CN102596977A - 新的雷公藤内酯前药 - Google Patents
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Abstract
本发明提供下式I化合物或其盐:
Description
发明背景
胰腺癌是特别有侵袭性和毁灭性的疾病,其5年生存率小于5%。目前没有可有效延长患者生存时间的有效药物治疗。2006年报告了超过35,000例新的胰腺癌病例,死于该疾病的几乎为相同数目。研究指出对细胞凋亡的抗性是妨碍患者响应治疗胰腺癌和其它癌症的疗法的关键因素。
雷公藤内酯是获自植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)的天然存在的化合物。已知雷公藤内酯可用于治疗自身免疫病、移植排斥(免疫抑制),并具有抗癌和抗生育作用以及其它生物作用(Qui和Kao,2003,Drugs R.D.4,1-18)。雷公藤内酯具有针对异种移植物肿瘤的强有力的抗肿瘤作用(例如,Yang等,Mol.Cancer Ther,2003,2,65-72)。雷公藤内酯是一种抗凋亡物质,具有涉及癌生长和转移的多个细胞靶标。雷公藤内酯抑制NF-kB活化、诱导bid切割、阻断存活基因p21WAF1/Cip1的诱导(Wang等,Journal of Molecular Medicine,2006,84,405-415)和抑制热激转录因子1(HSF1)的功能从而抑制内源Hsp70基因表达(Westerheide等,2006,Journal of Biological Chemistry,281,9616-9622)。雷公藤内酯还起有效的肿瘤血管生成抑制剂的作用(He等,2010,Int.Journal of Cancer,126,266-278)。
活细胞中存在防止不利条件(包括癌细胞)的若干机制。称为热激蛋白(HSP)的蛋白质家族的合成是这类保护机制的一种。主要的HSP包括HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和较小的HSP。HSP可存在于大多数胞内区室中,其中HSP70主要位于细胞溶胶中。
已知HSP70的表达失调与包括癌症在内的许多疾病有关。HSP70在各种来源的恶性肿瘤中大量表达(例如Hantschel等,2000,Cell StressChaperones,5,438-442),这使得肿瘤细胞对治疗产生抗性,而且患者的预后差(Fuqua等,1994,Breast Cancer Res,Treatment 32,67-71)。已知与正常细胞相比,热激蛋白70(Hsp70)在胰腺癌细胞中增量调节并过量表达。此外,HSP70对癌细胞具有保护作用,抑制细胞凋亡。研究表明胰腺癌细胞中HSP70的抑制增加这些细胞的凋亡性细胞死亡(参见例如Aghdassi等,Cancer Research,67(2)第616-625页(2007))。研究表明雷公藤内酯在小鼠中抑制胰腺肿瘤生长和转移。研究还表明雷公藤内酯当与电离辐射联用时,其在胰腺癌治疗中的治疗效果提高(Wang等,Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.2006,47,摘要#4720和Wang等,Clin.Cancer Res.2007,13,4891-4899)。一般认为与雷公藤内酯有关的抗癌效果是与正常胰细胞相比由胰腺癌细胞大量表达的蛋白质HSP70的水平降低的结果。因此,雷公藤内酯疗法由于其对过量表达HSP70的癌症(包括胰腺癌)的潜在治疗而一直为医学领域所关注。参见例如Phillips等,Cancer Research,67(19),第9407-16页(2007)。
然而,有某些与给予雷公藤内酯有关的缺点,并且对克服这些问题的不同解决方法进行了探索。与天然雷公藤内酯有关的一个问题是它在水溶液中不溶解。与天然雷公藤内酯有关的另一个问题是生物利用度低和毒副作用。已知溶解度改进和毒性降低的雷公藤内酯、雷公藤内酯衍生物和某些前药。例如Dai等,美国专利号6,548,537描述了溶解度提高和毒性降低的雷公藤内酯前药。
本领域已知膦酰氧甲基(phosphonoxymethyl)部分本身用于形成某些药用化合物的前药化合物。例如Krise等,J.Med.Chem.,42,第3094-3100页(1999)描述了改进水溶性的某些化合物的N-膦酰氧甲基前药的制备。
然而,为了实用,前药必须具有许多性质。例如,可取的前药对于制剂和给药应是稳定的。另外,一旦给予并且存在于接受者的系统中,前药必须被成功激活。此外,前药和激活的化合物两者必须与生物液体(例如血浆和组织匀浆物)相容。最后,最初以前药形式递送的已激活的化合物必须具有其所需要的治疗或药物作用。各种因素可能难以与某些类型的化合物达到同时或共同的平衡。在雷公藤内酯和雷公藤内酯前药化合物的情况下,难以实现改进的水溶性、口服剂型的有效的生物利用度、雷公藤内酯更快的体内释放和相对降低的或更低的毒性以及显著抑制癌细胞生长。例如参见Chassaing等,HighlyWater-Soluble Prodrugs of Anthelminthic Benzimidazole Carbamates:Synthesis,Pharmacodynamics and Pharmacokinetics(驱虫苯并咪唑氨基甲酸酯的高水溶性前药:合成、药效学和药代动力学),J.Med.Chem.,51(5),第1111-1114页(2008)。
已知雷公藤内酯的琥珀酸酯前药形式,但是却与某些缺点有关。参见例如Harrousseau等,Haematologica 2008,93(s1),14摘要0038和Kitzen等,European Journal of Cancer 2009,45,1764-1772。观察到雷公藤内酯的琥珀酸酯前药的不完全和可变的转化。
因此,在医学和药物领域存在对用于治疗癌症(包括侵袭性实体瘤癌症,例如胰腺癌)的改进疗法的需要。还存在对递送得到改进或药代动力学参数得到改进或者这类疗法的毒性降低的进一步需要。还存在对以下雷公藤内酯的前药形式的需要:溶解度改进或活性化合物雷公藤内酯更快释放或活性化合物雷公藤内酯在治疗上更有效的释放,或者对生物利用度改进的雷公藤内酯的前药形式的需要。
发明概述
因此,本发明提供作为下式I化合物的本发明的化合物或其盐:
其中:
每个R1独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基或芳基;每个R2独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基或芳基;或者R1和R2与它们连接的原子一起形成(C3-C7)环烷基;其中R1或R2的任何烷基或环烷基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)选自以下的基团任选取代:卤素、(C1-C6)烷氧基和NRaRb,且其中R1或R2的任何芳基可被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)选自以下的基团任选取代:卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NRaRb、硝基和氰基;
Ra和Rb各自独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和芳基;或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、氮杂环丁烷-1-基(azetidino)、吗啉代或硫代吗啉代;
n为1、2或3;和
每个X为H。
本发明还提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于药物治疗。
本发明还提供用于治疗哺乳动物(例如人)的癌症(例如胰腺癌、胆管癌、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、骨髓瘤、胃癌(gastric cancer)、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肾癌、食管癌、胃癌(stomach cancer)、子宫颈癌或淋巴瘤)的方法,所述方法包含将式I化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物(例如人)。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于预防性治疗或治疗性治疗癌症(例如胰腺癌、胆管癌、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、骨髓瘤、胃癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肾癌、食管癌、胃癌、子宫颈癌或淋巴瘤)。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物(例如人)的癌症(例如胰腺癌、胆管癌、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、骨髓瘤、胃癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肾癌、食管癌、胃癌、子宫颈癌或淋巴瘤)的药物中的用途。
本发明还提供用于在哺乳动物(例如人)中抑制表达HSP70的癌症(例如胰腺癌、成神经细胞瘤、乳癌、结肠癌、胃癌、肝癌或成胶质细胞瘤)的癌细胞生长的方法,所述方法包括将抑制有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物(例如人)。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于预防性抑制或治疗性抑制表达HSP70的癌症(例如胰腺癌、成神经细胞瘤、乳癌、结肠癌、胃癌、肝癌或成胶质细胞瘤)的癌细胞生长。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物(例如人)中抑制表达HSP70的癌症(例如胰腺癌、成神经细胞瘤、乳癌、结肠癌、胃癌、肝癌或成胶质细胞瘤)的癌细胞生长的药物中的用途。
本发明还提供本文公开的可用于制备式I化合物或其盐的新的方法和新的中间体,例如流程1-2中描述的方法和中间体。
附图简述
图1表示用于制备化合物1的化学反应图。
图2阐述化学反应图,表示雷公藤内酯衍生化为化合物1及随后的酶促切割-化合物1进行化学分解以释放雷公藤内酯。
图3表示雷公藤内酯前药(化合物1)向雷公藤内酯的体外酶转化。
图4表示雷公藤内酯和雷公藤内酯前药(化合物1)对MiaPaca-2细胞的48小时体外存活率的作用的比较。
图5表示雷公藤内酯和雷公藤内酯前药(化合物1)对Panc-1细胞的24小时和48小时体外存活率的作用的比较。
图6表示雷公藤内酯和雷公藤内酯前药(化合物1)对S2VP10细胞的24小时和48小时体外存活率的作用的比较。
图7表示小鼠对照组的肿瘤生长,其中5张肿瘤的原位照片和1张肿瘤的离体照片。
图8表示小鼠雷公藤内酯组的肿瘤生长,其中3张肿瘤的原位照片和1张肿瘤的离体照片。
图9表示小鼠雷公藤内酯前药(化合物1)组的肿瘤生长,其中4张肿瘤的原位照片和1张肿瘤的离体照片。
图10是从体内实验收集的离体肿瘤的照片,表示对照组、雷公藤内酯组和雷公藤内酯前药(化合物1)的肿瘤大小比较。
图11表示体内实验的小鼠对照组、雷公藤内酯组和雷公藤内酯前药(化合物1)组肿瘤的肿瘤重量(g)比较。
图12表示体内实验的小鼠对照组、雷公藤内酯组和雷公藤内酯前药(化合物1)组肿瘤的肿瘤体积(cm3)比较。
图13表示化合物1治疗小鼠和对照小鼠的存活分析。
图14表示化合物1治疗小鼠和对照小鼠的存活分析。
图15表示化合物1雷公藤内酯和溶媒治疗小鼠的肿瘤负荷(体积和重量)。
图16表示化合物1和溶媒治疗小鼠的肿瘤负荷(体积和重量)。
图17表示化合物1和溶媒治疗小鼠的肿瘤负荷(体积和重量)。
图18表示化合物和溶媒治疗小鼠的肿瘤体积。
图19表示雷公藤内酯存在时的细胞存活率(成神经细胞瘤N2a和SKNSH)。
图20表示雷公藤内酯存在时的胱天蛋白酶3活性。
发明详述
定义
本文使用的术语“(C1-C6)烷基”是指具有1-6个碳原子的为直链或支链基团的烷基。该术语以例如下列基团为例说明:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、新戊基和正己基等。
本文使用的术语“(C1-C6)烷氧基”是指基团(C1-C6)烷基O-,其中(C1-C6)烷基如本文定义。该术语以例如下列基团为例说明:甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基等。
本文使用的术语“(C3-C7)环烷基”是指包含3-7个碳原子的饱和的或部分不饱和的环状烃环系统。该术语以下列这类基团为例说明:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯或环庚烷等。
本文使用的术语“芳基”是指苯基或具有约9-10个碳环原子的邻位稠合的二环碳环基团,其中至少一个环为芳族环。该术语以下列这类基团为例说明:苯基、茚满基、茚基、萘基、1,2-二氢萘基和1,2,3,4-四氢萘基。
本文使用的术语“芳基(C1-C6)烷基-”是指基团芳基-(C1-C6)烷基-,其中(C1-C6)烷基和芳基如本文定义。该术语以下列这类基团为例说明:苄基和苯乙基等。
本文使用的术语“包含”意指所引述的要素或其结构或功能等同物,加上未引述的任何其它要素。术语“具有”和“包括”也应解释为是开放式的,除非文中另有说明。术语例如“大约”、“大体上”、“基本上”等应解释为修饰某一术语或值,使得其不是绝对的,但是在现有技术下无法标明。这类术语将视情况而确定,而且本领域技术人员了解其修饰的术语。对于测量某一值的给定技术,这包括了最低程度的预期实验误差、技术误差和仪器误差。
本文将措词“治疗有效量”和“药用有效量”用于意指例如在给予活的哺乳动物时足以降低或抑制体内癌细胞生长的量。该措词意指对于给定给药途径确定的产生预定的并与给定活性成分有关的生理作用所需要的量,如根据已确立的药代动力学方法和技术测定的。
与本发明的活性化合物和组合物的量组合使用的措词“抑制有效量”意指例如如采用标准细胞培养试验技术所表明的所显示的抗肿瘤性质。
本文使用的术语“前药”意指在产生生物活性前需要进一步代谢(包括但不限于肝)的药用化合物。
本领域技术人员应当认识到,具有手性中心的本发明的化合物可以旋光形式和外消旋形式存在和分离。一些化合物可具有多晶现象。要理解的是,本发明包括本发明的化合物的任何外消旋形式、旋光形式、多晶形式或立体异构形式或其混合物,其具有本文所述的有益性质;本领域众所周知的是如何制备旋光形式,例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从旋光起始原料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离。
式I化合物的盐可用作分离或纯化式I化合物的中间体。另外,给予作为药学上可接受的酸式盐或碱式盐的式I化合物可能是适当的。药学上可接受的盐的实例是有机酸加成盐和无机盐。
术语“有机阳离子或无机阳离子”或“阳离子有机盐或无机盐”包括本领域众所周知的有机阳离子或无机阳离子(例如金属盐或胺盐),包括可与化合物上的O部分形成离子缔合并且无明显地不利影响对本发明目的而言所需的前药性质的阳离子部分。术语“药学上可接受的有机阳离子或无机阳离子”或“药学上可接受的阳离子有机或无机盐”包括对用于哺乳动物而言是药学上可接受的并且是本领域众所周知的“有机阳离子或无机阳离子”。
有机阳离子或无机阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌、铝和胺阳离子。胺阳离子包括但不限于由氨、三乙胺、氨丁三醇(TRIS)、三乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、乙醇胺、胆碱等衍生的阳离子。在一个实施方案中,胺阳离子是其中X+具有式YH+的阳离子,其中Y为氨、三乙胺、氨丁三醇(TRIS)、三乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、乙醇胺、胆碱等。
在一个实施方案中,可以使用的合适阳离子有机或无机盐包括可与化合物上的O部分形成离子缔合且不明显地不利影响对于本发明目的而言所需的前药性质(例如溶解度、稳定性提高和活性化合物形式快速水解释放)的阳离子部分。优选X选自Li+、K+或Na+。更优选X为Na+,由此形成二钠盐。
药学上可接受的盐还可包括与形成生理上可接受的阴离子的酸形成的盐,例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可形成合适的无机盐,包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。盐,包括药学上可接受的盐可采用本领域众所周知的标准方法获得,例如通过使充分碱性的化合物(例如胺)与产生生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。
本发明包括式I化合物的游离酸(例如-OP(O)(OH)2)、单盐(例如-OP(O)(OH)(O-X+))和二盐(例如-OP(O)O-X+)2)。酸和盐可通过本领域众所周知的各种技术纯化,例如色谱法,接着冻干或重结晶。
本领域技术人员应当了解的是,其中X+为有机阳离子或无机阳离子的式I化合物可转化成包含一个或多个不同的有机或无机阳离子的式I化合物。这类转化可采用多种众所周知的技术和原料完成,包括但不限于离子交换树脂、离子交换色谱法和选择性结晶法。
R1的一个具体取值是H或(C1-C6)烷基。
R1的另一个具体取值是H。
R1的另一个具体取值是(C1-C6)烷基。
R1的另一个具体取值是甲基或乙基。
R2的一个具体取值H或(C1-C6)烷基。
R2的另一个具体取值是H。
X+的一个具体取值是H。
X+的另一个具体取值是锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌或铝。
式I化合物的另一具体组别是这样的化合物,其中X+具有式HY+,其中Y为氨、三乙胺、氨丁三醇、三乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、乙醇胺或胆碱。
X+的另一个具体取值是Li+、K+或Na+。
X+的另一个具体取值是Na+。
式I的具体化合物是4-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二钠盐、14-O-膦酰氧乙基雷公藤内酯二钠盐或14-O-膦酰氧丙基雷公藤内酯二钠盐,或其盐。
式I化合物的具体组别为下式Ia化合物:
其中X+为药学上可接受的有机阳离子或无机阳离子。
式I化合物另一组具体组别为下式Ia化合物:
其中X+为药学上可接受的阳离子有机盐或无机盐。
可用于制备式I化合物的方法和可用于制备式1化合物的中间体见流程1和流程2。
流程1
流程2
可通过从下式IA化合物中脱去一个或多个保护基得到相应的式I化合物,来制备式I化合物:
因此,式IA的中间体可用于制备式I化合物。
还可通过将下式IB化合物的-Sme基团转化成-OP(O)(O-X+)2基团,得到相应的式I化合物,来制备式I化合物:
因此,式IB的中间体可用于制备式I化合物。
还可通过从下式IC化合物中脱去一个或多个保护基得到相应的式I化合物,来制备式I化合物:
因此,式IC的中间体可用于制备式I化合物。
还可通过将下式ID化合物的-SMe基团转化成-OP(O)(O-X+)2基团,得到相应的式I化合物,来制备式I化合物:
因此,式ID的中间体可用于制备式I化合物。
因此,本发明提供以下方法:
A)用于制备式I化合物的方法,所述方法包括使具有一个或多个保护基的相应的式IA化合物脱保护,得到式I化合物。
b)用于制备式I化合物的方法,所述方法包括将式IB化合物的-SMe基团转化成-OP(O)(O-X+)2基团,得到式I化合物。
c)用于制备式I化合物的方法,所述方法包括使具有一个或多个保护基的相应的式IC化合物脱保护,得到式I化合物。
d)用于制备式I化合物的方法,所述方法包括将式ID化合物的-SMe基团转化成-OP(O)(O-X+)2基团,得到式I化合物。
e)用于制备式I化合物的盐的方法,所述方法包括用酸(例如有机酸或无机酸)或碱(例如碱金属碱(alkali base)或碱土金属碱(alkalinebase))处理相应的式I化合物,得到式I化合物的盐。
f)用于将其中一个或多个X+为阳离子有机或无机盐的式I化合物转化成其中一个或多个X+是不同的阳离子有机盐或无机盐的式I化合物的方法。
还可通过与药学上可接受的载体混合,将本发明的化合物配制成药物组合物。药物组合物可按照制药领域技术人员容易获得的众所周知的化合物和技术制备。对于本发明的目的,药学上可接受的载体可以是任何常规和容易获得的生物学上相容的或惰性的物质,所述物质在配制或递送时在化学上与活性药物成分相容,并且不明显地消弱其预定的治疗效果。可采用本领域众所周知的标准方法和技术制备药学上可接受的盐。
本发明的化合物的固体形式可以是纳米微粒,因此制成纳米颗粒剂。因此,本发明提供式I化合物的纳米微粒和包含式I化合物的纳米微粒的组合物。
本发明的雷公藤内酯前药化合物可使用多种赋形剂配制,并制成如下所述的各种剂型。与本发明的化合物有关的化学性质和特性也可供制备本发明化合物的口服固体剂型。
本发明的化合物可配制成药物组合物,并可以各种适于所需要的特定给药途径或系统的形式给予接受者。给药途径可包括但不限于口服途径、胃肠外途径、静脉内途径(包括通过泵注射的静脉内途径)、肌内途径、局部途径包括滴眼剂、皮下途径和粘膜途径。可全身性(例如口服)给予与药学上可接受的载体(例如惰性稀释剂)或可同化可食用的载体混合的本发明化合物。因此可将包含本发明的化合物作为活性成分的药物组合物制备成多种剂型。例如,可将组合物装入硬胶囊或软胶囊(例如明胶或植物衍生的胶囊材料)中。可将组合物压制成可吸收或经粘膜的片剂形式、含片、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、栓剂等。可根据具体需要的药学有效剂量改变活性成分的量。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等可含有其它成分,例如粘合剂(例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶);赋形剂,例如磷酸二钙;崩解剂,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等;例如可用于压片技术的润滑剂(例如硬脂酸镁);甜味剂,例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦(aspartame)和矫味剂,例如薄荷、鹿蹄草、樱桃等。可包括在本发明的组合物中的其它成分为甘露醇、脲、葡聚糖和乳糖非还原糖。
当剂型是胶囊剂时,它可含有液体载体,包括聚乙二醇、植物油等。可与某些剂型一起使用的其它材料包括明胶、蜡、虫胶、糖等。糖浆剂或酏剂形式可含有作为甜味剂的蔗糖、果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和着色剂及矫味剂。
当通过输注或注射静脉内或腹膜内给予时,可在例如任选含有无毒表面活性剂的水或盐水中制备活性成分及其盐的溶液剂。可在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物中以及在油中制备分散剂。贮存条件还可能需要包括防腐剂。
适于注射或输注的药物剂型可包括无菌水性溶液剂或分散剂或包含活性成分的适于临用时配制无菌可注射或可输注溶液剂或分散剂的无菌粉剂,任选装入脂质体中。在所有情况下,最终的剂型应是在制备和贮存条件下无菌的、流动的和稳定的。液体载体或溶媒可以是溶剂或液体分散介质,包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物的。可通过例如形成脂质体、在分散剂的情况下通过保持所需要的粒径或通过使用表面活性剂,来保持适当的流动性。可通过多种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等,来防止微生物的作用。在许多情况下,包括等渗剂(例如糖)、缓冲剂或氯化钠将是优选的。可通过将延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)用于组合物中,来延缓可注射组合物的吸收。
将所需量的活性化合物根据需要与上文列举的多种其它成分掺入合适溶剂中,接着通过过滤除菌,来制备无菌可注射溶液剂。在用于制备无菌可注射溶液剂的无菌粉剂的情况下,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术,其得到活性成分加存在于前述无菌过滤溶液剂中的任何其它所需成分的粉末。
因此,本发明包括本发明化合物的无菌制备物。本发明还包括本发明化合物的非无菌制备物。
可注射或可输注药物剂型可包括无菌水性溶液剂或分散剂或者制备用于临用时配制制剂的包含本发明的活性化合物的无菌粉剂。液体载体可包括溶剂或液体分散介质,包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇)等。可加入各种物质以抑制或防止抗微生物活性,例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
可作为单剂量或以多剂量间隔给予本发明的化合物和组合物。剂量、剂型、给药途径和具体制剂成分可随所需要的血浆浓度和所涉及的药代动力学而变化。本发明的一个重要方面是本发明的具体化合物可凭借与本发明化合物的结构和取代基位置有关的特征和性质提供改进和有效的口服剂型给药途径。
对于局部给予,一般而言理想的是,将本发明化合物以及皮肤病学上可接受的载体(其可以是固体或液体)作为组合物或制剂给予皮肤。
有用的固体载体包括细碎固体,例如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或者水-醇/二醇混合物,其中本发明的化合物可以有效水平溶解或分散,任选借助无毒表面活性剂。可加入诸如香料和其它抗微生物剂等辅料以使用于给定用途的性质最优化。所得液体组合物可被涂在吸收垫上、用于浸泡绷带和其它敷料,或者使用泵式喷射器或烟雾剂喷射器喷射到受累区域。
增稠剂例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料也可与液体载体一起使用以形成可涂布的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂等,直接用于用户的皮肤。
可用于将式I化合物递送到皮肤的有用的皮肤病学组合物的实例是本领域已知的;例如,参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
式I化合物的有益剂量可通过比较其体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物的有效剂量外推至人的方法为本领域所知;例如参见美国专利号4,938,949。
用于治疗所需要的化合物或其活性盐或衍生物的量,不仅仅随所选择的具体盐变化,并且还随给药途径、待治疗病况的性质及患者的年龄和状况变化,最后可由主治医师或临床医生斟酌确定。
然而,一般而言,合适的剂量的范围为约3-约100μg/kg体重/天(例如约6-约96μg/kg体重/天或约6-约48μg/kg体重/天,或约6-约24μg/kg体重/天,或约12-约24μg/kg体重/天)。
化合物适宜制成单位剂型;例如含有约80μg-约8000μg,适宜为约480μg-约7680μg,适宜为约480μg-约3840μg,适宜为约960μg-约1920μg。在一个实施方案中,本发明提供包含配制成这类单位剂型的本发明化合物的组合物。
所需剂量可方便地呈单剂量或提供为以合适的间隔给予的分剂量,例如作为每天2、3、4个或更多个亚剂量。亚剂量本身可再分成例如多个分离的零散间隔给予;例如从吹药器中多次吸入或将多滴滴剂滴入眼中。
本发明的化合物还可与其它治疗药组合给予,例如可用于治疗以下疾病的其它药物:癌症(例如胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、白血病、急性和慢性髓细胞性白血病、成神经细胞瘤、甲状腺癌、骨肉瘤、乳癌、前列腺癌、食管癌、膀胱癌、胃癌、泌尿道上皮癌、多形性成胶质细胞瘤、结肠癌、子宫颈癌、纤维肉瘤、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、非小细胞肺癌)(作为癌细胞的辐射敏化剂)、炎性疾病、风湿性疾病、自身免疫病、多囊性肾病、肾炎、移植物存活(transplantation graft survival)(肾、心脏)、肺血压过低、肺炎、肺纤维化、神经保护、脑缺血/再灌注损伤、帕金森综合征(Parkinsonism)和角膜溃疡。这类药物的实例包括5-氟尿嘧啶、TRAIL(TNF相关细胞凋亡诱导配体)、DR-4/5活化抗体、环磷酰胺、羟基柔红霉素(多柔比星)、oncovin(长春新碱)、紫杉醇、多西他赛(doxetaxel)、顺铂、卡铂、CPT-11、硼替佐米(bortezimib)和泼尼松-泼尼松龙。因此,在一个实施方案中,本发明还提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗药和药学上可接受的稀释剂或载体的组合物。本发明还提供药盒,所述药盒装有式I化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗药、包装材料和将式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗药给予动物(例如哺乳动物)以治疗以下疾病的说明书:癌症(例如胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、白血病、急性和慢性髓细胞性白血病、成神经细胞瘤、甲状腺癌、骨肉瘤、乳癌、前列腺癌、食管癌、膀胱癌、胃癌、泌尿道上皮癌、多形性成胶质细胞瘤、结肠癌、子宫颈癌、纤维肉瘤、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、非小细胞肺癌)、炎性疾病、风湿性疾病、自身免疫病、多囊性肾病、肾炎、移植物存活(肾、心脏)、肺血压过低、肺炎、肺纤维化、神经保护、脑缺血/再灌注损伤、帕金森综合征、角膜溃疡或结肠炎。在另一个实施方案中,本发明还提供药盒,所述药盒装有式I化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗药、包装材料和将式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其它治疗药给予动物(例如哺乳动物)使癌细胞敏化、涂覆支架(药物洗脱)、修复脊髓或用作雄性和雌性动物避孕的说明书。下列文献涉及与其它治疗药组合的雷公藤内酯(1.Chen,Y.W.等,Anticancer Drugs,2010,21(5),502-13。2.Xu B.等,Cancer Lett.,2010,291(2),200-208。3.Borja-Cacho,D.等,J.Gastrointest.Surg.,2010,14(2),252-60;Westfall S.D.等,Chemotherapy,2008,54(1),67-76。4.Tang X.Y.等,Postgrad.Med.J.,2007,83(979),338-43。5.Panichakul T.等,Anticancer Res.2006,26(1A),259-65。6.Pediatr.Blood Cancer,2008,51(6):754-97;Matsui等,Oncogene,2008,27,4603-4614。7.Chang等,The Journal ofBiological Chemistry,2001 276,2221-2227。8.Westfall等,Chemotherapy,2008,54(1),67-76。9.Carter等,Blood,2008,第111卷,第7期,第3742-3750页。10.Borja-Cacho等,J.Gastrointest Surg.,2010,14,252-260。11.Tang等,Postgraduate Medical Journal 2007,83,338-343。12.Cen等,Anti-Cancer Drugs,2010,21(5),502-513。13.Kapoor,Int.J.Mol.Med.2008,22(4),489-96。14.Fidler等,MolecularCancer Therapeutics,2003,2,855)。
本发明的一个重要方面是本发明的化合物提供与其它雷公藤内酯前药形式相比的药代动力学性质、物理性质和治疗优势的所需组合。本发明的雷公藤内酯前药化合物具有所需要的特性组合,包括化学稳定性、溶解度提高,以及活性雷公藤内酯从前药形式中快速代谢释放出来。总的来说,这些性质提供改进的治疗性抗癌作用。这类作用包括通过抑制细胞内HSP70提供的保护作用及对细胞凋亡和治疗的抗性,有效抑制胰腺癌细胞。
实施例1的雷公藤内酯前药的代谢和酶促切割的化学途径见图2。起始天然化合物(非前药形式)雷公藤内酯具有水溶性差的特征。制备的实施例1的化合物具有高水平的溶解度。当进行酶促切割和代谢时,实施例1的化合物最后释放雷公藤内酯化合物的活性形式。
可使用本发明的化合物和组合物用于治疗需要这类治疗的哺乳动物的实体瘤/癌症的方法,所述方法包括给予药用有效量的上述化合物作为活性成分。在治疗方法的情况下使用的术语“哺乳动物”包括人。
本发明的化合物和组合物可在体外和体内有效抑制表达HSP70的癌症的癌细胞生长。表达HSP70的癌症的实例包括胰腺癌、乳癌、肺癌、神经元癌、白血病、成神经细胞瘤、结肠癌、胃癌、肝癌和成胶质细胞瘤。
因此,在一个实施方案中,本发明包括通过给予式I化合物抑制显示过量表达热激蛋白HSP70的细胞的癌细胞群。对本发明特别重要的是,对表达HSP70的胰腺癌细胞(例如Mia-Paca、Panc-1和S2VP10细胞)的有效细胞抑制作用。因此,在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗哺乳动物(例如人)的S2癌症(例如S2VP10或S2013癌症)的方法,所述方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物(例如人)。
在体外和活的哺乳动物系统中,酶碱性磷酸酶将实施例1的化合物转化成活性雷公藤内酯形式,正如本文实施例所表明的一样。实施例1的化合物的酶促水解半寿期(t1/2)表明相对较快的转化速率,并因此较快释放活性治疗形式的化合物。
使用雷公藤内酯治疗多种疾病,例如炎性疾病。雷公藤内酯还涉及作为治疗多种疾病的治疗药。这些疾病包括癌症(例如胰腺癌、胆管癌、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、骨髓瘤、胃癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肾癌、食管癌、胃癌、子宫颈癌、淋巴瘤)、自身免疫病、移植排斥、多囊性肾病、炎性疾病、哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肾炎。在支架涂层(药物洗脱)、脊髓修复、结肠炎及雄性和雌性动物避孕方面,也对雷公藤内酯进行了论述。因此,本发明包括但不限于使用式I化合物治疗以下疾病,包括:癌症(例如胰腺癌、胆管癌、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、骨髓瘤、胃癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肾癌、食管癌、胃癌、子宫颈癌、淋巴瘤)、自身免疫病、移植排斥、多囊性肾病、炎性疾病、哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肾炎。式I化合物还可用于涂覆支架(药物洗脱)、脊髓修复、结肠炎及雄性和雌性哺乳动物避孕。
下列文献涉及雷公藤内酯和癌症(1.AML:Carter等,Blood,2008,111(7),3742-3750。2.恶性甲状腺癌:Mol Pharmacol.,2009,75(4),812-9。3.膀胱癌:Yang等,Mol.Cancer Ther.,2003,2(1),65-72。4.B16黑素瘤:Yang等,Mol.Cancer Ther.2003,2(1),65-72。5.乳癌:Liang等,Cancer Letters,270(2),2008,337-341。Liu等,Phytomedicine,2009,16(11),1006-1013。6.子宫颈癌:Wang等,J.Mol.Med.,2006,84(5),405-15。7.胆管癌:Tengchaisri等,Cancer Letters,1998,133(2),169-175。8.CML:Lou等,Leukemia and Lymphoma,2004,45,373-376。9.结肠:Tang等,Postgraduate Medical Journal 2007,83,338-343。10.食管癌:Boult等,B.J.Cancer,2008,89,1985-92。11.纤维肉瘤:Kiviharju等,Clinical Cancer Research,2002,8,2666-2674.12.Miyata等,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,336(4),1081-6。13.胃癌:Jiang.,Oncogene,2001,20(55),8009-18。14.Yang等,Mol.Cancer Ther.2003,2(1),65-72。15.多形性成胶质细胞瘤:Lin等,J.Int.Med.Res.,2007,35(4),490-6。16.Kapoor,Int.J.Mol.Med.,2008,22(4),489-96。17.人前列腺上皮细胞:Kiviharju等,2002.,Clinical Cancer Research,8,2666-2674。18.包括AML在内的白血病:Carter等,Blood,2006,108(2),630-7。19.多发性骨髓瘤:Yinjun等,Leuk.Res.200529(1),99-105。20.成神经细胞瘤:Antonoff等,Surgery,2009,146(2),282-90。21.非霍奇金淋巴瘤:Zhang等,Acta Pharmacologica Sinica,2006,27,1438-1446。22.非小细胞肺癌:Chang等,The Journal of BiologicalChemistry,276,2221-2227。23.骨肉瘤:Wang等,Pediatr.Blood Cancer.2008,51(6),754-9。24.卵巢癌:Westfall等,Chemotherapy,2008,54(1),67-76。25.胰腺癌:Wang等,J.Mol.Med.2006,84(5),405-15;Zhou等,World J.,Gastroenterol,2008,14(10),1504-1509;Wang等,ClincalCancer Research 2007,13,4891;Phillips,Saluja等,Cancer Res;2007。鳞状细胞癌;Miyata等,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,336(4),1081-6。26.甲状腺癌:Zhu等,Oncol Rep.,2009,22(6),1397-401。27.子宫颈癌:Miyata等,Biochem.Biophys.Res.Commun;2005,336(4),1081-6。28.泌尿道上皮癌:Matsui等,Oncogene,(2008)27,4603-4614)。
下列文献涉及雷公藤内酯和癌症以外的疾病(1.多种疾病:D Qui等,Drug R & D,2003,4,1-16。2.器官移植:Chen,Leukemia amdLymphoma,2001,42,253-256。3.肾移植:Zhang等,Journal ofEthnopharmacology,2009,125(1),141-46。4.移植物存活(皮肤):Yang等Int.J.Immunophamac.,1992,14,963-969。5.移植物抗宿主病:Chen等,Transplantation,2000,70,1442-1447。6.炎性疾病和自身免疫病:P.E.Lipsky等,Seminars in Arthritis and Rheumatism,1997,5,713-723。7.自身免疫性脑脊髓炎:Kizelsztein等,Journal of Neuroimmunology,2009,217,28-37。8.脑缺血/再灌注损伤:Wei等,Neural RegenerationResearch,2007。9.结肠炎:Wei等,Clin.Immunol.2008,129,211-218。10.雄性和雌性的避孕:Hikim等,Journal of Andrology,2000,21,431-437;Huynh等,Journal of Andrology,2000,21,689-699;Wang等,Asian Journal of Andrology,1999,1,121-125;Lue等,Journal ofAndrology,1998,19,479-486。11.角膜溃疡:Lu等,InvestigativeOphthalmology and Visual Science.2006,47,3796-3800。12.肺炎:Krishna,等,2001,Am.J.Pathol.,2001,158(3),997-1004。13.肾炎:Tao等,Arthritis Rheum.2008,58(6),1774-83。14.帕金森综合征和神经保护:Zhou等,Neurobiology ofDisease,2005,18,441-449。15.多囊肾病(PKD):Leuenroth等,PNAS,2007,104,4389-4394。16.脊髓修复:Su等,Glia 2010,58,901-915.17。支架涂层:Q.Luo 2005,专利申请20050043788)。
下面将通过以下非限制性实施例对本发明进行说明。
实施例1:14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二钠盐(化合物1)的合成。
向14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二苄酯(50mg,0.08mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入披钯碳(10%,10mg)。将混合物在氢气(1atm)下于室温搅拌为期3小时。通过CELITETM过滤除去催化剂,滤液用碳酸钠水合物溶液(8.9mg/3mL水,0.076mmol)处理。将四氢呋喃减压蒸发,残留水溶液用乙醚(3x3mL)萃取。将水层蒸发至干,并将所得固体真空干燥过夜,用乙醚洗涤后再次真空干燥,得到14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二钠盐(35mg,收率90%),为白色粉末。1H NMR(400MHz,D2O)δ0.81(d,3H,J=6.8Hz),1.00(d,3H,J=6.8Hz),1.03(s,3H),1.35(m,1H),1.50(m,1H),2.00(dd,1H,J1=14.7和J2=13.4Hz),2.08-2.61(m,4H),2.85(m,1H),3.63(d,1H,J=5.5Hz),3.81(d,1H,J=3.1Hz),3.86(s,1H),4.12(d,1H,J=3.1Hz),4.92(m,2H),5.07(m,2H)ppm;13C NMR(100MHz,D2O)δ12.9,16.0,16.3,16.5,22.3,25.5,28.9,35.2,39.8,55.4,56.1,61.0,61.5,65.1,65.5,71.9,77.6,91.7,123.8,164.2,177.3ppm;所需要的(C21H26O10P)的HRMS计算值m/z[M+1]+469.1264,实测值m/z 469.1267。
14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二苄酯的制备
步骤1:
在乙酸(5mL,87.5mmol)和乙酸酐(1mL,10.5mmol)的DMSO(1.5mL,21.4mmol)中制备雷公藤内酯(100mg,0.29mmol)溶液,在室温下搅拌为期5天,得到14-O-甲基巯基甲基雷公藤内酯中间体。然后将反应混合物倒入水(100mL)中,用分批加入的固体NaHCO3中和。混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥后,浓缩得到产物,为油状物。快速硅胶柱色谱法(3∶2己烷/乙酸乙酯)以52%(60mg)提供14-O-甲基巯基甲基雷公藤内酯,为白色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82(d,3H,J=6.8Hz),1.00(d,3H,J=6.8Hz),1.09(s,3H),1.20(m,1H),1.59(m,1H),1.93(dd,1H,J1=14.7和J2=13.4Hz),2.19(s,3H),2.10-2.42(m,4H),2.68(m,1H),3.24(d,1H,J=5.5Hz),3.51(d,1H,J=3.1Hz),3.67(s,1H),3.79(d,1H,J=3.1Hz),4.68(m,2H),4.93(d,1H,J=11.8Hz),5.07(d,1H,J=11.8Hz)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13.6,14.8,16.8,17.0,17.1,23.4,26.3,29.5,35.8,40.4,54.5,55.0,58.0,61.5,63.9,64.4,69.9,75.8,76.7,125.5,160.2,173.2ppm;所需要的(C22H28O6SNa)的HRMS计算值m/z[M+Na]+443.1505,实测值m/z 443.1507。
步骤2:
在N2气氛下,将14-O-甲基巯基甲基雷公藤内酯(50mg,0.12mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液与粉状活化分子筛(50mg)混合,接着加入二苄基磷酸酯(40mg,0.14mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(32mg,0.14mmol)与四氢呋喃(2mL)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌为期5小时,过滤后用二氯甲烷(20mL)稀释。所得溶液用硫代硫酸钠溶液(2mL,1M溶液)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤后真空浓缩。油状残余物用硅胶快速色谱法(1∶2己烷/乙酸乙酯)纯化,得到14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二苄酯(62mg,收率80%),为白色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72(d,3H,J=6.8Hz),0.89(d,3H,J=6.8Hz),1.05(s,3H),1.27(m,1H),1.48(m,1H),1.82(dd,1H,J1=14.7和J2=13.4Hz),2.03-2.35(m,4H),2.64(m,1H),3.14(d,1H,J=5.5Hz),3.46(d,1H,J=3.1Hz),3.65(s,1H),3.76(d,1H,J=3.1Hz),4.65(m,2H),5.02(m,4H),5.27(m,1H),5.47(m,1H),7.34(m,10H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13.6,16.8,17.0,23.3,26.2,29.62,29.67,35.7,40.3,54.7,55.2,59.3,61.1,63.6,64.0,69.36,69.39,69.42,69.45,69.9,78.2,92.9,93.0,125.5,127.9,128.0,128.6,135.5,135.6,160.1,173.2ppm;所需要的(C35H39O10PNa)的HRMS计算值m/z[M+Na]+673.2179,实测值m/z673.2176。
实施例2:14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二钠盐(化合物1)的合成。
在0℃下,向含有14-O-甲基巯基甲基雷公藤内酯(50mg,0.12mmol)、磷酸(82mg,0.84mmol)和分子筛(0.45g)的THF(10mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(41mg,0.18mmol),将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物经过硅藻土(Celite)过滤,将固体用THF洗涤。滤液用1M Na2S2O3处理直到变为无色后,滤液用碳酸钠溶液(13mg/3mL水,0.12mmol)处理。减压蒸发滤液后,残留水溶液用乙醚(3x3mL)萃取。将水层蒸发至干,所得残余物通过色谱法(C18)用0-100%甲醇/水的梯度洗脱纯化,得到14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二钠盐(43mg,收率70%),为无色粉末。
14-O-甲基巯基甲基雷公藤内酯的制备。
在0℃下,在20分钟内以4等分向雷公藤内酯(100mg,0.28mmol)和二甲硫(0.16mL,2.24mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入过氧化苯甲酰(0.27g,1.12mmol),然后将混合物在0℃下搅拌1小时,之后在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释后,依次用10%Na2CO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤后蒸发。残余物用硅胶快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化,得到14-O-甲基巯基甲基雷公藤内酯(63mg,收率54%),为无色粉末。
实施例3:14-O-膦酰氧乙基雷公藤内酯二钠盐的合成。
在0℃下,向含有14-O-甲基巯基乙基雷公藤内酯(52mg,0.12mmol)、磷酸(82mg,0.84mmol)和分子筛(0.45g)的THF(10mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(41mg,0.18mmol),将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物经过硅藻土过滤,将固体用THF洗涤。滤液用1M Na2S2O3处理直到变为无色后,将滤液用碳酸钠溶液(13mg/3mL水,0.12mmol)处理。减压蒸发滤液后,残留水溶液用乙醚(3x3mL)萃取。将水层蒸发至干,所得残余物通过色谱法(C18)用0-100%甲醇/水的梯度洗脱纯化,得到14-O-膦酰氧乙基雷公藤内酯二钠盐(46mg,收率72%),为无色粉末。1H NMR(400MHz,D2O)δ0.68(d,3H,J=6.8Hz),0.70(d,3H,J=6.8Hz),1.03(s,3H),1.21(m,1H),1.57(d,3H,J=5.3Hz),1.58(m,1H),1.94(dd,1H,J1=14.7和J2=13.4Hz),2.08-2.61(m,4H),2.62(m,1H),3.27(d,1H,J=5.5Hz),3.45(d,1H,J=3.1Hz),3.72(d,1H,J=3.1Hz),3.79(s,1H),4.63(m,2H),6.43(q,1H,J=5.3Hz)ppm;13C NMR(100MHz,D2O)δ13.5,16.9,17.0,17.1,21.4,23.5,26.8,29.5,35.9,40.3,54.0,55.1,59.4,61.2,63.6,64.2,69.8,75.8,76.5,91.6,125.6,164.2,177.2ppm;所需要的(C22H28O10P)的HRMS计算值m/z[M+1]+483.1137,实测值m/z 483.1134。
14-O-甲基巯基乙基雷公藤内酯的制备。
在0℃下,在20分钟内以4等分向雷公藤内酯(100mg,0.28mmol)和二乙硫(0.24mL,2.24mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入过氧化苯甲酰(0.27g,1.12mmol),然后将混合物在0℃下搅拌1小时,随后在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释后,依次用10%Na2CO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤后蒸发。残余物用硅胶快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化,得到14-O-甲基巯基乙基雷公藤内酯(60mg,收率50%),为无色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.68(d,3H,J=6.8Hz),0.70(d,3H,J=6.8Hz),1.04(s,3H),1.20(m,1H),1.57(d,3H,J=5.3Hz),1.59(m,1H),1.88(dd,1H,J1=14.7和J2=13.4Hz),2.19(s,3H),2.06-2.27(m,4H),2.62(m,1H),3.24(d,1H,J=5.5Hz),3.42(d,1H,J=3.1Hz),3.70(d,1H,J=3.1Hz),3.73(s,1H),4.61(m,2H),5.02(q,1H,J=5.3Hz)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13.6,14.8,16.9,17.0,17.1,21.0,23.5,26.4,29.6,35.8,40.5,54.0,55.2,59.4,61.3,63.7,64.2,69.9,75.8,76.7,125.6,160.2,173.2ppm;所需要的(C23H30O6SNa)的HRMS计算值m/z[M+Na]+457.1763,实测值m/z457.1765。
实施例4:14-O-膦酰氧丙基雷公藤内酯二钠盐的合成。
在0℃下,向含有14-O-甲基巯基丙基雷公藤内酯(54mg,0.12mmol)、磷酸(82mg,0.84mmol)和分子筛(0.45g)的THF(10mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(41mg,0.18mmol),将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物经过硅藻土过滤后,将固体用THF洗涤。滤液用1M Na2S2O3处理直到变为无色后,滤液用碳酸钠溶液(13mg/3mL水,0.12mmol)处理。减压蒸发滤液后,残留水溶液用乙醚(3x3mL)萃取。将水层蒸发至干,所得残余物通过色谱法(C18)纯化用0-100%甲醇/水的梯度洗脱,得到14-O-膦酰氧丙基雷公藤内酯二钠盐(43mg,65%收率),为无色粉末。1H NMR(400MHz,D2O)δ0.66(d,3H,J=6.8Hz),0.68(d,3H,J=6.8Hz),0.99(t,3H,J=5.3Hz),1.03(s,3H),1.20(m,1H),1.53(m,1H),1.90(dd,1H,J1=14.7和J2=13.4Hz),2.04-2.66(m,4H),2.65(m,3H),3.27(d,1H,J=5.5Hz),3.49(d,1H,J=3.1Hz),3.71(d,1H,J=3.1Hz),3.78(s,1H),4.69(m,2H),6.31(q,1H,J=5.3Hz)ppm;13C NMR(100MHz,D2O)δ7.55,13.5,16.2,16.9,17.2,20.8,23.2,26.1,28.4,34.7,38.5,54.1,55.0,59.0,61.3,62.5,63.9,68.5,75.4,76.4,91.9,125.7,160.1,174.5ppm;所需要的(C23H29O10P)的HRMS计算值m/z[M+1]+497.1294,实测值m/z 497.1292。
14-O-甲基巯基丙基雷公藤内酯的制备。
在0℃下,在20分钟内以4等分向雷公藤内酯(100mg,0.28mmol)和二丙硫(0.32mL,2.24mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入过氧化苯甲酰(0.27g,1.12mmol),将混合物在0℃下搅拌1小时,随后在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释后,依次用10%Na2CO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤后蒸发。残余物用硅胶快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化,得到14-O-甲基巯基丙基雷公藤内酯(60mg,48%收率),为无色粉末。1H MR(400MHz,CDCl3)δ0.65(d,3H,J=6.8Hz),0.67(d,3H,J=6.8Hz),0.99(t,3H,J=5.3Hz),1.01(s,3H),1.20(m,1H),1.59(m,1H),1.88(dd,1H,J1=14.7和J2=13.4Hz),2.18(s,3H),2.01-2.26(m,4H),2.62(m,3H),3.24(d,1H,J=5.5Hz),3.42(d,1H,J=3.1Hz),3.70(d,1H,J=3.1Hz),3.73(s,1H),4.61(m,2H),5.03(q,1H,J=5.3Hz)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ7.68,13.5,14.6,16.2,17.0,17.2,21.4,23.2,26.1,28.9,34.7,39.5,54.1,55.6,59.0,61.3,63.5,64.0,69.5,75.1,76.4,125.1,160.9,173.5ppm;对于所需要的(C24H32O6SNa)的HRMS计算值m/z[M+Na]+471.1920,实测值m/z471.1918。
实施例5:式I化合物的化学性质。
对本发明的化合物的化学性质进行了评价。测定水溶性和化学稳定性。使用pH调节至7.4的实施例1的化合物的溶液,在室温下测定溶解度为61.4mg/mL。在室温下,对Tris缓冲液(pH 7.4)和硼酸盐缓冲液(pH 7.4)溶液中的本发明的化合物的稳定性进行了评价。1(一)个月后,未观察到实施例1的化合物发生降解。结果概括于下表中。
表1 式I化合物的理化性质
*1个月后未观察到降解。
实施例6:体外酶转化化合物1。
通过碱性磷酸酶这种酶的作用将化合物1转化成活性雷公藤内酯形式。进行了研究本发明的雷公藤内酯前药化合物的生物转化的体外实验。使用碱性磷酸酶(来自牛肠粘膜,VII-S型可获自Sigma-Aldrich(St.Louis,Missouri))在甘氨酸缓冲液(pH 9.8)中模拟体外生物转化。
碱性磷酸酶是一类主要存在于肝(同工酶ALP-1)和骨(同工酶ALP-2)中的酶,其中少量由小肠(同工酶ALP-3)、胎盘和肾的内衬细胞(cellular lining)产生。碱性磷酸酶分裂出含磷基团产生碱性pH。碱性磷酸酶以外的其它酶也可促进体内水解。
从图3可以看出,雷公藤内酯前药形式的递减量与释放的雷公藤内酯活性形式的成比例递增量相符。此外,观察到转化发生在相对短的时间内,其中大部分转化发生在最初10分钟的时间内。
通过拟合相对于温育时间的剩余浓度,计算一级降解常数。测定化合物1的降解半寿期(t1/2)为2分钟。
实施例7:体外细胞存活率比较研究。
使用雷公藤内酯、雷公藤内酯前药(化合物1)和对照(不含雷公藤内酯或前药形式),进行实验以评价体外细胞存活率比较。使用DojindoCell Counting Kit-8(可获自Doj indo Laboratories,Rockville,Maryland)测定细胞存活率。以2x 103个细胞/孔将胰腺癌细胞接种到96孔板上,使之贴壁过夜。然后将细胞用不浓度的本发明雷公藤内酯前药(化合物1)和天然雷公藤内酯处理24小时和48小时。将四唑底物(10μl)加到板的各孔中。将板在37℃下温育1小时,之后测定在460nm下的吸光度。一式三份进行每个实验,并独立重复3次。
有含有浓度范围为50-200nmol/L的雷公藤内酯前药的培养基中温育24小时和48小时后,观察化合物1和雷公藤内酯对胰腺癌细胞存活率的作用。收集数据,转化成图4(细胞存活率Mia-Paca,48小时)、图5(细胞存活率Panc-1,24小时和48小时)和图6(细胞存活率S2VP10,24小时和48小时)的柱状图。
从每个上述数据和图表可观察到,雷公藤内酯前药和碱性磷酸酶和天然形式雷公藤内酯的存在以时间依赖性方式和剂量依赖性方式体外显著降低胰腺细胞存活率。
实施例8:小鼠中化合物1的体内比较研究。
品系无胸腺nu/nu的30只裸小鼠获自国家癌症研究所(NationalCancer Institute,NCI)(Rockville,Maryland),并保存在RAR机构。按照RAR机构的推荐,使用氯胺酮75-200mg/kg和赛拉嗪4-8mg/kg使小鼠麻醉。从腹壁左侧切开一个3mm的切口,用钳子将脾脏拉出足够远以暴露并接近胰腺。制备MiaPaca-2细胞培养基,放置在冰上直到递送给小鼠。使用Hamilton注射器,将悬浮于MATRIGELTM(可获自Becton-Dickinson Corporation,Franklin Lakes,New Jersey)的100万个MiaPaca-2细胞注射到每只小鼠的胰尾(通过其在解剖上与脾脏粘附来鉴定)。在细胞递送后,再握稳注射器5-10秒钟以使MATRIGELTM下沉。将脾脏放回腹腔,腹壁通过vicryl缝线以连续方式缝合。把皮肤对齐并用创缘夹闭合。然后,将小鼠转移到取暖电毯上,直到完全复原后放回笼子中。从麻醉中完全恢复后立即腹膜内给予手术后止痛药物(丁丙诺啡(buprenonorphine)0.1mg/kg)以防止呼吸抑制,然后每12小时给予为时2天。手术7天后自小鼠移除创缘夹。
然后将小鼠随机分为3组,每组有10只小鼠。各组如下:对照组、雷公藤内酯组和雷公藤内酯前药(化合物1)组。对照组由腹膜内注射溶媒DMSO的小鼠组成。给雷公藤内酯组受试者注射0.2mg/kg溶于DMSO并用磷酸缓冲盐溶液稀释至100μl体积的雷公藤内酯,在60天时间内每天腹膜内注射。给化合物1受试者每日腹膜内注射0.28mg/kg溶于磷酸缓冲盐溶液并稀释至100μl体积的化合物达60天。
在60天治疗结束时,在麻醉下使小鼠安乐死。收集样品(血液、肺、脾脏、肝、肾和肿瘤组织),测量肿瘤体积和重量,并对不同组进行比较。对局部区域生长和癌生长进行了观察。
图8(对照组的照片)、图9(雷公藤内酯组的照片)和图10(实施例1组的雷公藤内酯前药的照片)是表示体内实验小鼠各组的最终肿瘤生长的照片集。图11是取自各组小鼠的切离肿瘤的照片集,其沿着对应于各组的行排列。
在60天时,从未治疗对照组切离的肿瘤比从其它两组切离的肿瘤显著较大,显示胰腺肿瘤细胞的持续侵袭性生长。相比之下,与未治疗对照组相比,实施例1的化合物组显著抑制胰腺肿瘤生长,而且与天然形式雷公藤内酯相比,基本上有效地抑制肿瘤细胞。下面参照图11和图12(图中分别显示3个组之间的肿瘤重量和肿瘤体积比较),与雷公藤内酯和雷公藤内酯前药(化合物1)组肿瘤数据相比,就重量(g)和体积(cm3)而言,对照组肿瘤显著较大。
因此,当体内给予活的哺乳动物时,,本发明的雷公藤内酯前药化合物可有效抑制肿瘤生长,抑制作用效力与天然非前药形式雷公藤内酯相当。从上述数据和图表中可见,与未治疗对照组相比,在用天然雷公藤内酯和雷公藤内酯前药(化合物1)治疗60天的小鼠中,胰腺癌肿瘤生长显示肿瘤体积显著下降。此外,重要的是,在雷公藤内酯和雷公藤内酯前药组受试者两者中,对体重没有明显的显著影响,受试者中也没有明显的毒性迹象。因此,本发明的化合物可提供肿瘤抑制,并且抑制癌细胞生长,特别是抑制胰腺癌细胞生长。另外,本发明的化合物还可为在活的哺乳动物中以低毒副作用抑制胰腺癌的有效治疗提供基础。
实施例9:胰腺癌同位小鼠模型中化合物1诱导的肿瘤消退(60天给药研究)。
将MIA PaCa-2细胞(1X106)悬于基质胶中,并注射到4-6周龄雌性裸小鼠的胰尾中。细胞植入10天后,腹膜内给小鼠注射规定浓度的化合物1(0.1、0.15、0.3、0.6或0.9mg/kg)或0.2mg/kg雷公藤内酯,QD达60天。用盐水BID注射对照小鼠。60天后停止治疗,再观察小鼠28天后处死。从这些小鼠中收获肿瘤样品(如有的话),测量肿瘤重量和体积。如果肿瘤负荷超过明尼苏达大学动物保护准则,则在较早的时间点处死小鼠,并收获其肿瘤。图13表示与溶媒相比,用化合物1和雷公藤内酯治疗的小鼠的存活期延长。图14表示与溶媒相比,用化合物1治疗的小鼠的存活期延长。图15表示与对照小鼠相比,化合物1治疗小鼠的肿瘤负荷减小,正如通过肿瘤体积或肿瘤重量所测定的一样。
实施例10:胰腺癌同位小鼠模型中化合物1诱导的肿瘤消退(21天给药研究)。
将1X106个S2013细胞(一种高转移性胰腺癌细胞系)悬于基质胶中,并注射到4-6周龄雌性裸小鼠胰尾。细胞植入7天后,腹膜内给小鼠注射0.42mg/kg的化合物1达21天。21天后停止治疗,处死小鼠。从这些小鼠收集肿瘤样品(如有的话),并测量肿瘤重量和体积。如果肿瘤负荷超过明尼苏达大学动物保护准则,则在较早的时间点处死小鼠,收获其肿瘤。用盐水QD注射对照小鼠。图16表示与对照小鼠相比,化合物1治疗小鼠的肿瘤负荷减小,正如通过肿瘤体积或肿瘤重量所测定的一样。
实施例11:胆管癌皮下小鼠模型中化合物1诱导的肿瘤消退。
将SkChA-1细胞(5X105)悬于基质胶,并皮下注射到4-6周龄雌性裸小鼠的左胁。细胞植入7天后,BID给小鼠腹膜内注射0.3mg/kg的化合物1达25天。在该时间点上停止治疗,处死小鼠。从这些小鼠中收集肿瘤样品(如有的话),测量肿瘤重量和体积。如果肿瘤负荷超过明尼苏达大学动物保护准则,则在较早的时间点处死小鼠,并收获其肿瘤。用盐水BID注射对照小鼠。图17表示与对照小鼠相比,化合物1治疗小鼠的肿瘤负荷减小,正如通过肿瘤体积或肿瘤重量所测定的一样。
实施例12:成神经细胞瘤同位小鼠模型中雷公藤内酯诱导的肿瘤消退。
将成神经细胞瘤N2细胞(1X106)悬于基质胶中,并注射到4-6周龄A/J有免疫能力的小鼠的腹膜左后隙。细胞植入3天后,腹膜内给小鼠注射0.4mg/kg雷公藤内酯达21天。在该时间点停止治疗,处死小鼠。从这些小鼠中收集肿瘤样品(如有的话),测量肿瘤重量和体积。如果肿瘤负荷超过明尼苏达大学动物保护准则,则在较早的时间点处死小鼠,并收获其肿瘤。给对照小鼠注射DMSO达21天。图18表示与对照小鼠相比,雷公藤内酯治疗小鼠中肿瘤负荷减小,正如通过肿瘤体积和肿瘤质量所测定的一样。
实施例13:成神经细胞瘤细胞中雷公藤内酯诱导的细胞死亡和胱天蛋白酶-3(capase-3)活化
成神经细胞瘤N2a和SKNSH细胞用雷公藤内酯处理,在N2a中导致剂量依赖性和时间依赖性的细胞杀灭,其中,用62.5nM雷公藤内酯在24小时内杀死超过50%的细胞,用250nM雷公藤内酯在48小时内杀死几乎85%的细胞(图19)。为了证实雷公藤内酯通过细胞凋亡途径导致成神经细胞瘤细胞死亡的设想,测定作为细胞凋亡的标志物的胱天蛋白酶-3活性。在两种细胞系中,随着雷公藤内酯剂量增加和治疗持续时间延长,胱天蛋白酶活性提高。雷公藤内酯治疗与胱天蛋白酶-3活性水平的剂量依赖性和时间依赖性增加有关(图20)。这些结果表明,雷公藤内酯介导的细胞死亡通过诱导细胞凋亡而产生。
实施例14:下面举例说明含有式I化合物(′化合物X′)的代表性药物剂型,用于人的治疗性或预防性用途。
可通过制药领域众所周知的常规方法获得上述制剂。
所有的出版物、专利和专利文献均通过引用结合到本文中,如同通过引用分别结合。本发明参照各个具体和优选的实施方案和技术对本发明进行了描述。然而,应当理解的是,可进行许多变化和修改,而又同时保持在本发明的精神和范围内。
Claims (31)
1.一种式I化合物或其盐:
其中:
每个R1独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基或芳基;每个R2独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基或芳基;或者R1和R2与它们连接的原子一起形成(C3-C7)环烷基;其中R1或R2的任何烷基或环烷基可被选自以下的一个或多个基团任选取代:卤素、(C1-C6)烷氧基和NRaRb,且其中R1或R2的任何芳基可被选自以下的一个或多个基团任选取代:卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NRaRb、硝基和氰基;
Ra和Rb各自独立选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和芳基;或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉代或硫代吗啉代;
n为1、2或3;和
每个X为H。
3.权利要求1的化合物,其中R1为H或(C1-C6)烷基。
4.权利要求1的化合物,其中R1为H。
5.权利要求1的化合物,其中R1为(C1-C6)烷基。
6.权利要求1的化合物,其中R1为甲基或乙基。
7.权利要求1或权利要求2-6中任一项的化合物,其中R2为H或(C1-C6)烷基。
8.权利要求1或权利要求2-6中任一项的化合物,其中R2为H。
9.权利要求1或权利要求2-8中任一项的化合物,其中每个X+为H。
10.权利要求1或权利要求2-8中任一项的化合物,其中每个X+为锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌或铝。
11.权利要求1或权利要求2-8中任一项的化合物,其中每个X+具有式HY+,其中Y为氨、三乙胺、氨丁三醇、三乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、乙醇胺或胆碱。
12.权利要求1-8中任一项的化合物,其中X+选自Li+、K+和Na+。
13.权利要求1-8中任一项的化合物,其中每个X+为Na+。
14.化合物14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二钠盐、14-O-膦酰氧乙基雷公藤内酯二钠盐或14-O-膦酰氧丙基雷公藤内酯二钠盐。
15.化合物14-O-膦酰氧甲基雷公藤内酯二钠盐。
16.一种药物组合物,其包含权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐,用于药物治疗。
18.一种用于治疗哺乳动物的癌症的方法,所述方法包括将权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物。
19.权利要求18的方法,其中所述癌症选自胰腺癌、胆管癌、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、骨髓瘤、胃癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肾癌、食管癌、胃癌、子宫颈癌或淋巴瘤。
20.权利要求18的方法,其中所述癌症是胰腺癌或成神经细胞瘤。
21.权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐,用于预防性治疗或治疗性治疗癌症。
22.权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
23.权利要求21或权利要求22的用途,其中所述癌症选自胰腺癌、胆管癌、成神经细胞瘤、结肠癌、乳癌、骨髓瘤、胃癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌、肾癌、食管癌、胃癌、子宫颈癌和淋巴瘤。
24.权利要求21或权利要求22的用途,其中所述癌症是胰腺癌或成神经细胞瘤。
25.一种在哺乳动物中抑制表达HSP70的癌症的癌细胞生长的方法,所述方法包括将抑制有效量的权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物。
26.权利要求25的方法,其中所述表达HSP70的癌症是胰腺癌、乳癌、结肠癌、胃癌、肝癌、成神经细胞瘤或成胶质细胞瘤。
27.权利要求25的方法,其中所述表达HSP70的癌症是成神经细胞瘤或胰腺癌。
28.权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐,用于预防性抑制或治疗性抑制表达HSP70的癌症的癌细胞生长。
29.权利要求1-15中任一项描述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制表达HSP70的癌症的癌细胞生长的药物中的用途。
30.权利要求28或权利要求29的用途,其中所述表达HSP70的癌症是胰腺癌、乳癌、结肠癌、胃癌、肝癌、成神经细胞瘤或成胶质细胞瘤。
31.权利要求28或权利要求29的用途,其中所述表达HSP70的癌症是成神经细胞瘤或胰腺癌。
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