TW201513849A - 藉由合成之帕那司托（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）類似物之毒性下降 - Google Patents

藉由合成之帕那司托（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）類似物之毒性下降 Download PDF

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Samuel J Danishefsky
Ting-Chao Chou
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Sloan Kettering Inst Cancer
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Abstract

本發明提供用於促進治癒或降低由化學或輻射損害造成之損傷，最小化癌症療法中對正常細胞之有害效應以及治療及預防癌症及微小轉移之化合物、組合物及方法。

Description

藉由合成之帕那司托(PANAXYTRIOL)類似物之毒性下降 關於聯邦獎助研究及發展說明
本發明受到支持並在以下美國政府授予：由美國國家衛生研究院授予之HL25848下進行。美國政府具有本發明中之特定權利。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等變量中之每一個單獨及以組合形式在以下類及子類中分別進行定義及描述。
在一些實施例中，本發明提供一種用於促進治癒或減輕由化學或輻射損害造成之損傷的方法，其包含向個體投與有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，化學損害係由癌症治療造成。在一些實施例中，癌症治療為化學治療。在一些實施例中，化學治療包含使用一或多種細胞毒性劑。在一些實施例中，化學治療包含使用細胞毒性劑之組合。
輻射損害係由許多輻射源造成。在一些實施例中，輻射損害係由輻射治療(諸如癌症輻射治療)造成。在一些實施例中，輻射損害係 由核事故(包括核電站事故)造成。在一些其他實施例中，輻射損害係由例如(但不限於)核恐怖行動、核武器及諸如來自外太空或地球之天然輻射造成。
在一些實施例中，本發明提供一種藉由向個體投與有效量之式(I)化合物使癌症治療中正常細胞上之有害效應最小化或防止該等有害效應之方法。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療或預防癌症之方法，其包含向個體投與有效量之式(I)化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患癌症個體中之癌症之方法，其包含向個體投與式(I)化合物及一或多種化學治療中所用藥物。在一些其他實施例中，本發明提供一種用於治療罹患癌症個體中之癌症之方法，其包含向個體投與式(I)化合物及施以輻射。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療微小轉移之方法，其包含向個體投與有效量之式(I)化合物之組合物。
定義
以下更詳細地描述本發明之某些化合物及特定官能基之定義。出於本發明之目的，根據化學及物理學手冊(第75版內封面)元素週期表(CAS版本)來鑑別化學元素，並且特定官能基一般如其中所述來定義。此外，有機化學以及特定官能部分及反應性之一般原理描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
除非另有指示，否則如本文所用以下定義應適用。
如本文所用之術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即未分支)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環烴、雙環或多環烴(本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷 基」)，其具有與分子剩餘部分之單一連接點。除非另外說明，否則脂族基含有1-20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-12個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單位，但不為芳族之單環C3-C6烴，其具有與分子剩餘部分之單一連接點。適合之脂族基團包括(但不限於)直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「低碳數烷基」係指C1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多種(包括：氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之季銨化形式；或雜環之可經取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N-經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。
如本文所用，術語「二價飽和或不飽和，直烴鏈或分支烴鏈」係指如本文所定義之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基直鏈或分支鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6，1至4，1至3，1至2或2至3。經取代伸烷基鏈為聚亞甲基，其中一或多個亞甲基氫原子經取代基替 換。適合取代基包括以下關於經取代脂族基所述之取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基替換。適合取代基包括以下關於經取代脂族基所述之取代基。
術語「伸炔基」係指二價炔基。經取代伸炔基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基替換。適合取代基包括以下關於經取代脂族基所述之取代基。
單獨或以較大部分之一部分使用之術語「醯基」係指由自羧酸移除羥基所形成之基團。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
術語「芳烷基」及「芳基烷基」可互換使用且係指氫原子已經芳基替換之烷基。該等基團包括(但不限於)苄基、苯烯丙基及二氫苯烯丙基。
單獨使用或以較大部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中)之一部分使用的術語「芳基」係指具有總計五至十四個環成員之單環、雙環及多環系統，其中系統中至少一個環為芳族環且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。
在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似物之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文中所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環融合至一或多個非芳族環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似物。
單獨或以較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至14個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有環狀陣列中共用之6、10或14個π電子且除 碳原子以外具有一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫且包括任何氧化形式之氮或硫及任何季銨化形式之鹼性氮。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳環融合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環中之基團，其中自由基或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」及「雜芳基烷基」係指經雜芳基部分取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分視情況分別經取代。
如本文所用，術語「雜脂族」意謂其中一或多個碳原子獨立地藉由一個或多個氧、硫、氮或磷替換之脂族基。雜脂族基可為經取代或未經取代、分支或未分支、環狀或非環狀且包括「雜環」、「雜環基」、「雜環脂族」或「雜環」基團。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環自由基」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且如上文所定義係指為飽和或部分不飽和，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個雜原子之穩定3-14元單環或7-14元雙環或多環雜環部分。當參考雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在 3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在N-經取代吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環自由基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及奎寧環基。本文中術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基」、「雜環部分」及「雜環自由基」可互換使用，且包括其中雜環基環融合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環中之基團，諸如二氫吲哚基、3H-吲哚基、烷基、啡啶基或四氫喹啉基，其中自由基或連接點在雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分視情況獨立地經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
在另一態樣中，本發明提供「醫藥學上可接受之」組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配的治療有效量之本文所述之一個或多種化合物。如詳細描述，本發明之醫藥組合物可專門調配用於以固體或液體形式投與，其包括適合於以下之彼等者：口服投與，例如頓服藥(含水或不含水溶液或懸浮液)、錠劑，例如靶向口腔、舌下及全身吸收之彼等者、用於向舌施加之大丸劑、散劑、顆粒、糊劑；非經腸投與，例如作為例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；局部施加，例如施加至皮膚、肺或口腔之乳膏、藥膏或控制釋放 貼片或噴霧；例如作為子宮托、乳膏或發泡體經陰道內或直腸內；經舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及至其他黏膜表面。
短語「醫藥學上可接受之」在本文中係用於指在可靠醫學判斷之範疇內、適用於與人類及動物組織接觸而無過多毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，短語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑封入膠囊物質，涉及運載或輸送本發明化合物自一個器官或身體之部分至另一器官或身體之部分。就與調配物之其他成分相容而言，各載劑必須「可接受」且對患者無害。可用作醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括：糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)；纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素)；粉末狀黃耆膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑(諸如可可油及栓劑蠟)、油類(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)；二醇類(諸如丙二醇)、多元醇(諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇)；酯類(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)；瓊脂；緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；pH磷酸鹽緩衝溶液；聚酯；聚碳酸酯及/或聚酸酐及其他用於醫藥調配物中之無毒相容物質。
除非另外陳述，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；舉例而言，對於各立體中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體、及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物係在本發明之範疇 內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式係在本發明之範疇內。
舉例而言若需要本發明化合物之特定對映異構體，則其可藉由不對稱合成、對掌性層析法或藉由經對掌性助劑衍生製備，其中分離所得非對映異構混合物且使助劑基團斷裂以提供純所需對映異構體。或者，其中分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)，與適當光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，隨後溶解藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析方式由此形成之非對映異構體，隨後回收純對映異構體。
此外，除非另外說明，否則本文所述之結構亦意味包括僅在一或多個同位素富集原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚替換或碳由13C或14C富集之碳替換的具有本發明結構之化合物係在本發明之範疇內。該等化合物適用作例如分析工具，用作生物分析中之探針，或用作本發明之治療劑。
一般熟習此項技術者將瞭解如本文所述之利用多種保護基之合成方法。如本文所用，藉由術語「保護基」，其意謂遮蔽或阻斷特定官能部分(例如O、S或N)，從而視需要允許反應選擇性地在多官能化合物中之另一活性部位進行。在較佳實施例中，保護基選擇性地以良好產率反應以產生對於預計反應為穩定之受保護之基質；保護基較佳藉由易可得而為選擇性可移除，較佳為不攻擊其他官能基之無毒試劑；保護基形成可分離衍生物(更佳在無新立體對稱中心產生之情況下)且保護基將較佳具有最小額外官能性以避開反應之其他位點。如本文詳述，可使用氧、硫、氮及碳保護基。藉助於非限制性實例，羥基保護基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、第三丁硫基甲基、(苯基二甲基矽烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、對甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(對 AOM)、愈創木酚甲基(GUM)、第三丁氧基甲基、4-戊烯基氧甲基(POM)、矽氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃、四氫硫代哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃(MTHP)、4-甲氧基四氫硫代哌喃基、4-甲氧基四氫硫代哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲橋苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、第三丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰苄基、對苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧離子基、二苯甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧苯基二苯基甲基、二(對甲氧苯基)苯基甲基、三(對甲氧苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲醯甲基氧苯基)二苯甲基、4,4',4'-三(4,5-二氯鄰苯二醯亞胺苯基)甲基、4,4',4"-三(乙醯丙醯基氧苯基)甲基、4,4',4'-三(苯甲醯氧苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4',4'-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫戊-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧離子基、三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基矽烷基(DEIPS)、二甲基己基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三苯甲基矽烷基、三對二甲苯基矽烷基、三苯基矽烷基、 二苯基甲基矽烷基(DPMS)、第三丁基甲氧苯基矽烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧乙酸酯、三苯基甲氧乙酸酯、苯氧乙酸酯、對氯苯氧乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4，4-(伸乙基二硫)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、特戊醯酯、金剛酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(萊酸酯(mesitoate))、烷基甲基碳酸酯、9-茀基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基矽烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯磺醯基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基異丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基對硝基苯基碳酸酯、烷基苯甲基碳酸酯、烷基對甲氧基苯甲基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苯甲基碳酸酯、烷基鄰硝基苯甲基碳酸酯、烷基對硝基苯甲基碳酸酯、烷基S-苯甲基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧)乙基、4-(甲基硫代甲氧)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧甲醯基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N',N'-四甲基偶磷基二醯胺化物、烷基N-苯基胺基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基硫基、烷基2,4-二硝基苯基磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸鹽)、苯甲基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
為保護1,2-或1,3-二醇，保護基團包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、1-第三丁基亞乙基縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、(4-甲氧基苯基)亞 乙基縮醛、2,2,2-三氯亞乙基縮醛、縮丙酮化物、亞環戊基縮酮、亞環己基縮酮、亞環庚基縮酮、亞苄基縮醛、對甲氧基苯亞甲基縮醛、2,4-二甲氧基苯亞甲基縮酮、3,4-二甲氧基苯亞甲基縮醛、2-硝基苯亞甲基縮醛、甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、二甲氧基亞甲基鄰酯、1-甲氧基亞乙基鄰酯、1-乙氧基亞乙基鄰酯、1,2-二甲氧基亞乙基鄰酯、α-甲氧基苯亞甲基鄰酯、1-(N,N-二甲胺基)亞乙基衍生物、α-(N,N'-二甲胺基)亞苄基衍生物、2-噁亞環戊基鄰酯、二-第三丁基亞矽烷基(DTBS)、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷亞基)衍生物(TIPDS)、四-第三丁氧二矽氧烷基-1,3-二亞基衍生物(TBDS)、環狀碳酸酯、乙基酸酯及苯基酸酯。例示性保護基詳述於本文中，但是應瞭解本發明並不意欲限於此等保護基；確切地說，多種其他等效保護基使用以上準則可易於識別且可在本發明之方法中使用。另外，多種保護基已為此項技術所熟知且包括詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley及Sons,1999中之彼等者，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文中所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代之」無論之前有術語「視情況」或無均意謂指定部分之一或多個氫經適合之取代基替換。除非另外指示，否則「視情況經取代之」基團可在基團之每一可取代位置具有合適取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自特定基團之取代基取代時，每一位置上之取代基可相同或不同。由本發明預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。
「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上適合之單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4S(O)Ro；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可經Ro取代；-CH=CHPh，其可經Ro取代；-(CH2)0-4-(CH2)0-1吡啶基，其可經Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-PRo 2；-OPRo 2；-SiRo 3；-OSiRo 3；-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每一Ro可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或5-6員具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，兩個獨立出現之Ro與其插入原子結合在一起形成3-12員具有0-4個獨立地選自可如下文所定義經取代之氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
Ro(或由兩個獨立出現之Ro與其插入原子一起形成之環)上適合之單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(鹵基R˙)、-(CH2)0-2OH、- (CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2；-O(鹵基R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-(C1-4伸烷基直鏈或分支鏈)C(O)OR˙或-SSR˙，其中每一R˙未經取代或之前有僅經一或多個鹵素取代之「鹵基」，且獨立地選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6員具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基環。Ro之飽和碳原子上適合之二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基之飽和碳原子上適合之二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每一獨立出現之R*係選自氫、如下文所定義可經取代之C1-6脂族或未經取代之5-6員具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代之」基團之附近可取代碳的適合之二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每一獨立出現之R*係選自氫、如下文所定義可經取代之C1-6脂族或未經取代之5-6員具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基上適合之取代基包括鹵素、-R˙、-(鹵基R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵基R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2、或-NO2，其中每一R˙未經取代或其之前有僅經一或多個鹵素取代之「鹵基」，且獨立地為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6員具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上適合之取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、- S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中每一R†獨立地為鹵素、如下文所定義可經取代之C1-6脂族、未經取代之-OPh或未經取代之5-6員具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，兩個獨立出現之R†與其插入原子一起形成未經取代之3-12員具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R†之脂族基上適合之取代基包括鹵素、-R˙、-(鹵基R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵基R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2、或-NO2，其中每一R˙未經取代或其之前有僅經一或多個鹵素取代之「鹵基」，且獨立地為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或5-6員具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳基環。
當用作化學鍵時，「」應理解為描繪在碳中心具有非限定立體化學之單個碳-碳鍵。因此，連接至具有「」鍵之碳原子的取代基係指取代基自紙平面出來之實施例、取代基位於紙平面後之實施例及其組合(亦即，立體化學混合物)。
如本文所用，術語「生物分子」係指屬於化合物類、不管天然存在或人造(例如，藉由合成或重組法)、常見於細胞及組織中之分子(例如，蛋白質、胺基酸、肽、聚核苷酸、核苷酸、碳水化合物、糖、脂質、核蛋白、醣、脂蛋白、甾類等)。生物分子之例示性類型包括(但不限於)醣、酶、受體、神經傳遞素、激素、細胞激素、細胞反應調節因子(諸如生長因子及趨化性因子)、抗體、疫苗、半抗原、毒素、干擾素、核糖核酸酶、反義試劑、質體、DNA及RNA。
如本文及申請專利範圍中所用，除非上下文以另外的方式明確指明，否則單數形式「一種(a/an)」及「該」包括複數個參考。因此，例如提及「化合物」包括複數個該等化合物。
如本文所用，短語「非經腸投藥」及「非經腸投與」意謂除腸內及局部投藥外之投藥模式，通常藉由注射且包括(不限於)：靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及腦幹內注射及輸注。
如本文所用，短語「全身投藥」、「全身投與」、「外周投藥」及「外周投與」意謂化合物、藥物或其他物質除直接投至中樞神經系統外之投與，使得其進入患者全身且因此經受代謝及其他類似過程，例如皮下投藥。
術語「緩解」係指治療集中於減輕疾病症狀及/或治療方案之副作用而非洽愈。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂當作為治療方案之一部分投與時引發所需生物反應之物質(例如治療劑、組合物及/或調配物)的量。在一些實施例中，物質之治療有效量為當投與罹患或易患疾病、病症及/或病狀之個體時，足以治療疾病、病症及/或病狀之量。如藉由一般技術者應瞭解物質之有效量可視諸如生物終點、待傳遞之物質、靶標細胞或組織等因素而變化。例如在用於治療疾病、病症及/或病狀之調配物中化合物之有效量為緩解、改善、減輕、抑制、預防、延遲發作、降低疾病、病症及/或病狀之一或多個症狀或特徵之嚴重度及/或降低其發病率的量。在一些實施例中，治療有效量以單劑量投與；在一些實施例中，需要多單位劑量以傳遞治療有效量。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指任何用於部分或完全緩解、改善、減輕、抑制、預防、延遲發作、降低疾病、病症及/或病狀之一或多個症狀或特徵之嚴重度及/或降低其發病率之方法。可向未呈現疾病、病症及/或病狀跡象之個體施以治療。在一些實施例中，出於降低出現與疾病、病症及/或病狀相關之病變 之危險的目的，可向僅呈現疾病、病症及/或病狀跡象之早期跡象之個體施以治療。
如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療個體之調配物的物理離散單位。但是，應瞭解，本發明調配物之每天總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。對於任何特定個體或生物體之特定有效劑量水準可視多種因素而定，該等因素包括經治療之病症及該病症之嚴重度；所採用之特定活性化合物之活性；所採用之特定組合物；個體之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；投藥時間及所採用之特定活性化合物之排泄速率；治療持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物及/或其他療法及醫療領域中熟知類似因素。特定單位劑量可含有或可不含有治療劑之治療有效量。
「罹患」疾病、病症及/或病狀之個體已經診斷患有疾病、病症及/或病狀之一或多個症狀且/或顯示該等症狀。
「易罹患」疾病、病症及/或病狀之個體尚未經診斷患有疾病、病症及/或病狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體可呈現疾病、病症及/或病狀之症狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體可不呈現疾病、病症及/或病狀之症狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體將顯現疾病、病症及/或病狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體將不顯現疾病、病症及/或病狀。
圖1： A.帕那司托(panaxytriol)類似物之化學結構及其對於CCRF-CEM人類白血病T淋巴球細胞之IC50值。B.PXT以其無毒劑量之適度治療效果。C.PXT-PA及PXT-AME對裸小鼠中MX-1乳癌異種移植之效果。在腫瘤植入後第8、12、16、20天提供PXT-PA(30mg/kg，靜脈內)。提供與PXT-PA相同劑量及時程之PXT-AME。
圖2： A.在CD-1小鼠中由紫杉醇誘發體重損失及藉由PXT-PA及PXT-APA緩解體重損失。劑量及時程如所示。B.口服投與PXT-AI顯著緩解由異去氫迪隆(dehydelone)誘發之負載HCT-116結腸癌異種移植之裸小鼠體重損失。經口提供PXT-AI(50mg/kg，Q6Dx10)，靜脈內提供異去氫迪隆(10mg/kg，Q20Dx1及7.5mg/kg，Q20Dx2)(n=7)。在異去氫迪隆組中，在第26及64天2/7小鼠死亡；PXT-AI經口共治療組沒有死亡。對照組由於過度腫瘤負荷在第24天殺死。C.在負載HCT-116結腸癌異種移植之裸小鼠中，藉由PXT-AI共治療異flu之治療功效增加。D.PXT-PA或PXT-APA之口服治療緩解因使用紫杉醇治療所致的體重損失。
圖3： A.在CD-1小鼠中藉由紫杉醇或長春新鹼誘發之周邊神經病變之分級及評分。0，正常；+，失去平衡；++，兩後肢麻痺；及+++，四肢麻痺。B.藉由靜脈內注射各種劑量之硫酸長春新鹼誘發之皮炎/脫毛之分級及評分。0，正常；+，脫毛面積<0.40cm2；++，脫毛面積為0.4-0.8cm2；及+++，脫毛面積>1cm2。
圖4： A.5-氟尿嘧啶核苷誘發之體重損失及其藉由PXT-AEI及胺磷汀(amifostine)緩解。治療之劑量及時程如所示。B.在負載A549肺癌異種移植之裸小鼠中藉由PXT-PA或PXT-APA緩解順鉑(cisplatin)誘發之體重損失。C.順鉑之抗腫瘤效應不受PXT-PA或PXT-APA影響。
圖5： A.藉由PXT-PA或PXT-APA刺激CD-1脾細胞增殖。A.B.劑量效應曲線之不同濃度及C.D.開始作用之時程之不同時間。B.多邊形圖展示PXT-PA、PXT-APA、紫杉醇(T)及異噁唑弗迪隆(fludelone)(Iso-FD)之兩種藥物組合對於活體外A549肺癌細胞在IC75、IC90及IC95效應水準上之協同作用或拮抗作用。綠實線表示協同作用(-)且棕色虛線表示拮抗作用(---)。線之鮮明度表示協同作用或拮抗作用之程度。使用CompuSyn軟體(24，25)自動生成圖表，其中 CI<1、=1及>1分別表示協同作用、累加效應及拮抗作用(3，25)。關於詳細實驗設計、資料分析及圖形之CompuSyn報告在補充附錄I中說明。
圖6：在CD-1小鼠中藉由PXT-PA緩解單次劑量輻射誘發之致死率。雌性CD-1小鼠，7週齡大，每組15隻小鼠，用0Gy之x-輻射治療對照組(◇)，第0天用7.5Gy單次劑量輻射治療(□)且用7.5Gy單次劑量與PXT-PA(1mg/kg，靜脈內，Q4Dx5)共治療(第-4、0、4、8、12天)(△)。A.存活動物之數目：第12天輻射治療組具有9/15死亡且與PXT-PA共治療之輻射組具有4/15死亡。第18天，輻射治療組具有11/15死亡而共治療組具有9/15死亡。B.體重變化：PXT-PA共治療自第0-14天未顯著緩解輻射誘發之體重損失，自第16天開始及其後體重損失恢復明顯。對照組體重在第0天為25.3±0.3gm。
圖7：在CD-1小鼠中藉由PXT-PA降低兩次劑量輻射誘發之致死率。雌性CD-1小鼠，10週齡大，每組15隻小鼠，用0Gy之x-輻射治療對照組(◇)，第(-1)及(7)天使用X-RAD320輻照器經7Gy×2之x-輻射治療(□)且經7Gy×2加上如上所述與PXT-PA(1mg/kg，靜脈內，Q4Dx5)共治療(第-4、0、4、8、12天)(△)。對於輻射治療組在第13天，15/15死亡且PXT-PA共治療組具有6/15死亡。在第15及18天，共治療組分別具有13/15及14/15死亡。
圖8：藉由PXT-PA、PXT-APA及胺磷汀保護輻射誘發之致死率。A.存活時程之卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線。每組由15隻八週齡大，體重為27.0±0.28gm之雌性CD-1小鼠組成。a.未經治療組(-)；b.經致死劑量之輻射(7.8Gy)治療；在第8-12天15/15小鼠死亡(□-□)；c.在如所示之日期進行輻射+PXT-PA(1mg/kg，靜脈內，Q4Dx5)治療；在第12-18天發生11/15死亡及在第45天具有4/15存活率(△-△)；d.輻射+PXT-APA(3mg/kg，靜脈內，Q4Dx5)，在第11-20 天發生15/15死亡(◇-◇)；e.輻射+胺磷汀(如所示50mg/kg，靜脈內，Q2Dx6)，在第13-17天期間7/15死亡(○-○)。B.藉由PXT-PA、PXT-APA或胺磷汀緩解輻射誘發之體重損失。
圖9：自如圖8中相同實驗獲得之CD-1小鼠的像片。A.未經治療對照，第11天；B-1及B-2，經7.8Gy輻射後第11天，兩隻小鼠在第12天死亡；C-1及C-2，輻射(7.8Gy)加上與胺磷汀(50mg/kg)共治療後第11天；D.輻射(7.8Gy)加上與PXT-PA(1mg/kg)共治療後第11天；E.輻射(7.8Gy)加上與PXT-APA(3mg/kg)共治療後第11天，在第22天所有小鼠死亡；F.輻射(7.8Gy)加上與胺磷汀(50mg/kg)共治療後第39天，在第45天8/15存活；及G.輻射(7.8Gy)加上與PXT-PA(1mg/kg)共治療後第39天，在第45天4/15存活。
功效及安全性為所有藥物之有用性的兩個主要決定因素。具有高功效及低毒性之準則藉由治療指數、中毒劑量與治療劑量之比(亦即，TDx/EDx)確定，其提供藥物效應選擇性之範圍(1，2)。此等兩種對立相對性因素為政府監管機構、醫學專業人員及相似患者主要關注點。由於缺乏治療有效性及/或不良副作用或嚴重毒性，當與現有類似治療物相比時新藥研發之高損耗比率佔大部分。
本發明涵蓋識別儘管帕那司托類似物先前已展示適用於降低毒性，但特定化合物對治療、降低或減輕如本文所揭示之某些毒性之嚴重度具有有利效果。在一些實施例中，化合物對具有超過已知帕那司托類似物及/或一流治療方法之有利效果。在一些實施例中，施用化合物以治療特定毒性為先前未知的。
在一些實施例中，本發明提供用於降低該等非所需藥物誘發之毒性的化合物及方法。在一些實施例中，本發明提供用於降低癌症治療誘發之毒性的化合物及方法。在一些實施例中，本發明提供一種用 於促進治癒或減輕由化學或輻射損害造成之損傷的方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物。在一些實施例中，本發明提供一種藉由向個體投與有效量之式I化合物使癌症治療中正常細胞上之有害效應最小化之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療或預防癌症之方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療微小轉移之方法，其包含向個體投與有效量之式(I)化合物之組合物。
適用於所提供方法之化合物的例示性實施例
在一些實施例中，本發明提供用於以單獨及組合形式描述於本文之類及子類中之方法的化合物。在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：R1及R2中之每一個獨立地為氫、羥基保護基或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環；R3為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基；及R4為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基。
在一些實施例中，R1及R2中之每一個為氫。
在一些實施例中，R1為氫。
在一些實施例中，R1為羥基保護基。
在一些實施例中，R1為視情況經取代之C1-C12脂族。在一些實施例中，R1為視情況經取代之C1-C12烷基。在一些實施例中，R1為視情況經取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R1為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R1為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R1為視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1為視情況經取代之C1-C12雜脂族。在一些實施例中，R1為視情況經取代之C3-C12雜環基。
在一些實施例中，R2為氫。
在一些實施例中，R2為羥基保護基。
在一些實施例中，R2為視情況經取代之C1-C12脂族。在一些實施例中，R2為視情況經取代之C1-C12烷基。在一些實施例中，R2為視情況經取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R2為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R2為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R2為視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R2為視情況經取代之C1-C12雜脂族。在一些實施例中，R2為視情況經取代之C3-C12雜環基。
在一些實施例中，R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環。在一些實施例中，R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之6-14員雜環。在一些實施例中，R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5員雜環。在一些實施例中，R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之6員雜環。在一些實施例中，R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之7員雜環。
在一些實施例中，R3為氫。
在一些實施例中，R3為視情況經取代之C1-C12脂族。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C1-C12烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之直鏈C1-C12烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C4-C12直鏈烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C4-C12分支鏈烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C5-C12分支鏈烷基。 在一些實施例中，R3為視情況經取代之C7烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之戊基。在一些實施例中，R3為正庚基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之己基。在一些實施例中，R3為正己基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C7烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之直鏈C7烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之分支鏈C7烷基。在一些實施例中，R3為庚基。在一些實施例中，R3為正庚基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C8烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之直鏈C8烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之分支鏈C8烷基。在一些實施例中，R3為辛基。在一些實施例中，R3為正辛基。
在一些實施例中，R3為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R3為視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R3為視情況經取代之C1-C12雜脂族。在一些實施例中，R3為視情況經取代之C3-C12雜環基。
在一些實施例中，R4為氫。
在一些實施例中，R4為視情況經取代之C1-C12脂族。在一些實施例中，R4為視情況經取代之C1-C12烷基。在一些實施例中，R4為視情況經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R4為乙基。在一些實施例中，R4為視情況經取代之C1-C6烯基。在一些實施例中，R4為乙烯 基。
在一些實施例中，R4為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R4為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R4為視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R4為視情況經取代之C1-C12雜脂族。在一些實施例中，R1為視情況經取代之C3-C12雜環基。
在一些實施例中，式I化合物具有式I-a結構：
其中R1、R2及R3中之每一個獨立地如本文之類及子類中以單獨及組合形式所定義且描述於其中。
在一些實施例中，式I化合物具有式I-b結構：
其中：R3如本文之類及子類以單獨及組合形式所定義且描述於其中；R5及R6中之每一個獨立地為氫、視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R5及R6與其所連接之碳原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員碳環基或雜環基環。
在一些實施例中，R5及R6中之每一個為氫。
在一些實施例中，R5為視情況經取代之C1-C12脂族。在一些實施 例中，R5為視情況經取代之C1-C12烷基。在一些實施例中，R5為視情況經取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R6為視情況經取代之C1-C12脂族。在一些實施例中，R6為視情況經取代之C1-C12烷基。在一些實施例中，R6為視情況經取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R5及R6中之每一個為視情況經取代之C1-C12脂族。在一些實施例中，R5及R6中之每一個為視情況經取代之C1-C12烷基。在一些實施例中，R5及R6中之每一個為視情況經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R5及R6中之每一個為甲基。
在一些實施例中，R5為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R5為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R6為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R6為視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R5為視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R6為視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R5為視情況經取代之C1-C12雜脂族。在一些實施例中，R5為視情況經取代之C3-C12雜環基。
在一些實施例中，R6為視情況經取代之C1-C12雜脂族。在一些實施例中，R6為視情況經取代之C3-C12雜環基。
在一些實施例中，R5及R6與其所連接之碳原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員碳環基或雜環基環。在一些實施例中，R5及R6與其所連接之碳原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員環。在一些實施例中，R5及R6與其所連接之碳原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環基環。
以下描繪例示性式I化合物：
所提供方法之例示性實施例
在一些實施例中，本發明提供一種用於促進治癒、減輕或預防由化學或輻射損害造成之損傷的方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於促進治癒或減輕由化學或輻射損害造成之損傷的方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於促進治癒由化學或輻射損害造成之損傷的方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於促進減輕由化學或輻射損害造成之損傷的方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物。在一些實施例中，損傷係由輻射損害造成。一般技術者瞭解多種輻射源可產生損害，例如(但不限於)輻射療法、放射性藥治法、使用輻射或放射性試劑之診斷法、核事故、核戰爭、核武器及核恐怖行動。在實施例中，輻射損害係由電磁輻射造成。個體可暴露於或易暴露於工作中之輻射，其中接近諸如試劑、礦物及/或武器之放射性物質，具有或不具有防護。在一些實施例中，輻射損害係由諸如來自外太空輻射之天 然輻射造成。當該個體在飛機或太空船上旅行、操作飛機或太空船或服務時，所提供方法之個體可暴露於或易受來自外太空之升高輻射影響。在一些實施例中，輻射損害係由諸如來自地球輻射之天然輻射造成。在一些實施例中，所提供方法之個體由於位置或海拔可暴露於或易受來自地球之升高輻射影響。在一些實施例中，輻射損害係由無線電離造成。
在一些實施例中，損傷係由癌症輻射療法造成。
在一些實施例中，損傷係由化學損害造成。在一些實施例中，化學損害係由有毒試劑造成。在一些實施例中，化學損害係由污染物造成。在一些實施例中，化學損害係由空氣、水或土壤中之污染物造成。
在一些實施例中，化學損害係由化學療法造成。一般技術者瞭解單獨或以組合形式投與化學治療藥物可對正常細胞及組織產生由損害引起之不期望的副作用(或損傷)。在一些實施例中，所提供方法促進治癒、減輕或預防由化學治療造成之該損傷。例示性化學治療藥物包括(但不限於)微管蛋白結合藥物、激酶抑制劑、烷化劑、DNA拓撲異構酶抑制劑、抗葉酸劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物、DNA抗代謝物、激素治療、類視黃素/三角肌、光動力學治療、細胞激素、血管生成抑制劑及抗有絲分裂劑。廣泛描述於此項技術中之更多實例包括(但不限於)WO2010/025272，其全部內容以引用的方式併入本文中。「微管蛋白結合藥物」係指微管蛋白之配位體或能夠結合α或β微管蛋白單體或其寡聚物、thereof、αβ微管蛋白雜二聚體或其寡聚物或聚合微管之化合物。例示性微管蛋白結合藥物包括(但不限於)：a)康普立停(Combretastatin)或其他芪類似物(Pettit等人，Can.J.Chern.,1982；Pettit等人，J.Org.Chern.,1985；Pettit等人，J.Nat.Prod.,1987；Lin等人，Biochemistry,1989；Singh等人，J.Org.Chern., 1989；Cushman等人，J.Med.Chern.,1991；Getahun等人，J.Med.Chern.,1992；Andres等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1993；Mannila,Liebigs.Ann.Chern.,1993；Shirai等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1994；Medarde等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1995；Pettit等人，J..Med.Chern.,1995；Wood等人，Br.J.Cancer.,1995；Bedford等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1996；Dorr等人，Invest.New Drugs,1996；Jonnalagadda等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1996；Shirai等人，Heterocycles,1997；Aleksandrzak K,Anticancer Drugs,1998；Chen等人，Biochem.Pharmacal.,1998；Ducki等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1998；Hatanaka等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1998；Medarde,Eur.J.Med.Chern.,1998；Medina等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1998；Ohsumi等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1998；Ohsumi等人，J.Med.Chern.,1998；Pettit GRetal.,J.Med.Chern.,1998；Shirai等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1998；Banwell等人，Aust.J.Chern.,1999；Medarde等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1999；Shan等人，PNAS,1999；Combeau等人，Mol.Pharmacal,2000；Pettit等人，J.Med Chern,2000；Pettit等人，Anticancer Drug Design,2000；Pinney等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,2000；Flynn等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,2001；Gwaltney等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,2001；Lawrence等人，2001；Nguyen-Hai等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,2001；Xia等人，J.Med.Chern.,2001；Tahir等人，Cancer Res.,2001；Wu-Wong等人，Cancer Res.,2001；Janik等人，Biooorg.Med.Chern.Lett.,2002；Kim等人，Bioorg Med Chern Lett.,2002；Li等人，Biooorg.Med.Chern.Lett.,2002；Nam等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,2002；Wang等人，J.Med.Chern.2002；Hsieh等人，Biooorg.Med.Chern.Lett.,2003；Hadimani等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,2003；Mu等人，J.Med. Chern,2003；Nam,Curr.Med.Chern.,2003；Pettit等人，J.Med.Chern.,2003；WO 02/50007、WO 02/22626、WO 02/14329、WO 01/81355、WO 01/12579、WO 01/09103、WO 01/81288、WO 01/84929、WO 00/48591、WO 00/48590、WO 00/73264、WO 00/06556、WO 00/35865、WO 00/48590、WO 99/51246、WO 99/34788、WO 99/35150、WO 99/48495、WO 92/16486、U.S.專利第6,433,012號、第6,201,001號、第6,150,407號、第6,169,104號、第5,731,353號、第5,674,906號、第5,569,786號、第5,561,122號、第5,430,062號、第5,409,953號、第5,525,632號、第4,996,237號及第4,940,726號及美國專利申請案第10/281,528序列號。文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；b)2,3-經取代苯并[b]噻吩(Pinney等人，Bioorg.Med.Chern.Lett.,1999；Chen等人，J.Org.Chern.,2000；U.S.專利第5,886,025號；第6,162,930號及第6,350,777號；WO 98/39323。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；c)2,3-二取代苯并[b]呋喃(WO 98/39323、WO 02/060872。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；d)二取代吲哚(Gastpar R,J.Med.Chern.,1998；Bacher等人，Cancer Res.,2001；Flynn等人，Bioorg.Med.Chern.Lett,2001；WO 99/51224、WO 01/19794、WO 01/92224、WO 01/22954；WO 02/060872、WO 02/12228、WO 02/22576、及U.S.專利第6,232,327號。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；e)2-芳醯基吲哚(Mahboobi等人，J.Med.Chern.,2001；Gastpar等人，J.Med.Chern.,1998；WO 01/82909。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；f)2,3-二取代二氫萘(WO 01/68654、WO 02/060872。該等文獻中 之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；g)苯并咪唑(WO 00/41669，其全文以引用的方式併入本文中)；h)查酮(Lawrence等人，Anti-Cancer Drug Des,2000；WO 02/47604。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；i)秋水仙鹼(Colchicine)、別秋水仙鹼(Allocolchicine)、硫代秋水仙鹼(Thiocolcichine)、軟海綿素(Halichondrin)B及秋水仙鹼衍生物(WO 99/02166、WO 00/40529、WO 02/04434、WO 02/08213、U.S.專利第5,423,753號、第6,423,753號。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)尤其N-乙醯基秋水仙醇前藥，ZD-6126；j)可艾斯林A及其衍生物(Gerwick等人，J.Org.Chern.,1994,Blokhin等人，Mol.Phamacol.,1995；Verdier-Pinard,Arch.Biochem.Biophys.,1999；WO 02/06267。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；k)多拉司他丁(Dolastain)，諸如多拉司他丁-10、多拉司他丁-15及其類似物(Pettit等人，J.Am.Chern.Soc.,1987；Bai等人，Mol.Pharmacal,1995；Pettit等人，Anti-Cancer Drug Des.,1998；Ponce,Curr.Pharm.Design,1999；WO 99/35164；WO 01/40268；U.S.專利第5,985,837號。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；l)埃博黴素(Epothilone)，諸如埃博黴素A、B、C、D及去氧埃博黴素A及B、弗迪隆(Fludelone)(Chou等人Cancer Res.65：9445-9454,2005，其全文以引用的方式併入本文中)，9,10-去氫-d去氧埃博黴素B(去氫迪隆(dehydelone))、異噁唑去氫迪隆(17-異噁唑去氫迪隆)、弗迪隆、異噁唑弗迪隆(17-異噁唑弗迪隆)，(Danishefsky等人，PNAS,v.105,35：13157-62,2008；WO 99/02514，U.S.專利第 6,262,094號，Nicolau等人，Nature,1997，公開號US2005/0 143429。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；m)Inadones(Leoni等人，J.Natl.Cancer Inst.,2000；U.S.專利第6,162,810號。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；n)熏草菌素(Lavendustin)A及其衍生物(Mu F等人，J.Med.Chern.,2003，其全部內容以引用的方式併入本文中)；o)2-甲氧雌二醇及其衍生物(Fotsis等人，Nature,1994；Schumacher等人，Clin.Cancer Res.,1999；Cushman等人，J.Med.Chern.,1997；Verdier-Pinard等人，Mol.Pharmacal,2000；Wang等人，J.Med.Chern.,2000；WO 95/04535、WO 01/30803、WO 00/26229、WO 02/42319及U.S.專利第6,528,676號、第6,271,220號、第5,892,069號、第5,661,143號及第5,504,074號。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；p)單四氫呋喃(「COBRA」；Uckun,Bioorg.Med.Chern.Lett.,2000；U.S.專利第6,329,420號。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；q)苯基阿夕斯丁(Phenylhistin)及其衍生物(Kanoh等人，J.Antibiot.,1999；Kano等人，Bioorg.Med.Chern.,1999；U.S.專利第6,358,957號。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；r)足葉草毒素(Podophyllotoxin)，諸如表葉毒素(Epidophyllotoxin)(Hammonds等人，J.Med.Microbial,1996；Coretese等人，J.Biol.Chem.,1977。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；s)根黴素(Rhizoxin)(Nakada等人，Tetrahedron Lett.,1993； Boger等人，J.Org.Chern.,1992；Rao等人，Tetrahedron Lett.,1992；Kobayashi等人，Pure Appl.Chern.,1992；Kobayashi等人，Indian J.Chern.,1993；Rao等人，Tetrahedron Lett.,1993。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；t)2-苯乙烯喹唑啉基-4(3H)-酮(「SQO」,Jiang等人，J.Med.Chern.,1990，其全部內容以引用的方式併入本文中)；u)海綿毒素(Spongistatin)及合成螺縮酮哌喃(spiroketal pyrans)(「SPIKET」；Pettit等人，J.Org.Chern.,1993；Uckun等人，Bioorgn.Med.Chern.Lett.,2000；U.S.專利第6,335,364號、WO00/00514。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；v)紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL®)、多烯紫杉醇(TAXOTERE®)及太平洋紫杉醇衍生物(U.S.專利第5,646,176號、WIPO公開號WO 94/14787,Kingston,J.Nat.Prod.,1990；Schiff et al,Nature,1979；Swindell等人，J.Cell Biol.,1981。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；x)長春花屬生物鹼諸如長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、去乙醯長春醯胺(Vindesine)、長春氟寧(Vinflunine)、長春瑞濱(Vinorelbine)(NAVELBINE®)(Owellen等人，Cancer Res.,1976；Lavielle等人，J.Med.Chern.,1991；Holwell等人，Br.J.Cancer.,2001。該等文獻中之每一個之全部內容均以引用的方式併入本文中)；及y)維爾斯它汀(Welwistatin)(Zhang等人，Molecular Pharmacology,1996，其全部內容以引用的方式併入本文中)。
微管蛋白結合藥物之例示性特定實例包括(但不限於)別秋水仙鹼、胺福尼爾(amphethinile)、白屈菜鹼(chelidonine)、秋水仙鹼(colchicide)、秋水仙鹼(colchicine)、考布他汀(combrestatin)AI、考布 他汀A4、考布他汀A4磷酸、考布他汀3、考布他汀4、念珠藻環肽、可艾斯林(curacin)A、deo-多拉司他丁10、去氧埃博黴素A、去氧埃博黴素B、二羥基五甲氧基黃酮、多烯紫杉醇、多拉司他丁10、多拉司他丁15、表葉毒素、埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C、埃博黴素D、依託泊苷(etoposide)、9,10-去氫-去氧埃博黴素B(去氫迪隆)、異噁唑去氫迪隆(17-異噁唑去氫迪隆)、弗迪隆、異噁唑弗迪隆(17-異噁唑弗迪隆)、灰黃黴素(griseofulvin)、軟海綿素B、異秋水仙鹼(isocolchicine)、熏草菌素A、甲基-3,5-二碘-4-(4'-甲氧苯氧基)苯甲酸酯、N-乙醯基秋水仙醇、N-乙醯基秋水仙醇-O-磷酸、N-[2-[(4-羥苯基)胺基]-3-吡啶基]-4-甲氧苯磺醯胺、諾考達唑(nocodazole)、太平洋紫杉醇、考布他汀(phenstatin)、苯基阿夕斯丁、雲杉新甙(piceid)、足葉草毒素、白藜蘆醇(resveratrol)、根黴素、血根鹼(sanguinarine)、海綿毒素1、五加前胡脂素(steganacin)、紫杉醇、替尼泊甙(teniposide)、硫代秋水仙鹼、長春新鹼、長春鹼、welwistatin、(Z)-2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧苯基)乙烯基]苯胺、(Z)-3,5,4'-三甲氧基芪(R3)、2-芳基-1,8-啶基-4(1H)酮、2-(4'-甲氧苯基)-3-(3',4',5'-三甲氧苯甲醯基)-6-甲氧苯并[b]噻吩、2-甲氧基雌二醇、2-苯乙烯喹唑啉基-4(3H)酮、5,6-二氫吲哚基(2,1-a)異喹啉及10-脫乙醯基巴卡丁III。
在一些實施例中，本發明提供一種藉由向個體投與有效量之式I化合物，最小化或防止癌症治療中正常細胞上之有害效應之方法。在一些實施例中，本發明提供一種藉由向個體投與有效量之式I化合物使癌症治療中正常細胞上之有害效應最小化之方法。上文及此處中描述包括(但不限於)輻射及化學療法之例示性癌症療法。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療或預防癌症之方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物。在一些實施例中，個體先前 已經受或目前正經受輻射療法。在一些實施例中，所提供方法進一步包含向個體施以另一抗癌療法。在一些實施例中，所提供方法進一步包含向個體施以輻射療法。在一些實施例中，同時施以輻射療法與式I化合物。在一些實施例中，在式I化合物之前施以輻射療法。在一些實施例中，在式I化合物之後施以輻射療法。在一些實施例中，所提供方法進一步包含向個體施以化學療法。在一些實施例中，化學療法與式I化合物同時施以。在一些實施例中，在式I化合物之前施以化學療法。在一些實施例中，在式I化合物之後施以化學療法。包括化學治療藥物之例示性輻射及化學療法描述於上文及此處之類及子類中，且為此項技術(包括(但不限於)WO 2010/025272)所熟知，其全部內容以引用的方式併入。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療或預防微小轉移之方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物之組合物。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療微小轉移之方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物之組合物。在一些實施例中，個體在經輻射療法治療後實現緩解。在一些實施例中，個體在經化學療法治療後實現緩解。
所提供方法適用於治療之例示性損傷或有害效應包括(但不限於)體重損失、脫髮、周邊神經病變、脫髪、發炎、肝中毒、骨髓抑制、皮炎或胃腸道中毒。在一些實施例中，損傷或有毒效應為體重損失。在一些實施例中，損傷或有毒效應為脫髮。在一些實施例中，損傷或有毒效應為周邊神經病變。在一些實施例中，損傷或有毒效應為脫髪。在一些實施例中，損傷或有毒效應為發炎。在一些實施例中，損傷或有毒效應為肝中毒。在一些實施例中，損傷或有毒效應為骨髓抑制。在一些實施例中，損傷或有毒效應為骨皮炎。在一些實施例中，損傷或有毒效應為胃腸道中毒。
在一些實施例中，所提供方法中之癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，所提供方法中之癌症係選自肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、胰臟癌、皮膚癌、神經膠質瘤癌及神經母細胞瘤癌。
在一些實施例中，所提供方法降低致死率。
在一些實施例中，所提供化合物比已知化合物具有更佳及/或更寬保護效應。作為非限制性實例，胺磷汀特別適用於無線電離防護；相比之下，所提供化合物亦使個體免受癌症化學治療誘發之毒性。在一些實施例中，所提供化合物除無線電保護效應以外，降低化學治療誘發之體重損失、周邊神經病變、脫髪、致死率及血液中毒及胃腸道中毒。
在一些實施例中，本發明提供一種藉由向個體投與有效量之式I化合物降低或預防損傷或最小化由化學品或輻射造成之人為、意外、天然或環境災難事件中之有害效應的方法。
上文及此處在類及子類中單獨及以組合形式廣泛地描述所提供方法中之式I化合物的例示性實施例。
調配物
本發明提供用於所提供方法之醫藥組合物，其包含本文所揭示之作為活性成分，視情況與醫藥學上可接受之載劑組合的任何化合物。本發明之醫藥組合物可進一步包含其他治療活性成分(例如化學療劑及/或緩解劑)。舉例而言，緩解性治療涵蓋止痛藥、抗噁心藥物及抗暈藥物。另外，化學療法、放射療法及手術均可使用，包括緩解劑(亦即，在不進行治療之情況下減輕症狀；例如用於縮小腫瘤及減少壓力、出血、疼痛及癌症之其他症狀)。
本發明之化合物可與醫藥學上可接受之載劑組合以形成醫藥組合物。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥學上可接受 之組合物的各種載劑及用於製備其之已知技術。在某些實施例中，醫藥組合物包括醫藥學上可接受之量之式I化合物。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療宿主及特定投藥模式而定。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將通常為產生治療效果之化合物的量。一般而言，此量將在活性成分之約1%至約99%，約5%至約70%或約10%至約30%範圍內。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、香料及香味劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水可溶抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油可溶抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明之調配物包括適於口服、經鼻、局部(包括口腔及舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投藥之調配物。調配物可便利地以單位劑型提供且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。在某些實施例中，本發明之調配物包含選自由以下組成之群的賦形劑：環糊精、脂質體、微胞成型劑(例如膽汁酸)及聚合載劑(例如聚酯及聚酸酐)；及本發明化合物。在某些實施例中，以上提及之調配物使本發明之化合物經口生物可用。
製備此等組合物之方法包括使本發明之化合物與載劑及視情況選用之一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均一且精細地結合且接著(若需要)使產物成形來製備調配物。
適於口服之本發明之調配物可為膠囊、藥包、丸劑、錠劑、口含劑(使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠)、散劑、顆粒劑之形式，或水性或非水性液體中之溶液或懸浮液之形式，或水包油或油包水之液體乳液之形式，或酏劑或糖漿之形式，或片劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或漱口劑之形式及其類似形式，各含有預定量之作為活性成分之本發明化合物。本發明之化合物亦可作為大丸劑、舐劑或糊劑之形式投與。
在用於口服之本發明之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物)中，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下任一者混合：填充劑或補充劑(諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸)、黏合劑(諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠)、保濕劑(諸如甘油)；崩解劑(諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；阻溶劑(諸如石蠟)；吸收促進劑(諸如第四銨化合物)；濕潤劑(諸如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯及非離子界面活性劑)、吸附劑(諸如高嶺土及膨潤土)；潤滑劑(諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物)及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose、milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的經填充軟明膠膠囊及硬明膠膠囊中的填充劑。
可藉由視情況與一或多種附屬成分壓縮或模塑來製備錠劑。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可在適合之機器中製造經模製錠劑，其中粉末狀化合物之混合物經惰性液體稀釋劑濕潤。
可視情況獲得或製備具有塗層及殼層(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他塗層)之本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑)。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所要釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中之活性成分緩慢或控制釋放。其可經調配用於快速釋放，例如冷凍乾燥。其可由(例如)經由持留細菌之過濾器過濾或藉由以可在使用之前立即溶解於無菌水中或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物的形式併入殺菌劑而得以滅菌。此等組合物視情況亦可含有遮光劑且可為視情況以延遲方式僅僅或較佳將活性成分釋放於胃腸道某一部分中之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可為微囊化形式，若適當，則與一或多種上述賦形劑一起微囊化。
用於口服本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型可含有通常用於該項技術之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香味劑及防腐劑。
除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投藥之本發明醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種本發明之化合物與一或多種包含(例如) 可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯之適當無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，而在體溫下為液體，且因此融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物。
適於陰道投藥之本發明調配物亦包括含有諸如此項技術中已知之適合載劑之子宮托、止血塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。
用於局部或經皮投藥之本發明之化合物的劑型包括散劑、噴霧、藥膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與任何可需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
藥膏、糊劑、乳膏及凝膠除本發明之活性化合物外亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
散劑及噴霧除本發明之化合物外可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
皮膚貼具有提供控制本發明之化合物至身體之傳遞的額外優勢。可將化合物溶解或分散於適當介質中來製造該等劑型。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。可提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制該通量之速率。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。
適於非經腸投藥之本發明之醫藥組合物包含與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或 可僅在使用之前復水成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末組合之本發明之一或多種化合物，該等組合物可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與預計接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適當混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用塗層物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所要粒徑及藉由使用界面活性劑維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物作用於主體化合物可藉由包含各種抗菌劑及抗真菌劑來確保，例如對氧苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸及其類似物。亦可需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包含延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在某些狀況下，為延長藥物效應需要減少皮下或肌肉注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。
可注射積存形式藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成本發明之化合物的微囊封基質而製成。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中而製備。
藥物溶離形式包括經塗佈或加藥血管內支架及可植入裝置。藥 物溶離血管內支架及其他裝置可經化合物或醫藥製劑塗佈且可進一步包含用於時間釋放設計之聚合物。
在某些實施例中，經口投與化合物或醫藥製劑。在其他實施例中，靜脈內投與化合物或醫藥製劑。在某些實施例中，化合物經由可分裂連接體附著至經導管投與之固體載體上。替代投藥途徑包括舌下、肌肉內及經皮投藥。
當本發明之化合物以藥物形式向人類及動物投與時，其可自身給出或以含有例如0.1%至99.5%或0.5%至90%活性成分與醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組合物形式給出。
本發明之製劑可經口、非經腸、局部或經直腸給與。其當然以適用於各投與途徑之形式給與。舉例而言，其係以錠劑或膠囊形式投與，藉由注射、吸入投與，以眼部洗劑、藥膏、栓劑等形式投與，藉由注射、輸注或吸入投與；藉由洗劑或藥膏局部投與及藉由栓劑經直腸投與。
此等化合物可藉由任何適當投藥途徑投與人類及其他動物以供治療，該等投藥途徑包括經口、經鼻(例如霧劑，噴霧)、經直腸、陰道內、非經腸、池內及局部(如以散劑、藥膏或滴液，包括經頰及舌下)。
不考慮所選擇之投藥途徑，可以適當水合形式使用之本發明之化合物及/或本發明之醫藥組合物藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準可變化以獲得有效達成特定患者所需治療反應、組合物及投藥模式而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量水準視多種因素而定，包括所用本發明之特定組合物或其酯、鹽或醯胺的活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排泄或代謝速率、治療持續時間、與所用特定化合物組合之其他藥 物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史及醫藥技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地決定及開出所需有效量之醫藥組合物。舉例而言，醫師或獸醫開始可以低於為達成所要治療效應所需之水準給藥醫藥組合物中所用之本發明化合物，且隨後逐漸增加劑量直至達成所要效應。
在一些實施例中，長期向個體提供本發明之化合物或醫藥組合物。長期治療包括持續很長一段時間的任何形式之重複投藥，諸如一或多個月、一個月與一年之間、一或多年或更長時間的重複投藥。在許多實施例中，長期治療涉及在整個個體壽命中重複投與本發明之化合物或醫藥組合物。較佳長期治療包括常規投藥，例如一天一或多次、一週一或多次或一個月一或多次。一般而言，本發明化合物之適合劑量(諸如日劑量)應為有效產生治療效應之最低劑量之化合物的量。該類有效劑量一般將視上述因素而定。通常當用於達成指定效應時，投與患者之本發明化合物之劑量應在每天每公斤體重約0.0001至約100mg範圍內。較佳地日劑量應在每公斤體重0.001至50mg化合物及甚至更佳每公斤體重0.01至10mg化合物範圍內。但是可使用較低或較高劑量。在一些實施例中，投與個體之劑量可根據個體生理學因年齡、疾病進展、重量或其他因素所致之變化進行改良。
若需要，則活性化合物之有效日劑量可以全天以適當間隔視情況以單位劑型分開投與之2、3、4、5、6或更多亞劑量來投與。
儘管對於本發明之化合物有可能單獨投與，但較佳作為如上文所述之醫藥調配物(組合物)投與該化合物。
本發明之化合物可藉由與其他藥物類似經調配用於以任何適用於人類或獸醫藥物之方式投藥。本發明提供包含本發明化合物之醫藥組合物之套組。在某些實施例中，該等套組包括本發明之化合物與另 一化學治療劑之組合。該等藥劑可分開封裝或一起封裝。套組視情況包括開藥方之說明。在某些實施例中，套組包括多個劑量之每種藥劑。套組可包括足量之各組分以對個體進行一週、兩週、三週、四週或多個月之治療。套組可包括化學療法之一個完整週期。在某些實施例中，套組包括化學療法之多個週期。
例證
縮寫：PXT：帕那司托或(3R,9R,10R)十七-1-烯-4,6-二炔-3,9,10-三醇；PXT-A：PXT-9,10-縮丙酮化物；PXT-AI：3-表-PXTA；PXT-AEI：1,2-二氫-3-表-PXT-A；PXT-PA：PXT一級醇或1,2-去乙基-PXT；PXT-APA：PXT一級醇縮丙酮化物或1,2-去乙基-PXT-A；紫杉醇：太平洋紫杉醇；VCR：硫酸長春新鹼；5-FU：5-氟尿嘧啶核苷；FCD：福卡瑞醇(flacarindiol)；PBMC：周邊血液單核細胞；Q2D及Q4D：分別為每兩天及每四天；MTD：最大耐受劑量；NO：一氧化氮；COX2：環加氧酶-2；TI：治療指數；CI：複合指數，CI<1、=1及>1分別表示協同作用、累加效應及拮抗作用；DRI：劑量降低指數，DRI=1、>1及<1分別表示無劑量降低、有利劑量降低及非有利劑量降低；ED x ：x%有效程度之劑量；TD x ：x%有毒程度之有毒劑量；IC x ：x%效應程度之抑制濃度；弗迪隆：26-三氟-(E)-9,10-去氫-12,13-去氧-埃坡黴素B；異去氫迪隆(Isodehydelone)：17-異-噁唑-9,10-去氫-12,13-去氧-埃坡黴素B；Iso-FD或Iso-flu：17-異-噁唑-弗迪隆。
在癌症化學療法或輻射療法中，由於目標為選擇性抑制、殺死或根除活體內癌細胞而非正常細胞，因此毒性為特別關注點。目前，細胞毒性抗癌劑仍為癌症治療之支柱且其治療潛能視如上所述之治療指數而定。治療指數可為單一藥物在其最佳使用條件或最大耐受劑量(MTD)下的固有特性。但是，在真實實踐中，大部分可怕疾病(諸如 癌症及AIDS)之治療很少使用單一藥劑，確切地說組合使用多種藥物。當使用兩種或兩種以上藥物時，可將其分成兩類：(i)組合療法，其中各藥物單獨具有一定治療效應。其間/其中藥理學相互作用為「相互」且可藉由複合指數(CI)演算法定量確定，其中CI<1、=1、>1分別表示協同作用、累加效應及拮抗作用；(ii)補充療法為其中至少一種藥物為治療有效的且第二或補充藥物單獨不具有或具有極小效應。但藉由合併兩者，其增強、加強治療效應或降低治療劑誘發之毒性。此等相互作用為「單邊」且其量化僅需要簡單表述(諸如在不引起CI之情況下，治療效應之增強、加強或毒性之緩解、減輕或降低百分比或倍數)。
在過去數十年治療調整之大部分注意力已集中於尋求組合療法或包括輻射療法之多模式療法中之「協同作用」。迄今為止在減輕癌症治療中毒性之方法上幾乎無進展。
最顯著補充癌症化學療法為使用依泊汀(epogen)或優保津(neupogen)類型產品以減輕血液中毒之後果。2008年最新調查表明全球癌症藥物市場總計為約900億美元。其中五種血液補充劑(依泊汀，2.6；普賽特(Procuit)2.9；安然愛思普(Aranesp)，4.2；優保津，1.23及努拉曲(Neulastra)，2.7)總計構成136.3億美元。相比之下，七種主要細胞毒性癌症藥物(克癌易(Taxotere)2.6；格列維克(gleevec)3.1；奧沙利鉑(Oxalinplatin)1.6；亮丙瑞林(Leuprolide)1.6；健擇(Gemzar)1.6；卡培他濱(Capicitabine)1.0及伊立替康(Irinotecan)1.0)總計構成125億美元，因此補充療法為高需求的。但是，應注意紅血球生成素或G-CSF僅為補救補充療法，其用於補充造血不足且實際上不為本身直接作用於降低藥物誘發之毒性的完全補充療法。
在一些實施例中，所提供本發明化合物具有活體外及活體內範圍廣泛之細胞保護效應。在不希望受理論限制之情況下，所提供化合 物可包括以下作用機制之組分，該等作用機制包括：
i.誘導細胞保護II期藥物代謝酶，諸如NAD(p)H、醌氧化還原酶1(NQO1)、麩胱甘肽S-轉移酶及諸如過氧化氫酶之抗氧化酶
ii.抑制脂質過氧化。Nrf2/ARE路徑之激活引起抗氧化及親電子應力之細胞保護；
iii.保護由一氧化氮(NO)過度產生誘發之細胞死亡；
iv.抑制一氧化氮、環加氧酶-2(COX2)及前列腺素E-2形成；
v.抑制膽固醇乙醯基轉移酶；及
vi.清除造成DNA損害之游離自由基的抗氧化能力。
實例1：活體外輕度細胞毒性及活體內相對無毒
大部分化合物具有抗CCRF-CEM細胞生長之μM範圍內的IC50值(圖1A)。活體內，以30-75mg/kg靜脈內投與PXT抑制MX-1乳癌異種移植生長14%且以50-100mg/kg投與抑制50%(圖1B)。經分別抑制MX-1異種移植腫瘤57%及85%之PXT-PA(30mg/kg，Q4Dx5，靜脈內)及PXT-AME(30mg/kg，Q4Dx5)治療亦觀測到類似抗腫瘤效應(圖1C)。單次劑量之PXT-PA(60mg/kg，靜脈內)持續12天未減輕CD-1小鼠中之體重，且以高達180mg/kg之劑量靜脈內僅減輕體重5%(資料未展示)。最顯著觀察為以上治療效應出現在如藉由治療期間體重沒有變化所指示之無毒位準之PXT下(圖1B)。
PXT-PA相對無毒。靜脈內注射50mg/kg PXT-PA使體重減輕<3%。其為穩定且具有口服活性。
實例2：藉由PXT-PA及PXT-APA緩解紫杉醇誘發之體重損失
在CD-1小鼠中，每日重複高劑量之紫杉醇(37mg/kg，靜脈內)持續4天在第6天使體重減輕18%。在第(-3)、0、3、6天與C-15聚乙炔、1mg/kg及5mg/kg PXT-APA靜脈內共治療使體重分別減輕15%及12%(圖2A)。
展示經不同劑量、時程及方案藉由PXT-PA及PXT-APA緩解紫杉醇誘發之體重損失的其他結果呈現在表2中。
實例3：藉由經口投藥緩解化學療法誘發之毒性
在負載HCT-116結腸癌異種移植之裸小鼠中，經異去氫迪隆治療(第12天10mg/kg，第29及49天7.5mg/kg，6小時靜脈內輸注)導致各劑量之顯著體重下降(圖2B)。各劑量誘發之毒性藉由經PXT-AI共治療(50mg/kg，Q6Dx10，口服)顯著緩解。異去氫迪隆治療組在第26及64天具有兩例死亡；共治療組沒有死亡表明在降低嚴重毒性中有重要改進。在第24天兩組腫瘤抑制為96%表明共治療未阻礙異去氫迪隆治療功效，但顯著降低異去氫迪隆誘發之致死率。
負載HCT-116結腸癌異種移植之裸小鼠(n=6)經異弗迪隆(25mg/kg，6小時靜脈內輸注，Q12Dx3)治療導致腫瘤縮小且其中1/6小鼠腫瘤完全緩解(CR)，然而經PXT-AI(10mg/kg，靜脈內注射，Q3Dx3及Q6Dx3)共治療導致更大程度腫瘤縮小及2/6腫瘤CR(圖2C)。因此，經PXT-AI共治療提高腫瘤收縮率(p<0.1)且自1/6至2/6小鼠改良iso-flu誘發之CR。在負載HCT-116裸小鼠中使用iso-flu，PXT-AI之類似實驗指示經PXT-AI共治療導致藉由iso-flu誘發之體重損失顯著降低(p<0.05)，如較早公開(6)。PXT-AI不僅緩解化學治療毒性且亦提高iso-Flu之治療功效。
對於CD-1小鼠，每日重複劑量之紫杉醇持續5天，在第7天誘發體重損失20%。經第(-2)、0、3、6天口服PXT-PA(10mg/kg)或PXT-APA以及靜脈內注射PXT-PA(5mg/kg)共治療均顯著緩解體重損失(p<0.05)(圖2D)。PXT-PA藉由靜脈內注射或經口投與均為有效，其中口服劑量僅為靜脈內劑量之兩倍以產生相同效應。結果指示藉由經口途徑投與PXT具有良好生物可用性。
實例4：減輕紫杉醇或長春新鹼誘發之周邊神經病變
已知紫杉醇及長春新鹼二者用於誘發嚴重周邊神經病變。吾等已開發用於對嚴重程度評分之半定量方法且將PXT用於減輕此神經毒性。如圖3所示，將周邊神經病變分級為：0，正常；+，失去平衡；++，兩後肢麻痺；+++，四肢麻痺及死亡。持續3至4週計算累積得分，如表1中所示。
在CD-1小鼠中在第24天硫酸長春新鹼(1.2mg/kg，Q2Dx8，第0-14天靜脈內)得71分(表1)。經PXT-AEI(15mg/kg，第(-4)至16天靜脈內Q4Dx6)共治療使得分降至26。經相同共治療時程，PXT-AEI(15mg/kg)及PXT-PA(5mg/kg)分別使得分降至26及3。應注意VCR治療組導致2/12死亡，而經PXT-AME、PXT-AEI及PXT-PA共治療具有1/12、0/12及0/12致死率(表1)。
藉由PXT-PA、PXT-APA、PXT-AEI及PXT-AME緩解紫杉醇誘發之周邊神經病變概述於表2A中。不同劑量及時程之紫杉醇及不同劑量及時程之AEI、PA、AME、AEI及APA的實驗概述於表2B中。對於經紫杉醇或VCR密集治療，已發生CD-1小鼠死亡。PXT之共治療組中之每一個展示紫杉醇或VCR誘發之致死率一致性降低(表2C)。
實例5：時程及共治療
當在第0、2、4天靜脈內投與VCR(1.2mg/kg，Q2Dx3)以誘發CD-1小鼠(64天大，雌性)體重損失及周邊神經病變時，在第(-3)、0、3、6天(預治療)、在第0、3、6天(同時共治療)及在第3、6天(後治療)提供PXT-PA(5 mg/kg，靜脈內)。在第8天評估體重損失及神經病變減輕之結果。經PXT-PA預共治療及後共治療皆展現所需藥理學活性。
當在第9天提供第4劑量VCR之以上實驗時，在第18及24天記錄經預共治療、同時共治療及後共治療之結果。結果展示於表3B中。在此長期實驗中，所有三個時程均展示體重損失及累積周邊神經病變得分降低。
對PXT-APA進行類似實驗但使用92天大雌性CD-1小鼠(表3C)。結果在第8天呈現。所有三個共治療時程均緩解體重損失。
在第18及24天較長期評價在緩解體重損失及周邊神經病變得分上產生類似結論(表3D)。新發現VCR誘發大齡小鼠(在實驗開始時92天大)皮炎/脫毛。VCR誘發之皮炎/脫毛在發病率以及累積半定量得分中均降低。在圖3B中說明皮炎/脫毛評分之實例。
實例6：降低CD-1小鼠中藉由5-FU誘發之致死率
如圖4A中所示，5-FU，125mg/kg，Q2Dx3，靜脈內展示體重顯著下降。經無毒劑量之PXT-AEI(30mg/kg，Q2Dx5，靜脈內)或胺磷汀(100mg/kg，Q2Dx5)共治療顯著緩解因5-FU所致之體重損失。
針對5-FU，50-150mg/kg，靜脈內Q2Dx3進行劑量致死率關係(表4A)。經PXT-AEI(30mg/kg)或胺磷汀(100mg/kg)共治療均降低至總致死率，自5-FU之35/50至共治療中之29/50。吾等較早報導(6)對於經輻射治療之小鼠，PXT-AEI降低輻射誘發之體重損失且延長壽命跨度。熟知胺磷汀作為輻射保護劑用於降低電離毒性(23)，但對於化學誘發之毒性，PXT-AEI在劑量基礎上遠比胺磷汀更加有效。
實例7：PXT-PA及PXT-APA在不降低順鉑療效之情況下緩解順鉑誘發之毒性
在第0、3、6天以4、4、2mg/kg靜脈內投與順鉑誘發負載A549肺癌異種移植之裸小鼠中之體重損失。最大體重損失發生在第9天，且隨後開始恢復(圖4B)。經PXT至PA(1.5mg/kg，在第0、3、6、9天靜脈內)或PXT-APA(5mg/kg，在第0、3、6、9天靜脈內)共治療顯著緩解體重損失(p<0.01)。在相同實驗中，順鉑抑制A549異種移植生長50%。經PXT-PA或PXT-APA共治療未影響順鉑之治療效應(圖4C)。
實例8：活體外刺激脾細胞增殖之雙相劑量效應曲線及延遲時間效應曲線
藉由PXT-PA及PXT-APA之CD-1小鼠脾細胞刺激效應之劑量效應關係明顯展示其0.25-0.5μM頂點濃度下之雙相效應(圖5A)。此等濃度大大低於其抑制細胞生長之IC50。刺激脾細胞增殖之時間效應曲線展示明顯延遲效應之開始。最大刺激效應發生在第48-72小時，對於活體外分析其極不尋常。此等獨特動態現象表明相當複雜調節效應。增殖藉由如先前所述(6)決定將[3H]胸苷併入DNA中來量測。類似，雙相結果亦在人類周邊血液單核細胞(PBMC)中觀測到(資料未展示)。
實例9：與癌症治療劑組合時之協同作用
藥物組合普遍用於癌症研究、癌症治療及臨床實踐中，其針對癌症治療很少使用單一藥物。在不希望受理論限制之情況下，使用質量作用定律之中效原理及其複合指數(CI)定理，協同作用或拮抗作用可藉由使用用於自動模擬之CompuSyn軟體來量化確定，其中CI<1、=1及>1分別指示協同作用、累加效應及拮抗作用。已選擇兩種細胞毒性抗癌劑(紫杉醇及異噁唑弗迪隆)用於兩種藥物與PXT-PA或PXT-APA之組合。如圖5B中所示，對於人類A549肺癌細胞，協同作用或拮抗作用之程度可量化確定不同效應位準，如藉由電腦生成A549肺癌細胞之多邊形圖所示。在不意圖受理論限制之情況下，在高效應位準(例如在IC90或IC95下)下協同作用傾向於較強。但是，兩種微管穩定抗癌劑之組合(紫杉醇+Iso-FD)展示拮抗效應。在不希望受理論限制之情況下，此等資料應適用於未來研發涉及此等試劑之組合癌症療法。
實例10：藉由PXT-PA緩解輻射誘發之毒性及致死率
如圖6A中所示，單次劑量輻射(7.5Gy)誘發CD-1小鼠之致死率藉由低劑量PXT-PA(1mg/kg，靜脈內Q4Dx5)降低20%。由於LD73下劇烈輻射毒性，藉由輻射誘發之體重損失持續兩週不顯著(圖6B)。但是，對於共治療組剩餘存活動物之體重恢復速率更快。對CD-1小鼠 進行重複劑量輻射(7Gy×2，在第(-1)及7天導致在第13天15/15死亡。但是，PXT-PA共治療組在第13天僅具有6/15死亡(圖7)。延長觀察展示共治療組在第17天具有2/15存活率且在第20天具有1/15存活率。更多資料呈現於圖8及圖9中。
胺磷汀為目前唯一經FDA審批通過之無線電保護劑。每四天以1mg/kg靜脈內投與PXT-PA五次使輻射誘發之CD-1小鼠致死率降低為每兩天以50mg/kg靜脈內投與胺磷汀六次之一半。兩種化合物展示鐘形劑量-保護效應關係。
吾等資料展示癌症化學治療劑誘發之活體內毒性可藉由所提供化合物及方法顯著緩解。用於以上實例之化學治療劑包括紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新鹼、5-FU、異噁唑弗迪隆、異去氫迪隆、順鉑及環磷醯胺(cyclophosphamide)。試劑亦係指輻射療法。測試CD-1小鼠或負載異種移植腫瘤之裸小鼠、幼齡及老齡、雄性或雌性之鼠模型。尤其，在所呈現實例中之誘發毒性研究包括體重損失、血液毒性、皮炎/脫毛、周邊神經病變及死亡。
在一些實施例中，所提供化合物作為影響路徑之網路上游的調節分子。在一些實施例中，所提供化合物可誘導諸如NQO1，GHS S-轉移酶之細胞保護II期藥物代謝酶。在一些實施例中，所提供化合物可誘導諸如過氧化氫酶之抗氧化酶。在一些實施例中，所提供化合物可抑制脂質過氧化。在一些實施例中，所提供化合物可激活Nrf2/ARE路徑。在一些實施例中，所提供化合物抑制氧化及親電子應力。在一些實施例中，所提供化合物可抑制一氧化氮及前列腺素E-2形成及清除放射性DNA裂解之游離自由基。
* 使用CompuSyn軟體(24)之詳細實驗設計及資料分析在補充附錄I中提供。已應用質量作用定律之中效方程式及複合指數定理(3，4)。
† Dm、m及r分別表示效能(中效濃度)、動態次序(劑量效應曲線形狀)及與質量作用定律(質量作用定律之線性相關係數)一致性(3)。此等值係自基於使用CompuSyn軟體(24)之中效方程式之劑量效應分析獲得。
‡ 複合指數(CI)<1、=1及>1分別量化確定協同作用、累加效應及拮抗作用(4)。
§ 劑量降低指數(DRI)指示當與單獨各藥物之劑量相比時，在給定效應程度下組合中之各藥物之劑量降低(濃度降低)多少倍。DRI=1、>1及<1分別指示無劑量降低、有利劑量降低及不利劑量降低(3，24)。
# 診斷基於IC95有效程度下之CI值。分級診斷系統如參考3中所表示，表4已使用。

Claims (46)

  1. 一種用於促進治癒或降低由化學或輻射損害造成之損傷的方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2中之每一個獨立地為氫、羥基保護基或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環；R3為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基；及R4為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基。
  2. 如請求項1之方法，其中該損傷係由輻射損害造成。
  3. 如請求項2之方法，其中該輻射損害係由輻射療法造成。
  4. 如請求項3之方法，其中該輻射療法係用於癌症治療。
  5. 如請求項2之方法，其中該輻射損害係由暴露於核事故造成。
  6. 如請求項2之方法，其中該輻射損害係由暴露於核恐怖行動或核武器造成。
  7. 如請求項2之方法，其中該輻射損害係由天然輻射造成。
  8. 如請求項7之方法，其中該輻射損害係由來自外太空或地球之輻射造成。
  9. 如請求項1之方法，其中該損傷係由化學損害造成。
  10. 如請求項9之方法，其中該損傷係由癌症化學療法造成。
  11. 如請求項1之方法，其中該損傷為體重損失、周邊神經病變、脫髪、發炎、肝中毒、骨髓抑制、皮炎或胃腸道中毒。
  12. 一種最小化癌症療法中對正常細胞之有害效應的方法，其藉由向個體投與有效量之式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2中之每一個獨立地為氫、羥基保護基或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環；R3為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基；及R4為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基。
  13. 如請求項12之方法，其中該癌症療法為輻射療法或化學療法。
  14. 一種用於治療或預防癌症之方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2中之每一個獨立地為氫、羥基保護基或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環；R3為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基；及R4為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基。
  15. 如請求項14之方法，其中該個體先前已經受或目前正經受輻射療法。
  16. 如請求項14之方法，其進一步包含向該個體投與另一抗癌劑。
  17. 如請求項16之方法，其中該抗癌療法為輻射療法。
  18. 如請求項17之方法，其中該輻射療法與該式I化合物同時、在其之前或在其之後施以。
  19. 如請求項16之方法，其中該癌症療法為化學療法。
  20. 如請求項19之方法，其中該化學療法與該式I化合物同時、在其之前或在其之後施以。
  21. 一種用於治療微小轉移之方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物之組合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2中之每一個獨立地為氫、羥基保護基或視情況經取代 之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環；R3為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基；及R4為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基。
  22. 如請求項21之方法，其中該個體在經輻射療法治療之後實現緩解。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係選自肺、乳、結腸、卵巢、前列腺、腎、膀胱、胰臟、皮膚、神經膠質瘤及神經母細胞瘤。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法降低來自該損傷、損害、有害效應或癌症之致死率。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物為式I-a：
  27. 如請求項26之方法，其中R1及R2二者為氫。
  28. 如請求項26之方法，其中R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環。
  29. 如請求項28之方法，其中R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5員雜環。
  30. 如請求項29之方法，其中該化合物為式I-b： 其中：R3為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基；及R5及R6中之每一個獨立地為氫、視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R5及R6與其所連接之碳原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員碳環基或雜環基環。
  31. 如請求項30之方法，其中R5及R6二者為甲基。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中R3為視情況經取代之C4-C12烷基。
  33. 如請求項32之方法，其中R3為視情況經取代之直鏈C4-C12烷基。
  34. 如請求項33之方法，其中R3為視情況經取代之正庚基。
  35. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該化合物係選自PXTA、PXT-AI、PXT-AEI、PXT-PA及PXT-APA。
  36. 如請求項35之方法，其中該化合物為PXT-APA。
  37. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該化合物不為PXTA、PXT-AI、PXT-AEI及PXT-PA。
  38. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該化合物不為PXT-PA。
  39. 一種式I-a化合物， I-a或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2中之每一個獨立地為氫、羥基保護基或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R1及R2與其插入原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員雜環；及R3為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基；及該化合物不為PXT-PA。
  40. 如請求項39之化合物，其中該化合物為式I-b： 其中：R3為氫或視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基或C1-C12雜脂族基；及R5及R6中之每一個獨立地為氫、視情況經取代之C1-C12脂族基、芳基、雜芳基、C1-C12雜脂族基，或：R5及R6與其所連接之該碳原子結合在一起以形成視情況經取代之5-14員碳環基或雜環基環。
  41. 如請求項40之化合物，其中R5及R6二者為甲基。
  42. 如請求項39至41中任一項之化合物，其中R3為視情況經取代之C4-C12烷基。
  43. 如請求項42之化合物，其中R3為視情況經取代之直鏈C4-C12烷基。
  44. 如請求項43之化合物，其中R3為視情況經取代之正庚基。
  45. 如請求項40之化合物，其中該化合物為PXT-APA。
  46. 一種組合物，其包含如請求項39至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及載劑。
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