HU217978B - Eljárás taxánszármazékok előállítására (2R,3S)-béta-fenil-izoszerin alkalmazásával - Google Patents
Eljárás taxánszármazékok előállítására (2R,3S)-béta-fenil-izoszerin alkalmazásával Download PDFInfo
- Publication number
- HU217978B HU217978B HU9700775A HU9700775A HU217978B HU 217978 B HU217978 B HU 217978B HU 9700775 A HU9700775 A HU 9700775A HU 9700775 A HU9700775 A HU 9700775A HU 217978 B HU217978 B HU 217978B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- iii
- isoserine
- tert
- Prior art date
Links
Abstract
A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű taxánszármazékokelőállítására az (I) képletű (2R,3S)-?-fenil-- izoszerinfelhasználásával. A (II) általános képletben R jelentése hidrogénatomvagy acetilcsoport és R1 jelentése fenil- vagy terc-butoxi-csoport. Atalálmány szerint az (I) képletű (2R,3S)-?-fenil-izoszerintbenzoilezve vagy terc-butoxi-karbonilezve, majd a hidroxilcsoportotmegvédve kapják a (III) általános képletű vegyületet – a képletben R1a fenti jelentésű és Z1 hidroxilcsoportot védő csoport –, amelyetbaccatin III-mal vagy 10-dezacetil-baccatin III-mal – amelynek a 7--helyzetű és adott esetben a 10-helyzetű hidroxilcsoportjai védettek –kondenzálnak, és a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítvekapják a (II) általános képletű taxánszármazékot. ŕ
Description
A leírás terjedelme 4 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 217 978 Β
A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű taxánszármazékok előállítására az (I) képletű (2R,3S)-fi-fenil-izoszerinnek, valamint alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel vagy nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott sóinak a felhasználásával.
A (II) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és R, jelentése fenil- vagy terc-butoxi-csoport.
A találmány szerint az (I) képletű (2R,3S)-P-fenilizoszerint benzoilezve vagy terc-butoxi-karbonilezve, majd a hidroxilcsoportot megvédve kapjuk a (III) általános képletű vegyületet - a képletben R, a fenti jelentésű és Z, hidroxilcsoportot védő csoport -, amelyet baccatin III-mal vagy 10-dezacetil-baccatin III-mal amelynek a 7-helyzetű és adott esetben a 10-helyzetű hidroxilcsoportjai védettek - kondenzálunk, és a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítve kapjuk a (II) általános képletű taxánszármazékot.
A találmány szerint a (2R,3S)-P-fenil-izoszerin alkalmazásával a gyógyászatilag hatásos taxánszármazékot a gyógyászati hatás szempontjából döntő jelentőségű, kívánt konfigurációjú oldallánccal és ennek megfelelően jobb kitermeléssel is állíthatjuk elő.
A β-fenil-izoszerin (2R,3R), (2S,3S) és (2S,3R) izomerjei a szakirodalomból ismertek [Arch. Pharmaz. 307., 871-878. (1974) és 308., 135-141. (1975); Bull. Soc. Chem. Japan 47., 2911-2912. (1974)]. A (2R,3S)β-fenil-izoszerinnek azonban csak az etil-észtere ismeretes [Tetrahedron 46 (11), 3841-3850. (1990)], amelyet a megfelelő hidroxi-azido-észter hidrogénezésével állítanak elő.
Az ismert eljárásokkal nem állítható elő a taxánszármazékok hatékonysága szempontjából döntő fontosságú (2R,3S)-izomer.
Ezt a kulcsizomert úgy állítjuk elő, hogy (2R,3R)β-fenilglicidsavat vagy sóját ammónium-hidroxid-felesleggel reagáltatunk 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben ammóniumsó jelenlétében. Az eljárást ismerteti a 213 616 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás.
A (III) általános képletben a Zt védőcsoport például 1-etoxi-etil-csoport vagy más, hasonló védőcsoport lehet; abaccatin és a 10-dezacetil-baccatin III 7-helyzetű és adott esetben 10-helyzetű hidroxilcsoportjai megvédésére például ismert szililcsoportok vagy 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-csoport használhatók.
A (III) általános képletű vegyületnek a baccatin IIImal vagy a 10-dezacetil-baccatin III-mal végzett kondenzálását, valamint a védőcsoportoknak hidrogénatomokra történő kicserélését például az EP-A-0 336 840 és EP-A-0 336 841 számú leírásokban ismertetett módon valósíthatjuk meg.
A találmány szerinti eljárás részletes bemutatására a következő példa szolgál.
Példa
500 ml-es, hőmérővel és keverő vei felszerelt, háromnyakú lombikba argonatmoszféra alatt 7,9 g (22,4 mmol) 2R-(l-etoxi-etoxi)-3S-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-3-fenil-propionsavat - amelyet (2R,3S)β-fenil-izoszerin terc-butoxi-karbonilezésével és a 2hidroxilcsoport 1-etoxi-etilezésével állítunk elő -, 150 ml vízmentes toluolt, 4,6 g (22,4 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, 5 g (5,6 mmol) 7,10-di(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-dezacetil-baccatin Ill-at és 0,68 g (5,6 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint töltünk. Az elegyet 7 óra hosszat 70 °C-on argonatmoszféra alatt melegítjük. Ezt követően 20 °C-ra lehűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd hideg toluollal mossuk. A szüredéket szárazra bepároljuk, majd 150 ml metilén-kloridban felvesszük. A metilén-kloridos oldatot kétszer 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárazra bepároljuk. 13,5 g terméket kapunk, amelyet 270 g kovasavgélen (Geduran) kromatografálunk, eluensként metilénklorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A szennyezéseket 1 liter eluenssel távolítjuk el, majd ismét 1 liter eluenssel eluálva 8 g észtert kapunk.
A kapott 8 g észtert 200 ml, 1:1 térfogatarányú ecetsav és metanol elegyben feloldjuk, majd 8 g frissen aktivált cinkport adunk hozzá. Egy óra hosszat 60 °C-on argonatmoszféra alatt tartjuk az elegyet, majd lehűtjük 20 °C-ra, és szűrjük. A szilárd terméket ecetsav és metanol 50 ml-nyi elegyével eldörzsöljük. Az egyesített szüredéket szárazra bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük és 3szor összesen 60 ml etil-acetáttal mossuk.
Az egyesített szerves fázisokat 100 ml, félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 5,5 g maradékot kapunk, amelyet 162 g kovasavgélen (Geduran) kromatografálunk 1:1 térfogatarányú hexán és etil-acetát eleggyel eluálva. 2,4 g szennyező anyagot, majd 0,595 g (2’R,3’S)-oxi-aminált-származékot, végül 1,794 g taxánszármazékot (R hidrogénatom és Rj terc-butoxi-csoport) különítünk el, amelynek tisztasága 90%-os.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (II) általános képletű taxánszármazékok - a képletbenR jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és R[ jelentése fenil- vagy terc-butoxi-csoport előállítására β-fenil-izoszerinnek benzoilező vagy tercbutoxi-karbonilező reagenssel történő reagáltatásával, a hidroxilcsoport megvédésével, majd a kapott (III) általános képletű vegyületnek - a képletben R, a fenti jelentésű és Z, hidroxilcsoportot védő csoportot jelent a 7-helyzetű és adott esetben a 10-helyzetű hidroxilcsoporton védett baccatin III-mal vagy 10-dezacetilbaccatin III-mal végzett kondenzálásával, a hidroxilcsoportokon lévő védőcsoportoknak hidrogénatomokkal történő kicserélésével, és a kapott termék elkülönítésével, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként (I) képletű (2R,3S)-fi-fenil-izoszerint reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9100491A FR2671799B1 (fr) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | La b-phenylisoserine-(2r, 3s), ses sels, sa preparation et son emploi. |
| HU9302064A HU213616B (en) | 1991-01-17 | 1992-01-16 | Method for producing (2r,3s)-beta-phenyl-isoserine and its salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700775D0 HU9700775D0 (en) | 1997-06-30 |
| HU217978B true HU217978B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=26228459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700775A HU217978B (hu) | 1991-01-17 | 1992-01-16 | Eljárás taxánszármazékok előállítására (2R,3S)-béta-fenil-izoszerin alkalmazásával |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU217978B (hu) |
-
1992
- 1992-01-16 HU HU9700775A patent/HU217978B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9700775D0 (en) | 1997-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR970009729B1 (ko) | 박카틴 ⅲ 및 10-데아세틸박카틴 ⅲ의 유도체를 제조하는 방법. | |
| US5578739A (en) | Process for the preparation of Baccatin III and 10-deacetylbaccatin III derivatives | |
| US5556878A (en) | Δ6,7 -taxols antineoplatic use and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL168553A (en) | History of Bakatin for the process of making a C-4 methylcarbonate analogue of Paclitaxel | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| HU209615B (en) | Process for preparing derivatives of beta-phenylisoserine | |
| EP0912504B1 (en) | Oxazolidine ester | |
| EP1529777A2 (en) | Process and oxazolidine intermediate for the synthesis of taxanes | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| EP0693485B1 (en) | Baccatin derivatives and processes for preparing the same | |
| US7550608B2 (en) | Processes for the preparation of docetaxel | |
| HU217978B (hu) | Eljárás taxánszármazékok előállítására (2R,3S)-béta-fenil-izoszerin alkalmazásával | |
| KR100290664B1 (ko) | 베타-페닐이소세린유도체의입체선택적제조및탁산유도체의제조시이의사용을위한방법 | |
| US5684168A (en) | β-phenylisoserine-(2R,3S), salts, preparation and use thereof | |
| EP1352899A1 (en) | Process to prepare taxol | |
| EP1114815A2 (en) | Process to prepare taxol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU |