CN110551171B - 一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法 - Google Patents

一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法 Download PDF

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CN110551171B CN201810553252.5A CN201810553252A CN110551171B CN 110551171 B CN110551171 B CN 110551171B CN 201810553252 A CN201810553252 A CN 201810553252A CN 110551171 B CN110551171 B CN 110551171B
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Abstract

本发明公开了一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，式II化合物和有机金属碱在有机溶剂中反应，再加入酰化试剂，反应结束后，加入酸性水溶液进行淬灭，得到通式III化合物；通式III化合物、酰化试剂和有机碱在有机溶剂中反应得到如通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物，各式中取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的制备方法，克服了原有方法收率低，路线长，使用重金属等缺点，具有较高的应用价值。

Description

一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法。
背景技术
雷公藤(Triptergium wilfordii Hook.f)是卫矛科一年生藤本植物，是我国传统医学中的一种常用中草药。其性温，味苦涩，具有抗炎、抗风湿、止痛等活性。雷公藤甲素又称雷公藤内酯醇，是雷公藤的主要活性成分之一。其主要从雷公藤的叶和根中提取得到，具有免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤、杀虫等多种生物活性，临床用于治疗银屑病、类风湿性关节炎、白血病、肾病等，但其毒性是制约该类化合物临床应用的主要原因。
CN 1925852A中描述了一种具有结构通式(I)的化合物，其是一类在雷公藤甲素的内酯环上进行酰基化得到的衍生物。
Figure BDA0001681103130000011
该类化合物表现出显著的抗肿瘤活性，同时该化合物的毒性较雷公藤甲素有明显减低，具备良好的临床发展前景，其制备方法如下：先通过使用甲硫甲基保护羟基，然后用LDA使内酯环烯醇化，加入过量的苯甲酰氯，在内酯环上双苯甲酰基化，最后使用氯化汞脱除甲硫甲基保护，得到目标产物。
Figure BDA0001681103130000021
该方法总共三步，其中第二步收率较低，报道仅有49％，三步反应合计25％的收率，成本偏高。另外，第三步反应所使用的氯化汞属于剧毒品、重金属，对于终产品的质量造成影响的同时存在极大的安全及环境隐患。
本领域尚需对雷公藤内酯醇衍生物的合成方法进行改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的雷公藤内酯醇衍生物的合成方法。
本发明的第一方面，提供一种如通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(i)式II化合物和有机金属碱在有机溶剂中反应，再加入酰化试剂，反应结束后，加入酸性水溶液进行淬灭，得到通式III化合物；
Figure BDA0001681103130000022
(ii)通式III化合物和有机碱及酰化试剂在有机溶剂中反应，得到如通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物，
Figure BDA0001681103130000031
所述酰化试剂为R1COCl或(R1CO)2O，
各式中，R1选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C6亚烷基；
CR2R3是CHOH或C＝O；
各X独立为羟基或H，其中，且至多一个X是羟基。
在另一优选例中，CR2R3是CHOH(优选为β-羟基)。
在另一优选例中，X均为氢。
在另一优选例中，R1为苯基。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述有机金属碱选自下组：二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锂氯化镁复合物，优先选择2,2,6,6-四甲基哌啶基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锂氯化镁复合物、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述有机金属碱与式II化合物的摩尔比例为(0.8-5.0):1，优选(3.0-4.0):1。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述酰氯R1COCl与式II化合物的摩尔比例为(0.8-3.0):1，优选(1.0-2.0):1。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述有机溶剂选自下组：(无水)四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和乙醚，优选(无水)四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，反应的温度为-78～25℃，优选-78～0℃；
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，反应的反应时间为30分钟～24小时，优选60分钟～12小时。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述酸性水溶液中所用的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸。
在另一优选例中，所述酸性水溶液优选为0.5N～2.0N的稀盐酸溶液。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述有机碱选自：三乙胺、二异丙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和哌啶，优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述有机溶剂选自：(无水)二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯，优选(无水)二氯甲烷。
在另一优选例中，步骤(ii)中，反应通常在常温常压下进行。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应的温度为0～40℃，优选10～30℃。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应的时间为30分钟～24小时，优选60分钟～12小时或60分钟-3小时。
本发明所用的制备方法无需保护羟基，既缩短了合成步骤、提高了收率、降低了合成成本，又可避免使用氯化汞这样对环境和产品造成污染的重金属化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种改进的雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，先形成单酰基化合物，然后在弱碱条件下进行另外一分子的酰化，总计两步得到目标结构化合物。本发明所用的制备方法无需保护羟基，既缩短了合成步骤、提高了收率、降低了合成成本，又可避免使用氯化汞这样对环境和产品造成污染的重金属化合物。在此基础上，完成了本发明。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1:化合物CK21S-006的制备
1.1化合物CK21S-006-a的合成
Figure BDA0001681103130000051
室温下，将雷公藤内酯醇(3.60g，10mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入180ml无水四氢呋喃，然后降温至-78℃，缓慢加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锂氯化镁复合物溶液(40ml,40mmol)，反应半小时，然后加入苯甲酰氯(2.8g，20mmol)，继续反应两小时。反应结束，加入0.5N盐酸水溶液180ml淬灭，然后加入180ml进行萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液(2×180ml)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯＝5:1)，收集得到目标产物(白色固体，3.7g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),5.89(s,1H),3.92(d,J＝4.0Hz,1H),3.53(d,J＝4.0Hz,1H),3.40(d,J＝12.0Hz,1H),3.32(d,J＝4.0Hz,1H),2.97-2.94(m,1H),2.74(d,J＝12.0Hz,1H),2.40-2.16(m,4H),1.59-1.55(m,2H),1.33-1.24(m,4H),1.14(s,3H),1.01(d,J＝8.0Hz,3H),0.89(d,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(CDCl3)δ：191.88,171.29,160.04,134.62,134.48,129.56,128.97,127.29,81.58,73.44,66.18,65.58,60.80,60.20,56.86,54.46,40.87,35.95,29.30,28.15,23.86,17.75,17.38,16.87,13.83.MS calcd for C27H28O7(M+):464.2,found 465.2
1.2化合物CK21S-006的合成
Figure BDA0001681103130000061
室温下，将CK21S-006-a(2.32g,5mmol)投入干燥的圆底烧瓶，加入100ml无水二氯甲烷，然后分别加入苯甲酰氯(2.1g,15mmol)和三乙胺(1.5g，15mmol)，室温下反应2h，反应结束后，先用饱和碳酸钠水溶液(100ml)洗涤，再用0.5N盐酸水溶液(100ml)洗涤，有机相分层后，再用饱和氯化钠水溶液(2×100ml)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯＝5:1)，收集得到目标产物(白色固体，2.4g，85％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ8.13～8.18(m,2H),7.91～7.94(m,2H),7.66～7.70(m,1H),7.45～7.57(m,5H),3.91(d,J＝2.8Hz,1H),3.41～3.53(m,4H),3.11(dd,J1＝5.6Hz,J2＝12Hz,1H),2.74(m,1H),2.40～2.43(m,2H),2.22～2.31(m,1H),1.82(m,1H),1.55(m,1H),1.23～1.33(m,1H),1.27(s,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ183.4,162.3,147.3,142.2,134.7,132.5,130.7,130.6,129.8,128.9,127.1,73.6,66.5,65.5,60.4,56.7,54.4,39.9,36.2,29.5,28.2,23.3,17.8,16.9,15.2,14.1.MS calcd for C34H32O8(M+):569.2,found 569.2
实施例2:化合物CK21S-006的制备
2.1化合物CK21S-006-a的合成
Figure BDA0001681103130000071
室温下，将雷公藤内酯醇(3.60g，10mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入180ml无水2-甲基四氢呋喃，然后降温至-78℃，缓慢加入LiHMDS溶液(40ml,40mmol)，反应半小时，然后加入苯甲酰氯(2.8g，20mmol)，继续反应两小时。反应结束，加入0.5N盐酸水溶液180ml淬灭，然后加入180ml进行萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液(2×180ml)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯＝5:1)，收集得到目标产物(白色固体，3.2g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),5.89(s,1H),3.92(d,J＝4.0Hz,1H),3.53(d,J＝4.0Hz,1H),3.40(d,J＝12.0Hz,1H),3.32(d,J＝4.0Hz,1H),2.97-2.94(m,1H),2.74(d,J＝12.0Hz,1H),2.40-2.16(m,4H),1.59-1.55(m,2H),1.33-1.24(m,4H),1.14(s,3H),1.01(d,J＝8.0Hz,3H),0.89(d,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(CDCl3)δ：191.88,171.29,160.04,134.62,134.48,129.56,128.97,127.29,81.58,73.44,66.18,65.58,60.80,60.20,56.86,54.46,40.87,35.95,29.30,28.15,23.86,17.75,17.38,16.87,13.83.MScalcd for C27H28O7(M+):464.2,found 465.2
2.2化合物CK21S-006的合成
Figure BDA0001681103130000081
室温下，将CK21S-006-a(2.32g,5mmol)投入干燥的圆底烧瓶，加入100ml无水二氯甲烷，然后分别加入苯甲酰氯(2.1g,15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.5g，15mmol)，室温下反应2h，反应结束后，先用饱和碳酸钠水溶液(100ml)洗涤，再用0.5N盐酸水溶液(100ml)洗涤，有机相分层后，再用饱和氯化钠水溶液(2×100ml)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯＝5:1)，收集得到目标产物(白色固体，2.27g，80％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ8.13～8.18(m,2H),7.91～7.94(m,2H),7.66～7.70(m,1H),7.45～7.57(m,5H),3.91(d,J＝2.8Hz,1H),3.41～3.53(m,4H),3.11(dd,J1＝5.6Hz,J2＝12Hz,1H),2.74(m,1H),2.40～2.43(m,2H),2.22～2.31(m,1H),1.82(m,1H),1.55(m,1H),1.23～1.33(m,1H),1.27(s,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ183.4,162.3,147.3,142.2,134.7,132.5,130.7,130.6,129.8,128.9,127.1,73.6,66.5,65.5,60.4,56.7,54.4,39.9,36.2,29.5,28.2,23.3,17.8,16.9,15.2,14.1.MS calcd for C34H32O8(M+):569.2,found 569.2
实施例3:化合物CK21S-006的制备
3.1化合物CK21S-006-a的合成
Figure BDA0001681103130000082
室温下，将雷公藤内酯醇(3.60g，10mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入180ml无水四氢呋喃，然后降温至-40℃，缓慢加入LiHMDS溶液(40ml,40mmol)，反应半小时，然后加入苯甲酸酐(4.5g，20mmol)，继续反应两小时。反应结束，加入1N盐酸水溶液180ml淬灭，然后加入180ml进行萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液(2×180ml)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯＝5:1)，收集得到目标产物(白色固体，2.78g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),5.89(s,1H),3.92(d,J＝4.0Hz,1H),3.53(d,J＝4.0Hz,1H),3.40(d,J＝12.0Hz,1H),3.32(d,J＝4.0Hz,1H),2.97-2.94(m,1H),2.74(d,J＝12.0Hz,1H),2.40-2.16(m,4H),1.59-1.55(m,2H),1.33-1.24(m,4H),1.14(s,3H),1.01(d,J＝8.0Hz,3H),0.89(d,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(CDCl3)δ：191.88,171.29,160.04,134.62,134.48,129.56,128.97,127.29,81.58,73.44,66.18,65.58,60.80,60.20,56.86,54.46,40.87,35.95,29.30,28.15,23.86,17.75,17.38,16.87,13.83.MS calcd forC27H28O7(M+):464.2,found 465.2
3.2化合物CK21S-006的合成
Figure BDA0001681103130000091
室温下，将CK21S-006-a(2.32g,5mmol)投入干燥的圆底烧瓶，加入100ml无水二氯甲烷，然后分别加入苯甲酸酐(3.39g,15mmol)和三乙胺(1.5g，15mmol)，室温下反应3h，反应结束后，先用饱和碳酸钠水溶液(100ml)洗涤，再用0.5N盐酸水溶液(100ml)洗涤，有机相分层后，再用饱和氯化钠水溶液(2×100ml)进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶(200-300目)色谱柱分离提纯(正己烷：乙酸乙酯＝5:1)，收集得到目标产物(白色固体，1.84g，65％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ8.13～8.18(m,2H),7.91～7.94(m,2H),7.66～7.70(m,1H),7.45～7.57(m,5H),3.91(d,J＝2.8Hz,1H),3.41～3.53(m,4H),3.11(dd,J1＝5.6Hz,J2＝12Hz,1H),2.74(m,1H),2.40～2.43(m,2H),2.22～2.31(m,1H),1.82(m,1H),1.55(m,1H),1.23～1.33(m,1H),1.27(s,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ183.4,162.3,147.3,142.2,134.7,132.5,130.7,130.6,129.8,128.9,127.1,73.6,66.5,65.5,60.4,56.7,54.4,39.9,36.2,29.5,28.2,23.3,17.8,16.9,15.2,14.1.MS calcd for C34H32O8(M+):569.2,found 569.2
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.一种如通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(i)式II化合物和有机金属碱在有机溶剂中反应，再加入酰化试剂，反应结束后，加入酸性水溶液进行淬灭，得到通式III化合物；
Figure FDA0003088928540000011
(ii)通式III化合物和有机碱及酰化试剂在有机溶剂中反应，得到如通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物，
Figure FDA0003088928540000012
所述酰化试剂为R1COCl或(R1CO)2O，
各式中，R1为C6-C10芳基；
CR2R3是CHOH；
各X为H，
其中步骤(i)中，所述有机金属碱选自下组：二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锂氯化镁复合物；
步骤(i)中，所述反应的温度为-78～25℃；反应时间为30分钟～24小时；
步骤(i)中，所述酸性水溶液中所用的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸；
步骤(i)中，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和乙醚；
步骤(ii)中，所述有机碱选自：三乙胺、二异丙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和哌啶；
步骤(ii)中，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯；
步骤(ii)中，所述反应的温度为0～40℃；所述反应的时间为30分钟～24小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为苯基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，CR2R3是CHOH，其中羟基为β-羟基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述反应的温度为10～30℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述有机金属碱与式II化合物的摩尔比例为(3.0-4.0):1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述有机金属碱选自下组：2,2,6,6-四甲基哌啶基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化锂氯化镁复合物、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述有机金属碱与式II化合物的摩尔比例为(0.8-5.0):1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述酰氯R1COCl与式II化合物的摩尔比例为(0.8-3.0):1。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(i)中，所述酰氯R1COCl与式II化合物的摩尔比例为(1.0-2.0):1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述反应的温度为-78～0℃；和/或
反应时间为60分钟～12小时。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述酸性水溶液为0.5N～2.0N的稀盐酸溶液。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述有机碱选自：三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述反应的时间为60分钟～12小时。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述四氢呋喃为无水四氢呋喃。
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