ES2219968T3 - Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2219968T3
ES2219968T3 ES99118034T ES99118034T ES2219968T3 ES 2219968 T3 ES2219968 T3 ES 2219968T3 ES 99118034 T ES99118034 T ES 99118034T ES 99118034 T ES99118034 T ES 99118034T ES 2219968 T3 ES2219968 T3 ES 2219968T3
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Abstract

Esta invención proporciona 7-desoxi-{dl}{sup,6,7}-taxol y análogos de 7-desoxi-{dl}{sup,6,7}-taxol de fórmula I: *fórmula *. Los compuestos de fórmula I se utilizan para los mismos cánceres para los que se ha mostrado activo el taxol, incluyendo el cáncer de ovarios, cáncer de pecho y melanoma maligno en humanos, así como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello y leucemia.

Description

Uso antineoplásico de \Delta^{6,7}-taxoles y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos y procedimientos que son útiles en la preparación de 10-desacetiltaxol, taxótero y análogos de los mismos.
Antecedentes de la invención
Taxol y taxótero son potentes agentes contra el cáncer.
El documento US-A-5248796 se refiere a derivados de 10-desacetoxi-11,12-dihidrotaxol-10,12(18)-dieno y a la preparación de 10-desacetoxitaxol.
El documento EP-A-0428396 describe la utilización de compuestos 3 (véase el Esquema A' más adelante), mediante al protección del grupo hidroxilo, hidrólisis del éster en ácido y condensación directamente con un derivado de baccatin o, después de conversión en oxazinona. Estos procedimientos requieren grandes excesos de agente de acilación y, por lo general, no se desarrollan más allá de aproximadamente un 60% de completitud. También se han descrito procedimientos usando un intermedio beta-lactámico, pero éstos también requieren grandes excesos de reaccionante o la introducción de bases muy fuertes tales como LDA que los hace más difíciles de llevar a cabo y inadecuada para ciertos análogos (Ojima et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 1681; y documento EP-A-0400971).
Commerçon et al. Tetraheron Lett., 1992, 33, 5158 y el documento WO-A-92/09589 describen un procedimiento de condensación muy eficaz que implica la conversión del derivado 3 de hidroxiamina en una oxazolidina con 2 sustituyentes distintos de hidrógeno en la posición 2. La condensación transcurre con un rendimiento muy alto pero la retirada del grupo protector requiere un ácido suficientemente fuerte para que los análogos de taxol sensibles sean destruidos en las condiciones de desprotección.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos 5, 6 y 9 (Esquema A') y a los procedimientos 3 + 4/4A \rightarrow 5 y 7 + 8 \rightarrow 9. Los grupos variables en los compuestos relevantes y ciertas características preferidas se definen en las reivindicaciones.
Descripción de la invención
Haciendo referencia al Esquema A', se pueden preparar ésteres de ácido 3-azido-2-hidroxi-carboxílico 1 como se describe en la bibliografía (véase Denis et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 1957). Estos materiales se hidrogenan fácilmente a las aminas libres 2, aunque la bibliografía evita de forma intencionada este intermedio preparando el intermedio hidroxiacilado antes de la reducción de la azida. La amina 2 es suficientemente estable para que no haya problema en el aislamiento y se use directamente para preparar los compuestos 3 con hidroxi libre N-acilados.
Una característica de esta invención es la utilización de los compuestos 3 para formar oxazolidinas 5, no con una cetona, como se describe en la técnica anterior, sino con un benzaldehído 4 rico en electrones. Las oxazolidinas derivadas del benzaldehído 4 se producen en forma de mezcla de diastereoisómeros pero que se han separado en algunos casos. Los diastereoisómeros han demostrado que son útiles por igual cuando se usan en la síntesis.
Las oxazolidinas 5 se hidrolizan fácilmente a las sales 6 y los ácidos 7. El ácido es lábil y es necesario usarlo poco después de la preparación. Ambos isómeros de oxazolidina son igualmente eficaces en la reacción de condensación con las baccatin 8 protegidas, dando un excelente rendimiento de los análogos 9 de taxol protegidos con oxazolidina. Lo más importante, ambos isómeros de oxazolidina procedentes de los benzaldehídos ricos en electrones es que se hidrolizan fácilmente en condiciones ácidas muy débiles, permitiendo la desprotección sin causar transformaciones indeseadas de derivados de taxol muy sensibles a los ácidos tales como 10 o los análogos de \Delta^{6,7}-taxol, que son el objeto del documento EP-B-0703909. La desprotección se puede llevar a cabo de tal modo que tanto la oxazolidina como el hidroxilo 7-protegido de 9 se retiren al mismo tiempo o cada uno se pueda retirar de forma independiente. El producto (10MZ) mostrado en el Esquema A' se puede convertir por procedimientos descritos en los documentos EP-B-0703909 y EP-B-0982301.
Más particularmente, la conversión de la azida 1 en la amina 2 se realiza mediante reducción como se conoce en la técnica. Así pues, la reacción puede realizarse mediante hidrogenación en presencia de una diversidad de catalizadores de hidrogenación tales como paladio, platino, rodio o ruterio. Como alternativa, la azida puede reducirse mediante tratamiento con una fosfina, tal como trifenil o tributil fosfina, o por un ácido, tal como el ácido clorhídrico, sulfúrico, trifluoroacético o bromhídrico, en presencia de una metal tal como el cinc, hierro o estaño. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente tal como citanol, metanol, acetalo de etilo, metil t-butil éter o tetrahidrofurano y similares. La conversión de la amina 2 en su derivado acilado 3 se realiza mediante el tratamiento de la amina en piridina o en un disolvente no básico tal como cloruro de metileno o tetrahidrofurano, que contiene una amina terciaria tal como trietil amina o etil disopropil amina, con un agente de acilación, Si 3 es un uretano, 2 se trata con un agente tal como cloroformiato de bencilo, cloruro de 2,2,2-(tricloroetoxicarbonilo, bicarbonato de di-tere- butilo y otro agente formador de uretano conocido en la técnica. Si 3 es una amida, 2 se trata con un agente acilante tal como un haluro de acilo, un ahídrido de acilo u otro agente acilante conocido en la técnica. Si 3 es una urea o una tiourea, 2 se trata con un agente tal como isocianato de alquilo o de arilo, isotiocianato de alquilo o de arilo, y otro agente formador de urea o tiourea conocido en la técnica.
La hidroxiamida o el uretano 3 se convierte en la oxazolidina 5 mediante tratamiento con un benzaldehído rico en electrones o su acetal, tal como el acetal dimetílico o dietílico 4, y un catalizador ácido tal como el ácido p.tolueno sullónico, p-tolueno sulfonato de piridinio u otros catalizadores ácidos conocidos en la técnica, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno y otro disolvente aprótico. Los ejemplos de benzaldehidos ricos en electrones incluyen, pero sin limitación, 2-, 3- ó 4- metoxibenzaldehído; 2,4-, 3,5- o 2,5-dimetoxibenzaldehído; 2,4,6- trimetoxibenzaldehído; y 4-etoxibenazaldehído. El benzaldehído preferido es 2,4- dimetoxibenzaldehído. La formación de oxazolidina generalmente se realiza mediante calentamiento a reflujo tanto para retirar el disolvente por destilación como para eliminar el agua o el alcohol desprendidos. El éster de 5 se hidroliza produciendo la sal 6 mediante tratamiento con un álcali o un hidróxido de amina cuaternaria, o mediante un carbonato de álcali u otra base conocida en la técnica, en un disolvente tal como agua, metanol, etanol u otro disolvente prótico. La reacción puede realizarse a una temperatura de -78ºC a 100ºC. El producto 6 es estable y puede aislarse mediante la evaporación de los disolventes y almacenarse como un sólido, o la reacción puede usarse directamente para convertir 6 en el ácido 7 mediante tratamiento con un ácido. Generalmente, 7 se obtiene tratando una solución acuosa de 6 en un embudo de separación con suficiente ácido, tal como clorhídrido, sulfato potásico ácido o similares, repartiendo el ácido deseado en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, cloruro de metileno, éter o similares, y evaporando el disolvente. El ácido 7 resultante es suficientemente puro y estable para usarse en la siguiente reacción, pero en general no es suficientemente estable para el almacenamiento a largo plazo. El ácido 7 se condensa con el derivado de baccatin 8 para formar el éster 9 con un agente deshidratante. Para este procedimiento lo más preferido es una carbodiimida, diisopropil carbodiimida, di-p-tolil carbodiimida, sal clorhidrato de etil dimetilaminopropil carbodiimida o similares, y un esterilizador básico, preferiblemente 4-dimetilaminopiridina. La reacción generalmente se realiza en un disolvente aprótico tal como tolueno, benceno, tetrahidrofurano, dioxinado o similares, a una temperatura de 25ºC a 100ºC. Pueden usarse otros procedimientos de deshidratación para la formación de 9, tales como la conversión de 7 en su éster mixto con un ácido sulfónico, tal como con cloruro de toluenosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo, o la formación del haluro de ácido a partir de 6 seco en presencia de cloruro de oxalilo, como se conoce en la técnica para los ácidos carboxílicos sensibles a ácidos. Las oxazolidinas 9 pueden desprotegerse de forma que la oxazolidina protectora y los grupos bloqueantes del hidroxilo en la posición 7 del baccatin se eliminen individualmente en cualquier orden o se eliminen conjuntamente, dependiendo del grupo protector en la posición 7 y de las condiciones de reacción. Si R_{14} es un grupo lábil a ácidos tal como un éter sílilico, entonces la hidrólisis de la oxazolidina puede realizarse en condiciones ácidas suaves y produce también la desprotección de la posición 7, dando directamente 10MZ. Las condiciones para tales conversiones incluyen la hidrólisis en ácido acético acuoso, ácido alcohólico acuoso de 0,01 a 0,1 N a una temperatura de 0ºC a 50ºC, o ácido alcohólico de 0,01 a 0,1 N a una temperatura de 0ºC a 50ºC. Como alternativa, la protección en la posición 7 podría retirarse en una segunda etapa si no es lábil a ácidos.
Preparación 1
Preparación de éster metílico de (2R, 3S)-\beta-fenil isoserina (2)
El éster metílico del ácido (2R,3S)-3-azido-2-hidroxi-3-fenilpropiónico (1, 0,5 g) se hidrogena sobre paladio al 10% sobre carbono (0,1 g) en etanol a presión atmosférica durante 1 hora. La reacción se filtra y se evapora produciendo la amina descada. P.f. 106-108ºC.
RMN (CDCl_{3}, TMS); \delta 2,1(s a), 3,80(s, 3H); 4,31(m,2H); 7,28-7,45(m,5H).
Preparación 2
Preparación del éster metílico del ácido (4S,5R)-N-benzoil-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilico (5Aa y 5Ab)
Se disuelve éstos metílico de N-benzoil-\beta-fenil isoserina (3ª, 0,5 g, 1,67 mmoles) en THF seco (10 ml) y benceno (10 ml), la solución se trata con acetal dimetílico de 2,4-dimetoxi bezaldehído (4, 0,420 g, 1,98 mmoles) y P- toluenosulfonato de piridinio (12 mg) y la solución se calienta a reflujo. Después de 30 minutos, la solución se enfría a T.A. y se deja en reposo durante una noche. Después se calienta de nuevo retirando lentamente por destilación la mitad del disolvente durante 1 hora. La TLC demuestra que la reacción se termina en este momento. La reacción se concentra al vacío y el residuo se cromatografía sobre 50 g de gel de sílice en metanol-tolueno (5-95). La columna se eluye con metanol.tolueno (5-95). Se recogen fracciones de 12 ml. El producto eluye como una mezcla. Así pues, se reúnen y evaporan las fracciones que contienen tanto 5Aa como 5Ab. El residuo (0,90 g) se recomatografía sobre gel de sílice (100 mg). La columna se eluye con una mezcla de acetato de etilo-tolueno (500 ml de 15-85 y 500 ml de 20-80). Se recogen fracciones de 20 ml y se analizan por TLC. Las fracciones que contienen tanto 5Aa como 5Ab se combinan y evaporan al vacío.
isómero menor polar 5Aa
mezcla de isómeros menos polar y más polar 5Aa y 5Ab
más polar 5Ab
el isómero 5Ab se cristaliza en EtOAc dando cristales blancos (142 mg, p.f. 138-141ºC).
Datos para 5Aa
TLC: gel de sílice; 20% de EtOAc-80% de tolueno; R_{f}: 0,50.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta3,69(s, 3H); 3,77(s, 3H); 3,86(s, 3H); 4,93(d, 1H); 5,6(s a, 1H); 6,28-6,37(m, 2H); 6,90(s, 1H); 7,03(d, 1H); 7,15-7,55(m, 9).
Datos para 5Ab
TLC: gel de sílice; 20% de EtOAc-80% de tolueno; R_{f}:0,41.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta3,62(s a, 3H); 3,75(s a, 6H); 4,65(d, 1H); 5,68(s a, 1H); 6,2-6,5(m, 2H); 6,8-7,55(m, 11H).
UV: EtOH; 229 (16.000), 277(3.240), 281sh(3.170).
Análisis elemental: Calculado: C 69,79; H 5,63, N 3,13.
Encontrado: C 69,61; II 5,61, N 2,93.
Preparación 3
Preparación de la sal de potasio del ácido (4S, 5R)-N-bencil-2-(2,4-dirnetoxifenil)-4-fenil-5-oxazoli-dinocarboxilico. 6Ab
Se disuelve éster metílco del ácido (4S, 5R)-N-bencil-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparación 2, 5Ab, 355 mg, 0,79 mmoles) en 9 ml de metanol. A la solución se añade agua (350 \mul) y carbonato potásico (155 mg, 1,12 mmoles). Después de agitar durante 5 horas no quedan sólidos y la TLC indica que queda muy poco éster metílico. El disolvente se concentra al vacío y se añade agua (10 ml) al aceite. La solución se liofiliza dejando 500 mg de un polvo blanco de aspecto velloso que contiene 374 mg de la sal de potasio.
TLC: gel de sílice 60; 1:2 EtOAc:Hexano: R_{f}: original
Preparación 4
Preparación de éster del ácido 7-TES-baccatin III-13-(4S, 5R)-N-benzoil-2- (2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-ozaxolidino-carboxilico (9AbA)
Una solución de la sal de potasio del ácido (4S, 5R)-N-benzoil-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidino-carboxílico (6Ab, Preparación 3, 91,4 mg, aproximadamente 0,15 mmoles) en acetato de etilo se lava con NaHSO_{4} acuso al 5%. La solución de acetato de etilo se seca y se evapora dejando el correspondiente ácido 7Ab. El residuo se disuelve en cloruro de metileno (0,8ml) y tolueno (1,75 ml) y se combina con 7-trietilsilil-baccatin III (68 mg). La mezcla se traía con 4-dimetilaminopiridina (6,3 mg) y 1,3-diciclohexilcarbodilimida (34 mg). La reacción se calienta a 80ºC durante 90 minutos, se enfría, se filtra y se cratografía sobre gel de sílice en mezclas de acetato de etilo-hexano. Se obtuvo un rendimiento del 86% del producto 9AbA acoplado.
RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta0,58(m, 6H); 0,90(m); 1,73(s, 3H); 1,87(m, 1H); 2,03(m, 3H); 2,17(s a, 3H); 2,20(s, 3H); 2,23(m, 2H); 2,50(m, 1H); 3,78 (s a, 3H), 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,13(d, 1H); 4,27 (d, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,90 (m, 2H), 5,63(s a, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,25-6,48 (m, 3H); 6,50 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,15-7,65 (m, 13H); 8,05 (d, 2H).
Preparación 5
Preparación de Tazol (Compuesto 10AA)
Se desprotege éster del ácido 7-TES-baccatin III-13-(4S, 5R)-N-benzoil-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazoli-dinocarboxílico (9AbA) mediante agitación en HCl 0,1 M en metanol durante 10 minutos. Después de diluir con acetato de etilo, la solución se lava con NaHCO3 al 5%, se seca y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice en mezclas de acetona-hexano. Los datos de RMN de protón y de carbono son idénticos a los del taxol natural.
Preparación 6
Preparación de éster metílico del ácido (4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-dirnetoxifenil)- 4-fenil-5-oxazolidino-carboxílico (5Ba y 5Bb)
Se disuelve éster metílico de N-Boc-\beta-fenil isoacrina (3B) (0,5 g, 1,69 mmoles) en THV seco (10 ml) y tolueno (10 ml) y se concentra a sequedad para eliminar todo el agua de cristalización. Después, el residuo se disuelve en THF seco (10 ml) y la solución se trata con acetal dimelítico de dimetoxi henzaldehído (4) (0,425 g, 2,0 mmoles) y
p-tolueno.sulfonato de piridino (12 mg) y la solución se calienta a reflujo. Después de 30 minutos, la reacción se enfría a T.A. y se deja en reposo durante una noche. Después se alienta de nuevo a reflujo durante 3 horas. La reacción se comprueba por TLC y se descubre que no se ha completado. Después, la reacción se calienta a 85ºC para retirar por destilación aproximadamente 2/3 del THF. Después se añade más THF (10 ml) y acetal (200 mg) y la reacción se calienta a reflujo durante otras 2 horas. La TLC demuestra que la reacción se termina en este momento. La reacción se concentra al vacío y el residuo se cromatografía sobre 100 g de gel de silice en acetona-hexano (15-85). La columna se eluye con acetona-hexano (500 ml de una mezcla 20-80). Se recogen fracciones de 20 ml. Los isómeros del producto deseado eluyen como una mezcla. Las fracciones que contienen la mezcla de 5Ba y 5Bb se reúnen y se concentran al vacío dejando una espuma blanca. La espuma se recromatografía sobre 100 g de gel de sílice y se eluye con ELOAc-tolueno (10- 90). Se recogen fracciones de 20 ml y se analizan por TLC. De esta forma se aíslan 34 mg del isómero menor polar 5Ba, 187 mg de una mezcla de los isómeros menos polar y más polar 5Ba y 5\beta, y 500 mg del isómero más polar 5Bb.
El isómero 5Bb se cristaliza en EtOAc-hexano dando cristales blancos (378 mg).
La mezcla de isómeros también se cristaliza en EtOAc-hexano dando 5Bb cristalino (113 mg) de un pureza similar, según la TLC, a la de las aguas madre de la cristalización del isómero 5Bb.
Por lo tanto, estos cristales y las aguas madre se reúnen y recristalizan en EtOAC-hexano dando 5Bb más puro (160 mg).
Datos para 5Ba
TLC: gel de sílice 60; 10% de EtOAc-90% de tolueno; R_{f}:0,44.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,26(s, 9H); 3,80(s, 3H); 3,84(s, 3H); 3,88(s, 3H); 4,86(d, 1H); 5,24(s, 1H), 6,40(dd, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,47(d, 1H); 6,72(s, 1H), 7,12(d c, 1H); 7,30-7,43(m, 3H); 7,53(d, 2H).
Datos para 5Bb
TLC: gel de sílice 60; 10% de EtOAc-90% de tolueno; R_{f}: 0,38.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,10(s, 9H); 3,52(d a, 3H); 3,81(s, 3H); 3,87(s, 3H); a4,54(d, 1H); 5,43(s a, 1H), 6,48(s, 2H); 6,81 (s a, 1H); 7,13(s a, 1H); 7,30-7,48(m, 5H).
UV: EtOH; 233 (10.600), 260sh (1010), 277 (2840), 281sh (2680).
Análisis elemental: Calculado: C 65,00; 3,16.
Encontrado: C64,86; H 6,42; 3,24.
Preparación 7
Preparación de la sal de potasio del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidino-carboxilico (6Ba) y su ácido libre 7Ba
Una cantidad de 100 mg (0,23 mmoles) de éster metílico del ácido (4S,5R)- N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparación 6, 5Ba) se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno en 3 ml de MeOH. Se añaden 0,1 ml de agua y 43 mg (0,31 mmoles) de carbonato potásico. Después de 1 hora, la TLC demuestra que no queda material de partida. Se almacena en un congelador durante una noche. A la mañana siguiente el disolvente se evapora dando la sal de potasio del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (6Ba). El residuo se reparte entre cloruro de metileno y agua que contiene 0,9 ml de HCl 1 N. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. Esto deja ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (7Ba) en forma de un sólido blanco.
TLC: (gel de sílice 60); 20% de EtOAc-80% de hexsano-2% de HOAc: R_{f}; 0,07.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,26(s, 9H); 3,76(s, 6H); 4,77(s, 1H); 5,34(s, 1H); 6,33-6,45(d, 2H); 6,60(s, 1H), 7,07-7,16(d, 1H); 7,24-7,40 (m, 3H); 7,42-7,54(d, 2H).
Preparación 8
Preparación del éster del ácido 7-TES-baccatin III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilico (9BaA).
Una cantidad de 0,23 mmoles del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-osqaolieinocarboxílico (Preparación 7, 7Ba) se disuelve en 1,5 ml de cloruro de metileno-3 ml de tolueno. A esto se añaden 106 mg (0,15 mmoles) de 7-TES-baccatin-III (8ª), 11 mg (0,09 mmoles) de DMAP y 49 mg (0,24 mmoles) de DOC. La reacción se agita en atmósfera de nitrógeno, se calienta a 75ºC durante 90 minutos y después se enfría a TA. El producto secundario de urea resultante se reitera por filtración y el filtrado se evapora al vacío. El residuo se cromatografía sobre 20 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 30-70 de EtOAc-hexano. Se recogen fracciones de 5 ml y se analizan por TLC. Las fracciones 17-34 contienen el producto deseado y se combinan y evaporan. Se obtiene éter del ácido 7-TES baccatin III-13-(4s-5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilico (9BaA) en forma de un sólido blanco.
TLC: gel de sílice 60; 30% de EtOAc-70% de hexsano; R_{f}: 0,56.
Espectro de Masas (FAB, m/z) 1112, 1012, 874, 328, 284, 115, 105, 87.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 0,52-0,66(m, 6H); 0,85-1,00(m, 9H); 1,80-1,93(m, 1H); 2,15(s, 3H); 2,20(s, 3H); 2,21-2,30(m, 1H), 2,40-2,54(m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,87(s, 3H); 3,81(d, 1H); 4,10(d, 1H); 4,26(d, 1H); 4,49 (m, 1H); 4,83-4,93(m,2H); 5,31(d, 1H); 5,67(d, 1H); 6,29(t, 1H); 6,38-6-53(m, 3H); 6,69 (2, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,29-7,65 (m, 8H); 8,05 (d, 2H).
Preparación 9
Preparación de 13-(N-Boc-\beta-fenil isoserinilo)-baccatin III (10BA)
Se prepara una solución de HCl 0,1 M a partir de 0,071 ml de cloruro de acetilo y 9,929 ml de MeOII, y se deja en reposo durante 30 minutos antes del uso.
A 57 mg (0,051 mmoles) de éster del ácido 7-TES-baccatin III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dinetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparación 8, 9BaA) se añaden 0,5 ml de la solución de HCl metanólica anterior con agitación en atmósfera de nitrógeno. La reacción se completa después de 75 minutos como se muestra por TLC. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico al 5%. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan al vacío.
El producto bruto se cromatografía sobre 10 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 50-50 de acetato de etilo-tolueno. Se recogen fracciones de 2 ml y se analizan por TLC. Se encuentra el producto puro en las fracciones 19-42, que se combinan y evaporan. Se obtiene 13-(N-Boc-\beta-fenil-isoseriil)-baccatin III (10BA) en forma de un sólido blanco.
TLC: gel de sílice 60; mezcla 50-50 de EtOAc-tolueno; R_{f}: 0,38.
Espectro de Masas (DAB): (M+H) medido a 850,3680; el valor teórico para C_{45}H_{56}N_{1}O_{15} es 850,3650; m/z 794, 509, 105, 57.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,14(s, 3H); 1,27(s, 3H); 1,33(s, 9H); 1,67(s, 3H); 1,84(s, 3H); 2,24(s, 3H), 2,38(s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,81(d, 1H); 4,17(d, 1H); 4,30(d, 1H); 4,41(m, 1H); 4,63 (s a, 1H); 4,95(d, 1H); 5,26(d a, 1H); 5,43(d a, 1H); 6,67(d, 1H); 6,23(t, 1H); 6,28 (s, 1H); 7,27-7,45 (m, 5H); 7,50 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,11(d, 2H).
Preparación 10
Preparación de la sal de potasio del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-dimetoxifenil)-4- fenil-5-oxazolidino-carboxílico (6Bb)
Una solución de éster del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparación 6; 5Bb, 374 mg, 0,84 mmoles) en MeOH (11 ml) se agita a T.A. en atmósfera de nitrógeno y se trata con agua (0,37 ml) y carbonato potásico (161 mg, 1,17 mmoles). Después de agitar durante una noche, se observa que la reacción se ha completado. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en 10 ml de agua y se liofiliza. Esto deja 507 mg de un sólido blanco de aspecto velloso que contiene sal de potasio del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidino-carboxilico (6Bb, 393 mg).
TLC: gel de sílice; 20% de EtOAc-80% de hexano; R_{f}: original.
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Preparación 11
Preparación de éster del ácido 7-TES-baccatin III-1S-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (9Bba)
Una cantidad de 0,12 mmoles de la sal de potasio del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidino-carboxílico en bruto (Preparación 10, 6Bb) se reparte entre acetato de etilo y bisulfato sódico al 5%. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan al vacío.
El ácido resultante 7Bb se disuelve en 0,8 ml de cloruro de metileno-1,5 ml de tolueno, junto con 53 mg (0,076 mmoles) de 7-TES-beccatin III (8A; Véase Denis, J.-N.; Greene, A. E.; Guénard, D.; Guéritte Vogelein, F.; Mangatal, L.; Potier, P. J. Am. Chem Soc. 1988, 110, 5917), 6 mg (0,040 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y 25 mg (0,12 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida (DCC). La reacción se agita en atmósfera de nitrógeno y se calienta a 75ºC durante 90 minutos. Se enfría a T.A. y se retira por filtración el producto secundario de nrea. El filtrado se evapora al vacío.
El residuo se cromatografía sobre 15 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 30-70 de EtOAc-hexano. Se recogen fracciones de 7 ml y se analizan por TLC. Las fracciones 16-38, que contienen el producto, se combinan y evaporan. Se obtiene el éster del ácido 7-TES-baccatin-III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxagoli-dinocarboxílico (9BbA) en forma de un sólido blanco.
TLC: gel de sílice 60; 30% de EtOAc-70% de hexano; R_{f}: 0,33.
Espectro de Masas (FAB, m/z) 1112, 1012, 384, 328, 284, 115, 105, 87, 57.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 0,50-0,61(m, 6H); 0,84-0,97(m, 9H); 1,08(s, 9H); 2,21(s, 3H); 3,67(d, 1H); 3,80(s, 3H), 3,90(s, 3H); 4,07 (d, 1H); 4,23(d, 1H); 4,40(m, 1H); 4,53(d a, 1H); 4,87(d, 1H); 5,44 (d a, 1H); 5,60(d, 1H); 6,34(s, 1H); 6,44(s a, 1H); 6,48(s, 1H); 7,20(s a, 1H); 7,30-7,50 (m, 7H); 7,60 (t, 1H); 8,01 (d, 2H).
Preparación 12
Preparación de 13-(N-Boc-\beta-fenil isoserinilo)-baccatin III (10BA)
Se prepara una solución de HCl 0,1 M a partir de 0,071 ml de cloruro de acetilo y 9,929 de MeOH y se deja en reposo durante 30 minutos antes del uso.
A 45 mg (0,040 mmoles) de éster del ácido 7-TES-baccatin III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxa-zolidinocarboxilico (preparación 11, 9BbA) se añaden 0,395 ml de la solución de HCl metanólica anterior con agitación en atmósfera de nitrógeno. La reacción se completa después de 20 minutos como se muestra por TLC.
Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico al 5%. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato y se evaporan al vacío.
El producto bruto se cromatografía sobre 5 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla 50-50 de acetato de etilo-tolueno. Se recogen fracciones de 5 ml y se analizan por TLC. El producto puro se encuentra en las fracciones 5-12, que se combinan y evaporan. Se obtiene 13-(N-Boc-\beta-fenil isosrinil)-baccatin III (10BA) en forma de un sólido blanco.
TLC: gel de sílice 60; mezcla 50-50 de EtOAc-tolueno; R_{f}: 0,42.
^{1}H RMN(CDCl_{3}, TMS): \delta 1,15(s, 3H); 1,27(s, 3H); 1,33(s, 9H); 1,68(s, 3H); 1,85(s, 3H); 2,25(s, 3H), 2,38(s, 3H); 3,44(d, 1H); 3,80(d, 1H); 4,17(d, 1H); 4,30(d, 1H); 4,41(m, 1H); 4,62 (s a, 1H); 4,95(d, 1H); 5,26(d a, 1H); 5,43(d a, 1H); 5,67(d, 1H); 6,23(t, 1H); 6,29(s, 1H); 7,13-7,45 (m, 5H); 7,49 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 8,11(d, 2H).
Preparación 13
Preparación de éster del ácido 7-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-baccatin III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxzolidinacarboxílico (9BaB, 9BbB)
Una cantidad de 0,39 mmoles de la sal de potasio del ácido (4S,5R)-N-Boc-2-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazo-lidinocarboxílico (6Ba, 6Bb) se reparte entre acetalo de etilo y bisulfato sódico al 5%. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan al vacío.
El ácido residual 7Ba, 7Bb se disuelve con agitación en atmósfera de nitrógeno en 2 ml de cloruro de metileno-6 ml de tolueno. A esto se añaden 187 mg (0,245 mmoles) de 7-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-baccatin III (8B, Véase, por ejemplo, Mangatal, L.; Adeline, M. -T.; Guenard, D.; Gueritte-Vogelein, F.; Potier, P. Tetrahedron 1989, 45, 4177), seguido de 22 mg (0,18 mmoles) de DMAP y 80 mg (0,39 mmoles) de DCC. Poco después de disolverse, el producto secundario de urea comienza a precipitar. Se calienta a 80ºC durante 70 minutos, siguiendo la reacción por TLC. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se retira por filtración y el filtrado se evapora al vacío. El producto bruto se cromatografía sobre 50 g de gel de sílice, eluyendo con 400 ml de una mezcla 30-70, 200 ml de una mezcla 40-60 y 100 ml de una mezcla 70-30 de acetato de etilo-hexano. Se recogen fracciones de 15 ml y se analizan por TLC. Las siguientes fracciones se combinan y evaporan al vacío, dando sólidos blancos.
Fr 14-20, isómero menos polar 9BaB
Fr 21-26, mezcla de isómeros 9BaB, 9BbB
Fr 27-32, isómero más polar 9BbB
Fr 37-44, recuperación del alcohol de partida 8B
Datos para el isómero 9BaB
TLC: gel de sílice 60; mezcla 40-60 de cetato de tilo-hexano; R_{f}: 0,67.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,26(s); 1,82(s, 3H); 2,12(s, 3H); 2,19(s, 3H); 2,58(m, 1H); 3,81(s, 3H), 3,91(s, 3H); 3,97(d, 1H); 4,18(d, 1H); 4,28(d, 1H); 4,92(m, 2H); 5,03(d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,63(m, 1H); 5,67(d, 1H); 6,32(m, 1H); 6,40(s, 1H); 6,51(d, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,37-7,62 (m, 8H); 8,02(d, 2H).
Datos para el isómero 9BbB
TLC: gel de sílico 60; mezcla 40-60 de acetato de etilo-hexano; Rf: 0,55.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 2,17(s a); 3,47(m); 3,79-3,94(m); 4,08(d); 4,27(d); 4,54(m), 4,65(m); 4,89 (d); 5,01(m); 5,40(m); 5,50(m); 5,62(d); 6,24 (s a); 6,49(s a); 7,37-7,65(to); 8,03(d).
Preparación 14
Preparación de 7-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-13-(N-Boc-\beta-fenilisoserinil)-baccatin III 10BB
Se prepara una solución de HCl 0,1 M on MeOII a partir de 0,071 ml de cloruro de acetilo y 9,929 ml de MeOH y se deja en reposo durante 30 minutos antes del uso.
Una cantidad de 252 mg (0,216 mmoles) de éster del ácido 7-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-baccatin III-13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidi.carboxilico (Preparación 13: 9BaB, 9BbB) se agita a T.A. en atmósfera de nitrógeno con 2,2 ml de la solución de HCl 0,1 M en MeOH mencionada anteriormente. La reacción se sigue por TLC y como no se ha completado después de 20 minutos, se añaden otros 0,5 ml de solución de HCl y se continúa durante 15 minutos.
La mezcla de reacción después se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato sódico al 5%. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan al vacío. El producto bruto se cromatografía sobre 30 g de gel de sílice, eluyendo con 200 ml de una mezcla 35-65 y 300 ml de una mezcla 40-60 de acetato de etilo-hexano. Se recogen fracciones de 5 ml y se analizan por TLC. Las fracciones 25-54 contienen el producto puro y se combinan y evaporan al vacío, dando 7-(2,2,2-tricloroetoxicrbonil)-13-(N-Boc-\beta-fenilisoserinil)-beccatin III 10BB, en forma de un sólido blanco.
TLC: gel de sílice 60; mezcla 40-60 de acetato de etilo-hexano; R_{f}:0,36.
Espectro de Masas (FAB, m/z) (M+H) a 1024, 1026, 1028; (M+H) medido a 1024, 2656; el valor teórico para C_{18}H_{57}Cl_{3}N_{1}O_{17} en 1024, 2692, 1024, 968, 924, 743, 683, 105, 57.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,17(s, 3H); 1,24(s, 3H); 1,34(s, 9H); 1,83(s, 3H); 1,91(s, 3H); 2,17(s, 3H), 2,39(s, 3H); 2,62 (m, 1H); 3,60(d, 1H); 3,94(d, 1H); 4,16(d, 1H); 4,30(d, 1H); 4,63 y 5,04(2d, 2H); 4,62(s a, 1H); 4,95(d, 1H); 5,26(d a, 1H); 5,45-5,60(m, 2H); 5,66(d, 1H); 6,20(t, 1H); 6,36(s, 1H); 7,24-7,44(m, 5H), 7,49(t, 2H); 7,61(t, 1H); 8,08(d, 2H).
Preparación 15
Preparación de 13-(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)-baccatin III (10BA) y 7-(2,2-dicloroetoxicarbonil)-13-(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)-baccatin III 10BG
Una cantidad de 150 mg (0,146 mmoles) de 7-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-13-(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)-beccatin III (Preparación 14, 10BB) se agita a T.A. en atmósfera de nitrógeno en 13,5 ml de MeOH y 1,5 ml de HOAc. A esto se añaden 150 mg de cinc activado y la reacción se calienta a 50ºC durante 60 minutos. La reacción se sigue por TLC y se añaden 4 porciones más de 150 mg de cinc, calentado durante 45 minutos después de cada adición. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora al vacío. El residuo se reparte entre el cloruro de metileno y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae de nuevo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan.
El producto bruto se cromatografía sobre 20 g de gel de sílice, eluyendo con 200 ml de una mezcla 60-40 y 200 ml de una mezcla 70-30 de acetato de etilo-hexano. Se recogen fracciones de 5 ml y se analizan por TLC. Las siguientes fracciones se combinan y evaporan dando sólidos blancos.
Fr 9-13, 7-(2,2,-dicloroetoxicarbonil)-13-(N-Boc-fenil-isoserinil)-baccatin III 10BG
Fr 14-44, 13-(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)-beccatin III (10BA)
Datos para 7-(2,2-diclorocloxicarbonil)-13-(N-Boc-\beta-fenil isoserinil)-baccatin III (10BG).
TLC: gel de sílice 60; mezcla 50-50 de acetato de etilo-hexano; R_{f}: 0,81 (este producto y el material de partida juntos en este sistema de TLC).
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,17(s, 3H); 1,24(s, 3H); 1,35(s, 9H); 1,61(s, 3H); 1,81(s, 3H); 2,19(s, 3H), 2,39(s, 3H); 2,52-2,58(m, 1H); 3,37(d, 1H); 3,92(d, 1H); 4,16(d, 1H); 4,32(d, 1H); 4,53(m, 2H); 4,63(s a, 1H); 4,95(d, 1H); 5,26(d a, 1H); 5,40(d a, 1H); 4,48(m, 1H); 5,67(d, 1H); 5,96(m, 1H); 6,20(t, 1H), 6,45(s, 1H); 7,28-7,44(m, 5H); 7,50(t, 2H); 7,62 (t, 1H), 8,10(d, 2H).
Datos para 10BA
TLC: gel de sílice 60; mezcla 50-50 de acetato de etilo-hexano; R_{f}: 0,82
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,14(s, 3H); 1,24(s, 3H); 1,32(s, 9H); 1,67(s, 3H); 1,84(s, 3H); 2,23(s, 3H), 2,37(s, 3H); 2,44-2,59(m, 1H); 2,64(d a, 1H); 3,70(s a, 1H); 3,78(d, 1H); 4,15(d, 1H); 4,28(d, 1H); 4,40(m, 1H); 4,61(s a, 1H); 4,94(d, 1H); 5,25(d a, 1H); 5,57(d a, 1H); 5,65(d, 1H); 6,22(t, 1H); 6,29(s, 1H), 7,24-7,44(m, 5H); 7,48(t, 2H); 7,60(t, 1H); 8,08(d, 2H).
Preparación 16
Preparación de éster del ácido 7,10-bis-Trac-baccatin III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-fenil-5-oxozolidinocarboxílico (9BbC)
Se reparte sal de potasio del ácido (4S,5R)-n-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilico bruto (Preparación 10; 6Bb) (0,089 mmoles) entre EtOAc y NaHSO_{4} al 5%. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan al vacío dejando ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (7Bb). Este residuo se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno en cloruro de metileno (0,8 ml) y tolueno (1,5 ml). A esto se añade 7,10-bis-Troc-10-desacetil baccatin III (8C, véase por ejemplo, Senilh, V.; Gueritte-Vogelein, F.: Guenard, D.; Colin, M.; Potier, P.C.R. Acad. Sci. París 1984, 299, 4177), 50 mg, 0,056 mmoles. La solución resultante se trata con 4-dimetilaminopiridina (5 ml, 0,04 mmoles) y 1,3-diciclohexil carbodiimida (18 mg, 0,087 mmoles) y después se calienta a 75ºC (25 minutos). Después de calentar durante 15 minutos, al análisis de TLC muestra que la reacción se ha
completado.
La diciclohexil urca precipitada se retira por filtración. El filtrado se pone sobre gel de sílice (1 g) y se cromatografía sobre gel de sílice (10 g), que se eluye con EtOAc-hexano (30-70. Se recogen fracciones de 4 ml y se analizan por TLC. Las fracciones 16-42, que contienen el producto, se combinan y evaporan al vacío. Esto produce éster del ácido 7,10 bis-Troc-baccatin III-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilico (9BbC) en forma de un sólido blanco.
TLC: (gel de sílice 60); 40% de EtOAc-60% de hexano; R_{f}: 0,56.
Espectro de Masas (FAB, m/z) 1304, 1306, 1308 (M+H), 1204, 875, 683, 384, 328, 284 (base), 57.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,07(s, 3H); 1,14(s, 3H); 1,22(s, 3H); 1,79(s, 3H); 2,56(m, 1H); 3,79(d, 1H), 3,81(s, 3H); 3,89(s, 3H); 4,08(d, 1H); 4,25(d, 1H); 4,54(d, 1H); 4,59 y 4,88(2d, 2H); 4,78(s, 2H); 4,89(t a, 1H); 5,43(m, 1H); 5,50(m, 1H); 5,62(d, 1H); 6,05(s a, 1H); 6,12(s, 1H); 6,47(d, 1H); 6,49(s, 1H), 6,75(s a, 1H); 7,21(m, 1H); 7,35-7,53(m, 7H); 7,62 (t, 1H), 8,01(d, 2H).
\newpage
Preparación 17
Preparación de 7,10-bis-Troc-13-(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)baccatin III (10BC)
Se añade cloruro de acetilo (0,071 ml, 80 mg, 1,0 mmoles) a metanol (10 ml) y la solución se deja en reposo durante 30 minutos, dando una solución de HCl 0,1 N. Se disuelve éster del ácido 7,10-Bis-Troc-baccatin III-13-(4S,5R)-B-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidino-carboxílico (Preparación 16; 9BbC) (73 mg, 0,056 mmoles) en la solución de HCl metanólica anterior (0,553 ml) y se deja en reposo (25 min). Después la reacción se diluye con EtOAc. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan al vacío. El producto bruto se pone sobre gel de sílice (1 g) y se cromatografía sobre gel de sílice (10 g). La columna se eluye con 20% de EtOAc-80% de tolueno. Se recogen fracciones de 4 ml y se analizan por TLC. El producto bruto se encuentra en las fracciones 10-20, que se combinan y evaporan. El producto impuro de las fracciones 7-9 se vuelve a cromatografiar como se ha indicado anteriormente. Las fracciones 11-26 contienen el producto puro y se combinan con producto puro de la primera columna. Esto proporciona 7,10-bis-Troc-13-(N-Boc-\beta-fenil isoserinil)-beccatin III (10BC) en forma de un sólido blanco.
TLC: (gel de sílice 60); 30% de EtOAc-70% de tolueno; R_{f}: 0,59; el producto secundario 2,4-dimetoxi benzaldehído eluye justo antes del producto y junto con el material de partida.
Espectro de Masas (FAB, m/z) 1156, 1158, 1160 (M+H), 1100, 1056, 701, 685, 105 (base), 57.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,20(s, 3H); 1,27(s, 3H); 1,35(s, 9H); 1,85(s, 3H); 1,95(s, 3H); 2,35(s, 3H), 3,41(d, 1H); 3,90(d, 1H); 4,17(d, 1H); 4,33(d, 1H); 4,60 y 4,92(2d, 2H); 4,62(s a, 1H); 4,78(s, 2H); 4,95(d, 1H); 5,26(d a, 1H); 5,42(d a, 1H); 5,54(dd, 1H); 5,69(d, 1H); 6,21(t, 1H); 6,24(s, 1H); 7,12-7,42(m, 6H), 7,49(t, 2H); 7,62(t, 1H); 8,09
(d, 2H).
Preparación 18
Preparación de 7-(2,2-diclorocloxicarbonil)-13-(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)-baccatin III (10BD), 10-(2,2-dicloroetoxicarbonil)-13-(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)-baccatin III (10BE) y 13- -(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)-baccatin III (10BF, Toxotere).
7,10-Bis-Troc-13- -(N-Boc-\beta-fenil-isoserinil)-baccatin III (Preparación 17; 10BC) (48 mg, 0,041 mmoles) se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno en una mezcla de 90% de MeOH-10% de HOAc (3 ml) y la solución se trata con cinc activado (85 mg). Después de 30 minutos, la reacción se enturbia. Se añade 1 ml más de la solución de MeOH-HOAc y la reacción se vuelve transparente. La TLC después de 30 y 60 minutos parece muy similar, concretamente no hay material de partida y están presentes dos productos minoritarios y un producto mayoritario más polar. Después de 70 minutos de reacción, el cinc sólido se retira por filtración. El filtrado se evapora al vacío. El residuo se reparte entre cloruro de metileno y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavan de nuevo con agua, se secan sobre sulfato sódico, se combinan y se evaporan al vacío. La mezcla de producto bruto se aplica sobre gel de sílice (1 g) y se cromatografía sobre gel de sílice (5 g). La columna se eluye con EtOAc-hexano (100 ml de cada una de las mezclas 40-60, 50-50, 60-40 y 70-30). Se recogen fracciones de 4 ml y se analizan por TLC. Las siguientes fracciones se combinan y
evaporan.
Fr. 12-24, 10BD
Fr. 29-42, 10BE
Fr. 48-84, 10BF
Datos para 10BD
TLC: (gel de sílice 60): 60% de EtOAc-40% de hexano; R_{f}: 0,92.
Espectro de Masas (FAB, m/z) 948, 950, 952 (M+H), 892, 848, 830, 667, 649, 105 (base), 57.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,09(s, 3H); 1,23(s, 3H); 1,34(s, 9H); 1,86(s, 3H); 1,89(s, 3H); 2,04(m, 1H), 2,29(d, 2H); 2,39(s, 3H); 3,4(s a, 1H); 3,99(d, 1H); 4,05(s, 1H); 4,20(d, 1H); 4,33(d, 1H); 4,48(m, 2H); 4,62 y 4,93(2d, 2H); 5,30(m, 1H); 5,37(s, 1H); 5,46(d, 1H); 5,68(d, 1H); 5,83(t, 1H); 6,21(t, 1H), 7,3-7,45(m, 6H); 7,50(t, 2H); 7,62(t, 1H); 8,10(d, 2H).
Datos para 10BE
TLC: (gel de sílice 60); 60% de EtOAc-40% de hexano; R_{f}: 0,65.
Espectro de Masas (FAB, m/z) 948, 952 (M+H), 892, 848, 667, 509, 105 Base), 57.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,16(s, 3H); 1,27(s, 3H); 1,33(s, 9H); 1,70(s, 3H); 1,89(s, 3H); 2,39(s, 3H), 2,57(m, 1H); 3,40(d, 1H); 3,75(d, 1H); 4,17(d, 1H); 4,33(d, 1H); 4,35(m, 1H); 4,56(dd, 2H); 4,64(m, 1H); 4,95(d, 1H); 5,28(m, 1H); 5,37(d, 1H); 5,68(d, 1H); 5,92(d, 1H); 6,15(s, 1H); 6,15(s, 1H), 6,25(t, 2H); 7,20-7,45(m, 6H); 7,50(t, 2H); 7,64(t, 1H); 8,10(d, 2H).
Datos para 10BF
TLC: (gel de sílice 60); 60% de EtOAc-40% de hexano; R_{f}: 0,23.
Espectro de Masas (FAB, m/z) 808 (M+H), 790, 752, 708, 527, 509, 345, 327, 105 (base), 57.
^{1}H RMN(CDCl_{3}; TMS): \delta 1,12(s, 3H); 1,23(s, 3H); 1,33(s, 9H); 1,74(s, 3H); 1,84(s, 3H); 2,37(s, 3H), 2,56(m, 1H); 3,60(s a, 1H); 3,89(d, 1H); 4,18(d, 1H); 4,21(m, 1H); 4,30(d, 1H); 4,32(s, 1H); 4,62(s a, 1H); 4,94(d, 1H); 5,23(s, 1H); 5,28(s a, 1H); 5,54(d, 1H); 5,66(d, 1H); 6,20(t, 1H); 7,25-7,45(m, 6H), 7,50(t, 2H); 7,61(t, 1H); 8,09
(d, 2H).
Preparación 19
Preparación de éster metílico de (2R,3S)-N-carbobenciloxi-\beta-fenil isoserina (3C)
Una solución de éster metílico de (2R,3S)-\beta-fenil isoserina (2) (Preparación 1,2 mmoles) en piridina que contiene una pequeña cantidad de DMAP se enfría en un baño de hielo y se trata con cloroformiato de bencilo (0,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con bisulfato sódico acuoso al 5%, se seca y se evapora. El producto se obtiene puro mediante cromatografía de gel de sílice en mezclas de acetato de etilo-hexano. P.f. 120-121ºC. RMN(CDCl_{3}, TMS): \delta 3,26(M, 1H); 3,79(s, 3H); 4,47(m, 1H); 5,06(m, 2H); 5,27(d, 1H); 5,76(m, 1H), 7,20-7,50(m, 10H).
Preparación 20
Preparación de éster metílico del ácido (4S,5R)-N-carbobencilori-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico 5Cb
Se disuelve éster metílico de N-carbobenciloxi-\beta-fenil isoserina (Preparación 19, 3C, 0,375 g, 1,14 mmoles) en THF seco (10 ml), la solución se trata con acetal dimetílico de 2,4-dimetoxi benzaldehido (4, 0,300 g, 1,42 mmoles) y p-toluenosulfonato de piridinio (10 mg) y la solución se calienta para retirar el THF y el metanol por destilación. Después de 0,5 horas, el THF se retira por destilación, se añade THF (10 ml) y la reacción se destila de nuevo hasta la mitad del volumen. El proceso se repite tres veces. Después, la reacción se concentra al vacío y el residuo se cromatografía sobre 75 g de gel de sílice y se eluye en una mezcla de acetona-hexano (300 ml de mezcla 20-80 y 300 ml de mezcla 25-75). Se recogen fracciones de 20 ml y se analizan por TLC. Las siguientes fracciones se reúnen y se evaporan al vacío.
Fr. 26-44, 543 mg, isómero 3Cb (otros ensayos han demostrado que éste es el isómero más polar).
Datos para 5Cb
TLC: gel de sílice; 20% de acetona-80% de hexano: R_{f}: 0,19.
^{1}H RMN (CDCl_{3}; TMS): \delta 3,51(s a, 3H); 3,81(s a, 6H); 4,56(d, 1H); 4,8(d a, 1H); 4,94(d, 1H); 5,54(d, 1H), 6,4(s a, 2H); 6,78(d, 3H); 7,05-7,50(m, 9H)
Preparación 21
Preparación de la sal de potasio del ácido (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxozolidino-carboxílico. 6Cb
Se disuelve éster metílico del ácido (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparación 20, 5Cb, 444 mg, 0,93 mmoles) en 10 ml de metanol. A la solución se añade agua (400 \mul) y carbonato potásico (200 mg, 1,45 mmoles). Después de agitar durante una noche no quedan sólidos y la TLC indica que queda muy poco éster metílico. El disolvente se concentra al vacío y se añade agua (20 ml) al aceite. La solución se liofiliza dejando 638 mg de un polvo blanco de aspecto velloso que contiene 466 mg de la sal de potasio 6Cb.
TLC: gel de sílice 60; mezcla 1:4 de EtOAc:tolueno; R_{f}: original.
\newpage
Preparación 22
Preparación de éster del ácido 7-trietilsilil-Baccatin III-13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico. 9CbA
Se reparte la sal de potasio del ácido (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilico en bruto (6Cb, Preparación 21; 75 mg, 0,11 mmoles) entre CH_{2}Cl_{2} y solución de NaHSO_{4} al 5%. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se filtran a través de sulfato sódico anhidro y se concentran al vacío dejando 51 mg de ácido (4ª,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidino-carboxílico (7Cb).
Se disuelve 7-trimetilsilil-beccatin III (8ª, 50 mg, 0,07 mmoles) en 700 \mul de tolueno. Se añade todo el ácido (4S,5R)-N-CRZ-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidino-carboxílico en una solución de CH_{2}Cl_{2}. A la solución se añade DCC (25 mg, 0,11 mmoles) y DMAP (4 mg, 0,04 mmoles) y la solución se calienta a 80ºC eliminando el CH_{2}Cl_{2}. La reacción se comprueba por TLC y después de 1,5 horas se ve muy poco 7-trietilsilil-beccatin III. La reacción se deja enfriar y la suspensión se filtra. El filtrado se concentra al vacío y se cromatografía sobre 7 g de gel de sílice en una mezcla 1:3 de EtOAc:hexano. La columna se eluye con 40 ml de una mezcla 3:1 de EtOAc:hexano y 75 ml de una mezcla 1:2 de EtOAc:hexano recogiendo fracciones de 3 ml. El producto deseado se encuentra en las fracciones 17-32.
Espectro de Masas (FAB-Alta Resolución) Valor teórico: 1146,4882. Encontrado: 1146,4915.
^{1}H RMN (CDCl_{3}; TMS): \delta 0,51-09(m, 6H); 0,88-0,94(m); 1,13(s, 3H); 1,18(s, 3H); 1,79-1,89(m, 1H); 2,17(s, 3H), 2,40-2,50(m, 1H); 3,67(d, 1H); 3,80(s a, 6H); 4,07(d, 1H); 4,22(d, 1H); 4,39(m, 1H); 4,54(d, 1H); 4,77(d, 1H); 4,86(d, 1H); 4,94(d, 1H); 5,54(d, 1H); 5,61(d, 1H); 5,90(m, 1H); 6,33(s, 1H); 6,43(m, 2H), 6,78(m, 3H); 7,12-7,21(m, 4H); 7,38-7,50(m,7H); 7,59(m,1H); 8,01(d, 2H).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A'
1

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula
2
en la que R_{1} se selecciona de
-CH_{3}
-C_{6}H_{5} o fenilo sustituido con uno, 2 ó 3 alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, (alquil C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, di(alquil C_{2}-C_{6})amino, hidroxi o nitro,
2-furilo, 2-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo y 3,4-metilendioxifenilo;
R_{11} es fenilo sustituido con -(Oalquilo C_{1}-C_{2})_{n}, en la que n es 1 a 3; y
R_{12} se selecciona de -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)fenilo sustituido con uno, 2 ó 3 alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, (alquil C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, di(alquil C_{2}-C_{6})amino, hidroxi o nitro, C(O)C(CH_{3})=CHCH_{3}, -C(O)OCH_{2}fenilo, -SO_{2}-4-metilfenilo, -C(O)(CH_{2})_{3}COOH, -C(O)-4-(SO_{3}H)fenilo, -C(O)-1-adamantilo, -C(O)O-3-tetrahidrofuranilo, -C(O)O-4-tetrahidropiranilo, -C(O)NH-alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)NHPh, -C(O)NHPh sustituido con 1, 2 ó 3 alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, (alquil C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, di(alquil C_{2}-C_{6})amino o nitro, o -C(O)-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)C(CH_{3})_{2}CH_{2}Cl, -C(O)-1-fenil-1-ciclopentilo, -C(O)-1-etil-1-ciclohexilo o -C(S)NHC(CH_{3})_{3}; y
R_{6} y R_{14} son iguales o distintos y se seleccionan de -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)OCH_{2}CX_{3}, donde X es halo o -C(O)OCH_{2}CH_{2}SiR_{20} o -Si(R_{20})_{3}, donde R_{20} es alquilo C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto de Fórmula 5
3
en la que R_{1}, R_{11} y R_{12} son como se han definido en la reivindicación 1; y
R_{9} es alquilo C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto de Fórmula 7
4
en la que R_{1}, R_{11} y R_{12} son como se han definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} es -C_{6}H_{5} y R_{12} es -C(O)OCH_{2}fenilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{12} es -C(O)NHC(CH_{3})_{3}.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{11} es fenilo sustituido con -OCH_{3} en las posiciones orto y para.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar una hidroxiamina correspondiente de Fórmula 3
5
en la que R_{2} es H, -NHC(O)H, -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{10}, -NHC(O)Ph opcionalmente sustituido con uno, 2 ó 3 alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, (alquil C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, di(alquil C_{2}-C_{6})amino, hidroxi o nitro, -NHC(O)C(CH_{3})=CHCH_{3}, -NHC(O)OCH_{2}fenilo, -NHSO_{2}-4-metilfenilo, -NHC(O)(CH_{2})_{3}COOH, -NHC(O)-4-(SO_{3}H)fenilo,
-NHC(O)-1-adamantilo, -NHC(O)O-3-tetrahidrofuranilo, -NHC(O)O-4-tetrahidropiranilo, -NHC(O)O-alquilo C_{1}-C_{10}, -NHC(O)NH-alquilo C_{1}-C_{10}, -NHC(O)NHPh opcionalmente sustituido con uno, 2 ó 3 alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, (alquil C_{1}-C_{3})tio, trifluorometilo, di(alquil C_{2}-C_{6})amino o nitro, -NHC(O)-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -NHC(O)C
(CH_{3})_{2}Cl, ftalimido, -NHC(O)-1-fenil-1-ciclopentilo, -NHC(O)-1-metil-1-ciclohexilo o -NHC(S)NHC(CH_{3})_{3}; y
R_{3} es H, -NHC(O)fenilo o -NHC(O)OC(CH_{3})_{3};
con la condición de que uno y solo uno de R_{2} y R_{3} es H;
con (1) un benzaldehído de Fórmula 4
6 
\newpage
o (2) un acetal de Fórmula 4A
7
en la que n es 1 a 3.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el benzaldehído es 2-metoxibenzaldehído, 3-metoxibenzaldehído, 4-metoxibenzaldehído, 2,4-dimetoxibenzaldehído, 3,5-dimetoxibenzaldehído, 2,5-dimetoxibenzaldehído, 2,4,6-trimetoxibenzaldehído, 4-etoxibenzaldehído o 4-metoxibenzaldehído.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la hidroxiamina de Fórmula 3 se hace reaccionar con dimetilacetal de 2,4-dimetoxibenzaldehído.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto según la reivindicación 3, con un compuesto de baccatin de Fórmula 8
8
en la que R_{6} y R_{14} son como se han definido en la reivindicación 1; en presencia de un agente deshidratante.
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