JP2001525851A - 自己免疫疾患の治療に有用な新規なトリプトリド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(１)〜(３)を有する新規なトリプトリド、および有効量の新規なトリプトリド誘導体を患者に投与することからなる、自己免疫疾患の患者を治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 自己免疫疾患の治療に有用な新規なトリプトリド誘導体 発明の背景 自己免疫疾患および炎症性疾患は、５千万人を超える米国人に影響を及ぼして いる。過去10年から15年にわたる分子および細胞免疫学における基礎研究の結果 、これらの免疫系の疾患の診断、治療および予防の方法は、絶えず変化してきた 。免疫応答の開始および進行に重要な免疫系の個々の成分、これらの細胞、受容 体およびメディエーターの詳細な分析がなされ、続けられることによって解明さ れてきた。主な組織適合性複合体にコード化されたタンパク質の結晶学的分析、 抗原−特異性Ｔ細胞受容体および複合的なサイトカインネットワークの基本的な 理解の進展は、いずれも免疫学における革命に寄与してきた。移植拒絶反応の回 避および自己免疫疾患、例えば慢性関節リュウマチ、腎炎、ブドウ膜塩、甲状腺 炎、およびインシュリン依存性真性糖尿病の初期の段階、全身性紅斑性狼瘡、乾 癬、並びに炎症性腸疾患の治療には、様々な免疫抑制剤が有用であることがわか った。 作動している時の免疫系には、通常、正確には皮膚および粘膜表面の保護的な 身体の障壁を透過する（移植された組織および微生物、例えばバクテリア、ウィ ルス、寄生虫）か、または新たに生じる（悪性形質転換）かのいずれかの異質物 質（化学的および細胞の抗原）の認識および記憶、特異的応答ならびにクリアラ ンスのような機能が含まれている。免疫応答の蓄積は、二つの主要なタイプのリ ンパ球からなり、マクロファージとの協同作用におけるＢリンパ球（Ｂ細胞、応 答して侵入する微生物を攻撃する抗体を産生することができる）またはＴリンパ 球（Ｔ細胞、応答して感染したまたは異常な標的細胞を排除する）のいずれかで ある。免疫系にお ける重要な事象であるカスケードは、I．Roitt，J．Brostoff and D．Male in “Immunology”，第３編，Mosby，1993にさらに十分に記載されており、これは 参照により本明細書に組み込まれており、そして以下のようにまとめることがで きる。 応答は、マクロファージに付随する抗原とＢ細胞上の表面抗体との相互作用に よって開始される。活性化されたマクロファージは、インターロイキン−１(IL −１)および腫瘍壊死因子（TNF）を分泌し、細胞表面上に主要な抗組織適合性抗 原と共に処理された抗原を提示する。IL−１およびTNFの両者は炎症を含む多く の過程を開始する。また、IL−１は、Ｂ細胞の増殖および抗体の合成を誘発する 。しかし、さらに重要なことには、IL−１はＴ細胞を活性化し、これはＴ細胞お よび細胞毒性リンパ球の増殖を活性化するインターロイキン−２（IL−2）を含 む一連のリンホカインを放出する。自己免疫疾患においては、“非自己”抗原と “自己”抗原とを区別することができず、身体の正常な成分を攻撃する自己抗体 または自己反応性Ｔ細胞の産生を始めると考えられる。 免疫応答のカスケードにおける各成分は、薬理学的介入のための可能な部位と して考えることができる。例えば、アドレノコルチコステロイドは免疫応答の第 一段階で作用し、マクロファージと相互作用し、そしてＩＬ−１の合成および放 出を阻害する。自己免疫疾患の治療に使用する他の免疫抑制剤は、例えば慢性関 節リュウマチ用のアザチオプリンおよびメトトレキサート、免疫が原因の腎炎状 態用シクロホスホアミド、ならびに慢性関節リューマチ、ブドウ膜炎、若年発症 インシュリン依存性真性糖尿病、乾癬、腎炎症候群および再生不良性貧血用のシ クロスポリンなどが同定されている。 さらに、免疫抑制剤は同種移植片の移植で起こりうる器官移植の拒絶反 応を回避および治療するのに有用であることがわかっている。同種移植片の移植 では、ある者が遺伝学的に異種の異なる個体に器官を提供するのに対して、異種 移植片の移植ではある種の器官を別の種のものに移植する。これらの場合では、 シクロスポリンを使用すると器官を受け取る者の状態が実際に改善される。しか しながら、入手可能な免疫抑制剤の治療指数は狭く、完全に有効な薬剤はなく、 そしてそれらの使用は厳しい毒性によって制限されている。 主に中国南部で生育しているCelastraceae科からの草本植物であるTripterygi um wilfordii Hook Fの種々の抽出物および抽出物の成分は、免疫抑制剤として 有用であることがわかっている。Zhang等，Shanghai Yike Da ue Xuebao，13(４ )，267（1986）は、T．wilfordiiをトリプトニド、トリプトリド、トリプトフェ ノリドおよびトリプトノリドを含む少なくとも６個の異なるジテルペノイドから なるものとして特徴付けている。さらに詳しく云えば、1991年９月19日発行のWO 91／13627中でP.E．Lipsky等は、Tripterygium wilfordii Hook Fの抽出物また は抽出物の成分は、慢性関節リューマチ、全身性紅斑性狼瘡および乾癬のような 自己免疫性疾患を抑制するのに有用であることを開示している。トリプトリドは 、Yang等，Int．J．Immunopharmac.，14，963（1992）およびYang等，Int．J．I mmunopharmac.，16，895（1994）によって、リンパ球の増殖および皮膚の同種移 植片拒絶反応を抑制することが報告されている。さらに、1994年11月24日に発行 されたWO 94／26265中で、JinおよびWiedmannは、Tripterygium wilfordii Hook Fの追加成分である精製された16−ヒドロキシトリプトリドが、別の免疫抑制剤 、例えばシクロスポリンＡ、FK506、アザチオプリン、メトトレキサート、ラパ マイシン、ミコ石炭酸またはグルココルチコイドと併用して投与される組成物を 開示している。上記組成 物は、16−ヒドロキシトリプトリドまたは別の免疫抑制剤を単独で使用して得ら れる効果を合わせたものと比べて免疫抑制効果の高められることが開示されてい る。このことから、免疫抑制治療、例えば移植の拒絶反応および自己免疫疾患の 治療における毒性を低下させて免疫抑制活性をより高めることが可能になった。 P.E．Lipsky等は、1996年12月３日に発行された米国特許第5,580,562号において 、マウスで改善されたLD 50、治療活性：毒性指数の改善された比率および以前 の製剤と比べてより少ない量のトリプトリドを有するTripterygium wilfordii H ook Fの製剤を開示している。 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）：（式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂）_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外の場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する新規な化合物、立体異性体、鏡像異性体およびその医薬上許容しうる塩 に関する。 さらに、本発明は式（II）： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外の場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する新規な化合物、立体異性体、鏡像異性体およびその医薬上許容しうる塩 に関する。 さらに、本発明は式（III）： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外の場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する新規な化合物、立体異性体、鏡像異性体およびその医薬上許容しうる塩 に関する。 さらに、本発明は、式（Ｉ）、（II）および（III）を有する化合物を製造す るための新規な中間体を提供する。さらに、本発明は式（Ｉ）、（II）および（ III）の化合物の有効量を自己免疫疾患の患者に投与することからなる、前記疾 患の治療方法を提供する。 発明の詳述 「立体異性体」の用語は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子の 異性体すべてについての一般用語である。それには、幾何（シス／トランス）異 性体および相互に鏡像にならない１個以上の「キラル中心」を有する化合物の異 性体（ジアステレオマー）が含まれる。「キラル中心」の用語は４個の異なる基 が結合した炭素原子のことである。「鏡像異性体」または「鏡像異性」の用語は 、鏡像上に重ね合わせることができないために光学活性である分子のことであり 、鏡像異性体は、偏光面を一方の方向に回転させ、その鏡像は偏光面を反対方向 に回転させる。「ラセミ混合物」または「ラセミ体」の用語は、鏡像異性体の等 量部の混合物のことであり、これは光学的に不活性である。本明細書で使用され ているように、前に置いた「＋」および「−」は、化合物による偏光面の回転の 符号を表すのに使用され、（＋）は化合物が右旋性であり、（−）は化合物が左 旋性であることを示している。アミノ酸に関しては、IUPAC-IUB Joint Commissi ononBiochemical Nomenclature，Eur．J．Biochem．138：9〜37(1984)に記載さ れているようにＬ／ＤまたはＲ／Ｓの表示を使用した。 「医薬上許容しうる塩」の用語は、式（Ｉ）、（II）もしくは（III）によっ て表される基本化合物またはそれらの中間体の非毒性の有機または無機酸付加塩 のことである。適切な塩を形成する無機酸のいくつかの例には、塩酸、臭化水素 酸、硫酸およびリン酸ならびに酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウム および硫酸水素カリウムが含まれる。適切な塩を形成する有機酸の例には、モノ −、ジ−およびトリカルボン酸が含まれる。このような酸の例は、酢酸、グリコ ール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ 酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、 安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェ ノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにスルホン酸、例えばメタン スルホン酸、および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は水 和物または実質的に無水物の形態で存在する。 「鏡像異性体富化」の用語は、対応する反対の鏡像異性体と比べて一方の鏡像 異性体の量が増加していることを表す。達成された鏡像異性体富化を表示するの に都合のよい方法は、「鏡像異性体過剰率」、すなわち「ee」の概念であって、 これは以下の等式、 （式中、E¹は第一の鏡像異性体の量であり、そしてE²は第二の対応する鏡像異性 体の量である） によって表される。例えば、反応物中の二つの鏡像異性体の初期の比率が50：50 （ラセミ混合物）であり、反応によって90：10の最終比率を有する鏡像異性体富 化が生じた場合、この時、第一の鏡像異性体に関するeeは80％である。 重結合のことである。 文献中に開示されているトリプトリドに関する番号付けの手順は、以下に示し た。 トリプトリドを修飾して、上記番号付けの手順を変更することができるという ことは当業者によって理解されている。光学活性な形態およびラセミ形態のトリ プトリドは、当業者に容易に入手可能である。光学活性なトリプトリドは、S.M ．Kupchan等、J．Am．Chem．Soc，94，7194(1972)の方法に従って、天然源Tript erygium wilfordiiから単離することができる。別法として、トリプトリドは、C hee Kong Lai等、J．Org．Chem.，47，2364-2369（1982）、van Tamelen and Le iden，J．Am．Chem．Soc.，104，1785（1982）またはGarver and van Tamelen， J．Am．Chem．Soc.，104，867(1982)の総合的な合成に従ってそのラセミ体から 製造することができる。追加の出発物質は、Kutney and Han Recueil des Trava ux Chimiques des Pays-Bas，115（01）77（1996）、Deng Fu-xiao等、Acta Bot anica Sinica，34(8)，618(1992)，C.P．Zhang，Acta Pharmaceutica Sinica，2 8（2），110（1993）およびJin and Wiedmann，1994年11月24日発行の WO 94／26265に記載されているようにして得ることができる。 本明細書で使用しているように、「トリプジオリド」すなわち「２−ヒドロキ シトリプトリド」は、同じものであり、以下の構造； を有する。 本明細書で使用している、「トリプトリデノール」および「15−ヒドロキシト リプトリド」は、以下の構造； を有する同じものである。 本明細書で使用している、「トリプテリニン」および「16−ヒドロキシトリプ トリド」は同じものであり、以下の構造 を有する。 本明細書に使用している、それぞれのα−アミノ酸は、特徴的な「Ｒ−基」を 有しており、Ｒ−基は、α−アミノ酸のα−炭素原子に結合している側鎖または 残基である。例えば、グリシンについてのＲ−基の側鎖は水素であり、アラニン についてはメチルであり、バリンについてはイソプロピルである。α−アミノ酸 の特定のＲ−基または側鎖については、A.L．Lehninger's text on Biochemistr yを参照。 特記しない限りは、本発明の化合物に利用するα−アミノ酸は、そのＬ−配置 にあるのが好ましいが、本明細書で使用するアミノ酸はＤ−もしくはＬ−配置の いずれかを有してもよく、またはラセミ混合物を含むＤ−およびＬ−異性体の混 合物であってもよい。α−アミノ酸について認められる略号は、表１に示した。 表１ アミノ酸 記号 アラニン AlaまたはＡ アルギニン ArgまたはＲ アスパラギン AsnまたはＮ アスパラギン酸 AspまたはＤ システイン CysまたはＣ グルタミン GlnまたはＱ グルタミン酸 GluまたはＥ グリシン GlyまたはＧ ヒスチジン HisまたはＨ イソロイシン IleまたはＩ ロイシン LeuまたはＬ リジン LysまたはＫアミノ酸 記号 メチオニン MetまたはＭ フェニルアラニン PheまたはＦ プロリン ProまたはＰ セリン SerまたはＳ トレオニン ThrまたはＴ トリプトファン TrpまたはＷ チロシン TyrまたはＹ バリン ValまたはＶ 本明細書で使用している、「適切なアミノ酸」の用語は、上記表１に挙げたア ミノ酸のことである。適切なアミノ酸は、アミノ酸のカルボキシ末端で式（Ｉ） 、（II）または（III）の化合物と結合して、エステル結合となっている。例え ば、式（Ｉ）の14位の-OHでグルタミン酸を付加すると以下の構造： の化合物が得られる。 好ましい適切なアミノ酸は、Ala、Gln、Lys、ArgおよびPheであり、Ala、Gln およびLysが最も好ましい。 式（Ｉ）および（II）の化合物は、スキームＡに記載したようにして製造する ことができる。特記しない限り、すべての置換基は前記定義したとおりである。 試薬および出発物質は、当業者には容易に入手可能である。 スキームＡ スキームＡ、工程Ａでは構造（１）の化合物を、シス−ジオール形成条件にか け、式（Ｉa）（式中、R_1aおよびR_2aはそれぞれ独立して水素または-OHである） の化合物を得る。例えば、トリプトリドのような構造(１)の化合物を、窒素のよ うな不活性雰囲気下、室温で、適切な無水有機溶媒、 例えばテトラヒドロフランに溶解する。溶液を約１から約６当量のナトリウムシ アノボロヒドリドで処理し、次いで約1.2当量の生の三弗化ホウ素ジエチルエー テレート(BF₃Et₂Oを滴加した。反応混合物を約１時間〜約24時間、好ましくは約 16時間撹拌した。次いで、水性塩化アンモニウムを添加して反応物を急冷し、生 成物を単離し、そして当分野でよく知られている技術、例えば抽出技術およびク ロマトグラフィーによって精製した。 例えば、急冷した反応混合物は、塩化メチレンのような適切な有機溶媒で抽出 する。有機抽出物を合わせ、ブラインですすぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生物を得る。次いで、粗生物をシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーでメタノール／クロロホルムのような適切な 溶離剤を用いて精製し、精製された式(Ｉa)の化合物を得る。 別法として、式(Ｉa)の化合物は、構造（１）の化合物を、窒素のような不活 性雰囲気下、室温で、適切な無水有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中に溶解 することによって製造することができる。これに約1.9当量のホウ水素化リチウ ムを添加し、次いで約2.1当量の生の三弗化ホウ素ジエチルエーテレートを添加 する。反応混合物を約0.5時間〜約５時間撹拌するが、約1.5時間が好ましい。次 いで、反応物を１ＮのHClで注意深く急冷し、生成物を単離し、そして抽出技術 およびクロマトグラフィーのような当技術分野でよく知られている技術によって 精製する。 例えば、急冷した反応物は、適切な有機溶媒、例えば塩化メチレンで抽出する 。有機抽出物を合わせ、１Ｎの重炭酸ナトリウム、ブラインですすぎ、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生物を得る。次いで 粗生物を、適切な溶離剤、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上の フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、 精製された式(Ｉa)の化合物を得る。 スキームＡ、工程Ｂでは、式(Ｉa)の化合物を、当業者によく知られている標 準的なアシル化条件にかけて式(Ｉb)の化合物を得る。例えば、一般的なJ．Swis tok等、Tetrahedron Letters，30（38），5045(1989)の方法に従って、式(Ｉa) の化合物を、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒に溶解する。次いで、溶 液を１当量の適切な環式無水物、例えば無水琥珀酸、１当量の４−ジメチルアミ ノピリジン(DMAP)および約1.6当量のピリジンを用いて処理する。反応物を室温 で約１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。式(Ｉb)の化合物を単離し、そ して当技術分野でよく知られている技術、例えば抽出技術およびクロマトグラフ ィーによって精製する。例えば、残留物を適切な有機溶媒、例えば塩化メチレン に溶解し、水、ブラインですすぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ して真空下で濃縮して粗生成物を得る。次いで、粗生成物を適切な溶離剤、例え ばメタノール／クロロホルムを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製して、精製された式(Ｉb)の化合物を得る。 別法として、式(Ｉa)の化合物を、適切な無水有機溶媒、例えばピリジンに溶 解し、次いで対応する適切な二酸の適切なモノエステルの酸塩化物を用いて処理 することができる。適切な二酸の例は、琥珀酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメ リン酸、スベリン酸である。適切な二酸のモノエステルは、当技術分野でよく知 られている穏やかな条件下で最終的に脱エステル化して式(Ｉb)の化合物を得る 。例えば、上記溶液をモノ−ｔ−ブチルスクシネートまたはモノ−ベンジルスク シネートの酸塩化物の１当量で処理し、次いで、室温で約２時間撹拌する。次い で、得られたエステルを単離し、当技術分野でよく知られている技術によって精 製する。例えば、溶媒を真空下で除去し、メタノール／クロロホルムのような適 切な溶離剤を用 いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、精製され たエステルを得る。次いで、エステルを、それぞれT．W．Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons Inc，1981、第168〜169頁 および第171〜172頁に開示されているように、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解 またはベンジルエステルの水素添加といったような当技術分野でよく知られてい る技術によって、対応する酸に変換して式(Ｉb)の粗製化合物を得る。次いで、 粗製物質を精製し、そして必要により適切な溶離剤、例えばメタノール／クロロ ホルムを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって混合物を 分離して、精製された式(Ｉb)の化合物を得る。 式（Ｉa）中でR_1aおよび／またはR_2aが-OHの場合は、上記方法ではアシル化化 合物の混合物が得られる（ここで、アシル化はR_1a、R_2aまたは14位の-OHのいず れかで起こりうる）ことは、当業者によって容易に認められるところである。さ らに、得られた混合物はフラッシュクロマトグラフィーまたは高性能液体クロマ トグラフィーのような当技術分野でよく知られている技術によって分離すること ができることが理解される。さらに、すべての第一級および第二級アルコールが アシル化された式(Ｉb)の化合物は、式（Ｉa）のこのようなアルコールそれぞれ について少なくとも1.2当量の試薬を用いて処理する必要があることも当業者に は理解できる。例えば、式(Ｉa)の化合物は、式(Ｉa)の化合物に存在する第一級 および第二級アルコールのそれぞれについて、少なくとも1.2当量の適切な環状 無水物、少なくとも1.2当量のDMAPおよび少なくとも1.8当量のピリジンを用いて 処理しなければならない。 さらに、式(Ｉa)の化合物は、当技術分野でよく知られている条件下で、適切 に保護された表１のアミノ酸を用いてアシル化することができ、次い で化合物のアミノ酸部分を脱保護して式（Ｉb）の化合物を得る。例えば、P．Jo ulin等、Tetrahedron Letters，28（15），1661（1987）、D．Grenouillat等、 Tetrahedron Letters，28（47），5827(1987)、M．Ueda等、Synthesis，908（1 983）およびE．Haslam，Tetrahedron，36，2409（1980）参照。 一般に、構成アミノ酸の官能基は、望ましくない結合の形成を排除するために カップリング反応中は保護されなければならないことは理解されている。その形 成および脱離に使用することができる保護基は、T.W．Greene,“Protective Gro ups in Organic Chemistry”，John Wiley&Sons，New York（1981）および“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，第３巻，Academic Press，New Y ork（1981）によって開示されており、この開示は参照により本明細書に組み込 まれている。 第一級または第二級アルコールに結合すべき各アミノ酸のα−アミノ基は保護 しなければならない。当技術分野で知られている任意の保護基を使用することが できる。この例には、１）アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、 フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；２）芳香族カルバメート型、例えば ベンジルオキシカルボニル(CbzまたはＺ)および置換されたベンジルオキシカル ボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９− フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）；３）脂肪族カルバメート型、例 えばｔ−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピル メトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；４）環状アルキルカルバ メート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカ ルボニル；５）アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル：６）ト リアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；および７）フェニルチオカ ルボニルおよびジチアスクシノイルのようなタイプを含むチオールが含まれる。 好ましいα−アミノ保護基はBocまたはFmocのいずれか、好ましくはBocである。 多くの適切に保護されたアミノ酸誘導体は商業的に入手可能である。 次いで、添加されたアミノ酸残基のα−アミノ保護基を、当技術分野でよく知 られている条件下で開裂して式(Ｉｂ)の化合物を得る。例えば、Boc基を使用す る時は、Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Son s，New York（1981），232〜233に開示されているように、選択の方法は、生も しくは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンもしくは酢酸エチ ル中のHClである。 さらに特定的には、式(Ｉa)の化合物を、窒素のような不活性雰囲気下で、適 切な無水有機溶媒、例えば塩化メチレン中に溶解し、そして適切に保護された過 剰のアミノ酸、および約２当量のジメチルアミノピリジンで処理する。適切に保 護されたアミノ酸の例は、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、 Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、N,N'−（ジtert− ブトキシカルボニル）−リジン、Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）ω−ｔ−ブトキ シ−グルタメート等である。溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、そして約２当量 のジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する。次いで、反応物を室温に昇温さ せ、約３時間撹拌する。反応物を濾過して沈殿を除去し、ろ液を真空下で濃縮す る。残留物を、適切な有機溶媒、例えば塩化メチレン中に溶解し、そして0.5Ｎ の水性HCl、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。適切な溶離剤、例えば酢酸エチル ／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留 物を精製して、BOC−保護された式(Ｉb)の化合物を得 る。 BOC保護基は当技術分野でよく知られている条件下で除去される。例えば、BOC 保護された式（Ｉb）の化合物をジエチルエーテルのような適切な有機溶媒に溶 解し、溶液を１Ｎのトリフルオロ酢酸でゆっくりと処理する。反応物を約１時間 撹拌する。次いで、式(Ｉb)の化合物のトリフルオロ酢酸塩を濾過によって集め て、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥する。式（Ｉb）化合物の遊離塩基 は、式（Ｉb）のトリフルオロ酢酸塩を水中に溶解し、少なくとも１当量の炭酸 ナトリウムで処理することによって製造することができる。次いで、水溶液を適 切な有機溶媒、例えば塩化メチレンで抽出する。次いで、有機抽出物を水、ブラ インで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し て式（Ib）の化合物を得る。 スキームＡ、工程Ｃでは、式(Ｉa)の12〜13エポキシドを開いて、式（IIa）の 化合物を得る。例えば、式(Ｉa)の化合物を室温で適切な有機溶媒、例えばジオ キサン中に溶解し、そして過剰の適切な水性酸、例えば２ＮのHClまたは30％水 性HBrを添加する。反応物を約23℃から約70℃の温度で約１時間〜約24時間、好 ましくは約６時間撹拌する。次いで、生成物を単離し、当技術分野でよく知られ ている技術、例えば抽出技術またはクロマトグラフィーによって精製する。 例えば、反応物は水で希釈し、そして適切な有機溶媒、例えば酢酸エチル、塩 化メチレンまたはクロロホルムで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して式（II a）の粗生成物を得る。次いで、粗生成物をメタノール／クロロホルムまたはヘ キサン／塩化メチレンのような適切な溶離剤を用いてシリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィーによって精製し、精 製された式（IIa）の化合物を得る。 スキームＡ、工程Ｄでは、式（IIa）の化合物をスキームＡ、工程Ｂに記載し た方法と類似のやり方で標準的なアシル化の条件にかけ、式（IIb）の化合物を 得る。 式（III）の化合物は、スキームＢに記載したようにして製造することができ る。特記しない限り、すべての置換基は、前で定義したとおりである。 試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能である。 スキームＢ スキームＢ、工程Ａでは、構造（１）の化合物をエポキシド開環条件にかける 。例えば、構造（１）の化合物を、アセトンまたはジオキサンのような適切な有 機溶媒に溶解し、そして適切な水性酸、例えば２ＮのHClまたは30％のHBrで処理 をする。Ｘ＝Clについては約０℃、Ｘ＝Brについては約70℃の温度で約１〜５時 間、反応物を撹拌する。次いで、反応物を水で希釈し、構造（２）の化合物を単 離し、そして当技術分野でよく知られ ているような技術、例えば抽出技術、クロマトグラフィーおよび／または再結晶 によって精製する。例えば、反応混合物を塩化メチレンまたは酢酸エチルのよう な適切な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインですすぎ、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物（２）を得 る。次いで、粗生成物を適切な溶媒系、例えばヘキサン／塩化メチレンから再結 晶することによって精製し、構造（２）の精製された化合物を得る。 スキームＢ、工程Ｂでは、構造式（２）の化合物を式（IIIa）(式中、R_1aおよ びR_2aは、それぞれ独立して水素または-OHである)のエーテルに変換する。例え ば化合物（２）を、トルエンまたはジオキサンのような適切な無水有機溶媒中で 微粉砕された硫酸水素化カリウムと合わせる。Ｘ＝Clの時は、硫酸水素化カリウ ムは、0.1〜１Ｎの水性HClで置き換えることができ、そして好ましい有機溶媒は ジオキサンである。次いで、反応混合物を約50℃〜約115℃、好ましくは約75℃ で、約１時間〜約24時間、好ましくは約５時間加熱する。次いで、例えば珪藻土 を通して反応物を濾過し、そしてクロロホルムのような適切な有機溶媒で固体を すすぐ。次いで、ろ液を真空下で濃縮して、式(IIIa)の粗製化合物を得る。次い で、粗製物質を当技術分野で知られている技術、例えばメタノール／クロロホル ムのような適切な溶離剤を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精 製し、精製された式（IIIa）の化合物を得る。 別法として、化合物（２）を塩化メチレンのような適切な有機溶媒中で適切な ルイス酸、例えばBF₃／エーテレート、TiCl₄またはFeCl₃を用いて室温で約１〜 ２時間処理することによって、化合物（２）を式(IIIa)の化合物に変換すること ができる。次いで、式(IIIa)の化合物を単離し、そして上記した方法と類似のや り方で直接精製する。 スキームＢ、工程Ｃでは、式(IIIa)の化合物を、前にスキームＡ、工程Ｂで記 載した方法と類似のやり方でアシル化して式(IIIa)の化合物を得る。 以下の実施例は、スキームＡおよびＢに記載した代表的な合成を示している。 これらの実施例は単に説明するためのものであって、決して本発明を限定するも のではない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能である。本 明細書で使用した以下の用語は、表示するような意味を有する：「kg」はキログ ラムのことであり；「ｇ」はグラムのことであり；「mg」はミリグラムのことであ り；「μg」はマイクログラムのことであり；「m²／ｇ」は１グラム当たりの平 方メーターであり、粒子の表面積の尺度として用いられ；「mmol」は、ミリモル のことであり；「Ｌ」はリットルのことであり；「mL」はミリリットルのことであ り；「μL」はマイクロリットルのことであり；「cm」はセンチメーターのことで あり；「Ｍ」はモル濃度のことであり；「mM」はミリモル濃度のことであり；「μM」 はマイクロモル濃度のことであり；「nM」はナノモル濃度のことであり；「eq」は 当量のことであり；「Ｎ」は規定のことであり；「ppm」は100万当たりの部のこ とであり；「δ」はテトラメチルシランから低い場での百万当たりの部であり； 「℃」は摂氏のことであり；「°Ｆ」は華氏のことであり；「mmHg」は水銀のミリ メーターのことであり；「kPa」はキロパスカルのことであり；「psi」は平方インチ 当たりのポンドのことであり；「rpm」は１分当たりの回転数のことであり；「bp 」は沸点のことであり；「mp」は融点のことであり；「dec」は分解のことであ り；「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィーのことであり；「ｈ」は時間のこと であり；「min」は分のことであり；「sec」は秒のことであり；「i.p.」は腹膜内の ことであり；「p.o.」は経口のことであり；「COMC」はカルボキシメチルセルロ ースの ことであり；「THF」はテトラヒドロフランのことであり；「DMF」はN,N−ジメチ ノレホノレムアミドのことであり；「DMSO」はジメチルスルホキシドのことであ り；「LAH」はリチウムアルミニウムヒドリドのことであり；「R_f」は保持因子のこ とであり；そして「R_t」は保持時間のことである。 実施例 １ ［5aR−(5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS^*,8bα)］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b, 9,10−ドデカヒドロ−5a,6−ジヒドロキシ−8b−メチル−6a−（１−メチルエチ ル）−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−１− オンの製造 スキームＡ、工程Ａ；窒素雰囲気下、室温で、乾燥THF(10mL)中のトリプトリ ド(360mg、１ミリモル、光学活性、天然源から単離)の撹拌溶液にシアノホウ水 素化ナトリウム(360mg、６ミリモル)を添加し、続いて生の三弗化ホウ素ジエチ ルエーテレート(150mL，173mg，1.2ミリモル)を滴加した。得られた溶液を室温 で16時間撹拌した。次いで、１Ｎ塩化アンモニウム水溶液を（25mL）を添加する ことによって、反応物を急冷し、そしてジエチルエーテル（３×25mL）で抽出し た。合わせた有機抽出物をブライン（25mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して白色固体を得た。次いで、この白色固 体を上記と同一の反応条件および処理法にかけ、白色固体(290mg)を得て、これ をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム、次いで0.5％〜１％メタノール ／クロ ロホルム)によって精製して表題化合物(160mg、44％)を得た。表題化合物をメタ ノールから再結晶した；mp 185〜186℃および[ａ]_D＝−32℃（ｃ＝0.1、クロロ ホルム）。 表題化合物の別の製造 スキームＡ、工程Ａ；窒素雰囲気下、室温で、乾燥THF(30mL)中のトリプトリ ド（100mL）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（THF中の２Ｎ溶液264mL）を 添加し、続いて生の三弗化ホウ素ジエチルエーテレート(72mL)を添加した。反応 混合物を90分撹拌し、次いで１Ｎ HCl（10mL）を用いて注意深く処理した。さら に10分撹拌した後、反応混合物を塩化メチレン(３×20mL)で抽出した。有機抽出 物を合わせ、１Ｎ重炭酸ナトリウム（２×20mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。次いで、残留物をカ ラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表題化 合物（76mg、76％）を得た。 実施例 ２ ［1S−（1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,11aα）］−３−クロロ−1,2,3,3a,4b,5, 6,9,9b,10,11,11a−ドデカヒドロ−1,2,11a−トリヒドロキシ−4b−メチル−２ −(１−メチルエチル)−7H−オキシレノ［4b,5］フェナントロ［1,2−ｃ］フラ ン−７−オンの製造 スキームＡ、工程Ｃ；ジオキサン（１mL）中の［5aR−(5aα,6α,6aα, 7aα,7bβ,8aS^*,8bα)］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a ,6−ジヒドロキシ−8b−メチル−6a−（１−メチルエチル）−1H−ビスオキシレ ノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−１−オン（５mg、実施例１で 製造）の撹拌溶液に、室温で２Ｎ HCl(0.5mL)を添加した。反応混合物を５時間 撹拌し、次いで冷水（５mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル(３×10mL)で抽出 し、有機抽出物を合わせ、ブライン(３×10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル、40％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して表題化合物（4. 8mg、82％）を得た。 実施例 ３ ［1S−（1α,2β,3α,3αβ,4aR^*,4bα,11β,11aα）］−３−クロロ−1,2,3,3a ,4b,5,6,9,9b,10,11,11a−ドデカヒドロ−1,11a−ジヒドロキシ−4b−メチル− ２−（１−メチルエチル)2,11−エポキシ−7H−オキシレノ［4b,5］フェナント ロ[1,2−ｃ]フラン−７−オンの製造 中間体[1bS−(1aR^*,1bα,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α,11aβ)]−11−クロ ロ−10−（１−メチルエチル）−1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a−デカヒドロ−9, 10−ジヒドロキシ−1b−メチル−ビスオキシレノ[4b,5：8a,9]フェナントロ［1, 2−ｃ］フラン−４（2H）−オンの製造 スキームＢ、工程Ａ；トリプトリド（100mg、0.277ミリモル、光学活性、天然 源から単離）を、ジオキサン(15mL)および1.5Ｎ HCl水溶液(15mL)の混合物と合 わせ、そして反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（50 mL）に注加し、そしてクロロホルム（３×40mL）で抽出した。合わせた有機抽出 物をブライン（60mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし て真空下で濃縮して白色固体(116mg)を得た。次いで、白色固体をヘキサン／ク ロロホルムから再結晶し、白色針状晶として表題化合物（65mg）を得た。母液を 真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メ タノール／クロロホルム）で精製し、追加の表題化合物（20mg）を得て、全体の 収率は77％となった；mp 244℃分解；[ａ]_D＝−129°（ｃ＝0.15、クロロホルム ）。 最終的な表題化合物の製造 スキームＢ、工程Ｂ；［1bS−(1aR^*,1bα,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α,11a β)］−11−クロロ−10−（１−メチルエチル）−1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a −デカヒドロ−9,10−ジヒドロキシ−1b−メチル−ビスオキシレノ［4b,5：8a,9 ］フェナントロ[1,2−ｃ]フラン−４(2H)−オン(11mg)を、ジオキサン(１mL)お よび1.5Ｎ HCl水溶液(１mL)と合わせ、そして85℃で26時間撹拌した。次いで、 反応混合物を水（５mL）に注加し、そしてクロロホルム（３×５mL）で抽出した 。有機抽出物を合わせ、ブライン（５mL）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、そして 真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(20×20cm、0.25mm、５％メタノール／クロ ロホルム)で精製して表題化合物（４mg、36％）を得た。表題化合物をヘキサン ／クロロホルムから再結晶した；mp 125℃分解；[ａ]_D＝−129°（ｃ＝0.15、ク ロロホルム）。 エーテル化合物の別の製造 実施例 ４ ［1S−（1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,11β,11aα）］−３−ブロモ−1,2,3,3a, 4b,5,6,9,9b,10,11,11a−ドデカヒドロ−1,11a−ジヒドロキシ−4b−メチル−２ −（１−メチルエチル）−2,11−エポキシ−7H−オキシレノ［4b,5］フェナント ロ［1,2−ｃ］フラン−７−オンの製造 中間体［1bS−(1aR^*,1bα,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α,11aβ)］−11−ブ ロモ−10−（１−メチルエチル）−1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a−デカヒドロ− 9,10−ジヒドロキシ−1b−メチル−ビスオキシレノ［4b,5：8a,9］フェナントロ ［1,2−ｃ］フラン−４(2H)−オンの製造 スキームＢ、工程Ａ；トリプトリド(100mg、光学活性、天然源から単離) を、アセトン（30mL）、水（2.5mL）および30％水性HBr(800mL)と合わせ、そし て反応混合物を70℃で70分加熱した。次いで、反応混合物を水（60mL）中に注加 し、そして真空下で濃縮した。次いで、残留相を塩化メチレン(３×60mL)で抽出 し、有機抽出物を合わせ、ブライン（60mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して固体(118mg)を得た。この固体物質を ヘキサン／塩化メチレンから再結晶して表題化合物(82mg、67％)を白色立方晶と して得た；mp 228℃；[ａ]_D＝−164°（ｃ＝0.12、クロロホルム）。 最終的な表題化合物の製造 スキームＢ、工程Ｂ；[1bS−（1aR^*,1bα,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α,11a β）］−11−ブロモ−10−（１−メチルエチル）−1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a −デカヒドロ−9,10−ジヒドロキシ−1b−メチル−ビスオキシレノ[4b,5：8a,9] フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−４（2H）−オン（36mg）および微粉末化され た硫酸水素カリウム（95mg）を乾燥トルエン（６mL）中に懸濁し、そして75℃で ５時間加熱した。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、そしてクロロホルム（10 mL）を用いて固体をすすいだ。真空下でろ液を濃縮して白色粉末（40mg）を得た 。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム、次いで0.5〜２％メタ ノール／クロロホルム)によって白色粉末を精製し、表題化合物（25mg、70％） を得た；mp 195℃分解。 実施例 ５ ［3bS−(3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ,10β)］−3,3b,4,5,5a,6,6a ,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a,6,10−トリヒドロキシ−8b−メチル−6a−( １−メチルエチル)−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ[1,2−ｃ] フラン−１−オンの製造 スキームＡ、工程Ａ；窒素雰囲気下、室温で乾燥THF(10mL)中のトリプジオリ ド(376mg、１ミリモル、光学活性、天然源から単離)の撹拌溶液に、重炭酸ナト リウム(360mg、６ミリモル)を添加し、続いて生の三弗化ホウ素ジエチルエーテ レート(150mL、173mg、1.2ミリモル)を滴加した。得られた溶液を室温で16時間 撹拌した。次いで、１Ｎ塩化アンモニウム水溶液（25mL）を添加することによっ て反応物を急冷し、塩化メチレン（３×25mL）で抽出した。合わせた有機抽出物 をブライン（25mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして 真空下で濃縮した。次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホ ルム、次いで0.5％メタノール／クロロホルム)によって精製し、表題化合物を得 た。 実施例 ６ ［1S−（1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,6α,9bβ,11aα）］−３−クロロ−1,2,3 ,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a−ドデカヒドロ−1,2,6,11a−テトラヒドロキシ−4b −メチル−２−(１−メチルエチル)−7H−オキシレノ[4b,5]フェナントロ［1,2 −ｃ］フラン−７−オンの製造 スキームＡ、工程Ｃ；室温でジオキサン中の［3bS−（3bα,5aβ,6β,6aβ,7a β,7bα,8aR^*,8bβ,10β）］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ −5a,6,10−トリヒドロキシ−8b−メチル−6a−(１−メチルエチル)−1H−ビス オキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−１−オン（５mg、実 施例５で製造）の撹拌溶液に、２Ｎ HCl(0.5ml)を添加した。反応混合物を５時 間撹拌し、次いで冷水（５mL）で稀釈した。その混合物を酢酸エチル（３×10mL ）で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン（３×10mL）で洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル、１〜２％メタノール／クロロホルム）で精製して表 題化合物を得た。 実施例 ７ ［1S−（1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,6α,9bβ,11β,11aα）］−３−クロロ− 1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a−ドデカヒドロ−1,6,11a−トリヒドロキシ−4 b−メチル−２−（１−メチルエチル）−2,11−エポキシ−7H−オキシレノ[4b,5 ]フェナントロ[1,2−ｃ]フラン−７−オンの製造 中間体［1bS−（1aR^*,1bα,3α,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α,11aβ）］−1 1−クロロ−1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a−デカヒドロ−3,9,10−トリヒドロキ シ−1b−メチル−10−(１−メチルエチル)ビスオキシレノ[4b,5：8,9]フェナン トロ［1,2−ｃ］フラン−４（2H）−オンの製造 スキームＢ、工程Ａ；トリプジオリド(0.277ミリモル、光学活性、天然から単 離)をジオキサン(15mL)と1.5Ｎの水性HCl（15mL）との混合物と合わせて、反応 混合物を室温で48時間撹拌した。次いで反応混合物を水（50mL）に注加し、クロ ロホルム（３×40mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（60mL）で洗 浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残留物を次 にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール／クロロホルム ）で精製して表題化合物を得た。 最終的な表題化合物の製造 スキームＢ、工程Ｂ；［1bS(1aR^*,1bα,3α,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α， 11aβ)］−11−クロロ−1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a−デカヒドロ−3,9,10−ト リヒドロキシ−1b−メチル−10−（１−メチルエチル）−ビスオキシレノ［4b,5 ：8,9］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−4（2H）−オン（11mg）をジオキサン （１mL）および1.5Ｎ HCl水溶液（1ml）と合わせて、85℃で26時間撹拌した。反 応混合物を次いで水（５mL）に注加し、クロロホルム（３×５mL）で抽出した。 有機抽出物を合わせて、ブライン（５mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過して真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(20×20cm、0.25mm、３％メ タノール／クロロホルム)で精製して、表題化合物を得た。 実施例 ８ ［3bS−(3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ)］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7 b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a,6−ジヒドロキシ−6a−（１−ヒドロキシ−１− メチルエチル）−8b−メチル−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ ［1,2−ｃ］フラン−１−オンの製造 スキームＡ、工程Ａ；室温で窒素雰囲気下、乾燥THF(30mL)中のトリプトリデ ノール(100mg)の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム(THF中の２Ｎ溶液236mL)を 添加し、次いで生の三弗化ホウ素ジエチルエーテレート(52mL)を添加する。反応 混合物を90分撹拌し、次いで１Ｎ HCl（10mL）で注意深く処理した。さらに10分 撹拌した後、反応混合物を塩化メチレン（３×20mL）で抽出した。有機抽出物を 合わせ、１Ｎ重炭酸ナトリウム（２×20mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を次いでカラムクロマト グラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た。 実施例 ９ ［1S−（1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,9bβ,11aα）］−３−クロロ−1,2,3,3a, 4b,5,6,9,9b,10,11,11a−デカヒドロ−1,2,11a−トリヒドロキシ−２−（１−ヒ ドロキシ−１−メチルエチル）−4b−メチル−7H−オキシレノ［4b,5］フェナン トロ［1,2−ｃ］フラン−７−オンの製造 スキームＡ、工程Ｃ；室温でジオキサン(１mL)中、［3bS−（3bα,5aβ,6β,6 aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ）］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒド ロ−5a,6−ジヒドロキシ−6a−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−8b−メ チル−1H−ビスオキシレノ[4b,5：6,7]フェナントロ[1,2−ｃ]フラン−１−オン (５mg、実施例８で製造)の撹拌溶液に、２Ｎ HCl(0.5mL)を添加した。反応混合 物を５時間撹拌し、次いで冷水（５mL）で稀釈した。この混合物を酢酸エチル（ ３×10mL）で抽出し、有機抽出物を合わせて、ブライン（３×10mL）で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残留物をカラムク ロマトグラフィー（シリカゲル、１％メタノール／クロロホルム）で精製して表 題化合物を得た。 実施例 10 ［1S−（1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,9bβ,11β,11aα）］−３−クロロ−1,2, 3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a−ドデカヒドロ−１,11a−ジヒドロキシ−２−（１ −ヒドロキシ−１−メチルエチル）−4b−メチル−2,11−エポキシ−7H−オキシ レノ[4b,5]フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−７−オンの製造 中間体［1bS−(1aR^*,1bα,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α,11aβ)］−11−クロ ロ−1b−3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a−デカヒドロキシ−10−(１−ヒドロキシ−１ −メチルエチル)−1b−メチル−ビスオキシレノ[4b,5：8a,9]フェナントロ［1,2 −ｃ］フラン−４（2H）−オンの製造 スキームＢ、工程Ａ；トリプトリデノール（100mg）をジオキサン(15mL)およ び1.5Ｎ HCl水溶液（15mL）の混合物と合わせ、そして反応混合物を室温で48時 間撹拌した。次いで、反応混合物を水（50mL）に注加し、そしてクロロホルム( ３×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（60mL）で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール／クロロホルム）によっ て精製し、表題化合物を得た。 最終的な表題化合物の製造 スキームＢ、工程Ｂ；[1bS−（1aR^*,1bα,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α,11a β）]−11−クロロ−1b−3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a−デカヒドロキシ−10−（１ −ヒドロキシ−１−メチルエチル）−1b−メチル−ビスオ キシレノ[4b,5：8a,9]フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−４（2H）−オン（11mg ）を、ジオキサン（１mL）および1.5Ｎ HCl水溶液（１mL）と合わせ、そして85 ℃で26時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５mL）中に注加し、クロロホル ム（３×５mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５mL）で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を分 取孔C(20×20cm、0.25mm、３％メタノール／クロロホルム)によって精製し、表 題化合物を得た。 実施例 11 ［3bS−（3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ）］−6a−（２−ヒドロキ シ−１−メチルエチル）−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a ,6−ジヒドロキシ−8b−メチル−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナント ロ［1,2−ｃ］フラン−１−オンの製造 スキームＡ、工程Ａ；実施例１に記載した方法と類似のやり方で、16−ヒドロ キシ−トリプトリドから表題化合物を製造した。 実施例 12 ［1S−(1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,9bβ,11aα)］−３−クロロ−２−(２−ヒ ドロキシ−１−メチルエチル)−1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a−ドデカヒド ロ−1,2−11a−トリヒドロキシ−4b−メチル−7H−オキシレノ［4b,5］フェナン トロ［1,2−ｃ］フラン−７−オンの製造 スキームＡ、工程Ｂ；実施例２に記載した方法と類似のやり方で、表題化合物を 、実施例11で製造した[3bS−(3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ)]−6a −（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10− ドデカヒドロ−5a,6−ジヒドロキシ−8b−メチル−1H−ビスオキシレノ［4b,5： 7,6］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−７−オンから製造した。 実施例 13 ［1S−（1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,9bβ,11β,11aα）］−３−クロロ−２− (２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a−ドデ カヒドロ−1,11a−ジヒドロキシ−4b−メチル−1,11−エポキシ−7H−オキシレ ノ[4b,5]フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−７−オンの製造 中間体［1bS−(1aR^*,1bα,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β,11α,11aβ)］−11−ク ロロ−10−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,1 1a−デカヒドロ−9,10−ジヒドロキシ−1b−メチル−ビスオ キシレノ[4b,5：8a,9]フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−４（2H）−オンの製造 スキームＢ、工程Ａ；実施例３に記載の方法と類似のやり方で、16−ヒドロキ シ−トリプトリドから中間体の表題化合物を製造した。 最終的な表題化合物の製造 スキームＢ、工程Ｂ；実施例３に記載した方法と類似のやり方で、最終的な表 題化合物を、上記で直接製造した［1bS−（1aR^*,1bα,6bβ,7aβ,8aR^*,9α,10β ,11α,11aβ）］−11−クロロ−10−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−1 b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a−デカヒドロ−9,10−ジヒドロキシ−1b−メチル− ビスオキシレノ［4b,5：8a,9］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−４（2H）−オ ンから製造した。 実施例 14 ［3bS−（3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ）］−モノ−[3,3b,4,5,5a, 6,6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a−ヒドロキシ−8b−メチル−6a−(１− メチルエチル)−１−オキソ−1H−ビスオキシレノ[4b,5：6,7]フェナントロ［1, 2−ｃ］フラン−６−イル］エステル、ブタン二酸の製造 スキームＡ、工程Ｂ；DMF(３mL)中で[5aR−(5aα,6α,7aα,7bβ,8aS^*,8bα)] −3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a,6−ジヒドロキシ−8b− メチル−6a−（１−メチルエチル）−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナ ントロ［1,2−ｃ］フラン−１−オン（１ミリモル、実施例１で製造）、無水琥 珀酸(1.1ミリモル)、４−ジメチルアミノピリジン（1.1ミリモル）およびピリジ ン(0.10mL)を合わせた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで真空下で濃縮 した。水を添加し、次いで１Ｎ HClを添加してわずかに酸性にした。水相を塩化 メチレン(３×５mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフィー（１％〜５％のメタノール／クロロホルム）によって精製し、 表題化合物を得た。 実施例 15 ［1S−（1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,9bβ,11aα）］−モノ[３−クロロ−1,3, 3a,4b,5,6,7,9,9b,10,11,11a−ドデカヒドロ−2,11a−ジヒドロキシ−4b−メチ ル−２−（１−メチルエチル）−７−オキソ−2H−オキシレノ[4b,5]フェナント ロ［2,1−ｃ］フラン−１−イル]エステル、ブタン二酸の製造 スキームＡ、工程Ｄ；DMF(３mL)中で、［1S−(1α,2β,3α,3aβ,4aR^*,4bα,1 1aα）］−３−クロロ−1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a−ドデカヒドロ−1,2, 11a−トリヒドロキシ−4b−メチル−２−(１−メチルエチル)−7H−オキシレノ ［4b,5］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−７−オン（１ミリモル、実施例２で 製造）、無水琥珀酸(1.2ミリモル)、４−ジメチルアミノピリジン（1.2ミリモル ）およびピリジン(0.10mL)を合わせた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次い で真空下で濃縮した。水を添加し、次いで１ＮのHClを添加して僅かに酸性にし た。水相を塩化メチレン(３×５mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上 でフラッシュクロマトグラフィー（１％〜５％メタノール／クロロホルム）によ って精製して表題化合物を得た。 実施例 16 ［3bS−（3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ）−モノ［3,3b,4,5,5a,6,6 a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a−ヒドロキシ−8b−メチル−6a−(１−メチ ルエチル)−１−オキソ−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2 −ｃ］フラン−６−イル］エステル、ペンタン二酸の製造 スキームＡ、工程Ｂ；実施例14に記載した方法と類似のやり方で、表題化合物 を、実施例１で製造した［5aR−（5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS^*,8bα）］−3, 3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a,6−ジヒドロキシ−8b−メチ ル−6a−（１−メチルエチル）−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナント ロ［1,2−ｃ］フラン−１−オンおよび無水グルタル酸から製造した。 実施例 17 ［3bS−（3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ,10β）］−3,3b,4,5,5a,6, 6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a−ヒドロキシ−8b−メチル−6a−(１−メ チルエチル)−１−オキソ−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ[1,2 −ｃ]フラン−6,10−ジイル］エステル、ブタン二酸の製造 スキームＡ、工程Ｂ；DMF(３mL)中で[3bS−(3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8 aR^*,8bβ,10β)]−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a,6,10− トリヒドロキシ−8b−メチル−6a−(１−メチルエチル)− 1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−１−オン（ １ミリモル、実施例５で製造）、無水琥珀酸(2.2ミリモル)、４−ジメチルアミ ノピリジン(2.2ミリモル)、およびピリジン（0.20mL）を合わせた。反応混合物 を室温で24時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水を添加し、次いで１ＮのHC lを添加して、僅かに酸性にした。水相を塩化メチレン（３×５mL）で抽出し、 有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で 濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１％〜５％ のメタノール／クロロホルム）によって精製し、表題化合物を得た。 実施例 18 ［3bS−（3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ）］−モノ[２−［６−（３ −カルボキシ−１−オキソプロポキシ）1,3,3b,4,5,5a,6,7a,7b,8b,9,10−ドデ カヒドロ−5a−ヒドロキシ−8b−メチル−１−オキソ−6aH−ビスオキシレノ［4 b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−6a−イル］エステル、ブタン二酸 の製造 スキームＡ、工程Ｂ；DMF(３mL)中で[3bS−(3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8 aR^*,8bβ)]−6a−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−3,3b,4,5,5a,6,6a,7 a,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a,6−ジヒドロキシ−8b−メチル−1H−ビスオキ シレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−１−オン(１ミリモル、 実施例11で製造)、無水琥珀酸(2.2ミリモル)、 ４−ジメチルアミノピリジン（2.2ミリモル）、およびピリジン（0.20mL）を合 わせた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水を添加 し、次いで１ＮのHClを添加して、僅かに酸性にした。水相を塩化メチレン（３ ×５mL）で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ フィー（１％〜５％のメタノール／クロロホルム）によって精製し、表題化合物 を得た。 実施例 19 ［3bS−（3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ）］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a ,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a−ヒドロキシ−8b−メチル−6a−(１−メチルエ チル)−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−６ −イル］エステル、Ｌ−アラニントリフルオロ酢酸の製造 スキームＡ、工程Ｂ；窒素雰囲気下、無水塩化メチレン（５mL）中で［5aR− （5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS^*,8bα）］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9，10 −ドデカヒドロ−5a,6−ジヒドロキシ−8b−メチル−6a−（１−メチルエチル） −1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−１−オン (36mg、0.1ミリモル、実施例１で製造)を、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）− Ｌ−アラニン(21mg、0.11ミリモル)およびジメチルアミノピリジン（23μL、0.2 ミリモル）と合わせた。溶液を０℃ に冷却し、そしてジシクロヘキシルカルボジイミド（40mg、0.2ミリモル）を添 加した。反応物を室温に昇温させ、そして３時間撹拌した。次いで、反応物を濾 過し、そして真空下でろ液を濃縮した。残留物を塩化メチレン（20mL）に溶解し 、そして0.5ＮのHCl(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)およびブライン（20mL ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてろ液を 真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸 エチル／ヘキサン）によって精製して、精製されたBOC−保護された表題化合物 を得た。BOC−保護された表題化合物をジエチルエーテル（15mL）に溶解し、そ して１Ｎのトリフルオロ酢酸（１mL）でゆっくりと処理した。反応物を１時間撹 拌し、そして反応物を濾過して固体を集めた。固体をジエチルエーテルで洗浄し 、そして真空下で乾燥し、表題化合物を得た。 実施例 20 ［3bS−（3bα,5aβ,6β,6aβ,7aβ,7bα,8aR^*,8bβ）］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a ,7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a−ヒドロキシ−8b−メチル−6a−(１−メチルエ チル)−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン−６ −イル］エステル、Ｌ−フェニルアラニントリフルオロ酢酸の製造 スキームＡ、工程Ｂ；窒素雰囲気下、無水塩化メチレン（５mL）中で［5aR−( 5aα,6α,6aα,7aα,7bβ,8aS^*,8bα)］−3,3b,4,5,5a,6,6a,7a, 7b,8b,9,10−ドデカヒドロ−5a,6−ジヒドロキシ−8b−メチル−6a−（１−メチ ルエチル）−1H−ビスオキシレノ［4b,5：6,7］フェナントロ［1,2−ｃ］フラン −１−オン(36mg、0.1ミリモル、実施例１で製造)を、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル ボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（29.1mg、0.11ミリモル）およびジメチルアミ ノピリジン（23μL、0.2ミリモル）と合わせた。溶液を０℃に冷却し、そしてジ シクロヘキシルカルボジイミド(40mg、0.2ミリモル)を添加した。反応物を室温 に昇温させ、そして３時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、そして真空下で ろ液を濃縮した。残留物を塩化メチレン（20mL）に溶解し、そして，0.5ＮのHCl (20mL)、飽和重炭酸ナトリウム（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄した。有 機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてろ液を真空下で濃縮した 。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン ）によって精製して、精製されたBOC−保護された表題化合物を得た。BOC−保護 された表題化合物をジエチルエーテル（15mL）に溶解し、そして１Ｎのトリフル オロ酢酸（１mL）でゆっくりと処理した。反応物を１時間撹拌し、そして反応物 を濾過して固体を集めた。固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾 燥し、表題化合物を得た。 実施例 21 インターロイキン−２のアッセイ Jurkat E6−１細胞系統(ATCC)、ヒト白血病Ｔ細胞系統または新鮮なヒト血液 から作ったリンパ球を、10％v／v胎児ウシ血清（HyClone，Logen，Vermont）を 補充したRPMI−1640(Mediatech)、ペニシリン(100単位／mL)、ストレプトマイシ ン(200mg／mL)および2mM Ｌ−グルタミン（GIBCO，Grand Island，New York）か らなる完全培養培地で成育した。使用の前に、細胞を1.2〜1.8×10⁶細胞／mLの 間の濃度に発育した。次いで、低い速度 細胞を遠心分離して、新しい培地で1.25×10⁶細胞／mLの濃度に再懸濁した。 試験化合物をDMSOに溶解し、水を添加して50％DMSO／水の溶液にした。次いで 、DMSO濃度が0.05％未満となるように化合物を滅菌水で希釈した。1.25×10⁶細 胞／mLの濃度での細胞を、植物性赤血球凝集素10μg／mL(PHA)および10^-8Ｍホル ボルエステル(12−Ｏ−テトラデカノイルホルボル13−アセテート：TPA)（Sigma ，St．Louis，Missouri）を用いて刺激した。次いで、化合物を加え、そして細 胞を、平底組織培養プレート（Falcon，Lincoln Park，New Jersey）中、250,00 0細胞／ウエルで培養した。次いで、プレートを５％CO₂雰囲気下、37℃でインキ ュベートした。 インキュベーション（16〜24時間）後、IL−２産生および細胞生存力（MTT） について、細胞を検定した。IL−２産生は、R&D Systems，Inc.，Minneapolis， Minnesotaによりキットの形態で販売されている固相ELISA免疫測定法を用いて検 定した。 実施例 22 細胞生存力 ミトコンドリア酵素アッセイを使用して、細胞生存力を測定した。IL−２アッ セイの上清を除去した後、Cell Titer 96（Promega，Madison，Wisconsinから入 手したMTTの市販溶液）をプレートに添加し、そして37℃で４時間インキュベー トした。次いで、安定化溶液を加え、一夜インキュベートした。次いで、ELISA プレート読取り機で、570nmの波長で、プレートを読取った。表IIは、インター ロイキン−２アッセイ、細胞生存力アッセイ、および細胞生存力／IL−２阻害の 比率に関する結果を示している。表II IC₅₀／IL-2 IC₅₀／MTT 化合物 （ng／mL） （ng／mL） MTT ／IL-2 トリプトリド 1〜3 5 2〜4 実施例1 36 300〜500 8〜14 実施例2 60 550 9 実施例3 140 ＞1,000 − 実施例 23 アジュバント誘発関節炎のラットモデルにおける抗炎症活性 Pearson and Wood，Arth．Rheum.，2，44(1959)の方法に従って、アジュバン ト誘発関節炎のラットモデルにおいて以下の化合物の抗炎症活性を測定した。体 重160ｇ〜200ｇの雄ウィスター−ルイスラット(Mollegaard，Breeding Centre L td，BIBY，DK 4623 LI，SKENSVED，P.P．Box 28，DK)を使用した。フロイントア ジュバント（0.1mL、重い白色パラフィン油中で１mL当たり６mgのミコバクテリ ウム属スメグマ菌、Merck／Darmstadt）を尾の下部に注射した。試験の10日〜14 日の間に、免疫病理学的プロセスを経て、身体のすべての部分で慢性炎、特に関 節炎症および関節周囲炎症になった。動物は、標準食餌Altromin-R（Altrogge， Lage）が与えられ、水は自由に摂取できるようにした。アジュバントを注射した 日から始めて連続12日、化合物を腹腔内投与した（0.5mL／体重100ｇの注射容量 のカルボキシメチルセルロース溶液中の懸濁液）。研究の１日目と18日目に両方 の後脚と体重を、そしてさらに18日目に炎症指数を記録した。標準化合物として シクロスポリンＡとプレドニゾロンを使用した。上記試験の結果を表IIIに示し た。さらに、表IVは上記試験の１日目と21日目の間の体重（重量増加）のパーセ ント変化を表している。表III 用量 mg／kg／日 化合物 膜腔内投与 阻害(％) 実施例1 10 90 トリプトリド 0.2 70 トリプトリド 0.4 85 トリプトリド 0.8 76 シクロスポリンA 10 100 プレドニソロン 15 100 表IV 用量 mg／kg／日 化合物 膜腔内投与 体重の変化(％) 実施例1 10 29.9 トリプトリド 0.2 17.2 トリプトリド 0.4 22.0 トリプトリド 0.8 18.0 シクロスポリンA 10 27.2 プレドニソロン 15 14.2 アジュバント− 5mL 17.9 関節炎 対照,CMC 正常な非炎症動物 − 32.0 本発明は、自己免疫疾患にかかっている患者に、有効量の式（Ｉ）、（III） または（III）のいずれかの化合物を投与することからなる、自己免疫疾患にか かっている患者の治療法を提供する。「自己免疫疾患」とは、患者の免疫応答は 患者自身の構成成分に対するものであって、その結果、望ましくない、そしてし ばしばひどく衰弱した状態になる疾患の状態および病気 のことである。自己免疫疾患の範囲に含まれるのは、ARDS、潰瘍性大腸炎および クローン病を含む炎症性腸疾患、慢性関節リュウマチ、真性糖尿病Ｉ型、川崎病 、多発性硬化症、家族性地中海熱、乾癬および狼瘡である。自己免疫疾患にかか っている患者は、抗炎症剤、例えば式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物を 用いた治療が必要である。さらにまた、同種移植片拒絶反応および移植細胞対宿 主病にかかっている患者も抗炎症剤、例えば式（Ｉ）、（II）または（III）の 化合物を用いた治療が必要である。このように式（Ｉ）、（II）または（III） の化合物を投与することによってこのような疾患にかかっている患者を治療する ことは、患者の状態をさらに悪化すなわち悪くなるのを回避するのに特に有効で あると考えられる。自己免疫疾患の初期の段階における患者の治療は、患者の状 態をより深刻な状態にさらに悪化させるのを回避する上で特に有効であると考え られる。式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物を用いた治療が特に好ましい と考えられる自己免疫疾患は、慢性関節リュウマチ、若年性関節炎、全身性紅斑 性狼瘡および乾癬である。本明細書で用いられているように、「患者」の用語は 温血動物、例えば急性または慢性炎症、免疫系の疾患に関係のある細胞損傷また は細胞死、例えば自己免疫疾患にかかっているか、またはかかる危険性のある哺 乳動物のことである。ヒト、犬、モルモット、マウスおよびラットは、「患者」 の用語の範囲内に含められる。 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物を患者に投与すると、患者において 免疫抑制または抗炎症効果が得られる。標準的な臨床および実験室での試験およ び方法によって、担当の診断医は、免疫抑制または抗炎症剤、例えば式（Ｉ）、 （II）または（III）の化合物を用いた治療が必要な患者を容易に同定すること ができる。 有効量の式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物は、免疫抑制または抗 炎症効果を得る上で一回または複数回用量投与で有効な量である。 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の有効量は、担当の診断医によって 、知られている技術によってまたは似たような条件で得られた結果を観察するこ とによって容易に決定することができる。有効量または用量の決定には、これら に限定されるものではないが、動物の種類；その大きさ、年齢、および一般的な 健康状態；罹患している疾患；疾患の程度、状態または重篤度；それぞれの患者 の応答性；投与される特定の化合物；投与の仕方；投与する製剤の生物学的利用 特性；選ばれる用法・用量；付随する薬物療法の使用；および他の関連した条件 を含めて多くのファクターが担当の診断医によって考察される。 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の有効量は、0.1ミリグラム／体重キ ログラム／日（mg／kg／日）〜約50mg／kg／日で変化すると考えられる。好まし い量は、約0.2〜約25mg／kg／日で変化すると考えられ、約１〜約10mg／kg／日 が最も好ましい。 上記の疾患状態にある患者を治療するにあたって、式（Ｉ）、（II）または（ III）の化合物は、経口および非経口経路を含めて、有効量で化合物を生物学的 利用能を有する任意の形態または様式で投与することができる。例えば、式（Ｉ ）、（II）または（III）の化合物は、経口的に、皮下に、筋肉内に、静脈内に 、経皮的に鼻腔内に直腸に、その他で投与することができる。経口投与および静 脈内投与が一般に好ましい。処方物の製造業者は、選ばれた化合物の特性、治療 する疾患の状態、疾患の段階および他の関連した条件に応じて適切な投与の形態 および様式を容易に選ぶことができる。 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物は、単独で、または医薬上許容しう る担体または賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形態で投与すること ができ、その比率および性質は選ばれた化合物の溶解性および化学的性質、選ば れた投与経路、および標準的な製薬上の慣用によって決められる。本発明の化合 物はそれ自体で有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解性を高める等の目的 でその医薬上許容しうる酸付加塩の形態で処方して投与することができる。 別の実施態様では、本発明は、１種またはそれ以上の不活性担体と混合して、 または一緒に式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物を含有する組成物を提供 する。これらの化合物は、例えばアッセイ標準として、バルク出荷に都合のよい 手段として、または医薬組成物として有用である。式（Ｉ）、（II）または（II I）の化合物の検定可能な量は、よく知られており、当業者によって認められて いる標準的なアッセイ手段および技術によって容易に測定可能な量である。 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の検定可能な量は、一般に重量で組 成物の約0.001％〜約75％である。不活性担体は、分解、すなわち共有結合によ って式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物と反応しない任意の物質である。 適切な不活性担体の例は、水；水性緩衝剤、例えば一般に高性能液体クロマトグ ラフィー（HPLC）分析に有用なもの；有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エ チル、ヘキサン等；および医薬上許容しうる担体または賦形剤である。 さらに特定すると、本発明は一種またはそれ以上の医薬上許容しうる担体また は賦形剤と混合して、または一緒に、有効量の式（Ｉ）、（II）または（III） の化合物を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、制約上よく知られて いる方法で製造することができる。担体または賦形剤は、活性成分のビヒクルま たは媒体として作用しうる、、固体、半固体または液体物質であってよい。適切 な担体または賦形剤は当技術分野でよく知ら れている。医薬組成物は局所用途を含めて経口または非経口用途に適合させるこ とができ、そして錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、懸濁液等の形態で患者に投与 することができる。 本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤と共にまたは食用担体と共に経口投与 することができる。これらはゼラチンカプセル剤に封入するか、または錠剤に圧 縮することができる。経口治療投与のためには、化合物を賦形剤と共に配合して 、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシェ 剤、チューインガム等の形態で使用することができる。これらの製剤は、活性成 分である本発明の化合物を少なくとも４％含まなければならないが、特定の形態 に応じて変えることができ、好都合には単位重量の４％から約70％の間でありう る。組成物中に存在する化合物の量は、適切な用量が得られる量である。本発明 の好ましい組成物および製剤は、経口用量単位形態が本発明の化合物5.0〜300ミ リグラムを含むように製造される。 また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、一種またはそれ以上の以下 の補助剤：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン ；賦形剤、例えばスターチまたはラクトース、崩壊剤、アルギン酸、プリモゲル 、コーンスターチ等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテ ックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロース またはサッカリンを添加することができる；または香味剤、例えばペパーミント 、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料を含むことができる。投与単位形態がカ プセル剤の時は、上記タイプの物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリ コールまたは脂肪油を含むことができる。別の単位投与形態は、用量単位の物理 的形態を改質する、例えばコーティングのような様々な別の物質を含むことがで きる。 従って、錠剤または丸剤は、砂糖、セラックまたは他の腸溶性コーティング剤で コーティングすることができる。シロップ剤は、本発明の化合物に加えて、甘味 剤としてスクロースおよびある種の防腐剤、色素および着色剤ならびに香料を含 むことができる。これらの種々の組成物を製造するのに使用する物質は、医薬上 純粋であり、そして使用する量で非毒性でなければならない。 局所投与を含む非経口治療投与では、本発明の化合物は、溶液または懸濁液中 に配合することができる。これらの製剤は、少なくとも0.1重量％の本発明の化 合物を含むが、0.1〜約50重量％であってもよい。このような組成物中に存在す る本発明化合物の量は、適切な用量が得られる量である。本発明の好ましい組成 物および製剤は、非経口用量単位が本発明化合物を5.0〜100ミリグラム含むよう に製造される。 また、溶液または懸濁液には、一種またはそれ以上の以下の補助剤：滅菌希釈 剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセ リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアル コールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重炭酸 ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢 酸、クエン酸または燐酸塩および張度を調節するための剤、例えば塩化ナトリウ ムまたはデキストロースが含まれる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器 またはガラスもしくはプラスチックでできた複数回服用バイアルに封入すること ができる。 特定の一般的な有用性、特定の基および配置を有する、構造的に関連のある化 合物の群としては好ましいのは、式（Ｉ）の化合物については、式中R₁、R₂、R₃ およびR₄がＨである；R₂、R₃およびR₄がＨであり、そしてR₁がOHである；R₁、R₃ およびR₄がＨであり、そしてR₂がOHである；R₁、R₂お よびR₄がＨであり、そしてR₃がC(=O)(CH₂)₂CO₂HまたはC(=O)(CH₂)₃CO₂Hである； であるもの、そして 式（II）の化合物については、式中R₁、R₂、R₃およびR₄がＨである；R₂、R₃お よびR₄がＨであり、R₁がOHである；R₁、R₃およびR₄がＨであり、そしてR₂がOHで ある；R₁、R₂およびR₄がＨであり、そしてR₃がC(=O)(CH₂)₂CO₂HまたはC(=O)(CH₂ )₃CO₂Hである；であるもの、さらにＸがClまたはBrである化合物が好ましい；そ して 式（III）の化合物については、式中R₁、R₂、R₃およびR₄がＨである；R₂、R₃ およびR₄がＨであり、そしてR₁がOHである；R₁、R₃およびR₄がＨであり、そして R₂がOHである；R₁、R₂およびR₄がＨであり、そしてR₃がC(=O)(CH₂)₂CO₂HまたはC (=O)(CH₂)₃CO₂Hである；であるもの、さらにＸがClまたはBrである化合物が好ま しい。また、置換基R₃R₅については、それぞれ独立して、式（Ｉ）、（II）また は（III）の化合物においては好ましい適切なアミノ酸はAla、Gln、Lys、Argお よびPheであり、Ala、GlnおよびLysが最も好ましい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年７月９日（１９９９．７．９） 【補正内容】 請求の範囲 １．式 （式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、ならびにその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しう る塩。 ２．R₁が-OR₅である請求項１の化合物。 ３．R₂が-OR₅である請求項１の化合物。 ４．R₅がＨである請求項２または３の化合物。 ５．R₄が-OHである請求項１の化合物。 ６．R₃が-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hである請求項１の化合物。 ７．ｎが整数３である請求項６の化合物。 ８．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、そしてR₄がＨである請求項１ の化合物。 ９．式： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、ならびにその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しう る塩。 10．R₁が-OR₅である請求項９の化合物。 11．R₂が-OR₅である請求項９の化合物。 12．R₅がＨである請求項10または11の化合物。 13．ＸがClである請求項12の化合物。 14．ＸがClである請求項９の化合物。 15．ＸがBrである請求項９の化合物。 16．R₄が-OHである請求項９の化合物。 17．R₃が-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hである請求項９の化合物。 18．ｎが整数３である請求項17の化合物。 19．ＸがClである請求項18の化合物。 20．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがCl である請求項９の化合物。 21．式： （式中、ＸはＩ、Br、C1、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラ ギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒ スチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、 プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからな る群より選ばれるアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、ならびにその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しう る塩。 22．R₁が-OR₅である請求項21の化合物。 23．R₂が-OR₅である請求項21の化合物。 24．R₅がＨである請求項22または23の化合物。 25．ＸがClである請求項24の化合物。 26．ＸがClである請求項21の化合物。 27．ＸがBrである請求項21の化合物。 28．R₄が-OHである請求項21の化合物。 29．R₃が-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hである請求項21の化合物。 30．ｎが整数３である請求項29の化合物。 31．ＸがClである請求項30の化合物。 32．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そして ＸがClである請求項21の化合物。 33．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがBr である請求項21の化合物。 34．医薬上許容しうる担体ならびに医薬上有効な量の式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、およびその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しうる 塩を有する、自己免疫疾患の治療に有用な医薬組成物。 35．自己免疫疾患が慢性関節リュウマチである請求項34に記載の組成物。 36．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、そしてR₄がＨである請求項35 に記載の組成物。 37．医薬上許容しうる担体ならびに医薬上有効な量の式： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、および立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しう る塩を有する、自己免疫疾患の治療に有用な医薬組成物。 38．自己免疫疾患が慢性関節リュウマチである請求項37に記載の組成物。 39．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R3がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがCl である請求項38に記載の組成物。 40．医薬上許容しうる担体ならびに医薬上有効な量の式： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂H、またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、 アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ ン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群よ り選ばれるアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であり； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、および立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しうる塩を 有する、自己免疫疾患の治療に有用な医薬組成物。 41．自己免疫疾患が慢性関節リュウマチである請求項40に記載の組成物。 42．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがCl である請求項40に記載の組成物。 43．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがBr である請求項40に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘペルレ，ミヒャエル アメリカ合衆国ニュージャージー州07076. スコッチプレインズ．スプルースミルレー ン245

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であるが； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、ならびにその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しう る塩。 ２．R₁が-OR₅である請求項１の化合物。 ３．R₂が-OR₅である請求項１の化合物。 ４．R₅がＨである請求項２または３のいずれか一項記載の化合物。 ５．R₄が-OHである請求項１の化合物。 ６．R₃が-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hである請求項１の化合物。 ７．ｎが整数３である請求項６の化合物。 ８．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、そしてR₄がＨである請求項１ の化合物。 ９．式： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であるが； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、ならびにその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しう る塩。 10．R₁が-OR₅である請求項９の化合物。 11．R₂が-OR₅である請求項９の化合物。 12．R₅がＨである請求項10または11のいずれか一項記載の化合物。 13．ＸがClである請求項12の化合物。 14．ＸがClである請求項９の化合物。 15．ＸがBrである請求項９の化合物。 16．R₄が-OHである請求項９の化合物。 17．R₃が-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hである請求項９の化合物。 18．ｎが整数３である請求項17の化合物。 19．ＸがClである請求項18の化合物。 20．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そして ＸがC1である請求項９の化合物。 21．式： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)nCO₂または適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であるが； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、ならびにその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しう る塩。 22．R₁が-OR₅である請求項21の化合物。 23．R₂が-OR₅である請求項21の化合物。 24．R₅がＨである請求項22または23のいずれか一項記載の化合物。 25．ＸがClである請求項24の化合物。 26．ＸがClである請求項21の化合物。 27．ＸがBrである請求項21の化合物。 28．R₄が-OHである請求項21の化合物。 29．R₃が-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hである請求項21の化合物。 30．ｎが整数３である請求項29の化合物。 31．ＸがClである請求項30の化合物。 32．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがCl である請求項21の化合物。 33．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがBr である請求項21の化合物。 34．医薬上許容しうる担体ならびに医薬上有効な量の式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であるが； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、およびその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しうる 塩を含有する、自己免疫疾患の治療に有用な医薬組成物。 35．自己免疫疾患が慢性関節リューマチである請求項34に記載の組成物。 36．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、そしてR₄がＨである請求項35 に記載の組成物。 37．医薬上許容しうる担体ならびに医薬上有効な量の式： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であるが； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、およびその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しうる 塩を含有する、自己免疫疾患の治療に有用な医薬組成物。 38．自己免疫疾患が慢性関節リュウマチである請求項37に記載の組成物。 39．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがCl である請求項38に記載の組成物。 40．医薬上許容しうる担体ならびに医薬上有効な量の式： （式中、ＸはＩ、Br、Cl、Ｆまたは-CNであり； R₁およびR₂はそれぞれ独立してＨまたは-OR₅であり； R₃はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； R₄はＨまたは-OHであり； R₅はＨ、-C(=O)(CH₂)_nCO₂Hまたは適切なアミノ酸であり； ｎは２、３、４、５または６の整数であるが； 但し、R₃がＨ以外である場合は、R₁およびR₂はＨである） を有する化合物、およびその立体異性体、鏡像異性体および医薬上許容しうる 塩を含有する、自己免疫疾患の治療に有益な医薬組成物。 41．自己免疫疾患が慢性関節リュウマチである請求項40に記載の組成物。 42．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがCl である請求項40に記載の組成物。 43．R₁がＨであり、R₂がＨであり、R₃がＨであり、R₄がＨであり、そしてＸがBr である請求項40に記載の組成物