JP2016065099A - トリプトリド製品 - Google Patents
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Abstract
【課題】トリプトリド製品の提供。
【解決手段】本発明は、式(I)の化合物:またはその塩を提供する。本発明はまた、式Iの化合物を含む医薬品組成物、式Iの化合物を調製するプロセス、式Iの化合物を調製するために有用な中間体、および式Iの化合物を使用する処置方法を提供する。本発明はまた、阻害効果のある量の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物(例えばヒト)に投与する工程を含む、哺乳動物(例えばヒト)において、HSP70を発現するがん(例えば膵臓がん、神経芽細胞腫、乳がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、または神経膠芽腫)においてがん細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、式(I)の化合物:またはその塩を提供する。本発明はまた、式Iの化合物を含む医薬品組成物、式Iの化合物を調製するプロセス、式Iの化合物を調製するために有用な中間体、および式Iの化合物を使用する処置方法を提供する。本発明はまた、阻害効果のある量の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物(例えばヒト)に投与する工程を含む、哺乳動物(例えばヒト)において、HSP70を発現するがん(例えば膵臓がん、神経芽細胞腫、乳がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、または神経膠芽腫)においてがん細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。
【選択図】なし
Description
膵臓がんは、特に活動的および壊滅的な疾患であり、5年生存率は5%未満である。現在患者の生存期間を有効に延長し得る有効な薬物治療は利用可能でない。2006年において、35,000例を超える新規膵臓がん症例が報告され、ほとんど同数がその疾患のために死亡した。膵臓および他のがんを処置するための療法に対する患者の反応を妨げることにおいて、アポトーシスに対する抵抗性が、重要な因子として調査された。
トリプトリドは、植物Tripterygium wilfordiiから得られる天然に存在する化合物である。トリプトリドは、自己免疫疾患、移植片拒絶(免疫抑制)の処置において有用であることが公知であり、そして抗がんおよび抗受精効果だけでなく他の生物学的効果も有する(非特許文献1)。トリプトリドは、異種移植腫瘍に対して強力な抗腫瘍効果を有する(例えば、非特許文献2)。トリプトリドは、がんの増殖および転移に関係する複数の細胞標的を有する抗アポトーシス薬剤である。トリプトリドは、NF−κB活性化を阻害し、bid切断を誘導し、生存遺伝子p21WAF1/Cip1の誘導をブロックし(非特許文献3)、そして熱ショック転写因子1(HSF1)の機能を阻害して、それによって内因性のHsp70遺伝子発現を抑制する(非特許文献4)。トリプトリドはまた、強力な腫瘍新脈管形成阻害剤としても機能する(非特許文献5)。
生きた細胞には、がん細胞を含む有害な状況に対して保護するいくつかのメカニズムが存在する。熱ショックタンパク質(HSP)と呼ばれるタンパク質のファミリーの合成は、そのような保護メカニズムの1つである。主なHSPは、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、およびより小さいHSPを含む。HSPは、ほとんどの細胞内区画に存在し得、HSP70は主にサイトゾルに位置する。
HSP70発現の調節不全は、がんを含む多くの疾患に関連することが公知である。HSP70は、様々な起源の悪性腫瘍において豊富に発現しており(例えば:非特許文献6)、それが腫瘍細胞を処置に対して抵抗性にし、そして患者によくない予後をもたらす(非特許文献7)。熱ショックタンパク質70(Hsp70)は、正常細胞と比較して、膵臓がん細胞においてアップレギュレートされ、そして過剰発現していることが公知である。さらに、HSP70は、がん細胞のアポトーシスを阻害してがん細胞に対する保護的効果を有する。膵臓がん細胞におけるHSP70の阻害は、これらの細胞のアポトーシス細胞死を増加させることが示された(例えば、非特許文献8を参照のこと)。トリプトリドは、マウスにおいて膵臓腫瘍の増殖および転移を阻害することが示された。トリプトリドは、電離放射線と組み合わせて使用した場合に、膵臓がん処置におけるその治療効果が増強されることも示された(非特許文献9および非特許文献10)。トリプトリドに関連する抗がん効果は、正常膵臓細胞と比較して膵臓がん細胞によって有意な量で発現されるタンパク質HSP70のレベルを抑制した結果として起こると考えられる。従って、トリプトリド処置は、膵臓がんを含む、HSP70を過剰発現するがんの可能性のある処置に関して、医学分野において興味深い。例えば非特許文献11を参照のこと。
しかし、トリプトリドの投与に関連する一定の不都合が存在し、そしてこれらの問題に取り組むための異なる解決策を探索した。天然のトリプトリドに関連する1つの問題は、それが水溶液中で不溶性であることである。天然のトリプトリドに関連する別の問題は、低い生物学的利用能および毒性の副作用である。改善された溶解性および抑制された毒性を有するトリプトリド、トリプトリド誘導体および特定のプロドラッグが公知である。例えば、Daiら、特許文献1は、増加した溶解性および抑制された毒性を有するトリプトリドプロドラッグを記載する。
ホスホノオキシメチル(phosphonoxymethyl)部分はそれ自体、特定の医薬化合物のプロドラッグ化合物を形成する目的のために、当該分野で公知である。例えば、非特許文献12は、水溶性を改善するための特定の化合物のN−ホスホノオキシメチルプロドラッグの調製を記載する。
それにも関らず、プロドラッグは、実際に有用であるために、多くの性質を有していなければならない。例えば、望ましいプロドラッグは、処方および投与のために安定であるべきである。さらに、一旦投与され、そしてレシピエントのシステムに存在したら、そのプロドラッグはうまく活性化されなければならない。さらに、プロドラッグおよび活性化化合物はどちらも、血漿および組織ホモジネートのような生物学的流体と適合性でなければならない。最終的に、プロドラッグの形態で最初に送達された活性化化合物は、その望ましい治療的または薬学的効果を有さなければならない。これらおよび他の因子は、特定の型の化合物と、同時に達成する、または全体としてバランスを取ることが困難であり得る。トリプトリドおよびトリプトリドプロドラッグ化合物の関係において、がん細胞増殖の顕著な阻害と組み合わせて、改善された水溶性、経口剤形の有効な生物学的利用能、トリプトリドのより速いインビボ放出、および比較的抑制されたまたはより低い毒性を達成することは困難であった。例えば、非特許文献13を参照のこと。
トリプトリドのコハク酸プロドラッグ形態が公知であるが、一定の不都合と関連していた。例えば非特許文献14を参照のこと。トリプトリドのコハク酸プロドラッグの不完全なおよび変動する変換が観察された。
従って、医学および薬学分野において、膵臓がんのような、活動的固形腫瘍がんを含むがんを処置するための、改善された治療薬のニーズが存在する。さらにそのような治療薬の改善された送達または改善された薬物動態学的パラメーターまたは抑制された毒性のニーズも存在する。改善された溶解性を有する、または活性化合物トリプトリドのより速い放出を有する、または活性化合物トリプトリドのより治療的に有効な放出を有するトリプトリドのプロドラッグ形態、または改善された生物学的利用能を有するトリプトリドのプロドラッグ形態に対するニーズも存在する。
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Harrousseauら、Haematologica 2008、93(s1)、14 Abstract0038およびKitzenら、European Journal of Cancer 2009、45、1764−1772
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
(式中:
各R1は独立にH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C6)シクロアルキルまたはアリールであり;そして各R2は独立にH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C6)シクロアルキルまたはアリールであり;またはR1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になって(C3〜C7)シクロアルキルを形成し;ここでR1またはR2のあらゆるアルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、(C1〜C6)アルコキシおよびNRaRbから選択される、1つ以上の基で必要に応じて置換され得、そしてここでR1またはR2のあらゆるアリールはハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、NRaRb、ニトロおよびシアノから選択される、1つ以上の基で必要に応じて置換され得;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルおよびアリールから選択され;またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノを形成し;
nは1、2、または3であり;そして
各XはHである)の化合物またはその塩。
(項目2)
式Ia
(式中、X+は薬学的に許容可能な有機陽イオンまたは無機陽イオンである)
の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が、H、または(C1〜C6)アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1が、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R1が、(C1〜C6)アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R1が、メチルまたはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R2が、H、または(C1〜C6)アルキルである、項目1または項目2〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R2が、Hである、項目1または項目2〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
各X+が、Hである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
各X+が、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、またはアルミニウムである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
各X+が、式HY+を有し、ここでYはアンモニア、トリエチルアミン、トロメタミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、またはコリンである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
X+が、Li+、K+、またはNa+から選択される、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
各X+が、Na+である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩、14−O−ホスホノオキシエチルトリプトリド二ナトリウム塩、または14−O−ホスホノオキシプロピルトリプトリド二ナトリウム塩である、化合物
(項目15)
14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩である、化合物。
(項目16)
項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて含む、医薬品組成物。
(項目17)
医学的療法に使用するための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目18)
哺乳動物においてがんを処置するための方法であって、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目19)
前記がんが、膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記がんが、膵臓がんまたは神経芽細胞腫である、項目18に記載の方法。
(項目21)
がんの予防的処置または治療的処置における使用のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目22)
がんの処置のための薬物の製造のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
(項目23)
前記がんが、膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍から選択される、項目21または22に記載の使用。
(項目24)
前記がんが、膵臓がんまたは神経芽細胞腫である、項目21または22に記載の使用。
(項目25)
哺乳動物において、HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖を阻害するための方法であって、阻害有効量の項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目26)
前記HSP70を発現するがんが、膵臓がん、乳がん、結腸がん、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経芽細胞腫または神経膠芽腫である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記HSP70を発現するがんが、神経芽細胞腫または膵臓がんである、項目25に記載の方法。
(項目28)
HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖の予防的阻害または治療的阻害における使用のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目29)
HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖を阻害するための薬物の製造のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
(項目30)
前記HSP70を発現するがんが、膵臓がん、乳がん、結腸がん、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫である、項目28または29に記載の使用。
(項目31)
前記HSP70を発現するがんが、神経芽細胞腫または膵臓がんである、項目28または29に記載の使用。
よって、本発明は、式Iの化合物である本発明の化合物を提供する:
(項目1)
式I:
(式中:
各R1は独立にH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C6)シクロアルキルまたはアリールであり;そして各R2は独立にH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C6)シクロアルキルまたはアリールであり;またはR1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になって(C3〜C7)シクロアルキルを形成し;ここでR1またはR2のあらゆるアルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、(C1〜C6)アルコキシおよびNRaRbから選択される、1つ以上の基で必要に応じて置換され得、そしてここでR1またはR2のあらゆるアリールはハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、NRaRb、ニトロおよびシアノから選択される、1つ以上の基で必要に応じて置換され得;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルおよびアリールから選択され;またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノを形成し;
nは1、2、または3であり;そして
各XはHである)の化合物またはその塩。
(項目2)
式Ia
の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が、H、または(C1〜C6)アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1が、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R1が、(C1〜C6)アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R1が、メチルまたはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R2が、H、または(C1〜C6)アルキルである、項目1または項目2〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R2が、Hである、項目1または項目2〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
各X+が、Hである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
各X+が、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、またはアルミニウムである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
各X+が、式HY+を有し、ここでYはアンモニア、トリエチルアミン、トロメタミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、またはコリンである、項目1または項目2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
X+が、Li+、K+、またはNa+から選択される、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
各X+が、Na+である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩、14−O−ホスホノオキシエチルトリプトリド二ナトリウム塩、または14−O−ホスホノオキシプロピルトリプトリド二ナトリウム塩である、化合物
(項目15)
14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩である、化合物。
(項目16)
項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて含む、医薬品組成物。
(項目17)
医学的療法に使用するための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目18)
哺乳動物においてがんを処置するための方法であって、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目19)
前記がんが、膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記がんが、膵臓がんまたは神経芽細胞腫である、項目18に記載の方法。
(項目21)
がんの予防的処置または治療的処置における使用のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目22)
がんの処置のための薬物の製造のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
(項目23)
前記がんが、膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍から選択される、項目21または22に記載の使用。
(項目24)
前記がんが、膵臓がんまたは神経芽細胞腫である、項目21または22に記載の使用。
(項目25)
哺乳動物において、HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖を阻害するための方法であって、阻害有効量の項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目26)
前記HSP70を発現するがんが、膵臓がん、乳がん、結腸がん、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経芽細胞腫または神経膠芽腫である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記HSP70を発現するがんが、神経芽細胞腫または膵臓がんである、項目25に記載の方法。
(項目28)
HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖の予防的阻害または治療的阻害における使用のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
(項目29)
HSP70を発現するがんにおけるがん細胞増殖を阻害するための薬物の製造のための、項目1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
(項目30)
前記HSP70を発現するがんが、膵臓がん、乳がん、結腸がん、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫である、項目28または29に記載の使用。
(項目31)
前記HSP70を発現するがんが、神経芽細胞腫または膵臓がんである、項目28または29に記載の使用。
よって、本発明は、式Iの化合物である本発明の化合物を提供する:
各R1は独立にH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C6)シクロアルキルまたはアリールである;および各R2は独立にH、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル−、(C3〜C6)シクロアルキルまたはアリールである;またはR1およびR2はそれらが結合する原子と一緒になって(C3〜C7)シクロアルキルを形成する;ここでR1またはR2のあらゆるアルキルまたはシクロアルキルは、必要に応じて、ハロ、(C1〜C6)アルコキシおよびNRaRbから選択される、1つ以上の(例えば1、2、3、4、または5)基で置換され得る、そしてここでR1またはR2のあらゆるアリールは必要に応じて、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、NRaRb、ニトロおよびシアノから選択される、1つ以上の(例えば1、2、3、4、または5)基で置換され得る;
RaおよびRbはそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルおよびアリールから選択される;またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノを形成する;
nは1、2、または3である;そして
各XはHである;
またはその塩である。
本発明はまた、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて含む医薬品組成物を提供する。
本発明はまた、医学的療法に使用するための、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物(例えばヒト)へ投与する工程を含む、哺乳動物(例えばヒト)においてがん(例えば膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍)を処置するための方法を提供する。
本発明はまた、がん(例えば膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍)の予防的または治療的処置において使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、哺乳動物(例えばヒト)におけるがん(例えば膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、またはリンパ腫腫瘍)の処置のための薬物を製造するために、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を使用することを提供する。
本発明はまた、阻害効果のある量の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物(例えばヒト)に投与する工程を含む、哺乳動物(例えばヒト)において、HSP70を発現するがん(例えば膵臓がん、神経芽細胞腫、乳がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、または神経膠芽腫)においてがん細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。
本発明はまた、HSP70を発現するがん(例えば膵臓がん、神経芽細胞腫、乳がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、または神経膠芽腫)におけるがん細胞増殖の予防的または治療的阻害において使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物(例えばヒト)において、HSP70を発現するがん(例えば膵臓がん、神経芽細胞腫、乳がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、または神経膠芽腫)におけるがん細胞増殖を阻害するための薬物を製造するために使用することを提供する。
本発明はまた、式Iの化合物またはその塩、例えばスキーム1−2で記載されたものを調製するために有用な、本明細書中で開示される新規プロセスおよび新規中間体を提供する。
定義
本明細書中で使用される用語「(C1〜C6)アルキル」は、直鎖または分岐した基である、1から6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、およびn−ヘキシル等のような基によって例示される。
本明細書中で使用される用語「(C1〜C6)アルキル」は、直鎖または分岐した基である、1から6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、およびn−ヘキシル等のような基によって例示される。
本明細書中で使用される用語「(C1〜C6)アルコキシ」は、基(C1〜C6)アルキルO−を指し、ここで(C1〜C6)アルキルは、本明細書中で定義される通りである。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシ、またはヘキシルオキシ等のような基によって例示される。
本明細書中で使用される用語「(C3〜C7)シクロアルキル」は、3から7個の炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素環系を指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセン、またはシクロヘプタン等のような基によって例示される。
本明細書中で使用される用語「アリール」は、フェニル基(radical)、または約9から10個の炭素環原子を有し、その少なくとも1つの環が芳香族である、オルト縮合二環状炭素環基を指す。この用語は、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、1,2−ジヒドロナフチルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルのような基によって例示される。
本明細書中で使用される用語「アリール(C1〜C6)アルキル−」は、アリール−(C1〜C6)アルキル−という基を指し、ここで(C1〜C6)アルキルおよびアリールは、本明細書中で定義される通りである。この用語は、ベンジルおよびフェネチル等のような基によって例示される。
本明細書中で使用される用語「含む」は、引用された要素、または構造または機能におけるその同等物、プラス引用されていないあらゆる他の要素(複数可)を意味する。「有する」および「含む」という用語も、文脈が他を示唆しなければ、制限無しと解釈される。「約」、「一般的に」、「実質的に」等のような用語は、それが絶対的なものではないが、先行技術において書かれていないように、用語または値を修飾すると解釈される。そのような用語は、状況によって定義され、そしてそれらが修飾する用語は、当業者によって理解される。これは、値を測定するために使用する所定の技術に関して予測される実験誤差、技術誤差、および装置の誤差の程度を少なくとも含む。
例えば、生きた哺乳動物への投与したときに、インビボにおいてがん細胞の増殖を抑制または阻害するために十分な量を意味するために、「治療的に有効な量」および「薬学的に有効な量」という語句が本明細書中で使用される。その語句は、所定の投与経路に関して、確立された薬物動態学的方法および技術によって測定された場合に、意図される生理学的効果を生じるために必要であり、そして所定の活性成分と関連することが決定された量を指すことを意味する。
本発明の活性化合物および組成物の量に関連して使用される「阻害有効量」という語句は、例えば標準的な細胞培養アッセイ技術を用いて示されるような、示された抗腫瘍性質を指すように意味する。
本明細書中で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学的に活性になる前に、さらなる代謝(肝臓を含むがそれに限らない)を必要とする医薬品化合物を指すように意味する。
キラル中心を有する本発明の化合物が存在し、そして光学活性およびラセミ形態で単離し得ることが、当業者によって認識される。いくつかの化合物は、多型を示し得る。本発明が、本明細書中で記載される有用な性質を有する、本発明の化合物のあらゆるラセミ形態、光学活性形態、多型形態、または立体異性形態、またはその混合物を包含することが理解され、例えば再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性な出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって、どのように光学活性形態を調製するかは当該分野で周知である。
式Iの化合物の塩が、式Iの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に許容可能な酸または塩基の塩として式Iの化合物を投与することが適当であり得る。薬学的に許容可能な塩の例は、有機酸付加塩および無機塩である。
「有機陽イオンまたは無機陽イオン」または「陽イオン性有機塩または無機塩」という用語は、当該分野で周知であり、そして化合物のO部分とイオン結合を形成し得、そして本発明の目的のためにプロドラッグの望ましい性質に著しく有害な影響を及ぼさない陽イオン性部分を含む、有機陽イオンまたは無機陽イオン(例えば金属塩またはアミン塩)を含む。「薬学的に許容可能な有機陽イオンまたは無機陽イオン」または「薬学的に許容可能な陽イオン性有機塩または無機塩」という用語は、哺乳動物における使用のために薬学的に許容可能であり、そして当該分野で周知である「有機陽イオンまたは無機陽イオン」を含む。
有機陽イオンまたは無機陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、アルミニウムおよびアミン陽イオンを含むがこれに限らない。アミン陽イオンは、アンモニア、トリエチルアミン、トロメタミン(TRIS)、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、コリン等に由来する陽イオンを含むがこれに限らない。1つの実施態様において、そのアミン陽イオンは、X+が式YH+である陽イオンであり、ここでYはアンモニア、トリエチルアミン、トロメタミン(TRIS)、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、コリン等である。
1つの実施態様において、使用し得る適当な陽イオン性有機塩または無機塩は、化合物のO部分とイオン結合を形成し得、そして本発明の目的のためのプロドラッグの望ましい性質、例えば溶解性の増加、安定性、および活性化合物形態の迅速な加水分解放出に著しく有害な影響を与えない陽イオン性部分を含む。好ましくは、XはLi+、K+、またはNa+から選択される。より好ましくは、XはNa+であり、従って二ナトリウム塩を形成する。
薬学的に許容可能な塩はまた、生理学的に許容可能な陰イオンを形成する酸と形成される塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩を含み得る。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む、適当な無機塩も形成し得る。薬学的に許容可能な塩を含む塩を、当該分野で周知である標準的な手順を用いて、例えばアミンのような塩基性化合物を、生理学的に許容可能な陰イオンを生じる適当な酸と十分に反応させることによって、得ることができる。
本発明は、式Iの化合物の遊離酸(例えば−OP(O)(OH)2)、単塩(例えば−OP(O)(OH)(O−X+))および二塩(例えば−OP(O)O−X+)2)のどれも含む。その酸および塩を、クロマトグラフィー、続く凍結乾燥または再結晶のような、当該分野で周知の様々な技術によって精製し得る。
X+が有機陽イオンまたは無機陽イオンである、式Iの化合物を、1つ以上の異なる有機陽イオンまたは無機陽イオンを含む式Iの化合物に変換し得ることが、当業者によって認識される。そのような変換を、イオン交換樹脂、イオン交換クロマトグラフィー、および選択的結晶化を含むがこれに限らない、様々な周知の技術および材料を用いて達成し得る。
R1の特定の値はHまたは(C1〜C6)アルキルである。
R1の別の特定の値はHである。
R1の別の特定の値は(C1〜C6)アルキルである。
R1の別の特定の値はメチルまたはエチルである。
R2の特定の値はHまたは(C1〜C6)アルキルである。
R2の別の特定の値はHである。
X+の特定の値はHである。
X+の別の特定の値はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛またはアルミニウムである。
式Iの化合物の別の特定の群は、X+が式HY+である化合物であり、ここでYはアンモニア、トリエチルアミン、トロメタミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、グリシン、リシン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン、またはコリンである。
X+の別の特定の値はLi+、K+、またはNa+である。
X+の別の特定の値はNa+である。
式Iの特定の化合物は、4−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩、14−O−ホスホノオキシエチルトリプトリド二ナトリウム塩、または14−O−ホスホノオキシプロピルトリプトリド二ナトリウム塩、またはその塩である。
式Iの化合物の特定の群は、式Iaの化合物である:
別の式Iの化合物の特定の群は、式Iaの化合物である:
式Iの化合物および式Iの化合物を調製するために有用な中間体を調製するために使用し得るプロセスを、スキーム1およびスキーム2に示す。
スキーム1
スキーム2
IA
従って、式IAの中間体は、式Iの化合物を調製するために有用である。
式Iの化合物をまた、式IBの化合物から−SMe基を−OP(O)(O−X+)2基に変換して、式Iの対応する化合物を提供することによって調製し得る:
式Iの化合物をまた、式ICの化合物から1つ以上の保護基を除去して、式Iの対応する化合物を提供することによって調製し得る:
IC
従って、式ICの中間体は、式Iの化合物を調製するために有用である。
式Iの化合物をまた、式IDの化合物から−SMe基を−OP(O)(O−X+)2基に変換して、式Iの対応する化合物を提供することによって調製し得る:
よって、本発明は、以下のための方法を提供する:
a)1つ以上の保護基を有する、式IAの対応する化合物を脱保護して、式Iの化合物を提供する工程を含む、式Iの化合物を調製するための方法。
a)1つ以上の保護基を有する、式IAの対応する化合物を脱保護して、式Iの化合物を提供する工程を含む、式Iの化合物を調製するための方法。
b)式IBの化合物から−SMe基を−OP(O)(O−X+)2基へ変換して、式Iの化合物を提供する工程を含む、式Iの化合物を調製するための方法。
c)1つ以上の保護基を有する、式ICの対応する化合物を脱保護して、式Iの化合物を提供する工程を含む、式Iの化合物を調製するための方法。
d)式IDの化合物から−SMe基を−OP(O)(O−X+)2基へ変換して、式Iの化合物を提供する工程を含む、式Iの化合物を調製するための方法。
e)式Iの対応する化合物を酸(例えば有機酸または無機酸)または塩基(例えばアルカリ塩基またはアルカリ性塩基)で処理して、式Iの化合物の塩を提供する工程を含む、式Iの化合物の塩を調製するための方法。
f)1つ以上のX+が陽イオン性有機塩または無機塩である式Iの化合物を、1つ以上のX+が異なる陽イオン性有機塩または無機塩である式Iの化合物に変換するための方法。
本発明の化合物を、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることによって、医薬品組成物にも処方し得る。医薬品組成物を、薬学分野の当業者に容易に入手可能な、周知の化合物および技術によって調製し得る。本発明の目的のために、その薬学的に許容可能なキャリアは、あらゆる従来の、および容易に入手可能な生物学的に適合性の、または不活性な物質であり得、それは活性医薬品成分と化学的に適合性であり、そして処方または送達の際に、その意図される治療的効果を著しく減弱しない。薬学的に許容可能な塩を、当該分野で周知の標準的な手順および技術を用いて調製し得る。
本発明の化合物の固体形態は、ナノ粒子であり得、そして従ってナノ粒子として処方し得る。よって、本発明は、式Iの化合物のナノ粒子、および式Iの化合物のナノ粒子を含む組成物を提供する。
本発明のトリプトリドプロドラッグ化合物を、様々な賦形剤処方物を用いて処方し得、および下記で記載するような様々な剤形に調製し得る。本発明の化合物に関連する化学的性質および特質はまた、本発明の化合物の経口固体剤形の調製を可能にし得る。
本発明の化合物を、医薬品組成物として処方し、そして望ましい特定の投与経路またはシステムに適当な様々な形態でレシピエントに投与し得る。投与経路は、経口経路、非経口経路、静脈内経路(ポンプ注入による静脈内経路を含む)、筋肉内経路、点眼薬を含む局所経路、皮下経路および粘膜経路を含み得るがこれに限らない。本発明の化合物を、不活性な希釈剤または吸収可能な食用キャリアのような、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて、全身に、例えば経口で投与し得る。従って、活性成分として本発明の化合物を含む医薬品組成物を、様々な剤形で調製し得る。例えば、その組成物を、ハードまたはソフトカプセル(例えばゼラチンまたは植物由来のカプセル材料)に封入し得る。その組成物を、経口摂取または経粘膜錠剤形態、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、坐剤等に圧縮し得る。活性成分の量は、特定の望ましい薬学的に有効な投与量によって変動し得る。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等は、錠剤圧縮技術のために使用し得る、結合剤(トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような);リン酸二カルシウムのような賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のような崩壊剤;滑沢剤(ステアリン酸マグネシウムのような)のようなさらなる成分、例えばショ糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのような甘味料;およびペパーミント、ウインターグリーン、チェリー等のような香料を含み得る。本発明の組成物中に含まれ得るさらなる成分は、マンニトール、尿素、デキストラン、およびラクトース非還元糖である。
剤形がカプセルである場合、それはポリエチレングリコール、植物油等を含む液体キャリアを含み得る。特定の剤形で使用し得る他の材料は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖等を含む。シロップまたはエリキシル形態は、甘味料としてショ糖、フルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および着色剤、および香料を含み得る。
注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与される場合、活性成分およびその塩の溶液を、例えば必要に応じて無毒性の界面活性剤を含む、水または食塩水中で調製し得る。分散物を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中で、および油中で調製し得る。保存条件は、保存剤を含むことも必要とし得る。
注射または注入に適当な医薬品剤形は、滅菌水溶液または分散物、または必要に応じてリポソームに封入された、滅菌注射または注入溶液または分散物を即時調製するのに適合した活性成分を含む滅菌粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な剤形は、滅菌の、流体であって、製造および保存の条件下で安定でなければならない。その液体キャリアまたはビークルは、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む、溶媒または液体分散媒であり得る。例えばリポソームの形成によって、分散物の場合には必要な粒子サイズを維持することによって、または界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持し得る。微生物の活動の予防を、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって引き起こし得る。多くの場合において、等張剤、例えば糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射組成物の延長した吸収を、組成物における吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こし得る。
滅菌注射溶液を、活性化合物を必要な量で、必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に適当な溶媒に組込み、続いてろ過滅菌することによって調製する。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、それは先に滅菌ろ過した溶液に存在する活性成分プラスあらゆるさらなる望ましい成分の粉末を産生する。
よって、本発明は、本発明の化合物の滅菌調製物を含む。本発明はまた、本発明の化合物の非滅菌調製物を含む。
注射または注入医薬品剤形は、即時処方のために調製された本発明の活性化合物を含む、滅菌水溶液または滅菌分散物または滅菌粉末を含み得る。液体キャリアは、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポチエチレングリコール)等を含む、溶媒または液体分散媒を含み得る。微生物の(antimicrobial)活動を阻害または予防するために、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等のような、様々な薬剤を加え得る。
本発明の化合物および組成物を、単回投与としてまたは複数回投与の間隔で投与し得る。投与量、剤形、投与経路、および特定の処方成分は、望ましい血漿濃度および関与する薬物動態に対応して変動し得る。本発明の重要な局面は、本発明の特定の化合物が、本発明の化合物の構造および置換基の位置に関連する特徴および性質のために、改善されたおよび有効な経口剤形投与経路を与え得ることである。
局所投与に関して、一般的に本発明の化合物を、固体または液体であり得る、皮膚科学的に許容可能なキャリアと組み合わせて、組成物または処方物として皮膚に投与することが望ましい。
有用な固体キャリアは、タルク、粘土、微晶性セルロース、シリカ、アルミナ等のような、細かく分割された固体を含む。有用な液体キャリアは、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール/グリコール混合物を含み、ここで本化合物は、必要に応じて無毒性の界面活性剤の補助によって、有効なレベルで溶解または分散し得る。芳香剤およびさらなる抗菌薬剤のような補助剤を、所定の使用のために性質を最適化するために加え得る。得られた液体組成物を、吸収剤のパッドから適用し得る、包帯および他の包帯材に浸透させるために使用し得る、またはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を用いて、冒された領域にスプレーし得る。
使用者の皮膚に直接適用するための、塗布できるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは修飾鉱物物質のような増粘剤も、液体キャリアと共に採用し得る。
式Iの化合物を皮膚に送達するために使用し得る、有用な皮膚科学的組成物の例は、当該分野で公知である;例えば、Jacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参照のこと。
式Iの化合物の有用な投与量を、そのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定し得る。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトへ外挿する方法は、当該分野で公知である;例えば、米国特許第4,938,949号を参照のこと。
処置において使用するために必要な、化合物またはその活性な塩または誘導体の量は、選択した特定の塩によってだけではなく、投与経路、処置する状態の性質、および患者の年齢および状況によっても変動し、そして最終的には主治医または臨床医の判断である。
しかし、一般的に、適当な用量は、約3μg/kg体重/日から約100μg/kg体重/日の範囲である(例えば、約6μg/kg体重/日から約96μg/kg体重/日または約6μg/kg体重/日から約48μg/kg体重/日、または約6μg/kg体重/日から約24μg/kg体重/日、または約12μg/kg体重/日から約24μg/kg体重/日)。
その化合物を、慣習的に、例えば、約80μgから約8000μg、慣習的に約480μgから約7680μg、慣習的に約480μgから約3840μg、および慣習的に約960μgから約1920μgを含む単位剤形に処方する。1つの実施態様において、本発明は、そのような単位剤形に処方された、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
望ましい用量を、慣習的に単回用量で、または適当な間隔で投与される分割した用量として、例えば1日あたり2用量、3用量、4用量、またはより多いサブ用量(sub−dose)として与えてもよい。そのサブ用量自体を、吸入器からの複数回の吸入、または眼への複数滴の適用によるなど、多くの不連続なゆるく間隔をあけた投与に、さらに分割し得る。
本発明の化合物をまた、他の治療薬、例えば、がん(例えば、膵臓がん、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、甲状腺癌、骨肉腫、乳がん、前立腺がん、食道がん、膀胱がん、胃癌、尿路上皮がん、多形神経膠芽腫、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、胆管がん、非小細胞肺がん)、炎症性疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、多発性嚢胞腎疾患、腎炎、移植片の生存(腎臓、心臓)、肺低血圧、肺の炎症、肺線維症、神経保護、脳虚血/再灌流傷害、パーキンソニズム、および角膜潰瘍の処置に有用な他の薬剤と組み合わせて、がん細胞に対する放射線増感剤として投与し得る。そのような薬剤の例は、5−フルオロウラシル、TRAIL(TNF関連アポトーシス誘導リガンド)、DR−4/5活性化抗体、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン(ドキソルビシン)、オンコビン(ビンクリスチン)、パクリタキセル、ドセタキセル(doxetaxel)、シスプラチン、カルボプラチン、CPT−11、ボルテゾミブ(bortezimib)およびプレドニゾン−プレドニゾロンを含む。よって、1つの実施態様において、本発明はまた、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、少なくとも1つの他の治療薬、および薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを含む組成物を提供する。本発明はまた、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、少なくとも1つの他の治療薬、包装材料、および式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および他の治療薬(単数または複数)を動物(例えば哺乳動物)に投与してがん(例えば、膵臓がん、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、甲状腺癌、骨肉腫、乳がん、前立腺がん、食道がん、膀胱がん、胃癌、尿路上皮がん、多形神経膠芽腫、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、胆管がん、非小細胞肺がん)、炎症性疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、多発性嚢胞腎疾患、腎炎、移植片の生存(腎臓、心臓)、肺低血圧、肺の炎症、肺線維症、神経保護、脳虚血/再灌流傷害、パーキンソニズム、角膜潰瘍または大腸炎を処置するための指示を含むキットを提供する。別の実施態様において、本発明はまた、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、少なくとも1つの他の治療薬、包装材料、および式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および他の治療薬(単数または複数)を動物(例えば哺乳動物)に投与して、がん細胞を増感する、ステントをコーティングする(薬剤の溶出)、脊髄を修復するための、または動物において雄および雌の避妊として使用するための指示を含むキットを提供する。以下の文書は、他の治療薬と組み合わせたトリプトリドと関連する(1.Chen,Y.W.ら、Anticancer Drugs、2010、21(5)、502−13.2.Xu B.ら、Cancer Lett.2010、291(2)、200−208.3.Borja−Cacho,D.ら、J.Gastrointest.Surg.2010、14(2)、252−60.Westfall S.D.ら、Chemotherapy、2008、54(1)、67−76.4.Tang X.Y.ら、Postgrad.Med.J.2007、83(979)、338−43.5.Panichakul T.ら、Anticancer Res.2006、26(1A)、259−65.6.Pediatr.Blood Cancer、2008、51(6):754−97.Matsuiら、Oncogene、2008、27、4603−4614.7.Changら、The Journal of Biological Chemistry、2001、276、2221−2227.8.Westfallら、Chemotherapy、2008、54(1)、67−76.9.Carterら、Blood、2008、111巻、7号、3742−3750頁.10.Borja−Cachoら、J.Gastrointest.Surg.2010、14、252−260.11.Tangら、Postgraduate Medical Journal 2007、83、338−343.12.Cenら、Anti−cancer Drugs、2010、21(5)、502−513.13.Kapoor、Int.J.Mol.Med.2008、22(4)、489−96.14.Fidlerら、Molecular Cancer Therapeutics、2003、2、855)。
本発明の重要な局面は、他のトリプトリドプロドラッグ形態と比較して、本発明の化合物が、薬物動態学的性質、物理的性質および治療的利点の望ましい組み合わせを可能にすることである。本発明のトリプトリドプロドラッグ化合物は、化学的安定性、増強された溶解性、およびプロドラッグ形態からの活性トリプトリドの迅速な代謝放出を含む、望ましい特性の組み合わせを示す。まとめると、これらの性質は、改善された治療的抗がん効果を提供する。そのような効果は、細胞内のHSP70によって与えられる保護効果およびアポトーシスおよび処置への抵抗性を阻害することによる、膵臓がん細胞の有効な阻害を含む。
実施例1のトリプトリドプロドラッグの代謝的および酵素的切断の化学的経路を、図2に示す。出発の天然化合物(非プロドラッグ形態)トリプトリドは、低い水溶性の特徴を有する。実施例1の調製された化合物は、高いレベルの溶解性を示す。酵素的切断および代謝を受けた場合、実施例1の化合物は、最終的に活性な形態のトリプトリド化合物を放出する。
本発明の化合物および組成物を、活性成分として上記で記載した化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を含む、固形腫瘍がんを処置する必要がある哺乳動物において、固形腫瘍がんを処置するための方法として採用し得る。処置の方法の文脈において使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒトを含む。
本発明の化合物および組成物は、HSP70を発現するがんのインビトロおよびインビボにおけるがん細胞増殖を阻害するために有効であり得る。HSP70を発現するがんの例は、膵臓がん、乳がん、肺がん、神経がん、白血病、神経芽細胞腫、結腸がん、胃がん、肝臓がん、および神経膠芽腫を含む。
よって、1つの実施態様において、本発明は、式Iの化合物の投与による、熱ショックタンパク質HSP70の過剰発現を示すがん細胞の細胞集団の阻害を含む。Mia−Paca、Panc−1およびS2VP10細胞のような、HSP70を発現する膵臓がん細胞に対する有効な細胞阻害効果が、本発明にとって特に重要である。よって、別の実施態様において、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物(例えばヒト)に投与する工程を含む、哺乳動物(例えばヒト)において、S2がん(例えばS2VP10またはS2013がん)を処置する方法を提供する。
本明細書中の実施例において示されたように、インビトロおよび生きた哺乳動物のシステムの両方において、酵素アルカリホスファターゼは、実施例1の化合物を、活性なトリプトリド形態に変換する。実施例1の化合物の酵素加水分解半減期(t1/2)は、比較的速い変換速度、および従って、該化合物の活性治療形態のより速い放出を示す。
トリプトリドを、炎症性疾患のような様々な疾患を処置するために使用する。トリプトリドはまた、様々な疾患を処置するための治療薬として関係付けられてきた。これらの疾患は、がん(例えば膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、リンパ腫腫瘍)、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性嚢胞腎疾患、炎症性疾患、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、および腎炎を含む。トリプトリドはまた、ステントのコーティング(薬剤の溶出)、脊髄の修復、大腸炎、および雄および雌動物における避妊において議論された。よって、本発明は、がん(例えば膵臓がん、胆管癌、神経芽細胞腫、結腸がん、乳がん、骨髄腫、胃がん(gastric cancer)、肝臓がん、神経膠芽腫、卵巣がん、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、腎臓がん、食道がん、胃がん(stomach cancer)、子宮頸がん、リンパ腫)、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性嚢胞腎疾患、炎症性疾患、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、および腎炎を含む疾患を処置するために、式Iの化合物を使用することを含むがこれに限らない。式Iの化合物をまた、ステントのコーティング(薬剤の溶出)、脊髄の修復、大腸炎、および雄および雌動物における避妊のために使用し得る。
以下の文書は、トリプトリドおよびがんに向けられる(1.AML:Carterら、Blood、2008、111(7)、3742−3750.2.未分化甲状腺癌:Mol Pharmacol.2009、75(4)、812−9.3.膀胱がん:Yangら、Mol.Cancer Ther.2003、2(1)、65−72.4.B16黒色腫:Yangら、Mol.Cancer Ther.2003、2(1)、65−72.5.乳がん:Liangら、Cancer Letters、270(2)、2008、337−341.Liuら、Phytomedicine、2009、16(11)、1006−1013.6.子宮頸がん:Wangら、J.Mol.Med.2006、84(5)、405−15.7.胆管がん:Tengchaisriら、Cancer Letters、1998、133(2)、169−175.8.CML:Louら、Leukemia and Lymphoma、2004、45、373−376.9.結腸:Tangら、Postgraduate Medical Journal 2007、83、338−343.10.食道がん:Boultら、B.J.Cancer、2008、89、1985−92.11.線維肉腫:Kiviharjuら、Clinical Cancer Research、2002、8、2666−2674.12.Miyataら、Biochem.Biophys.Res.Commun.2005、336(4)、1081−6.13.胃がん:Jiang、Oncogenge、2001、20(55)、8009−18.14.Yangら、Mol.Cancer Ther.2003、2(1)、65−72.15.多形神経膠芽腫:Linら、J.Int.Med.Res.2007、35(4)、490−6.16.Kapoor、Int.J.Mol.Med.2008、22(4)、489−96.17.ヒト前立腺上皮細胞:Kiviharjuら、2002、Clinical Cancer Research、8、2666−2674.18.AMLを含む白血病:Carterら、Blood、2006、108(2)、630−7.19.多発性骨髄腫:Yinjunら、Leuk.Res.2005、29(1)、99−105.20.神経芽細胞腫:Antonoffら、Surgery、2009、146(2)、282−90.21.非ホジキンリンパ腫:Zhangら、Acta Pharmacologica Sinica、2006、27、1438−1446.22.非小細胞肺がん:Changら、The Journal of Biological Chemistry、276、2221−2227.23.骨肉腫:Wangら、Pediatr.Blood Cancer、2008、51(6)、754−9.24.卵巣がん:Westfallら、Chemotherapy、2008、54(1)、67−76.25.膵臓がん:Wangら、J.Mol.Med.2006、84(5)、405−15、Zhouら、World J.Gastroenterol、2008、14(10)、1504−1509、Wangら、Clinical Cancer Research 2007、13、4891、Phillips、Salujaら、Cancer Res.2007.、扁平上皮癌:Miyataら、Biochem.Biophys.Res.Commun.2005、336(4)、1081−6.26.甲状腺癌;Zhuら、Oncol Rep.2009、22(6)、1397−401.27.子宮頸癌;Miyataら、Biochem.Biophys.Res.Commun.2005、336(4)、1081−6.28.尿路上皮がん:Matsuiら、Oncogene、(2008)27、4603−4614)。
以下の文書は、トリプトリドおよびがん以外の疾患に向けられる(1.複数の疾患:D
Quiら、Drug R&D、2003、4、1−16.2.臓器移植:Chen、Leukemia and Lymphoma、2001、42、253−256.3.腎臓移植:Zhangら、Journal of Ethnopharmacology、2009、125(1)、141−46.4.移植片の生存(皮膚):Yangら、Int.J.Immunophamac.1992、14、963−969.5.移植片対宿主病:Chenら、Transplantation、2000、70、1442−1447.6.炎症性疾患および自己免疫疾患:P.E.Lipskyら、Seminars in Arthritis and Rheumatism、1997、5、713−723.7.自己免疫脳脊髄炎:Kizelszteinら、Journal of Neuroimmunology、2009、217、28−37.8.脳虚血/再灌流傷害:Weiら、Neural Regeneration Research、2007.9.大腸炎:Weiら、Clin.Immunol.2008、129、211−218.10.雄および雌における避妊:Hikimら、Journal of Andrology、2000、21、431−437、Huynhら、Journal of Andrology、2000、21、689−699、Wangら、Asian Journal of Andrology、1999、1、121−125、Lueら、Journal of Andrology、1998、19、479−486.11.角膜潰瘍:Luら、Investigative Ophthalmology and Visual Science、2006、47、3796−3800.12.肺の炎症:Krishnaら、2001、Am.J.Pathol.2001、158(3)、997−1004.13.腎炎:Taoら、Arthritis Rheum.2008、58(6)、1774−83.14.パーキンソニズムおよび神経保護:Zhouら、Neurobiology of Disease、2005、18、441−449.15.多発性嚢胞腎疾患(PKD):Leuenrothら、PNAS、2007、104、4389−4394.16.脊髄修復:Suら、Glia 2010、58、901−915.17.ステントのコーティング:Q.Luo 2005、特許出願20050043788)。
Quiら、Drug R&D、2003、4、1−16.2.臓器移植:Chen、Leukemia and Lymphoma、2001、42、253−256.3.腎臓移植:Zhangら、Journal of Ethnopharmacology、2009、125(1)、141−46.4.移植片の生存(皮膚):Yangら、Int.J.Immunophamac.1992、14、963−969.5.移植片対宿主病:Chenら、Transplantation、2000、70、1442−1447.6.炎症性疾患および自己免疫疾患:P.E.Lipskyら、Seminars in Arthritis and Rheumatism、1997、5、713−723.7.自己免疫脳脊髄炎:Kizelszteinら、Journal of Neuroimmunology、2009、217、28−37.8.脳虚血/再灌流傷害:Weiら、Neural Regeneration Research、2007.9.大腸炎:Weiら、Clin.Immunol.2008、129、211−218.10.雄および雌における避妊:Hikimら、Journal of Andrology、2000、21、431−437、Huynhら、Journal of Andrology、2000、21、689−699、Wangら、Asian Journal of Andrology、1999、1、121−125、Lueら、Journal of Andrology、1998、19、479−486.11.角膜潰瘍:Luら、Investigative Ophthalmology and Visual Science、2006、47、3796−3800.12.肺の炎症:Krishnaら、2001、Am.J.Pathol.2001、158(3)、997−1004.13.腎炎:Taoら、Arthritis Rheum.2008、58(6)、1774−83.14.パーキンソニズムおよび神経保護:Zhouら、Neurobiology of Disease、2005、18、441−449.15.多発性嚢胞腎疾患(PKD):Leuenrothら、PNAS、2007、104、4389−4394.16.脊髄修復:Suら、Glia 2010、58、901−915.17.ステントのコーティング:Q.Luo 2005、特許出願20050043788)。
本発明を、以下の制限しない実施例によって説明する。
テトラヒドロフラン(5mL)中の14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリドジベンジルエステル(50mg、0.08mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10%、10mg)を加えた。その混合物を、室温で水素(1気圧)下において、3時間撹拌した。CELITETMを通したろ過によって触媒を除去し、そしてろ液を炭酸ナトリウム水和物の溶液(3mLの水中8.9mg、0.076mmol)で処理した。テトラヒドロフランを減圧化で蒸発させ、そして残った水溶液を、エーテルで抽出した(3×3mL)。水層を蒸発させて乾燥し、そして得られた固体を真空下で一晩乾燥させ、エーテルで洗浄し、そして再び真空下で乾燥させて、14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩(35mg、収率90%)を白色粉末として得た。
14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリドジベンジルエステルの調製
工程1:
酢酸(5mL、87.5mmol)中のトリプトリド(100mg、0.29mmol)、およびDMSO(1.5mL、21.4mmol)中の無水酢酸(1mL、10.5mmol)の溶液を調製し、そして室温で5日間撹拌して、14−O−メチルチオメチルトリプトリド中間体を産生した。次いでその反応混合物を水(100mL)に注ぎ、そして分割して加えた固体NaHCO3で中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、そして合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して産物を油として提供した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル)は、52%(60mg)の14−O−メチルチオメチルトリプトリドを、白色の泡として提供した。
工程1:
酢酸(5mL、87.5mmol)中のトリプトリド(100mg、0.29mmol)、およびDMSO(1.5mL、21.4mmol)中の無水酢酸(1mL、10.5mmol)の溶液を調製し、そして室温で5日間撹拌して、14−O−メチルチオメチルトリプトリド中間体を産生した。次いでその反応混合物を水(100mL)に注ぎ、そして分割して加えた固体NaHCO3で中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、そして合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して産物を油として提供した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル)は、52%(60mg)の14−O−メチルチオメチルトリプトリドを、白色の泡として提供した。
工程2:
N2雰囲気下の、乾燥塩化メチレン(2mL)中の14−O−メチルチオメチルトリプトリド(50mg、0.12mmol)の溶液を、粉末活性化4Å分子ふるい(50mg)と合わせ、続いてテトラヒドロフラン(2mL)中のリン酸ジベンジル(40mg、0.14mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(32mg、0.14mmol)の混合物を加えた。その反応混合物を、室温で5時間撹拌し、ろ過し、そして塩化メチレン(20mL)で希釈した。得られた溶液を、チオ硫酸ナトリウムの溶液(2mL、1M溶液)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。油性の残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:2ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリドジベンジルエステル(62mg、収率80%)を、白色の泡として得た。
N2雰囲気下の、乾燥塩化メチレン(2mL)中の14−O−メチルチオメチルトリプトリド(50mg、0.12mmol)の溶液を、粉末活性化4Å分子ふるい(50mg)と合わせ、続いてテトラヒドロフラン(2mL)中のリン酸ジベンジル(40mg、0.14mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(32mg、0.14mmol)の混合物を加えた。その反応混合物を、室温で5時間撹拌し、ろ過し、そして塩化メチレン(20mL)で希釈した。得られた溶液を、チオ硫酸ナトリウムの溶液(2mL、1M溶液)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。油性の残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:2ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリドジベンジルエステル(62mg、収率80%)を、白色の泡として得た。
73.2179を必要とし、m/z673.2176を見出した。
0℃でTHF(10mL)中に14−O−メチルチオメチルトリプトリド(50mg、0.12mmol)、リン酸(82mg、0.84mmol)、および分子ふるい(4Å、0.45g)を含む溶液に、N−ヨードスクシンイミド(41mg、0.18mmol)を加え、そしてその混合物を、室温で1時間撹拌した。その反応混合物を、Celiteを通してろ過し、そして固体をTHFで洗浄した。ろ液を、無色になるまで1MのNa2S2O3で処理し、そしてそのろ液を炭酸ナトリウムの溶液(3mLの水中13mg、0.12mmol)で処理した。そのろ液を減圧下で蒸発させ、そして残った水溶液をエーテルで抽出した(3×3mL)。水層を蒸発させて乾燥し、そして得られた残留物を水中0−100%のメタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィー(C18)によって精製し、14−O−ホスホノオキシメチルトリプトリド二ナトリウム塩(43mg、収率70%)を無色の粉末として得た。
14−O−メチルチオメチルトリプトリドの調製
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化メチル(0.16mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そして次いでその混合物を0℃で1時間、そしてその後室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオメチルトリプトリド(63mg、収率54%)を無色の粉末として提供した。
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化メチル(0.16mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そして次いでその混合物を0℃で1時間、そしてその後室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオメチルトリプトリド(63mg、収率54%)を無色の粉末として提供した。
0℃でTHF(10mL)中に14−O−メチルチオエチルトリプトリド(52mg、0.12mmol)、リン酸(82mg、0.84mmol)、および分子ふるい(4Å、0.45g)を含む溶液に、N−ヨードスクシンイミド(41mg、0.18mmol)を加え、そしてその混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を、Celiteを通してろ過し、そしてその固体をTHFで洗浄した。ろ液を、それが無色になるまで1MのNa2S2O3で処理し、そしてそのろ液を、炭酸ナトリウム溶液(3mLの水中13mg、0.12mmol)で処理した。そのろ液を減圧下で蒸発させ、そして残った水溶液をエーテルで抽出した(3×3mL)。水層を蒸発させて乾燥し、そして得られた残留物を、水中0−100%のメタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィー(C18)によって精製して、14−O−ホスホノオキシエチルトリプトリド二ナトリウム塩(46mg、収率72%)を、無色の粉末として得た。
14−O−メチルチオエチルトリプトリドの調製
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化エチル(0.24mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そして次いで混合物を0℃で1時間、そして次いで室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオエチルトリプトリド(60mg、収率50%)を無色の粉末として得た。
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化エチル(0.24mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そして次いで混合物を0℃で1時間、そして次いで室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオエチルトリプトリド(60mg、収率50%)を無色の粉末として得た。
0℃でTHF(10mL)中に14−O−メチルチオプロピルトリプトリド(54mg、0.12mmol)、リン酸(82mg、0.84mmol)、および分子ふるい(4Å、0.45g)を含む溶液に、N−ヨードスクシンイミド(41mg、0.18mmol)を加え、そしてその混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を、Celiteを通してろ過し、そしてその固体をTHFで洗浄した。ろ液を、それが無色になるまで1MのNa2S2O3で処理し、そしてそのろ液を、炭酸ナトリウム溶液(3mLの水中13mg、0.12mmol)で処理した。そのろ液を減圧下で蒸発させ、そして残った水溶液をエーテルで抽出した(3×3mL)。水層を蒸発させて乾燥し、そして得られた残留物を、水中0−100%のメタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィー(C18)によって精製して、14−O−ホスホノオキシプロピルトリプトリド二ナトリウム塩(43mg、収率65%)を、無色の粉末として得た。
14−O−メチルチオプロピルトリプトリドの調製
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化プロピル(0.32mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そしてその混合物を0℃で1時間、そして次いで室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオプロピルトリプトリド(60mg、収率48%)を無色の粉末として得た。
0℃でアセトニトリル(10mL)中のトリプトリド(100mg、0.28mmol)および硫化プロピル(0.32mL、2.24mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(0.27g、1.12mmol)を、等しく4つに分割して20分かけて加え、そしてその混合物を0℃で1時間、そして次いで室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして10%Na2CO3および次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、14−O−メチルチオプロピルトリプトリド(60mg、収率48%)を無色の粉末として得た。
実施例5:式Iの化合物の化学的性質
本発明の化合物の化学的性質を評価した。化合物の水溶性および化学的安定性を測定した。pHを7.4に調整した、実施例1の化合物の溶液を用いて、室温における溶解性を61.4mg/mLと決定した。本発明の化合物の安定性を、室温で、Tris緩衝液(pH7.4)およびホウ酸塩緩衝液(pH7.4)溶液中で評価した。1ヶ月後、実施例1の化合物の分解は観察されなかった。その結果を以下の表にまとめる。
表1 式Iの化合物の物理化学的(physiochemical)性質
本発明の化合物の化学的性質を評価した。化合物の水溶性および化学的安定性を測定した。pHを7.4に調整した、実施例1の化合物の溶液を用いて、室温における溶解性を61.4mg/mLと決定した。本発明の化合物の安定性を、室温で、Tris緩衝液(pH7.4)およびホウ酸塩緩衝液(pH7.4)溶液中で評価した。1ヶ月後、実施例1の化合物の分解は観察されなかった。その結果を以下の表にまとめる。
表1 式Iの化合物の物理化学的(physiochemical)性質
実施例6:化合物1のインビトロ酵素的変換
化合物1を、酵素アルカリホスファターゼの作用によって活性なトリプトリド形態に変換する。本発明のトリプトリドプロドラッグ化合物の生物変換を研究するためのインビトロ実験を行った。インビトロ生物変換を、グリシン緩衝液(pH9.8)中で、アルカリホスファターゼ(Sigma−Aldrich(St.Louis、Missouri)から入手可能な、ウシ腸管粘膜由来、VII−S型)を用いてシミュレートした。
化合物1を、酵素アルカリホスファターゼの作用によって活性なトリプトリド形態に変換する。本発明のトリプトリドプロドラッグ化合物の生物変換を研究するためのインビトロ実験を行った。インビトロ生物変換を、グリシン緩衝液(pH9.8)中で、アルカリホスファターゼ(Sigma−Aldrich(St.Louis、Missouri)から入手可能な、ウシ腸管粘膜由来、VII−S型)を用いてシミュレートした。
アルカリホスファターゼは、主に肝臓(アイソザイムALP−1)および骨(アイソザイムALP−2)において見出される酵素のグループであり、少量が小腸の裏打ち細胞((cellular lining)(アイソザイムALP−3)、胎盤、および腎臓によって産生される。アルカリホスファターゼは、リンを分離させてアルカリ性のpHを生じる。アルカリホスファターゼに加えて他の酵素も、インビボでの加水分解に同様に寄与し得る。
図3から、トリプトリドプロドラッグ形態の量の減少が、放出された活性形態のトリプトリドの量の比例した増加と一致していることを見ることができる。さらに、その変換が比較的短時間に起こり、大部分の変換が最初の10分間に起こったことが観察された。
残留濃度対インキュベーション時間を適合させる(fitting)ことによって、一次分解定数を計算した。化合物1の分解半減期(t1/2)を、2分と決定した。
実施例7:比較インビトロ細胞生存能研究
トリプトリド、トリプトリドのプロドラッグ(化合物1)、およびコントロール(トリプトリドまたはそのプロドラッグ形態無し)を用いて、比較インビトロ細胞生存能を評価するための実験を行った。細胞生存能を、Dojindo Cell Counting
Kit−8(Dojindo Laboratories、Rockville、Marylandから入手可能)を用いて決定した。膵臓がん細胞を、ウェルあたり2×103細胞で、96穴プレートに播種し、そして一晩接着させた。次いでその細胞を、様々な濃度の本発明のプロドラッグトリプトリド(化合物1)および天然トリプトリドで、24時間および48時間処理した。テトラゾリウム基質(10μl)を、プレートの各ウェルに加えた。プレートを、37℃で1時間インキュベートし、その後460nmにおける吸光度を測定した。各実験を3組で行い、そして独立に3回繰り返した。
トリプトリド、トリプトリドのプロドラッグ(化合物1)、およびコントロール(トリプトリドまたはそのプロドラッグ形態無し)を用いて、比較インビトロ細胞生存能を評価するための実験を行った。細胞生存能を、Dojindo Cell Counting
Kit−8(Dojindo Laboratories、Rockville、Marylandから入手可能)を用いて決定した。膵臓がん細胞を、ウェルあたり2×103細胞で、96穴プレートに播種し、そして一晩接着させた。次いでその細胞を、様々な濃度の本発明のプロドラッグトリプトリド(化合物1)および天然トリプトリドで、24時間および48時間処理した。テトラゾリウム基質(10μl)を、プレートの各ウェルに加えた。プレートを、37℃で1時間インキュベートし、その後460nmにおける吸光度を測定した。各実験を3組で行い、そして独立に3回繰り返した。
膵臓がん細胞の生存能に対する化合物1およびトリプトリドの効果を、50から200nmol/Lの範囲の濃度でプロドラッグトリプトリドを含む培地中で、24時間および48時間インキュベーションした後に観察した。データを集め、そして図4(48時間におけるMia−Pacaの細胞生存能)、図5(24および48時間におけるPanc−1の細胞生存能)、および図6(24および48時間におけるS2VP10の細胞生存能)のチャートに変換した。
上記のデータおよび図のそれぞれから見出し得るように、トリプトリドプロドラッグおよびアルカリホスファターゼおよび天然形態トリプトリドの存在は、インビトロにおける膵臓細胞生存能を、時間および用量依存的な方式で有意に抑制した。
実施例8:マウスにおける化合物1の比較インビボ研究
胸腺欠損nu/nu系統の30匹のヌードマウスを、National Cancer
Institute(NCI)(Rockville、Maryland)から得て、そしてRAR施設で維持した。そのマウスを、ケタミン75〜200mg/kgおよびキシラジン4〜8mg/kgを用いて、RAR施設の推奨に従って麻酔した。腹壁の左側に、3mmの小さい切開を行い、そして膵臓を露出させそして接近するために十分遠くへ脾臓を鉗子で引き出した。MiaPaca−2細胞培地を調製し、そしてマウスへ送達するまで氷上で維持した。マウスのそれぞれに、MATRIGELTM(Becton−Dickinson Corporation、Franklin Lakes、New Jerseyから入手可能)に懸濁した100万個のMiaPaca−2細胞を、Hamiltonシリンジを用いて、膵臓の尾部(脾臓との解剖学的な結合によって同定する)に注射した。細胞の送達後に、MATRIGELTMを定着させるために、シリンジをさらに5−10秒間固定した。脾臓を腹腔に戻し、そして連続的な方式でvicryl縫合糸によって腹壁を閉鎖した。皮膚を並置し、そして創傷クリップを用いて閉鎖した。次いでマウスを、ケージへ戻す前に、完全に回復するまで加温したパッドに移した。呼吸抑制を予防するために、術後痛の薬剤(ブプレノノルフィン0.1mg/kg)を、麻酔から完全に回復した後すぐに腹腔内に投与し、そして次いで12時間ごとに2日間投与した。創傷クリップを、手術から7日後にマウスから除去した。
胸腺欠損nu/nu系統の30匹のヌードマウスを、National Cancer
Institute(NCI)(Rockville、Maryland)から得て、そしてRAR施設で維持した。そのマウスを、ケタミン75〜200mg/kgおよびキシラジン4〜8mg/kgを用いて、RAR施設の推奨に従って麻酔した。腹壁の左側に、3mmの小さい切開を行い、そして膵臓を露出させそして接近するために十分遠くへ脾臓を鉗子で引き出した。MiaPaca−2細胞培地を調製し、そしてマウスへ送達するまで氷上で維持した。マウスのそれぞれに、MATRIGELTM(Becton−Dickinson Corporation、Franklin Lakes、New Jerseyから入手可能)に懸濁した100万個のMiaPaca−2細胞を、Hamiltonシリンジを用いて、膵臓の尾部(脾臓との解剖学的な結合によって同定する)に注射した。細胞の送達後に、MATRIGELTMを定着させるために、シリンジをさらに5−10秒間固定した。脾臓を腹腔に戻し、そして連続的な方式でvicryl縫合糸によって腹壁を閉鎖した。皮膚を並置し、そして創傷クリップを用いて閉鎖した。次いでマウスを、ケージへ戻す前に、完全に回復するまで加温したパッドに移した。呼吸抑制を予防するために、術後痛の薬剤(ブプレノノルフィン0.1mg/kg)を、麻酔から完全に回復した後すぐに腹腔内に投与し、そして次いで12時間ごとに2日間投与した。創傷クリップを、手術から7日後にマウスから除去した。
次いでマウスを、各群が10匹のマウスである3群に無作為化した。その群は以下のようであった:コントロール群、トリプトリド群、およびトリプトリドプロドラッグ(化合物1)群。コントロール群は、ビークルDMSOを腹腔内に注射したマウスから成っていた。トリプトリド群の被験動物には、DMSOに溶解し、そしてリン酸緩衝化生理食塩水で100μlの体積に希釈したトリプトリド0.2mg/kgを注射し、その腹腔内注射は60日間にわたって毎日であった。化合物1の被験動物は、100μlの体積に希釈した、リン酸緩衝化生理食塩水に溶解した0.28mg/kgの化合物を、60日間毎日注射した。
マウスを、60日の処置の終了にあたって、麻酔下で安楽死させた。サンプルを採取し(血液、肺、脾臓、肝臓、腎臓、および腫瘍組織)、そして腫瘍体積および重量を測定し、そして異なる群の間で比較した。局所の(loco−regional)増殖およびがん増殖を観察した。
図8(コントロール群の写真)、図9(トリプトリド群の写真)、および図10(実施例1のトリプトリドプロドラッグ群の写真)は、インビボ実験のマウスの各群由来の、最終的な腫瘍の増殖を示す写真の集合である。図11は、各群由来のマウスから取り、そして各群に対応する列にならべた、切除した腫瘍の集合の写真である。
未処置コントロール群から切除した腫瘍は、他の2群から切除したものよりも、60日目においてかなり大きく、このことは、膵臓腫瘍細胞の連続した活動的増殖を示した。対照的に、実施例1の化合物群は、未処置コントロール群と比較して、かなりの膵臓腫瘍増殖阻害を示し、そして天然形態のトリプトリドと比較して、実質的に有効な腫瘍細胞阻害を示した。3つの群それぞれの間の腫瘍重量および腫瘍体積の比較を示す、図11および図12を参照すると、コントロール群の腫瘍は、トリプトリドおよびトリプトリドプロドラッグ(化合物1)群の腫瘍データと比較して、重量(g)および体積(cm3)のどちらに関してもかなり大きかった。
従って、インビボにおいて生きた哺乳動物に投与した場合、本発明のトリプトリドプロドラッグ化合物は、腫瘍の増殖を有効に阻害し得、そして阻害効果は天然の非プロドラッグ形態のトリプトリドに匹敵する。上記のデータおよび図から見出し得るように、天然トリプトリドおよびトリプトリドプロドラッグ(化合物1)で60日間処置したマウスにおける膵臓がんの腫瘍増殖は、未処置のコントロール群と比較して、有意な腫瘍体積の抑制を示した。さらに、トリプトリドおよびトリプトリドプロドラッグ群両方の被験動物において、体重に明らかに有意な影響がなく、そして被験動物において明らかな毒性の徴候がなかったことは重要であった。従って、本発明の化合物は、腫瘍の阻害を提供し得、そして、がん細胞の増殖、そして特に膵臓がん細胞の増殖を阻害し得る。さらに、本発明の化合物はまた、生きた哺乳動物において、低毒性の副作用で、膵臓がんを阻害するための有効な処置の基礎を提供し得る。
実施例9:化合物1は膵臓がんの同所性マウスモデルにおいて腫瘍の退縮を誘導した(60日間投与試験)
MIA PaCa−2細胞(1×106)を、マトリゲルに懸濁し、そして4−6週齢のメスヌードマウスの膵臓の尾部に注射した。細胞移植の10日後、マウスに、示した濃度の化合物1(0.1、0.15、0.3、0.6、または0.9mg/kg)または0.2mg/kgのトリプトリドを毎日60日間腹腔内注射した。コントロールマウスに、生理食塩水を1日2回注射した。60日後に処置を停止し、そして屠殺する前にさらに28日間マウスを観察した。もしあるなら、腫瘍サンプルをこれらのマウスから採取し、そして腫瘍重量および体積を測定した。もし腫瘍量(tumor burden)がUniversity of Minnesota動物飼育ガイドラインを超えるなら、より早い時点でマウスを屠殺し、そしてその腫瘍を採取した。図13は、ビークルに対して化合物1およびトリプトリドで処置したマウスの増強した生存を示す。図14は、ビークルに対して化合物1で処置したマウスの増強した生存を示す。図15は、コントロールマウスに対して、化合物1で処置したマウスの、腫瘍体積または腫瘍重量によって測定された、腫瘍量の減少を示す。
MIA PaCa−2細胞(1×106)を、マトリゲルに懸濁し、そして4−6週齢のメスヌードマウスの膵臓の尾部に注射した。細胞移植の10日後、マウスに、示した濃度の化合物1(0.1、0.15、0.3、0.6、または0.9mg/kg)または0.2mg/kgのトリプトリドを毎日60日間腹腔内注射した。コントロールマウスに、生理食塩水を1日2回注射した。60日後に処置を停止し、そして屠殺する前にさらに28日間マウスを観察した。もしあるなら、腫瘍サンプルをこれらのマウスから採取し、そして腫瘍重量および体積を測定した。もし腫瘍量(tumor burden)がUniversity of Minnesota動物飼育ガイドラインを超えるなら、より早い時点でマウスを屠殺し、そしてその腫瘍を採取した。図13は、ビークルに対して化合物1およびトリプトリドで処置したマウスの増強した生存を示す。図14は、ビークルに対して化合物1で処置したマウスの増強した生存を示す。図15は、コントロールマウスに対して、化合物1で処置したマウスの、腫瘍体積または腫瘍重量によって測定された、腫瘍量の減少を示す。
実施例10:化合物1は膵臓がんの同所性マウスモデルにおいて腫瘍の退縮を誘導した(21日間投与試験)
1×106細胞の高度に転移性の膵臓がん細胞系統であるS2013を、マトリゲルに懸濁し、そして4〜6週齢のメスヌードマウスの膵臓の尾部に注射した。細胞移植の7日後、マウスに0.42mg/kgの化合物1を21日間腹腔内注射した。処置を21日後に停止し、そしてマウスを屠殺した。もしあるなら、腫瘍サンプルをこれらのマウスから採取し、そして腫瘍重量および体積を測定した。もし腫瘍量がUniversity of Minnesota動物飼育ガイドラインを超えるなら、マウスを屠殺し、そしてより早い時点でその腫瘍を採取した。コントロールマウスに生理食塩水を毎日注射した。図16は、コントロールマウスに対して、化合物1で処置したマウスの、腫瘍体積または腫瘍重量によって測定された、腫瘍量の減少を示す。
1×106細胞の高度に転移性の膵臓がん細胞系統であるS2013を、マトリゲルに懸濁し、そして4〜6週齢のメスヌードマウスの膵臓の尾部に注射した。細胞移植の7日後、マウスに0.42mg/kgの化合物1を21日間腹腔内注射した。処置を21日後に停止し、そしてマウスを屠殺した。もしあるなら、腫瘍サンプルをこれらのマウスから採取し、そして腫瘍重量および体積を測定した。もし腫瘍量がUniversity of Minnesota動物飼育ガイドラインを超えるなら、マウスを屠殺し、そしてより早い時点でその腫瘍を採取した。コントロールマウスに生理食塩水を毎日注射した。図16は、コントロールマウスに対して、化合物1で処置したマウスの、腫瘍体積または腫瘍重量によって測定された、腫瘍量の減少を示す。
実施例11:化合物1は、胆管がんの皮下マウスモデルにおいて腫瘍の退縮を誘導した。
SkChA−1細胞(5×105)を、マトリゲルに懸濁し、そして4〜6週齢のメスヌードマウスの左側腹部に皮下注射した。細胞移植の7日後、マウスに0.3mg/kgの化合物1を1日2回25日間腹腔内注射した。この時点で処置を停止し、そしてマウスを屠殺した。もしあるなら、腫瘍サンプルをこれらのマウスから採取し、そして腫瘍重量および体積を測定した。もし腫瘍量がUniversity of Minnesota動物飼育ガイドラインを超えるなら、マウスを屠殺し、そしてより早い時点でその腫瘍を採取した。コントロールマウスに生理食塩水を1日2回注射した。図17は、コントロールマウスに対して、化合物1で処置したマウスの、腫瘍体積または腫瘍重量によって測定された、腫瘍量の減少を示す。
実施例12:トリプトリドは、神経芽細胞腫の同所性マウスモデルにおいて腫瘍の退縮を誘導した。
神経芽細胞腫N2細胞(1×106)を、マトリゲルに懸濁し、そして4〜6週齢のA/J免疫応答性マウスの左後腹膜部に注射した。細胞移植の3日後、マウスに0.4mg/kgのトリプトリドを21日間腹腔内注射した。この時点で処置を停止し、そしてマウスを屠殺した。もしあるなら、腫瘍サンプルをこれらのマウスから採取し、そして腫瘍重量および体積を測定した。もし腫瘍量がUniversity of Minnesota動物飼育ガイドラインを超えるなら、マウスを屠殺し、そしてより早い時点でその腫瘍を採取した。コントロールマウスにDMSOを21日間注射した。図18は、腫瘍体積および腫瘍重量(tumor mass)によって測定された、コントロールマウスに対するトリプトリドで処置したマウスにおける腫瘍量の減少を示す。
実施例13:トリプトリドは、神経芽細胞腫細胞において細胞死およびカスパーゼ(capase)−3の活性化を誘導した。
神経芽細胞腫N2aおよびSKNSH細胞を、トリプトリドで処理し、N2aにおいて用量および時間依存的な細胞殺滅を引き起こし、24時間で62.5nMのトリプトリドによって50%超の細胞が殺滅され、そして48時間で250nMのトリプトリドによって約85%の細胞が殺滅された(図19)。トリプトリドはアポトーシス経路によって神経芽細胞腫の細胞死を引き起こすという仮説を確認するために、アポトーシスのマーカーとしてカスパーゼ−3活性を測定した。両方の細胞系統において、より高いトリプトリドの用量およびより長い処置期間でカスパーゼ活性が増加した。トリプトリド処置は、カスパーゼ−3活性レベルの用量依存的および時間依存的な増加と関連していた(図20)。これらの結果は、トリプトリドによる細胞死は、アポトーシスの誘導によって起こることを示唆する。
実施例14:以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Iの化合物(「化合物X」)を含む、代表的な医薬品剤形を示す。
全ての出版物、特許、および特許文書は、個々に参考文献に組み込まれたかのように、本明細書中で参考文献に組み込まれる。本発明は、様々な特定のおよび好ましい実施態様および技術に関して記載された。しかし、本発明の意図および範囲内にとどまりながら、多くの変更および修飾をし得ることが理解されなければならない。
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