JP4647587B2 - 免疫調節物質および抗癌剤としてのハロゲン化トリプトライド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、免疫抑制剤、抗炎症剤および抗癌剤として有用な化合物に関する。
Gleichmann,E.ら、Immunol.Today 5:324(1984)。
免疫抑制剤は、自己免疫疾患の処置および移植片対宿主病(GVHD)の処置を含む移植拒絶反応の処置もしくは予防において広く使用されている。一般的な免疫抑制剤としては、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、ビンクリスチン、およびシクロスポリンAが挙げられる。一般的に、これらの薬物は、完全に効果的であるものではなく、そしてほとんどの薬物は、深刻な毒性により制限される。例えば、シクロスポリンAは、広く使用される薬物であるが、腎臓に対して非常に有毒である。さらに、有効な処置のために必要とされる用量は、種々の日和見感染性侵入による感染に対する患者の感受性を上昇させ得る。
一つの局面において、本発明は、免疫抑制治療、抗炎症治療および抗癌治療のために有用な化合物を提供する。この化合物は、構造I:
CR1R2は、CHOH、C=O、CHF、CF2およびC(CF3)OHより選択され;
CR6およびCR13は、CH、COHおよびCFより選択され;
CR7R8、CR9R10およびCR11R12は、CH2、CHOH、C=O、CHFおよびCF2より選択され;そして
CR3R4R5は、CH3、CH2OH、C=O、COOH、CH2F、CHF2およびCF3より選択され;
その結果、R1〜R13のうちの少なくとも一つは、フッ素を含み;
CR3R4R5、CR6、CR7R8、CR9R10、CR11R12、およびCR13のうちの2つ以下は、フッ素もしくは酸素を含み、そして好ましくは、CR3R4R5、CR6、CR7R8、CR9R10、CR11R12、およびCR13のうちの1つ以下は、フッ素もしくは酸素を含み;
そして、CR1R2がCHOHである場合、CR3R4R5は、CH2Fではない。
(I.トリプトライド誘導体)
本開示の目的のために、トリプトライドおよびトリプトライド誘導体に関して以下の番号スキームを使用した。
CR1R2は、CHOH、C=O、CHF、CF2およびC(CF3)OHより選択され;
CR6およびCR13は、CH、COHおよびCFより選択され;
CR7R8、CR9R10およびCR11R12は、CH2、CHOH、C=O、CHFおよびCF2より選択され;そして
CR3R4R5は、CH3、CH2OH、C=O、COOH、CH2F、CHF2およびCF3より選択され;
そのため、R1〜R13のうちの少なくとも一つは、フッ素を含み;
CR3R4R5、CR6、CR7R8、CR9R10、CR11R12、およびCR13のうちの2つ以下、そして好ましくは1つ以下は、フッ素もしくは酸素を含み;
そして、CR1R2がCHOHである場合、CR3R4R5は、CH2Fではない。
本発明の化合物は、トリプトライドもしくはその水酸化誘導体から調製され得る。後者の化合物は、トリプジオライド(tripdiolide)(2−ヒドロキシトリプトライド)もしくは16−ヒドロキシトリプトライドを含み、これらの化合物は、トリプトライドとともに中国薬用植物Tripterygium wilfordii(TW)の根の木部もしくは他の公知の供給源より得られ得る。TW植物は、中国の福建省および他の南の省において見出される;TW植物材料は、一般的に、中国において得られ得るか、もしくは米国において商業的供給源から得られ得る。トリプトライド、トリプジオライドおよび16−ヒドロキシトリプリプトライドを得るための方法は、当該分野において公知であり、そして例えば、Kupchanら(1972、1977);Lipskyら(1994);Puら(1990);およびMaら(1992)に記載されている。
上記のように、トリプトライドの種々の誘導体およびアナログが当該分野で公知であり、そして、その多くが治療上有用である。これらの化合物は、しばしば、薬物動態学または生体分布のような領域において、プロドラッグとしてのその活性および/または脂溶性もしくは水溶性の変化によって、ネイティブなトリプトライドに関して利益を提供する。しかし、一般に、このような誘導体およびアナログの生物学的活性自体は、ネイティブなトリプトライドよりも劣ることが見出されている。
本発明のトリプトライド誘導体を含有する処方物は、錠剤、カプセル、散剤、徐放性処方物、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ローションまたはエアロゾルのような、固形、半固形、凍結乾燥粉末または液体投薬形態の形態を取り得、好ましくは、正確な投薬量の単純な投与に適切な単位投与形態であり得る。この組成物は、代表的には、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤を含み、そして、さらに、他の薬剤、キャリアまたはアジュバントを含み得る。
図2に示されるように、構造Iの化合物14−デオキシ−14−α−フルオロ−トリプトライド(PG763と命名)は、用量依存性の様式で、トリプトライドを使用する同様のアッセイにおける濃度と匹敵する濃度において、Jurkat細胞におけるIL−2産生を阻害した(実施例4を参照のこと)。従って、本発明は、例えば、移植手順または自己免疫疾患の処置の補助として、免疫抑制剤としての本発明の化合物の使用を含む。
図1に示されるように、構造Iの化合物、14−デオキシ−14−α−フルオロ−トリプトライド(PG763と命名)は、トリプトライドを使用する同様のアッセイにおける濃度に匹敵する濃度において、Jurkat細胞に対して用量依存性の様式で細胞傷害性であった(実施例2を参照のこと)。従って、本発明は、特に癌を処置するための、細胞傷害剤としての本発明の化合物の用途を含む。本明細書中で使用される場合、「癌」とは、哺乳動物(特にヒト)において見出される、あらゆる型の癌もしくは新生物もしくは悪性腫瘍(白血病、肉腫、癌腫および黒色腫を含む)をいう。
本発明の化合物はまた、特定のCNS疾患の処置においても使用され得る。グルタミン酸は、種々の神経疾患および精神疾患の病理における重要な役割を含む、多数の生理学的機能を果たす。グルタミン酸の興奮毒性および神経毒性は、低酸素症、虚血および外傷、ならびに、慢性の神経変性疾患もしくは神経代謝疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病に関与している。トリプトライドの報告された神経保護作用(特に、グルタミン酸誘導性の細胞死からの保護(Q.Heら、2003;X.Wangら、2003))の点から、本発明の化合物は、グルタミン酸の神経毒性作用に拮抗すると考えられ、従って、このような疾患のための新規治療であり得る。
分析用TLC Rf=0.78(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール 1:1:0.1)。IR(KBr):3031.0,2961.2,2942.4,2873.8,1764.6,1680.9,1449.3,1438.3,1172.2,1098.1,1074.5,1057.0,1047.1,1034.2,1018.2,1005.6,987.3,972.3,923.9,909.0,743.6,586.0,566.0,539.8,527.6cm−1.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=5.16(d,1H,14−CH),4.70(q,2H,19−CH2),3.80(d,1H,11−CH),3.73(d,1H,7−CH),3.50(t,1H,12−CH),2.70(m,1H,5−CH),2.34(d,1H,2−CHb),2.27−2.02(m,3H,6−CHb,2−CHaおよび15−CH),1.95(m,1H,6−CHa),1.56(dd,1H,1−CHb),1.24(m,1H,1−CHa),1.11(s,3H,20−CH3),1.10(d,3H,17−CH3),0.91(d,3H,16−CH3)ppm。
試験化合物を、20mMの濃度でDMSO中に溶解した。10%ウシ胎仔血清(HyClone Laboratories,Logan,UT)を補充したRPMI1640培地(GIBCO,Rockville,MD)中でさらに希釈した。
試験サンプルを、完全組織培養培地(RPMI1640培地+5% 熱不活性化ウシ胎仔血清、1% HEPES、1% ペニシリン/ストレプトマイシン、1% グルタミン)中、1mMに希釈した。アリコートを、マイクロ培養プレートに入れ、最終濃度が、半対数増分で2〜6,000nMの範囲に入るように、連続希釈を調製した。JurkatヒトTリンパ腫細胞株(American Type Culture Collection,Manassas,VAから入手した#TIB−152)の指数関数的に増殖させた培養物から細胞を回収し、遠心分離により1回洗浄し、完全組織培養培地中に再懸濁し、そしてさらに、1×106細胞/mlの濃度まで希釈した。100μl容量の細胞(1×105細胞)を100μlの希釈した化合物を含むウェルに添加し、このプレートを5% CO2インキュベーター内で37℃にてインキュベートした。
試験サンプルを、完全組織培養培地中1mMに希釈した。アリコートを、抗CD3抗体(Jurkat細胞によるIL−2の産生を刺激するために使用される)でコーティングしたマイクロ培養プレートに入れ、最終濃度が、対数増分で0.001〜10,000nMの範囲に入るように、連続希釈を調製した。JurkatヒトT細胞株(American Type Culture Collection,Manassas,VAから入手した#TIB−152)の指数関数的に増殖させた培養物から細胞を回収し、遠心分離により1回洗浄し、完全組織培養培地中に再懸濁し、そして、2×106細胞/mlの濃度まで希釈した。50μl容量のJurkat細胞(1×105細胞)を100μlの希釈した化合物を含むウェルに添加し、各ウェルに50μlのPMA(10ng/ml)を添加し、このプレートを5% CO2インキュベーター内で37℃にてインキュベートした。24時間後、プレートを遠心分離して細胞をペレット化し、150μlの上清を各ウェルから回収し、そしてこのサンプルを−20℃にて保存した。保存した上清を、Luminex 100(Luminex Corporation,Austin,TX)、抗IL−2捕捉抗体に結合したLuminexミクロスフェア、および蛍光色素が結合した抗IL−2検出抗体を用いて、ヒトIL−2濃度について分析した。データを、IL−2のpg/mlとして表した。
Claims (16)
- 請求項1に記載の化合物であって、CR7R8およびCR9R10の各々が、CH2、CHOH(β)、C=O、CHF(α)およびCF2より独立して選択される、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、CR3R4R5、CR6、CR7R8、CR9R10、CR11R12、およびCR13のうちの一つ以下が、フッ素もしくは酸素を含む、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、CR1R2がCF2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、CR1R2がCHF(α)である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R3〜R13のうちの各々が、水素である、化合物。
- 免疫抑制をもたらすための組成物であって、該組成物は、薬学的に受容可能なビヒクル中に有効量の化合物を含み、該化合物が、構造I:
CR1R2は、CHFおよびCF2 より選択され;
CR6およびCR13は、CH、COHおよびCFより選択され;
CR7R8、CR9R10およびCR11R12は、CH2、CHOH、C=O、CHFおよびCF2より選択され;そして
CR3R4R5は、CH3、CH2OH、C=O、COOH、CH2F、CHF2およびCF3より選択され;
その結果、R1〜R13のうちの少なくとも一つは、フッ素を含み;そして
CR3R4R5、CR6、CR7R8、CR9R10、CR11R12、およびCR13のうちの2つ以下は、フッ素もしくは酸素を含む、
組成物。 - 請求項7に記載の組成物であって、CR7R8およびCR9R10の各々が、CH2、CHOH(β)、C=O、CHF(α)およびCF2より独立して選択される、組成物。
- 請求項7に記載の組成物であって、CR1R2がCF2である、組成物。
- 請求項7に記載の組成物であって、CR1R2がCHF(α)である、組成物。
- 請求項7に記載の組成物であって、R3〜R13のうちの各々が、水素である、組成物。
- 細胞においてアポトーシスを誘導するための組成物であって、該組成物が、有効量の化合物を含み、該化合物が、構造I:
CR1R2は、CHFおよびCF2 より選択され;
CR6およびCR13は、CH、COHおよびCFより選択され;
CR7R8、CR9R10およびCR11R12は、CH2、CHOH、C=O、CHFおよびCF2より選択され;そして
CR3R4R5は、CH3、CH2OH、C=O、COOH、CH2F、CHF2およびCF3より選択され;
その結果、R1〜R13のうちの少なくとも一つは、フッ素を含み;そして
CR3R4R5、CR6、CR7R8、CR9R10、CR11R12、およびCR13のうちの2つ以下は、フッ素もしくは酸素を含む、
組成物。 - 請求項12に記載の組成物であって、CR7R8およびCR9R10の各々が、CH2、CHOH(β)、C=O、CHF(α)およびCF2より独立して選択される、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、CR1R2がCF2である、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、CR1R2がCHF(α)である、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、R3〜R13のうちの各々が、水素である、組成物。
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