CN106562954A - (去甲基)多甲氧基黄酮联合紫杉醇类药物在制备治疗非小细胞肺癌的药物上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多羟基黄酮，多甲氧基黄酮，去甲基多甲氧基黄酮，结合紫杉醇类治疗非小细胞肺癌。该发明的有效成分包括5‑去甲基川陈皮素及多烯紫杉醇的组合物。和单独添加多烯紫杉醇相比，本发明所述的药物组合对人肺癌细胞系CL1‑5细胞生长的抑制作用提高了4.4倍；对接种人肺癌细胞系CL1‑5细胞的BALB/c裸鼠体内肿瘤生长的抑制作用提高了3.05倍。

Description

(去甲基)多甲氧基黄酮联合紫杉醇类药物在制备治疗非小细 胞肺癌的药物上的应用
技术领域
本发明涉及(去甲基)多甲氧基黄酮联合紫杉醇类药物在制备治疗非小细胞肺癌的药物上的应用。
背景技术
肺癌是一种危害人类健康的最常见肿瘤，在所有肺癌患者中，以非小细胞肺癌患者的比例最高，占所有肺癌患者的80-85％，由于非小细胞肺癌患者的肿瘤恶性程度高，肿瘤发展速度快，在确诊时，有30-40％的患者已属于肺癌晚期，已经错过了手术治疗的最佳时机。对于这一部分患者，化疗就成为了治疗的主要手段。多烯紫杉醇是一类已经在临床上广泛使用的半合成紫杉醇类抗肿瘤药物，多烯紫杉醇能够结合细胞内的游离微管蛋白，并促进游离微管蛋白装配形成稳定的聚合微管，同时，多烯紫杉醇能够抑制聚合微管发生解聚，破坏了细胞内微管聚合与解聚合的动态平衡，影响有丝分裂过程中纺锤体的形成，抑制了细胞的有丝分裂，细胞不能够正常分裂增殖。和紫杉醇相比，多烯紫杉醇的抗肿瘤活性更高，已经作为治疗非小细胞肺癌的一线或二线药物，在临床上广泛使用[林劲冠,罗以,石朝晖.紫杉醇脂质体治疗54例晚期非小细胞肺癌分析[J].中国肿瘤,2008,17(4):326-327.doi:10.3969/j.issn.1004-0242.2008.04.019.]。但是，目前临床所使用的化疗药物有效率较低，只有20-30％，同时，非小细胞肺癌患者的肿瘤容易发生转移，且容易复发[Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics.CA Cancer J Clin.2015,65(1):5-29.doi:10.3322/caac.21254.]。显然，目前临床上应用的化疗药物已经不能够满足患者对非小细胞肺癌治疗的需要。所以，开发新的治疗非小细胞肺癌治疗药物或治疗方案，提高非小细胞肺癌的治疗效果，显得非常迫切。近年来，众多的研究结果已经证实，从植物中提取的天然物质，具有较强的预防肿瘤细胞生长的活性。有文献指出，川陈皮素能够将细胞周期的运转阻滞在G1期或使细胞发生凋亡，从而具有抗肿瘤的生物活性[Qiu P,Dong P,GuanH,Li S,Ho CT,Pan MH,McClements DJ,Xiao H.Inhibitory effects of 5-hydroxypolymethoxyflavones on colon cancer cells.Mol Nutr Food Res.2010,Suppl 2:S244-52.doi:10.1002/mnfr.200900605.]。随着保存时间的延长，陈皮中的5-去甲基川陈皮素，和川陈皮素相比，5-去甲基川陈皮素具有更强的防止不同类型肿瘤细胞生长的生物活性[Qiu P,Dong P,Guan H,Li S,Ho CT,Pan MH,McClements DJ,Xiao H.Inhibitoryeffects of 5-hydroxy polymethoxyflavones on colon cancer cells.Mol Nutr FoodRes.2010,Suppl 2:S244-52.doi:10.1002/mnfr.200900605.]。我们通过细胞实验和动物实验，发现5-去甲基川陈皮素能够将人肺癌细胞的细胞周期阻滞在G2/M期，具有抗非小细胞肺癌的应用潜力[Chen YK,Wang HC,Ho CT,Chen HY,Li S,Chan HL,Chung TW,Tan KT,Li YR,Lin CC.5-demethylnobiletin promotes the formation of polymerizedtubulin,leads to G2/M phase arrest and induces autophagy via JNK activationin human lung cancer cells.J Nutr Biochem.2015,26(5):484-504.doi:10.1016/j.jnutbio.2014.12.003.]。本专利以5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇治疗非小细胞肺癌，达到提高多烯紫杉醇对非小细胞肺癌治疗效果的目的。
发明内容
针对大多非小细胞肺癌患者被确诊时就已处于晚期，错过了手术治疗的最佳时期，只能通过放疗或化疗进行防治，而非小细胞肺癌的放疗和化疗治疗效果差，且易复发和转移。本发明提供了(去甲基)多甲氧基黄酮联合紫杉醇类药物在制备治疗非小细胞肺癌的药物上的应用，通过细胞实验和动物实验，发现该药物组合对非小细胞肺癌的治疗效果明显优于目前在临床上广泛使用的化疗药物，能够减少多烯紫杉醇的使用量，减轻化疗的毒副作用，降低治疗成本。
为了实现上述目的，本发明采用下列技术方案：(去甲基)多甲氧基黄酮联合紫杉醇类药物在制备治疗非小细胞肺癌的药物上的应用。
进一步的，所述的去甲基多甲氧基黄酮包括所有两个或两个以上甲氧基取代的黄酮，其中一个或一个以上的甲氧基被羟基取代，例如，5-去甲基多甲氧基黄酮、5-去甲基陈皮素、5-去甲基川陈皮素、5-去甲基甜橙素、5-羟基-3,6,7,8,3',4'-六多甲氧基黄酮、5-羟基-3,6,7,3',4'-五多甲氧基黄酮、5-羟基-6,7,4'-三多甲氧基黄酮、7-去甲基多甲氧基黄酮、6-去甲基多甲氧基黄酮、8-去甲基多甲氧基黄酮、3'-去甲基多甲氧基黄酮、4'-去甲基多甲氧基黄酮、3-去甲基多甲氧基黄酮、3',4'-双去甲基多甲氧基黄酮、5,4'-双去甲基多甲氧基黄酮去甲基多甲氧基黄酮中的任意一种。
进一步的，所述的多甲氧基黄酮包括所有两个或两个以上甲氧基取代的黄酮，例如陈皮素、川陈皮素、3,5,6,7,8,3',4'-七多甲氧基黄酮、甜橙素、3,5,6,7,3',4'-六多甲氧基黄酮、5,6,7,4'-四多甲氧基黄酮、3,5,7,3',4'-五多甲氧基黄酮及其类似多甲基黄酮结构中的任意一种。
进一步的，所述的紫杉醇包括多烯紫杉醇(英文名为：Docetaxel，化学名为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯),紫杉醇(英文名为：Taxol或Paclitaxel，化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮)。
该药物组合包括5-去甲基川陈皮素和多烯紫杉醇，5-去甲基川陈皮素的使用浓度为6.3μmol/L-12.5μmol/L，多烯紫杉醇的使用浓度为3.125nmol/L-25μmol/L(进一步优选为所述的5-去甲基川陈皮素的使用浓度为10μmol/L；所述的多烯紫杉醇的使用浓度为6.7nmol/L)。
本发明所述的多烯紫杉醇(英文名为：Docetaxel，化学名为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯)，使用时按需要浓度，溶解于质量浓度为2％的DMSO中。
本发明所述的5-去甲基川陈皮素(英文名为：5-Hydroxy-6,7,8,3',4’-pentamethoxyflavone or 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-6,7,8-trimethoxychromen-4-one，化学名为：5-羟基-6,7,8,3',4’-五甲氧基黄酮，CAS号码2174-59-6)，使用时按需要浓度，溶解于质量浓度2％的DMSO中。
本发明所述的5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对人肺癌细胞系CL1-5细胞生长抑制作用的使用方法为：在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含10μmol 5-去甲基川陈皮素+0-25nmol多烯紫杉醇的2％DMSO溶液；在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含0-25nmol多烯紫杉醇的2％DMSO溶液。培养48h后，收集细胞，测定各处理人肺癌细胞系CL1-5细胞的吸光值，计算半致死率。
本发明所述的5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对接种人肺癌细胞系CL1-5细胞7d后的BALB/c裸鼠体内肿瘤生长抑制作用的使用方法为：将BALB/c裸鼠分为4组，每组8只。按2d灌喂一次的时间间隔，分别灌喂0.4ml质量浓度为2％的DMSO溶液、0.4ml含25μmol多烯紫杉醇的DMSO溶液、0.4ml含15.5μmol 5-去甲基川陈皮素的DMSO溶液、0.4ml含25μmol多烯紫杉醇溶液联合15.5μmol 5-去甲基川陈皮素的DMSO溶液，每隔1d灌喂一次，连续灌喂7次，最后一次灌喂结束后，再饲养14d，然后处死小鼠，检测肿瘤生长情况。
本发明具有的有益效果：
采用5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇治疗非小细胞肺癌，能够显著提高多烯紫杉醇对非小细胞肺癌的治疗效果，减少多烯紫杉醇的临床用量，降低单独使用多烯紫杉醇所带来的毒副作用。试验结果表明，和单独使用多烯紫杉醇相比，本发明所述的5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对人肺癌细胞系CL1-5细胞生长的抑制作用提高了4.4倍，本发明所述的5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对接种人肺癌细胞系CL1-5细胞的BALB/c裸鼠体内肿瘤生长的抑制作用提高了3.05倍。本发明可指导新的非小细胞肺癌治疗方法的开发，为未来研究5-去甲基川陈皮素和相关的多甲氧基黄酮类化合物的开发和应用提供了新的方向和策略。
附图说明
图1为5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇抑制人肺癌细胞系CL1-5细胞生长的影响。
图2为5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对肺癌细胞CL1-5细胞凋亡的影响。
图3为5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对肺癌细胞CL1-5细胞周期分布的影响。
图4为5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对CL1-5细胞诱导BALB/c裸鼠肿瘤生长的影响。
图5为5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对CL1-5细胞诱导BALB/c裸鼠肿瘤生长的实验图片。
具体实施方式
实施例1 5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对人肺癌细胞系CL1-5细胞的细胞周期分布的影响
所培养的细胞为人肺癌细胞系CL1-5细胞，培养基为RPMI 1640培养基，含有100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素、10％胎牛血清，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含3.125nmol的多烯紫杉醇的2％DMSO溶液；在每升RPMI1640培养基中加入100μl含6.25nmol的多烯紫杉醇的2％DMSO溶液；在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含12.5nmol的多烯紫杉醇的2％DMSO溶液；在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含25.0nmol的多烯紫杉醇的2％DMSO溶液；在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含10μmol的5-去甲基川陈皮素+3.125nmol的多烯紫杉醇的2％DMSO溶液；在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含10μmol的5-去甲基川陈皮素+6.25nmol的多烯紫杉醇的2％DMSO溶液；在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含10μmol的5-去甲基川陈皮素+12.5nmol的多烯紫杉醇的2％DMSO溶液；在每升RPMI 1640培养基中加入100μl含10μmol的5-去甲基川陈皮素+25.0nmol的多烯紫杉醇的2％DMSO溶液。培养48h后，收集细胞，测定各处理人肺癌细胞系CL1-5细胞的吸光值，计算半致死率(图1)。RPMI 1640培养基只添加多烯紫杉醇时，CL1-5细胞的半致死率为28.43nmol/L。RPMI 1640培养基添加5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇时，多烯紫杉醇对人肺癌细胞系CL1-5细胞的半致死率为6.7nmol/L。
为了进一步弄清楚5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇抑制人肺癌细胞系CL1-5细胞生长的作用机理，我们分别在一升体积的不同人肺癌细胞系CL1-5细胞培养基中加入2％DMSO、6.3μmol 5-去甲基川陈皮素、10nmol多烯紫杉醇、或6.3μmol 5-去甲基川陈皮素联合10nmol多烯紫杉醇，上述5-去甲基川陈皮素和多烯紫杉醇均为按设计浓度溶解于2％DMSO中后再使用。加入上述物质并培养细胞24h后，收集细胞至离心管中，用4℃预冷的PBS洗细胞后，加入-20℃预冷的70％乙醇并混匀，4℃放置过夜固定细胞后，1000rpm离心弃掉乙醇，加入适量的PBS溶液，调整细胞密度为(1-2)×106个细胞/ml，加入终浓度为50μg/ml的PI和终浓度为50g/ml无DNA酶污染的RNA酶，室温避光染色30min后，流式细胞仪检测人肺癌细胞系CL1-5细胞的细胞周期和细胞凋亡情况，所有实验结果均重复3次，取平均值。实验结果表明，细胞培养基中只加入5-去甲基川陈皮素或多烯紫杉醇时，在低浓度下就能引起人肺癌细胞系CL1-5细胞在G2/M期中的积累，处于G2/M时相的细胞占所有细胞的比例分别为31.3％和23.5％。在细胞培养物中加入5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇时，处于G2/M时相的细胞数目明显增加，G2/M期细胞占所有细胞的比例达47.4％(图2)。2％DMSO处理组、6.3μmol/L 5-去甲基川陈皮素处理组、10nmol/L多烯紫杉醇处理组、6.3μmol/L 5-去甲基川陈皮素联合10nmol/L多烯紫杉醇处理组凋亡细胞的百分比分别为：5.4％、9.7％、7.8％、25.9％(图3)，5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇能够显著促进人肺癌细胞系CL1-5细胞的凋亡。该结果表明5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇能诱导人肺癌细胞系CL1-5细胞发生G2/M期阻滞，并导致人肺癌细胞系CL1-5细胞凋亡。
实施例2 5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇对人肺癌细胞系CL1-5细胞诱导BALB/c裸鼠肿瘤生长的影响
将实验BALB/c裸鼠分为4组，每组8只。每只小鼠接种0.1ml密度为106个细胞/ml的人肺癌细胞系CL1-5细胞，细胞接种7d后，于第8d开始，每隔1d分别灌喂一次25μmol多烯紫杉醇溶液、27μl质量浓度为2％的DMSO溶液、含15.5μmol 5-去甲基川陈皮素的2％DMSO溶液、含15.5μmol 5-去甲基川陈皮素联合25μmol多烯紫杉醇的2％DMSO溶液，连续灌喂7次后，继续饲养14d，然后处死BALB/c裸鼠，检测各组BALB/c裸鼠体内肿瘤组织的大小，计算每组肿瘤大小的平均值(图4，5)。实验结果表明，5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇处理组的肿瘤体积为403mm3，多烯紫杉醇处理组的肿瘤体积为1230mm3，5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇处理组的肿瘤体积明显小于多烯紫杉醇组。合并用药的协同效应根据Webb氏分数乘积法计算：(fa)1,2＝1-[1-(fa)1][1-(fa)2]，(fa)1和(fa)2分别为两药的抑瘤率，(fa)1,2为计算的理论相加效应，如果合并用药的效应大于计算的相加效应，则表示协同。根据实验结果，合并用药的抑制率为80.9％，(fa)1＝38％，(fa)2＝47.6％，(fa)1,2＝1-(1-0.38)(1-0.476)＝0.675，计算的理论相加效应显著小于合并用药的抑制率，表明5-去甲基川陈皮素和多烯紫杉醇联合用药具有协同效应。
实施例3 5-去甲基川陈皮素对BALB/c裸鼠生物毒性评价
将实验BALB/c裸鼠分为2组，每组8只，第一组为BALB/c裸鼠正常对照组，每天给予一般市售实验室啮齿动物专用饲料，灌喂0.4mL 2％DMSO溶液；第二组为5-去甲基川陈皮素处理组。小鼠适应培养7d后，于第8d开始，每隔1d分别灌喂一次含15.5μmol 5-去甲基川陈皮素的2％DMSO溶液0.4mL，连续灌喂7次后，继续饲养14d。在实验小鼠处死前12h禁食(不禁水)，然后处死BALB/c裸鼠，称量各组BALB/c裸鼠的体重、肝、脾、肾重量，以心脏采血方式采集血液，室温放置1h后，4℃3000rpm离心10min，收集血清，储存于-80℃冰箱中。以全自动生化分析仪检测肝功能生化指数：天门冬酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、三酸甘油脂(triglyceride，TG)及总胆固醇(total cholesterol，T-cho)，实验结果见表1。从实验结果可以看出，两组数据间不存在显著性差异，5-去甲基川陈皮素对BALB/c裸鼠没有表现出生物毒性。
表1 5-去甲基川陈皮素对BALB/c裸鼠的生物毒性评价

Claims (8)

1.(去甲基)多甲氧基黄酮联合紫杉醇类药物在制备治疗非小细胞肺癌的药物上的应用。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于，去甲基多甲氧基黄酮包括5-去甲基多甲氧基黄酮、5-去甲基陈皮素、5-去甲基川陈皮素、5-去甲基甜橙素、5-羟基-3,6,7,8,3',4'-六多甲氧基黄酮、5-羟基-3,6,7,3',4'-五多甲氧基黄酮、5-羟基-6,7,4'-三多甲氧基黄酮、7-去甲基多甲氧基黄酮、6-去甲基多甲氧基黄酮、8-去甲基多甲氧基黄酮、3'-去甲基多甲氧基黄酮、4'-去甲基多甲氧基黄酮、3-去甲基多甲氧基黄酮、3',4'-双去甲基多甲氧基黄酮、5,4'-双去甲基多甲氧基黄酮中的任意一种或多种，所述的紫杉醇类包括紫杉醇、多烯紫杉醇。
3.权利要求2所述的应用，其特征在于，去甲基多甲氧基黄酮为5-去甲基川陈皮素，紫杉醇类为多烯紫杉醇。
4.权利要求3所述的应用，其特征在于，5-去甲基川陈皮素联合多烯紫杉醇在制备治疗非小细胞肺癌的药物上的应用。
5.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的5-去甲基川陈皮素的使用浓度为6.3μmol/L-15.5μmol/L；所述的多烯紫杉醇的使用浓度为3.125nmol/L-25μmol/L。
6.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的5-去甲基川陈皮素的使用浓度为10μmol/L；所述的多烯紫杉醇的使用浓度为6.7nmol/L。
7.权利要求4所述的应用，其特征在于，所使用的细胞株为人肺癌细胞系CL1-5细胞。
8.权利要求4所述的应用，其特征在于，所抑制的肿瘤为BALB/c裸鼠接种人肺癌细胞系CL1-5细胞后，BALB/c裸鼠体内所产生的肿瘤。
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