ES2210451T3 - Procedimiento de preparacion de baccatina iii y derivados de los mismos a partir de 10-desacetilbaccatina iii. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de baccatina iii y derivados de los mismos a partir de 10-desacetilbaccatina iii.

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ES2210451T3 ES97201315T ES97201315T ES2210451T3 ES 2210451 T3 ES2210451 T3 ES 2210451T3 ES 97201315 T ES97201315 T ES 97201315T ES 97201315 T ES97201315 T ES 97201315T ES 2210451 T3 ES2210451 T3 ES 2210451T3
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Abstract

LA 10 - DESACETILBACCATINA III SE ACILA SELECTIVAMENTE A BACCATINA III Y SUS DERIVADOS CON ELEVADO RENDIMIENTO CON ANHIDRIDOS (P. E. ANHIDRIDO ACETICO), CATALIZADO POR ACIDOS DE LEWIS. LOS CATALIZADORES EXTREMADAMENTE EFECTIVOS EN ESTA REACCION SON COMPUESTOS DE FORMULA ML X , EN DONDE M EN UN METAL DE TIERRA RARA Y L ES UN ANION, PREFERIBLEMENTE UN FUERTE CONTRAANION QUE QUITA ELECTRONES COMO EL TRIFLATO.

Description

Procedimiento de preparación de baccatina III y derivados de los mismos a partir de 10-desacetilbaccatina III.
Esta invención se refiere a la preparación de baccatina III y derivados del mismo a partir de 10-desacetilbaccatina III, un precursor muy útil en la semisíntesis del compuesto antitumoral paclitaxel. Más precisamente, esta invención se refiere a la introducción selectiva de un grupo acilo, tal como un grupo acetilo, en la posición C10-hidroxilo del 10-desacetilbaccatina III usando una reacción de acilación catalizada con ácido de Lewis. El baccatina III resultante (si se introduce un grupo acetilo) o un derivado del mismo se puede proteger o funcionalizar en la posición C7 con un alto rendimiento y con cualquier grupo (protector) deseado.
Antecedentes de la invención
La limitada disponibilidad del potente compuesto antitumoral paclitaxel (1), aislado a partir de la corteza del arbol del tejo del Pacífico (Taxus Brevifolia), ha dado lugar a que los científicos desarrollen una fuente alternativa de paclitaxel (Farina (ed.), The Chemistry and Pharmacology of Taxol® y sus derivados, Elsevier Science Amsterdam, 1995, p 7-53). Una alternativa atractiva la constituye la semisíntesis a partir de un precursor del paclitaxel aislado a partir de una fuente renovable. Aunque muchos precursores se han aislado y se han convertido en paclitaxel y análogos, estas semisíntesis son o bien demasiado complejas (por ejemplo taxina B (Wiegerinck et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7092)), o bien la cantidad del precursor aislada es demasiado baja (como baccatina III (2) (Halsall et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1970, 216)) para que resulte factible económicamente.
Un precursor útil ha sido descubierto por Potier et al. (C. R. Acad. Sc., 1981, 293, serie II, 501), que aisló el 10-desacetilbaccatina III (3) a partir de las hojas del tejo Europeo (Taxus Baccata). Mientras tanto se ha demostrado que este precursor se puede aislar de manera relativamente fácil y en cantidades significativas (Pilard et al., Solicitud PCT, WO 94/07882).
1
En la primera semisíntesis descrita por Greene et al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), el 10-desacetil baccatina III se convierte en paclitaxel en cuatro etapas (esquema 1). Bajo lo que se reivindica como condiciones optimizadas cuidadosamente, el 10-desacetilbaccatina III (3) se protege en la posición C7 utilizando 20 equivalentes de cloruro de trietilsililo en piridina a 0ºC (rendimiento crudo 78%). La acilación con 10 equivalentes de cloruro de acetilo durante 48 horas a 0ºC da lugar a 7-trietilsilil-baccatina III con un rendimiento del 86%. Tratamiento con exceso de la cadena lateral protegida, en presencia de carbonato de di-2-piridilo (DPC) y 4-dimetil amino piridina (DMAP) a 73ºC durante 100 horas proporciona paclitaxel protegido con 80% de rendimiento a una conversión del 50%. La desprotección de las posiciones C7 y C2' da lugar a paclitaxel (1) con 89% de rendimiento y un rendimiento global del 24% desde el 10-desacetilbaccatina III (3) (48% cuando se basa en el 50% de conversión en la etapa tres).
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Esquema 1
2
a)TES-Cl/piridina, 78% (b) AcCl/piridina, 86% (c) DPC/DMAP/73ºC, 80% (a una conversión del 50%) (d) HCl 0,5%/EtOH/0ºC
La unión a la cadena lateral, el punto más débil en la síntesis descrita anteriormente, se ha mejorado a lo largo de los años. Por ejemplo, Holton et al. han desarrollado un procedimiento que implica el uso de la \beta-lactama (4) para acoplar al 7-trietilsililbaccatina III con rendimiento del 92% para obtener paclitaxel con un rendimiento global del 61% a partir de 10-desacetilbaccatina III (Holton et al., solicitud de patente Eur. 0400971). Una segunda mejor introducción de la cadena lateral con 100% de rendimiento a una conversión del 77% implica una oxazinona (5). El rendimiento global a partir del 10-desacetilbaccatina III es del 66% (Holton et al., solicitud de patente Eur. 0428376). Un tercer ejemplo de unión de la cadena lateral al 7-trietilsililbaccatina III con un alto rendimiento usa oxazolidina (6) (rendimiento 94%), dando un rendimiento global del 64% (Greene et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 2591).
3
Los ejemplos anteriores ilustran que el punto débil en la semisíntesis del paclitaxel ya no es la unión de la cadena lateral protegida sino la conversión del 10-desacetilbaccatina III en C7-O-protegido baccatina III.
Objetivo de la invención
El objetivo de esta invención es proporcionar un procedimiento para una conversión eficiente en una única etapa del 10-desacetilbaccatina III en baccatina III, que constituye un material de partida superior para una semisíntesis mejorada del paclitaxel o de análogos del paclitaxel.
Otro objetivo de esta invención es la provisión de un procedimiento para una conversión eficiente del 10-des-acetilbaccatina III en derivados del baccatina III.
Estos objetivos se consiguen según los procedimientos tal como se define en las revindicaciones 1 a 7 inclusive.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a una nueva estrategia en la semisíntesis del paclitaxel mediante una acetilación selectiva del 10-desacetilbaccatina III a baccatina III. Los procedimientos clásicos de acetilación con anhídrido acético y piridina, por ejemplo, dan lugar a una mezcla de baccatina III y 7-acetil-10-desacetilbaccatina III en una proporción de aproximadamente 1:1 (Potier et al., Tetrahedron, 1986, 42, 4460) o la acetilación tiene lugar selectivamente en el hidroxilo de C7 (Kingston et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 3239).
La acetilación selectiva del 10-desacetil baccatina III a baccatina III utilizando una enzima capaz de acetilar en el grupo hidroxilo de C-10 se conoce a partir de la patente EP-A-0 629701. Se conocen varios ácidos de Lewis para catalizar la acilación de alcoholes con anhídridos de ácido, ver Yamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 4414 y referencias citadas en el mismo. Dicha referencia también describe el uso de triflato de escandio como un catalizador para acilación. Además, la patente EP-A-0 400971 describe la preparación del baccatina III a partir del 10-desacetil baccatina III a través del 7-O-trietil silil baccatina III.
Nosotros hemos investigado si los ácidos de Lewis pueden influir selectivamente en la acetilación de las funciones OH secundarias del 10-desacetilbaccatina III. Hemos encontrado que el uso de ácidos de Lewis en la reacción del 10-desacetilbaccatina III con anhídrido acético da lugar a una acetilación selectiva del hidroxilo de C-10. Este procedimiento también se puede aplicar para mejorar la acetilación del 7-protegido-10-desacetil baccatina III (Esquema 2).
Esquema 2
4
R = H o grupo protector del -OH
Debe reconocerse que la acetilación también es posible con otros dadores de acetilo, por ejemplo, un anhídrido mixto de ácido p-nitrobenzoico y ácido acético o cloruro de acetilo. El procedimiento es aplicable generalmente a la acilación con anhídridos o anhídridos mixtos de cualquier ácido carboxílico o de haluro de ácido para preparar cualquier derivado C10-O-acilo del 10-desacetil baccatina III.
En esta reacción resultan catalizadores extremadamente efectivos los catalizadores ácidos de Lewis de metales de tierras raras ML_{x}, donde M = La, Ce, Pr, Nd, Pm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Tb, Er, Tm, Yb o Lu y L = cualquier contraión, preferiblemente un contraión fuertemente electrón atrayente como Otf^{-}, ClO_{4}^{-} o NTf_{2}^{-}, que originan una acidez de Lewis más fuerte. Los rendimientos que se obtienen son excelentes y la reacción se completa en unas pocas horas a temperatura ambiente. No se necesita un gran exceso de reactivo acilante y después de un fácil tratamiento se obtiene el producto suficientemente puro para continuar en la siguiente etapa de reacción. Las sales de metales de tierras raras son baratas, y son materiales no tóxicos que se pueden recuperar y usarse de nuevo después de la reacción. Los ácidos de Lewis tales como TiCl_{4}, ZnCl_{2}, Sc(Otf)_{3} también son capaces de convertir el 10-desacetilbaccatina III selectivamente en baccatina III; en comparación con los catalizadores de metales de tierras raras, la reacción procede más lentamente, con una menor conversión y generalmente se necesita un 10% molar de catalizador. Con respecto al uso de disolventes, las velocidades de conversión parecen depender de la solubilidad del 10-desacetilbaccatina III (ver Tabla 1, Ejemplo 3).
El procedimiento descrito anteriormente nos permite usar baccatina III como un reactivo clave en la síntesis del paclitaxel mediante la protección del hidroxilo de C7 con cualquier grupo protector, seguido de la unión de la cadena lateral y la desprotección. Mediante este procedimiento, el paclitaxel se puede preparar más fácilmente, con reactivos más sencillos, con tiempos de reacción más cortos, con menos etapas de purificación y con rendimientos más altos que con el procedimiento descrito por Greene et al. (Solicitud de Patente Eur. 0336840).
Además, es posible introducir un grupo soluble en agua (protegido) o cualquier otro grupo, posible de romper enzimáticamente, en el hidroxilo de C-7 del baccatina III. Después del acoplamiento de la cadena lateral y de la desprotección resulta una pro-droga semisintética del paclitaxel. Mediante este procedimiento, también es posible preparar fácilmente derivados de paclitaxel C10-O-acilo, que se sabe que tienen la misma actividad biológica que el paclitaxel (Rao et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3411).
Ejemplo 1 Preparación de baccatina III (2) usando 1% molar de trifluorometansulfonato de Yterbio
A una solución en agitación de 300 mg (0,553 mmoles) de 10-desacetilbaccatina III (3) en 20 ml de tetrahidrofurano recién destilado se le añade 78 \muL (1,5 eq.) de anhídrido acético, seguido de 50 \muL de una solución de 35 mg de trifluorometansulfonato de Yterbio hidrato en 2,0 mL de tetrahidrofurano. Después de dos horas no se detecta material de partida mediante CCF (Gel de Sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1). La mezcla de reacción se diluye con 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrae tres veces con porciones de 15 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extraen con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar el producto crudo, que resulta de una pureza >95%. Se efectúa una purificación adicional mediante cromatografía en columna a presión (Gel de Silice 60H, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1) para dar 310 mg de baccatina III (2) (96%), p.f. 243-245ºC (lit: 236-238ºC). C_{31}H_{38}O_{11}, calculado C 63,47%, H 6,53%, medido C 63,16%, H 6,62%. FAB-MS m/z 587 [M+H]^{+}, 609 [M+Na]^{+}. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) = 1,07(s, 3H), 1,07(s, 3H), 1,65(s, 3H), 1,94(s, 3H), 2,17(s, 3H), 2,21(s, 3H), 2,30(m, 3H), 2,58(m, 1H), 3,87(d, 1H, J = 7,0), 4,15(d, 1H, J = 8,3), 4,28(d, 1H, J = 8,3), 4,46(dd, 1H, J = 6,7, 10,8), 4,87(t, 1H, J = 7,7), 4,97(d, 1H, J = 7,8), 5,60(d, 1H, J = 7,0), 6,31(s, 1H), 7,47(t, 2H, J = 7,6), 7,59(t, 1H, J = 7,6), 8,09(d, 2H, J = 7,6).
Ejemplo 2 Preparación de baccatina III (2) usando 10% molar de trifluorometansulfonato de Escandio
A una solución de 50 mg (91,9 \mumoles) de 10-desacetilbaccatina III y 13 \muL (1,5 eq.) de anhídrido acético en
2,0 mL de tetrahidrofurano recién destilado se le añade una solución de 4,5 mg de trifluorometansulfonato de Escandio comercial en 1,0 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El tratamiento usual y el aislamiento del producto mediante CCF preparativa (Gel de Sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporciona 9 mg de 10-desacetilbaccatina III (18%) no reaccionado junto con 31 mg de baccatina III (58%). El ^{1}H RMN y el valor del Rf (CCF) están en concordancia con el producto del ejemplo 1.
Ejemplo 3 Preparación de baccatina III con varios ácidos de Lewis como catalizadores
A una solución de 50 mg (91,9 \mumoles) de 10-desacetilbaccatina III y 13 \muL (1,5 eq.) de anhídrido acético en 2,0 mL de disolvente se le añade 10-100 \muL de una solución de 1,0 eq. del catalizador en 1,0 mL del disolvente. En la Tabla 1 se presenta un conjunto de varios catalizadores, la cantidad de catalizador, los disolventes, los tiempos de reacción y los resultados.
TABLA 1 Acetilación de 10-desacetilbaccatina III catalizada con ácidos de Lewis
Catalizador % mol solvente tiempo de reacción % rendim.
TiCl_{4} 10 THF 48 hr 20^{a}
ZnCl_{2} 10 THF 48 hr 50^{b}
AlCl_{3} 10 THF 48 hr 60^{a}
CeCl_{3} 1 THF 24 hr \geq95^{b}
Yb(Otf)_{3} 1 CH_{2}Cl_{2} 24 hr >95^{b}
Yb(Otf)_{3} 1 AcOEt 3 hr >95^{a}
Yb(Otf)_{3} 1 CH_{2}Cl_{2} 24 hr >95^{b}
La(Otf)_{3} 1 THF 2 hr 97^{c}
Lu(Otf)_{3} 1 THF 3 hr 80^{a}
a) junto con 10-desacetilbaccatina III no reaccionado, según la CCF.
b) según el ^{1}H RMN 300 MHz.
c)rendimiento aislado.
Ejemplo 4 Preparación de 7-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-baccatina III
El baccatina III usado en este ejemplo (preparado tal como se describe en el ejemplo 1) se emplea sin purificación cromatográfica. Una solución de 103 mg (0,176 mmoles) de baccatina III (2), 50 \muL de piridina y 2,8 mg de 4-(dimetilamino) piridina en 2,0 mL de diclorometano se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. A la mezcla se le añade 50 \muL (2,0 eq.) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo. Al cabo de 45 minutos se añaden otros
30 \muL de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación durante otros 10 minutos. La CCF (gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) muestra que no queda producto de partida en la mezcla de reacción. Se diluye la mezcla de reacción con 30 mL de diclorometano y se lava sucesivamente con porciones de 15 mL de bisulfato potásico acuoso 0,5N, agua desmineralizada, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora. El residuo blanco resultante se sonica en dietil éter y se filtra. La recristalización en metanol proporciona 7-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-baccatina III, rendimiento 129 mg (96%). p.f. 208-211ºC C_{34}H_{39}Cl_{3}O_{13}, calculado C 53,59%, H 5,16%, medido C 53,79%, H 5,00%. FAB-MS m/z 785 [M+Na]^{+}, ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) = 1,08(s, 3H), 1,12(s, 3H), 1,82(s, 3H), 2,00(m, 1H), 2,11(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,29(m, 3H), 2,30(m, 2H), 2,60(m, 1H), 4,01(d, 1H, J = 7,0), 4,15(d, 1H, J = 8,5), 4,32(d, 1H, J = 8,5), 4,64(d, 1H, J = 12,0), 4,81(t, 1H, J = 7,0), 4,98(d, 1H, J = 8,0), 5,03(d, 1H, J = 12,0), 5,62(dd, 1H, J = 7,0, 11,0), 5,63(d, 1H, J = 7,0), 6,39(s, 1H), 7,48(t, 2H, J = 7,6), 7,61(t, 1H, J = 7,5), 8,10(d, 2H, J = 7,6).
Ejemplo 5 Preparación de 10-benzoil-10-desacetilbaccatina III
A una solución de 50 mg (91,9 \mumoles) de 10-desacetilbaccatina III y 13 \muL (1,5 eq.) de anhídrido benzoico en 2,0 mL de tetrahidrofurano recién destilado se le añade una solución de 5,8 mg de trifluorometansulfonato de Iterbio hidrato comercial en 1,0 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El tratamiento usual y el aislamiento del producto mediante CCF preparativa proporciona 11 mg de 10-desacetilbaccatina III (22%) no reaccionado junto con 29 mg de 10-benzoil-10 desacetil baccatina III (62%). p.f. 154-156ºC C_{36}H_{40}O_{11}, calculado C 66,66%, H 6,22%, medido C 66,50%, H 6,23%. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) = 1,18(s, 3H), 1,25(s, 3H), 1,69(s, 3H), 1,80-1,93(m, 1H), 2,09(s, 3H), 2,16-2,23(m, 2H), 2,29(s, 3H), 2,53-2,61(m, 1H), 2,95(d, 1H, J = 6,9), 4,17(d, 1H, J = 8,3), 4,32(d, 1H, J = 8,3), 4,55(dd, 1H, J = 6,6, 10,6), 4,91( br t, 1H, J = 7,9), 5,00(d, 1H, J = 9,2), 5,67(d, 1H, J = 6,9), 6,59(s, 1H), 7,40-7,52(m, 4H), 7,54-7,61(m, 2H), 8,04-8,14(m, 4H).
Ejemplo 6 Preparación de 7-trietilsililbaccatina III a través de baccatina III
Una solución de 50 mg (85,3 \mumol) de baccatina III y 59,5 \muL (5,0 eq.) de trietilamina en 2,0 mL de diclorometano se agita a 0ºC bajo una atmósfera de argón. A la mezcla se le añade 71,6 \muL (5,0 eq.) de clorotrietilsilano y se quita el baño de hielo. Cuando el control por CCF (gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) no indica la presencia de producto de partida, se diluye la mezcla de reacción con 20 mL de diclorometano y se lava sucesivamente con porciones de 15 mL de bisulfato potásico acuoso 0,5 N, agua desmineralizada, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora. El aislamiento del producto mediante CCF preparativa (gel de sílice 60, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporciona 47 mg (79%) del compuesto deseado. P.f. 252-254ºC, [a]_{D}^{23} = 84,1º (c=0,36; metanol) (lit.: 48,6º). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) = 0,53-0,59 (m, 6H), 0,92(t, 9H, J = 7,8), 1,03(s, 3H), 1,19(s, 3H), 1,68(s, 3H), 1,83-1,92(m, 1H), 2,14(s, 3H), 2,17(s, 3H), 2,22-2,31(m, 2H), 2,26(s, 3H), 2,47-2,58(m, 1H), 3,80(d, 1H, J = 7,0), 4,14(d, 1H, J = 8,3), 4,30(d, 1H, J = 8,3), 4,48(dd, 1H, J = 6,6, 10,4), 4,84(br t, 1H, J = 8,0), 4,97(d, 1H, J = 8,1), 5,63(d, 1H, J = 7,1), 6,42(s, 1H), 7,45-7,50(m, 2H), 7,58-7,60(m, 1H), 8,09-8,12(m, 2H).

Claims (7)

1. Procedimiento para la preparación de baccatina III directamente a partir de 10-desacetilbaccatina III, caracterizado por el hecho de usar una reacción de acetilación con anhídrido acético, un anhídrido mixto de ácido acético y cualquier otro ácido carboxílico o un haluro de acetilo, catalizada con un ácido de Lewis.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de utilizar como catalizador un compuesto de metal de tierras raras ML_{x}, donde M = La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb o Lu y L = un contraión.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que L = un contraión fuertemente electrón atrayente.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que L = triflato (trifluorometansulfonato).
5. Procedimiento para la preparación de paclitaxel (taxol) a través de baccatina III, caracterizado por el hecho de que se emplea el procedimiento según las reivindicaciones 1-4.
6. Procedimiento para la C10-O-acilación selectiva del 10-desacetilbaccatina III para introducir un grupo acilo que tiene por lo menos 3 átomos de carbono, utilizando una reacción de acilación que usa un anhídrido, un anhídrido mixto o un haluro de ácido, catalizada con un ácido de Lewis.
7. Procedimiento para la preparación del 10-desacetilbaccatina III 7, 10-difuncionalizado de fórmula general
5
en donde R^{1} es un grupo alquilo o arilo y R^{2} es un grupo protector de OH, un grupo (protegido) soluble en agua o un grupo (protegido) profármaco, usando como producto de partida 10-desacetil baccatina III, en donde el 10-desacetil baccatina III se acila usando el procedimiento de las reivindicaciones 1-4, seguido de la protección de la posición 7 con los grupos protectores R^{2} anteriormente mencionados.
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