CN113185518B - 一种双嘧达莫杂质i、ii的合成方法 - Google Patents

一种双嘧达莫杂质i、ii的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双嘧达莫杂质I和双嘧达莫杂质II的合成方法，以酒石酸、三氟乙酸酐得、双嘧达莫等为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于双嘧达莫生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高双嘧达莫的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种双嘧达莫杂质I、II的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种双嘧达莫杂质I和双嘧达莫杂质II的合成方法。
背景技术
双嘧达莫(Dipyridamole，化合物A)，是一种扩张冠脉及抗血栓形成的药物，主要用于缺血性心脏病及中风，也少量用于其他疾病的治疗。
Figure BDA0002993353330000011
双嘧达莫杂质I(化合物3)和双嘧达莫杂质II(化合物4)是生产双嘧达莫所产生的的杂质。
Figure BDA0002993353330000012
Figure BDA0002993353330000021
由于双嘧达莫杂质I和双嘧达莫杂质II含量较低，用提纯的方式很难将其富集。目前尚没有文献报道其合成方法。这给生产和申报农药工作带来了很多不便。
为了规范地进行对杂质进行研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，提高双嘧达莫的质量及安全性，提供双嘧达莫杂质I和双嘧达莫杂质II的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明为提供双嘧达莫杂质I和双嘧达莫杂质II用于双嘧达莫生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高双嘧达莫的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义，提供了双嘧达莫杂质的制备方法。
本发明的第一方面提供了一种双嘧达莫杂质I、II的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将酒石酸溶于1,4-二氧六环后，加入三氟乙酸酐得到第一反应液，加热所述第一反应液至反应完成，旋蒸去除过量的三氟乙酸酐，油泵减压蒸馏去除残留的1,4-二氧六环，得化合物1；
步骤S2：将双嘧达莫溶于第一四氢呋喃中，降温至第一温度，滴加溶于第二四氢呋喃的所述化合物1得到第二反应液，搅拌反应完成后，在所述第二反应液加入甲醇淬灭反应后，柱层析分离得到双嘧达莫杂质I或双嘧达莫杂质II。
优选地，步骤S1中，所述酒石酸与所述三氟乙酸酐的摩尔比1：3～3.5。
优选地，步骤S1中，反应温度为70～80℃。
优选地，步骤S1中，所述旋蒸的温度20～50℃；所述油泵减压蒸馏的温度40～75℃。
优选地，步骤S2中，将双嘧达莫溶于第一四氢呋喃中，降温至第一温度，所述第一温度为-45～-35℃，滴加溶于第二四氢呋喃的所述化合物1得到所述第二反应液，所述双嘧达莫与所述化合物1的摩尔比为1:1.3～1.5，搅拌至反应完成后，加入甲醇淬灭反应，直接柱层析分离，得到所述双嘧达莫杂质I。
进一步地，所述双嘧达莫与所述第一四氢呋喃的质量体积比为70～80：1。
进一步地，所述搅拌具体步骤包括：在-45～-35℃下搅拌2h，在5～10℃下搅拌1h，室温下搅拌1h。
优选地，步骤S2中，将双嘧达莫溶于第一四氢呋喃中，降温至第一温度，所述第一温度为0～5℃，滴加溶于第二四氢呋喃的所述化合物1得到所述第二反应液，所述双嘧达莫与所述化合物1的摩尔比为1:4～4.5，搅拌至反应完成后，加入甲醇淬灭反应，直接柱层析分离，得到所述双嘧达莫杂质II。
优选地，所述双嘧达莫与所述第一四氢呋喃的质量体积比为120～125：1。
优选地，所述搅拌具体步骤包括：在5～10℃下搅拌1h，在10～20℃下搅拌2h。
本实用新型采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明为提供了双嘧达莫杂质I和双嘧达莫杂质II的合成方法，以酒石酸、三氟乙酸酐得、双嘧达莫等为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于双嘧达莫生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高双嘧达莫的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
附图说明
图1为双嘧达莫杂质I和双嘧达莫杂质II的合成方法的流程图。
图2为双嘧达莫杂质I的核磁氢谱图；
图3为双嘧达莫杂质I的质谱图；
图4为双嘧达莫杂质II的核磁氢谱图；
图5为双嘧达莫杂质II的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种双嘧达莫杂质I、II的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将酒石酸溶于1,4-二氧六环后，加入三氟乙酸酐得到第一反应液，加热所述第一反应液至反应完成，旋蒸去除过量的三氟乙酸酐，油泵减压蒸馏去除残留的1,4-二氧六环，得化合物1；
步骤S2：将双嘧达莫溶于第一四氢呋喃中，降温至第一温度，滴加溶于第二四氢呋喃的所述化合物1得到第二反应液，搅拌反应完成后，在所述第二反应液加入甲醇淬灭反应后，柱层析分离得到双嘧达莫杂质I或双嘧达莫杂质II。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
本实施例提供化合物1的制备方法(即步骤S1)：
在25ml的三口瓶中，室温下将酒石酸(2g，13.3mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，加入三氟乙酸酐(6.4ml，44mmol)，然后油浴加热至80℃，反应2.5h后，旋转蒸发仪上旋掉过量的三氟乙酸酐(t<50℃)，剩余13g反应液，油泵减压蒸馏去除残留的1,4-二氧六环(t<75℃)，得灰白色固体的化合物1(3.44g，收率：80％)。
对制备的化合物1进行核磁氢谱检测：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.16(s,2H)
实施例2
本实施例提供化合物3的制备方法(即步骤S2)：
在25ml的三口瓶中，将双嘧达莫(370mg，0.73mmol)溶于四氢呋喃(THF)(5ml)中，干冰降温至-40℃左右，滴加溶于四氢呋喃(5ml)的化合物1(346mg，1.09mmol)，滴完-40℃下搅拌2h，5℃下搅拌1h，室温下搅拌1h，加入5ml甲醇淬灭反应，直接柱层析分离，得到化合物3，双嘧达莫杂质I(260mg，收率：55％)。
对制备的化合物3进行核磁氢谱和质谱检测(如图2-3中所示)：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.68(m,12H),3.10-3.20(m,1H),3.46-3.68(m,12H),3.68-3.85(m,2H),3.89-4.42(m,11H),4.59-4.77(m,2H)
MS(ESI+)m/z 637(M+1)
实施例3
本实施例提供化合物4的制备方法(即步骤S2)：
在500ml的三口瓶中，将双嘧达莫(25g，49.5mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中，冰盐浴降温至0℃～5℃，滴加溶于四氢呋喃(50ml)的化合物1(198mmol)，滴加时间60min，滴完5℃～10℃搅拌1h，然后10℃～20℃下搅拌2h，加入200ml甲醇淬灭反应，直接柱层析分离得到化合物4，即双嘧达莫杂质II(20g，收率：52％)。
对制备的化合物4进行核磁氢谱和质谱检测(如图4-5中所示)：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.77(m,12H),3.47-3.67(m,8H),3.68-3.87(m,4H),3.90-4.15(m,8H),4.16-4.47(m,8H),4.42-4.84(brs,1H),4.02-5.76(brs,1H)
MS(ESI+)m/z 769(M+1)
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (3)

1.一种双嘧达莫杂质I、II的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：将酒石酸溶于1,4-二氧六环后，加入三氟乙酸酐得到第一反应液，加热所述第一反应液至反应完成，旋蒸去除过量的三氟乙酸酐，油泵减压蒸馏去除残留的1,4-二氧六环，得化合物1；所述酒石酸与所述三氟乙酸酐的摩尔比1：3~3.5；
步骤S2：将双嘧达莫溶于第一四氢呋喃中，降温至第一温度-40℃，滴加溶于第二四氢呋喃的所述化合物1得到第二反应液，在-40℃下搅拌2h，在5℃下搅拌1h，室温下搅拌1h，在所述第二反应液加入甲醇淬灭反应后，柱层析分离得到双嘧达莫杂质I；其中，所述双嘧达莫与所述化合物1的摩尔比为1:1.3~1.5；所述双嘧达莫与所述第一四氢呋喃的质量体积比为70~80：1；
或将双嘧达莫溶于第一四氢呋喃中，降温至第一温度0~5℃，滴加溶于第二四氢呋喃的所述化合物1得到第二反应液，在5~10℃下搅拌1h，在10~20℃下搅拌2h，在所述第二反应液加入甲醇淬灭反应后，柱层析分离得到双嘧达莫杂质II；其中，所述双嘧达莫与所述化合物1的摩尔比为1:4~4.5；所述双嘧达莫与所述第一四氢呋喃的质量体积比为120~125:1，
其中，双嘧达莫杂质I、II的结构式如下：
Figure QLYQS_1
杂质I；
Figure QLYQS_2
杂质II；
所述化合物1的结构式如下：
Figure QLYQS_3
。
2.根据权利要求1所述的双嘧达莫杂质I、II的制备方法，其特征在于，步骤S1中，反应温度为70~80℃。
3.根据权利要求1所述的双嘧达莫杂质I、II的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述旋蒸的温度20~50℃；所述油泵减压蒸馏的温度40~75℃。
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