JP6000122B2 - トリプトリド製品 - Google Patents
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Description
(項目1)
式I:
(式中:
各R 1 は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル−、(C 3 〜C 6 )シクロアルキルまたはアリールであり;そして各R 2 は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル−、(C 3 〜C 6 )シクロアルキルまたはアリールであり;またはR 1 およびR 2 はそれらが結合する原子と一緒になって(C 3 〜C 7 )シクロアルキルを形成し;ここでR 1 またはR 2 のあらゆるアルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、(C 1 〜C 6 )アルコキシおよびNR a R b から選択される、1つ以上の基で必要に応じて置換され得、そしてここでR 1 またはR 2 のあらゆるアリールはハロ、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、NR a R b 、ニトロおよびシアノから選択される、1つ以上の基で必要に応じて置換され得;
R a およびR b はそれぞれ独立に、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 6 )シクロアルキルおよびアリールから選択され;またはR a およびR b は、それらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノを形成し;
nは1、2、または3であり;そして
各XはHである)
の化合物またはその塩。
(項目2)
式Ia
(式中、X + は薬学的に許容可能な有機陽イオンまたは無機陽イオンである)
の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、H、または(C 1 〜C 6 )アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、(C 1 〜C 6 )アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、メチルまたはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 2 が、H、または(C 1 〜C 6 )アルキルである、項目1または項目2〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 2 が、Hである、項目1または項目2〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
各X + が、Hである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
各X + が、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、またはアルミニウムである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
各X + が、式HY + を有し、ここでYはアンモニア、トリエチルアミン、トロメタミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、またはコリンである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
X + が、Li + 、K +、 またはNa + から選択される、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
各X + が、Na + である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩、14−O−ホスホノオキシエチルトリプトリド二ナトリウム塩、または14−O−ホスホノオキシプロピルトリプトリド二ナトリウム塩である、化合物
(項目15)
14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩である、化合物。
(項目16)
項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて含む、医薬品組成物。
(項目17)
医学的療法に使用するための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目18)
哺乳動物においてがんを処置するための方法であって、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目19)
前記がんが、膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記がんが、膵臓がんまたは神経芽細胞腫である、項目18に記載の方法。
(項目21)
がんの予防的処置または治療的処置における使用のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目22)
がんの処置のための薬物の製造のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
(項目23)
前記がんが、膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍から選択される、項目21または22に記載の使用。
(項目24)
前記がんが、膵臓がんまたは神経芽細胞腫である、項目21または22に記載の使用。
(項目25)
哺乳動物において、HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖を阻害するための方法であって、阻害有効量の項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目26)
前記HSP70を発現するがんが、膵臓がん、乳がん、結腸がん、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経芽細胞腫または神経膠芽腫である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記HSP70を発現するがんが、神経芽細胞腫または膵臓がんである、項目25に記載の方法。
(項目28)
HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖の予防的阻害または治療的阻害における使用のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目29)
HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖を阻害するための薬物の製造のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
(項目30)
前記HSP70を発現するがんが、膵臓がん、乳がん、結腸がん、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫である、項目28または29に記載の使用。
(項目31)
前記HSP70を発現するがんが、神経芽細胞腫または膵臓がんである、項目28または29に記載の使用。
よって、本発明は、式Iの化合物である本発明の化合物を提供する:
各R1は独立にH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C6)シクロアルキルまたはアリールである;および各R2は独立にH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C6)シクロアルキルまたはアリールである;またはR1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になって(C3〜C7)シクロアルキルを形成する;ここでR1またはR2のあらゆるアルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ハロ、(C1〜C6)アルコキシおよびNRaRbから選択される、1つ以上の(例えば1、2、3、4、または5)基で置換され得る、そしてここでR1またはR2のあらゆるアリールは必要に応じて、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、NRaRb、ニトロおよびシアノから選択される、1つ以上の(例えば1、2、3、4、または5)基で置換され得る;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルおよびアリールから選択される;またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノを形成する;
nは1、2、または3である;そして
各XはHである;
またはその塩である。
本明細書中で使用される用語「(C1〜C6)アルキル」は、直鎖または分岐した基である、1から6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、およびn−ヘキシル等のような基によって例示される。
IA
従って、式IAの中間体は、式Iの化合物を調製するために有用である。
IC
従って、式ICの中間体は、式Iの化合物を調製するために有用である。
a)1つ以上の保護基を有する、式IAの対応する化合物を脱保護して、式Iの化合物を提供する工程を含む、式Iの化合物を調製するための方法。
テトラヒドロフラン(5mL)中の14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリドジベンジルエステル(50mg、0.08mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10%、10mg)を加えた。その混合物を、室温で水素(1気圧)下において、3時間撹拌した。CELITETMを通したろ過によって触媒を除去し、そしてろ液を炭酸ナトリウム水和物の溶液(3mLの水中8.9mg、0.076mmol)で処理した。テトラヒドロフランを減圧化で蒸発させ、そして残った水溶液を、エーテルで抽出した(3×3mL)。水層を蒸発させて乾燥し、そして得られた固体を真空下で一晩乾燥させ、エーテルで洗浄し、そして再び真空下で乾燥させて、14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩(35mg、収率90%)を白色粉末として得た。
工程1:
酢酸(5mL、87.5mmol)中のトリプトリド(100mg、0.29mmol)、およびDMSO(1.5mL、21.4mmol)中の無水酢酸(1mL、10.5mmol)の溶液を調製し、そして室温で5日間撹拌して、14−O−メチルチオメチルトリプトリド中間体を産生した。次いでその反応混合物を水(100mL)に注ぎ、そして分割して加えた固体NaHCO3で中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、そして合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して産物を油として提供した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル)は、52%(60mg)の14−O−メチルチオメチルトリプトリドを、白色の泡として提供した。
N2雰囲気下の、乾燥塩化メチレン(2mL)中の14−O−メチルチオメチルトリプトリド(50mg、0.12mmol)の溶液を、粉末活性化4Å分子ふるい(50mg)と合わせ、続いてテトラヒドロフラン(2mL)中のリン酸ジベンジル(40mg、0.14mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(32mg、0.14mmol)の混合物を加えた。その反応混合物を、室温で5時間撹拌し、ろ過し、そして塩化メチレン(20mL)で希釈した。得られた溶液を、チオ硫酸ナトリウムの溶液(2mL、1M溶液)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。油性の残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:2ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリドジベンジルエステル(62mg、収率80%)を、白色の泡として得た。
0℃でTHF(10mL)中に14−O−メチルチオメチルトリプトリド(50mg、0.12mmol)、リン酸(82mg、0.84mmol)、および分子ふるい(4Å、0.45g)を含む溶液に、N−ヨードスクシンイミド(41mg、0.18mmol)を加え、そしてその混合物を、室温で1時間撹拌した。その反応混合物を、Celiteを通してろ過し、そして固体をTHFで洗浄した。ろ液を、無色になるまで1MのNa2S2O3で処理し、そしてそのろ液を炭酸ナトリウムの溶液(3mLの水中13mg、0.12mmol)で処理した。そのろ液を減圧下で蒸発させ、そして残った水溶液をエーテルで抽出した(3×3mL)。水層を蒸発させて乾燥し、そして得られた残留物を水中0−100%のメタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィー(C18)によって精製し、14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩(43mg、収率70%)を無色の粉末として得た。
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化メチル(0.16mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そして次いでその混合物を0℃で1時間、そしてその後室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオメチルトリプトリド(63mg、収率54%)を無色の粉末として提供した。
0℃でTHF(10mL)中に14−O−メチルチオエチルトリプトリド(52mg、0.12mmol)、リン酸(82mg、0.84mmol)、および分子ふるい(4Å、0.45g)を含む溶液に、N−ヨードスクシンイミド(41mg、0.18mmol)を加え、そしてその混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を、Celiteを通してろ過し、そしてその固体をTHFで洗浄した。ろ液を、それが無色になるまで1MのNa2S2O3で処理し、そしてそのろ液を、炭酸ナトリウム溶液(3mLの水中13mg、0.12mmol)で処理した。そのろ液を減圧下で蒸発させ、そして残った水溶液をエーテルで抽出した(3×3mL)。水層を蒸発させて乾燥し、そして得られた残留物を、水中0−100%のメタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィー(C18)によって精製して、14−O−ホスホノオキシエチルトリプトリド二ナトリウム塩(46mg、収率72%)を、無色の粉末として得た。
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化エチル(0.24mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そして次いで混合物を0℃で1時間、そして次いで室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオエチルトリプトリド(60mg、収率50%)を無色の粉末として得た。
0℃でTHF(10mL)中に14−O−メチルチオプロピルトリプトリド(54mg、0.12mmol)、リン酸(82mg、0.84mmol)、および分子ふるい(4Å、0.45g)を含む溶液に、N−ヨードスクシンイミド(41mg、0.18mmol)を加え、そしてその混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を、Celiteを通してろ過し、そしてその固体をTHFで洗浄した。ろ液を、それが無色になるまで1MのNa2S2O3で処理し、そしてそのろ液を、炭酸ナトリウム溶液(3mLの水中13mg、0.12mmol)で処理した。そのろ液を減圧下で蒸発させ、そして残った水溶液をエーテルで抽出した(3×3mL)。水層を蒸発させて乾燥し、そして得られた残留物を、水中0−100%のメタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィー(C18)によって精製して、14−O−ホスホノオキシプロピルトリプトリド二ナトリウム塩(43mg、収率65%)を、無色の粉末として得た。
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化プロピル(0.32mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そしてその混合物を0℃で1時間、そして次いで室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオプロピルトリプトリド(60mg、収率48%)を無色の粉末として得た。
本発明の化合物の化学的性質を評価した。化合物の水溶性および化学的安定性を測定した。pHを7.4に調整した、実施例1の化合物の溶液を用いて、室温における溶解性を61.4mg/mLと決定した。本発明の化合物の安定性を、室温で、Tris緩衝液(pH7.4)およびホウ酸塩緩衝液(pH7.4)溶液中で評価した。1ヶ月後、実施例1の化合物の分解は観察されなかった。その結果を以下の表にまとめる。
表1 式Iの化合物の物理化学的(physiochemical)性質
化合物1を、酵素アルカリホスファターゼの作用によって活性なトリプトリド形態に変換する。本発明のトリプトリドプロドラッグ化合物の生物変換を研究するためのインビトロ実験を行った。インビトロ生物変換を、グリシン緩衝液(pH9.8)中で、アルカリホスファターゼ(Sigma−Aldrich(St.Louis、Missouri)から入手可能な、ウシ腸管粘膜由来、VII−S型)を用いてシミュレートした。
トリプトリド、トリプトリドのプロドラッグ(化合物1)、およびコントロール(トリプトリドまたはそのプロドラッグ形態無し)を用いて、比較インビトロ細胞生存能を評価するための実験を行った。細胞生存能を、Dojindo Cell Counting Kit−8(Dojindo Laboratories、Rockville、Marylandから入手可能)を用いて決定した。膵臓がん細胞を、ウェルあたり2×103細胞で、96穴プレートに播種し、そして一晩接着させた。次いでその細胞を、様々な濃度の本発明のプロドラッグトリプトリド(化合物1)および天然トリプトリドで、24時間および48時間処理した。テトラゾリウム基質(10μl)を、プレートの各ウェルに加えた。プレートを、37℃で1時間インキュベートし、その後460nmにおける吸光度を測定した。各実験を3組で行い、そして独立に3回繰り返した。
胸腺欠損nu/nu系統の30匹のヌードマウスを、National Cancer Institute(NCI)(Rockville、Maryland)から得て、そしてRAR施設で維持した。そのマウスを、ケタミン75〜200mg/kgおよびキシラジン4〜8mg/kgを用いて、RAR施設の推奨に従って麻酔した。腹壁の左側に、3mmの小さい切開を行い、そして膵臓を露出させそして接近するために十分遠くへ脾臓を鉗子で引き出した。MiaPaca−2細胞培地を調製し、そしてマウスへ送達するまで氷上で維持した。マウスのそれぞれに、MATRIGELTM(Becton−Dickinson Corporation、Franklin Lakes、New Jerseyから入手可能)に懸濁した100万個のMiaPaca−2細胞を、Hamiltonシリンジを用いて、膵臓の尾部(脾臓との解剖学的な結合によって同定する)に注射した。細胞の送達後に、MATRIGELTMを定着させるために、シリンジをさらに5−10秒間固定した。脾臓を腹腔に戻し、そして連続的な方式でvicryl縫合糸によって腹壁を閉鎖した。皮膚を並置し、そして創傷クリップを用いて閉鎖した。次いでマウスを、ケージへ戻す前に、完全に回復するまで加温したパッドに移した。呼吸抑制を予防するために、術後痛の薬剤(ブプレノノルフィン0.1mg/kg)を、麻酔から完全に回復した後すぐに腹腔内に投与し、そして次いで12時間ごとに2日間投与した。創傷クリップを、手術から7日後にマウスから除去した。
MIA PaCa−2細胞(1×106)を、マトリゲルに懸濁し、そして4−6週齢のメスヌードマウスの膵臓の尾部に注射した。細胞移植の10日後、マウスに、示した濃度の化合物1(0.1、0.15、0.3、0.6、または0.9mg/kg)または0.2mg/kgのトリプトリドを毎日60日間腹腔内注射した。コントロールマウスに、生理食塩水を1日2回注射した。60日後に処置を停止し、そして屠殺する前にさらに28日間マウスを観察した。もしあるなら、腫瘍サンプルをこれらのマウスから採取し、そして腫瘍重量および体積を測定した。もし腫瘍量(tumor burden)がUniversity of Minnesota動物飼育ガイドラインを超えるなら、より早い時点でマウスを屠殺し、そしてその腫瘍を採取した。図13は、ビークルに対して化合物1およびトリプトリドで処置したマウスの増強した生存を示す。図14は、ビークルに対して化合物1で処置したマウスの増強した生存を示す。図15は、コントロールマウスに対して、化合物1で処置したマウスの、腫瘍体積または腫瘍重量によって測定された、腫瘍量の減少を示す。
1×106細胞の高度に転移性の膵臓がん細胞系統であるS2013を、マトリゲルに懸濁し、そして4〜6週齢のメスヌードマウスの膵臓の尾部に注射した。細胞移植の7日後、マウスに0.42mg/kgの化合物1を21日間腹腔内注射した。処置を21日後に停止し、そしてマウスを屠殺した。もしあるなら、腫瘍サンプルをこれらのマウスから採取し、そして腫瘍重量および体積を測定した。もし腫瘍量がUniversity of Minnesota動物飼育ガイドラインを超えるなら、マウスを屠殺し、そしてより早い時点でその腫瘍を採取した。コントロールマウスに生理食塩水を毎日注射した。図16は、コントロールマウスに対して、化合物1で処置したマウスの、腫瘍体積または腫瘍重量によって測定された、腫瘍量の減少を示す。
Claims (13)
- 式I:
(式中:
R1はH、またはメチルであり;そしてR2はHであり;
nは1であり;そして
各X + は薬学的に許容可能な有機陽イオンまたは無機陽イオンである)
の塩。 - 式Ia
(式中、X+は薬学的に許容可能な有機陽イオンまたは無機陽イオンである)
である、請求項1に記載の塩。 - R1が、メチルである、請求項1に記載の塩。
- R1が、Hである、請求項1に記載の塩。
- 各X+が、Li + 、Na + またはK + である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の塩。
- 各X+が、式HY+を有し、ここでYはアンモニア、トリエチルアミン、トロメタミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、またはコリンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の塩。
- 各X+が、Na+である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の塩。
- 14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩、または
である、塩。 - 14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩である、塩。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の塩を、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて含む、医薬品組成物。
- 医学的療法に使用するための組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の塩を含む組成物。
- がんの予防的処置または治療的処置における使用のための組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の塩を含む組成物。
- HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖の予防的阻害または治療的阻害における使用のための組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の塩を含む組成物。
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US5962516A (en) | 1997-02-28 | 1999-10-05 | Pharmagenesis, Inc. | Immunosuppressive compounds and methods |
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EP1109789B1 (en) | 1998-09-02 | 2003-07-16 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility |
WO2000048619A1 (en) | 1999-02-16 | 2000-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Combined therapy of diterpenoid triepoxides and trail for synergistic killing of tumor cells |
AU5368699A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Chengdu Diao Pharmaceutical Group Company Limited | Derivatives of triptolide, and preparation and uses thereof |
US6294546B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-09-25 | The Broad Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Uses of diterpenoid triepoxides as an anti-proliferative agent |
US6620843B2 (en) * | 2001-01-19 | 2003-09-16 | Pharmagenesis | Anticancer treatment using triptolide prodrugs |
EP1390358A4 (en) * | 2001-03-15 | 2004-06-16 | Pharmagenesis Inc | AMINO ACID DERIVATIVES OF TRIPTOLIDE COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS AND ANTICROPHES |
CN101367834B (zh) * | 2001-12-21 | 2012-04-18 | 卫才公司 | 用于制备醇和酚的水溶性膦酰氧基甲基衍生物的方法 |
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EP1732536B1 (en) | 2004-03-02 | 2012-04-25 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide lactone ring derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
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WO2007025031A2 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Cephalon, Inc. | Prodrugs of indanone and tetralone compounds |
CN101049300A (zh) | 2006-04-04 | 2007-10-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 包含雷公藤内酯醇衍生物的药物组合物、其剂型和应用 |
EP2079699A1 (en) * | 2006-07-25 | 2009-07-22 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Quinoline derivatives |
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FI20070574A0 (fi) * | 2007-07-30 | 2007-07-30 | Kuopion Yliopisto | Vesiliukoinen propofolin etylideenifosfaatti-aihiolääke |
WO2009023201A1 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Myelorx Llc | Rigid derivatives of triptolide as anticancer, immune suppressant, anti-fibrosis, and cns protectant agents |
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