CN113173872B - 一种丁醚脲杂质c的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为提供了丁醚脲杂质C的制备方法，本发明为提供了丁醚脲杂质C的制备方法，以2，6‑异丙基苯胺、4‑甲苯磺酰氯、苯酚、N,N‑二异丙基乙胺等为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种丁醚脲杂质C的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种丁醚脲杂质C的合成方法。
背景技术
丁醚脲(又名杀螨隆，结构如下化合物I)是汽巴-嘉基公司80年代开发出的一种新型硫脲杀虫、杀螨剂。其具有触杀、胃毒、内吸和熏蒸作用，且具有一定的杀卵效果。在紫外光下转变为具有杀虫活性的物质，对蔬菜上已产生严重抗药性的害虫具有较强的活性。可防治多种作物和观赏植物上的蚜虫、粉虱、叶蝉、夜蛾科害虫及害螨。
丁醚脲杂质C是生产丁醚脲过程中所产生的副产物，由于其含量较低，用提纯的方式很难将其富集。目前尚没有文献报道其合成方法。这给生产和申报农药工作带来了很多不便。
为了规范地进行对杂质进行研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，提高丁醚脲的质量及安全性，提供丁醚脲杂质C的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明为提供丁醚脲杂质C用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义，提供了丁醚脲杂质的制备方法。
本发明提供了丁醚脲杂质C的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：2，6-异丙基苯胺溶于吡啶中，再加入4-甲苯磺酰氯得到第一反应液，加热回流直至反应完全，将冷却后的所述第一反应液与足量的HCl溶液混合均匀，抽滤得到第一固体，将所述第一固体溶于乙醇，通过重结晶得到化合物3；
步骤S2：将HNO3、所述化合物3、AcOH、NaNO2依次加入到H2O中得到第二反应液，在第一温度下搅拌反应一段时间，然后升温到第二温度搅拌反应至反应完全，将冷却后的所述第一反应液与足量的HCl溶液混合均匀，抽滤得固体化合物4；
步骤S3：将所述化合物4加入到H2SO4中得到第三反应液，反应完全后，小心缓慢倒入到冰块中，加入NaOH固体调至溶液pH>7，抽滤得黄色固体化合物5；
步骤S4：将所述化合物5、亚硝酸异戊酯、对甲苯磺酸、四丁基溴化铵、溴化铜依次加入CH3CN中，得到第四反应液，反应完全后经旋蒸、柱层析纯化得白色固体化合物6；
步骤S5：将苯酚、Cs2CO3、DMSO、所述化合物6依次混合得到第五反应液，加热反应至反应完全，冷却后倒入水中，经多次EA萃取、无水硫酸钠干燥、旋蒸、柱层析得白色固体化合物7；
步骤S6：将所述化合物7、甲醇、R-Ni混合，在不断搅拌下缓慢滴加水合肼溶液，滴加完毕得到第六反应液，反应完全后抽滤取滤液，滤液经旋蒸、柱层析纯化得到化合物8；
步骤S7：将N,N-二异丙基乙胺和无水TH混合，氮气保护，在冰浴下加入硫光气，再缓慢滴加所述化合物8与无水THF的混合溶液，滴加完毕后得到第七反应液，反应完全后，所述第七反应液经减压蒸馏后加入无水THF，在冰浴下缓慢滴加叔丁胺，反应完全后经旋蒸、柱层析、正己烷重结晶，得到白色固体化合物9，即丁醚脲杂质C。
优选地，步骤S1中，所述2，6-异丙基苯胺与所述4-甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～1.5。
优选地，步骤S2中，所述化合物3、AcOH和NaNO2的摩尔体积比为：1:5～8:1.2～2。
优选地，步骤S2中，所述第一温度为15～25℃，所述第二温度为90～120℃。
优选地，步骤S3中，所述H2SO4的浓度为95％，所述化合物4与所述H2SO4的摩尔体积比为1：2～5。
优选地，步骤S4中，所述化合物5、四丁基溴化铵和溴化铜的摩尔比为：10：20～25:1～2。
优选地，步骤S4中，所述化合物5、亚硝酸异戊酯和对甲苯磺酸的摩尔比为：10：10～15:10～15。
优选地，步骤S5中，所述化合物6与所述苯酚的摩尔比为：1:1～2.5。
优选地，步骤S6中，所述化合物7与所述水合肼的摩尔比为：1:10～15。
优选地，步骤S7中，所述化合物8与所述硫光气的摩尔比为：1:4～5。
本实用新型采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明为提供了丁醚脲杂质C的制备方法，以2，6-异丙基苯胺、4-甲苯磺酰氯、苯酚、N,N-二异丙基乙胺等为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
附图说明
图1为本发明一种丁醚脲杂质C的制备方法的反应式；
图2为以纯二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)为核磁溶剂对丁醚脲杂质C进行核磁氢谱检测得到的谱图；
图3为以CDCl3为核磁溶剂对丁醚脲杂质C进行核磁氢谱检测得到的谱图。
具体实施方式
本发明提供了丁醚脲杂质C的制备方法，如图1中，包括以下步骤：
步骤S1：2，6-异丙基苯胺溶于吡啶中，再加入4-甲苯磺酰氯得到第一反应液，加热回流直至反应完全，将冷却后的所述第一反应液与足量的HCl溶液混合均匀，抽滤得到第一固体，将所述第一固体溶于乙醇，通过重结晶得到化合物3；
步骤S2：将HNO3、所述化合物3、AcOH、NaNO2依次加入到H2O中得到第二反应液，在第一温度下搅拌反应一段时间，然后升温到第二温度搅拌反应至反应完全，将冷却后的所述第一反应液与足量的HCl溶液混合均匀，抽滤得固体化合物4；
步骤S3：将所述化合物4加入到H2SO4中得到第三反应液，反应完全后，小心缓慢倒入到冰块中，加入NaOH固体调至溶液pH>7，抽滤得黄色固体化合物5；
步骤S4：将所述化合物5、亚硝酸异戊酯、对甲苯磺酸、四丁基溴化铵、溴化铜依次加入CH3CN中，得到第四反应液，反应完全后经旋蒸、柱层析纯化得白色固体化合物6；
步骤S5：将苯酚、Cs2CO3、DMSO、所述化合物6依次混合得到第五反应液，加热反应至反应完全，冷却后倒入水中，经多次EA萃取、无水硫酸钠干燥、旋蒸、柱层析得白色固体化合物7；
步骤S6：将所述化合物7、甲醇、R-Ni混合，在不断搅拌下缓慢滴加水合肼溶液，滴加完毕得到第六反应液，反应完全后抽滤取滤液，滤液经旋蒸、柱层析纯化得到化合物8；
步骤S7：将N,N-二异丙基乙胺和无水TH混合，氮气保护，在冰浴下加入硫光气，再缓慢滴加所述化合物8与无水THF的混合溶液，滴加完毕后得到第七反应液，反应完全后，所述第七反应液经减压蒸馏后加入无水THF，在冰浴下缓慢滴加叔丁胺，反应完全后经旋蒸、柱层析、正己烷重结晶，得到白色固体化合物9，即丁醚脲杂质C。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
本实施例提供了化合物3的制备方法(即步骤S1)：
化合物1(2，6-异丙基苯胺，0.2mol，35.4g)溶于75ml吡啶(Pyridine)中，再加入化合物2(4-甲苯磺酰氯，0.22mol，41.91g)得到第一反应液，加热回流反应4h，TLC检测反应完全，冷却，倒入2mol/L的HCl溶液中，搅拌0.5h，抽滤得到固体，固体溶于乙醇(EA)后，重结晶得到化合物3(50g，收率：79％)。
对制备的化合物3进行核磁氢谱检测：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(d,12H),2.37(s,3H),3.08-3.11(m,2H),7.10(d,2H),7.20(t,1H),7.38(d,2H),7.60(d,2H),9.35(s,1H)
实施例2
本实施例提供了化合物4的制备方法(即步骤S2)：
将30ml浓HNO3(浓度65％)加入到160ml H2O中，再依次加入化合物3(7g，0.021mol)、140ml AcOH、NaNO2(2.23g，0.032mol)得到第二反应液，室温搅拌反应24h，然后升温至100℃反应4h，TLC检测反应完全，冷却，倒入到500ml H2O中，搅拌0.5h，抽滤得固体化合物4(4g，收率：50％)。
对制备的化合物4进行核磁氢谱检测：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(d,12H),2.44(s,3H),3.10-3.22(m,2H),6.24(s,2H),7.28(d,2H),7.61(d,2H),7.98(s,1H)
实施例3
本实施例提供了化合物5的制备方法(即步骤S3)：
将化合物4(3.76g,10mmol)加入到30ml 95％的H2SO4中得到第三反应液，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全，小心缓慢倒入到冰块中，加入NaOH固体调至溶液pH>7，抽滤得黄色固体化合物5(1.9g，收率：87％)。
对制备的化合物5进行核磁氢谱检测：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(d,12H),2.72-2.89(m,2H),4.47(s,2H),7.99(s,2H)
实施例4
本实施例提供了化合物6的制备方法(即步骤S4)：
将化合物5(2.22g,10mmol)溶于30ml CH3CN中，然后依次加入亚硝酸异戊酯(Isoamyl Nitrite，1.4g，12mmol)、对甲苯磺酸(p-TsOH，2.06g，12mmol)、四丁基溴化铵(TBAB，6.44g，20mmol)、溴化铜(23mg，1mmol)得到第四反应液，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全，旋蒸，柱层析纯化得白色固体化合物6(2.15g，收率：75％)。
对制备的化合物6进行核磁氢谱检测：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(d,12H),3.52-3.60(m,2H),7.99(s,2H)
实施例5
本实施例提供了化合物7的制备方法(即步骤S5)：
苯酚(658mg，7mmol)、Cs2CO3(2.27g，7mmol)、30ml DMSO加入到50ml三口瓶中，再加入化合物6(1.001g，3.5mmol)得到第五反应液，加热120℃反应4h，TLC检测反应完全，冷却，倒入水中，EA萃取三次，无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析得白色固体化合物7(840mg，收率：80％)
对制备的化合物7进行核磁氢谱检测：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(d,12H),3.05-3.17(m,2H),6.76(d,2H),7.15(t,1H),7.30(d,2H),8.12(s,2H)
实施例6
本实施例提供了化合物8的制备方法(即步骤S6)：
将化合物7(1.2g，4mmol)、30ml甲醇、0.5g Raney-Ni(雷尼镍)加入到100ml三口瓶中，在不断搅拌下缓慢滴加85％的水合肼(2.35g，40mmol)，滴加完毕得到第六反应液，室温反应1h，TLC检测反应完全，抽滤除去黑色固体，滤液旋蒸，柱层析纯化得到淡黄色油状液体化合物8(1.1g，收率：95％)。
对制备的化合物8进行核磁氢谱检测：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(d,12H),2.95-3.04(m,2H),3.61(s,2H),6.54(s,2H),6.82(d,2H),7.10(t,1H),7.26(d,2H)
实施例7
本实施例提供了化合物9的制备方法(即步骤S7)：
将N,N-二异丙基乙胺(DiPEA，2.02g，15.66mmol)、25ml无水THF加入100ml三口瓶中密封氮气保护，在冰浴下加入硫光气(2.03g，17.65mmol)，再缓慢滴加化合物8(1g，3.72mmol)与20ml无水THF的混合溶液，滴加完毕后得到第七反应液，室温反应3h，TLC检测反应完全，减压蒸馏除去未反应的硫光气和溶剂，蒸干后加入50ml无水THF溶解，在冰浴下缓慢滴加叔丁胺(2.7g，37mmol)，室温反应5h，TLC检测反应完全，旋蒸，柱层析，正己烷重结晶得到白色固体产品9，即丁醚脲杂质C(820mg，收率59％)。
对制备的丁醚脲杂质C进行核磁氢谱检测(如图3中)：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(d,12H),1.56(s,9H),3.02-3.11(m,2H),6.17(s,1H),6.75(d,2H),6.97-7.01(m,3H),7.27(t,2H),7.62(s,1H)
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (1)

1.一种丁醚脲杂质C的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：2，6-异丙基苯胺溶于吡啶中，再加入4-甲苯磺酰氯得到第一反应液，加热回流直至反应完全，将冷却后的所述第一反应液与足量的HCl溶液混合均匀，抽滤得到第一固体，将所述第一固体溶于乙醇，通过重结晶得到化合物3；所述2，6-异丙基苯胺与所述4-甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～1.5；
步骤S2：将HNO3、所述化合物3、AcOH、NaNO2依次加入到H2O中得到第二反应液，在第一温度下搅拌反应一段时间，然后升温到第二温度搅拌反应至反应完全，将冷却后的所述第一反应液与足量的HCl溶液混合均匀，抽滤得固体化合物4；所述化合物3、AcOH和NaNO2的摩尔体积比为：1:5～8:1.2～2；
步骤S3：将所述化合物4加入到H2SO4中得到第三反应液，反应完全后，小心缓慢倒入到冰块中，加入NaOH固体调至溶液pH>7，抽滤得黄色固体化合物5；
步骤S4：将所述化合物5、亚硝酸异戊酯、对甲苯磺酸、四丁基溴化铵、溴化铜依次加入CH3CN中，得到第四反应液，反应完全后经旋蒸、柱层析纯化得白色固体化合物6；所述化合物5、四丁基溴化铵和溴化铜的摩尔比为：10：20～25:1～2；所述化合物5、亚硝酸异戊酯和对甲苯磺酸的摩尔比为：10：10～15:10～15；所述H2SO4的浓度为95％，所述化合物4与所述H2SO4的摩尔体积比为1：2～5；
步骤S5：将苯酚、Cs2CO3、DMSO、所述化合物6依次混合得到第五反应液，加热反应至反应完全，冷却后倒入水中，经多次EA萃取、无水硫酸钠干燥、旋蒸、柱层析得白色固体化合物7；所述化合物6与所述苯酚的摩尔比为：1:1～2.5；
步骤S6：将所述化合物7、甲醇、R-Ni混合，在不断搅拌下缓慢滴加水合肼溶液，滴加完毕得到第六反应液，反应完全后抽滤取滤液，滤液经旋蒸、柱层析纯化得到化合物8；所述化合物7与所述水合肼的摩尔比为：1:10～15；
步骤S7：将N,N-二异丙基乙胺和无水THF混合，氮气保护，在冰浴下加入硫光气，再缓慢滴加所述化合物8与无水THF的混合溶液，滴加完毕后得到第七反应液，反应完全后，所述第七反应液经减压蒸馏后加入无水THF，在冰浴下缓慢滴加叔丁胺，反应完全后经旋蒸、柱层析、正己烷重结晶，得到白色固体化合物9，即丁醚脲杂质C；所述化合物8与所述硫光气的摩尔比为：1:4～5。
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