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다.
화학식 (Ia)에서 R1a및(또는) R2a가 -OH일 때, 아실화된 화합물이 아실화가 R1a, R2a에서 또는 14 번 위치의 -OH에서 아실화가 일어나는 상기의 공정을 거칠 것이라는 사실이 당업계의 통상의 기술을 가진 자들에게 이해될 것이다. 생성된 혼합물은 플래쉬 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 당업계에 공지된 기술에 의하여 분리될 수 있다는 사실이 추가로 이해된다. 1 급 및 2 급 알콜이 아실화된 화학식 (Ib)의 화합물이 화학식 (Ib)상의 각각의 상기 알콜에 대하여 1.2 당량 이상의 시약으로 처리할 필요가 있다는 사실이 당업계의 통상의 기술을 가진지들에게 추가로 이해된다. 예를 들어, 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물상에 존재하는 모든 1 급 및 2 급 알콜에 대하여 1.2 당량 이상의 적절한 시클릭 무수물, 1.2 당량 이상의 DMAP 및 1.8 당량 이상의 피리딘으로 처리되어야 한다.
또한, 화학식 (Ia)의 화합물은 표 1의 아미노산으로 아실화되고, 당업계에 공지되어 있는 조건하에서 적절하게 보호된 후, 화합물 중 아미노산 부분의 탈보호되어 화학식 (Ib)의 화합물이 수득될 수 있다[P.Joulin, et al., Tetrahedron Letters, 28(15), 1661(1987), D.Grenouillat, et al., Tetrahedron Letters, 28(47), 5827(1987), M.Ueda, et al., Synthssis, 908(1983) and E.Haslam, Tetrahedron, 36, 2409(1980)].
커플링 반응 동안에 치환체 아미노산의 관능기가 보호되어 바람직하지 않은 결합이 형성되는 것을 회피하여야 한다는 사실이 이해된다. 사용될 수 있는 보호기, 그들의 형성 및 제거는 문헌[T.W.Green, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley ＆ Sons, New York(1981) and "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Acardemic Press, New, York(1981)]에 기술되어 있고, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
1 급 또는 2 급 알콜에 커플링될 각 아미노산의 a-아미노기는 보호되어야 한다. 당업계에 공지된 임의 보호기를 사용할 수 있다. 이들의 예는 1) 아실형, 예를 들어, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; 2) 방향족 카르바메이트형, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z) 및 치환된 벤질옥시카르보닐스, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시-카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc); 3) 지방족 카르바메이트형, 예를 들어, t-부틸옥시카르보닐(Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; 4) 시클릭 알킬 카르바메이트형, 예를 들어, 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; 5) 알킬형, 예를 들어, 트리페닐메틸 및 벤질; 6) 트리알킬실란, 예를 들어, 트리메틸실란, 및 7) 티올 함유형, 예를 들어, 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일을 포함한다. 바람직한 a-아미노산 보호기는 Boc 또는 Fmoc이고, Boc가 바람직하다. 다양한 적절하게 보호된 아미노산 유도체가 상업적으로 시판되고 있다.
이어서, 가해진 아미노산 잔사의 a-아미노 보호기는 당업계에 공지되어 있는 조건하에서 분해되어 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, Boc기가 사용될 때, 선택 방법은 문헌[Green "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons, New York (1981), 232-233]에 기술되어 있는 바와 같이 메틸렌 클로라이드중의 순수한 크리플로오로 아세트산, 또는 디옥산 또는 에틸 아세테이트중의 HCl이다.
보다 구체적으로는, 화학식 (Ia)의 화합물은 질소와 같은 불활성 환경하에서 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 무수 유기 용매에 용해되고, 과량의 적절한 보호된 아미노산및 약 2 당량의 디메틸아미노피리딘으로 처리된다. 적절하게 보호된 아미노산의 예는 N-(디t-부톡시카르보닐)-L-알라닌, N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌, N,N'-(디t-부톡시카르보닐)-리신, N-(t-부틸카르보닐)오메가 t-부톡실-글루타메이트 등이다. 용액은 교반되면서 0 ℃까지 냉각되고, 약 2 당량의 디시클로헥실카르보디이미드로 처리된다. 이어서, 반응을 여과하여 임의 침전물을 제거하고 여액을 진공하에서 농축한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 유기 용매중에 용해시키고 0.5 N 수성 HCl, 포화된 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축한다. 잔사를 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산과 같은 적절한 용출액으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 BOC-보호된 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다.
BOC 보호기는 당업계에 공지된 조건하에서 제거된다. 예를 들어, BOC 보호된 화학식 (Ib)의 화합물을 디에틸 에테르와 같은 적절한 유기 용매중에 용해시키고 용액을 1N 트리플루오로아세트산으로 서서히 처리한다. 반응을 약 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 화학식 (Ib) 화합물의 트리플루오로 아세트산염을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조한다. 화학식 (Ib)의 트리플루오로아세트산물에 용해시키고 1 당량 이상의 탄산 나트륨으로 처리하려 화학식 (Ib) 화합물의 유리 염기를 제조할 수 있다. 이어서, 수용액을 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 유기 용매로 추출한다. 이어서, 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하여 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다.
반응식 A의 단계 C에서는, 화학식 (Ia)의 12-13 에폭시드를 개환시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 화학식 (Ia)의 화합물을 실온에서 디옥산과 같은 적절한 유기 용매중에 용해시키고, 2 N HCl 또는 30 % 수성 HBr과 같은 과량의 적정한 수성산을 가한다. 반응을 약 23 내지 약 70 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 교반하고, 약 6 시간이 바람직하다. 이어서, 생성물을 분리하고 추출 기술 및 크로마코그래피와 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 정제한다.
예를 들어, 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 적절한 유기 용매로 추출한다. 우기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하여 화학식 (IIa)의 조생성물을 수득한다. 이어서, 조생성물을 실리카겔상에서 메탄올/클로로포름 또는 헥산/메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용출액으로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하여 정제된 화학식 (IIa)의 화합물을 수득한다.
반응식 A의 단계 D에서는, 화학식 (IIa)의 화합물을 반응식 A 단계 B에서 기술한 방법과 유사한 방식으로 표준 아실화 조건을 적용하여 화학식 (IIb)의 화합물을 수득한다.
화학식 (III)의 화합물은 반응식 B에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 치환체는 상기에서 이미 정의한 바와 같다. 반응시약 및 출발물질들은 당업계에서 숙련된 전문가에 의해 용이하게 이용할 수 있는 것이다.
여기서부터 번역
반응식 B의 단계 A에서는, 화학식 (1)의 화합물을 에폭시드 개환시킨다. 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물을 아세톤 또는 디옥산과 같은 적절한 유기 용매에 용해시키고, 2 N HCl 또는 30 % HBr과 같은 적절한 수성 산으로 처리한다. 이어서, 반응을 X=Cl인 경우 약 0 ℃ 내지 X=Br인 경우 약 70 ℃의 온도에서 약 1 내지 5 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응을 물로 희석하고 화학식 (2)의 화합물을 추출 기술, 크로마토그래피 및(또는) 재결정화와 같은 당업계에 공지된 기술로 분리하고 정제하였다. 예를 들어, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트와 같은 적절한 유기 용매로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 조생성물 (2)를 수득한다. 이어서, 조생성물을 헥산/메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 시스템으로부터 재결정화시켜 정제하여 정제된 화학식 (2)의 화합물을 수득한다.
반응식 B의 단계 B에서는, 화학식 (2)의 화합물을 R1a및 R2a가 각각 독립적으로 H 또는 -OH인 화학식 (IIIa)'의 화합물로 전환시킨다. 예를 들어, 화학식 (2)의 화합물을 톨루엔 또는 디옥산과 같은 적절한 유기 용매중에서 미분된 수소 황산 나트륨과 합한다. X=Cl일 때, 수소 황산 나트륨은 0.1 내지 1 N 수성 HCl로 대체할 수 있고, 바람직한 유기 용매는 디옥산이다. 이어서, 반응 혼합물을 약 50 내지 약 115 ℃, 바람직하게는 약 75 ℃까지 약 1 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 5 시간 동안 가열한다. 이어서, 반응을, 예를 들어, 규조토를 통하여 여과하고, 고체를 클로로포름과 같은 적절한 용매로 세정한다. 이어서, 여액을 진공중에서 농축시켜 화학식 (IIIa)의 조화합물을 수득한다. 이어서, 조물질은 메탄올/클로로포름과 같은적절한 용매를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시키는 것과 같이 당업계에 공지된 기술에 의해 정제하여 정제된 화학식 (IIIa)의 목적화합물을 수득한다.
다른 방법으로는, 화합물 (2)는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매중에서 약 1 내지 2 시간 동안 실온에서 BF3/에테레이트, TiCl4또는 FeCl3와 같은 적절한 루이스산으로 처리하여 화학식 (IIIa)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 상기에 기술한 방법과 유사한 방식으로 분리하고 정제된다.
반응식 B, 단계 C에서 화학식 (IIIa)의 화합물은 단계 A, 단계 B에서 기술한 방법과 유사한 방식으로 아실화되어 화학식 (IIIb)의 화합물을 수득한다.
이하의 실시예는 반응식 A, B, C, C1 및 D에 기술된 대표적인 합성방법을 예시한 것이다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것으로 이해되어야 하며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다. 반응시약 및 출발물질은 당업계에서 숙련된 전문가에 의해 용이하게 이용될 수 있다. 여기에서 사용된 것으로서 다음과 같은 용어들은 지정된 의미를 갖는다: "㎏"은 킬로그램을 의미하며; "g"은 그램을 의미하고; "㎎"은 밀리그램을 의미하며; "㎍"은 마이크로그램을 의미하고; "㎡/g"은 그램당 제곱미터를 의미하며, 입자표면적의 측정치로서 사용되고; "mmol"은 밀리몰을 의미하며; "L"은 리터를 나타내고; "㎖"는 밀리리터를 나타내고; "㎕"는 마이크로리터를 나타내며; "㎝"는 센티미터를 나타내고; "M"은 몰을 의미하며; "mM"은 밀리몰을 의미하고; "μM"은 마이크로몰을 의미하며; "nM"은 나노몰을 의미하고; "eq"는 당량을 의미하며; "N"은 노르말을 의미하고; "ppm"은 백만당 부를 의미하며; "δ"은 테트라메틸실란으로부터의 영역하의 백만당 부를 의미하고; "℃"는 섭씨 온도를 의미하며; "℉"는 화씨 온도를 의미하고; "mmHg"는 수은의 밀리미터를 의미하며; "kPa"는 킬로파스칼을 나타내고; "psi"는 제곱인치당 파운드를 의미하며; "rpm"은 분당 회전수를 의미하고; "bp"는 비점을 나타내며; "mp"는 융점을 나타내고; "dec"는 분해를 의미하며; "HPLC"는 고성능 액체크로마토그래피를 의미하고; "h"는 시간을 나타내며; "min"은 분을 나타내고; "sec"는 초를 나타내고; "i.p."는 복강내를 의미하며; "p.o."는 경구를 의미하고; "COMC"는 카르복시메틸셀룰로즈를 나타내며; "THF"는 테트라히드로푸란을 나타내고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 나타내며; "LAH"는 리튬알루미늄히드라이드를 나타내고; "Rf"는 체류계수를 나타내며; "Rt"는 체류시간을 나타낸다.
실시예 1
[5aR-(5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS*,8bα)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1-온의 제조
반응식 A, 단계 A: 질소 대기하에 실온에서 무수 THF (10㎖)중의 트리프톨라이드 (360 ㎎, 1 mmol, 광학활성, 천연공급원으로부터 분리함)의 교반용액에 나트륨시아노보로히드라이드 (360 ㎎, 6 mmol)를 가하고, 이어서, 순수한 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (150 mL, 173 mg, 1.2 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 1N 수성 염화암모늄 (25 ㎖)을 가하여 켄칭시키고, 디에틸에테르 (3×25 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수 (25 ㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 이 백색 고체를 상기와 동일한 반응조건 및 후처리 공정에 적용시켜 백색 고체 (290 ㎎)를 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 및 이어서에는 0.5% 내지 1% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 ㎎, 44%)을 수득하였다. 표제 화합물을 메탄올로부터 재결정화시켰다: mp 185-186 ℃; [a]D= -32 ℃ (c=0.1, 클로로포름).
표제 화합물의 다른 제조 방법
반응식 A, 단계 A: 무수 THF(30 mL)중의 트리프톨라이드(100 mg)의 교반 용액에 실온에서 질소 환경하에서 붕수소화 나트륨(THF 중 2 N 용액 264 mL)를 가한 후, 순수한 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(72 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 90 분 동안 교반한 후, 1 N HCL(10 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 추가로 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 1 N 중탄산 나트륨(2×20 mL), 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하였다. 이어서, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20 % 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(76 mg, 76 %).
실시예 2
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11aα)]-3-클로로-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,2,11a-트리히드록시-4b-메틸-2-(1-메틸에틸)-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
반응식 A, 단계 C: 실온에서 디옥산(1 mL)중의 [5aR-(5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS*,8bα)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-6a-(1-메틸에틸)-8b-메틸-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1-온(5 mg, 실시예 1에서 제조함)에 2 N HCl(0.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후, 냉수(5 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수(3×10 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 40 % 에틸 아세테이트/헥산)으로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.8 mg, 82 %).
실시예 3
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11aα)]-3-클로로-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,11a-디히드록시-4b-메틸-2-(1-메틸에틸)-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
중간체 : [1bS-(1aR*,1bα,6bβ,7aβ,8aR*,11aβ)]-11-클로로-10-(1-메틸에틸)-
1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-데카히드로-9,10-디히드록시-1b-메틸-비스옥시레노[4b,5:8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-4(2H)-온의 제조
반응식 B, 단계 A: 실온에서 트리프톨라이드(100 mg, 0.277 mmol, 임의로 활성, 천연 원료로부터 분리된 것)을 디옥산(15 mL) 및 1.5 N 수성 HCl(15 mL)의 혼합물과 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 따르고, 클로로포름(3×40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하여 백색 고체(116 mg)을 수득하였다. 이어서, 이 백색 고체를 헥산/클로로포름으로부터 재결정화시켜 백색 침상형으로서 표제 화합물(65 mg)을 수득하였다. 모액을 진공하에서 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 2 % 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 추가의 표제 화합물(20 mg)을 수득하여 전체 수율이 77 %가 되었다; mp 244 ℃ dec.; [a]D=-129。(c=0.15, 클로로포름)
최종 표제 화합물의 제조
반응식 B, 단계 B: [1bS-(1aR*,1bα,6bβ,7aβ,8aR*,11aβ)]-11-클로로-10-(1-메틸에틸)-1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-데카히드로-9,10-디히드록시-1b-메틸-비스옥시레노[4b,5:8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-4(2H)-온(11 ㎎)을 디옥산(1 mL) 및 1.5 N 수성 HCl(1 mL)와 합하고 85 ℃에서 26 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 따르고, 클로로포름(3×5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하여 백색 고체(116 mg)을 수득하였다. 잔사를 예비 TLC(20×20 cm, 0.25 mm, 5 % 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물(4 mg, 36 %)을 수득하였다. 표제 화합물을 헥산/클로로포름으로부터 재결정화시켰다; mp 125 ℃ dec.; [a]D=-129。(c=0.15, 클로로포름)
에테르 화합물의 다른 제조방법.
실시예 4
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,11β,11aα)]-3-브로모-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,11a-디히드록시-4b-메틸-2-(1-메틸에틸)-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
중간체 : [1bS-(1aR*,1bα,6bβ,7aβ,8aR*,9α,10β,11α,11aβ)]-11-브로모-10-(1-메틸에틸)-1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-데카히드로-9,10-디히드록시-1b-메틸-비스옥시레노[4b,5:8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-4(2H)-온의 제조
반응식 B, 단계 A: 트리프톨라이드 (100 ㎎, 광학 활성, 천연공급원으로부터 분리함)를 아세톤(30 ㎖), 물(2.5 mL) 및 30 % 수성 HBr(800 mL)와 합하고, 반응 혼합물을 70 분 동안 70 ℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 따르고, 진공하에서 농축하였다. 남은 상을 메틸렌 클로라이드(3×60 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하여 고체(118 mg)을 수득하였다. 이 고체를 물질을 헥산/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시켜 백색 입방체로서 표제 화합물(82 mg, 67 %)을 수득하였다유기 추출물을 합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하여 백색 고체(116 mg)을 수득하였다 ; mp 125 ℃ dec.; [a]D=-129。(c=0.15, 클로로포름).
최종 표제 화합물의 제조
반응 B, 단계 B; [1bS-(1aR*,1bα,6bβ,7aβ,8aR*,9α,10β,11α,11aβ)]-11-브로모-10-(1-메틸에틸)-1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-데카히드로-9,10-디히드록시-1b-메틸-비스옥시레노[4b,5:8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-4(2H)-온(36 mg) 및 미분된 수소 황산 나트륨(95 mg)을 무수 톨루엔(6 mL)중에 현탁시키고, 75 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 여액을 진공하에서 농축하여 백색 분말(40 mg)을 수득하였디. 백색 분말을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름 이어서 0.5 내지 2 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25 mg, 70 %); mp 195 ℃ dec.
실시예 5
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bβ,7bα,8αR*,8bβ,10β)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-데카히드로-5a,6,10-트리히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1(3H)-온의 제조
반응식 A, 단계 A: 질소 대기하에 실온에서 무수 THF (10㎖)중의 트리프디올라이드 (360 ㎎, 1 mmol, 광학활성, 천연공급원으로부터 분리함)의 교반용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (360 ㎎, 6 mmol)를 가하고, 이어서, 순수한 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (150 mL, 173 mg, 1.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 1N 수성 염화암모늄 (25 ㎖)을 가하여 켄칭시키고, 디에틸에테르 (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (25 ㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 및 이어서에는 0.5% 내지 1% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,6α,9αβ,11β,11aα)]-3-클로로-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,6,11a-트리히드록시-4b-메틸-2-(1-메틸에틸)-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
중간체 : [1bS-(1aR*,1bα,3α,6bβ,7aβ,8aR*,9α,10β,11α,11aβ)]-11-클로로
-1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-데카히드로-3,9,10-트리히드록시-1b-메틸-10-(1-메틸에틸)-비스옥시레노[4b,5:8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-4(2H)-온의 제조
반응식 B, 단계 A: 트리프디올라이드 (0.277 mmol, 광학활성, 천연공급원으로부터 분리함)의 교반용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (360 ㎎, 6 mmol)를 가하고, 이어서, 순수한 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (150 mL, 173 mg, 1.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 1N 수성 염화암모늄 (25 ㎖)을 가하여 켄칭시키고, 디에틸에테르 (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (25 ㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 및 이어서에는 0.5% 내지 1% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,11β,11aα)]-3-브로모-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,11a-디히드록시-4b-메틸-2-(1-메틸에틸)-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
반응식 B, 단계 A: 트리프톨라이드 (0.277 mmol 광학 활성, 천연공급원으로부터 분리함)를 디옥산(15 ㎖) 및 1.5 N 수성 HCl(15 mL)와 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 따르고, 클로로포름(3×40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하였다. 이어서, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 2 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
최종 표제 화합물의 제조
반응 B, 단계 B : [1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,11β,11aα)]-3-브로모-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,11a-디히드록시-4b-메틸-2-(1-메틸에틸)-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온(11 mg)을 디옥산
(15 ㎖) 및 1.5 N 수성 HCl(1 mL)와 합하고, 85 ℃에서 26 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 따르고, 클로로포름(3×5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하였다. 이어서, 잔사를 예비 TLC(20×20 cm, 0.25 mm, 3 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-6a-(1-히드록시-1-메틸에틸)-8b-메틸-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1(3H)-온의 제조
반응식 A, 단계 A: 질소 대기하에 실온에서 무수 THF (30㎖)중의 트리프디올라이드 (100 ㎎)의 교반용액에 붕수소화 나트륨(THF 중 2 N 용액 236 mL)을 가한 후, 순수한 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (52 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 90 분 동안 교반한 후, 1 N HCl(10 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 10 분동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3×20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 1 N 중탄산 나트륨(2×20 mL), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11aα)]-3-클로로-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,2,11a-트리히드록시-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-4b-메틸-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
반응식 A, 단계 C: 실온에서 디옥산(1 mL)중의 [3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-6a-(1-히드록시-1-메틸에틸)-8b-메틸-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1(3H)-온(5 mg, 실시예 8에서 제조함)의 교반 용액에 2 N HCl(0.5 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후, 냉수(5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수(3×10 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11β,11aα)]-3-클로로-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,11a-디히드록시-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-4b-메틸-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
중간체 : [1bS-(1aR*,1bα,6bβ,7aβ,8aR*,9α,10β,11α,11aβ)]-11-클로로
-1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-데카히드로-10-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1b-메틸-비스옥시레노[4b,5:8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-4(2H)-온의 제조
반응식 B, 단계 A: 트리프톨리데놀 (100 mg)를 디옥산(15 ㎖) 및 1.5 N 수성 HCl(15 mL)와 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 따르고, 클로로포름(3×40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 2 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
최종 표제 화합물의 제조
반응 B, 단계 B : [1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11β,11aα)]-3-클로로-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,11a-디히드록시-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-4b-메틸-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온(1 mL)을 디옥산(15 ㎖) 및 1.5 N 수성 HCl(1 mL)와 합하고, 85 ℃에서 26 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 따르고, 클로로포름(3×5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축하였다. 이어서, 잔사를 예비 TLC(20×20 cm, 0.25 mm, 3 % 메탄올/클로로포름)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-6a-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-8b-메틸-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1(3H)-온의 제조
반응식 A, 단계 A: 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방식으로16-히드록시-트리프톨라이드부터 상기의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11aα)]-3-클로로-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,2,11a-트리히드록시-4b-메틸-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
반응식 A, 단계 B : 실시예 2에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로, 실시예 11에서 제조한 [3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-6a-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-8b-메틸-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11β,11aα)]-3-클로로-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,11a-디히드록시-4b-메틸-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온의 제조
중간체 : [1bS-(1aR*,1bα,6bβ,7aβ,8aR*,9α,10β,11α,11aβ)]-11-클로로
-10-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-데카히드로-9,10-디히드록시-1b-메틸-비스옥시레노[4b,5:8a,9]페난트로[1,2-c]푸란-4(2H)-온의 제조
반응식 B, 단계 A: 실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방식으로 16-히드록시-트리프톨라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
최종 표제 화합물의 제조
반응식 B, 단계 B : 실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 상기에서 제조한 [1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11β,11aα)]-3-클로로-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,11a-디히드록시-4b-메틸-2,11-에폭시-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-모노[3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a-히드록시-8b-메틸-6a-(2-히드록시-1-메틸에틸)-1-옥소-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-6-일] 에스테르 부탄디오산의 제조
반응식 A, 단계 B: DMF(3 mL)중에서 [5aR-(5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS*,8bα)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1-온(1 mmol, 실시예 1에서 제조함), 무수 숙신산(1.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.1 mmol) 및 피리딘(0.10 mL)를 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 물을 가한 후, 1 N HCl을 가하여 약 산성으로 만들었다. 메틸렌 클로라이드(3×5 mL)로 수성층을 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(1 % 내지 5 % 메탄올/클로로포름)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
[1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11aα)]-모노[3-클로로-1,3,3a,4b,5,6,7,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-2,11a-디히드록시-4b-메틸-2-(1-메틸에틸)-7-옥소-2H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-1-일] 에스테르 부탄디오산의 제조
반응식 A, 단계 D: DMF(3 mL)중에서 [1S-(1α,2β,3α,3aβ,4aR*,4bα,9bβ,11aα)]-3-클로로-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-도데카히드로-1,2,11a-트리히드록시-4b-메틸-2-(1-메틸에틸)-7H-옥시레노[4b,5]페난트로[1,2-c]푸란-7-온(1 mmol, 실시예 2에서 제조함), 무수 숙신산(1.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.2 mmol) 및 피리딘(0.2 mL)를 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 물을 가한 후, 1 N HCl을 가하여 약 산성으로 만들었다. 메틸렌 클로라이드(3×5 mL)로 수성층을 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(1 % 내지 5 % 메탄올/클로로포름)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-모노[3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a-히드록시-8b-메틸-6a-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-옥소-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-6-일] 에스테르 펜탄디오산의 제조
반응식 A, 단계 B: 실시예 14에 기술된 방법과 유사한 방식으로 실시예 1에서 제조한 [5aR-(5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS*,8bα)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1-온으로 부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 17
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ,10β)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a-히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1-옥소-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-6,10-디일 에스테르 부탄디오산의 제조
반응식 A, 단계 B: DMF(3 mL)중에서 [3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bβ,7bα,8αR*,8bβ,10β)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-데카히드로-5a,6,10-트리히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1(3H)-온(1 mmol, 실시예 5에서 제조함), 무수 숙신산(2.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.2 mmol) 및 피리딘(0.20 mL)를 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 물을 가한 후, 1 N HCl을 가하여 약 산성으로 만들었다. 메틸렌 클로라이드(3×5 mL)로 수성층을 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(1 % 내지 5 % 메탄올/클로로포름)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ,10β)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a-히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1-옥소-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-6,10-디일 에스테르 부탄디오산의 제조
반응식 A, 단계 B: DMF(3 mL)중에서 [3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-6a-(2-히드록시-1-메틸에틸)-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-8b-메틸-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1(3H)-온(1 mmol, 실시예 11에서 제조함), 무수 숙신산(2.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.2 mmol) 및 피리딘(0.20 mL)를 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 물을 가한 후, 1 N HCl을 가하여 약 산성으로 만들었다. 메틸렌 클로라이드(3×5 mL)로 수성층을 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(1 % 내지 5 % 메탄올/클로로포름)하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a-히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1-옥소-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-6-일 에스테르 L-알라닌 트리플루오로아세테이트의 제조
반응식 A, 단계 B : 질소 대기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(5 mL)중에서 [5aR-(5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS*,8bα)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1-온(36 mg, 0.1 mmol, 실시예 1에서 제조함)을 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌(21 mg, 0.11 mmol) 및 디에틸아미노피리딘(23 ㎕, 0.2 mmol)을 합하였다. 이 용액을 0 ℃까지 냉각하고 디시클로헥실아미노피리딘(40 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 반응을 실온까지 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 여과하고 진공하에서 여액을 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(20 mL)웅에 용해시키고, 0.5 N HCl(20 mL), 포화된 중탄산 나트륨(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘상에서 유기층으 건조하고, 연과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 정제된 BOC-보호된 표제 화합물을 수득하였다. BOC-보호된 표제 화합물을 디에틸 에테르(15 mL)중에 용해시키고, 1 N 트리플루오로아세트산(1 mL)로 서서히 처리하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하고, 반응을 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
[3bS-(3bα,5aβ,6β,6αβ,7aβ,7bα,8αR*,8bβ)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a-히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1-옥소-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-6-일 에스테르 L-페닐알라닌 트리플루오로아세테이트의 제조
반응식 A, 단계 C : 질소 대기하에서 무수 메틸렌 클로라이드(5 mL)중에서 [5aR-(5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS*,8bα)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-도데카히드로-5a,6-디히드록시-8b-메틸-6a-(1-메틸에틸)-1H-비스옥시레노[4b,5:6,7]페난트로[1,2-c]푸란-1-온(36 mg, 0.1 mmol, 실시예 1에서 제조함)을 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌(29.1 mg, 0.11 mmol) 및 디에틸아미노피리딘(23 ㎕, 0.2 mmol)을 합하였다. 이 용액을 0 ℃까지 냉각하고 디시클로헥실아미노피리딘(40 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 반응을 실온까지 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 여과하고 진공하에서 여액을 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(20 mL)웅에 용해시키고, 0.5 N HCl(20 mL), 포화된 중탄산 나트륨(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘상에서 유기층으 건조하고, 연과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 정제된 BOC-보호된 표제 화합물을 수득하였다. BOC-보호된 표제 화합물을 디에틸 에테르(15 mL)중에 용해시키고, 1 N 트리플루오로아세트산(1 mL)로 서서히 처리하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하고, 반응을 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
이하의 실시예는 본 발명의 사용방법을 설명하기 위해 제공된 것이다. 이 실시예는 단지 설명을 하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 21
인터류킨-2 시험
져캣 (Jurkat) E6-1 세포주 (ATCC), 인간 백혈병 T-세포주 또는 신선한 인간의 혈액으로부터 제조된 림프구를 10% v/v 소태아혈청 (HyClone, Logen, Vermont), 페니실린 (100 유니트/㎖), 스트렙토마이신 (200 ㎍/㎖) 및 2 mM L-글루타민 (GIBCO, Grand Island, New York)이 보충된 RPMI-1640 (Mediatech)로 구성된 완전배양배지에서 성장시켰다. 세포들은 사용하기 전에 1.2 내지 1.8×106세포/㎖의 농도까지 성장시켰다. 이어서, 세포를 저속으로 원심분리하고 신선한 배지에 1.25×106세포/㎖의 농도로 재현탁시켰다.
시험할 화합물을 DMSO에 용해시키고, 물을 가하여 50% DMSO/물 용액을 제조하였다. 이어서, 화합물을 DMSO 농도가 0.05% 미만이 되도록 멸균수로 희석하였다. 1.25×106세포/㎖ 농도의 세포를 파이토헤마글루티닌 10㎍/㎖ (PHA) 및 10-8M 포르볼 에스테르 (12-O-테트라데카노일포르볼 13-아세테이트; TPA)로 자극하였다. 이어서, 화합물을 가하고, 세포를 250,000 세포/웰의 농도로 편평-바닥 조직배양 플레이트 (Falcon, Lincoln Park, New Jersey)에 도말하였다. 플레이트를 5% CO2의 대기하에 37 ℃에서 배양하였다.
배양 (16-24시간) 후에, 세포에 대하여 IL-2 생성 및 세포생존도 (MTT)를 검사하였다. IL-2 생성은 키트 형태로 시판되고 있는 고체상 ELISA 면역시험법 (R＆D Systems, Inc., Minneapolis, Minnesota)을 이용하여 시험하였다.
실시예 22
세포생존도
세포생존도는 미토콘드리아성 효소시험을 사용하여 측정하였다. IL-2 시험을 위한 상등액을 제거한 후에, 플레이트에 셀 타이터 (Cell Titer) 96 (MTT의 시판용액, Promega, Madison, Wisconsin)을 가하고 37 ℃에서 4시간 동안 배양하였다. 이어서, 가용화 용액을 가하고 밤새 배양하였다. 플레이트를 570 ㎚의 파장에서 ELISA 판독기로 판독하였다. 표 (II)는 인터류킨-2 시험, 세포생존도 시험 및 세포생존도/IL-2 억제의 비에 대한 결과를 나타낸 것이다.
화합물 IC50/IL-2(ng/㎖) IC50/MTT(ng/㎖) MTT/IL-2
트리프톨라이드 1 내지 3 5 2 내지 4
실시예 1 36 300 내지 500 8 내지 14
실시예 2 60 550 9
실시예 3 140 ＞＞1,000 -
실시예 23
보조제-유도된 관절염의 래트 모델에서 항염활성
일반적으로 문헌 [Pearson and Wood, Arth. Rheum., 2, 44 (1959)]의 방법에 따라, 다음과 같은 화합물의 항염활성을 보조제-유도된 관절염의 래트 모델에서 측정하였다. 체중 160 g 내지 200 g의 숫컷 위스타-루이스 (Wistar-Lewis) 래트 (Mollegaard, Breeding Centre Ltd. BIBY, DK 4623 LI, SKENSVED, P.P. Box 28, DK)를 사용하였다. 프로인드 보조제 (Freund's adjuvant)(0.1 ㎖, 중질 백색파라핀유 ㎖ 당 마이코박테리움 스메그마티스 (Mycobacterim smegmatis) 현탁액 6 ㎎, Merck/Darmstadt)를 꼬리의 기부에 주사하였다. 시험 10일과 14일 사이에 면역병리학적 과정은 특히 신체의 모든 부분에서 관절염 및 관절주위염성 증상의 형태로 만성염증을 유도하였다. 동물에게 표준화된 사료인 알트로민-R (Altromin-R; Altrogge, Lage)을 주고 물은 마음대로 먹게하였다. 화합물은 보호제를 주사한 날에 시작하여 연속해서 12일 동안 복강내 (체중 100 g 당 0.5 ㎖의 주사용적으로 카르복시메틸셀룰로즈 용액중의 현탁액) 투여하였다. 시험 1일 및 18일에, 뒷발 둘다의 용적과 체중을 기록하였으며, 추가로 18일에는 관절염 지수를 기록하였다. 대조화합물로는 사이클로스포린 A 및 프레드니솔론을 사용하였다. 상기 시험의 결과는 표 III에 나타내었다. 또한, 표 IV에는 상기 시험의 1일과 21일 사이에 체중의 변화율 (체중증가)을 나타내었다.
화합물 용량 (㎎/㎏/일, i.p.) 억제율 %
실시예 2 10 90
트리프톨라이드 0.2 70
트리프톨라이드 0.4 85
트리프톨라이드 0.8 76
사이클로스포린 A 10 100
프레드니솔론 15 100
화합물 용량 (㎎/㎏/일, i.p.) 체중변화율 %
실시예 1 10 29.9
트리프톨라이드 0.2 17,2
트리프톨라이드 0.4 22.0
트리프톨라이드 0.8 18.0
사이클로스포린 A 10 27.2
프레드니솔론 15 14.2
아쥬반트-관절염대조, CMC 5 ㎖ 17.9
비-과절염성 정상동물 - 32
본 발명은 자가 면역 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 이러한 환자의 치료방법을 제공한다. 용어 "자가 면역 질환"은 환자의 면역반응이 환자 자신의 성분에 대해 지시되어 원치않으며 때로는 상당히 쇠약한 상태를 야기시키는 질병 상태 또는 조건을 의미한다. 자가 면역 질환의 범위에는 ARDS, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 염증성 장질환, 류마티스성 관절염, 당뇨병 타입 I, 카와사키병, 다발성 경화증, 가족성지중해열, 건선 및 루푸스가 포함된다. 자가 면역 질환을 앓고 있는 환자들은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물과 같은 항염제의 사용이 필요하다. 또한, 동종이식 거부반응 및 이식편대숙주병을 앓고 있는 환자도 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물과 같은 항염제에 의한 치료가 필요하다. 따라서, 이러한 질병을 앓고 있는 환자를 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 투여하여 치료하는 것은 환자의 상태가 악화되거나 나빠지는 것을 방지하는데 특히 유효하다. 자가 면역 질환의 초기단계에서 환자의 치료는 질병이 더 심각한 상태로 악화되는 것을 방지하는데 특히 효과적이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물에 의한 치료가 특히 바람직한 자가 면역 질환은 류마티스성 관절염, 연소성 관절염, 전신성홍반성루프스 및 건선이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "환자"는 자가 면역 질환과 같이 면역학적 기본이 있는 질환과 연관된 급성 또는 만성 염증, 세포 손상 또는 세포사를 앓고 있거나 앓을 염려가 있는 포유동물과 같은 온혈동물을 의미한다. 용어 "환자"의 범위에는 인간, 개, 기니아피그, 마우스 및 래트가 포함되는 것으로 이해된다.
환자에 대한 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 투여는 환자에게서 면역 억제 또는 항염효과를 야기시킨다. 표준 임상 및 실험실 시험 및 방법을 기초로하여 당업계에서 숙련된 사람으로서 담당 진단전문의는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물과 같은 면역 억제제 또는 항염제로 치료할 필요가 있는 환자를 쉽게 확인할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 유효량은 환자에게 일회 또는 수회 용량을 투여함으로써 면역 억제 또는 항염효과를 제공하는데 효과적인 양이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 유효량은 공지의 기술을 사용하고 유사한 환경에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 당업계에서 숙련된 사람으로서 담당 진단전문의에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 유효량 또는 용량을 결정함에 있어서는 담당 진단전문의에 의해 포유동물의 종류; 그의 크기, 연령 및 일반적인 건강상태; 관련된 특정 질병; 질병의 연루 정도 또는 중증도; 개개 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여방식; 투여된 제제의 생물학적 이용 특성; 선택된 투여 섭생법; 병용약제의 사용; 및 기타 관련 환경을 포함한 (단, 이들로 제한되는 것은 아니다) 다수의 요인이 고려된다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 유효량은 1일에 체중 ㎏당 약 0.1 ㎎(㎎/㎏/일) 내지 약 50㎎/㎏/일로 변화할 것으로 예상된다. 바람직한 용량은 약 0.2 내지 약 25 ㎎/㎏/일로 변화라는 것으로 예상되며, 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏/일이 바람직하다.
상술한 질병상태에 감염된 환자를 치료함에 있어서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 경구 및 비경구적 경로를 포함하여 화합물이 유효량으로 생물학적 이용성이 있도록 만드는 어떠한 형태 또는 방식으로도 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장 등의 경로로 투여될 수 있다. 일반적으로 경구 투여 및 정맥내 투여가 바람직하다. 제형을 제조하는 분야에서 숙련된 전문가는 선택된 화합물의 고유한 특성, 치료하고자 하는 질병의 상태, 질병의 단계 및 기타 관련 환경에 따라 적절한 투여형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 (이들의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여경로 및 표준 약제학적 기술에 의해 결정된다)와 배합된 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그들 자체로 유효하지만, 안정성, 결정화의 편의성 및 증가된 용해도 등의 목적을 위하여 그들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 형태로 투여되거나 제형화될 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 불활성 담체와의 혼합물로 또는 다른 식으로 배합된 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 이들 화합물은 조성물은 예를 들어 시험 표준물로서, 벌크 운송을 위한 편리한 수단으로서, 또는 약제학적 조성물로서 유용하다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 시험가능한 양은 당업계에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있고 인지되어 있는 표준 시험방법 및 기술에 의해 용이하게 측정할 수 있는 양이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 시험가능한 양은 일반적으로 중량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.001% 내지 약 75%로 변화할 수 있다. 불활성 담체는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 분해시키기 않고 다른 식으로 공유적으로 반응하지 않는 물질 어떤 것이라도 될 수 있다. 적절한 불활성 담체의 예로는 물; 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 분석에서 일반적으로 유용한 것과 같은 수성 완충액; 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 헥산 등과 같은 유기 용매; 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제가 있다.
보다 특히, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 혼합물로 또는 다른 식으로 배합하여 유효량의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 약제학적 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체물질일 수 있다. 적절한 담체 또는 부형제는 당업계에서 잘 알려져 있다. 약제학적 조성물은 국소적 용도를 포함하여 경구 또는 비경구적 용도에 적합할 수 있으며 정제, 캅셀제, 좌제, 용액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께, 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캅셀에 넣거나 정제로 압축시킬 수 있다. 경구적인 치료학적 투여를 위해서는 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 트로치, 캅셀제, 엘릭서, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 (wafers), 츄잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성성분인 본 발명의 화합물을 적어도 4% 함유하여야 하지만 각각의 형태에 따라 달라질 수 있고 편리하게는 단위체 (unit)의 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 조성물내에 존재하는 화합물의 양은 적절한 용량이 얻어질 수 있도록 한다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구투여 단위체 형태가 본 발명의 화합물을 5.0 내지 300 ㎎ 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로치 등은 또한 하나 또는 그 이상의 다음과 같은 보조제를 함유할 수 있는데, 즉 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 옥수수전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘스테아레이트 또는 스테로텍스 (Sterotex) 등과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제; 및 슈크로즈 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 방향제가 첨가될 수 있다. 투여단위체 형태가 캅셀제인 경우, 이것은 상기 형태의 물질 이외에 폴리에틸렌글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 그밖의 다른 투여단위체 형태는 피복제와 같이 투여단위체의 물리적 형태를 변화시키는 다른 다양한 물질을 함유할 수도 있다. 즉, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 그밖의 장용성 피복제에 의해 피복될 수 있다. 시럽제는 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서 슈크로즈 및 특정의 보존제, 염료 및 착색제 및 방향제를 함유할 수도 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용된 물질들은 약제학적으로 순수하여야 하며 사용된 양에서 무독성이어야 한다.
국소투여를 포함한 비경구적인 치료학적 투여의 목적으로, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁제에 포함시킬 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 적어도 0.1% 함유하여야 하지만, 그의 중량의 0.1 내지 약 50%의 범위로 변화될 수 있다. 이러한 조성물내에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적절한 투여용량이 얻어질 수 있도록 선택된다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구적 투여단위체가 본 발명의 화합물을 5.0 내지 100 ㎎ 함유하도록 제조된다.
용액제 또는 현탁제는 또한 하나 또는 그 이상의 다음과 같은 보조제, 즉 주사용수, 식염용액, 고정오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 합성용매와 같은 멸균희석제; 벤질알콜 또는 메틸파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 나트륨비설파이트와 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같이 장성 (tonicity)을 조정하기 위한 성분을 함유할 수도 있다. 비경구적 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰플, 일회용 시린지 또는 수회용량형 바이알에 놓을 수 있다.
특정한 일반적 용도를 갖는 구조적으로 관련된 화합물의 그룹에 있어서는 R1, R2, R3및 R4가 H이고; R2, R3및 R4는 H이고 R1은 OH이고; R1, R3및 R4는 H이고 R3은 OH이고; R1, R2및 R4는 H이고 R3가 C(=O)(CH2)2CO2H 또는 C(=O)(CH2)3CO2H인 화학식 (I)의 화합물; R1, R2, R3및 R4가 H이고; R2, R3및 R4가 H이고, R1이 OH이고; R1, R3및 R4가 H이고, R2가 OH이고; R1, R2및 R4가 H이고, R3가 C(=O)(CH2)2CO2H 또는 C(=O)(CH2)3CO2H인 화학식 (II)의 화합물; 또한, X가 Cl 또는 Br인 화합물이 바람직하고; R1, R2, R3및 R4가 H이고; R2, R3및 R4가 H이고, R1이 OH이고; R1, R3및 R4가 H이고, R2가 OH이고; R1, R2및 R4가 H이고, R3가 C(=O)(CH2)2CO2H 또는 C(=O)(CH2)3CO2H인 화학식 (III)의 화합물; 또한, X가 Cl 또는 Br인 화합물이 바람직하다. 또한, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 치환체 R3및 R4는 각각의 경우 바람직한 적절한 아미노산은 Ala, Gln, Lys, Arg 및 Phe이고, Ala, Gln 및 Lys가 가장 바람직하다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
    ＜화학식 I＞
    상기식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
    R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    R4는 H 또는 -OH이고;
    R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -OR5인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 -OR5인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 -OH인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3가 -C(=O)(CH2)nCO2H인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, n이 정수 3인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3가 H이고, R4가 H인 화합물.
  9. 하기 화학식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
    ＜화학식 II＞
    상기식에서,
    X는 I, Br, Cl, F 또는 -CN이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
    R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    R4는 H 또는 -OH이고;
    R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
  10. 제9항에 있어서, R1이 -OR5인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R2가 -OR5인 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  15. 제9항에 있어서, X가 Br인 화합물.
  16. 제9항에 있어서, R4가 -OH인 화합물.
  17. 제9항에 있어서, R3가 -C(=O)(CH2)nCO2H
  18. 제17항에 있어서, n이 정수 3인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  20. 제9항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3가 H이고, R4가 H이고, X가 Cl인 화합물.
  21. 하기 화학식 (III)의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
    ＜화학식 (III)＞
    상기식에서,
    X는 I, Br, Cl, F 또는 -CN이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
    R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    R4는 H 또는 -OH이고;
    R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
  22. 제21항에 있어서, R1이 -OR5인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R2가 -OR5인 화합물.
  24. 제22항 또는 제21항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  26. 제21항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  27. 제21항에 있어서, X가 Br인 화합물.
  28. 제21항에 있어서, R4가 -OH인 화합물.
  29. 제21항에 있어서, R3가 -C(=O)(CH2)nCO2H인 화합물.
  30. 제24항에 있어서, n이 정수 3인 화합물.
  31. 제21항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  32. 제21항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3가 H이고, R4가 H이고, X가 Cl인 화합물.
  33. 제21항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3가 H이고, R4가 H이고, X가 Cl인 화합물.
  34. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 약제학적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 자가 면역 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
    ＜화학식 I＞
    상기식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
    R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    R4는 H 또는 -OH이고;
    R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
  35. 제34항에 있어서, 자가 면역 질환이 류마티스성 관절염인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3가 H이고, R4가 H인 조성물.
  37. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 약제학적 유효량의 하기 화학식 (II)의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 자가 면역 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
    ＜화학식 II＞
    상기식에서,
    X는 I, Br, Cl, F 또는 -CN이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
    R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    R4는 H 또는 -OH이고;
    R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
  38. 제37항에 있어서, 자가 면역 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
  39. 제38항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3가 H이고, R4가 H이고, X가 Cl인 방법.
  40. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 약제학적 유효량의 하기 화학식 (III)의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 자가 면역 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
    ＜화학식 III＞
    상기식에서,
    X는 I, Br, Cl, F 또는 -CN이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -OR5이고;
    R3은 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    R4는 H 또는 -OH이고;
    R5는 H, -C(=O)(CH2)nCO2H 또는 적절한 아미노산이고;
    n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R3가 H가 아닌 경우 R1및 R2는 H이다.
  41. 제40항에 있어서, 자가 면역 질환이 류마티스성 관절염인 조성물.
  42. 제40항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3가 H이고, R4가 H이고, X가 Cl인 조성물.
  43. 제40항에 있어서, R1이 H이고, R2가 H이고, R3가 H이고, R4가 H이고, X가 Br인 조성물.
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