DE69725700T2 - Verfahren zur Herstellung von Baccatin III und seiner Derivate ausgehend von 10-Deacetylbaccatin III. - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Herstellung von Baccatin III und Derivaten davon aus 10-Deacetylbaccatin III, einer sehr nützlichen Vorstufe bei der Semisynthese des Antitumor-Mittels Paclitaxel. Genauer betrifft die Erfindung die selektive Einführung einer Acylgruppe wie etwa einer Acetylgruppe an der C10-Hydroxyl-Position von 10-Deacetylbaccatin III unter Verwendung einer Lewis-Säure-katalysierten Acylierungsreaktion. Das so erhaltene Baccatin III (wenn eine Acetylgruppe eingeführt wird) oder ein Derivat davon kann an der Position C7 mit hoher Ausbeute und mit einer jeglichen gewünschten (Schutz-)Gruppe geschützt oder funktionalisiert werden.
- Hintergrund der Erfindung
- Die begrenzte Verfügbarkeit des wirksamen Antitumor-Mittels Paclitaxel (1), isoliert aus der Rinde des Pazifischen Eibenbaums (Taxus Brevifolia), hat Wissenschaftlern den Impuls gegeben, eine alternative Paclitaxel-Quelle zu entwickeln (Farina (Hrsg.), The Chemistry and pharmacology of Taxol® and its derivatives, Elsevier Science Amsterdam, 1995, p 7–53). Eine attraktive Alternative stellt die Semisynthese aus einer Paclitaxel-Vorstufe dar, die aus einer erneuerbaren Quelle isoliert wird. Obwohl viele Vorstufen isoliert und in Paclitaxel und Analoga umgewandelt worden sind, sind diese Semisynthesen entweder zu komplex (zum Beispiel Taxin B (Wiegerinck et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7092)), oder die Menge der isolierten Vorstufe ist zu klein (wie Baccatin III (2) (Halsall et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1970, 216)), um ökonomisch durchführbar zu sein.
- Eine nützliche Vorstufe wurde von Potier et al. entdeckt (C. R. Acad. Sc., 1981, 293, série II, 501), die 10-Deacetylbaccatin III (3) aus den Blättern der Europäischen Eibe (Taxus Baccata) isolierten. Inzwischen ist gezeigt worden, dass diese Vorstufe relativ leicht und in bedeutenden Mengen isoliert werden kann (Pilard et al., PCT Application, WO 94/07882).
-
- In der ersten berichteten Semisynthese von Greene et al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), wird 10-Deacetylbaccatin III in vier Schritten in Paclitaxel umgewandelt (Schema 1). Unter Bedingungen, auf die als sorgfältig optimierte Bedingungen Anspruch erhoben wird, wird 10-Deacetylbaccatin III (3) an der Position C7 geschützt, wobei 20 Äquivalente Triethylsilylchlorid in Pyridin bei 0°C verwendet werden (Ausbeute 78%). Die 48 Stunden lange Acylierung bei 0°C mit 10 Äquivalenten Acetylchlorid ergibt 7-Triethylsilylbaccatin III in einer Ausbeute von 86%. Die 100 Stunden lange Behandlung mit überschüssig geschützter Seitenkette in Anwesenheit von Di-2-pyridylcarbonat (DPC) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) bei 73°C ergab geschütztes Paclitaxel in einer Ausbeute von 80% bei 50%iger Umwandlung. Die Schutzgruppen-Entfernung an den Positionen C7 und C2' in einer Ausbeute von 89% ergab Paclitaxel (1) in einer Gesamtausbeute von 24%, wenn man von 10-Deacetylbaccatin III (3) ausgeht (48%, wenn auf die 50%-Umwandlung in Schritt drei bezogen wird).
- Schema I
- (a) TES-Cl/Pyridin, 78% (b) AcCl/Pyridin, 86% (c) DPC/DMAP/73°C, 80% (bei 50%iger Umwandlung) (d) 0,5% HCL/EtOH/0°C
- Die Bindung der Seitenkette, der schwächste Punkt bei der vorstehend beschriebenen Synthese, ist über die Jahre verbessert worden. Zum Beispiel entwickelten Holton et al. ein Verfahren, das die Verwendung von (β-Lactam (4) einzieht, um in einer Ausbeute von 92% an 7-Triethylsilylbaccatin III zu koppeln, um Paclitaxel in einer Gesamtausbeute von 61% aus 10-Deacetylbacctin III zu erhalten (Holton et al., Eur. Patent Application 0 400 971. Eine zweite verbesserte Einführung der Seitenkette in einer Ausbeute von 100% bei 77%iger Umwandlung bezieht ein Oxazinon (5) ein. Die Gesamtausbeute aus 10-Deacetylbaccatin III beträgt 66% (Holton et al., Eur. Patent Application 0 428 376). Ein drittes Beispiel einer Seitenketten-Bindung an 7-Triethylsilylbaccatin III in hoher Ausbeute verwendet Oxazolidin (6) (94% Ausbeute), was zu einer Gesamtausbeute von 64% führt (Greene et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 2591).
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- Die vorstehenden Beispiele veranschaulichen, dass der Schwachpunkt bei der Paclitaxel-Semisynthese nicht länger die Bindung der geschützten Seitenkette, sondern die Umwandlung von 10-Deacetylbaccatin III in C7-O-geschütztes Baccatin III ist.
- Ziel der Erfindung
- Das Ziel dieser Erfindung ist es, ein Verfahren für eine effiziente Ein-Schritt-Umwandlung von 10-Deacetylbaccatin III in Baccatin III, das ein überlegenes Ausgangsmaterial für eine verbesserte Semisynthese von Paclitaxel oder Paclitaxel-Analoga ist, zur Verfügung zu stellen.
- Ein anderes Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens für eine effiziente Umwandlung von 10-Deacetylbaccatin III in Baccatin-III-Derivate.
- Diese Ziele werden gemäß den Verfahren, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 7 inklusive definiert sind, erreicht.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Diese Erfindung betrifft eine neue Strategie bei der Semisynthese von Paclitaxel durch selektive Acetylierung von 10-Deacetylbaccatin III in Baccatin III. Klassische Acetylierungsverfahren mit Acetanhydrid und Pyridin führen zum Beispiel zu einer Mischung von Baccatin III und 7-Acetyl-10-deacetylbaccatin III im Verhältnis von ungefähr 1 : 1 (Potier et al., Tetrahedron, 1986, 42, 4460), oder die Acetylierung findet selektiv an der C7-Hydroxylgruppe statt (Kingston et al., J. Org., Chem., 1986, 51, 3239).
- Die selektive Acetylierung von 10-Deacetylbaccatin III zu Baccatin II unter Verwendung eines Enzyms, das die Acetylierung der C-10-Hydroxylgruppe katalysieren kann, ist aus EP-A-0 629 701 bekannt.
- Von verschiedenen Lewis-Säuren ist bekannt, dass sie die Acylierung von Alkoholen mit Säureanhydriden katalysieren, siehe die Literaturstelle Yamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 4414 und die hierin zitierten Literaturstellen, die auch die Verwendung von Scandiumtriflat als einen Acylierungskatalysator beschreibt. Weiterhin beschreibt EP-A-0 400 971 die Herstellung von Baccatin III aus 10-Desacetylbaccatin III über 7-O-Triethylsilylbaccatin III.
- Wir haben untersucht, ob Lewis-Säuren die Selektivität bei der Acetylierung der sekundären OH-Funktionen von 10-Deacetylbaccatin III beeinflussen könnten. Wir stellten fest, dass die Verwendung von Lewis-Säuren bei der Reaktion von 10-Deacetylbaccatin III mit Acetanhydrid die selektive Acetylierung der C10-Hydroxylgruppe zur Folge hatte. Dieses Verfahren kann auch angewendet werden, um die Acetylierung von 7-geschütztem 10-Deacetylbaccatin III zu verbessern (Schema 2).
- Schema 2
- Es muss anerkannt werden, dass die Acetylierung auch mit anderen Acetyl-Donoren möglich ist, zum Beispiel mit einem gemischten Anhydrid von p-Nitrobenzoesäure oder Essigsäure oder Acetylchlorid. Das Verfahren ist allgemein anwendbar auf die Acylierung mit Anhydriden oder gemischten Anhydriden einer Karbonsäure oder von Acylhalogeniden, um C10-O-Acylderivate von 10-Deacetylbaccatin III herzustellen.
- Extrem effektive Katalysatoren bei dieser Reaktion sind die Seltenerdmetall-Lewis-Säure-Katalysatoren MLx, wobei M = La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Tb, Er, Tm, Yb oder Lu und L = ein Gegenion, vorzugsweise ein starkes Elektronen ziehendes Gegenion wie OTf–, ClO4 – oder NTf2 – ist, was zu stärkerer Lewis-Säure-Stärke fuhrt. Die erhaltenen Ausbeuten sind ausgezeichnet, und die Reaktion ist bei Raumtemperatur in ein paar Stunden abgeschlossen. Kein großer Überschuss an Acylierungsreagens ist nötig, und nach einer einfachen Aufarbeitung ist das Produkt hinreichend rein, um damit in den nächsten Reaktionsschritten fortzufahren. Die Seltenerdmetallsalze selbst sind billige, nicht-toxische Materialien, die nach der Reaktion zurück gewonnen und wieder eingesetzt werden können. Lewis-Säuren wie TiCl4, ZnCl2, Sc(OTf)3, AlCl3 können ebenfalls 10-Deacetylbaccatin III selektiv in Baccatin III umwandeln; verglichen mit Seltenerdmetallen schreitet die Reaktion langsamer voran, mit geringerer Umwandlung, und normalerweise werden 10 mol-% Katalysator benötigt. Im Hinblick auf den Einsatz von Lösungsmitteln scheinen die Umwandlungsgeschwindigkeiten von der Löslichkeit von 10-Deacetylbaccatin III abzuhängen (siehe Tabelle 1, Beispiel 3).
- Das vorstehend beschriebene Verfahren erlaubt es uns, Baccatin III als Schlüsselreagens bei der Synthese von Paclitaxel einzusetzen, indem das C7-Hydroxyl mit einer Schutzgruppe geschützt wird, gefolgt von der Bindung der Seitenkette und Schutzgruppen-Entfernung. Durch dieses Verfahren kann Paclitaxel einfacher hergestellt werden, mit einfacheren Reagenzien, in kürzeren Reaktionszeiten, mit weniger Reinigungsschritten und in höheren Ausbeuten als mit dem Verfahren, das durch Greene et al. beschrieben worden ist (Eur. Patent Application 0 336 840).
- Darüber hinaus ist es möglich, eine (geschützte) wasserlösliche Gruppe oder eine andere enzymatisch spaltbare Gruppe an die C7-Hydroxylgruppe von Bassatin III einzufahren. Nach Kopplung der Seitenkette und Schutzgruppen-Entfernung führt dies zu einem semisynthetischen Paclitaxel-Prodrug. Durch dieses Verfahren ist es auch möglich, C10-O-Acylpaclitaxel-Derivate einfach herzustellen, von denen bekannt ist, dass sie dieselbe biologische Wirkung wie Paclitaxel haben (Rao et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3411).
- Beispiel 1
- Herstellung von Baccatin III (2) unter Verwendung von 1 mol-% Ytterbiumtrifluormethansulfonat.
- Zu einer gerührten Lösung von 300 mg (0,553 mmol) 10-Deacetylbaccatin III (3) in 20 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wurden 78 μl (1,5 Äquivalente) Acetanhydrid zugegeben, gefolgt von 50 μl einer Lösung von 35 mg kommerziellem Ytterbiumtrifluormethansulfonathydrat in 2,0 ml Tetrahydrofuran. Nach zwei Stunden konnte mittels DC (Silica 60, CH2Cl2/MeOH 9 : 1) kein Ausgangsmaterial detektiert werden. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Ethylacetat und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit 15-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um das Rohprodukt zu gewinnen, das zu 95% rein war. Die weitere Reinigung wurde mit Flash-Säulen-Chromatographie (Silica 60H, CH2Cl2/MeOH 99 : 1) durchgeführt, um 310 mg Baccatin III (2) zu gewinnen (96%), Smp.: 243–245°C (in der Literatur: 236–238°C). C31H38O11 berechnet C 63,47% H 6,53% gemessen C 63,16% H 6,62%. FAB-MS m/z 587 [M + H]+, 609 [M + Na]+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 1,07 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,30 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 3,87 (d, 1H, J = 7.0), 4,15 (d, 1H, J = 8,3), 4,28 (d, 1H, J = 8,3), 4,46 (dd, 1H, J = 6,7, 10,8), 4,87 (t, 1H, J = 7,7), 4,97 (d, 1H, J = 7,8), 5,60 (d, 1H, J = 7,0), 6,31 (s, 1H), 7,47 (t, 2H, J = 7,6), 7,59 (t, 1H, J = 7,6), 8,09 (d, 2H, J = 7,6).
- Beispiel 2
- Herstellung von Baccatin III (2) unter Verwendung von 10 mol-% Scandiumtrifluormethansulfonat.
- Zu einer Lösung von 50 mg (19,9 μmol) 10-Deacetylbaccatin III und 13 μl (1,5 Äquivalente) Acetanhydrid in 2,0 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wurden 100 μl einer Lösung von 4,5 mg kommerziellem Scandiumtrifluormethansulfonat in 1,0 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Isolation des Produkts mittels präparativer DC (Silica 60, CH2Cl2/MeOH 10 : 1) lieferte 9 mg nicht umgesetztes 10-Deacetylbaccatin III (18%) neben 31 mg Baccatin III (58%). Das 1H-NMR und der Rf-Wert (DC) standen im Einklang mit dem Produkt aus Beispiel 1.
- Beispiel 3
- Herstellung von Baccatin III mit verschiedenen Lewis-Säure-Katalysatoren.
- Zu einer Lösung von 50 mg (91,9 μmol) 10-Deacetylbaccatin III und 13 μl (1,5 Äquivalente) Acetanhydrid in 2,0 ml Lösungsmittel wurden 10–100 μl einer Lösung von 1,0 Äquivalenten Katalysator in 1,0 ml des Lösungsmittels zugegeben. Eine Übersicht der verschiedenen Katalysatoren, der Menge des Katalysators, der Lösungsmittel, der Reaktionszeiten und der Ergebnisse ist in Tabelle 1 aufgeführt.
- Tabelle 1: Lewis-Säuren-katalysierte Acetylierung von 10-Deacetylbaccatin III
- Beispiel 4
- Herstellung von 7-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-baccatin III.
- Das Baccatin III, das in diesem Beispiel eingesetzt wurde (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben), wurde ohne chromatographische Reinigung eingesetzt. Eine Lösung von 103 mg (0,176 mmol) Baccatin III (2), 50 μl Pyridin und 2,8 mg 4-(Dimethylamino)pyridin in 2,0 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur unter einer Argon-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 50 μl (2,0 Äquivalente) 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat zugegeben. Nach 45 Minuten wurden zusätzliche 30 μl 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat zugegeben, und das Rühren wurde weitere 10 Minuten fortgesetzt. Die DC (Silica 60, CH2Cl2/MeOH 9 : 1) zeigte, dass kein Ausgangsmaterial in dem Reaktionsgemisch anwesend war. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 15-ml-Portionen von wässrigem 0,5 N Kaliumbisulfat, entmineralisiertem Wasser, wässrigem gesättigten Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der so erhaltene weiße Rückstand wurde in Diethylether beschallt und filtriert. Die Rekristallisation aus Methanol lieferte 7-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)baccatin III, Ausbeute 129 ml (96%) Smp. 208–211°C. C34H39Cl3O13 berechnet C 53,59% H 5,16% gemessen C 53,79% H 5,00%. FAB-MS m/z 785 [M + Na]+, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 1,08 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 4,01 (d, 1H, J = 7,0), 4,15 (d, 1H, J = 8,5), 4,32 (d, 1H, J = 8,5), 4,64 (d, 1H, J = 12,0), 4,81 (t, 1H, J = 7.0), 4,98 (d, 1H, J = 8,0), 5,03 (d, 1H, J = 12,0), 5,62 (dd, 1H, J = 7,0, 11,0), 5,63 (d; 1H, J = 7,0), 6,39 (s, 1H), 7,48 (t, 2H, J = 7,6), 7,61 (t, 1H, J = 7,5), 8,10 (d, 2H, J = 7,6).
- Beispiel 5
- Herstellung von 10-Benzoyl-10-deacetylbaccatin III.
- Zu einer Lösung von 50 mg (91,9 μmol) 10-Deacetylbaccatin III und 13 μl (1,5 Äquivalente) Benzoesäureanhydrid in 2,0 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wurden 100 μl einer Lösung von 5,8 mg von kommerziellem Ytterbiumtrifluormethansulfonathydrat in 1,0 ml Tetrahydrofuxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Isolation des Produkts mittels präparativer DC (Silica 60, CH2Cl2/MeOH 10 : 1) lieferte 11 mg nicht umgesetztes 10-Deacetylbaccatin III (22%) neben 29 mg 10-Benzoyl-10-deacetylbaccatin III (62%), Smp. 154–156°C. C36H40O11 berechnet C 66,66% H 6,22% gemessen C 66,50% H 6,23%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 1,18 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,80–1,93 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,16–2,23 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,53–2,61 (m, 1H), 3,95 (d, 1H, J = 6,9), 4,17 (d, 1H, J = 8,3), 4,32 (d, 1H, J = 8,3), 4,55 (dd, 1H, J = 6,6, 10,6), 4,91 (br t, 1H, J = 7,9), 5,00 (d, 1H, J = 9,2), 5,67 (d, 1H, J = 6,9), 6,59 . (s, 1H), 7,40–7,52 (m, 4H), 7,54–7,61 (m, 2H), 8,04–8,14 (m, 4H).
- Beispiel 6
- Herstellung von 7-Triethylsilylbaccatin III über Baccatin III.
- Eine Lösung von 50 mg (83,3 μmol) Baccatin III und 59,5 μl (5,0 Äquivalente) Triethylamin in 2,0 ml Dichlormethan wurde bei 0°C unter einer Argon-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 71,6 μl (5,0 Äquivalente) Chlortriethylsilan zugegeben, und das Eisbad wurde entfernt.
- Als mittels DC (Silica 60, CH2Cl2/MeOH 10 : 1) kein Ausgangsmaterial mehr detektiert werden konnte, wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 15-ml-Portionen von wässrigem 0,5 N Kaliumbisulfat, entmineralisiertem Wasser, wässrigem gesättigten Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Die Isolierung des Produkts mittels präparativer DC (Silica 60, CH2Cl2/MeOH 10 : 1) liefert 47 mg (79%) der Titelverbindung. Smp. 252–254°C. [a]D23 = 84,1° (c = 0,36; Methanol) (in der Literatur: 48,6°C). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 0,53–0,59 (m, 6H), 0,92 (t, 9H, J = 7,8), 1,03 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,83–1,92 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,22–2,31 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,47–2,58 (m, 1H), 3,80 (d, 1H, J = 7,0), 4,14 (d, 1H, J = 8,3), 4,30 (d, 1H, J = 8,3), 4,48 (dd, 1H, J = 6,6, 10,4), 4 84 (br t, 1H, J = 8,0), 4,97 (d, 1H, J = 8,1), 5,63 (d, 1H, J = 7,1), 6,42 (s, 1H), 7,45–7,50 (m, 2H), 7,58–7,60 (m, 1H), 8,09–8,12 (m, 2H):
Claims (7)
- Verfahren zur Herstellung von Baccatin III direkt aus 10-Deacetylbaccatin III, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Acetylierungsreaktion mit Essigsäureanhydrid, einem gemischten Anhydrid von Essigsäure und jeder anderen Carbonsäure oder einem Acetylhalogenid, die durch eine Lewis-Säure katalysiert wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Seltenerdmetallverbindung MLx als Katalysator, wobei M gleich La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb oder Lu ist und L ein Gegenion ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass L ein stark elektronenziehendes Gegenion ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei L Triflat (Trifluormethansulfonat) ist.
- Verfahren zur Herstellung von Paclitaxel (Taxol) via Baccatin III, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 verwendet wird.
- V erfahren zur selektiven C 10-O-Acylierung von 10-Deacetylbaccatin III, zur Einführung einer Acylgruppe, die mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist, wobei eine Acylierungsreaktion unter Verwendung eines Anhydrids, eines gemischten Anhydrids oder eines Acylhalogenids, die durch eine Lewis-Säure katalysiert wird, verwendet wird.
- Verfahren zur Herstellung von 7,10-difunktionalisiertem 10-Deacetylbaccatin III der allgemeinen Formel:wobei R1 ein Alkyl- oder Arylrest ist und R2 eine OH-Schutzgruppe, eine (geschützte) wasserlösliche Gruppe oder eine (geschützte) Prodrug-Einheit ist, ausgehend von 10-Deacetylbaccatin III, wobei 10-Deacetylbaccatin III unter Verwendung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 acyliert und anschließend die Position 7 mit den vorstehend genannten Schutzgruppen R2 geschützt wird.
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