CN113717037B - 一种2,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学、药物合成技术领域，公开了一种2,5‑二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法。本发明中，配体和钴盐是在现场反应中形成了一种钴催化剂，该配方原料易得、合成简单。使用该催化剂，可使1,4‑二甲氧基苯和甲醛高效地反应生成2,5‑二甲氧基苯甲醛。该反应使用氧气或空气作为氧化剂；没有酸性气体产生，环境友好；使用廉价的钴作为催化剂，价格十分低廉，适合工业化应用。

Description

一种2,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法
技术领域
本发明属于有机化学、药物合成技术领域，具体涉及一种2,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法。
背景技术
帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，主要临床症状为肌肉震颤、僵直、运动困难、身体姿势和运动平衡失调。进一步发展还会出现识别、知觉、记忆障碍及明显痴呆。PD的主要病理特征是患者黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺能神经递质含量显著减少。导致多巴胺能神经元变性的原因迄今不明，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对PD发病均起一定的作用，氧化应激和线粒体功能受损在PD的发病中也有十分重要的作用。
目前PD的治疗主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。其中药物治疗在临床仍占主要地位，临床研究发现芬乐胺对PD的治疗具有积极作用，同时毒性低、安全性好，而芬乐胺的合成中需要2,5-二甲氧基苯甲醛作为起始原料。
目前公开的文献显示，2,5-二甲氧基苯甲醛的主要由1,4-二甲氧基苯与甲酰化试剂反应获得，而甲酰化试剂主要包括(1)1,1-二氯甲醚与四氯化钛的混合物；(2)N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与草酰氯的混合物；(3)N,N-二甲基甲酰胺与二氯亚砜的混合物或乌洛托品与氯化镁的混合物。这些方法需要使用大量四氯化钛、三氯氧磷或者二氯亚砜，试剂不稳定，易分解，反应过程中放出大量盐酸气，对环境不友好，同时对操作工艺要求较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法，该方法以1,4-二甲氧基苯和甲醛为原料，在氧气以及催化量的配体和钴盐存在下，同时蓝光照射下，1,4-二甲氧基苯和甲醛发生光氧化偶联生成2,5-二甲氧基苯甲醛。反应式如下：
所述配体结构如下：
其中R5选自烷基、苯基或含取代基的苯基；R1、R2、R3、 R4各自均为氢、烷基、卤素、烷氧基、胺基或三氟甲基。
所述配体则由酰肼和吡啶甲醛为原料制得的，酰肼和吡啶甲醛按照物质的量1:1溶于有机溶剂中，搅拌下加入单质碘，单质碘的物质的量为酰肼的5％，在空气存在下回流反应8 小时，反应式如下：
其中，R5选自烷基、苯基或含取代基的苯基；R1、R2、R3、R4各自均为氢、烷基、卤素、烷氧基、胺基或三氟甲基。
所述配体与1,4-二甲氧基苯的物质的量的比例为0.05～0.1:1；钴盐与1,4-二甲氧基苯的物质的量的比例为0.01～0.1:1；甲醛与1,4-二甲氧基苯的物质的量的比例为2～6:1。
所述钴盐选自溴化钴、氯化钴、硝酸钴、或醋酸钴等。
所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种或几种。
所述反应的一般步骤为，在反应瓶中加入配体、钴盐和溶剂，室温搅拌1小时，然后加入1,4-二甲氧基苯和甲醛，接通氧气或空气，搅拌下，持续照射蓝光8小时，反应得2,5-二甲氧基苯甲醛；
本发明的有益效果为：
本发明中，配体和钴盐是在现场反应中形成了一种钴催化剂，该配方原料易得、合成简单。使用该催化剂，可使1,4-二甲氧基苯和甲醛高效地反应生成2,5-二甲氧基苯甲醛。该反应使用氧气或空气作为氧化剂；没有酸性气体产生，环境友好；使用廉价的钴作为催化剂，价格十分低廉，适合工业化应用。
具体实施方式
通用步骤一(配体的制备方)：
在反应瓶中加入酰肼(10mmol)、吡啶甲醛(10mmol)和溶剂甲醇(20mL)，搅拌下加入单质碘(0.5mmol)，在空气存在下回流反应8小时，反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取三次.除去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用20mL乙醇重结晶得配体。
实施例1(配体L1的制备)
酰肼选用乙酰肼，吡啶甲醛选用吡啶-2-甲醛，按照通用步骤一的方法制备配体L1.1H NMR: δ8.59(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H), 2.63(s,3H).13C NMR:δ164.7,164.5,157.4,149.2,137.2,124.2,123.6,20.5.
实施例2(配体L2的制备)
酰肼选用苯甲酰肼，吡啶甲醛选用4-甲氧基吡啶-2-甲醛，按照通用步骤一的方法制备配体 L2.1H NMR:δ8.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(m,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(m,3H),7.43(s,1H),3.81 (s,3H).13C NMR:δ164.8,164.4,159.4,158.3,150.2,133.7,129.3,129.1,128.7,127.7,127.5,107.9,105.4, 55.8.
实施例3(配体L3的制备)
酰肼选用戊酰肼，吡啶甲醛选用6-二甲氨基吡啶-2-甲醛，按照通用步骤一的方法制备配体L3. 1H NMR:δ7.54(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),3.15(s,6H),2.53(t,J ＝7.5Hz,2H),1.59(m,2H),1.30(m,2H),0.9(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR:δ164.5,163.2,156.4,154.3,139.5, 113.6,103.1,39.6,32.4,33.1,22.3,14.1.
实施例4(配体L4的制备)
酰肼选用邻氯苯甲酰肼，吡啶甲醛选用3,4-二甲基吡啶-2-甲醛，按照通用步骤一的方法制备配体L4.1H NMR:δ8.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.38(m,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR:δ159.2,147.4,145.2,136.9,132.2,130.1,129.3, 128.9,127.3,124.4,19.1,14.8.
实施例5(配体L5的制备)
酰肼选用氰基苯甲酰肼，吡啶甲醛选用4-溴-6-三氟甲基吡啶-2-甲醛，按照通用步骤一的方法制备配体L5.1H NMR:δ8.09(s,1H),7.95(ABd,J＝7.5Hz,2H),7.82(ABd,J＝7.5Hz,1H),7.73(s,1H). 13CNMR:δ164.5,164.4,160.0,146.9,134.6,132.7,130.4,128.2,127.3,124.0,119.3118.6,112.6.
通用步骤二(由1,4-二甲氧基苯制备2,5-二甲氧基苯甲醛的一般步)：
在反应瓶中加入上述配体(0.6mmol)、钴盐(0.5mmol)和溶剂(10mL)，室温搅拌1小时，然后加入1,4-二甲氧基苯(10mmol)和甲醛(50mmol)，接通氧气或空气，搅拌下，持续照射蓝光8小时，反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，然后将其通过硅胶色谱纯化，2,5-二甲氧基苯甲醛。
实施例6
配体选用L1，钴盐选用溴化钴，溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺，按照通用步骤二的方法制得2,5-二甲氧基苯甲醛，产率78％。
实施例7
配体选用L2，钴盐选用氯化钴，溶剂选用N,N-二甲基乙酰胺，按照通用步骤二的方法制得2,5-二甲氧基苯甲醛，产率80％。
实施例8
配体选用L3，钴盐选用醋酸钴，溶剂选用乙腈，按照通用步骤二的方法制得2,5-二甲氧基苯甲醛，产率85％。
实施例9
配体选用L4，钴盐选用硝酸钴，溶剂选用二甲亚砜，按照通用步骤二的方法制得2,5- 二甲氧基苯甲醛，产率83％。
实施例10
配体选用L5，钴盐选用硝酸钴，溶剂选用二氯甲烷，按照通用步骤二的方法制得2,5- 二甲氧基苯甲醛，产率74％。
实施例11
配体选用L4，钴盐选用硝酸钴，溶剂选用氯仿，按照通用步骤二的方法制得2,5-二甲氧基苯甲醛，产率83％。
以上实施例合成的2,5-二甲氧基苯甲醛，熔点测定为50-51摄氏度，核磁数据为1HNMR (400MHz):δ10.37(s,1H,CHO),7.25(d,J＝3.3Hz,1H,H6),7.06(m,1H,H4),6.87(d,J＝9.0 Hz,1H,H3),3.82(s,3H,CH3O),3.73(s,3H,CH3O)，与标准谱图一致。

Claims (6)

1. 一种2 ,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法，其特征在于，该方法以1 ,4-二甲氧基苯和甲醛为原料，在氧气以及催化量的配体和钴盐存在下，同时蓝光照射下，1 ,4-二甲氧基苯和甲醛发生光氧化偶联生成2 ,5-二甲氧基苯甲醛，所述钴盐选自溴化钴、氯化钴、硝酸钴或醋酸钴；反应式如下：
，
所述配体结构如下：
、/>、/>、/>、/>或/>，其中R5选自苯基；R1、R2、R3、R4各自均为氢、卤素、胺基或三氟甲基。
2. 如权利要求1所述的一种2 ,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种或几种。
3. 如权利要求1所述的一种2 ,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法，其特征在于，所述配体与1 ,4-二甲氧基苯的物质的量的比例为0.05～0.1:1。
4. 如权利要求1所述的一种2 ,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法，其特征在于，钴盐与1 ,4-二甲氧基苯的物质的量的比例为0.01～0.1:1。
5. 如权利要求1所述的一种2 ,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法，其特征在于，甲醛与1 ,4-二甲氧基苯的物质的量的比例为2～6:1。
6. 如权利要求1所述的一种2 ,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法，其特征在于，所述反应的一般步骤为，在反应瓶中加入配体、钴盐和溶剂，室温搅拌1小时，然后加入1 ,4-二甲氧基苯和甲醛，接通氧气或空气，搅拌下，持续照射蓝光8小时，反应得2 ,5-二甲氧基苯甲醛。
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