TW401407B - Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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Roy A Johnson
Harvey I Skulnick
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A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（1 ) 發明酋暑 紫杉酚係二萜烯之紫杉烷族中之一員*具Μ下所示结構
所示之紫杉酚編號系统係由IUPAC所推荐（IUPAC，有機 化學命名委員會，1978)。 有效抗癌類二萜烯紫杉酚和其類似物之化學，且強調於 分離和分析、结構修飾、部分合成和结構-活性相關性* 偽回顧於David G. I. Kingston之紫杉酚化學，
Pharmac. Ther.,第 52卷，1-34頁，1991。 紫杉酚之臨床藥理學係回顧於Eric K. Rowinsky和 Ross C. Donehower之抗微小管劑在癌化學治療法上之臨 床藥理學和用途，Pharmac. Ther.，第52卷，35-84頁* 1991。具紫杉酚之臨床和預臨床研究係回顧於Vi Ilian «1.51丨(；116111〇61'和〇811丨610.\/〇11.11〇『：(>之紫杉8&:—種新 穎和有效的抗癌藥劑，Anti-Cancer Drugs ，第2卷* 519-530 頁，1991 〇 -4- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------r i------、訂-----0 C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 401407 A7 B7 五、發明説明（2 ) 紫杉酚和其類似物為不同専利之主题，包括例如美圔專 利第 4.814,470、 4,857,653、 4,942,184、 4,924,011、 4,924,012、 4,960,790' 5,015,744、 5,157,049、 5.059,699 ' 5,136,060 ' 4,876,399 ' 5,227,400» * PCT 公告第W0 92/09589號，歐洲專利申誚案90305845.1號（ 公告第 A2 0 400 971號）、90312366.9 (公告第 A1 0 428 376 號）、89400935.6 (公告第 A1 0 366 841 號）、 90402333.0 (公告第 0 414 610 A1號）、87401669.4 (A1 0 253 739) > 92308608.6 ί Α1 0 534 708)、 92308609.4 (Α1 534 709)和 PCT 公告第 V0 91/17977 、 W0 91/17976 ' WO 91/13066 ' VO 91/13053 « ° 紫杉酚（和中間物和其類似物）製備之不間方法偽描述 於 Tetrahedron Letters, 1992，ϋ. 5185; J. Org：· Chem., 1991, 5 6. 1681 和J. Org. Chea_, 1991, 5 6. 5114 〇 陳等人之含環丙烷之紫杉酚類似物經由未活化角甲基團 之鄰基參與之意外發現的合成1 Advance ACS Abstracts ，第1卷，第2期，1993年7月15日，報導MDAST在二氯 甲烷中處理7-表紫杉酚衍生物致得伴隨有C-19甲基之參與 和環丙烷環之清爽形成之未預期的反應。亦見J. Org. Chen., 1993, 5_S_, 4520 (1993年 8 月 13日）。 陳等人於 T e t r a h e d r ο n L e 11 e r s，19 9 4 · 3 5 , 4 1 - 4 4，報 導用DAST與2 ’ -0-Cbz-紫杉酚反應產生2’-0-Cbz-7-去氧 -7α -氣紫杉齡及2’-0-Cbz-7-去氧- 7/3 ,8y9 -甲氧紫杉聪‘ -5 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------d-------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（3 ) 。由後二俚化合物移去2'-0-Cbz保護基得到7-去氧-7α -氟紫杉酚及7-去氧-7/9,8/3-甲氧紫杉酚。7·8-環丙紫杉 烷係美國専利5,254,580號之主體。KUin等人j. 0rg. C h e m .，1 9 9 4，5 9 , 2 3 7 0報導7/3 , 8/3 -甲氧紫杉酚之形成 Ο 美國專利5,294,637號（1994年3月15授與）係闢7 -氟紫 杉酚之衍生物。 美國專利第5,248,796號（ 1993年9月28日授與）偽關 10-去乙釀氧基-11,12-二氢紫杉酚-10,12(18)-二烯衍 生物和10-去乙醣氣基紫杉酚之製備。 Chaudhary, A. G.;等人於 J. Am. Che«. Soc., 1 994, 1 16, 4097-8揭示數種紫杉酚其鄰位及對位取代 2-苄醣基類似物。 Didier·，E.,等人..Tetrahedron Lett., 1994, 3 5. 2349-52描敘使用2-芳氧芳基化物當作紫杉酚側鍵先質部 份之保護基。 0 j i m a , I .，等人.，B i ο 〇 r g a n i c M e d . C h e b . L e 11. 1 993，1, 2472-82描敘數種側鏈腺類似物（含第三丁基脲 類似物）。 搿明之沭 本發明係提供式I之7-去氧紫杉酚類似物： -6- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） —.一. .1¾-- (請先Μ讀背面之注意事項异填寫本頁) ,1Τ 線 ---51 ---51 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 五、發明説明（4 ) OR1〇
式I之化合物在紫杉酚巳顯示活性之相同癌瘸包括人體 明巢癌、乳癌和惡性黑癯以及肺癌、爾癌、结腸癌、頭和 頚癌和白血病上有用。 式：夕懦例和»齡>佘# 在本說明書和申請専利範圃中代表不同化合物或分子片 斷之化學式除表現界定的结構特激外，可含有可變的取代 基。該等可變的取代基Μ字母或字母及緊接著之數字下檷 ，例如''Ζ，或，其中為轚數，來加Κ確認 。該等可變的取代基可為單價或雙價的•即其代表以一或 二锢化學鐽附接至式上之基團。例如，若附接至式 CHa-CizZdH上時，Ζα基可代表雙價變數。若附接至式
上時* 1和1^基可代表軍價可變取 代基。當化學式寫成線性形式時，如以上者•括弧内所含 之可變取代基偽與接近内含可變取代基之括弧左邊之原子 鐽结。當兩或多個連績可變取代基內含於括弧時，各連績 可變取代基係與左邊不內含於括弧之前邮原子鍵结。因此 ，在上式中，1^和1^兩者皆與前邮碳原子鐽结。而且，K -7- 本紙張尺度適用中圔國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I I I 訂 I i 線 ϋ\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 Α7 Β7 原如 碳例 其。 ， 數 言整 而之 酚數 杉子 紫原 如碳 ，於 子對 分相 何為 任 之？1 统* 系其 號， 編呼 子稱 原CI 碳 Μ 立皆 建子 五、發明説明（ ，ce代表在核上如热諳此技藝者一般所命名之6位置或碳 原子數。 寫成線性形式之化學式或其部份代表在線性鐽上之原子 。符號通常代表鐽上兩僩原子間之鍵结。因此， CHs-O-CHa-CHUd-CHs代表2-取代的-1-甲氣丙烷化合物 。同樣地，* 符號代表雙鐽，例如* CHfCUd-O-CHa和'符號代表三鐽，例如，HC· C-CH(R,)-CH2-CH3。羰基偽以-C0-或-C( = 0)-之兩種方式 一表示•而前者較W潔。 環狀（環）化合物或分子片斷之化學式可以燎性形式表 示。因此，化學物4-氯-2-甲基吡啶可KN* = C(CH3)-CH = CC1-CH = C*H之線性形式表示，而其慣例為具星« Λ C 之 原子係互相鐽结· Μ形成環。同樣地*環狀分子片斷4-(乙基）-1-六氫吡畊基可 M-N*-(CH2)2-H(C2Hb)-CH2-C-H2表示。而且，2-呋哺基可以-C*-0-CH = CH-C*H =表示 和 2 -噻吩可 Μ - C * - S - C H = C Η - C * Η =表示。 任何在此之化合物之硬瓌狀（環）结構在闞於附接至硬 環化合物上各碳原子之取代基在瓖平面上定義其方位。以 具兩個附接至環狀系铳部分之碳原子上之取代基之飽和化 合物而言，-CUiUXz)-兩個取代基可為相對於環之_向 或赤道位置，且可在_向/赤道間變化。然而，相對於環 和彼此之兩β取代基位置保持固定。當任一靨取代*在環 -8- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------^------tT------^ -Jg\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝 401407 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 〇 平面（赤道）中•而不是平面上或下（輪向）時* 一個》 是高於另一俚。在詳细如此之化合物之化學结構式中，* 低於#另一個取代基（χ2)之取代基以“將以^姐態確認· 且Μ附接至碳原子之斷裂短割或點線確認•即以" 或、確認。*高於"另一個（Xd之相對應附接之取 代基（X2)刖以/3姐態確認。且Μ附接至碳原子之未斷裂線 表示。 當可變取代基為雙價時，價数在變數定義上可合在一起 或分開。例如，M-C( = Ri)_方式附接至碳原子之變數R,可 為雙價，且定義為氧或酮（因此形成羰基（-C0-)或為兩 倨分開附接至碳原子之單價可變取代基a-R,-』和/9 。當雙價變數Ri定義含有2個單價可變取代基時· 所用以定義該雙價變數之慣例為"ct-Ri-j 或其他一些變體。α-Rt-j和/S-Rhk皆附接至碳原子之 情形下，得到-CU-l-jM/S-Ri-»*)-。例如，當雙價變 數1^, -C( = Re)-定義含有2個單價可變取代基時，該2個 單價可變取代基為 a - R β - : /3 - R β - 2 . . . . a - R β - 0 : /3 _Re-i〇 ，可得到 _C(ot_Re-i)()3-Re-2)-.....- C ( α -Re-e)(/3-Re-1〇)等。同樣地，Μ雙價變數Ru, -ChR^)-而言，2個單價可變取代基為cx-IUk: /3 -Rn-z。Μ不存在分開α和冷方位之瑁取代基（例如由於 在環上存在著碳雙鐽）和鐽结至不是環部分之碳原子之取 代基而言，Μ上之慣例依舊使用，但省去α和岛名稱。 正如雙價變數可定義為2個分開的單價可變取代基，2 -9- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -—裝------訂-----線 Γν (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 401407 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（7 ) 個分開的單價可變取代基可定義结合在一起，形成雙價變 數。例如，在式中（（^和。分別任意 定義為第1和第2碳原子）·〖，和]^可定義结合在一起μ 形成⑴（^和C2間之第2個鐽结，或⑵如伸氧基（-〇->之雙 價基，且該式因而描述為環氧化物。當1^和1?』结合在一起 形成更複雑整體，如- X-Y-基時•該整體之方位在以上式 中· Ct與X鍵结和（：2與Y鐽结。因此，依憤例 Rj结合在一起形成- CH2-CH2-0-C0-...〃 之命外意指内酯 ，其該羰基與C2鐽结。然而，當命名、、〖，和！^结合在一起 形成-C0-0-CH2-CH2-#時·慣例意指內酯，其該羰基與 Ct鐽结。 可變取代基之碳原子内容係M2種方式之一表示。第1 種方法用變數全名之字首，如、，其中Μ"和* 4〃 為整數，代表變數中碳原子之最小和最大值。該字首 與變數Μ空格分開。例如* '"Ci-C*烷基〃代表1至4儸碳 原子之垸基（包括其異構形式，除非給定相反的表示指示 )。每當給定單一字首，該字首指示所定義變數之所有碳 原子內容。因此，C2-C4烷氧羰基描述CH3-(CH2)n-0-C0-基，其中η為0、1或2 。在第2種方法中，僅各部分碳原 子内容之定義Μ置“Ci-Cj 〃命名於括弧内和緊故（無空 格）於所定義部分之前而分開地指示。Μ此視情況之憤例 ，（U-C3)烷氧羰基與C2-C4烷氧羰基具相同的意義，因 為"Ci-Cs" 僅表示烷氣基之碳原子内容。同樣地，當 C2-Ce.焼氧基烷基和（(Μ3)烷氧基（Ci-Ca)烷基定義為 -10- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） H· Λ/ιν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂 線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 具2至6僩碳原子之烷氧基烷基時，兩倨定義不相同•因 為前者定義允許烷氧基或烷基部分單_含4或5俚碳原子 •但是後者定義限制該等基團至3届碳原子。 當申請專利範圃含有逋當地複合（環狀）取代基時，在 該特別取代基之片語名稱/命名之最後，係在（括弧 > 内之 記號，而與表示該特別取代基之化學结構式之園表中相同 的名稱/命名相對應。
St明夕迕Iffl銳明 更特定而言，本發明係提供通式I之7-去氧-Λβ·7 -紫 杉酚類似物 OR1〇
I 其中 IU偽選自 -CHa ' -CeHs或以1、2或3俚“-(：4烷基、CrCa烷氧基、鹵 素、Ci-Ca烷碴基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基、羥基 或硝基所取代之苯基· -2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基或3,4-亞甲基 -11- 本纸張尺度逍用中國國家揲準（CNS ) A4规格（21〇x297公釐） ---------ί-择------1T------.k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印氧 ι0ί407 A7 _B7__ 五、發明説明（9 ) 二氣苯基· 1U 偽選自-H、-NHC(0)H、-NHCiOKi-Cio 烷基（較佳地 -NHC(0)C4-Ce烷基）、-NHC(O)苯基、Ml、 2或 3 届 烷基、“-C3烷氧基、鹵素、Ci-Ca烷硫基、三氟 甲基、C2-Ce二烷基胺基、羥基或硝基所取代之-NHC(O) 苯基、-NHC(0)C(CH3)=CHCH3、-NHC(0)0C(CH3)3 、 -NHC(0)0CH2 苯基、-NH2、-HHS〇2-4-甲基苯基、 -NHC(0)(CH2)3C00H、 -NHC(0)-4-(S03H)笨基、-OH、 -NHC(O)-卜金»烷基、-NHC(0)0-3-四氳呋哺基、 -HHC(0)0-4-四氫嘛哺基、-HHC(0)CH2C(CH3>3、 -NHC(0)C(CH3)3、-HHHinoCi-Cio烷基、 -NHCiOMHCi-Cio 烷基、-HHC(0)HHPh 、以1、2或 3 俚 Ca-C*烷基、Ca-Ca烷氧基、鹵素、Ci-Ca烷确基、三氟 甲基、C2-Ce二烷基胺基或硝基所取代之- NHC(0)HHPh、 -NHC(0)C3-Ce環烷基、-HHC(0)C(CH2CH3)2CH3、 -nhc(o)c(ch3)2ch2ci、-nhc(o)c(ch3)2ch2ch3、酞釀亞 胺基、-NHC(0)-1-苯基-1-環戊基、-HHC(0)-：l-甲基-卜 瑁己基、-NHC(S)NHC(CH3)3或-NHC(0)NHC(CH3)3， R3係遘自一群包括-H、-NHC(0)苯基或 -HHC(0)0C(CH3)3 ，其限制條件為1?2和1{3中之一為-H，但 1U和R3不同時為-H， IU為-H或選自-OH、-0Ac(-0C(0)CH3)、 -0C(0)0CH2C(C1)3、-0C0CH2CH2NH3*HC00-、-NHC(0> 苯基 、-NHC(0)0C(CH3)3、-0C0CH2CH2C00H 和其 β 藥上可接受 -12- 本紙張尺度逋用中鬮國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ---------(ά------ΐτ------k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 之鹽、-0C0(CH2)3C00H和其B第上可接受之鹽及 -0C(0)-Z-C(0)-R·[其中 Z 為乙烯（-CH2-CH2-)、丙烯 <-CH2CH2CH2-)、-CH = CH-、1,2 -環己烷或 1,2 -伸苯基， R，為-OH、 -〇H«t 、 -NR’2R’3、 -0R，3、 -SR’3、 -0CH2C(0)NR’4R’s ，其中 R’z 為-H或-CH3， R’3 為 -(C Η 2 ) „ N R ’ e R，7 或（C Η 2 ) „ tT R ’ e R ’ τ R ’ β X —，其中 n 為 1 - 3 、R、為-Η或-Ci-Ca烷基、R’s為-H、烷基、苄基 、羥乙基、-CH2C02H或二甲基胺基乙基，R’e和1?’7為 -CH3、-CH2CH3 、苄基或 R’e 和 R、與 HR'eR'7 之氮在一 起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基或H-甲基六氫吡畊 基、R’β為-CH3、-CH2CH3或苄基、乂_為鹵化物，和鐮為 HH3 ' (H0C2HH N (CH3) a ' CH3N (C2H4) 2NH2 ' NH2(CH2)eNH2、甲基葡萄胺、NaOH 或 KOH]、 -0 C (0 ) (C H 2 ) n H R 2 R 3 [其中 n 為 1 - 3 ，R 2 為-H 或-C ! - C 3 烷基 和 R3 為-H 或-(^-(^烷基]、-0C(0)CH(R”）NH2[其中 R” 係選 自一群包括-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、 -ch(ch3)2、-ch2 苯基、-(ch2)jh2、-ch2ch2cooh、 _(ch2)3nhc( = hh)nh2]、胺基酸脯胺酸之殘基、 -0C(0)CH=CH2、 -C(0)CH2CH2C(0)HHCH2CH2S03-Y*、 -0C(0)CH2CH2C(0)NHCH2CH2CH2S03-Y+ 、其中 Y♦為 Na+ 或 H*(Bu)4' -〇C(0)CH2CHaC(0)OCH2CH2〇H * RB為-H或-OH *其限制條件為當Rs為-OH時，為-Η， 和進一步限制條件為當1^為-Η時，R4不為-Η， R1〇 為-Η或-C (0)CH3， 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------i------,π-----k /f\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 A7 B7 五、發明説明（11 ) 係-H· -C(0)CBHe ，-c(0)苯基，其可用 1,2或 3 届 叠氮基，氰基，甲氧基或鹵素取代，且當該化合物含有酸 性或驗性官能基時，其B第上可接受之鹽。 較佳係-C(0)CeHB或-C(0)笨基，其可為一俚蠹氮 基，氰基|甲氧基或鹵素取代；更佳係-C(0)CeHB或 -C(0)笨基，其可在邮位被一個疊氮基，氰基•甲氧基或 氛原子取代；最佳係-C(0)CeHB。 本發明之較佳的具體實施例偽式I之化合物，其中1^為 苯基或為鹵素所取代之笨基、R2為-HHC(0)CeHB、R3和Re 為-H、IU為-0H和R1〇為-Η或-C(0)CH：«且 R17 你-C(0)CeHe 。本發明之另一偁較佳具體實施例係式I之化合物•其中 IU較佳地為苯基或為鹵素所取代之苯基、R2為 -NHC(0)0C(CH3)3 、R3和 為-H、R4為-OH fcR:。為-H或 -C0CH3MR17係-C(0)CeHB 。本發明之進一步較佳之具體 實施例係式I之化合物，其中趴較佳地為笨基或為鹵素所 取代之苯基、R2g-NHC(0)NHC(CH3)3、1?3和1^為-}1、1?4為 -0H 和 R10為-H或 C0CH3fiR17 係-(：(0)(：*^5。 本發明之具體實施例為式I之化合物，其中選自一 群包括- CH3、-CeHs 或 W1、2或 3 個“-CU 烷基、Ci-C3 烷氧基、鹵素'Ci-Ca烷确基、三氟甲基、C2-Ce二烷基 胺基、羥基或硝基所取代之笨基及R2係S自一群包括-H、 HHC(0)H、-NHCiOKi-C^o 烷基（較佳地-»111(：(0)(：4-(：〇烷 基）、-NHC(O)苯基、Ml、2或3届匕-“烷基、“-Ca 烷氧基、鹵素'Ci-Ca烷疏基、三氟甲基、C2-Ce二烷基 -14- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I--------------ΐτ-----0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 401407 A7 B7 五、發明説明（i2) 胺基、羥基或硝基所取代之- NHC(0)H苯基、 -HHC (O)C (CH3)=CHCH3 ' -NHC(0)0C (CH3)s ' -HHC(0)0CH2 笨基、-NH2、 -NHS〇2-4-甲基苯基、-HHC(0)(CH2)3C00H 、-HHC(0)-4-(S03H)苯基、-OH、-NHC(0)-；l-金剛烷基、 -NHC(0)0-3-四氫呋喃基、-NHC(0)0-4-四氫嚒喃基、 -NHC(0)CHZCC (CH3)3 ' -NHC (0)C (CΗ3)3 ' -NHCitnOCa-Cio烷基、-HHCi.inNHCi-CiLo 烷基、Ml、2或 3個匕-“烷基、Ca-Ca烷氧基、鹵素、C^-Cs烷确基、 三氰甲基、C2-Ce二烷基胺基或硝基所取代之 -HHC (0)NHPh 〇 本發明之另一個具fli實施例係通式I之八*»·7-紫杉酚類 似物，其中： 1係選自一群包括-CH3、-CeHB或以1、2或3個Ci-CA 烷基、Ct-Cs烷氧基、鹵素、Ci-Cs烷硫基、三氟甲基、 C2-Ce二烷基胺基、羥基或硝基所取代之苯基， R2係選自一群包括-H* -NHC(0)H，-NHCOKi-Ci。·•烷基 ，-NHC(O)苯基，Ml、2或3個匕-“烷基、“-Ca烷氧 基、鹵素、“-C3烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二焼胺基， 羥基或硝基取代之-NHC(O)苯基，-NHC(0)(CH2)3 = CHCH3 ，-NHC(0)0C(CH3)3 ，-NH2-NHS02-4-甲苯基， -NHC(0)(CH2)3C00H ， -HHC(0)-4-(S03H)笨基 * -0H， -NHC(0>-1-金_烷基、-NHC(0)0-3-四氫呋喃基、 -HHC(0>0-4-四氫哌哺基、-HHC(0)CH2C(CH3)3 、 -NHC(0)C(CH3)3、-HHCitnOCi-Cio烷基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 線 -15- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401407 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（U ) -NHCiOiHHCt-Ca。烷基、W1、2或 3 钃“-“烷基、 Ct-C3烷氧基、鹵素、Ci-Ca烷硫基、三氟甲基、C2-Ce 二烷基胺基或硝基所取代之- HHC(tnNHPh、-HHC(0)C3-Ce 環烷基。R17 係-C(0)CeHB 和 R3、R4、Re*R10 是依如 上所界定。本發明另一較佳具實施例係式I之化合物， 其中h最好為苯基或Μ鹵素所取代之苯基。1?2係 -HHC(0)0C(CH3)3 ，R17 偽-C(0)CeHe ，且 R3、IUSIUo 係- Η。 式I之較佳具體實施例包括： -根據式I之化合物，其名係7-去氧-Λβ·7-紫杉酚（化 合物16Ε)， -根據式I之化合物，其名係2’-[{(2,2,2-三氛乙基）氧 }羰基]-7-去氧-△ β*7-紫杉酚， -根據式I之化合物，其名偽10-乙醮基-7-去氧-Δβ·7紫 杉萜（化合物16D)，和 -根據式I之化合物，其名係Η-去苄釀基-Ν-第三丁基胺 基羰基-7-去氧-八*5·7-紫杉酚（化合物16F)。 -NHCiOKa-Ci。烷基之實例包括-NHC(O)-正戊基和 -NHC (0)CH(CH3)CH2CH3 〇 G-Ce烷基之實例包括直鐽或分支烷基，例如甲基、乙 基、異丙基、第三丁基、異丁基和2-甲基戊基。 G-C3烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基和其異 構體。 鹵素為-F 、 -Br 、 -C1或-I 。 /\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 本發明之式I化合物之實例包括： 2’[f(2,2,2-三氛乙基）氧}羰基]-7-去氧-Δβ·7-紫 ，杉酚（化合物1 5 A A ); 7 -去氧-Λβ·7-紫杉酚（化合物16A); N-去苄醢基-N-苄氧羰基-2’-{[(2,2,2-三氛乙基）氧]羰 基卜7-去氧- Δβ·7-紫杉酚（化合物15BA); Ν -去苄醣基-Ν-苄氧羰基-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚（化合 物 16Β); 2-去苄醯基-2 (鄰-叠氮基）苄醮基-7-去氧-△ β·7-紫杉 酚； 2’-琥珀醯基-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚； 2’-(/?-丙胺醯基）-7 -去氧-Δβ·7_紫杉酚甲酸酯； 2’-戊二醢基-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚； 2’-[-C(0)(CH2)3C(0>NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-Λβ·7-紫杉 酚； 2’-(y3-磺酸基丙醯基）-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚； 2’-(2-磺酸基乙基胺基）琥珀釀基-7-去氧-Δ**·7-紫 杉酚； 2’-(3-磺酸基丙基胺基）琥珀醮基-7-去氧-Λβ·7-紫 杉酚； 2'-(三乙基矽烷基）-7-去氧-Δ**·7-紫杉酚； 2’-(第三丁基二甲基矽烷基）-7-去氧-Ae·7-紫杉酚； 2·-(Ν，Ν-二乙基胺基丙醢基）-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚； 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I----------^------ίτ-----.^ /f\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _B7五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2’-(N，N-二甲基甘胺釀基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚； 2’-(甘胺醣基）-7-去氧-Λ8·7-紫杉酚； 2’-(L-丙胺醣基）-7-去氧-Λ1*·7-紫杉酚； 2^(L-白胺醢基）-7-去氧-Λ8·7-紫杉酚； 2’-(L-異白胺醣基）-7-去氧-Λ0·7-紫杉酚； 2’-(L-異纈箄胺醢基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚； 2’-(L-笨基丙胺醯基）-7-去氧-Λ*»·7-紫杉酚； 2’-(L-脯胺醢基）-7_去氧-Λ8*7-紫杉酚； 2 ’ - ( L -離胺醢基）-7 -去氧-△ β * 7 -紫杉酚； 2’-(L-麩胺醚基）-7-去氧-Δ8·7-紫杉酚； 2’-(L-筋胺醢基）-7-去氧-Λ0*7-紫杉酚； 7 -去氧-Λβ·7 -紫杉萜（化合物16Ε); 10-乙藤基- Δβ·7-紫杉萜（化合物16D); Ν-去苄醯基-Ν-第三丁胺羰基-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚（ 化合物1 6 F ); Ν-2-雙去苄醚基-2-(鄱疊氮基）苄醣基-7-去氧-Λβ·7-紫杉萜； Ν-2 -雙去苄醢基- 2- (鄹叠氮基）苄醣基-10 -乙釀基-7-去 氧-△ β·7-紫杉萜； Ν-2-雙去苄醢基- 2-(鄰叠氮基）苄》基-Η-第三丁胺羰基 -7 -去氧-Λβ·7-紫杉酚； Κ-2-雙去苄醢基- 2-(鄰氣）苄醣基-7-去氧-Λβ·7-紫杉 萜； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 、1Τ 線 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（l6 ) N-2 -雙去笮醣基- 2- (鄰氛）苄醸基-10 -乙醯基-7-去氧-△ β · 7 -紫杉萜； Ν-2-雙去苄醣基- 2- (鄰氡）苄醢基-Ν-第三胺羰基-7-去 氧-△ β· 7-紫杉酚； Ν-2-雙去苄醣基- 2-(鄹甲氧基）苄醣基-7-去氧-Λ6·7-紫杉; N-2-雙去苄醣基- 2-(鄰甲氧基）苄醣基-10-乙醢基-7-去 氧-△ β · 7 -紫杉萜； Ν-2-雙去苄醢基- 2-(鄰甲氧基）苄醢基-Ν-第三丁胺羰基 -7 -去氧-△ β · 7 -紫杉酚； Ν-2 -雙去苄醢基- 2- (邮氰基）苄醯基-7-去氧-Δβ·7-紫 杉萜； Ν-2 -雙去苄醢基- 2- (鄰氰基）苄醯基-10 -乙醢基-7-去氧 -Δ β· 7-紫杉萜； Ν-2-雙去苄醢基- 2-(鄰氰基）苄醯基-Ν-第三丁胺羰基 -7 -去氧-△ β · 7 -紫杉酚； Ν-去笮醢基- N-(l-甲基-1-環己基醯基）-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚； Ν-去苄醢基-Η-Π-笨基-1-環戊基醯基）-7-去氧-△n 紫杉酚； Ν -去笮醢基-Ν -酞醢亞胺基-7 -去氧-△ β · 7 -紫杉酚； 去苄醯基-Ν-第三丁基胺基硫羰基-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚； Ν -去笮醯基-Ν -第三戊基氧羰基-7 -去氧-△ β · 7 -紫杉 -19- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I---------^------1Τ-----^ /Ϊ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401407 A7 B7 五、發明説明（i·7 ) 酚； N-去苄醣基新戊基氧羰基-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚 Ν-去苄醣基-Ν-(2-氛-1,1-二甲基乙基）氧羰基-7-去 氧-△ β·7-紫杉酚； Η-去苄醣基- Ν-(3-甲基-3-戊基）氧羰基-7-去氧- Δβ·7 紫杉酚； 3’-去苯基-3’-(2 -呋喃基）-7 -去氧-Λ»5*7-紫杉酚； 3’-去苯基-3’-(2-噻吩基）-7-去氧- Δβ·7-紫杉酚； 3'-去苯基- 3’ -(卜萘基）-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚； 3’-去苯基- 3’- (2-萘基）-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚； 3’-去苯基-3·-(4-甲氧基苯基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉 酚； 3’-去笨基-3’-(4-氛苯基）-7-去氧-Λβ*7-紫杉酚； 3’-去苯基-3’-(4-溴苯基）-7-去氧- Αβ·7 -紫杉酚； 3’-去苯基-3’-(3,4-亞甲基二氧苯基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚； 3’-去苯基- 3’- (3.4-二甲氧基苯基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚； 3’-去苯基- 3’- (4-硝基苯基）-7-去氧-Δ0·7-紫杉酚 3’-去苯基- 3’- (4-氟苯基）-7-去氧-Λ8·7-紫杉酚； Ν-去苄醣基- Ν-(4-溴苄醢基）-7-去氣-Λ3·7-紫杉酚； -20- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------------1^.------tr--------------------- 五'發明説明（功 A7 B7 ..*4·-* -去苄醣基- N-(4-甲基苄醸基）-7-去氧-△ 紫杉酚 去苄醣基-N-(4-第三丁基苄醣基）-7-去氧-Λβ·7-紫 杉酚； -去笮醣基-Ν-(4-甲氧基苄皤基）-7-去氧-△ β·7-紫杉 酚； Ν-去苄醯基-Ν- (4-氪苄 基）-7-去氣-△ β· 7-紫杉 去笮醣基-Ν- (4-氟苄 Ν-去苄醯基-Ν- (4-甲基 苯基）-7-去氧-△ β·7-紫杉酚； Η-去苄醢基- Ν-(4-氛苄醣基）-3’_去笨基- 3’- (4-氟笨 醣基）-3’_去苯基-3’- ( 4-氟苯 酚； 醯基）-7-去氧-△ β· 7-紫杉酚； 苄醢基）-3 ’ -去苯基-3 ’ - ( 4-氛 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -裝· 基）-7-去氧-△ β· 7-紫杉 去苄醣基-Ν- (4-溴苄 基）-7-去氧-△ β· 7-紫杉 去苄醯基-Ν- (4-甲基 苯基）-7-去氧-△ β· 7_紫 Ν-去苄釀基-Ν- (4-氟苄 基笨基）-7-去氧-Δ β·7-H-去苄醣基-Κ- (4-甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酚； 醣基）-3 ’ -去苯基-3 ’ - ( 4-氟苯 酚； 苄醣基）-3 ’ -去笨基-3 ’ - ( 4-氟 杉酚； 醢基）-3 ’ -去笨基-3 ' - ( 4-甲氧 紫杉酚； 苄醢基）-3 去苯基-3 ’- ( 4-甲 -紫杉酚； 醯基）-3 ’ -去苯基-3 ’ - ( 4-氯苯 酚； 氧基笨基）-7-去氧-△ ^ Ν-去苄醢基-Η- (4-氟苄 基）-7-去氧-△ β· 7_紫杉 Ν-去苄醯基- Ν-(4-氛苄皤基）-3’_去苯基- 3’- (4-氛苯 21- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 、1Τ -線 401407 A7 B7 五 '發明説明（19 ) 基）-7 -去氧-Δ β · 7 -紫杉酚； Ν -去苄醯基- Ν- (4 -溴苄醣基）-3’-去苯基- 3’- (4 -氛苯 基> -7-去氧-Δ β· 7-紫杉酚； Ν-去苄醯基- Ν-(4-第三丁基苄醣基）-3’-去笨基- 3’-( 4 -氛笨基）-7 -去氧-Δ0·7-紫杉酚； Ν-去苄醯基- Ν-(4-第三丁基苄醣基）-3’_去苯基- 3’-( 4 -氟苯基）-7 -去氧-Δβ·7-紫杉酚； Η-去苄醢基- Ν-(4-氛苄醸基）-3’_去苯基- 3’- (4-甲氧 基苯基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚； Ν -去苄皤基- Ν- (4 -溴苄醯基）-3’-去苯基-3’- (4 -甲氧 基苯基）-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚； Ν-去苄醢基- Ν-(4-第三丁基苄醢基）-3·-去笨基- 3· -( 4-甲氧基苯基）-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚； 去苄皤基- Ν-ί4-甲氧基苄醣基）-3’_去苯基- 3’-( 4-甲氧基苯基）-7-去氧-Λ®·7-紫杉酚； 和當該化合物含有酸性或鹼性官能基時，其》藥上可接 受之馥。 本發明亦提供一種製備式5之嗶唑啶之方法 1裝------訂--------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401407 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 其中 i是依如上所界定， 係選自Ci-Ce烷基* Ru為- (OCi-Cz烷基）„所取代之 苯基，其中η為1-3， 係邐自一群包括-c(o)h、-ntnCi-Cio烷基（較佳 地-c(0)c4-ce 烷基）、-c(0)笨基、W1、2或 3 個匕-% 烷基、（^-(：3烷氧基、鹵素、Ci-Ca烷硫基、三氟甲基、 c2-ce二烷基胺基、羥基或硝基所取代之-c(o)苯基、 -C(0)C(CH3)=CHCH3、-C(0)0C(CH3)3、-c(o)och2 苯基、 -S02-4-甲基苯基、-C(0)(CH2)3C00H、-C(0)-4-(S03H) 苯基、-c(0)-l-金»烷基、-C(0)0-3-四氣呋喃基、 -c(0)0_4-四氫醱喃基、-c(o)ch2c(ch3)3、C(0)C(CH3)3 、-烷基、-CitnNHCi-Ci。烷基、為 1、2或 3個匕-匕烷基、Ci-Ca烷氧基、鹵素、Ci-Cs烷硫基、 三氟甲基、c2-ce二烷基胺基或硝基所取代之- C(0)NHPh 、-c(0)c3-c8環烷基、-C(0)C(CH2CH3)2CH3、 -c(o)c(ch3)2ch2ci、-c(o)c(ch3)2ch2ch3、-c(o)-:i-笨 基-1-環戊基、-(：(0)-卜甲基-1-環己基、 -C(S)HHC(CH3)3、 -C(0)NHCC(CH3)3 或-C(0)NHPh， 其包括將式3之羥基胺
-23- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !-^*訂 *·^ -/|\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 其中IN和|{3是如上所界定，和R2係選自一群包括 -NHC(0)H、-NHCiOKi-Cio 烷基（較佳地-NHC(0)C4-C〇烷 基）、-NHC(O)笨基、Ml、2或 3 儷“-“烷基、Ci-Ca 烷氧基、鹵素、“-(：3垸硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基 胺基、羥基或硝基所取代之-NHC(O)笨.基、 -NHC(0)C(CH3)=CHCH3、 -NHC(0)0C(CH3)3、 -nhc(o)och2 苯基、-NHS〇2-4-甲基笨基、-nhc(o)(ch2)3cooh、 -NHC(0)-4-(S03H)苯基、-HHC(0)-1-金剛烷基、 -NHC(0)0-3-四氫呋哺基、-HHC(0)0-4 -四氫«喃基、 -NHC(0)CHZC(CH3)3 ' -NHC(0)C (CH3)3 ' -NHC (0)OCa-Ci〇 烷基、-NHntnNHCi-Cio烷基、為1、2或3個“-(：4烷基 、Ca-C3烷氧基、鹵素、“-Cs烷硫基、三氟甲基、 C2-Ce二烷基胺基或硝基所取代之-NHC(0)NHPh、 -NHC(0)C3-Ce 環烷基、-NHC(0)C(CH2CH3)2CH3、 -nhc(o)c(ch3)2ch2ci 、 -nhc(o)c(ch3)2ch2ch3、 -NHC(0)-1-苯基-1-環戊基、-NHC(0)-1-甲基-1-環己基 、-NHC(S)NHC(CH3)3、-nhc(o)nhcc(ch3)3 或 -NHC (0)NHPh , 與⑴式4A之多轚子笨甲醛
(0Ci-C2 烷基）n 或⑵式4之多電子之縮醛反應， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^--^------1T-----，終 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本肓) 五、發明説明（22)
Qr A7 B7 CHiOCrCz 烷基)2 (0Cl-C2烷基）η 其中η為1 - 3 。 此外，本發明係提供一種製備下式之方法
A 〔12'
其包括將式7之晖唑啶游離酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 裝 訂 -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 A7 B7 五、發明説明（23 ) 在脫水爾之存在下反應。其中R10及R14係相同或相異且 選自一群包括-CiOKi-Ce烷基（較佳為-C(0)CH3)、 -(MOiOCi-Ce 烷基、-C(0)0CH2CX3·其中 X 為鹵素、 -C(0)0CH2CH2SiR2o(其中 R2〇 為匕-“烷基），Rn 和 是依如上所界定。 本發明之化合物依画表A、A’、B、C和D所示之方法製備 〇 圖表A所示方法之起點係紫杉酚或紫杉酚類似物衍生物 A-l。A-1化合物與試_如三氟化二乙基胺基碲（DAST)、三 氟化二甲基胺基碕（甲基DAST)、二氟化雙（二甲基胺基 )碲、二氟化雙（二乙基胺基）硫或二氟化（二乙基胺基 )(二甲基胺基）硫之反應生成7-去氧-Δβ·7-類似物A-2 (圖表A-Ι ) Κ及7-去氧-7召，8召-亞甲基類似物Α’-2 ( 画表Α-Ε)與7-去氧-7氟類似物Α”-2(圖表A-Μ)。此較 佳方法是使用DAST或甲基DAST。與DAST或甲基DAST之反應 於無霣子溶劑如二氛甲烷（CH2CU)、氛彷（CHC13)、« 三氛甲烷（Freon 11«®)、乙二酵二甲醚（雙醚）、雙（ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-甲氧基乙基醚）（二雙醚）、吡啶、烴如戊烷、己烷或異 辛烷、四氫呋喃（THF)、苯、甲苯、二甲苯内進行。較佳 的溶劑為二氯甲烷。該反應可在-100T至100TC 或更高之 溫度範圃內進行。一般而言，反應在低溫如-78t!之條件 下開始，然後在更高的溫度如25它下繼績進行。反應Μ水 中止，粗產物Μ標準萃取方法分離，和Μ檷準層析方法和 /或Μ结晶純化。然後讓該程序產物Α-2於該吠況下反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401407 A7 ___B7 五、發明説明（24 ) 以去除任何保_基。例如，若[(2,2,2-三氛乙基）氧]羧基 (t「oc)遮蔽紫杉酚或紫杉酚類似物之羰基•用活化鋅於甲 酵-S酸溶液處理A-2(圖表A-Ι)以移去保護基且產生所欲 7 -去氧-△ β · 7 -紫杉酚或7 -去氧-△ β · 7 -紫杉酚類似物 Α-3(圖表Α-Ι)。[Α’-2(圖表A-H)與活化鋅在甲酵-醋酸 溶液内處理將除去保護基和產生所要的7-去氧- 7)8 -亞 甲基-紫杉酚或7 -去氧-7召，〆-亞甲基-紫杉酚類似物 /\’-3(_表八-11)。六"-2(圔表六-11)與活化鋅在甲酵-醋酸溶液内之反應將除去保護基和產生所要的7 -去氧-7-氟紫杉酚或7-去氧-7-氟紫杉酚類似物A ”-3 (圔表Α-Κ) 。1添加不同的保_基至紫杉酚或至紫杉酚類似物Μ及除 去如此之保護基之方法係記述於：Greene, T.W.和 P.G.M. Wuts, '"'Protective Groups in Organic Synthesis ,〃第2 版，10-142頁，Wiley ，紐約，1991 Ο 或者本發明之化合物（式I)可依陳等人•含環丙烷之 紫杉烷類似物經由未活化角甲基團之鄰基參與意外發現的 合成，Advance ACS Abstracts ，第 1 卷，第 2 期， 1 993年 7 月 15日，和 J. Org. Chem. 1 993，5_6_，4520 ( 1993年8月13日）中所掲示地，MDAST於二氯甲烷内處理 7-表紫杉酚類似物來加以製備。 本發明之化合物（式I)可依圖表A’、B 、C和D所示 之新_、改良的程序製備。3-疊氮基-2-羥基-羧酸酯1 可依文獻（見 Denis, J-N., Correz, A.， Greene, A.E. -27- 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210X297公釐) —裝 口 11 I -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（25 ) J. Org. Chem., 1 990, 55, 1957)中所述地製備。該等材 料可輕易地氫化成游雛胺2 ，但是該文獻有意地在叠氮化 物堪原之前Μ製備羥基醢化的中間物來避免此中間物。該 胺2係足夠稞定，Μ致在其分離和直接應用Κ製備Ν-釀化 的游離羥基化合物3上不會遣遇問题。化合物3已利用來 保護羥基、水解ft成酸，和直接與漿果赤撇素Β衍生縮合 或轉化後生成嗶畊嗣（歐洲專利0 428 376 A1號·美釀專 利436235號）。該等程序係明顯地拙劣，因為其需要大量 過量之醯化劑且通常不能超60X之達成。亦曾有使用j9-內醢胺中間物之程序，但其亦需要大量*量之試麵或導人 強蠊如LD A *而使得某些類似物很難合成且不合逋 (O.jima, I.； Habus, I.； Zhao, H.； George , G.I.,
Jayasinghe, L.R. J. Org. Chem., 1991, 56, 1681, R 洲專利0 400 971 A2號）。伴皤著羥基胺衍生物3之轉化 成之2位置上具2個非氫取代之晖唑啶之非常有效的縮合 程序係由 Commercon, A.; B'ezard, D.; Bernard, F · ; B o u r z a t , J . D .描述於 T e t r* a h e d r* ο n L e 11. , 1 9 9 2 , 33, 5 1 85和專利WO 92/09589號中。該縮合反應可達非常 高之產量*但除去保護基需高強酸，然而在去保護條件下 敏感的紫杉酚類似物被破壊。我們Μ多罨子之苯甲醛4 ， 而不以如上研究者所用之酮來形成嗶唑啶5 ，以修飾和改 良該程序。自苯甲醛4所衍生之噚唑啶係Μ非鏑像異構體 之潖合物生成，但在一些情形下已被分開，且該等非鏡像 異構體當在進行合成時，已顯示一樣地有用。該噚唑啶5 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I---------^------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ___B7_ 五、發明説明（26 ) 容易地水解成鹽6和酸7 。該酸係不安定，且需在製備後 立即使用。兩届嗶唑啶異構體在與保護的漿果赤黴素8之 縮合反應中一樣地有效，>乂生成高產量之嗶唑啶保護的紫 杉酚衍生物9 。更重要地，自多電子苯甲醛所得之兩涸哼 唑啶異構體在非常溫和的酸條件下容易地水解*而允許去 保護作用，不専致本發明主题之高度酸敏感的紫杉酚衍生 物如10或八0·7-紫杉酚類似物16之不想要的變換。有使用 多罨子醛Μ保護1，2 -二酵如二氧五圜之文獻，但無先前的 文獻使用如此之醛W保護2-羥基保護的胺。該去譲作用可 在g之噚唑啶和7 -保護的羥基兩者同時除去下或各別除去 下進行。附帶描述地為選定的胺甲酸酯類似物10之去保護 成游離胺Η (匾表B)。然後再轉化成多種胺蘧化的類似物 10° Μ «原將叠氮化物1縳化成胺2如在該技藝中已知地可 行。因此，該反應可以氫化在多種氫化》媒如鈀、鉑、铑 或釕之存在下進行。或者是，該墨氮化物可Μ與膦如三苯 基或三丁基膦處理，或Μ酸如鹽酸、硫酸、三氟醣酸或氫 溴酸在金麗如鋅、锇或錫之存在下而還原。反應可在溶劑 如乙酵、甲醇、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚或四氫呋喃和 其類似物内有效。胺2之轉化成其醢化衍生物3係有效地 以胺於吡啶或含三级胺如三乙基胺或乙基二異丙基胺之非 鹼性溶劑如二氛甲烷或四氫呋喃與醚化劑之處理。若3為 瞭甲酸酯時，2以如氛甲酸苄酯、2,2 ,2 -三氛乙氧基羰基 氛、二第三丁基二碳酸酯或其他在此技藝中已知的胺甲酸 -29- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） ---------^—^------ίτ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（27 ) 賄形成繭之試劑處理。若3為醢胺時· 2 Μ醯化爾如鹵化 醣基和醣基酸酐或其他在此技藝中已知的醣化劑處理。若 3為尿素或碴腺時· 2以如烷基或芳基異氣酸酯，烷基或 芳基異碕氰酸醋或其他在此技蓊中已知的尿素或硫腺形成 劑之試_處理。 羥基醢胺或胺甲酸酯3以與多電子苯甲醛或其縮醛如二 甲基或二乙基縮醛4和酸性觸媒如對甲苯磺酸、對甲苯磺 酸吡啶酯或其他在此技蕕中已知之酸性觸媒*如四氫呋喃 、甲苯、二氛甲烷或其他非質子溶劑之溶劑内處理，以轉 化成喟唑啶5 。多窜子笨甲醛之實例包括但不限於2-、 3-、4-甲氧基笨甲醛，2,4-、3,5-、2,5-二甲氧基苯甲醛 2,4,6-三甲氧基苯甲醛和4-乙氧基苯甲醛。較佳的笨甲醛 為2.4-二甲氣基苯甲醛。嗶唑啶形成通常以加熱至埋流而 蒸豳溶劑和放出之水或酵來進行。5之酯係Μ與_性或四 级胺之氫氧化物處理或Μ鐮性碳酸鹽或其他在此技藝中已 知的鴯，在如水、甲醇、乙酵或其他質子酸之溶劑内水解 成》6 。反應可在-78Τ至100¾ 間進行。產物6是穩定 的，且可Μ蒸發溶劑來分離，和K固體方式貯存•或該反 應可直接使用*以與酸之反應轉化6成酸7 。一般而言， 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7係由於分液漏斗内Μ適當酸如鹽酸、疏酸、硫酸氫鉀或 其類似物處理6之水溶液，和分配所要之酸至有機溶_如 乙酸乙酯、二氱甲烷、乙醚或其類似物*和蒸發該溶劑來 製備。所生成之酸7係足夠純和穩定，Μ用於下一個反應 ，但通常不夠穩定於長期貯存。酸7與漿果赤徽衍生物8 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 401407 at ___B7_ 五、發明説明（28 ) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 縮合，Μ與脫水劑形成酯9 。本程序最佳的係羰二亞胺如 二瓖己基羰二亞胺、二異丙基羰二亞胺、二對甲苯基羰二 亞胺或其類似物，Μ及鹸性觸媒，較佳地為4 -二甲基胺基 吡啶。反應通常於無質子溶劑如甲笨、苯、四氫呋喃、二 氣六園或其類似物内，在25¾至100C下進行。9形成之其 他可用的脫水程序例如K磺酸如K甲苯磺醮氛或苯確醢氛 ' 縳化7成其混合的_，或自脫水的6在草醣氛之存在下如 在此技g中已知地為了酸敏感之羧基•來形成酸之鹵化物 。啤唑啶9可去保護，因而保護的啤唑啶和在漿果赤微素 7位置之阻塞羥基之基團根據在7位置之保護基和反應條 件各別地任意除去或一起除去。若R14為酸不安定基團如 矽烷基醚時，然後嗶唑啶之水解可在湛和酸性條件下進行 ，且導致7位置去保護作用，直接生成10MZ。如此之轉化 條件包括於水性醋酸、0.01至0.1N水性酵酸在Ot：至50 TC 下或0 . 0 1至0 . 1 Ν酵酸在0 t 至5 0 t：下水解。或者，若在7 位置之保護不為酸不安定時*可在第2步驟除去。例如， 在位置7之三氱乙氧基羰基可Μ如在此技藝中巳知的堪原 作用自10ΜΥ (圖表Β)除去，Μ生成10ΜΖ。根據在10ΜΖ (圖表Β)之氮（即1{2或1?3)上保護基之本質，該保護基 可除去Μ生成11Ζ 。例如，當R2gPhCH2〇C(0)NH時，可Μ 溫和氪解離作用除去。如此之轉化條件包括Μ氫在金靨觴 媒如鉑上，於如乙酵或乙酸乙酯之溶劑内•在室溫和1至 3大氣壓之驢力下堪原。其他方法在此技蘸中係已知的。 生成的胺11Ζ可Μ如上所述轉化2至3的騸化程序再轉化 -31- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 ^01407 ^01407 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 __ _B7_ 五、發明説明（29 ) 成醣胺或胺甲酸酯10MZ (圔表B> 。產物10MZ可在2*羥基 上保薄Μ生成12MZ (圃表B)。例如，2’羥基可Μ三氯乙 氧基羰基氣於吡啶或其他芳族胺溶劑，或於含有三级胺鐮 之非_性溶劑如甲苯、二氛甲烷或四g呋哺内醢化。反應 可在-50t：至100C 下進行。如此醯化之其他方法在此技 藝中係熟知的。 紫杉酚、紫杉酚類似物10MZ (R1B為醣酸根或其他合適 的醣基部分）、漿果赤徽素U或漿果赤徽素11類似物8 (
Re為醋酸根或其他合迪的醣基部分）與肼之反應包括一種 製備10-去乙醯基紫杉酚、10-去_基紫杉酚類似物 (10MZ，R1S為H)、10-去乙釀基漿果赤緻素J[和10-去醣 基漿果赤徽素II類似物（8，1?*»為[1)之特別有利的方法。 雖然報導的方法（Samaranayake，’G.等人，J. Org. Chem., 1991, 56, 51 1 4)自此位置之紫杉酚或漿果赤徽素 结構上除去醢基*即以於甲酵内之溴化鋅·生成除所要的 去醯化產物之大量的其他產物，但是與肼之反應生成絕大 多數之所要的去醢化產物。反應可在室溫下於有機溶劑内 進行，和根據受質通常需少許時間如15分鐘或多至24小時 。反應較佳的溶麵係95X乙酵，和98X肼為較佳的試劑形 式0 本發明之化合物（式I )亦可由紫杉酚或紫杉酚類似物， 其在C-7具有良好離去基如（a)黃原酸甲酯-C( = S)SCH3, (b)重氮鎰離子先驅物如-NH2，（c)磺酯，-0S02R (其中 R 係基如-CH3，-CF3，-CeH4-(P)CH3，-CeH4-(P)-Br， -32- 本紙張Xj!逋用中國國家標準（CNS ) A4««格（210X297公釐） --------It------tT-----▲ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（3〇 ) -C e fU - ( P ) - H 0 2 ，或（d )鹵素之一，碘或溴（-I或-B r )來 製備。黃原酸甲酯一旦加灌（至約1〇〇至2001C )即進行脫去 反應而產生烯烴。C-7胺取代基一旦與亞硝酸（ΗΝ02)反應 使轉變成重氮结離子。重氮络離子自發性喪失氮等致由相 邮C-6質子喪失所形成7-碳陽離子以產生所欲烯烴 。當C-7磺酸酯溶於極性溶劑（如甲酵-水•乙酵-水， 三氟醏酸）即進行離子化而形成7-碳陽離子，接著喪失 C-6 W子而形成所欲之^°·7 -烯烴。藉加入非親核性_ ( 如碳酸鉀*碳酸氫鉀，1,4-二氰雑雙瑁[2,2,2]辛烷 (DABC0)1 至反 應介 質中可 加強C-7磺酸酯 之離子化。C - 7 碘化物或 溴化 物進 行離子 化且於極性溶銷 及金靨腰（特 別 是銀鹽如 醋酸 銀， 三氟釀 酸銀及三氟·化 銀）存在下形 成 7-碳陽離 子。 本發明 式I 化合 物[式 中Rl7不等於-C (0)CeHs]可依 Chaudhar y , A .G . 等J . A n. Chen. S o c ., 1994, 116, 4097-8之方法中所示圖D 之程序來製備C t (2R , 3S) _ 苯 基異絲胺酸甲基 酯（2)之製備 (2R, 3S)-3 -叠 氮基-2 -羥基-3-苯基 丙酸甲基酯（ 1 ，0 · 5 克 )在 10X Pd/C ( 0 · 1克）上，於 乙酵内，在大 氣 壓下氫化 1小 時° 反應經 «滹和蒸發生所 要胺。Mp 106 - 108TC ° NHR (CDC 1 3, THS) ： δ 2 .l(bs)； 3.80(s .3H)； 4.31 (, 2H)； 7.28-7.45 (b, 5H)。 鼪 12_—: (4S, 5R) -N-苄 醢基-2-(2,4-二 甲氧基苯基 -33- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） --------—裝------訂-----..線 /1, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 401407 at __B7_ 五、發明説明（31 ) 卜4-苯基-5-嗶唑啶羧酸甲基酯（5Aa和5Ab)之製備 N-苄醣基- /3-苯基異絲胺酸甲基酷（3A，0.5克， 1.67奄莫耳澹度）溶於無水THFU0毫升）和笨（10毫升） •且該溶液以2,4 -二甲氧基笨甲醛二甲基縮醛（4* 0.420克，1.98«莫耳瀠度）和對甲苯磺酸吡啶酗（12¾ 克）處理和溫至迴流。30分鐘後，反應冷至室溫和靜置遇 夜。然後再緩慢溫熱K在超遇1小時下蒸皤掉溶繭之1半 。TLC顯示在此時反應完成。反應在真空下濃縮且殘渣於 (5-95)甲酵-甲苯内填充之50克矽膠中層析。管柱以甲酵 -甲苯（5-95)溶析。收集12亳升之區分部。產物K混合 物之方式析出。因此，含5Aa和5 Ab之區分經組合和蒸發 。殘渣（0.90克）再於矽膠（100克）中層析。管柱以乙 醃乙酯-甲苯（15-85之500毫升，20-80之500毫升） 溶析。收集20毫升之匾分部且M TLC分析。各含5Aa和 5 Ab之區分經姐合和真空下蒸發。 較低極性的異構體5Aa 較低極性和較高極性的異構體5Aa和5Ab之混合物 較高極性的5Ab 異構體5Ab自EtOAc中结晶，以生成白色结晶（142亳克 * mp 138-141 ^ )。 5Aa之資料： TLC ：矽鏐，20X Et0Ac-80X 甲苯，Rr ： 0.50 αΗ HHRiCDCU； THS) ： δ 3.69(s, 3H)； 3.77(s, 3H)； 3.86is, 3H)； 4.93(d, 1H)； 546(brs, 1H)； -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I-------: A------IT------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（32 ) 6.28-6.37(«, 2H)； 6.90(s, 1H)； 7.03(d, 1H)； 7.15-7.55(丨，9)° 5Ab之資料： TLC:矽臛，20X Et0Ac-80S：甲笨，Rf: 0.41 NMR(CDC13; THS) ： 5 3.62 (bs , 3H)； 3.75(brs, 6H)； 4.65(d, 1H)； 5.68(bs. 1H)； 6.2-6.5(b, 2H)； 6.8-7·55(·, 11H)° UV：EtOH； 229(16,000), 277(3.240), 281sh(3,170)
O 元素分析：理論值：C 69.79; H 5.63; N 3.13。 苜驗值：C 69.61; H 5.61; N 2.93。 製_1丄—：（45,51〇-卜苄基-2-(2,4-二甲氣基笨基）-4-笨 基-5-啤呻啶羧酸钾鹽6Ab之製備 (4S, 5R)-H-苄基-2-(2,4-二甲氧基笨基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸甲基酯（製備2 ，5Ab，355毫克，0.79奄莫耳 馕度）溶於9毫升甲醇中。水（ 35 0微升）和碳酸鉀（ 155毫克，1.12亳莫耳濃度）加入至溶液中。攪拌5小時 後，無固體殘留且TLC指出非常少之甲基酯殘留。溶劑在 真空下濃縮和水（10毫升）加入至油中。溶液經冷凍乾埭 留下含有374毫克鉀鹽之5 00奄克娀毛狀白色粉末。 TLC:矽膠 60，1:2 EtOAc:己烷，Rf:原點。 製備4 ： 7-TES-漿果赤徽素I -13-(4S, 5R)-H-苄醢基 -2-(2,4-二甲氧基笨基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸醏 (9AbA)之製備 -3 5 _ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210X297公釐） ----------1^------tT------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4〇ί4〇7 Α7 ____Β7______ 五、發明説明（33 ) (4S. 5R)-N-苄醣基-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基 -5-晖唑啶羧酸鉀鹽（6Ab，製備3 ，91.4奄克，約0.15毫 弩耳濃度）於乙酸乙酯之溶液M 5S：水性KaHS〇4清洗。乙酸 乙酯溶液經脫水，和蒸發留下相對應之酸7Ab 。殘渣溶於 二氛甲烷（0.8毫升）和甲苯（1.75毫升），及與7-三乙 基矽烷基漿果赤徽素B (68毫克）姐合。混合液M4-二甲 基胺基吡啶（6.3毫克）和1,3-二環己基羰二亞胺（34« 克）處理。反應熱至801下90分鐘•冷卻、過濾和於矽膠 中Μ乙酸乙酯-己烷混合液雇析。可得86Χ產量之耩合產 物 9 Ab Α。 NMR(CDCl3, TMS) ： δ 0.58im, 6H)f 0.90 (.), 1.73 (s, 3H)； 1.87(in, 1H)； 2.03(n, 3H)； 2.17(bs, 3H); 2.20 (s , 3 H ) ; 2 · 2 3 ( m . 2 H ) ; 2 . 5 0 (m . 1 H ) ; 3.7 8 ( b s , 3 H ); 3.80(s. 3H)； 3.85(d, 1H)； 4.13(d, 1H)； 4.27(d, 1H)； 4.50(m, 1H)； 4.90(m, 2H)； 5.63(bs, 1H)； 5.68 (d, 1H)； 6.25-6.48 (m, 3H)； 6.50(s, 1H)； 6.86(s, 1 H ) ; 7 · 0 9 (in, 1 H ) ; 7 . 1 5 - 7 . 6 5 ( m , 1 3 H ) ; 8 ‘ 0 5 (d , 2 H )。 製備5 :紫杉酚 < 化合物10AA)之製備 7-TES-漿果赤嫌素 I -13-(4S, 5R)-N-苄醢基- 2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸酯（9AbA)M攫拌於 0.1莫耳濃度HC1於甲醇中10分鐘去保護。以乙酸乙酯稀 釋後，溶液Μ 58! NaHC〇3清洗、脫水和蒸發。產物以矽膠 上之管柱曆析法於丙嗣-己烷混合液内純化。質子和碳 H MR資料與天然紫杉酚一模一樣。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------：------^------0 w (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 製-備.6 — : (4S，5R)-N-Boc-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯 基-5-嗶唑啶羧酸甲基酯（5Ba和5Bb)之製備 N-Boc-/3-苯基異躲胺酸甲基g|(3B) (0.5克，1.69¾ 莫耳湄度）溶於無水THFilO毫升）和甲苯（10毫升），且 漘縮至乾涠K除去任何结晶水。然後殘渣溶於無水THF ( 10毫升）和溶液M2,4 -二甲氧基苯甲醛二甲基縮醛（4)( 0.425克，2.0奄奠耳濃度）和對甲苯磺酸吡啶酯（12毫 克）處理，及溶液溫至迴流。30分鐘後，反應冷至室溫且 靜置過夜。然後再溫至迴流3小時。反應經TLC檢測為未 完成。然後反應熱至85¾，W蒸豳掉約2/3之THF 。然後 加入新鲜THF(10毫升）和縮醛（200奄克 > ，及反應再酒 流2小時。TLC顬示在此時反懕完成。反應在真空下濃縮 ，巨殘渣於Π5-85)丙酮-己烷内填充之1〇〇克矽膠中層 析。管柱W丙_ -己烷（15-85之500毫升和20-80之 5 00毫升）溶析。收集20毫升之區分部。所要的產物異構 髁以混合物方式析出。含有5Ba和5Bb混合物之區分經姐 合和在真空下濃縮留下白色泡沫物。泡沫物再於填充之 100克矽膠中層析，和Μ (10-90) EtOAc-甲苯溶析。20毫 升之區分部經收集和M TLC分析。如此分鐮出34毫克較低 極性的異構體5Ba、187毫克較低極性和較高極性的異構體 5Ba和5Bb混合物及500毫克較高極性的異構體5Bb。 異檐體5Bb自EtOAc-己烷中结晶生成白色结晶（ 378毫 克）〇 異構體之混合物亦自EtOAc -己烷中结晶生成结晶的5Bb -37- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） I--------1^.------1T------^ Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40140^ A7 B7 五、發明説明（35 ) (113毫克），其纯度與母液中自異構體5Bb结晶作用所 得者M TLC所測相近。該等結晶物和母液然後姐合，再自
Rt.OAc -己烷中结晶，Μ生成更纯的5Bb (160毫克）。 5Ba之資料·· TLC:矽膠 60， 10* EtOAc-90X甲苯，: 0.44。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ; T M S ) : δ 1 . 2 6 ( s , 9 H> , 3 · 8 0 (s , 3 Η )， 3.84(s, 3H)； 3.85(s, 3H)； 4.86(d, 1H)； 5.24(s, 1H); 6.40(dd, 1H); 6.47(d, 1H)； 6.72(s, 1H)； 7.12 id, 1H)； 7.30-7.43(m, 3H)； 7.53(d, 2H)° 5Bb之資料： TLC ：矽膠 60，10J! Et0Ac-90!«甲笨，Rf: 0.38。 XH NMRiCDCU； TMS) ： δ 1 . 10 (s , 9H), 3.52(bd, 3H)； 3.81(s, 3H); 3.87(s, 3H); a4.54(d, 1H); 5.43(bs, 1H)； 6.48(s, 2H)； 6.81(bs, 1H)； 7.13(bs, 1H)； 7.30-7·48 (m，5H)。 IIV ： EtOH； 233 il0,600), 260sh(1010), 277 (2840), 281sh (2680) ° 元素分析：理論值：C 65.00;H 6.59; N 3.16。 實驗值：C 64.86; H 6.42; N 3.24。 製備 7 ： (4$,51〇-«-8〇(：-2-(2,4-二甲氧基笨基）-4-笨 基-5-嗶唑啶羧酸鉀鹽（6Ba)和其游離酸7Ba之製備 100毫克（0.23奄莫耳滬度）量之（4S, 5R)-N-Boc-2- (2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-晖唑啶羧酸甲基酯（製 備6 ，5Ba)在室溫及氮氣下於3毫升MeOH内攪拌。加入 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )六4洗格（210X297公釐） I---------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（36 ) 0.〗毫升水和43奄克（0.31奄莫耳濃度）碳酸鉀。1小時 後，TLC顯示無起始物殘留。貯於冷凍櫃内過夜。第二日 早上溶繭蒸發W生成（4S, 5R)-H-Boc-2-(2,4 -二甲氧基苯 基）-4-笨基-5-嗶唑啶羧酸鉀鹽（6Ba)。殘渣於二氛甲烷 和含0.9毫升1當量灃度HC1之水之間分配。液層經分離 ，且水層Μ二氱甲烷再萃取。有櫬層經姐合，以硫酸納脫 水和蒸發。此殘留白色固體之（4S, 5R)-N-Boc-2-( 2,4-二甲氣基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸（7Ba)。 TLC (砂膠 60) : 20X Et0Ac-80X 己烷-2X HOAc: 0 . 07 〇 NMR(CDC13； TMS) ： 51.26(s, 9H)； 3.76(s, 6H)； 4 . 7 7 (s，1 H ) ; 5 · 3 4 (s，1 H ) ; 6 . 3 3 - 6 . 4 5 (d，2 H ); 6.60(s, 1H) ； 7.07-7 . 16 (d . 1H)； 7.24-7.40 C·, 3H)； 7.42-7.54 (d，2H) ° 製: 7-TES-漿果赤徽素 B -13-(4S, 5R)-N- Boc-2-( 2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸_ (9BaA)之製 備 0.23毫奠耳濃度董之（4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-二甲氧基 笨基）-4-笨基-5-嗶唑啶羧酸（製備7 ，7Ba)溶於1.5奄 升二氡甲烷-3毫升甲笨中。其中加入106毫克（0.15毫莫 耳濃度）7-TES-漿果赤黴素I(8A)、11毫克（0.09奄莫耳 湄度）DMAP和49奄克（0.24毫莫耳濃度）DCC 。反應在氮 氣下播拌，且熱至75 1C下90分鐘，然後冷至室溫。所生成 的尿素副產物以過濾除去，和濾液在真空下蒸發。殘渣於 -39- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 401407 A7 __B7_ 五、發明説明（37 ) 20克矽膠中層析，M30-70 EtOAc-己烷溶析。收集5毫升 之區分部，其MUC分析。區分17-34含有所要的產物， 經組合後蒸發。可得白色固體之7-TES-槳果赤徽素B -13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-啤唑啶羧酸酯（9BaA)。 TLC ：矽膠 60， 30* Et0Ac-70*己烷· Rr ： 0.56° 質譜（FAB, b/z)1112, 1012, 874, 328, 284, 115, 1 05, 87 〇 XH NMR(CDC13*. TMS) ： δ 0. 52-0.66 (·, 6H)； 0.85-1.00(m, 9H)； 1.80-1.93 (*, 1H)； 2.15is, 3H)； 2.20 (s. 3H); 2.21-2.30(», 1H); 2.40-2.54 (m, 1H); 3.82 (s . 3H) ; 3.87(s, 3H) ; 3.81 (d , 1 H ) ; 4.10(d, 1H); 4.26(d, 1H); 4.49U. 1H); 4.83-4.93 (m, 2H); 5.31 (d, 1H)； 5.67(d, 1H)； 6.29(t, 1H)； 6.38-6.53(*, 3H); 6.69(s, 1H)； 7.13(d, 1H)； 7.29-7.65(m, 8H); 8.05 (d . 2H)〇 製: 13-(N-B〇c-/8-苯基異絲胺醯基）-漿果赤饊素jj (10BA)之製備 0.1莫耳澹度HC1溶液自0.071毫升乙醯基氯和9.929 奄升之MeOH製備，在使用前靜置30分鐘。 於57毫克（0.051毫莫耳滬度）7-TES-漿果赤徽素J -13-(4S. 5R)-N-Boc-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基 _5_ 啤唑啶羧酸酯（製備8 ，9BaA)中在氮氣下K攪拌加人 0. 5毫升Μ上之甲酵性HC1溶液。反應在75分鐘後以Tu -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------_裝------訂------線 -/1.. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) 鼷示其完成。反應液於乙酸乙酿-5X碳酸氫納間分配。液 層經分開，且水層Μ乙酸乙酯再萃取。有機層纆姐合，以 碲酸納脫水，和在真空下蒸發。 粗產物於10克矽膠中層析，Μ50-50乙酸乙酯-甲苯溶 析。收集2毫升之區分部，其KTLC分析。纯產物經發費 於區分19-42 ，组合後蒸發。可得白色固體之13-(H-Boc -/3-苯基異躱胺釀基）-漿果赤黴素B (1 OB A)。 TLC ：矽膠 60，50-50 EtOAc-甲苯，： 0.38° 質譜（FAB) : (M + H)實驗值：850.3680; CeHeeiUOw 之 琿論值為 850.3650, m/z 794, 569. 509, 105, 57。 1 Η N M R ( C D C 1 3 , T M S ) : δ 1 . 1 4 (s , 3 Η ) ; 1 . 2 7 (s , 3 Η> ; 1.33(s, 9H)； 1.67(s, 3H)； 1.84(s, 3H)； 2.24(s, 3 Η ) ; 2 · 3 8 (s , 3 Η ) ; 3 . 4 4 (d , 1 Η ) ; 3 . 8 1 ( d , 1 Η ) ; 4 . 1 7 (d , 1 Η ) ; 4 . 3 0 (d , 1 Η ) ; 4 · 4 1 ( m , 1 Η ) ; 4 . 6 3 (b s , 1 Η ); 4.95(d, 1H)； 5.26(bd, 1H)； 5.43(bd, 1H)； 5.67(d, 1H)； 6.23(t, 1H)； 6.28(s, 1H)； 7.27-7.45 (m , 5H)； 7.50it, 2H)； 7.62(t, 1H)； 8.11(d, 2H)° 製備 10 : (4$,51〇-»-8〇(：-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基 -5-嗶唑啶羧酸鉀鹽（6Bb)之製備 US, 5R)-H-Boc-2-(2,4-二甲氧基笨基）-4-苯基-5-啤 唑啶羧酸甲基酯（製備6 · 374毫克，0. 84毫莫耳澹度） 於MeOH( 10毫升）之溶液在氮氣及室溫下攪拌，且Μ水（ 0.37毫升）和碳酸鉀（161毫克，1.17毫莫耳濃度）處理 。2小時後，TLC顯示反應約70¾完成。攪拌過夜後，反 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） ---------------ίτ------線 y(. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（39 ) 應經發费已完成。溶劑蒸發後，殘渣溶於10毫升水和冷凍 乾嫌。此留下含有（4S, 5R)-H-Boc-2-(2,4-二甲氧基苯基 )-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸鉀鹽（6Bb，393毫克）之507毫 克城毛狀白色固體。 TLC :矽膠 * 20X Et0Ac-80S!己烷，:原點。 脚谌 1 1 : 7-TES-漿果赤徽素 H -13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2.4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸酷 (9BbA)之製備 0.12奄莫耳湄度量之粗（4S, 5R)-H-Boc-2-(2,4-二甲氧 基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸鉀鹽（製備10，6Bb)於 乙酸乙賭-5S：硫酸氫納間分配。液層經分開，且水層Μ乙 酸乙醗再萃取。有機層經组合、Μ硫酸鎂脫水和在真空下 蒸發。 所生成的酸7Bb溶於0.8毫升二氛甲烷-1.5毫升甲苯， Μ及53毫克（ 0.076毫莫耳濃度）7-TES-漿果赤黴素BI ( 8A，見 Denis, J.-Ν.ί Greene, A.E.; Guenard, D.; Gueritte-Vogelein, F.； Mangatal, L.； Potier, P. J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 8，11 0 , 5 9 1 7 )、6 奄克（0 ‘ 0 9 4 毫莫耳潇度）4-二甲基胺基吡啶（DMAP)和25毫克（0.12毫 莫耳濃度）二環己基羰二亞胺（DCC)。反應在氮氣下攪拌 ，且熱至751：下90分鐘。冷至室溫，和濾去尿素副產物。 濾液在真空下蒸發。 殘渣於15克矽膠中層析，M30-70 Et0Ac-己烷溶析。收 集7毫升之區分部，其KTLC分析。區分16-38含有該產 -42- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X 297公嫠） ----------ά------.玎------猓 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 401407 A7 _B7_ 五、發明説明（4〇 ) 物，經組合後蒸發。可得白色固體之7-TES-漿果赤徽素I -1 3-(4S , 5R )-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基笨基）-4-笨基-5-晖唑啶羧酸酯（9BbA)。 TLC ： 5^ 0 60 · 30¾ EtOAc-70* 己烧，Rf ： 0.33° 質譜（FAB, m/z)1112, 1012, 384, 328· 284. 115, 105 , 87 , 57 ° XH HHRiCDCU； TMS) ： δ 0 . 50-0 . 61 (m , 6H)； 0.84-0.97(m, 9H)； 1.08(s, 9H)； 2.21(s, 3H)； 3.67(d, 1H)； 3.80(s, 3H)； 3.90(s, 3H)； 4.07(d, 1H)； 4.23( d, 1H); 4.40(m. 1H)； 4.53(bd, 1H)； 4.87(d, 1H); 5.44(bd, 1H)； 5.60(d, 1H)； 6.34(s, 1H)； 6.44(bs, 1H)； 6.48(s, 1H)； 7.20(bs, 1H)； 7.30-7.50(m, 7H)； 7.60 (t, 1H) ; 8.01 (d, 2H)。 製備丄2: 13-(N-Boc-/3 -苯基異躲胺ffi基）-漿果赤徽素I (1 0 B A )之製備 0.1莫耳澹度HC1溶液自0.071毫升乙醢基氯和9.929 毫升MeOH製備，靜置30分鐘後使用。 於45奄克（ 0.040奄荑耳濃度）7-TES-漿果赤嫌素H -13-US, 5R)-N-Boc-2-(2,4-二甲氧基笨基）-4-笨基-5-嗶唑啶羧酸酯（製備ll，9BbA)内在氮氣下播拌加入 0.3 95毫升Μ上之甲酵性HC1溶液。反應在20分鐘後Μ TLC顧示其完成。
30分鐘後，反應液於乙酸乙酯-5S!碳酸氫納間分配。液 曙經分開，且水簡K乙酸乙酯再萃取。有機層經姐合，K -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 經濟部中央榡準局員工消費合作社印装 A7 B7 五'發明説明（α) 蹄酸鎂脫水，和在真空下蒸發。 相奄物於5克矽膠中層析，M50-50乙酸乙酯-甲苯溶 构。收集5毫升之區分部，其M TLC分析。純產物係發費 於區分5-12，經姐合後蒸發。可得白色固驩之13 -(N-Boc -苯基異絲胺醣基）-漿果赤徽素I (10BA)。 TLC ：矽膠 60» 50-50 EtOAc-甲苯，Rr *· 0.42° XH NMR(CDC13, TMS)： δ 1 . 15 (s , 3H)； 1.27(s. 3H)； ^33(8. 9H)； 1.68(s, 3H); 1.85(s, 3H)； 2.25(s, 3H); 2.38(s, 3H)； 3.44id, 1H)； 3.80(d, 1H)； 4.17(d, 1H)； 4.30 (d, 1H)； 4.41(β, 1H)； 4.62(bs, 1H); 4.95(d, 1H)； 5.26(bd, 1H)； 5.43(bd, 1H); ^.67(d, 1H)； 6.23(t, 1H); 6.29(s, 1H)； 7. 13-7.45 (m , 5H)； 7.49(t, 2H)； 7.62(t, 1H)； 8 · 1 Ud , 2H ) ° 製傲11: 7- (2.2,2 -三氛乙氧基羰基）-漿果赤徽素I -13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2.4 -二甲氧基苯基）-4 -苯基- 5-吗唑啶羧酸酯（9Bab，9BbB)之製備 0.39毫莫耳濃度量之（4S，5R)-N-Boc-2-(2,4-二甲氧基 笨基）-4-笨基-5-嗶唑啶羧酸鉀鹽（6Ba, 6Bb)於乙酸乙酯 -5X硫酸氫納間分配。液層經分開和水層Μ乙酸乙酯再萃 取。有機層經組合，Μ硫酸納脫水和在真空下蒸發。 殘留的酸7Ba，7Bb在氮氣下以攪拌溶於2毫升二氯甲烷 -6毫升甲苯中。於此中加入187毫克（0.245毫莫耳濃度 )7-(2,2,2-三氛乙氧基羰基）-漿果赤撇素H (8B，見例 -44 - I紙張尺度適用中「國國家揉牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------------β------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) 如 Mangatal. L.; Adeline, Μ. T.; Guenard， D.;
Guerit. te-Vogelein, F.； Potier, P. Tetrahedron 1 989, 45, 41 77)，接著加入22毫克（0.18奄莫耳濃度） DAMP和80毫克（0.39毫莫耳灌度）DCC 。在添加完成後， 屎素副產物開始沈澱出來。熱至80t：下70分鐘，以TLC檢 杳反應。冷至室淹後，固體烴濾掉，和濾液在真空下蒸發 。枏產物於50克矽膠中層析，以400毫升30-70、200奄升 40-60、100毫升70-30乙酸乙酷-己烷瑢析。收集15奄升 之區分部，其以TLC分析。K下之區分經姐合和在真空下 蒸發，以生成白色固體。
區分14-20 ，較低極性的異構體9BaB
區分2卜26 ，混合的異構體9BaB，9BbB
區分2 7 - 3 2 ，較高極性的異構Si 9 B b B 區分37-44 ，起姶酵8B之回收 異構體9BaB之資料： TLC:矽膠60，40-60乙酸乙酯-己烷，Rf: 0.67。 NMRiCDCU, TMS) ： δ 1 . 26 (s) ； 1.82(s, 3H)； 2.12 (s，3 H ) ; 2 · 1 9 (s , 3 H ) ; 2，5 8 ( m，1 H ) ; 3 . 8 1 (s , 3 H ); 3.91(s, 3H)； 3.97(d, 1H)； 4.13(d, 1H)； 4.28(d, 1H)； 4.66(d, 1H)； 4.92(m, 2H)； 5.03(d, 1H)； 5.36 (d, 1H); 5.63(n, 1H); 5.67(d, 1H); 6.32U, 1H); 6.40(s, 1H); 6.51 (d, 1H); 6.69 (s, 1H); 7.16 (d, 1H)； 7.37-7.62 (m , 8H)； 8.02(d, 2H)〇 異構體9BbB之資料： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------'裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 401407 A7 B7 五、發明説明（43 ) TLC :矽膠60 · 40-60乙酸乙酯-己烷，: 〇. 55。 NMR(CDC13, THS) 5 2.17 (bs) ； 3.47(m)； 3.79-3.94(m)； 4.08(d)； 4.27(d)； 4.54(m)； 4.65(b)； 4.89 (d)； 5.01(ra)； 5.40(m)； 5 . 5 0 (in ) ； 5.62(d)； 6.24(bs) ;6.49(bs)； 7.37-7.65(m)； 8.03(d) ° 製備..1-4:7-(2,2,2-三氛乙氧基羰基）-13-(衫-8〇<：-卢-苯 基異絲胺醢基）-橥果赤徽素H 10BB之製備 0.1莫耳澹度HC1於MeOH之溶液自0.071毫升乙醯基氛 和9. 929毫升MeOH製備，和靜置30分鐘後使用。 252毫克（0.216毫奠耳濃度）量之7- (2,2,2-三氱乙 氣基羰基）-漿果赤黴素 U -13-(4S, 5R)-H-B〇c-2-(2,4-二 甲氣基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸醏（製備13，9BaB， 9BbB)在氮氣及室溫與2.2毫升Μ上之0.1莫耳湄度HC1 於MeoH之溶液攪拌。反應接著MTLC檢査，但20分鐘後尚 未完成，加人另一儸0.5毫升HCI溶液和反應繼績15分鐘 〇 反應液然後以乙酸乙酯稀釋和Μ 5«碳酸氫納清洗。液層 經分開後，水層以乙酸乙酯再萃取。有機層經姐合、Μ硫 醆納脫水和在真空下蒸發。粗產物於30克矽膠中曆析，以 200毫升35-65和300毫升40-60乙酸乙鹿-己烷溶析。 收集5毫升之區分部，其KTLC分析。區分25-54含有純 產物，經姐合後，在真空下蒸發，Μ生白色固體之7-( 2,2,2-三氢乙氧基羰基）-13-(^〇<;-々-苯基異絲胺醢基 > -漿果赤徽素Β 10ΒΒ 。 -46- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------------、訂------線 一 C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) TLC :矽膝60，40-60乙酸乙酯-己垸· : 0.36。 質譜（FAB, b/z)(M+H)在 1024, 1026, 1028; (M+H)之實 驗值在1024.2656, CufUTCUNiOa之理論值為 1024.2692； 1024, 968, 924, 743, 683. 105, 57〇 ^ HMR(CDC13, TMS)51.17(s, 3H)； 1.24(s, 3H)； 1.34(s. 9H)； 1.83(s, 3H)； 1.91(s, 3H)； 2.17(s, 3H)； 2.39(s. 3H)； 2.62(n, 1H)； 3.60(d, 1H)； 3.94( 1H); 4.16(d, 1H); 4.30(d. 1H); 4.63和5.04(2夂 2H)； 4.62(bs, 1H)； 4.95(d, 1H)； 5.26(bd, 1H)； 5.45-5.60(m, 2H); 5.66(d, 1H); 6.20(t, 1H); 6.36( s, 1H); 7 . 24-7 . 44 (in, 5H)； 7.49(t, 2H)； 7.61(t, 1H) ; 8.08 (d, 2H) ° 製丄5_: 13-(H-B〇C-；S-苯基異絲胺醢基 >-漿果赤黴素I (108点）和其7-(2.2-二氛乙氧基羰基）-13-(卜8〇(：-/3-苯 基異絲胺醢基）-澳果赤徽素I 10BG之製備 150毫克（0.146毫莫耳濃度）量之7- (2,2,2-三氛乙 氣基羰基）-13-(N-B〇C-/3 -苯基異絲胺醯基）-漿果赤«素 1 (製備14，10BB)在室溫及氮氣下於13.5奄升》^011和 1.5毫升HO Ac内攪拌。於其内加人150毫升活化鋅和反應 熱至50T!下60分鐘。反應接著KTLC檢査，和加人4份 150毫克鋅，且在每次添加後加熱45分鐘。反應液經過濾 和濾液在真空下蒸發。殘渣於二氛甲烷-水間分配。液層 經分開後，水層Μ二氛甲烷回萃取。有機層經姐合後，K 碕酸納脫水和蒸發。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） —----------- 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（45 ) 袒奎物於20克矽膠中蘑析，Μ 200毫升60-40和200毫 升70-30乙酸乙酷-己烷溶析。收集5 «升之區分部，其 M TLC分析。Κ下之區分經組合和蒸發•以生成白色固體 0 區分9-13，7- (2,2-二氛乙氧基羰基）-13-(N-BOC-冷-笨基異躲胺醯基）-漿果赤徽素lII10BG。 區分14-44 ，13-(N-Boc-;S -苯基異絲胺醢基）-漿果赤 徽素 I Π 0ΒΑ)。 7-(2,2-二氛乙氧基羰基）-13-(^<-8〇(：-/3-笨基異絲胺醣 基）-漿果赤撇素HI 10BG之資料： TLC:矽膠60，50-50乙酸乙酯-己烷，Rr: 0.81 (此產 物和超始物在此TLC系统一同展開）。 HMR(CDC13. TMS) ： δ 1.17 (s , 3H)； 1.24(s, 3H)； 1.35(s, 9H); 1.61(s, 3H); 1.81(s, 3H); 2.19(s, 3H) ; 2 · 39 ( s , 3H ) ; 2.52 - 2·68 (m, 1H> ; 3.37 (d , 1 H ); 3.92(d, 1H)； 4.16(d, 1H)； 4.32(d, 1H)； 4.53(n, 2H)； 4.63(bs, 1H)； 4.95(d, 1H)； 5.26(bd, 1H)； 5.40(bd, 1H)； 4.48(ra, 1H)； 5.67(d, 1H)； 5.96(b, 1H)； 6.20(t, 1H)； 6.45(s, 1H)； 7.28-7.44(b, 5H)； 7.50(t, 2H)； 7.62(t, 1H) ； 8.10(d, 2H)〇 1 OBA之資料： 1^(：:矽膠60，50 -50乙酸乙酷-己烷，1^:0.32。 ΛΗ NMRiCDCU, TMS) ： δ 1 . 14 (s, 3H)； 1.24(s, 3H)； 1.32(s, 9H)； 1.67(s, 3H)； 1.84(s, 3H)； 2.23(s, -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------、tT------^ 'W (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（牡） 3 Η ) ; 2 . 3 7 ( s . 3 Η ) ; 2 . 4 4 - 2 . 5 9 ( m , 1 Η ) ; 2 . 6 4 (b d , 1 Η ); 3.70(bs, 1H)； 3.78(d, 1H); 4.15(d, 1H)； 4.28(d, 1H)； 4.40(m. 1H)； 4.61(bs, 1H)； 4.94(d, 1H)； 5.25 (bd, 1H)； 5.57(bd, 1H)； 5.65(d, 1H)； 6.22(t, 1H)； 6.29(s, 1H); 7.24-7.44(n, 5H); 7.48(t, 2H); 7.60( t. 1H) ; 8.08 (d , 2H ) ° 製._備.丄6..: 7,10-雙-Troc-漿果赤徽素H -13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-二甲氣基笨基）-4-笨基-5-嗶唑啶羧 酸醏（9BbC)之製備 粗（4S, 5R)-N-B〇c-2-(2,4-二甲氣基苯基卜4-苯基 -5-啤唑啶羧酸鉀鹽（製備10· 6Bb)(0.08 9奄莫耳濃度） 於EtOAc-5!K NaHStU間分E。液層經分開，和水層Μ EtO Ac再萃取。有機層經組合，Μ硫酸钠脫水和在真空中 蒸發。留下（4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-笨 基-5-啤唑啶羧酸（7Bb)。殘渣在氮氣及室溫下於二氛甲 烷（0.8毫升）和甲苯（1.5毫升）内播拌。於其内加入 7,10-雙-Tr〇c-10-去乙醯基漿果赤徽素I (8C，見例如 Senilh, V . ； Gueritte-Vogelein, F. ； Guenard, D.； Colin, H.； Potier, P.C.R. Acad. Sci. Paris 1984 299, 4177) ，50毫克，0.056毫莫耳澹度。生成的溶硖 以4-二甲基胺基吡啶（5毫克，0.04毫莫耳澹度）和 1,3-二環己基羰二亞胺（18毫克，0.087毫莫耳濃度）處 理，然後熱至75t： (25分鐮）。15分鐘後TLC分析顗示反 應已完成。 -49- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------^------、1T-----0 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（47 ) 沈澱的二瑁己基脲經濾掉。濾液塗布上矽膠（1克）和 於矽膠（10克）中層析，MEtOAc-己烷（30-70)溶析。收 集4毫升之區分部，其以TLC分析。區分16-42含有該產 物，經姐合後，在真空下蒸發。如此產生白色固體之 7, 1.0-雙- Troc-漿果赤徽素 II -13 - (4S, 5R) - N-Boc-2-( 2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-晖唑啶羧酸酯（9BbC)。 TLC(W 膠60): 40X Et0Ac-60X己院，Rf: 0.56。 質譜（FAB, b/z)1304, 1306, 1308 (M+H)， 1204， 875, 683, 384, 328· 284, 105 (酿），57。 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -裝· 1 Η NHR (CDC 13; TMS) ：δ l .07 (s, 3H)； 1 . 14 (s， 3H)； 1 . 22 (s , 3H)； 1.79 (s， 3H) ；2.56 (m. 1H)； 3 .79 (d, 1 Η ); 3 . 81 (s , 3H) ；3. 89 (s .3H)； 4.08 (d, 1H)； 4.25 (d « 1H) ；4 . 5 4 (d , 1H) ；4 . 5 9 和 4 . 88 (2d ，2H) ；4. 78 (s, 2H )； 4 . 89 (bt, ,1H) ; 5 • 43 ( m，1 H ) ;5 · 5 0 ( m t 1H)； 5.62 (d > 1H ) ;6 · 0 5 ( b s ，1H) ; 6 • 12 (s , 1H)； 6 . 47 (d, 1H)； 6 . 49 (s , 1H); 6.75 (bs ,1H) ； 7.21 (m, 1H) 1 7.35-7.53 (m > 7H) ;7.62 (t， 1H) ；8 . 01 (d, 2H) 〇 製I丄L: 7,10- .雙 -T r o c-13 -(N ~ B o d - 笨 基 異絲 胺醣基 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )-漿果赤徽素M (1 0 B C )之製備 乙釀基氛（0.071奄升，80毫克，1.0毫莫耳濃度）加 入至甲酵（10毫升）和溶液靜置30分鐘生成0.1當量澹度 HC1 溶液。7,10-雙- Troc-漿果赤徽素 H-13-(4S, 5R)-N-B〇c-2- (2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸酯 (製備16，9BbC)(73毫克，0.056毫莫耳濃度）溶於以上 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4〇U〇7 A7 _B7 五、發明説明（48 ) 之甲酵性HC1溶液（0.553奄升）和靜置（25分鐘）。反 應然後M EtO Ac稀釋和以5¾碳酸氫納淸洗。液層經分離後 ，水層M EtO Ac再萃取。有機層經姐合，以疏酸納脫水和 在真空下蒸發。粗產物塗布在矽膠（1克）和於矽膠（ 1 0克）中靨析。管柱W 20X Et0Ac-80!K甲苯溶析。收集4 毫升之區分部，其MTLC分析。纯產物發現於區分logo， 經姐合 和蒸發 。不 純物 在區分7-9 依 Μ上再層析 。區 分11-26含有純物質和第一支管柱之纯產物姐合。如此生 成白色固體之7,10-雙-Troc-13-(H-Boc-/3-苯基異躲胺 醯基）-漿果赤黴素B (10BC)。 UC(矽膠 60) : 30X Et0Ac-70X 甲苯，Rr; 0.59，副產物 2,4-二甲氧基笨甲醛展開於產物之上面，而與起始物之位 置相同。 質譜（FAB， m/z)1156, 1158, 1160 (M+H), 1100, 1 0 5 fi，7 0 1 , 6 8 5 , 1 0 5 (驗），5 7。 1H NMR(CDC13； TMS ) ： δ 1.20 (s , 3H)； 1.27(s, 3H)； 1.35(s, 9H); 1.85(s, 3H); 1.95(s, 3H); 2.35(s, 3H); 3.41(d, 1H)； 3.90(d, 1H)； 4.17(d, 1H); 4.33 (d，lH);4.6(^n4.92(2cl,2H);4.62(bs，lH);4.78 (s, 2H)； 4.95id, 1H)； 5.26(bd, 1H)； 5.42(bd, 1H)； 5.54(dd, 1H)； 5.69(d, 1H)； 6.21it. 1H)； 6.24(s, 1H); 7.12-7.42(1«, 6H)； 7.49(t, 2H)； 7.62(t, 1H)； 8.09 (d , 2H) ° 製.備上8:7-(2,2-二氯乙氧基羰基）-13-(^〇(：-/?-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,?τ i線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401407 A7 ____B7 五、發明説明（49 ) 異絲胺醯基）-漿果赤緻素H (10BD)、10-(2,2 -二氛乙氧基 羰基）-13-(N-Boc-/3 -苯基異絲胺醢基）-漿果赤黴素I Μ0ΒΕ)和13-(N-Boc-/3 -苯基異絲胺醯基）-漿果赤嫌素I (10BF ，紫杉結（Taxotere))之製備 7.10-雙_Tr〇c-13-(N-Boc-/Q-苯基異絲胺醣基）_澳果 赤徽素B (製備17，10BC)(48毫克，0.041奄莫耳濃度） 在氮氣和室溫下於90*： MeOH-ΙΟϋί HOAc (3奄升）内播拌， 巨溶液Μ活化鋅（85毫克）處理。30分鐘反懕後，生成霧 吠層。再加人1毫升MeOH-HOAc溶液，和反應變成澄清。 30和60分鐘之TLC结果相近*無起始物和2個次要和一個 主要的極性產物。70分鐘反應後，固體鋅羥濾掉。濾液在 真空下蒸發。殘渣於二氛甲烷和水間分配。液層經分開後 ，水層Μ二氛甲垸再萃取。有機層再以水清洗，K硫酸納 脫水，姐合後，在真空下蒸發。粗產物混合物塗布在矽膠 Μ克）和於矽膠（5克）中層析。管柱M EtOAc-己烷（ 40-60、50-50、60·40 和 70-30 各 100 毫升）溶析。收集 4毫升之區分部，其MTLC分析。Κ下區分經組合和蒸發 〇
區分 12-24 ，10BD 區分 29-42 ， 10ΒΕ 區分 48-84 ， 10ΒΕ 1 0BD之資料： TLC(砂膠 60) : 60Χ EtOAc-40* 己烷，Rf: 0.92。 質_(卩厶8， m/z) 948, 950, 952(M+H)， 892， 848， -52- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I--------* 1^.-- - yf\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（5〇)
I 830, 667, 649, 1 05 (鍊），57。 aH HMR(CDC13； THS) ： 5 1.09(s. 3H)； 1.23(s, 3H)； 1.34(s. 9H)； 1.86(s. 3H)； 1.89(s, 3H)； 2.04(m, 1H); 2.29(d, 2H)； 2.39(s, 3H)； 3.4(bs, 1H)； 3.99 (d，1 H ) ; 4.0 5 (s , 1 H ) ; 4 · 2 0 (d , 1 H ) ; 4.3 3 (d , 1 H ); 4.48(，， 2H>; 4.62和 4.93(2d, 2H); 5·30(·, 1H); 5.37(s. 1H)； 5.46(d, 1H)； 5.68(d, 1H)； 5.83(t, 1H)； 6.21(t. 1H)； 7.3-7.45 (m, 6H)； 7.50(t, 2H)； 7.62(t, 1H)； 8.10(d, 2H)〇 10BE之資料： TLC(矽膠 60) : 60¾ Et0Ac-40X己烷，Rf: 0.65。 質譜（FAB, m/z) 948， 950， 952(K+H), 892, 848, 667, 527, 509, 105 (#),57° 'H HMR(CDC13； TMS)： δ 1.16(s, 3H)； 1.27(s, 3H)； 1.33(s, 9H); 1.70(s. 3H); 1.89(s, 3H); 2.39(s, 3H); 2.57“，1H); 3.40(d. 1H); 3.75(d, 1H); 4.17 (d, 1H)； 4.33(d, 1H)； 4.35(ra, 1H)； 4.56(dd, 2H)； 4.64(in, 1H)； 4.95(d, 1H)； 5.28(m, 1H)； 5.37(d, 1H); 5.68(d, 1H)； 5.92(d, 1H)； 6.15(s, 1H)； 6.25 (t., 1H)； 7.20-7.45 (m, 6H)； 7.50(t, 2H)； 7.64(t, 1H) ; 8.10 (d, 2H) 〇 10BF之資料： TLC (砂摄 60): 605K Et0Ac-40* 己烷，Rf: 0.23。 霣譜（FAB, n/z) 808(M+H), 790, 752， 708, 527, -53- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝- 訂 -丨線 401497 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（51 ) 509, 345. 327. 105 (ϋ ) , 57 ° ^ NMR(CDC 1 3 ί THS)：, δ 1. 12(s, 3H) ;1.23 (s, 3Η); 1 . 33 (s ,9Η); 1.74( s, 3H); 1 . 84 (s , 3H); 2.37(s, 3H )；2 .5 6 ( m， 1H) • 3.60 (bs .1H)； 3. 89 (d, 1H) ; 4 .18 id ,1 Η )；4.21 (m. 1H)； 4.30 (d , 1Η )； 4.32(s, 1H) 4 . 62 (b s , 1 H ) ；4 . 94 (d . 1Η) ;5 · 2 3 (s， 1H) ； 5.28 (b s , 1 Η ) ； 5 .54 (d， 1H) 5.66 i (d , 1H) ； 6.20(t, 1H) ； 7. 25 - 7 . 4 5 (m ,6H )； 7.50 (t, 2H)； 7.61 (t, 1H) ; 8·09 (d , 2H )° 製ϋ ：(2R, 3S) -N _探 基苄氧基-冷- 笨基異絲胺酸 甲 基 酯 (30 之製備 含少 量 DMAP之（2R , 3S) -/3 -苯基異絲 胺酸甲基酯⑵ ( 製 備 1 * 1 . 2毫 莫耳 濃 度） 於吡啶之溶液 在冰浴中冷卻 9 且 以 氛甲 酸苄酯 (0 . 8 毫升 )° 室溫下攫 拌過夜後，反 應 Μ 乙 酸乙 酷稀釋 ,Μ 5X水性 琉_ 丨氫納清洗 ，脫水和蒸發 〇 產 物 K矽 膠層析 法於 乙 酸乙 醋- 己烷混合 液内製備純化 〇
Mp 120-12HNMR(CDC13, TMS):S3.26(m, 1H); 3.79(s, 3H)； 4.47(m, 1H)； 5.06(m, 2H)； 5.27(d, 1 H ) ; 5 . 7 5 (m，1 H ) ; 7 . 2 0 - 7.5 0 (m , 1 0 H ) ° 製備1: (45.51{)-卜羰基苄氧基-2-(2,4-二甲氧基苯基 )-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸甲基酯5Cb之製備 N-羥基苄氧基-)9-苯基異絲胺酸甲基酯（製備19，3C’ 0. 375克，1 . 14毫莫耳濃度）溶於無水THF (10毫升）和溶 液以2.4-二甲氧基苯甲醛二甲基縮醛（4，0.300克， -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------參------1T------^ 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) 1.42毫莫耳瀠度）和對甲苯磺酸吡啶酯（10毫克）處理， 巨溶液熱至蒸皤掉THF和甲酵。THF之一半蒸皤掉後*加 入THF(l〇亳升）和溶液再蒸餾至1/2體積。該過程重覆3 次。反應然後在真空下濃縮和殘渣於填充之75克矽膠中層 析和Μ丙酮-己烷（20-80之300毫升和25-75之300毫 升）溶析。收集20毫升之區分部，其MTLC分析。以下之 區分經姐合後，在真空下蒸發。 區分26-44 ，543毫克·異構體5Cb(其他層析已顧示其 為較高極性的異構體）。 5Cb之資料： UC:矽膠，20¾ 丙酮- 80S：己烷，Rf: 0.19。 iH HMR(CDCU； TMS) ： δ 3 . 51 (bs , 3H)； 3.81(bs, 6H)； 4.56(d, 1H)； 4.8(bd, 1H)； 4.94(d, 1H)； 5.54 (d. 1H)； 6.4(bs, 2H)； 6.78(d, 3H)； 7.05-7.50 (m, 9H) 〇 製(4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯 基_5_喟唑啶羧酸鉀鹽6Cb之製備 (4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-笨基-5-曙 唑啶羧酸甲基_ (製備20* 5Cb，444毫克* 0.9 3毫莫耳濃 度）溶於10奄升甲酵。於此液中加入水（ 400微升）和碳 酸鉀（2 00毫克，1.45毫莫耳濃度）。攪拌過夜後，無固 體殘存和TLC顯示非常少之甲基酯殘留。溶_在真空下濃 縮和加入水（20毫升）至油中。溶液經冷凍乾堍，留下含 有466毫克鉀鹽6Cb之638毫克娀毛狀白色粉末。 -5 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I----------------1T----^——^ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（53 ) TLC:砂膠 60，1:4 EtOAc:甲笨，Rf:原點。 製..備22: 7 -三乙基矽烷基漿果赤徽素M-13-(4S, 5R)-H-CBZ-2-(2,4-二甲氣基苯基>-4-苯基-5-嗶唑啶羧 酸酷9CbA之製備 粗（4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4-二甲氧基笨基）-4-苯基- 5-嗶呻啶羧酸鉀鹽（6Cb ，製備21，75毫克，0.11毫箅耳濃 度）於CH2C 1 2和5X NaHSiU溶液間分配。液層g分開後， 和水層KEtOAc萃取。姐合的有機層於無水硫酸納中濾過 和在真空下濃縮，留下51毫克（4S, 5R)-N-CBZ-2- (2,4-二甲氧基笨基）-4-笨基-5-嗶唑啶羧酸（7Cb)。 7-三乙基矽烷基漿果赤徽素Μ (8A，50毫克，0.07奄莫 瓦濃度）溶於700微升甲苯。所有的（4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-晖唑啶羧酸加入 CH2CU溶液中。於此液中加人DCC(25毫克，0.11毫莫耳濃 度）和卩>^卩（4毫克，0.0 4毫莫耳濃度）和溶液熱至8013 ，以緬掉CH2C 1 2。反應M TLC檢査，和1 . 5小時後僅見非 常少的7-三乙基矽烷基漿果赤徽素I。反應冷卻後，漿液 經過滹。濂液在真空下濃縮和於1:3 EtOAc :己烷内填充之 7克矽膠中層析。苷柱K 40毫升1:3 EtOAc:己烷和75奄升 1:2 EtOAc:己烷溶析，收集3毫升之區分部。所要的產物 係發現於區分17-32。 筲譜（FAB-高解析）理論值：1146.4882，實驗值： 1146.4915 ° 1H HHR(CDC13； THS) ： δ 0.51-〇.59 (m , 6H)； 0.88- -56- 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 -----------------^------IT------^---------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401407 A7 B7 五、發明説明（54 ) 0.94(m)； 1.13(s, 3H)； 1.18(s, 3H)； 1.79 - 1 . 89 ( m, 1H)； 2.17(s. 3H)； 2.40-2.50(ra, 1H)； 3.67(d, 1H)； 3.80(brs, 6H)； 4.07(d, 1H)； 4.22(d, 1H)； 4.39(m, 1H)； 4.54(d, 1H)； 4.77(d, 1H)； 4.86(d, 1H); 4.94 id, 1H)； 5.54(d, 1H)； 5.61(d, 1H)； 5.90(m, 1H)； 6 . 3 3 ( s . 1 H ) ; 6 · 4 3 ( m，2 H ) ; 6 . 7 8 ( ra , 3 H ) ; 7 . 1 2 - 7 · 2 1 (m . 4 H ) ; 7 · 3 8 - 7 · 5 0 ( m , 7 H ) ; 7 . 5 9 (in, 1 H ) ; 8 . 0 1 (d， 2H) ° 製備2 3.: 1 3 - (N - C B Z -/3 -苯基異絲胺醣基）-漿果赤徽素I 10CA和10-去乙醯基-13-(N-CBZ-0 -笨基異絲胺醯基）-漿 果赤徽素111 10 CB之製備 7-三乙基矽烷基漿果赤徽素HI -13-US. 5R)-N-CBZ-2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-曙唑啶羧酸酯（9CbA， 製備22，630毫克· 0.55奄莫耳濃度）溶於10毫升0.1當 量灃度HC1於甲醇。0.1當量濃度HC1溶液係Μ甲酵稀釋 71微升乙釀基氯至10毫升，且反應至少0.5小時而製得。 反應M TLC檢査*和0.5小時後，無起始物殘留。反應液 於鹽水、5¾ NaHC〇3溶液和EtOAc間分配。液層經分開後 ，有機層M 5¾ NaHC03溶液萃取。姐合的水層M EtOAc萃 取，和姐合的有機曆於無水硫酸納中濾過。溶劑在真空下 濃縮和殘渣於1:1 EtOAc:己烷内填充之60克矽膠中層析。 管柱M 500毫升1:1 EtOAc:己烷、250毫升3:2 EtOAc:己 烷、240毫升2:1 EtOAc:己烷*收集25毫升之區分部。 區分16-36 ，13-(N-CBZ-yS-苯基異絲胺醢基卜漿果赤 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------i —------.訂------0 /IV· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（55 )
徽素ffl ， 10CA 區分44-52 ，10-去乙醚基-13-(N-CBZ-/9-苯基異絲胺 義基）-漿果赤撇素H 10CB 10CA之資料： 質譜（FAB-高解析）理論值：884.3493實驗值： 884.3490 〇 NHR(CDC13； TMS) :5 1.13 (s , 3H) ； 1 .8 0 (s , 3H)； 1.86 (m , 1H)； 2.24 is , 3H)； 2.37 (s ,3H) ；2.54 (>. 2H); 3. 43 (n, 1H); 3. 76 (d, 1H)； 4 .19 (d ,1H)； 4.28 (d, 1H) ；4.39 (m, 1H) ；4.66 > (br s, 1H)； 4.90-4.97 (m , 1H) ；4.94(d, 1H) ；5 . 05 丨（d , 1 LH )；5 . 34(d, 1H)； 5 . 64 (d, 1H)； 5.75 (d , 1H); 6.23 (m ,1H) ;6.25 (s 1H)； 7 . 17 (br s. 2H)； 7 . 2 5 ( b r s , 3H)； 7.29-7, ,41 (n 5H)； 7. 50 (m, 2H)； 7 . 61 (b. 1H)； 8 .12 (d ,2H) 〇 10CB之資料： 質 譜 (FAB- 高解析） 理論值 ：842. 3388 實驗值 ： 842.3364° MHR(CDC13； THS)： δ 2.37(s, 3Η); 2.57(·, 1H)； 3.40id, 1H)； 3.87(d, 1H)； 4.18 - 4.32 (m) ； 4.65(br s, 1H)； 4.92(d, 1H)； 4.95(d, 1H)； 5.06(d, 1H)； 5 . 1 8 (s , 1 H) ; 5 · 3 5 (d，1 H ) ; 5.6 5 (d , 1H ) ; 5 . 7 8 (d， 1H)； 6.20(·, 1H)； 7.18ί·, 1H)； 7.22-7.46 ()； 7.50(·， 2H); 7.61(·, 1H); 8.11(d, 2H)。 製備24 : 13- (/3-苯基異絲胺釀基）-槳果赤徽素H (11A) -58" 本紙琢尺度適用中國國家揲準（CNS ) A4规格~(Τΐ〇Χ297公¥) — ---------- ά------IT------0· r/Mi. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作杜印製 A7 __ B7_ 五、發明説明（56 ) 自13-(N-CBZ-/3-苯基異絲胺藤基 >-漿果赤霤素霣 (10CA)之製備 405毫克（0.46奄莫耳灑度）量之l3-(N-Cbz-/3-笨基 興絲胺釀基）-漿果赤攤素里（製備23，10CA)與40奄升絕 對乙酵和100毫克10X Pd/C在大氣壓及室通下攪拌和氫化 。反應M TLC檢査，其在5小時後完成。 反應自，Κ乙酸乙酗清洗。姐合的濾液和濟 洗液在真空下蒸發。殘渣Μ少量之乙酸乙醮和大量之己烷 處理和再蒸發，再進次二次。可得白色固體之13-(/9 -苯 基異躲胺》基）-漿果赤徽素I (11A)。 TLC:矽膠60:70-30 EtOAc-己烷，Rf:條紋於原點和0析 板上1 / 3間 XH NHRiCDCU, THS) ： δ 1 . 13 (s , 3H)； 1.24(s, 3H)； 1.66(s, 3H)； 1.88(s, 3H); 2.23(s, 3H)； 2.24(s, 3H) ； 2.45-2.61 (b, 1H) ; 3.75 (d, 1H) ; 4. 14 (d, 1H); 4.23-4.33(m, 3H)； 4.40(m, 1H)； 4.93(d, 1H)； 5.63 (d，1 H ) ; 6 . 1 3 (t, 1 H ) ; 6 . 2 7 (s , 1 H ) ; 7 . 2 6 ( m , 1 H ); 7.39(d, 4H)； 7.52(t, 2H)； 7.65(t, 1H)； 8.06(d, 2H) 〇 $US_Z5_： (2R, 3S)-N-(2,2,2-三氛乙氧基羰基-笨基 異絲胺酸甲基酯（3D)之製備 依循製備19[(2R, 3S)-N-羰基苄氣基-/?-苯基異絲胺酸 甲基酯（3C)]之一般程序進行，但以2,2,2-三氯乙氧基羰 基氣開始Μ醢化胺>3 -苯基異絲胺酸甲基酯⑵，而製備產 -5 9 _ 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) Α4规格（210 X 297公;ft ) ---------ίά------;1Τ------银. (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ___ B7 _ 五、發明説明（5?) 物N- (2,2,2-三氯乙氧基羰基）-/3 -苯基異躲胺酸甲基_ (3D)。 製備26 : (4S, 5R)-H-(2,2.2-三氣乙氧基羰基）-2-( 2.4- 二甲氧基苯基）-4-苯基-5-晖唑啶羧酸甲基鹿5Da和 5Db之製備 依循程序20 [(4S, 5R)-N-羰基苄氧基-2-(2,4-二甲氧基 苯基）-4-苯基-5-鸣唑啶羧酸甲基酯（5Cb>之製備]之一般 程序進行*但Μ (2,2,2 -三氱乙氧基羰基〉-冷-苯基異絲 胺酸甲基酯（3D)開始，而製備產物（4S, 5R)-N-(2,2,2-三 氛乙氧基羰基）-2- (2,4-二甲氧基羰基）-4-苯基-5-啤唑 啶羧酸甲基酯（5Da * 5Db)。 製(4S, 5R)-N-(2,2,2-三氯乙氧基羰基）-2-( 2.4- 二甲氧基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸鉀M(6Da， 6Db)之製備 經濟部中央揉率扃貝工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依循製備21[(45,51〇-1羰基苄氧基-2-(2,4-二甲氧基 苯基卜4-苯基-5-嗶唑啶羧酸鉀鹽（6Cb)]之一般程序進行 ，但以（45,5卩）1-(2,2,2-三氯乙氧基羰基）-2-(2,4-二 甲氧基苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸甲基酯（5Da，5Db)開 始，而製備產物（4S, 5R)-N-(2,2,2-三氯乙氧基羰基） -2-(2,4-二甲氧基苯基）-4-笨基-5-嗶唑啶羧酸鉀Μ (6Da · 6Db) 〇 製備28 : 7-三乙基矽烷基漿果赤徽素I -13-(4S,5R) -N-(2.2,2-三氯乙氧基羰基）-2-(2,4-二甲氧基苯基） -4-苯基-5-嗶唑啶羧酸酯（9DaA，9DbA)之製備 -60- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印«. A7 _B7_ 五、發明説明（58 ) 依循製備22 [7-三乙基矽烷基漿果赤撇素1-(4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4-二甲氧基笨基）-4-笨基-5-噚唑啶羧 酸酯* 9CbA之製備]之一般程序進行，但以（4S, 5R)-M — (2.2.2-三氣乙氧基羰基）-2- (2,4-二甲氣基笨基）-4-笨 基-5-嗶唑啶羧酸（6Da，6Db)開始，Μ製備所要的7-三乙 基矽烷基槳果赤嫌素霣-13-(4S,5R) -Ν-(2,2,2-三氰乙氧 基羰基）-2- (2,4-二甲氧基笨基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸 酯（9DaA ， 9DbA) ° 13-(N-(2,2,2-三氯乙氧基羰基）-/3-苯基異躱 胺醢基）-漿果赤黴素B (10DA)之製備 依循製備23U3-(N-CBZ-/3-笨基異絲胺醜基）-漿果赤徽 素B(10CA)之製備]之一般程序進行，但M7-三乙基矽烷 基漿果赤徽素II -13-(4S，5R) -N-(2,2,2-三氯乙氧基羰基 )-2- (2,4-二甲氧基苯基）-4-苯基-5-喟唑啶羧酸_ (9Da* 9Db)*而製備產物3-(H-(2,2,2-三氛乙氧基羰基 >-/3-苯基異絲胺釀基）-漿果赤徽素1 (10DA)。 SL備30 : 13-M-苯基異絲肢麵基）-漿果赤黴素厪（11A) 自13-(N-(2,2,2-三氛乙氧基羰基）-/3-苯基異絲胺釀基 )-漿果赤徽素Ϊ (10DA)之製備 13-(N-(2,2,2-三氯乙氣基羰基）-卢-笨基異絳胺釀基 )-漿果赤撤素I (製備29，10DA，1克）溶於甲酵（50毫 升）和溶液Μ鋅粉（2克）和氛化按（2克）在室溫下攪 拌處理。攫拌3小時後•反應烴過濾•濾液在真空（低於 20 torr)下蒸發。殘渣於乙酸乙酯和5Χ水性碳酸氫納間分 -61- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、tr 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（59 ) £。有機層經分開，脫水（疏酸納）和在莫空下瀠鐮，留 下產物13-(/3-苯基異絲胺醢基）_漿果赤徽素ID (11A)。 鼪丄：13-(N-Boc-冷-苯基異絲胺》基）-漿果赤黴素m (10DA)之製備 68奄克（0.09毫萁耳漘度）量之13-(/9-苯基異絲胺醢 基）-漿果赤徽素1 (製備24* 11A)在氮氣和室溫下於0.5 奄升無水THF内攒拌。於此液中加入20毫克（ 0.092毫莫 耳濃度）二第二丁基二碳酸醮於0.2毫升無水THF和 0.013邂升（0.093奄莫耳潇度）三乙基胺。反應進行 24小時；5小時後TLC顯示反應似乎完成。 反應液於乙酸乙酯-期水間分配。液曆經分開，和水層 以乙酸乙酯再萃取。有機曆經姐合，Μ»酸納脫水和在真 空下蒸發。 粗產物於10克矽膠中暦析，K 60-40乙酸乙_ -己烷溶 析。收集2毫升之區分部，其M TLC分析。區分12-30含 有該產物*經姐合後在真空下蒸發。如此產生檷埋化合物 10ΒΑ為白色固體。 TLC ：矽膠 60， 60:40 EtOAc-己烷，Rf ： 0.46° αΗ HHR(CDC13, THS)： δ 1. 15(s , 3H)； 1.33(s, 9H)； 1.85(s, 3H)； 2.25(s, 3H)； 2.30(m)； 2.38(s, 3H)； 2.54(m)； 3.46fd, 1H); 3.80(d, 1H); 4.17(d, 1H)5 4.31id. 1H)； 4.41im, 1H)； 4.63(bs, 1H)； 4.95(d, 1H); 5.28(bd, 1H); 5.42(bd, 1H)； 5.67(d, 1H)； 6 · 2 4 (t, 1 H ) ; 6 · 2 9 (s , 1 H ) ; 7 . 1 8 (d , 1 H ) ; 7 . 3 8 (, -62- 本纸張尺度逋用中•國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^ϋ- ^^1 ^^1 1^1 m . ^—aa 1^1 -Bn 、言 yMet. {請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局βζ工消费合作社印«. A7 __B7_ 五、發明説明（6〇 ) 5H); 7.50(t, 2H)； 7.62(t, 1H)； 8.10(d, 2H)° 製13-(N-(卜金剛烷醣基）-/3-笨基異躲胺醢基 )-漿果赤攤素I (10EA)之製備 44毫克（0.06¾奠耳澴度）量之13-(/3-笨基異絲胺醣 基）-漿果赤徽素1Π (製備24，11A)在氮氣及0C 下於1« 升無水吡啶内播拌。注射入含有13毫克（0.06«莫耳漘度 )1-金_烷烷羰基氛之0.2毫升二氯甲烷。30分鏟反應後 ，TLC顯示反應已完成。 反應於1當量濃度HC1-乙酸乙酯間分配。有檐暦以鹽水 清洗*硫酸納脫水和在真空下蒸發。 殘渣於5克矽膠中靨析，M65-35 EtOAc-己烷溶析。收 集2毫升之區分部*其MTLC分析。產物經發規於S分 8-23，姐合後蒸發，留下33毫克（66X產量）白色固體。 光譜資料顯示1-金期烷烷羰酸之存在。
不纯產物溶於1奄升新鲜蒸餾THF 。加入邊量之_性重 氮甲烷和反應進行30分鐮。反應然後在真空下蒸發*且如 前層析。纯產物經發現於區分6-25·留下固體之13-(H-( 卜金晒烷醢基）-冷-苯基異絳胺釀基）-漿果赤撇素I 10EA Ο TLC:矽謬 60，50-50 EtOAc-己烷 * Rf ： 0.48 〇 霣譜（FAB, »/z):(M + H)實驗值：912.4168， 理論值：912.4170; 912，852, 834, 569, 551, 509, 344, 326，298, 268, 180, 135, 105 〇 NHR(CDC13, THS) 5 1. 16 (s) ； 1.27(s)； 1.60-2.10 本纸張尺度逋用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） n. Is I- I - - - - I . 1 I-I :: 丁 0¾ 、-·· /1' (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局貞工消費合作社印製 A7 _ B7_ 五、發明説明（处） (n)； 2.24(s, 3H)； 2.30(e)； 2.36(s, 3H)； 2.52(·)； 3.54(d, 1H)； 3.77(d, 1H)； 4.18(d, 1H)； 4.29(d, 1H)； 4.40(«, 1H); 4.68(m, 1H)； 4.94(d, 1H)； 5.56 (dd, 1H)； 5.68(d, 1H)； 6.15(t, 1H) ； 6.28(s, 1H)； 6.47(d, 1H)； 7.37(«, 5H)； 7.50(t, 2H)； 7.61(t, 1H) ； 8 . 10 id , 2H) ° 13-(N- (3 -四氫呋喃氧基羰基）-/3-苯基異躲胺 齙基）-漿果赤徽素 (10FA)之製備 13-(^ -笨基異躱胺醯基）-漿果赤徽素I (製備24· 11A)16.8毫克，0.022毫莫耳澹度）K消旋的3-四氫呋喃 酵琥珀亞胺釀基碳酸酯（5.0奄克，0.02 3毫莫耳灑度） 、吡啶（5微升）和二氛甲烷（180撤升〉處理。反應在 室溫下播拌2日。其Μ乙酸乙酷稀釋和K 5X水性硫酸氫納 和5 X水性硫酸氫納清洗。有櫬液經脫水和蒸發，生成 13-< H- ( 3-四氫呋喃氣基羰基-苯基異躱胺鼸基）-漿果赤黴素B (10FA)非鏡像異構體之混合物。 TLC:矽膠 60，40-60 丙_-己烷，Rf: 0.16。 'H NMR(CDC13, THS) 5 1. 16 (s) ； 1.27(s)； 1.68(s + «) ；1.83(s)； 1.90(b)； 2.25(s+n)； 2.37(s)； 2.55(«)； 3.7-4.0()； 4.18(d, 1H)； 4.30(d, 1H) ； 4.43(m, 1H) ；4.64(b, 1H)； 4.95idd, 1H)； 5.09(m, 1H); 5.30(«, 1H); 5.67(·, 2H); 6.28(s+», 2H); 7.39(·, 5H); 7.50U, 2H); 7.62U, 1H); 8.12(d, 2H)。 製J_3 4 ： 13-(N- (3-四氫呋哺氧基羰基）-/S-苯基異絲胺 -64- 本紙張尺度適用中理·家揉準（CNS ) Α4Λ#· ( 210X297公釐） ---------.裝------訂------冰 /IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉隼局貝工消费合作社印製 401407 A7 _B7_ 五、發明説明（62) 醯基）-漿果赤撇素H (10GA)之製備 13-(/3 -苯基異絲胺醣基）_漿果赤饊素I (製備24， 11A ，10毫克，0.013奄莫耳壤度）K4-四氲哌喃醯基琥 珀亞胺醣基碳酸酷（3.3奄克，0,014毫莫耳漘度）、吡 啶（5微升）和二氛甲烷（100撤升）處理。混合液在室 溫下攪拌遇夜。反應以乙酸乙酯稀釋和5«水性硫酸氬納和 5X水性碳酸氫納清洗。乙酸乙酯溶液經脫水和蒸發•生成 10.3毫克粗產物。Μ管柱層析法於矽膠中以（40-60)丙酮 -己烷溶析之纯化產生純13-(Ν- (3 -四氫呋喃氣基羰基 )-/8 -苯基異躲胺雄基）-漿果赤撇素1 (10GA)。 TLC:矽繆60，40-60丙醑難酸酯-己烷，Rf: 0,17。 NMRfCDCU, TMS)1.15(s)； 1.27(s)； 1.5-1.8(b); 1.68(s); 1.84(s); 1.89(b); 2.1-2.4(·); 2.25(s, 3H); 2.41(s, 3H); 2.49(d, 1H); 2.55U, 1H); 3.08 (. 1H)； 3.27(·, 1H)； 3.33(d, 1H)； 3.70(·, 1H)； 3.80(d+«. 2H); 4.16(d, 1H); 4.29(d, 1H); 4.42(«, 1H)； 4.66(·, 2H)； 4.94(d, 1H)； 5.33(e, 1H)； 5.57 im, 1H)； 5.65(d, 1H)； 6.28(s + i. 2H)； 7.37(m, 5H)； 7.51ί·, 2H)； 7.6K*, 1H)； 8.14(d, 2H)〇 SLAJi: 13-(H-(第三丁基乙醯基）-/3-苯基異躲胺醮基 )-漿果赤黴素I (10HA)和2’-第三丁基乙釀基-13- (H-( 第三丁基乙醢基）-/?-苯基異錄胺醢基）-漿果赤徽素B (12CA)之製備 51毫克（0.068奄莫耳濃度）躉之13-(冷-笨基異絲胺 -6 5 _ 本纸張尺A適用中•國家揉丰（CNS > A4规梢 ( 210Χ297ϋ " ' I--------政------、玎------k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 A7 __B7_ 五、發明説明（63) 釀基）-漿果赤微素璽（製備24，11A)在氮氣和Ot 下於無 水吡啶内攪拌。取0.01奄升（9.1奄克，0.06 8毫莫耳濃 度）第三丁基乙雄基氛且溶其於0.1毫升二氣甲烷。逐滴 加此液入起始胺中。在0T下反應3小時且於冷凍櫃内遇 夜0 反虜以乙酸乙酯稀釋和Ml當量濃度HC1和5Χ碳酸氲納 清洗。水曆Μ乙酸乙酯回萃取。有機層經姐合，Μ疏酸納 脫水和在真空下蒸發。 粗產物於7克矽膠中層析，以50-50和70-30 EtOAc-己 烷溶析。收集2毫升之S分部，其MTLC分析。Μ下之E 分經組合和在輿空下蒸發。 匾分11-21 ，不純的2'-第三丁基乙醢基-13- (H-(第 三丁基乙醣基）-/?-苯基異絲胺醣基）-漿果赤徽素置 (12CA) ° 區分22-45 ，13-(Ν-(第三丁基乙酿基）-/3-苯基異躲 胺醯基）-漿果赤撤素]I (10ΗΑ)，白色固體。 12CA尚不鈍及於3克矽膠中再曆析，Μ10-90丙嗣-二 氛甲烷溶析。收集1毫升之區分部，其M TLC分析。區分 11-28含有該產物，經组合和在真空下蒸« *生成白色固 體之纯2’-第三丁基乙醣基-13- (H-(第三丁基乙_基> -/9-苯基異絲胺醢基）-漿果赤黴素 (12CA)。 12CA之資料： TLC:矽膠60，60-40乙酸乙酯-己烷，Rf: 0.70。 質譜（FAB, b/z)(M + H)實驗值：946.4618, -66- 本纸浪尺度逍用中國Η家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 經濟部中央捃準局貝工消費合作杜印«. A7 B7五、發明説明（64 ) 之理諭值為 946.4589 ; 946 , 509, 378 , 360, 280. 262, 234, 105, 99, 57, 43° NMR(CDC13, TMS) 3 0.98 (s) ； 1.28(s, 3H)； 2.23( s. 3H)； 2.42(s, 3H)； 2.53(·)； 3.81(d, 1H)； 4.19 (d. 1H); 4.31(d, 1H);.4:45(·, 1H); 4.97(d, 1H); 5.34(d, 1H)； 5.69(d, 1H)； 5.75(m, 1H)； 6.08(d, 1H)； 6.24(b, lH)； 6.31fs, 1H)； 7.28-7.45(«, 5H)； 7.51(t, 2H)； 7.61(t, 1H)； 8.11(d, 2H)° 10HA之資料： TLC:矽膠60. 60-40乙酸乙酯-己烷* Rf: 0.27。 質譜（FAB, β/ζ)(Μ+Η)«驗值：848.3863, (：481115*^1〇14之理論值為 848.3857 ; 848,830，788， 770. 569，551，509, 280, 262, 234, 182, 1 36, 1 15, 105, 99, 57, 43〇 XW HMRiCDCls, TMS) δ 0. 97 (s) ； 1.26(s, 3H)； 2.24 (s, 3H)； 2.33(s, 3H)； 2.52(«, 2H)； 3.60(d, 1H)； 3.78(d, 1H)； 4.18(d, 1H)； 4.29(d, 1H)： 4.39(·, 1H); 4.65(b, 1H)； 4.93(d, 1H)； 5.55(dd, 1H)； 5.67 (d. 1H); 6.19(t, 1H)； 6.28(s, 1H)； 7.39(i, 5H)； 7.50(t, 2H)； 7.62(t, 1H)； 8.10(d, 2H)° 製備36 : 13-(H-(三甲基乙醣基）-/9-苯基異絡胺醯基 )-漿果赤黴素I (10 ΙΑ)之製備 44毫克（0.06亳莫耳潇度）量之13-(/3-苯基異絲胺醢 基）-漿果赤徽素]0 (製備24，11A)在氮氣及Ot：下於無水 ---------•裝------II------^ yf\ (请先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) -67- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 鯉濟部中央標準局只工消费合作社印製 401407 A7 _B7_五、發明説明（65 ) 吡啶内攪拌。於此液中在超過5分鐘下加入8奄克（ 〇.〇6毫奠耳潇度）三甲基乙醣基氯0.2毫升二氣甲烷之溶 液。30分鐘反應後* TLC顧示大多數的胺已反應。 反應於1當量濺度HC卜乙酸乙酯間分配。有櫬層以鹽水 清洗* K硫酸納脫水和在真空下蒸發。 粗產物於5克矽腰中靨析* W(65-35) EtOAc-己烷溶析 。收集2奄升之區分部，其KTLC分析。該產物經發現於 區分10-38 ，姐合後，在真空下蒸發，Μ產生檷題化合物 〇 光譜資料指示少董三甲基乙酸之存在。因此，該產物溶 於乙酸乙酯，Μ 5Χ破酸氫納清洗•硫酸納脫水和在真空下 蒸發。此生成白色固«之10ΙΑ。 TLC:矽謬 60，50-50 EtOAc-己烷，Rf ： 0.29° 霣譜（FAB. n/z>(M + H)實酴值：834.3712， CwHseiUOwi 理論值：834.3700; 834, 816, 774， 569, 551, 509, 387, 327, 266, 248, 220, 190, 105, 57。 ^ NHR(CDC13, TMS) δ 1. 16 (s) ; 1.23(s); 2.23(s, 3H); 2.29(d, 1H)； 2.35(s, 3H)； 2.51(m, 1H)； 3.77( d, 1H)； 4.17(d, 1H)； 4.28(d, 1H)； 4.38(m, 1H)； 4.68(d, 1H)； 4.93(d, 1H)； 5.56(dd, 1H)； 5.66(d, 1H); 6.17(m, 1H)； 6.28(s, 1H)； 6.54(d, 1H)； 7.35 (in, 5H); 7.49(m, 2H)： 7.60(m, 1H)； 8.10(d, 2H)〇 13-(/9 -笨基異躲胺醢基）-7-去氧-Δ8·7-漿果赤 .I 丨I I -1- — I · n -I -I- - I n I H ν' (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) _ 6 8 _ 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66) 徽素1 (17)自13-(N-<苄氧羰基卜/3 -苯基_絲胺酺基 )-7 -去氧-△ β · 7 -漿果赤徽素H (16 B)之製備 依製備24之一般程序[製備13-(/3 -笨基異絲味醢基）漿 果赤撇素1 11A]，但起始用13-(H-(苄氧羰基）-/?-苯基 異嫌胺醣基）-7-去氧-Δβ·7-漿果赤繳素1 (見實例4之 16Β)製備13-(/9 -苯基躲胺釀基）-7-去氧-Δβ·7-漿果赤徹 素 1 (17)。 13-(/8 -苯基異躲胺醯基）-7-去氣-Λ8·7-»果赤 撇素ΒΙ (17)自13-(Η-(2,2,2-三1[氯乙氧羰基）-/3-苯基 異絲胺醢基）-7-去氧-Δβ·7-漿果赤黴索U (16C)之製備 將13-(Ν-(2,2,2-三氛氛乙氧羰基）-/3 -笨基異絲胺醮基 )-7-去氧-Δβ·7-漿果赤徽素1 (製備12Α, 16C· 1克）溶於 甲酵（50毫升）*且用鋅粉（2克）及氯化銨（2克）·於室溫 下播拌處理該溶液。播拌3小時後，遇濾反應且於真空中 (小於20托耳）蒸發濾液，殘餘物分配於乙酸乙_及5 %碳 酸氫納液。分離，乾埭（磙酸鎂）及於真空中濃縮有機靥， Μ產生13-(/9-苯基異絲胺醣基）-7-去氧-Δβ·7-漿果赤徽 素 II (17)。 _備39 : 7-第-13-(N-Cbz-/3 -笨基興絲胺醮基）_漿果赤徽 素1 (18)自7-氟-13-(N-Cbz-/3-笨基巽絲胺醣基 )-2^tr〇C-漿果赤撇素H(13BA)之製備 7-氟-13-(N-Cbz-/3-笨基異絲胺醯基）-2’-1^〇(；-»果赤 徽素B (13BA，實施例3)(0.079克）於9:1甲酵/_酸（ 20毫升）和乙酸乙酯（8毫升）之溶液與活化鋅（0.153 -69- 本纸張尺度逋用中國•家梯準（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） ---------.柬------訂------i’ /% (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 a? _ B7五 '發明説明（67 ) 克）在室灌下播拌2小時。接著將粗產物於矽膠中K40X EtOAc-己烷溶析層析，K生成7-i(-13-(N-Cbz-/S-苯基興 絲胺醣基）-漿果赤徽素1(18):質譜：886, 571, 511, 371, 347, 329, 316, 298, 105, 91 飄/z。 製7-氟-13-(/9 -笨基異鎢胺醮基）-漿果赤徽素I (19)之製備 23.5毫克（0_027奄莫耳濃度）量之7-氟-13-(H-Cbz-/3 -苯基異絲胺醢基）-獎果赤撤素I (製備39* 18)溶於 3毫升絕對乙酵和溶液以7毫克103； Pd/C處理和在室通及 大無壓下氫化4.5小時。其後KTLC檢査起始物之消失。 反應自Celite中濾遇，Μ乙酸乙酯淸洗Celite»姐合的濾 液和淸洗液在真空下蒸發。殘渣K乙酸乙己烷處理2 次且在真空下蒸發。此生成白色固體之7-氟-13-(/8-苯基 異躲胺醣基）-漿果赤徽素I (19)。 TLC:矽穋60，50-50乙酸乙酯-己烷，Rf: 0.11。 NHRiCDCU, THS) ： 3 2.20 (s, 3H)； 2.26(s, 3H)； 2.54(·, 1H)； 3.99(d, 1H); 4.24(d, 1H)； 4.27-4.42 (, 3H)； 4.55(dd, J=48 Hz, J=5 Hz, 1Β)ί 4.99(d, 1H)； 5.72(d, 1H)； 6.11(a, 1H)； 6.55(s, 1H)； 7.27 ---------， 装-- if ' (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印*. (s, 1H)： 7.39(·, 4H)； 7.51(b, 2H)J 7.64(b, 1H)； 8.08 (d, 2H)。 MM 41 ： 7-氟-13-(N-Boc-/0 -笨基異絲胺釀基）-漿果赤黴 素 1 (20)和 7-氟-2’-Boc-13-(N-Boc->9-笨基興鲦胺《[基 )-漿果赤撇素I (13CA)之製備 -70 本纸張尺度逍用中國Η家標準（CNS ) A4规格（210X297公兼}
經濟部中央標準局工消費合作杜印装 五、發明説明（68 ) 0.027奄莫耳湄度量之7-氟-13-(/3-笨基興絲胺醸基） -漿果赤徽素B (製備40，19)在氮氣和室溫下於0.2毫 升新鲜蒸皤THF内攪拌溶解。加入6毫克（0.027毫莫耳 瀠度）二第三丁基碳酸酯和0.004毫升（ 0.029毫莫耳糲 度）三乙基胺。靜置反應20小時。 反應於乙酸乙醋-鹽水間分R 〇液層經分開後，水磨以 乙_乙_再萃取。有機層經姐合，以硫酸納脘水和在真空 下蒸發。 產物混合物於3克矽膠中臛析，Μ 30-7 0乙酸乙酗-己 烷溶析直至第一俚產物出來•和然後轉成50-50乙酸乙_ -己烷。收集1奄升之Ε分部，其KTLC分析。Κ下之® 分經姐合和蒸發留下白色固體。
區分 16-30 ， 13CA 區分 32-46，20 13CA之資料： TLC:矽驂60，50-50乙酸乙酷-己烷，Rf: 0.83。 質譜（F A B , m / z) 9 5 2 (M + Η ) , 8 7 8，8 2 2，7 7 8 , 5 71 , 389, 329, 106, 162, 105, 57° ^ HHR(CDC13, TMS) ： δ 1.17 (s, 3H)； 1.24(s, 3H)； 1.25(s, 9H)； 1.90(s, 9H)； 2.08(s, 3H)； 2.22(s, 3H)； 2.0-2.7(ip, 4H)； 4.02(d, 1H)； 4.24(d, 1H)； 4.36(d, 1H)； 4.59(dd, J=48 Hz, J=5 Hz, 1H); 4.77 (bs. 1H)； 5.02(d, 1H)； 5.22(bs, 1H)； 5.68(m, 1H)； 5.77fd, 1H)； 6.27(ii, 1H)； 6.57(s, 1H)； 7.27-7.70 -71- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（21QX297公釐） ---------· ^------订------外 (请先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（69) (η , 9Η) ； 8 . 09 (d , 2H) 〇 20之資料： TLC:矽應60，50-50乙酸乙酯-己垸，Rf: 0.54。 質譜（PAB. “z) : (M + H)實驗值：852. 3638; (：4«*}1641>)1〇14之理論值為 852.3606;852.796,752 , 692, 674, 571, 51 1. 389, 347, 329，105, 57 , 43 ° x\\ HHR(CDC13, THS) ： δ 1 . 17 (s , 3H)； 1.23(s, 3H)； 1.34(s, 9H)； 2.22(s, 3H)； 2.39(s, 3H)； 2.0-2.7(m, 4H); 3.36(1«, 1H)； 4.04(d, 1H)； 4.28(d, 1H)； 4.37 (d, 1H)； 4.48-4.68 (b, 2H)； 5.01(d, 1H)； 5.30(m. 1H)； 5.45(m, 1H)； 5.76(d, 1H)； 6.21(m, 1H)； 6.56 (s, 1H); 7.30-7.70 U, 9H); 8.13(d. 2H)° m m A2： 13-(n-苄氣基羰基-/?-苯基異躲胺釀基）-7-去 氧-7/3,8/9-亞甲基漿果赤撤素I (21)自13-(N-苄氧基费 基-办-苯基異躲胺醣基）-2'-1^〇(；-7-去氧-7/3,8/8-亞甲 基漿果赤徵素《 (14BA)之製備 13-(H-苄氧基羰基- /3-苯基異躲胺醢基）-2’-troc-7-去 氧-7/3,8/S -亞甲基漿果赤徽素I (14BA，寅施例3)( 0.040克）於9:1甲酵/醋酸（10毫升）之溶液與活化鋅 (0.144克）在室溫下播拌3小時。依程序進行後，粗反 應牵物於矽腰中層析，使用40¾ EtO Ac-己烷溶析，Μ生成 13-(Η-苄»氧基羰基->3-笨基異绦胺醸基）-7-去氧-7/? ,8/S-亞甲基漿果赤徽素1Β (21): 質譜， -72- 本纸auult逍用中國國家標準（CNS } A4«WM 210 X 297公釐） ^1- ^^1 —^1 *^n I 1^1 « 1^1 In —Ml In . .Λ3 ，ve /1-' (請先M讀背面之注意事項再填寫本页) A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 實驗值：866.3423, C4eHB1H014 + H之理論值為 866.3388, 848, 806, 788, 551, 533, 491, 105, 91 M / Z ° 製_»^_:13-(/3-苯基異絲胺醯基）-7-去氧-7)8,8/3-亞 甲基漿果赤緻素II (22)之製備
14毫克（0.016奄莫耳濃度）量之13-(N-苄氧基羰基-/9-苯基異絲胺《[基）-7-去氧-7召，8冷-亞甲基漿果赤徽 素1 (製備42，21)溶於2毫升絕對乙酵。加5毫克10X
Pd/C和在室溫及大氣ffi下氫化6小時。反懕接著M TLC檢 査，當完成時*自Celite濾過》以乙酸乙酯清洗。濾液和 清洗液姐合後，在真空下蒸發。加乙酸乙酯-己烷2次， 再蒸發，生成白色固髓之22。貯於冷凍櫬内遇夜以備製備 44之用。 TLC:矽膠60，50-50 EtOAc-己皖，Rf:條抆為層板上原 點部份上方。 aH NMRiCDCla, THS)55.62(d, 1H)； 6.11(t, 1H)； 6.31(s, 1H)； 7.39(i)； 7.53(m, 2H)； 7.66(·, 1H)； 8.0 8 (d, 2H) ° 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備44 : 13-(H-Boc-# -苯基異絲胺釀基）-7-去氧-7/8 ,8i8-亞甲基漿果赤黴素1(23)和13-(N-Boc-2〜Boc-冷 -苯基異絲胺醢基）-7-去氧-7/9,8泠-亞甲基漿果赤徽素 I (14CA)之製備 0.016毫萁耳湄度量之22 (製備44)在氮氣下於0.1 2毫 升無水THF内攪拌溶解。於此液中加入3.5奄克（0.016 -73- 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS M4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局属工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（η ) 毫莫耳灞度）二第三丁基碳酸酯於0.05毫升無水THF和 0.0025«升（0.018奄莫耳瀾度）三乙基胺於0.015奄升 無水THF 。靜置反應27小時*其時TLC顧示反應已近乎完 成0 反應液於乙酸乙酯-篇水内分配。液曆經分開後，水暦 以乙酸乙酯再萃取。姐合的有機曆以碲酸納脫水和在真空 下蒸發。 粗產物混合物於3克矽膠中»析，Μ 30-70至50-50 EtOAc-己烷之梯度溶析。收集1奄升之匾分部，其以TLC 分析。Μ下之區分經姐合和蒸發，生成白色固體。 區分 16-30. 14CA 區分 33-53, 23 23並不夠純，於1克矽膠中再層析，Μ 40-60至50-50 E t0 Ac-己烷之梯度溶析。收集0.5奄升之區分部，其Κ TLC分析。純產物經發現於區分11-20 ，經姐合和在真空 下蒸發，留下所要的白色固體之4毫克產物。 14CA之資料： TLC:砂膝 60，50-50 EtOAc-己烷，Rf : 0.87〇 質繒⑽卩，m/z) 858, 803，798, 551· 491, 369， 327, 206, 105, 57 〇 x\{ HMR(CDC13, TMS) δ 1 . 25 (s) ； 2.01(s, 3H)； 2.21 is, 3H)； 2.43(«)； 4.01(d, 1H)； 4.07(d, 1H)； 4.28 (d , 1 H ) ; 4.7 0 (m，2 H ) ; 5 . 1 8 (b s , 1 H ) ; 5 . 6 4 (m , 2 H ): 6.25iB, 1H)； 6.33(s, 1H)； 7.39(n, 5H)； 7.51(m, -74- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------.裝------訂------k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（72) 2 Η ) ; 7 · 6 4 ( η , 1 Η ) ; 8 . 0 9 (d , 2 Η )。 23之資料： TLC:矽除 60 , 50-50 EtOAc-己烷，Rf: 0.77。 霣譜（FAB, b/z) : (M + H)赏驗值：832.3588; 之理論值：832.3544; 832, 814, 776. 732, 714, 696, 672. 551, 491, 105, 57° HMRiCDCU, TMS) 5 1.28 (s) ί 1.37(h)； 1.68(·)； 1.85(s); 2.10(·); 2.21(s, 3H); 2.26(h); 2.39(3, 3H)； 2.47(a)； 3.30(n, 1H)； 4.06(«, 2H)； 4.31(d, 1H)； 4.63(m. 1H)； 4.74id, 1H)； 5.30(m, 1H)； 5.36 id, 1H)； 5.66(d, 1H)； 6.28(«, 1H)； 6.33(s, 1H)； 7 . 3 7 (, 5 H ) ; 7 . 5 1 (騰，2 H) ; 7.61 ( · 1H ) ; 8 . 1 5 (d . 2H) ° 13-(N-苯基腺-/3 -苯基異絲胺醣基）-漿果赤《素 B · 13-(/9 -笨基異絲胺醯基）-漿果赤撇素UN-笨基朦 (10JA)之製備 48毫克（ 0.064奄箅耳濃度）衋之13-(/8-笨基異絲胺 醢基）-漿果赤撇素B (製備24，11A)溶於700微升THF和 加入6.5微升（0.060毫莫耳濃度）異氰酸苯酯。TLC顧 示無胺殘留。溶液Μ E tO Ac稀釋和W飽和CuS〇4萃取。有 機曆自Na2S〇4濾過和在真空下溻埔，及於2:1 EtOAc:己烷 中填充之矽腰內層析。管柱K20奄升1:1 EtOAc:己烷、 20毫升3:2 EtOAc:己烷和20毫升2:1 EtOAc:己烷溶析，並 收集3奄升區分部。所要的產物經發現於區分17-31。 -7 5- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐} I-------- i------、訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（73 ) «譜（PAB-高解析）：理論值：869.3 496,實驗值： 869.3512 ° ^ NMRiCDCU, TMS) ： δ 1 . 13 (s , 3H)； 1.19(s, 3H)； 1.81(s. 3H)； 2.19(s, 3H)； 2.27(b)； 2.37(s, 3H)； 2.51(b, 1H)； 2.66(b, 1H)； 3.76(d, 1H)； 4.18(d, 1H); 4.28(d, 1H); 4.37(·, 1H); 4.67U, 1H); 4,93 (d, 1H)； 5.49(dd, 1H); 5.67(d. 1H); 6.21(m, 1H)； 6.27(s, 1H)； 6.93(m, 2H)； 7.07(·, 2H)； 7.19(·. 3H)； 7.26-7.40 in) ； 7.48(m, 1H)； 7.60(i, 1H)； 8.10 (d, 2H) 〇 13-(N-第三丁基腺-/3-笨基異躲胺醣基 > -菜果 赤徽素I ; 13-(/3-苯基異絲胺醢基）-漿果赤徽素iH-第 三丁基腺（1 0 K A )之製備 13-(/3-苯基異絲胺醢基）-漿果赤徽素I (51亳克， 0.07毫莫耳潇度，製備24，11A)溶於700微升THF ，和加 人7微升（0.061毫莫耳湄度）第三丁基異氰酸figaTLC 顬示仍有一些胺殘留，因而再加入3微升。此重覆2次直 至TLC顯示少許胺殘留（3微升和4微升）。溶液用 EtOAc稀繹且用飽和硫酸鋦萃取。KHa2S〇4邊璩有櫬層且 在真空下濃縮和於1:1 EtO Ac:己烷内填充之5克矽膠中曆 析。管柱W50毫升1:1 EtOAc:己烷、25奄升3:2 EtOAc:己 烷和25毫升2:1 EtOAc:己烷溶析，並收集3毫升之區分部 。所要的產物經發規於區分21-40。 質譜（FAB-高解析）理論值：849.3809，實驗值： -76· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -------1Ί--^——^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 401407 A7 _B7_ 五、發明説明（74 ) 849.3809 〇 XH NMR(CDC13, TMS)： δ 1.14(s, 3H)； 1.22(s)； 1.24 (s); 1.83(s. 3H); 2.23(s, 3H); 2.44(s, 3H); 2.50 (n. 1H)； 3.77(d, 1H)； 4.17(d, 1H)； 4.29(d, 1H)； 4.38(«, 1H); 4.6K·, 1H)； 4.94(d, 1H)； 5.29(m, 2H)； 5.67(d, 1H)； 6.18(«, 1H)； 6.29(s, 1H)； 7.33 (· 5H); 7.49(暹.1H): 7.61U. 1H)J 8.09(d, 2H)。 製備47 : 13 (N-l-甲基-1-環己醢胺-泠-笨基異躲胺醢基 )-漿果赤徽素1 * 13-(H-(1-甲基-1-瓖己釀基 > -冷-笨 基異躲胺醮基卜槳果赤鼸素I (10MA)之製備。 30毫克（0.04¾莫耳濃度）量之13-(/3-笨基異躲胺》 基）-漿果赤黴素I (製備24，11A)溶於400微升吡啶和冷 至0P 。一旦冷卻後，加入20微升每毫升300 «克1-甲基 _卜環己基羰基氮於CH2CU之溶液（ 0.037毫莫耳濃度） °TLC顯示尚有些胺殘留，因而再加入10撤升。TLC顯示 少量胺殘留。溶液M EtOAc稀釋和W飽和CuS〇4萃取。有 拥靨自Na2S〇4»«和在真空下濃埔，及於1:1 EtOAc:己烷 內填充之3克矽繆中曆析。管柱Μ 50«升1 :1 EtOAc:己烷 和20毫升3:2 EtOAc:己烷瀋析，並收集2毫升之區分部。 ，所要的產物烴發現於區分11-28 » 質譜（FAB-高解析）理論值：874.4013，實驗值： 874.4011 〇 HMR(CDC13. TMS) ： δ 1. 12 (s, 3H)； 1.15(s, 3H)； 1.26(s, 3H)； 1.81(s, 3H)； 1.87(n, 3H)； 2.24(s, -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X邛7公釐） ---------；-^------’玎------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 401407 五、發明説明（75 ) 3H)； 2.36(s, 3H)； 2.54(·, 1H)； 3.78(d, 1H)； 4.18 fd. 1H)； 4.29(d, 1H)； 4.40(n, 1H)； 4.70(d, 1H)； 4.94(d. 1H)； 5.61(dd, 1H)； 5.67(d, 1H)； 6.19(·, 1H)； 6.28(s, 1H)； 6.51(d, 1H)； 7.38(·, 5H)； 7.50 U, 2H); 7.61(b, 1H); 8.11(d, 2H)° 製_盘_4足：13-(N-1-苯基-1-瓖戊釀肢-/3-笨基異躲胺_S基 )-漿果赤徽素通* 13-(N-(1-苯基-1-環戊β基）-;8-苯 基異絲胺醯基）-漿果赤徽素I (10ΝΑ)之製備 26毫克（ 0.035奄莫耳澹度）董之13-(办-苯基異絲胺 釀基）-漿果赤徽素1 (製備24*11Α)溶於400微升吡啶和 冷至Ot：。一旦冷卻後*加入20微升每毫升300奄克卜苯 基-1-瑁戊基羰基氢於CH2CU ( 0.033毫莫耳濃度）。 TLC顯示尚有些胺殘留，因而再加人20微升。TLC示無胺 。溶液W EtOAc稀釋和飽和CuS(U萃取。有楣層自 Na2S04濾遇和在真空下濃縮，及於1:1 EtOAc:己烷内填充 之3克矽膠中曆析。管柱M50毫升1:1 EtO Ac:己烷和25毫 升3:2 EtO Ac:己烷溶析*並收集2毫升之區分部。所要的 產物經發現於區分12-29。 質譜（FAB-高解析）理論值：922.4013，賁驗值： 922.4022° HMR(CDCla； THS)： δ 1.16(s, 3H)； 1.27(s, 3Η)ί 1.77(s, 3H); 1.60-2.10(b); 2.25(s, 3H); 2.35(s, 3H)； 2.25-2.65 (*) ； 3.75(d, 1H)； 4.19(d, 1H)； 4.28 (d, 1H)； 4.38(a. 1H)； 4.59(d, 1H)； 4.92(d, 1H)； -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（*2丨OXW7公釐) 一""" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 --------------- ------ίτ------0--------- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _B7___ 五、發明説明（扣） 5.49(dd, 1H)； 5.66(d, 1H)； 6.10(m. 2H); 6.26(s, 1H)； 7.08(m, 2H)； 7.29(·)； 7.53(m, 2H)； 7.63(m, 1H) ； 8.12 (d. 2H) 〇 製備49 : 醯亞胺基-/?-苯基異絲胺醢基）-漿果 赤撇素1，13-(冷-苯基異絲胺醢基）-漿果赤徽素B N-酞醯亞胺之製備 29毫克（0.04毫莫耳灞度）量之13-(/8-苯基異絲胺醣 基漿果赤》1素1 (製備24*11A)溶於400微升吡啶和加 入15毫克（0.07奄莫耳灞度）羰乙氧基肽醣亞胺。反應K TLC檢査，72小時後無發現胺。溶液M EtOAc稀釋和飽和 CuS〇4萃取。有椭暦自NaS(U濾遇和在真空下湄縮•及於 1:1 EtOAc:己烷內填充之4克矽膠中層析。管柱M20毫升 1:1 EtOAc:己烷、20 奄升 3:2 EtOAc:己烷、20 毫升 2:1 EtOAc:己垸和20毫升4:1 EtOAc:己烷溶析，並收集2毫升 之區分部。所要的產物經發現於區分16-28。 NMR(CDC13； TMS)： δ 1.09(s, 3H)； 1.16(s, 3H)； 1.81(s, 3H)； 2.21(s, 3H)； 2.44(s, 3H)； 2.52(i, 2H) ； 3.76(d, 1H)； 4.15(d, 1H)； 4.28(d, 1H)； 4.41(01. 2H)； 4.96(d, 1H)； 5.31(m, 1H)； 5.61(d, 1H)； 5.76 (d, 1H)； 6.08(n, 1H)； 6.24(s, 1H)； 7.23(ni, 1H)； 7.36(m, 2H)； 7.52(a, 4H)； 7.66(m, 1H) ; 7·80 (m, 4H) ; 8.10 (d · 2H)。 製備50 : 13-(0-苯基異絲胺豔基）-漿果赤黴素1 N-第三 丁基硫脲（10LA)之製備 -79- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1^.------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401407 A7 B7 五、發明説明（rr) 24毫克（ 0.032毫箅耳濃度）董之13-(々-笨基異躲胺 醢基）-漿果赤徽素H (製備24* 11A)在氮氣下於0.2毫升 無水THF内攫拌。加入4微升（0.0 32毫莫耳濃度）第三 丁基異硫氰酸酯。5小時後，TLC顬示反應巳完成。加入 4撤升第三了基異疏氰酸酯和該反應過夜。粗產物塗布於 0.5克矽膠上和於3克矽應中層析，以60-40乙酸乙酯-己烷溶析。收集1毫升之區分部，其M TLC分析。區分 7-20含有該產物》姐姐合和在真空下蒸發，生成所要的產 物。 TLC:W 膠 60* 60-40 EtOAc:己烷· Rf ： 0.40° XH HHR(CDC13, THS)51.14(s, 3H)； 1.40(s, 9H)； 1.80(s. 3H)； 2.25(s, 3H)； 2.40(s, 3H)； 3.50(s, 1H)； 3.80(d, 1H)； 4.23(m, 2H)； 4.40(bs. 1H)； 4.86 (s. 1H); 4.93(d, 1H); 5.66(d, 1H)； 6.18(s, 1H)； 6.27(s, 1H)； 6.28-6.40(·, 2H)； 6.59(d, 1H)； 7.30-7.54(·, 7H); 7.58(t, 1H)； 8.09(d, 2H)° 質譜（FAB, b/z)(M + H)實驗值：865.3577, C4BHB7N2〇13 之理論值為 865.3581ί 865, 569, 509, 297, 279, 251, 133. 105, 77, 57〇 製紫杉萜（Taxotere, 10BF)自10-乙醢基紫杉萜 (10BA)之製備 25奄克（ 0.029毫萁耳濃度）量之10-乙醯基紫杉萜（ 製備1 * 10BA)在氮氣下和室溢下於1.0毫升95X乙酵内 搢拌。加入2滴無水肼和反應1.5小時，其時TLC顯示反 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 -80- 本紙張尺友適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X29*7公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（) 應已大部完成。反應於水-二氱甲烷間分配。水暦以二氯 甲烷回萃取。有機曆經姐合，K确酸納脫水和在真空下蒸 發。 粗產物於3克矽膠中β析，以70-3 0乙酸乙酯-己烷溶 析。收集1亳升之匾分部•其KTLC分析。匾分14-28含 有該產物，經姐合和在興空下蒸發。 TLC:»謬 60, 70-30 EtOAc:己烷，Rf : 0.33〇 NHRiCDCU. TMS)ei.l2(s, 3H)； 1.23(s, 3H)； 1.34(s. 9H)； 1.74(s, 3H)； 1.85(s, 3H)； 2.37(s, 3H)； 2.56(b, 1H)； 3.53(bs, 1H)； 3.90(d, 1H)； 4.18 (d, 1H) ； 4.21(«. 1H)； 4.30(d, 1H)； 4.32(s, 1H)； 4.62(bs. 1H)； 4.94(d, 1H)； 5.23(s, 1H)； 5.28(bs, 1H)； 5.52(d, 1H)； 5.66(d, 1H); 6.20(t, 1H)； 7.25-7.45(b, 6H)； 7.50(t, 2H-) ； 7.61(t, 1H)； 8.11(d, 2H) ° 暖JL5_2_: 13-(点-苯基異躲胺醮基）-漿果赤徽素KH-第三 戊基胺甲酸酯（10RA)之製備 &….部份·第三戊基4-硝基苯基碳酸酯 第三戊酵（0.5 4奄升，5.0毫莫耳濃度）於毗啶（1毫 升）之溶液在〇υ 下以4-硝基笨基氛甲酸酯（1.00克* 4.97奄荑耳濃度）處理。加入1.5毫升二«甲烷後，反應 在室溫下播拌遇夜。反應Μ甲笨稀釋和遇濾。不純物自二 氢甲烷-己烷中结晶出來。 NMR δ 0.981(t, 3H)； 1.54(s, 6H); 1.88(q, 2H)； 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------· I 装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 401407 A7 _______B7__五、發明説明（79) 7-36(d, 2H) ; 8.28(d, 2H) ° 2 9奄克（0.0 39毫莫耳濃度）最之13- (/3-苯基異絲胺 釀基）-漿果赤黻素]I (製備24，11A)和第三戊基4-硝基苯 基碳酸酯（13毫克，0.051毫莫耳濃度）於吡啶（〇.1〇« 升）在室潘下播拌3天。反應以乙酸乙酯稀釋和K5X水性 碕酸氫納清洗。乙酸乙酯溶液以無水硫酸納雎水、蒸發和 於矽膠（3克，230-40 0篩目）之管柱）*析。管柱以乙酸 乙酯-己烷涓合液溶析。所要的產物並不完全純·因此於 丙酮-己烷系统中再層析。 NMR(CDC13, TMS) ： δ 0.86 (t, 3H)； 1.15(s, 3H)； 1.27(s, 3H)； 1.29(s, 3H)； 1.30(s. 3H)； 1.68(s, 3H); 1.85(s+m, 4H)； 2.25(s+«, 4H)； 2.38(s, 3H)； 2.53(·, 2H)； 3.37(d, 1H)； 3.80(d, 1H)： 4.17(d, 1H); 4.30(d, 1H)； 4.4K·, 1H)； 4.63(·, 1H)； 4.95( d, 1H); 5.30(b, 1H)； 5.40(«, 1Η)ί 5.67(d, 1H)； 6.24(b, 1H); 6.29(s, 1H); 7.31-7.68U, 8H); 8.11 (d. 2H) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /mi —裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 13C- NMR (CDC 1 a, TMS) :8.16, 9.53, 14.85, 20.85, 21.86, 22.61, 25.25, 25.71 . 25.91, 26.73, 33.22, 35.42, 35.56, 43.18, 45.59. 56.05, 58.53, 72.14, 72.36, 73.57, 74.94, 75.55, 76.44, 79.03, 79.28, 81.05. 82.68, 84.37, 126.67 ,128.05, 128. 68, 128.84, 128.91, 130.16, 132.95, 133.69, 138.28, -82- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印袋 A7 _B7_ 五、發明説明（8〇 )
V 142.28. 155.25, 167.03, 170.16, 171.27, 172.92, 203.66。 MS(FAB): (·+Η)*=8β4 。主要的離子 B/z 794.56S, 527.509, 345.327° 製jL51: 13-(冷-苯基異躲胺醣基卜嫌果赤緻素UN-新戊 基胺甲酸酯（10UA)之製備
A部份—:新戊基4-硝基笨基碳酸K 新戊酵（0.5 4毫升，5.01¾莫耳濃度）、吡啶（1毫升 )、4-硝基朵基氛甲酸酯（1.00克· 5.0«莫耳滬度）和 蒸餾的THF( 2毫升）之溶液於火焰乾嫌之燒瓶内在室溫下 播拌40小時。反應以己烷稀釋、過濾和蒸發。產物於乙酸 乙酯-己烷混合液内之矽膠中層析。自管柱溶析出之產物 ，再Μ自二氱甲烷-己烷中再结晶來鈍化。 NHR(CDC13, TMS)： 5 1.02 (s, 9H)； 3.99(s, 2H)； 7.39 fd, 2H) ； 8.29 (d, 2H) ° 20毫克（0.027毫奠耳瀟度）量之13- (/9-苯基異絲胺 醯基）-漿果赤撇素I (製備24，11A)和新戊基4-硝基苯基 碳酸》(7.4奄克*0.031毫莫耳灌度）於吡啶（80微升 )在室溫下播拌過夜。反應以乙酸乙醸稀釋和5X水性疏酸 氫納濟洗。有櫬層以無水碕酸納脫水和澹铺。粗產物於矽 膠中層析2次，第1次於丙酮-己烷中，然後於乙酸乙酯 -己烷琨合液中，K生成所要的產物。 HMRiCDCLa, THS) ： δ 0.82 is , 9H); 1.15(s, 3H)； -83- 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） — '"裝 —II 訂.— — — * 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（机) 1.26(s, 3H): 1.68(s, 3H)； 1.84(s+i, 4H); 2.25(s+· ,4H): 2.38(s, 3H); 2.52(·, 2H); 3.40(d, 1H); 3.6 1 (d . 1 H ) ; 3 . 7 2 (，1 H ) ; 3.7 9 (d，1H ) ; 4 . 1 8 (d , 1H) ；4 •29(d. 1H) ;4. 41 (，1H); 4.66 («, 1H)； 4.94 (d, 1H) ； 5 . 33 (* , 1H) ；5. 59 (n ,1H); 5.66 (d, 1H); 6.28 is + 2H) ； 7 • 30- 7.70 ( > 8H) ；8 . 12(d, 2H) o 1 3c- NHR (CDCU. THS) ： 9 .45 , 14 .74, 20.73, 21.79 22 . 47 , 26.09,26. .72, 31. 32, 35 . 46, 43.05, 45 .50 , 56. 38 , 58.45, 72. .03, 73. 47. 74. 57, 75.42, 76 .36, 79 . 02 , 81 .00 , 84. • 28 , 126 .61, 128.09 ,128.58, 128 .79 ,128.96, 130. 11, 132. 97, 133 .61, 138. 10, 141 .97 ,156.30, 166. 91. 170. 23 , 171 .14. 172. 47 , 203 .50 〇 MS(FAB): (ib + H)*為 864。主要的離子臟/z 569, 551, 509, 327, 296 . 250 ° 製LJL5立：13-(泠-笨基異躲胺鼸基）-¾果赤黴索HI N-( 2-氛-1,1-二甲基乙基）胺甲酸酯（10SA)之製備 A補份： 1-氯-2-甲基-2-丙酵（0.51毫升* 5.0亳奠耳溻度） 、4-81基笨基氛甲酸_ (0.999克，5.00奄荑耳濃度）、 吡啶（ 400微升，5.0毫奠耳濃度）和THF( 2毫升）之溶 液於乾燒瓶内在室溫下播拌40小時。反應Μ己烷稀釋和邊 濾。濾液經蒸發和自二氯甲烷-己烷中再结晶Μ生成所要 的產物。 -84- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------- 1^------ir-----.^ /Is (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 7 B7 五、發明説明（82) NMR(CDC1S, TMS) ： δ 1 . 64 is , 6H)； 3.87(s, 2H)； 7.38 id. 2H); 8.28 (d, 2H) ° 6__： 28毫克（0.037毫莫耳瀠度）ft之13- (/3-笨基異絲胺 醯基槳果赤撇素I (製備24，11A)和氛第三丁基4-硝基 苯基碳酸_ (12.0毫克，0.0 44奄莫耳濺度）於吡啶（ 0.10毫升）在室溫下攪拌過夜。反應以乙酸乙_稀釋和 5!«水性碗酸氲納清洗。有檐曆Μ無水碕酸納脫水和蒸發。 粗產物以管柱曆析法於丙嗣-己烷混合液内矽膠中純化。 NMRiCDCLa, TMS) ： δ 0.82(s, 9H)； 1.15(s, 3H)； 1.26(s, 3H); 1.68(s, 3H); 1.84(s+·, 4H); 2.25(s+· .4H>； 2.38(s, 3H)； 2.52(n, 2H) ； 3.40(d, 1H)； 3.61(d, 1H)； 3.72(m, 1H)； 3.79(d, 1H)； 4.18(d, ^n- ^^1 In - m 1· -- .-1 - -I I n zn,' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H) ；4 •29(d, 1H) ；4. 41 (a ,1H)； 4.66 (m, 1H)； 4.94 (d. 1H); 5.33 (, 1H) ；5. 59 ( ，1H); 5.66(d, 1H); 6.28 (s + m, 2H) ； 7 .30- 7.70 (n > 8H) » 8 . 12(d, 2H) o X 3C- NMR (CDCU, TMS) ： 9 .45 , 14 • 74, 20.73 , 21.79 22. 47, 26.09, 26.72, 31 . 32, 35 . 46, 43.05. 45 .50, 56 . 38, 58.45, 72 .03 , 73 . 47, 74. 57, 75.42, 76 .36, 79 . 02, 81.00, 84 .28, 126 .61, 128.09 ,128.58. 128 .79 ,128.96, 130 . 11 , 132. 97, 133 .61, 138. 10. 141 .97 ,156.30, 166 . 91, 170. 23, 171 .14. 172. 47, 203 .50 〇 •85- -線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（83) MS(FAB) : U + H)_ =為 864。主要的離子 B/z 569, 551, 509, 327, 296, 250 〇 gLM 5..5 : 13-(々-苯基異絲胺醢基）-漿果赤嫌素uh-( 3-甲基-3-戊基）胺甲酸醋（10TA)之製備 A補份： 3-甲基-3-戊酵（0.62毫升，5.0奄莫耳澹度）、4-硝 基笨基氮甲酸_ (1.01克*5.0毫莫耳濃度）、THF (2毫 升）和吡啶（1奄升）之混合液在室溫下攪拌40小時。加 入乙腈（2毫升）和堪續攪拌過夜。反應以二氛甲烷和己 烷稀釋、過濾和蒸發。產物於乙酸乙酯-己烷混合液内之 砂膝中層析。 NMRCCDCla, THS)： δ 0.95(t, 6H)； 1.50(s, 3H)； 1.90(m，4H); 7.35 (d, 2H); 8.27 (d，2H)。 B部份： 經濟部t央橾準扃貝工消费合作社印簟 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 32奄克（0.0 43毫莫耳濃度）量之13- (jQ-苯基異躲胺 醢基）-漿果赤徽素B (製備第24號，11A)和3-甲基-3-戊 基4-硝基苯基碳酸_ (12.5毫克，0.0 47奄莫耳潇度）於 吡啶（0.15奄升）內在室溫下播拌60小時。反應以乙酸乙 醏稀釋和5X水性碲酸氳納清洗*無水硫酸納脫水和蒸發。 產物K管柱層析法於丙酮-己烷混合液中之矽膠中純化。 NMR(CDCL3, TMS)： δ 0.76(t, 6H); 1.15(s, 3H)； 1.24(s, 3H); l,27(s, 3H); 1.50-1.98(3 s+M. 12H); 2.25(s+b, 5H)； 2.38(s, 3H)； 2.53(m, 2H)； 3.37(bs, 1H); 3.80(d, 1H)； 4.17(d, 1H) ； 4.30(d, 1H) ； 4.41 -86- 本纸張尺度逍用中國國家鏢準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 _ B7 五、發明説明（84 ) («, 1H)； 4.64(m, 1H); 4.95(d, 1H)； 5.29(m, 1H)； 5.42(m, 1H)； 5.66(d, 1H)； 6.24(«, 1H)； 6.29(s, 1H) ;7. 30- 7.70 ( ,8H); 8.11 (d, 2H) < > 1 3C-NMR (CDC1 3 · TMS)： 7.61 , 丨9. ,27 , 14. 58 , 20 . 58 , 21 . 63, 22. 35 , 22 .58 ,26 .46 , 30, .18, 30. 26, 35. 15, 35. 29, 42. 91, 45 .31 ,55 .68 , 58. 26, 71 . 88 , 72 . 13, 73. 27. 74. 71 . 75 .29 ,76 .31 , 78. ,78, 80. 79, 84. 10, 84. 95, 126 .38, 127. 77, 128 J H , 125 . 58, 128 .81 9 129 .90. 132.71 9 133 • 41. 138 .06, ,142 .03 ,154.86, 166 .70, 169.88 $ 171 .00, 172. ,68. 203 .40 〇 MS (FAB)： (請先W讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -裝· (m + H 广 878 。主要的離子 m/z 794, 569, 527, 509· 345, 327〇 製備56 : Ν-(第三丁胺羰基）-/9 -笨基異絲胺酸甲酯（3Κ)之 製備 將（2R,3S)-/3-苯基異絲胺酸甲酯 （4.35克，22 nM)溶 於100毫升無水的THF且讓燒瓶冷至〇*〇。向該溶液加異氰 酸第三丁酯（2.8毫升，25 mM)«TLC 15分後顯示某些起 始物質遺留故加入另外0.5毫升異氰酸邇。TLC 1小時後 顯示無起始物質故於真空中濃縮溶劑Μ遺留N-(第三丁胺 羰基）-yS-笨基異絲胺酸甲鹿(3Κ)。 質子 HHR (CDCU. TMS>:3 1.27(s· 9H); 3.43(d, 1H)； 3.81(s, 3H)： 4.34(br s, 1H)； 4.48(m, 1H)； 5.27 (m, 1H)； 5.32(m, 1H)； 7.29(b, 2H)； 7.34(b, 3H) 訂 經濟部中央揉準局男工消费合作社印装 -87- 本紙張尺度遗用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公羡） 401407 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（85 ) 質譜（FAB-HUh Res.)對 C1BH22N2〇4 + H 之理論值： 295. 1658 實測值：295. 1663 gg « R7 ： (45,51〇-1<-(第三丁胺羰基）-2-(2,4-二甲氧笨基 )-4-苯基-5-噚唑啶羧酸甲酯（5Ka及5Kb) 將N-(第三丁胺羰基）_冷-笨基異躲肢酸甲_ (68奄克， 0.23 bM; 3K*製備56)溶於5奄升THP且用2,4-二甲氧苄 醛二甲基縮醛（70毫克，〇.33*M)及對-甲苯磺酸吡錠 (6毫克，0.02 bM)處理溶液及讓該溶液遇流加熱。於45分 期間煮沸2毫升溶劑3次，每次用2毫升THF補充*此時 TLC顯示無起始物質。真空中濃箱溶劑且於7克矽膠（包 装於1:3 EtOAc:己烷）色析◊用80毫升1:3 E t0 Ac:己烷 ，45毫升1:2 EtOAc:己烷，30奄升2:3 EtOAc:己烷及30 牽升1:1 EtOAC溶析該柱Μ收集3奄升區分。 較無極性異構物（45,51?)-«-(第三丁胺羰基）-3-(2,4-二 甲氧笨基-4-苯基-5-啤唑啶羧酸甲酯（5Ka)見於匾分21-31 〇 質子 NMR (CDCU, TMS):S1.19(s, 9H); 3.82(s, 3H)； 3.85(s, 3H)； 3.89(s, 3H); 4.68(br s, 1H)； 4.88 (d, 1H)； 5.22(d, H)； 6.46(m)； 6.70(s, 1H)； 7.25-7.50 () 質譜（FAB-高解析）：對C24H31N2〇e + H之理論值： 443,2182 實测值：443.2172 較有極性異構物（45,51〇-1<-(第三丁胺羰基）-2-(2,4-二 甲氧笨基-4-苯基-5-晖唑啶羧酸甲酯（5 Kb)見於區分33- -88- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------I 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 、線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（86 ) 42 ° 質子 NMR (CDC13, TMS):S0.99U. 9H); 3.53U, 3H); 3.81U, 3H); 3.88U· 3H); 4.05(m, 1H); 4.55 (讓，1H); 5.45U, 1H); 6.48U, 2H); 6.79(·, 1H); 7.25-7.50 (u) 質譜（FAB-Hish Res.):對 C24H31H2〇e + H 之理論值： 443.2182 實測值：443.2180 製備58 : (4S,5R)-N-(第三丁胺羰基）-2-(2.4-二甲氧苯基 卜4-笨基-5-嗶唑啶羧酸鉀明（6Ka)及其自由酸（7Ka) 於室溫•瑢於3毫升甲酵之氮氣中播拌100毫克（0.23 mM)較無棰性異構物（45,51?)-»»-(第三丁胺羰基）-2-(2, 4-二甲氧苯基）-4-笨基-5-啤唑啶羧酸甲酯（製備57， 5Ka)。向此加入0.1奄升水及43奄克（0.31 ·Μ)碳酸鉀。 1小時後，TLC顯示無起始物質遺留。於冰箱中貯存過夜 。次晨蒸發溶劑Μ產生（4S,5R)-N-(第三丁胺羰基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4-笨基-5-噚唑啶羧酸鉀鹽（6Ka>。 質子 NMR (d6-DMS0):5 1.20(s, 9H); 3.51(s· 1H); 3.76(s, 3H); 3.96(s, 3H); 4.32(d, 2H); 4.80 (s, 1H)； 5.29(d, 1H)； 6.60-6.68(, 2H)； 6.71(d, 1H)； 7.26 (d, 1H)； 7.35(5, 1H); 7.45(t, 2H)； 7.53(d, 2H)。 ， 製備59 : (4S,5R)-N-(第三丁胺羰基）-2-(2,4-二甲氧笨基 )-4-苯基-5-啤唑啶羧酸（7“）之製備 將（4S,5R)-N-(第三丁胺羰基）-2-(2,4-二甲氧笨基）- -89- ¥紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -f _^-- (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) ' 線- 經濟部中央橾準局工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（町） 4-苯基-5-晖唑啶羧酸鉀鹽（6 Ka，製備58)分K於二氯甲烷 及含0.9毫升1N鹽酸水中。分離各層然後Μ二氛甲烷再次 萃取水層。结合有櫬層，以疏酸鎂乾煉及蒸發。留下如白 色固賭之（4S,5R)-N-(第三丁胺羰基）-2-(2,4-二甲氧苯基 )-4-苯基-5-晖唑啶羧酸（7Ka)。 製備6立：7-TES-漿果赤微素B-13-(4S,5R)-N-(第三丁胺 羰基）-2-(2,4-二甲氣苯基）-4-苯基-5-啤唑啶羧酸酯 (9KaA)之製備 將（45,51〇-«-(第三丁胺羰基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸（1.07 ·Μ，製備59，7 Ka)溶於1.5 毫升二氛甲烷/ 3毫升甲苯。向此加人7-TES-漿果赤黴素 I (50 奄克，0 · 71 ιηΜ，8A) * DMAP (45¾ 克，0· 36 ·Η) 及DCC (240牽克，1.15 mM)。於室溫氮氣下攒拌反應1小 時。Μ過濾法移除所得的脲副產物並於真空下蒸發濾液。 於矽膠（80克）上，Μ25-75 EtOAc-己烷（2 00毫克）及 33-67 EtO Ac-己烷（1升）溶析殘餘物。收集20«升部份姐 ，M TLC分析。部份姐28-47含所欲產物，收集及蒸發。 得到如白色固賭之7-TES-漿果赤黴素U -13(4S,5R)-N-(第 三丁胺羰基）-2-(2,4-二甲氧笨基）-4-苯基-5-Df唑啶羧酸 酯（9Ka) 〇 霣繒（FAB, M + :對 Ce〇H7〇N2〇leSi 之計算值 1111. 5198 實測值 1111. 5189。 製13-(H-(第三丁胺羰基）-/3 -苯基異絲肢醢基）漿 果赤徽素B ; N-去苄醣基(第三丁胺羰基）紫杉酚； -90- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Ί^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 線 ____B7_ 五、發明説明（88) 13-；9-笨基異絲胺醣基）漿果赤徽素III H-第三丁基腺 (10KA)之製備 由0.071奄升乙醯氯及9.929毫升甲酵製備0.1M鹽酸溶 液，使用前靜置30分。 用上述甲酵性鼸酸溶液（0.5毫升）處理7-TES-漿果赤徽 素Iff -13-( 4S,5R)-N-(第三丁胺羰基）-2-(2,4-二甲氧苯基 )-4-苯基-5-噚唑啶羧酸酯（100毫克•製備60，9KaA)並於 氮氣中攪拌。K TLC顯示，45分後反懕完成。分配反應琨 合物於乙酸乙酯及53：碳酸氫钠間。分離各層· Μ乙酸乙酷 再次萃取水層。结合有櫬層以硫酸納乾嫌並於真空中蒸發 0 於矽膠（8克）上，用33-67丙嗣-己烷（70奄升）及40-60丙嗣-己烷（35毫升）溶析，色析粗產物。收集2毫升部 份组，M TLC分析彼等。纯產物發現於區分18-2 9 ，其被 结合及蒸發。得到如白色固體之13-(Ν-(第三丁胺羰基）-冷-笨基異絲胺醣基）漿果赤徽素I (10ΚΑ)。所得相對應 物理數據見前述製備46號。 脚備1 Α 2’-[{(2,2,2-三氛乙基）氧}羰基]-紫杉酚· 7-甲基黃原酸酯 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基碘（1.3當量）加入至播拌的2·-[{(2·2,2-三氛乙 基）氧}羰基]-紫杉酚（1當量）於二硫化碳之溶液。加 入氫化納（2.1當1)和攪拌所生成的混合液•及M TLC 檢査黃原酸甲酯之形成。當反應完成時，過量的二硫化碳 和甲基碘Μ蒸發除去。殘渣於水和乙醚間分配，液曆纆分 -91- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局另工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89) 開·有機層經脫水、過《和濃嫌Μ得到檷題化合物。 m m 2Α 2·-[(2,2,2-三氲乙基）氧}羰基]紫杉酚，7-甲 基酸酯 甲磺醯基氛（1.2當量）逐滴加入2·-[{(2,2,2-三氛乙 基）氧}羰基]-紫杉酚（1當董）和吡啶（5當量）於 CH2C12之溶液，其在冰浴溫度下攪拌。反臟液任其溫熱和 繼緬播拌，直至TLC跡象指示反懕完成。反應液Μ冰水中 止和MCH2CU萃取•及萃取液Μ稀水性酸、稀水性 NaHC〇3和水連續清洗，然後脫水*逢濾和漘縮，Κ得到粗 反應產物。粗產物於矽膠之層析法得到純禰題化合物。 脚備：U 2*-[((2,2,2_三氯乙基）氧}羰基]紫杉酚，7-三氣甲基磺酸酯 三氟甲磺酸酐（1.3當量）逐滴加入2*-[((2,2,2-三氛 乙基）氧}羰基]紫杉酚（1當量）於吡啶之溶液，其在 -301C下攒拌。反懕液任其溫熱和雄續攪拌直至TLC跡象 指示反應完成。反應液Μ冰水中止和M CH2CU萃取。 CH2CU萃取液Μ冷之稀水性酸、稀水性NaHC〇3和水連鑛清 洗，然後脫水、遇濾和濃縮，以得到粗反應產物。粗產物 於矽膠之層析法得到纯檷想化合物。 脚備4A 2’-[{(2,2,2-三氛乙基）氧}羰基]-7-去氧-7-叠氮基紫杉酚 2’-[{(2,2,2-三氯乙基）氧}羰基]_紫杉酚7-三氟甲基 磺酸酯（1當量）於Ν,Ν-二甲基甲釀胺之溶液内輿疊氮化 鉀（10當量）攪拌。琨合液經攪拌和灌熱直至TLC跡象指示 -92- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------(1^.------ΐτ-----d. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 反應完成。反應液Μ冷水中止和生成的溶液以乙_萃取。 乙醚萃取液榭底Μ水清洗、脫水、《濾和濃縮，Μ得到粗 反應產物。粗產物於矽膠之層析法得到純棵題化合物。 I備·5Α 2’-[{(2,2,2-三氛乙基）氧}羰基]-7-去氧-7- 胺基紫杉酚 2·-[{(2.2·2-三氛乙基）氧}羰基]-7-去氧-7-爨氮基 紫杉酚於乙酵之溶液與10Χ Pd/C觴媒在氫氣壓下攪拌。反 應後，觸媒以遇濉除去和濉液經瀟縮K得粗反應產物。粗 產物於矽謬之層析法得到鈍檷題化合物。 製備6A N-去苄醢基-N-苄氧基羰基-2 ·-{ [ (2,2,2-三氯 乙基）氧]搂基}-黎杉酵，（（（2aR-[2aa ,4y8 .4a/3 ,6/9 ,9α , ( α R*. /3 S*) , 11α, 12 α, 12a α , 12ba ]} - β -(苄氧基羰基胺基）-α-[((2,2,2-三氣乙氧基）-羰基}氧 ]苯丙酸，6,12b-雙（乙醢氧基）-12-(苄醯氧基 )-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,11-二 羥基- 4a,8,13 ,13-四甲基-5-氧-7, 1卜亞甲基-1H-環癸 [3,4]苯并[1,2b]- —氧四園-9-基酯））（12BA);和 去苄缠基-N-苄氧基羰基-2·-7-雙（[(2,2,2-三氣乙 基）氧]羰基}-紫杉酚， a , ( a R *.卢 S*)， 11 α，-12 α， 12a α , 12b α ] }-/3 -(节 氧基羰基胺基）-α-[{(2,2,2-三氣乙氧基）-羰基}氧]笨 丙酸，6, 12b-雙（乙釀氧基）-12-(苄醮氧基）-4-{[(三氣 乙氧基）羰基]氧}-2a，3,4,4a,5,6,9,10,ll，12,l2a, 12b_十二氫-1卜羥基_4a,8,13,13-四甲基-5-氧-7,U-亞 -93- 本纸張尺度逍用中國«家搮準（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） ---------( ·裝-- //%. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T .線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（91 ) 甲基-1H-環癸[3,4]苯并[1,2-b]- —氧四麵-9-基酯）） 之製備。 依循所述製備2’-troc-紫杉酚之程序[Magri等人，J. 0「g. Chen. , 1 986, 5X. 797]，使用 N-去苄醣基-N-苄氧 基羰基紫杉酚（0.290克· 0.328毫莫耳〉和2, 2, 2-三氯 乙基氛甲酸酯（59微升《 0.091克· 0.4 3奄莫耳）於含吡 啶（1.6毫升）之CH2CU(11*升 > 。依程序進行後，粗 產物（ 0.340克）於矽膠（ 40-63微米· Merck B尺寸之 管柱）中層析，使用CH2CU溶液K施用物霣至管柱内·Μ 40« EtOAc-己烷（90區分部）、60Χ EtOAc-己烷（30區分 部）和EtO Ac溶析管柱（收集8奄升之匾分部）去苄 醯基苄氧基羰基-2’，7-雙troc-紫杉酚（ 0.053克， 13X)析出於區分14-23 。起始物（0.014克·5Χ)回收於 區分139-143 。所要的Ν-去苄醢基-Ν-苄氧基羰基 -2'-troc-紫杉酚 12ΒΑ ( 0.248 克，0.234 毫莫耳， 71»：)析出於區分49-80 ，且具以下光學資料之特激： 1 NMR(CDC13, TMS)58.15(d, 2H,芳族），7.62(t, 1H,芳族），7.52(t, 2H,芳族），7.30-7.50 U, 5H,芳 族），7.17U, 2H,芳族），6.28(b, 1H, H13). 6.25(s, 1H, Hi〇), 5.71(m, 1H, -NH-), 5.67(d, 1H, H2), 5.58U, 1H, H3), 5.41(d, 1H, H2.), 5.08(d, 1H, PhCH.HO-), 4.96(d. 1H, PhCHHb〇-), 4.94(m, 1H,
Hb), 4.79(d, 1H, -OCHaHCCU), 4.68(d, 1H, J = 11.8 Hz, -OCHHbCCls), 4.42(m, 1H, Hv), 4.31(d, 1H, -94- 本纸張尺度逋用中國國家標牟（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） (A-- (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 .線 經濟部中央標隼局負工消費合作杜印製 401407 A7 _B7 五、發明説明（92 ) Η 2 O a ) » 4.18(d, 1H, Hz〇b), 3.78 (d. 1H ,H3), 2 ♦ 5 5 (· · 1H, H〇a), 2.47(·, 1H, Hi«t a), 2.45(s, 3H, -ch3), 2.31U, 1H, H …）， 2.24 (s . 3H ,-CH3), 1.92 (, 1H, Heb), 1.86(s, 3H, -CH 3 )， 1.68(s, 3H, -CH3), 1.23(s, 3H, -CH3), 1.14 (s, 3H .-CHs)； 霣譜 1058, 569， 551, 509， 105, 91 m/z ° 脚楢7A 10-去乙釀基紫杉酚 紫杉酚（ 0.026克，0.030¾莫耳）和98¾肼（ 0.035克 ，1.1毫莫耳）於95X乙酵（1.0毫升）之溶液在室溫下 攫拌2小時。溶液倒入水和乙醚，混合液振通後，分開液 層。水厣以附加的乙醚萃取。姐合的乙链萃取液於 Na2S〇4中脫水、過濾和濃縮，生成0.021克檷題化合物。 其於CDCU中之1H HMR鱔圜與報導的10-去乙酿基紫杉酚 之譜圔相同（R i n g e 1 . I ·，Η 〇 r w i t z , S . B . J . P h a r β a c ο 1 . Exp. Ther., 1987, 242, 692)，且與檷題樣品之譜圓相 同。
製備8A 10-去乙酿基漿果赤徽素I 漿果赤徽素I (0.024克，0.041奄荑耳）於95S；乙酵 (1.0毫升）之溶液自灌热混合液製備。溶液冷至室溫， 加入98X肼（0.035克1.1毫莫耳）和溶液在室溫下攪拌 24小時。溶液倒入水/乙醚，振盪後，分開液層。乙醚曆 Μ水清洗，脫水（Na2S〇4)、過濾和濃縮，生成0.010克檷 題化合物：於CDC 13中（有限度的溶解）之1H HMR譜圖與 10-去乙醣基漿果赤徽素ΒΙ檷準檷品之譜圖相同。 -9 5 - 本紙張·尺度璁用中·國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公着） ---------ί ------ίτ-----0 (請先W讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) Α7 Β7 ·,· a 經濟部中央標準局貞工消费合作杜印装 五、發明説明（汩） 种備9A 7-去氧-△ β· 漿果赤激素ffi 如實例1中2'-troc-紫杉酚與甲基DAST反應之程序，接 著用漿果赤》素1Π。接著反懕逐漸完成|於矽膠上以中懕 色析法分離粗產物之混合物得到搮題化合物。 弊備10A N-去苄鼸基-H-{[(2,2,2-三氯乙基）氧]-羰基 -2’-三乙基矽烷基紫杉酚 N-去苄醣基-N-{[(2,2,2-三氯乙基）氧]羰基}紫杉酚 ((13-[N-(2,2,2-三氛乙氧基羰基）-;S-苯基異躱胺鼸基 ]-漿果赤徽素I，10DA·製備第28號））與三乙基矽烷基氛 於含觸媒量4-二甲基胺基吡啶之吡啶中反應以選擇性矽烷 化。反應Μ倒入冰水中止和以CH2C12萃取。萃取液經脫水 、萃取、澹縮和粗產物Μ矽膠層析法純化·生成純標題化 合物。 脚備11Α ^-去苄醢基-11-([(2,2,2-三氯乙基）-氧基]羰基 }-2]-三乙矽烷基-7-去氧- Δβ·7-紫杉酚 接著實例1所述程序，該Ν-去苄醯基-H-{[ (2,2,2-三氯 乙基）-氧基]羰基}-2'_三乙矽烷基紫杉酚（製備10A)與甲 基DAST於CH2CU反應。然後分雕及色析純化粗反應混合物 。以產生N-去苄醣基- N-〖[(2,2,2-三氯乙基）氧基]羰基 }-2·-三乙矽烷-7-去氧-7/3,8/3-甲酵紫杉酚及棟囲化合 物。 製備12Α 1去苄釀基-«-([(2,2,2-三氛乙基）-氧基]羰基 }-7_去氧-△ β·7-紫杉酚（16C) 於室溫下攪拌Ν-苄釀基-U-{[(2,2,2-三氣乙基）-氧基] -96- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ,{-參------1T-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 ____B7_ 五、發明説明（舛） 羰基）-2·-三乙矽烷基-7-去氧- Δβ·7-紫杉酚於乙酸/水 /四氫呋喃（1:1:1)的溶液直到所有矽烷基移去。接著讓 粗反應產物至矽膠上色析以產生純的檷題化合物。 製備13[ Ν-去苄醣基-Η-(第三丁基）氧羰基-2·-{[( 2.2.2- 三氮乙基卜氧]薄！基}-紫杉酚Α(化合物12D A),(( {2aR[2aa ,4/9 ,4a/9 ,6/3 ,9« (aR*,/3S*)-lla ,12α , 12act,12ba]}-/9-[(第三丁基）氧羰基胺基]-α-([( 2.2.2- 三氯乙氧基）羰基]氧}苯丙酸，6,12b-雙（乙醣 氧基）-12-(苄醣氧基）-2a,3,4. 4a,5,6,9,-10,11,12,12a ,12b-十二氫- 4,11-二羥基- 4a,8,13 ,13 -四甲基-5-氧 -7,1卜亞甲基-1H-環癸[3,4]笨并[1,2-b]氧四園-9-基酯））；和 去节釀基-N-(第三丁基）氧羰基-2’，7-雙{[( 2.2.2- 三氛乙基）氧]羰基}-紫杉酚（（{23|{-[23«,4>3 ,4a/3 ,6/8 ,9α (a R*,/3 S*),lla ,12a ,12aa ,12ba ]}->9-[(第三丁基）氧羰基胺基]-a - {[(2,2,2-三氛乙氧基 )羰基]氧}笨丙酸*6,12b-雙（乙醢氧基）42-(苄醣氧 基）-4-{[(三氛乙氧基）羰基]氧}-23,3,4,43,5,6,9, 10,11,12, 12a, 12b-十二氫-11-理基- 4a, 8,13,13-四甲基 -5-氧-7,11_亞甲基-111-環癸[3,4]苯并[1,2-1)]-—氧四 園-9-基酯））。 依循製備2’-tr〇C-紫杉酚之程序（Masri等人，J.
Org. Chen. 1986，5X, 797)，但 MH-去苄» 基-N-(第三 丁基）氧羰基紫杉酚（化合物108為，1.98克，2.33毫莫耳 -97- 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ----------------iT-----0 /ί%. * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（95 ) A7 B7 經濟部中央梂準局WC工消費合作杜印裝 ) 和2,2,2-三 氛乙基氡 甲 酸酯（405 微升，0.622克， 2 . 94¾莫耳） 於 CH2CU ( 80毫升） 開 始，製備產物12D 。 依 程序進行後 *粗產物 於 矽膠（40 1-63 微米，37 X 350 微 米 ，190 克） 中層析， 使 用 CH2C12 溶 液K施用物質至管柱 內 • K 40!K EtOAc-己烷 ( 63區分部 ) 和接著75X EtOAc-己 烷 溶析管柱（ 收集45奄 升 之區分部 ) 。N-去苄醢基-N-(第 —f 丁基）氧羰 基-2，，7, - 雙 troc - 紫 杉酚（0. 140克）析 出 於區分6 。 起始物（ 0. 192 克） 回 收於區分70-80 。所 要 的N-去苄釀 基-N-(第 三 丁基）氧 激 基-2 ’ -1 r 〇 c -紫杉敢 ( 化合物12DA)溶析於 區 分 18-38 和 具Μ下光學資料之特 激 ♦ • "H NHRCCDC 13, TMS) δ 8. 12 (d , 2H ,J = 8 . 1 Hz), 7.62 (t ,1H, J = 7.2 Hz) , 7 .51 (t, 2H , J =7.7 Hz), 7.30- 7 . 44 (η , 5H) · 6 · 3 0 (s， 1 Η , Η α 〇 ) » 6 •30(t, 1Η. Η13)， 5 . 68(d, 1H, J=7.1 Hz H2), 5.48(d, 1Η· -NH-或 Η 3 .),5.44 (d ,1H, H3 9 或-ΚΗ-), 5 .36(d, 1H, J=2.2 Hz ,H 2 . )，4 · 98(d, 1H » J = 9♦3 Hz f Hb). 4.79(d, 2H, J = 11.9 Hz, 2 '-troc-H.) ,4,70(d ， 2H, J=11.8 Hz, 2 ' -troc-Hb)» 4.44 (m, 1Η , Η?), 4. 32(d, 1H, J=8.4 Hz ,H 2 〇 · )，4 •18(d. 1H, J=8.4 H Z、 H2〇b)» 3.82(dt 1H ,J = 6·8 Hz ,H3)。 W m 14A 2，- 三乙基矽 烷 基紫杉酚 ， 7-甲基黃原酸釀 500毫克（ 0.52毫莫 耳 濃度）霣 之 2·-三乙基矽烷基紫 杉 酚溶於5毫 升蒸餵的 THF 。於此 液 中，加入50微升（ ,ί-装------訂------線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -98- 本紙張尺j!逍用中國國家揉準(CNS ) A4规格（210X297公兼） 經濟部中央標準局負工消費合作社.5-製 401407 A7 ___B7_ 五、發明説明（96) 0.80毫莫耳溏度）甲基碘和155微升（2.58毫莫耳《度） 二碲化碳。40奄克（60X氫化納於油中）於蒸钃的THF之 漿約加入一半，和所生成的混合液經攪拌，並MTLC檢査 黃原酸甲_之形成。0.5小時後*殘渣於飽和HIUC1溶液 和EtOAc間分配，液層經分開，有櫬層自Ha2S〇4中《濾和 濃縮* K生成檷題化合物。產物Μ管柱雇析法純化，使用 60毫克矽膝於1:4 EtO Ac:己烷。產物以使用二氯甲烷加入 和管柱M 400亳升1:4、400奄升1:3 EtOAc:己烷和300毫 升1:2 EtO Ac:己烷溶析。含有產物之區分部M TLC檢査· 經姐合和蒸發，生成白色固體之2’-三乙基矽烷基紫杉酚 ，7-甲基黄原酸酯。 TLC:矽膠 60，33S! EtOAc-67：« 己烷，: 0.40。 NMR(CDC13, TMS) ： 5 0.44 (m, 6H)； 0.81(b)； 1.19(s, 3H); 1.22(s， 3H); 2.16(s, 3H); 2.48(s, 3H); 2.58 (s, 3H)； 2.94(m, 1H)； 4.03(d, 1H)； 4.25(d, 1H)； 4.37(d, 1H); 4.70(s, 1H); 5.00(d, 1H); 5.73U, 2H)； 6.28(m, 1H) ； 6.32(s, 1H)； 6.40(a, 1H)； 7.11 (d, 1H)； 7.30-7.65 (b) ; 7.75(d, 2H)； 8.15(d, 2H)« 脚備1 5 A 2 ·-TES-紫杉酚7-三氟甲磺酸酯Urif late〉 2’-三乙基矽烷基紫杉酚[〇.】〇克，Chaudhary等人， J. Org. Chen. 1993， 58, 3798]和無水吡啶（0.29毫升 )於CH2CU (4毫升）之溶液冷至-20"C和加入triflic 酸酐（0. 17毫升）。溶液烴攫拌和任其溫至-10C 。3小 時後，加人飽和NIUCI至反應中，和混合液KEtOAc萃取 -99- 本紙張尺度速用中國國家搞準(CNS ) A4C#· ( 210X297公釐） ---------.i------tT------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 寒 Α7 Β7 五、發明説明（97) 。有機萃出液W稀水性NaHS〇4、飽和HaHC03澝洗、於 NaS04中脫水、過濾和在室通下湄縮。粗反懕產物於矽膠 (急驟）中層析，使用30!« EtOAc於己烷溶析管柱和收集 5毫升醱積之匾分部。含有所要的產物之區分部U-10)經 姐合，生成檷題化合物（0.094克）。 以下之實施例進一步說明本發明。 實施例1 2、{[(2,2,2-三氛乙基）-氧]羰基}-7-去氧 -7-氟紫杉酚（化合物 13AA，B a)，（（{2aR[2act ,4a/9 , ,9α ,(α R*,^ S*),11α ,12α ,-12aa ,12b a ]}-/?-( 苄醣基胺基）-a-{[(2,2,2-三氛乙氧基）羰基]-氧}苯丙 酸，6，12b-雙（乙«氧基）-12-(苄醢氧基）-2a,3,4,4a .5,6,9,10, 11,-12,12a,12b-十二簠-4-氟-11-羥基 -4a ,8,13,13-四甲基-5-氧-7,11-亞甲基-1H-瓌癸[3,4] 笨并[1,2-b]-—氧四圈-9-基酯））；和 2 ’ - { [ (2 · 2 , 2 -三氣乙基）氧]羰基} - 7 -去氧-7/? , 8召-亞甲基紫杉酚（化合物 14AA)，（（（2aR-[2aa ,4/3 ,4a/3 , ,9α ,(α R*,/9S*),lla ,12α ,-12aa ,l2ba -( 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 —--------" —裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 苄醣基胺基）-a-{[(2,2,2-三氯乙氧基）-羰基]氧}苯丙 酸，6,12b-雙（乙釀氧基）-12-(苄醸氣基）_2a，3,4,4a • 5 ,6,9-.10 ,11,12,12a,12b-十二氫-11-羥基-8,13,13-三甲基-5-氧-4.4a; 7,11-雙亞甲基-1H-瓌癸[3,4]苯并 [1,2-b]-—氧四 _-9-基 _));和 2’-{[(2,2,2-三氯乙基）氧]羰基}-^7-去氧-Δβ·7-紫 杉酚（化合物 15AA)，（（ [2aR-[2a α , 4点，4a/3 , 6 々，9 α , -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（98) a R*,/S S*)，llct ,12cx ,12ba ])-冷-(笮醣基胺基）-α - { [(2,2,2-三氛乙氧基）羰基]氧}苯丙酸，6,12b-雙（乙 » 氧基）-12-(苄醢氧基）-2a,4a ,5,6,9,10,11, 12,12a, 12b -十氫-11-理基-4a ,8,13,13-四甲基 _5-氧 -7,11-亞甲基-1»1-環癸[3,4]笨并[1,2-1)]-—氧四画-9-基酯））之製備 三氟化二甲基胺基硫（甲基DAST) (250微升，0.340克 * 2.56毫莫耳）Μ注射简一次加入攪拌和冷卻（丙酮-乾 冰浴）之2’-([(2,2,2-三氯乙基）氧]羰基}紫杉酚 12ΑΑ [Hagri, N.F., Kingston, D.G.I. J.Org. Chea., 1 986, 51, 797] (16.0 克 1.55 毫莫耳）於 CH2CU (180 毫 升）之溶液。除去冷浴，和反應容器任其溫至室溫。反應 綬攫拌和起始物在70分鐘内MTLC跡象評判已完全消耗。 反應K添加水中止*和在附加的CH2CU之助下轉至分液漏 斗。液層經分開•有櫬層Μ水清洗1次、脫水（Na2S(U)、 遇濾和濃縮*生成白色固體（1.65克）。殘渣於矽膠（ 40-63微米* 195克於3.7X35厘米管柱，40毫升區分部 >中曆析•使用CH2CU施至管柱內•和M2 5X丙酮於己烷 溶析管柱。 區分32-39含至少兩種化合物之混合物。 區分40-42含亦包括一些化合物14AA之混合物。 區分43-49 ( 0.391克）含主要的化合物14AA (Rf於30¾ 丙酮-己烷中為0.22)及兩種次要的組成。 區分50-54含0. 162克14AA和13 AA之混合物。混合物於 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） — ..-裝 訂 線 /IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（外） 矽膝（Merck Lobar® B尺寸管柱，8毫升區分部）中再層 析，使用CH2C12施至管柱内，和M25S：丙醑-己烷溶析管 柱。區分58-70含0.056克，14 AA，其與前述之自區分 43-49 (合計，0.447克）和區分76-92含0.053克之 I 3 A A姐合（庫 A)。 庫A中2種次要姐成之一經分開，且K混合物於矽膠（ 2支Merck Lobar® B尺寸管柱* 9毫升g分部）中再層 析而得純化合物。混合物於CH2C12中施至管柱内，且管柱 以25¾ EtOAc-己烷溶析至區分72，30¾ EtOAc-己烷至匾分 180和其後40iK EtOAc-己烷。 區分164- 180含鈍之次要成分，其特微如15AA且Μ下列 分析數據為主： ^ NHR(CDC13, THS) δ 8.18(dd, 2H, J=1.5, 7.0 Hz), 7.76(dd, 2H, J=1.5, 7.0 Hz), 7.63 (t. 1H), 7.48-7.55 (n, 3H), 7.35-7.45 ( m , 7H), 6.92(d, 1H, J=9.4 Hz, -C0NH-), 6.37(t, 1H， Hi3), 6.23(s， 1H. H1〇), 6.02-6.10U. 2H, H3·, He), 5.85(—對 d, 2H. J=9.6 Hz, Hz, Ht), 5.53(d, 1H, J=2.7 Hz, H2·), 5.12(d, 1H. J=5.6 Hz, He), 4.77(dd, 2H, J=15.4, II . 8 H z，t r* 0 c - C H 2 -) · 4 ‘ 4 6 (d，1H , J = 8.3 H z，H 2 〇 a )， 4.32(d, 1H, J=8.2 Hz, H2〇B), 4.02(d,lH, J=6.5 Hz, Hs), 2.48(s, 3H, -CHs), 2.45(b, 1H, Hi4a), 2.24(m, 1H, H…）.2.22(s· 3H, -CH3), 1.87(s, 3H, -CHa). 1.84(d. 3H, J=1.7 Hz, -CHa), 1.24(s, 3H, -102- 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（21〇x297公釐） " * 1裝 訂 線 f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（100) -CH3), 1.15(s, 3H, -CHs)； FAB 質譜，1010.2357· C5〇Hb〇C13N01s + Η!理論值 1010.2324， 551, 460, 442, 210· 105 區分195-215 ( 0.373克）含14AA和第二種次要姐成，其 並不分開直至除去troc保護基。雖然有次要姐成之存在， 化合物14AA在媛慢蒸發溶劑下形成美麗结晶，且記錄其以 下之光學資料。 FAB 質譜得到尖峰於 1012, 1010, 551, 533, 51 1 , 491 , 460和442質量單位， XH NMR (CDC13, TMS) 6 8 . 19 (d . 2H , J = 7.1 Hz ),7.71 (d , 2H , J=7 · 2 H z), 7.59 (t, 1H) , 7.48 (n) ,7 • 3 6 ( ra)， 6.98 (d, 1H , -NH-), 6.57 (s , 1H f H 1 〇 ), 6.28(t, 1H, J=8 . 7 H z , Hi 3 )， 6 . 08 (dd , 1H 9 J=9.5, 2.7 Hz .Ha·), 5.67 (d, 1H, J = 7 .6 Hz, H2), 5. 54(d, 1H, J = 2 .8 Hz, Η 2 ·) ,4 .77 (dd, 2H , 2 ' -tr 0 C - CH 2 - ) , 4 . 74 (1H, Hb), 4.32 (d, 1H , J = 8 .6 Hz, H2 O a ) * 4.09 (d, 1H ，J = 8.6 Hz, H 2 O b) , 4 .07 (1H ,Ha), 2. 47 (s, 3H, -ch3) ， 2.23 (dd ,1H, J H -*7 = 9.9 Hz ，J H - i 〇 · = 5 . 3 Hz ,H 1 Ot>) t 2.19 (s , 3H , -CH 3 )， 1.90 (d, 3H .J=1.3 Hz • CH3), 1.67 fdd ,1H, J H -T = 7.2，J H - 1 O a =5.3 Hz ，H 18b ), 1.38 (丨， 1H, Ht) ,1 • 26 (s , 3H 9 -CH3), 和1 .21 (s, 3H, -CH3); 13C NMR(CDC 13, TMS)201 •88, 169.64, 169.95, 167. 45, 167. 03, 166 . 96, 153 .24， 140. 41 , 136.43, 133. 89 , 133. 61, 133.36, 132 .05, 130. 31 , 129.25， -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------1------，訂----- yfl- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 磚 014 07 Α7 _Β7 五、發明説明（101 ) 129.15, 129.07, 128.95, 128.75, 128.68, 128.59, 127.17, 126.49, 93.82, 84.83, 80.11, 79.56, 79.47, 77.78, 77.23, 75.66, 75.41, 72.17, 52.58, 42.85, 38.57, 35.93, 35.04, 32.26, 26.05, 22.30, 21.60, 20.83, 15.82, 14.56 ppb° 匾分55-65 ( 0.480克）含鈍化合物13AA，和畨與K上混 合區分部再層析所得之13 AA-起時，生成無色结晶固體之 13AA ： 在30«丙嗣-己烷中為〇. 19。 FAB 霣譜得到尖峰於 1034, 1 032，1 030, 571, 51 1 , 460, 442, 210和105質量單位，
/1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝· 經濟部中央標隼局員工消費合作社印«. NMR (CDC13, TMS) δ 8 .18 (dd ,2H ，J = 7 .0, 1 . 5 Hz )， 7 . 76(dd, 2H, J = 7.0 ，1. 5 Hz), 7.62 (t · 1H). 7 . 50 (n) ,7. 43(b), 6.95(d, 1H. -NH -). 6 .57 (s · 1H, Hi O ) ,6 .27(t, 1H, His). 6.08 (dd, 1H, J =9. 5. 2.6 Hz f H 3 ),5 .78 (d, 1H. J = 7.3 Hz, Hz), 5 .55 (d, 1H, J = 2. 7 H z, H 2 ·) » 5 . 05 (d, 1H, J = 7.5 Hz, Hb) • 4. 78 (d, 1H, J = ll.8 Hz, H2 O a ) t 4.74(d, 1H， J = 11.8 Hz f H 2 〇 |> ), 4.48 (dd ,1H, J F = 48 Hz, H7) f 4. 40 (d, 1H 費 Js：8 *4 Hz, Hzoa)» 4. 31 (d 9 1H, J = 8 . 2 Hz ,H 2 0 b) 9 4 . 04 (d, 1H, 7.2 Hz .h3) ,1· 63 -2.45(·) 9 2. 49 (s , 3H), 2. 27-2 .10(), 2.20 (s， 3H) , 1 .91 ( s ,3H)， 1 . 74 (s , 3H) ,1.20( s· 3H)，和 1. 17 (s ,3H) .1 3C HHR (CDCU, TMS) 206.0， 169. 9, 168 .8， 167 . 2， 訂 線 -104- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇2) 167.17, 153.2, 140.9, 136.4, 133.7, 133.5, 132.1, 130.3, 129.3, 129.2, 128.8, 128.7, 128.6, 127.2, 126.5. 96.2. 93.9· 81-9, 80.8, 78.8, 77.9, 77.8, 77.4, 77.2, 75 . 0, 72. 1 , 56 .8 id ，J=18 Hz), 52 .7, 42.7, 40.1, 35 . 7, 33. 9, 33 • 6 , 25.8,22.6, 21 .3, 20.8, 14.6, 14. 4 P p π < > 實施例 2 7 _去氧- Δ e * 7 - 紫杉酚（化合物16A) * ({2aR [2a α , 4a β , 6/3 , 9 α，ot R含 .β Si), 11α ,12α , 12a α , 12b «]}-々-(苄雜胺基）-α-羥基苯丙酸，6,12b-雙（乙醯 氧基）-12-(苄醚氧基）-2a, 4a,5,6,9.10,11 ,12 ,12a，12b-十氣-U-羥基-4a,8.13,13-四甲基-5-氣- 7,1卜亞甲基-1H-環癸[3,4]苯并[1,2-b]-—氧四画-9-基_))之製備 用活化鋅（24毫克另在反懕期加50毫克）去除2’-{ [(2, 2,2-三氛乙基）氧]羰基}-7-去氧-Δ8.7-紫杉酚（15AA ，0.010 克，0.0099 毫奠耳）於 MeOH-HOAc (9/1，2.0 毫 升）溶液的保護。接著在矽膠上（40% EtO Ac於己烷）色 析粗產物，得到少於1毫克較不具極性物霣及如白色固體 之較具極性之所欲產物16A (6.0毫克，0.0072毫莫耳）： XH HMR(CDC13, TMS)5 8.17(d, 2H) , 7.75(d, 2H), 7.64(t, 1H), 7.36-7.55 U, 10H,芳族原子），7.02(d, 1H, -NH-), 6.21(t, 1H, H13), 6.20(s, 1H, H13), 6.06(dd, 1H，He 〇r· 7), 5.85(d· 1H, Hs，）. 5.83(b, 2H, H2及 He 7), 5.10(d, 1H, He), 4.79(d, 1H, -10 5- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 I I I I —.. 裝 I訂 *線 w- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（103) Η2·), 4.44(d, 1H, H2〇e), 4.32(d, 1Η, H2〇b), 4.00(d, 1H, H3), 2.39(s, 3H, -CH3), 2.23(s, 3H. -CH3), 1.87(s, 3H, -CHa), 1.70(s, 3H, CH3), 1.24(s, 3H, -CH3), 1.16(s, 3H, -CH3)。 窖施例3 N-去苄醯基-H-苄氧基羰基2'-{[(2,2,2-三氣 乙基）氧]羰基}-7-去氧-7-氟紫杉酚（13BA)，（（{ 2aR- [2a a . 4a /3 , 6 /S ,9α , ( a R* , β S*) , 11 α ,12 α , -123〇(,12匕〇(]}-/9-(节氧基薄！基胺基）-<1-{[(2,2,2-三 氛乙氧基）-羰基]氧）苯丙酸，6,12b-雙（乙醯氧基） -12-(苄醯氧基）-2a,3.4,4a.5,6,9，-10，ll，12,12a,12b -十二氫-4-氟-11-羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧 -7,11-亞甲基-111-環癸[3,4]苯并[1,2-1)]-—氧四画-9-基酯））； 去苄醜基-N-苄氧基羰基2·-{[(2,2,2-三氡乙基）氧 ]羰基}-?-去氧-7/3 ,8/3 -亞甲基紫杉酚（14ΒΑ)，（（{ 2aR-[2aa ,4/3 ,4a>3 ,6/3 ,9α ,(α R*. β S*) , 11 α ,12α ,-1 2 a α , 1 2 b α ] } -/S -(苄氧基羰基胺基）-α -{[(2,2,2-三氯乙氧基）羰基]氧}苯丙酸，6,12b-雙（ 乙醣氧基）-12-(苄醢氧基 )-2a, 3,4· 4a ,5,6,9,10,11,12, 12a,12b -十二氫-1 卜羥基 -8,13,13-三甲基-5-氧-4,4a;7,11-雙亞甲基-1H-環癸 [3,4]苯并[1,2-b]-—氧四園-9-基酯））；和 N-去苄醣基苄氧基羰基2’-[[(2,2,2-三氛乙基）氧 ]羰基）-7-去氧-Δ6,7-紫杉酚（化合物15BA)，（（[2aR- -106- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------^------,訂 I,----0 /1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1〇4) [2a ot ,4/3 ,4a/3 ,6；θ ，9a , (a R*， /3 S*) ,11 α ,12α， -123«,121>〇]}-3-(苄氧基羰基胺基）-〇-{[(2,2,2-三 氛乙氧基）羰基]氧）苯丙酸，6,12b-雙（乙醢氧基） -12-(节醣氧基）-2a,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b -十氳 _1卜羥基- 4a,8 ,13,13-四甲基-5-氧-7,11-亞甲基-1H-環 癸[3,4]苯并[1,2-b]-—氧四園~9-基酯））之製備 依循所述2’-troc-紫杉酚與甲基DAST處理之程序（實施 例1)使用N-去节醣基苄氧基羰基-2’-troc-紫杉酚（ 12BA，製備6A，0.223克，0.21毫莫耳）和三氟化二甲基 胺基硫（甲基DAST，49微升，0.066克，總計0.50毫莫耳 ，分兩部分加入）於CH2C12(20毫升）在“及-781下進 行。依程序進行後，粗反懕產物混合物（0.211克，白色 固體）於矽膠（40-63微米，2支Merck B尺寸管柱）中 曆析，使用CH2CU溶液K施用物質至管柱内，和以25：«丙 嗣-己烷溶析管柱。收集8毫升之區分部。區分1〇7-118 含有2種姐成之混合物（0.065克），其依如下所述地Μ 第2次層析法分開。區分128-140含有化合物13Β A ( 0.081克，0.076毫莫耳，36X)，其具以下光學資料之特 激： H NMR(CDCU, TMS)5 8.16(d, 2H. J = 7.2 Hz,芳族 ),7.63(t, 1H, J=7.5 Hz,芳族），7.53(t· 2H, J=7.6 Hz,芳族），7.3〇-7,45(·，5H,芳族），7.24(B,芳族）， 7 . 12 - 7 . 19 (m , 2 H ,芳族），6.5 6 (s，1Η , Η a 〇) , 6.2 4 (t, 1H, Hi3), 5.74(d, 1H. J=7.4 Hz, H2), 5.74(1H, -107- 本紙張纽適财家標率(CNS ) A4胁（21GX297公釐） ---------I裝------訂------線 f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（105) -NH-), 5.62(d, 1H, H3 · ), 5.44(d, 1H, Η2·), 5.09(d, 1H, J=12.5 Hz, PhCH.HO-), 5.03(d,lH, H5), 4.97 (d. 1H, PhCHHb〇-)，4.77 (d, 1H, J = 11.9 Hz, -OCH^HCCU), 4.68(d, 1H, J = 11.9 Hz, -OCHHbCCl3), 4.56fdd, 1H, Jr=50 Hz, Hr), 4.37(d, 1H, H2〇«), 4.30(d, 1H, H2〇b), 4.00(d, 1H, J=7.3 Hz, H3), 2.57(m, 1H, ΗβΒ), 2.46(s, 3H, -CHs), 2.40(», 1H, H…），2.21(s, 3H, -CH3), 2.15(b, 1H, 1.89(s, 3H, -CHa), 1.85(·, 1H, Heb), 1.74(s, 3H. CH3), 1.19(s, 3H, -CH3), 1.16(s, 3H, -CH3)。 質譜（FAB) 1060.2466, CB1HB3Cl3PH〇ie + H理論值 1060.2492, 571, 553, 511, 472, 389. 347, 329, 10 5, 91. m/z 0 .自先前所集中的區分1 07-1 18 ( 0.065克）於矽膠（ 40-63微米，1支uierclt B尺寸管柱）中再層析，使用 CH2CU施至管柱内，且KIOJK MeCN-CH2CU溶析管柱。收 集8奄升體積之區分。 區分55-70含0.011克（5%)化合物15BA: 1H HHR(CDC13, TMS) 5 8.17 (dd, 2H, J = 2.7, 1.3 Hz, 芳族），7.63(t, 1H, J = 7.3 Hz,芳族 >,(t, 2H,芳族 ),7.32-7.46 (m. 5H,芳族），7.28 (b,芳族），7.15- 7.22(m, 2H,芳族），6.25(t, 1H, H13), 6.21(s, 1H，
Ha〇), 6.05(dd, 1H, J=9.9, 5.7 Hz, He), 5.85(d, 1H, J=9.7 Hz. H7), 5.83(d, 1H, H2), 5.75(d, 1H, -108- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I-------'—装------tT-----.^ c (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ι〇6) J=9.7 Hz, -NH-), 5.57(d, 1H, J=9.8 Hz, H3·), 5.40(d, 1H, J=2.7 Hz, H2 · ), 5.10(d, 1H, J = 5.7 Hz, Hb), 5.09(d. 1H, J=1.24 Hz. ArCHaH〇-), 4.97(d, 1H, J=12.5 Hz, ArCHHbO-), 4.77(d, 1H, J=11.8 Hz, -0CHaHCCl3), 4.67(d, 1H, J=11.8 Hz, -0CHHbCCI3), 4.43(d, 1H, J=8.3 Hz, H2〇A), 4.31(d, 1H, J=8.3
Hz. H2〇b), 3.99(d, 1H, J=6.6 Hz, H3), 2.46(s, 3H, -CHa), 2.36(s, 3H, -CHa), 2.36(m, 1H, H14A), 2.23(s, 3H, -CH3), 1.93U, 1H, H…），1.87(s, 3H, -CH3), 1.24(s, 3H, -CH3), 1.14(s, 3H, -CH3); 質譜（FAB) 1040.2446, CB1H52CUN0ie + H理論值 1040.2430， 551, 491, 369， 327， 105 b/z。 區分96-120含有0.043克（0.041毫莫耳，20!〇之化合 14BA ： NMR(CDCU, TMS)58.17(d, 2H, J = 7.1 Hz,芳族 ),7.59(1H,芳族），7.52(t, 2H,芳族），7.31-7.46 (m, 5H,芳族），7.24U,芳族），7.09(b, 2H,芳族）， 6.32(s, 1H, H1〇), 6.28(t, 1H, J=8.6 Hz, H13), 5.75(d, 1H, J=10.0 Hz, -NH-), 5.64(d, 1H, J=7.8 Hz, H2), 5.59(d, 1H, Ha-), 5.41(d, 1H, J=2.6 Hz, H2，）， 5.00(d, 1H, J=12.5 Hz, ArCHeHO-), 4.91(d, 1H, J=12.6 Hz, ArCHHb〇-), 4.76(d, 1H, J=9.8 Hz, -OCHeCCl3), 4.73(d, 1H, HB), 4.68(d, 1H, J=9.9 Hz, -OCHHbCCU), 4.30(d, 1H, J = 8.6 Hz, H2〇B), -109- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 丨裝 訂 線 „/1.· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401407 A7 B7 五、發明説明（107) 4.07(d, 1H. H3), 4.05(d, 1H, Hwb), 2.50(b, 1H, H…），2.43(s, 3H, -CH3), 2·36(π， 1H, Ηββ), 2.24(m, 1H, Η1θβ), 2.20(s, 3H, -CH3), 2.10(d, 1H, J=16.1 Hz, 1.88(s, 3H, -CHs), 1.66(n, 1H,
HiSb), 1.38(n, 1H, H7), 1.26(s, 3H, -CH3), 1.21 (s, 3H, -CH3)。 質譜（FAB)1040.2416, CB1HS2Cl3N〇ie+H理論值 1040.2430, 980, 962, 551, 491, 369, 105, 91, m/z° 置·施例4 N-去苄釀基-N-苄氧羰基-7-去氧- Δβ〃-紫杉 酚（化合物16Β)之製備 依實施例2所述程序去除N-去苄醸基-N-苄氧羰基 -2'-{[<2,2,2-三氛乙基）-氧]羰基}-7_去氧- Δβ*7-紫杉 酚（化合物15ΒΑ，實例3)保護。用活化鋅於EtOH/HOAc (9:1)接績去除保護，於矽膠上Μ色析純化經分隔之粗產 物而產生純標題化合物。 SJ&.例5 由2’-{[(2,2,2-三氯乙基）氧]羰基}紫杉酚 ，7-(甲基）黃原酸鹽（製備1Α)製備化合物15ΑΑ 將2’-{[(2,2,2-三氣乙基）氧]羰基}紫杉酚，7-(甲 基）黃原酸鹽（製備1Α)置於圚底焴瓶，其於氮氣下，油 浴中加熱至溫度150 - 22 5*C。由此熱解之粗產物以柱狀色 析法純化產生標題化合物。 實施例6 由2^{{(2,2,2-三氯乙基）氧}羰基]-7-去氧 -7-胺基紫杉酚（製備5A)製備2’-{[(2,2,2-三氯乙基） -HO- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------'1¾.-- ^/|\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *\se 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇8) 氧]羰基]-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚（化合物15AA) 將硝酸納（1.5當量）之冰冷溶液分批加至激烈攪動、冰 冷之2’-[{(2,2,2-三氛乙基）氧}羰基]-7-去氧-7-胺基 紫杉酚（1當量）於醚的溶液及硫酸於水的溶液之雙相混合 物。加入後於冰浴溫度中播拌混合物數小時。然後加入脲 之水溶液淬火過量之亞硝酸。小心加入碳酸納使混合物之 水相接近中性出，分離各曆》用額外醚進一步萃取水相。 乾燥、過濾及濃縮經結合之醚萃取物Μ產生粗的反懕產物 。在矽膠上色析粗產物以產生純化合物15 ΑΑ。 窗施例7 由2’-[((2,2,2_三氯乙基）氧}羰基]紫杉酚 7-三氟甲基磺酸鹽（製備3Α)製備2’-[((2,2,2-三氯乙基 )氧]羰基]-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚（化合物15ΑΑ)之製 備 溫熱2’-{{(2,2,2-三氛乙基）氧}羰基]紫杉酚7-三氣 甲基磺酸鹽於80%乙酵-水的溶液且接著M TLC技術反應 。當完成時，用碳酸氫納中和反應溶液•減壓下移除過量 乙酵，且Μ二氛甲烷萃取水相。乾燥，過濾及濃縮萃取物 Μ產生粗反應產物。於矽膠上色析粗產物得到純化合物 1 5 A Α ° 實施例』· 由13-(/3 -苯基異絲胺醣基）-7-去氧-△ β·7-漿果赤嫌素H (17)製備13-(H-Boc-/9 -笨基-異绦胺釀基 )-7-去氧-△ 漿果赤黴素u (16D) 製備31之一般程序[由13-(H-/3-苯基異絲胺醣基）漿 果赤徽素I(11A)製備13-(N-Boc-0-苯基異絲肢醯基） -111- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ^ J —裝 I —訂— I I I .線 ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _______B7___ 五 '發明説明（109) 漿果赤徽素m(lOBA)]但起始用13-(/9-笨基異絲胺醢基 )-7-去氧-八8,7-漿果赤嫌素11(17)製備13-(«-8〇{：->3-苯基異絲胺醯基）-7-去氧-Δβ.7-漿果赤黴素H(16D)。 實ife.·例』 10-去乙醯基-13-(H-B〇c-/9-笨基-異躲胺醣 基）-7-去氧-Δβ·7-漿果赤《素h (16E)之製備 室溫時播拌13-(N-B〇c-/3 -苯基異絲胺釀基）-7-去氧-△ β*7-漿果赤徽素IE (16D，實例8)(0.010克）及98%肼 (0. 050克）於95%乙酵溶液，直到TLC顯示反應完成為止 。接著在矽膠上色析粗反應產物Μ產生純化合物16E 。 依 Matew、Α.Ε.,等人.，J. Med. Chem., 1992, 35,· 145 ;美國專利 4,960,790 ，4,942,184 及 5,059,699 號 方法由所欲7 -去氧-Δβ·7-紫杉酚直接製備其中2’-羥基 被酯化之7-去氧-Δβ*7-紫杉酚之衍生物。 依Mathew等人（見美國專利4,960,790 ，4,924,184及 5,059.699號）一般程序但取代合宜之7 -去氧- Δβ·7-紫 杉酚類似物可製備下列化合物： 2’-琥珀醯基-7-去氧-Δβ· 7-紫杉酚， 2’- (/3-丙胺醣基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚甲酸酯， 2戊二醢基-7-去氧-△ β· 7-紫杉酚， 2’-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-S*-A β-7-紫杉酚， 2’- (/3-磺酸基丙醢基）-7-去氧-Δβ· 7-紫杉酚， 2’-(2_磺酸基乙基胺基）琥珀醢基-7-去氧-Δβ·7-紫 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I--------^------ίτ------.ii (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 401407 B7 五、發明説明（HO ) 杉酚， 2’-(3_磺酸基丙基胺基）琥珀醣基-7-去氧-Δβ·7-紫 杉酚， 2·-(三乙基矽烷基）-7-去氧-Δβ*7-紫杉酚* 2’-(第三丁基二甲基矽烷基）-7-去氧- Δβ·7-紫杉酚， 2’-(Ν,Ν-二乙基胺基丙釀基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚· 2 ’ - (H , Ν-二甲基甘胺醚基）-7-去氧-Α β· 7-紫杉酚， 2’-(甘胺醯基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚* 2’-(L-丙胺醣基）-7-去氧-紫杉酚， 2’-(L-白胺醯基）-7-去氧-Λβ·7-紫杉酚· 2(L-異白胺醣基）-7-去氧-Δ β·7-紫杉酚· 2’-(L-異纈草胺醯基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚， 2 ’ - (L-苯基丙胺醢基）-7-去氧-Δ β · 7-紫杉酚， 2’-(L-脯胺醸基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚， 2’-(L-離胺醣基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚， 2'-(L-麩胺醣基）-7-去氧-Δβ·7-紫杉酚， 2’-(L-筋胺醯基）-7-去氧-Δ0·7-紫杉酚， 7-去氧-Δ β·7-紫杉萜，及 當該化合物有酸性或鹼性官能基時*其醫藥上可接受之鹽 Ο 管倫例 1 0 [2aR- [2a α , 4a /3 ,6/3 ,9α , ( α R*. ^ S*) , 11 α ,12ct，12act ,12bcc ]}-/9 -(苄睡基胺基）-α - {[( 2,2,2-三氯乙氧基）羰基]氧}苯丙酸，6,12b-雙（乙醯氧基） -1 2 -(苄醣氧基）-2 a , 3 . 4,4 a , 5,6 , 9 , 1 0 , 11 , 1 2 , 1 2 a . 12 b 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—參------ΐτ-----it (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（111) -十二氫-4-氟-11-羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧 •7,1卜亞甲基-1[1-瓖癸[3,4]苯并[1,2-1)]-—氧四園-9-基酯））；2’[{(2,2,2-三氯乙基）氧}羰基]-7-去氧-7-氟紫杉酚（化合物13AA，®a)之製備 2’-[{(2,2,2-三氛乙基）氧}羰基]紫杉酚（》^8「1， N. F., Kingston, D.G.I. J. Org. Che·.， 1986, 51， 797] (0.021 克，0.020 毫莫耳）於 CH2CU (1.5 毫升） 之溶液以注射茼於超過5分鐘下加入至攪拌且冷卻（丙圃 -乾冰浴）而内於於3奄升Reacti-vial® 之三硫化二甲 基胺基硫（DAST) (2微升，0.014毫莫耳）於CH2CU ( O. 5毫升）之溶液。15分鐘後除去冷卻浴，且反應容器任 其溫至室溫。反應經播拌且溶液再於丙酮-乾冰浴中冷卻 和加入更多的DAST ( 4微升，0.028鼉莫耳）於CH2CU至 反應中。15分鐘後除去冷卻浴，和90分鐘後反應Μ附加的 CH2CU稀釋，然後Μ水澝洗。液暦經分開且有機層烴脫水 Ua2S〇4)、過嫌和湄縮，生成殘渣（0.017克）。殘渣於 矽膠（ 40-60微米，60克）中層析，使用CH2CU溶液施至 管柱中，且K3 0X丙酮於己烷溶析管柱，生成所要的具 Rr為0.19(305!丙酮-己烷）之檷題化產物。 FAB 質譜得到尖峰於 1034, 1032, 1030, 571，511, 4δ0, 442, 210和105質量單位。 NHR(CDC13, TMS) δ 8. 18 (dd, 2Η), 7.76(dd, 2H), 7.62(t, 1H), 7.50(m), 7.43(a), 6.95id, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.27(t, 1H), 6.08(dd, 1H), 5.78(d, 1H), -114- 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------IT-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本K ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（U2) 5.55(d, 1H), 5.05(d. 1H), 4.78和 4.76(d, 2H), 4.66 (d , Ο · 5 Η) · 4.5 Ο (d · Ο . 5 Η)，4.4 Ο (d , 1 Η) , 4.31 (d · 1Η), 4.04(d, 1Η), 2.63-2.45 (m), 2.49(s, 3H), 2.27 -2.10U), 2.20(s, 3H), 1.91(s，3H), 1.74(s, 3H), 1.20(s, 3 Η ),和 1.17 (s. 3H); 13C NHRiCDCla, TMS) 206.0. 169.9, 168.8, 167.2, 167.17, 153.2, 140.9, 136.4, 133.7, 133.5, 132.1, 130.3, 129.3, 129.2, 128.8, 128.7, 128.6, 127.2, 126.5, 96.2, 93.9, 81.9, 80.8, 78.8, 77.9, 77.8, 77.4, 77.2, 75.0, 72.1, 56.8 d, J=18Hz), 52.7, 42.7, 40.1. 35.7, 33.9, 33.6, 25.8, 22.6, 21.3, 20.8, 14.6, 14.4 ppm0 實"施例 1 ] [2aR-[2aa ,4a/3 ,6/3 ,9a ,(a R*,/3 S*),lla ,12a ,12ac< ,12ba ]}-/9 -(苄醯基胺基）-a -羥基苯丙酸 ，6,12卜雙（乙醢氧基）-12-(苄醢氧基）-23,3,4,43,5 ,6,9,10 ,11,12,12a,12b-十二氫-4-氟- Η-羥基-4a，8, 13,13-四甲基-5-氧-7,11-亞甲基-1H-環癸[3,4]苯并 [1,2-b]氧四圈-9-基醅））；7-去氧-7-氟紫杉酚（化 合物H b)之製備 2’-[{(2,2,2-三氯乙基）氧}羰基]-7-去氧-7-氟紫杉 酚（化合物13AA，M a，0.010克，0.0097毫莫耳）於9:1 甲酵/難酸（1.0毫升）之溶液與活化鋅金羼（0.012克 )在室溫下攪拌。90分鐘後*反應Μ過濾除去鋅，且濾液 在減壓下濃縮。殘渣溶於CH2CU和此液Κ 0. 1當置濃度水 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格( 210X297公釐） ---------..1裝------訂------線 yi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（m) 性HCl 、5X水性NaHC〇3和水淸洗。水層M CH2CU回萃取， 和姐合的有櫬萃取液經脫水（Na2S04)、過》和濃镰，生成 殘渣（0.0 09克）。殘渣於矽膠（ 40-63微米，8奄米X 250奄米管柱）和MCH2CU溶液拖至管柱中。管柱以60奄 升20!« EtOAc於己烷，然後40X EtOAc於己烷溶析。得到 所要的產物（化合物lb)之固體： FAB 質譜 856, 571, 511, 286， 268, 240, 210, 105, 質最單位。 HHRiCDCls； THS) δ δ. 15 (dd, 2Η). 7.75(dd, 2Η), -116- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） I--------1裝------訂-------線 /1, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 63 (t · 1H) .7 .50 (n) ,7. 38 ( B) , 7 .06 (d, 1H) , 6. 53 (s 9 1H) ,6. 18 (t. 1H) ,5. 83(dd, 1H) ,5.76 (d, 1H), 5 . 02 (d, 1H) ,4 .80 (t, 1H) .4 .65 (d 0 . 5H) > 4.50 (d. 0 . 5H), 4.38 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4 .04 (d > 1H), 3 · 55 (d, 1H) ，2 .70 -2 . 40 ( n ), 2.40 (s, 3H), 2 .37-2 .25 (丨 ), 2. 21 (s ,3H), 1. 75 (3H), 1.62 (s ,3H) 参 1.20( s , 3H), 1. 18 (s ,3H)； 13 C HMR(CDC13, TMS)205. 7, 172. 4, 169 . 5， 169 .4. 167 .1 , 166 . 9, 140 . 4, 138 ‘ 〇, 133. 8. 133. 7, 132 .4, 131 .9. 130 . 2, 129. 2, 129. 0. 128 . 75, 128 .71 ,128 . 3, 127. 02, 126 .98, 81 .9, 81 .0 ,78.6, 77 .2, 74 .8, 73. 2, 72 .1 .57 . 0 (J = 17 Hz )， 54 .7. 42 . 6 , 39 . 9,35.8 ,16. 0, 22.5 9 21.0, 20 .8 ,14.7, 14 .2 ppm o 依 循 Ma g r i 和 Kin g s t ο n所 述製備厂 [{ (2,2, 2- 三氛 乙基 ) 氧 )羰基] 紫 杉酚之 程序 ，可製備 V 7- 表紫杉酚之2 ’ -[{ 431407 經濟部中央標準局員工消費合作社印«. A7 B7 五、發明説明（114) (2,2.2-三氣乙基）氧}羰基]衍生物（參閲：Ringel, I.； Horwitz, S. B. J. Pharnacol. Exp. Ther., 1987, 242, 692，較佳地 Chaudhary 等人，J. 〇「g. Chen., 1993, 3798” 啻确例1 2 2·-[{(2,2,2-三氯乙基）氧）羰基]-7-去氧 -7-表氟紫杉酚 依循實施例10之程序，但以2*-[{ (2,2,2-三氛乙基）-氧 }羰基]-7-表紫杉酚替代2’-[((2,2,2-三氣乙基）氧）羰 基]-7-紫杉酚，可製備檷題化合物。7-去氧-7-表氟紫杉 酚一詞如棵題化合物之名所用的僅意指氟取代基之姐態與 2’-[{(2,2,2-三氛乙基）氧）羰基]-7-去氧-7-氟紫杉酚 (化合物13ΑΑ，ffia ，實施例1)之姐態成表異構，且不意 為7-表紫杉酚之姐態類似物。 啻施例1 3 7-去氧-7-表氟紫杉酚 依循實施例11之程序，但Μ2·-[{(2,2,2-三氯乙基）氧 }羰基]-7-去氧-7-表氟紫杉酚替代2’-[[(2,2,2-三氱乙 基）氧}羰基]-7-去氧-7-氟紫杉酚，可製備標題化合物 。7-去氧-7-表氟紫杉酚一詞如搮題化名物之名所用的僅 指氟取代基之姐態與7-去氧-7-氟紫杉酚（化合物μ b , 實施例11)之姐態成表異構，且不意為7 -表紫杉酚之組態 類似物。 啻施例14 2'-[{(2,2,2 -三氛乙基）氧}簾基]紫杉酸， 7-甲磺酸_ 甲磺酾基氛（1.2當量）逐滴加入至2’-[{(2,2,2-三氯 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I —裝------訂-----線 /«V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印«. A7 B7 五 '發明説明（115) 乙基）氧}羰基]紫杉酚（1當量）和吡啶（5當量）於 CH2C12*，其在冰浴溫度下攪拌。反懕液在其溫熱和繼績 攪拌，直至TLC跡象指示反應完成。反應混合液Μ冰水中 止和MCH2CU萃取和萃取液Κ稀水性酸、稀水性NaHCOdn 水埋續清洗•然後經脫水、過濂和漘縮，生成粗反應產物 。粗產物於矽膠之層析法得到純題化合物。 實.施例15 2’-[[(2,2,2-三氛乙基）氧）羰基]-7-去氧 -7 ex -氣紫杉酚 2'-[{(2,2,2_三氛乙基）氧}羰基]紫杉酚·7-甲磺酸 酯（1當量）於Ν，Ν-二甲基甲醢胺（DMF)之溶液與氛化鉀 (10當最）播拌。加入相轉移觸媒和反應液溫热以增加反 應速率。反應之過程M TLC檢査。反應液Μ添加水中止· 和MCH2CU萃取。有機萃取液經脫水、過《和濃縮及粗反 懕產物殘渣於矽膠中1析，生成純檷題化合物。 奮施例1 6 7-去氧-7 α-氛紫杉酚 依循實施例11之程序，但M2’-[{(2,2,2-三氣乙基）氧 }羰基卜7-去氧-7α-氯紫杉酚替代2'-[{(2,2,2-三氯乙 基）氧}羰基]-7-去氧-7-氟紫杉酚*可製備檷題化合物 0 S.施例1 7 7-去氧-7/9 -氱紫杉酚 依循實施例14和15之程序，但K 2^[{(2,2,2-三氯乙基 )氧）羰基]-7-表紫杉酚，可製備標題化合物。 依循實施例15和11之一般程序，但使用適當的金雇鹽， 如溴化納和鉀和碘化納和鉀，在實施例15之程序中，可製 -118- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（ιι〇 備以下化合物： 7 -去氧- 7α-溴紫杉酚， 7 -去氧- 7)9-溴紫杉酚* 7-去氧-7 ct -碘紫杉酚， 7-去氧-7/9 -碘紫杉酚， 式DI之化合物，其中X為氯、溴或碘，亦可Μ適當保護 先質（例如 I ·其中 Ri 為-CefU, 1?2為-〇(：(0)(：8[|5, R3 為 H, 1?4為-0丁110(：, RB@H, R1〇為-COCHdUX 為 0H)與 (CeHB)3P/X2, (CeHB)3P/CX4或（CeHB〇)3P/X2反應，依例 如於 Castro, B.R., Organ i c Reactions. 1 983, 29 . 1-162中所述之許多賁施例和苴驗條件製備。 其中2羥基酯化的7-去氧-7-鹵素紫杉酚之衍生物可 直接自所要的7-去氧-7-鹵素紫杉酚KMathew, A.E.等人 ，J. Med. Chem., 1992, 35, 145，美國專利 4,960,790 、4,942,184和5,059,699號中之方法製備。 依循Mathew等人（見，例如美國專利4,960,790 、 4,924,184和5,059,699號）之一般程序，但以逋當的 7-去氧-7-鹵素紫杉酚類似物替代*可製備Μ下化合物： 2琥珀醸基-7-去氧-7-氟紫杉酚* 2’-(/5 -丙胺醸基>-7-去氧-7-氟紫杉酚甲酸酯， 2’-戊二醢基-7-去氧-7-氟紫杉酚· 2，-[-C(0)(CH2)3C(0)HH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7-氣 紫杉酚， 2’-(/9 -磺酸基丙醢基）-7-去氧-7-氟紫杉酚， -119- 紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I , I裝 訂 線 ^/f\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（117 ) 2’-(2-磺酸基乙基胺基）琥珀醣基-7-去氧-7-氟紫杉 酚， 2'-(3-碩酸基丙基胺基）琥珀釀基-7-去氧-7-氟紫杉 酚， 2’-(三乙基矽烷基）-7-去氧-7- «紫杉酚， 2’-(第三丁基二甲基矽烷基）-7-去氧-7-氟紫杉酚， 2'-(N,N-二乙基胺基丙醯基）-7-去氧-7-羸紫杉酚， 2’-(N,N-二甲基甘胺醚基）-7-去氧-7-氟紫杉酚· 2^(甘胺醣基）-7-去氧-7-集紫杉酚， 2’-(L-丙胺醯基）-7-去氧-7-氟紫杉酚* 2’-(L-白胺醢基）-7-去氧-7-氟紫杉酚， 2’-(L-異白胺豳基）-7-去氧-7-氟紫杉酚， 2^(L-異纈草胺醻基）-7-去氧-7-氟紫杉酚* 2’-(L-苯基丙胺醢基）-7-去氧-7-氟紫杉酚， 2’-(L-脯胺醢基）-7-去氧-7-氟紫杉酚* 2’-(L-離胺醯基）-7-去氧-7-氟紫杉酚* 2〜（L-麩胺釀基）-7-去氧-7-氟紫杉酚， 2^(L-筋胺睡基）-7-去氧-7-氟紫杉酚， 7-去氧-7-氟紫杉萜 2’-琥珀醸基-7-去氧-7-氱紫杉酚， 2’-(卢-丙胺醸基）-7-去氧-7-氢紫杉酚甲酸酯’ 2'-戊二釀基-7-去氧-7-氛紫杉酚， 2’-[-C(0)(CH2)3C(0)HH(CH2)3H(CH3)2]-7-去氧-7-氛 紫杉酚， -120- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I - I裝 訂 線 ^/a\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（118) 2^(0-磺酸基丙醢基）-7-去氧-7-氛紫杉酚， 2’-(2-磺酸基乙基胺基）琥珀醣基-7-去氧-7-氛紫杉 酚， 2’-(3_磺酸基丙基胺*)琥珀醢基-7-去氧-7-氯紫杉 酚· 2·-(三乙基矽烷基）-7-去氧-7-氯紫杉酚， 2'-(第三丁基二甲基矽烷基）-7-去氧-7-氛紫杉酚， 二乙基胺基丙釀基）-7-去氧-7-氟紫杉酚， 2’-(N,N-二甲基甘胺》基）-7-去氧-7-霣紫杉酚， 2’-(甘胺藤基）-7-去氧-7-氛紫杉酚， 2’-(L-丙胺釀基）-7-去氧-7-氛紫杉酚， 2’-(L-白胺醣基）-7-去氧-7-氣紫杉酚， 2’-(L-異白胺醣基）-7-去氧-7-氛紫杉酚， 2’-(L-異纈草胺醣基）-7-去氣-7-氛紫杉酚* 2’-(L-笨基丙胺醸基）-7-去氧-7-氯紫杉酚， 2'-(L-脯胺醯基）-7-去氧-7-氯紫杉酿， 2’-(L-離胺醯基）-7-去氧-7-氛紫杉酚* 2’-(L-麩胺醯基）-7-去氧-7-氯紫杉酚， 2’-(L-筋胺醢基）-7-去氧-7-氛紫杉酚， 7-去氧-7-氛紫杉萜， 2〜琥珀醸基-7-去氣-7-溴紫杉酚， 2’-(/S-丙胺醢基）-7-去氧-7-溴紫杉酚甲酸酿， 2’-戊二醢基-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2’-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7-溴 -121- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------- -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 A7 ' B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（119) 紫杉酚· 2’-(/?-磺酸基丙醢基）-7-去氧-7-漠紫杉酚， 2’-(2-磺酸基乙基胺基）琥珀釀基-7-去氧-7-溴紫杉 酚， 2’-(3-磺酸基丙基胺基）琥珀醯基-7-去氧-7-溴紫杉 酚， 2'-(三乙基矽烷基’）-7-去氧-7-溴氯紫杉酚， 2’-(第三丁基二甲基矽烷基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2夂（N, Η-二乙基胺基丙醯基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2 (N, Η-二甲基甘胺醯基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2(甘胺醯基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2’-(L -丙胺醢基）-7 -去氧-7-溴紫杉酚， 2’-(L-白胺醯基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2'-(L-異白胺醯基）-7-去氧-7-溴紫杉酚· 2’-(L-異纈草胺醣基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2’-(L-苯基丙胺醢基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2’-(L-脯胺釀基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2’-(L-離胺釀基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2’-(L-麩胺醢基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 2’-(L-筋胺醢基）-7-去氧-7-溴紫杉酚， 7 -去氧-7 -溴紫杉萜， 2’-琥珀醸基-7-去氧-7-碘紫杉酚， 丙胺釀基）-7-去氧-7-碘紫杉酚甲酸酯* 2戊二醯基-7-去氧-7-碘紫杉酚， -122- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4*t格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· ,ιτ 線 A7 401407 B7 五、發明説明（l2〇) 2’-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3JMCH3)2]-7-去氧-7-狭 紫杉酚* 2’-(/3-磺酸基丙醢基）-7 -去氧-7-碘紫杉酚， 2’-(2_磺酸基乙基胺基）琥珀醸基-7-去氧-7-碘紫杉 酚， 2·-(3-磺酸基丙基胺基）琥珀醣基-7-去氧-7-碘紫杉 酚， 2'-(三乙基矽烷基）-7-去氧-7-碘紫杉酚， 2’-(第三丁基二甲基矽烷基）-7_去氧-7-碘紫杉酚， 2’-(N,N-二乙基胺基丙醯基）-7-去氧-7-碘紫杉酚* 2’-(N,N-二甲基甘胺醣基）-7-去氧-7-碘紫杉酚， 2’-(甘胺醸基）-7-去氧-7-碘紫杉酚， 2’-(L-丙胺醢基）-7-去氧-7-碘紫杉酚， 2'-(L-白胺釀基）-7-去氧-7-碘紫杉酚， 2’-(L-異白胺凿基）-7-去氧-7-碘紫杉酚’ 2’-(L-異纈草胺釀基）-7-去氧-7-碘紫杉酚1 2(L-苯基丙胺釀基）-7-去氧-7-碘紫杉酚’ 2'-(L-脯胺醢基）-7-去氧-7-碘紫杉酚， 2’-(L-離胺醢基）-7-去氧-7-碘紫杉酚* 2'-(L-麩胺釀基）-7-去氧-7-碘紫杉酚’ 2’-(L-筋胺皤基）-7-去氧-7-碘紫杉酚’ 7-去氧-7-碘紫杉萜和 當該化合物含有酸性或性官能基時，其》藥上可接之塍 -123- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） — 1 111 訂— 111 線 /§% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡隼局員工消費合作杜印製 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 A7 _B7 __五、發明説明（m) y 豳俐 1 8 [2aR-[2aa ,4/3 ,4ay3 ,6/3 ,9α ,(α ^ , β S*) ,11« ,12α ,12aa，12bct ]}-/9 -(苄醢基胺基）_α - {[ (2,2,2-三氣乙氧基）羰基]氧}苯丙酸，6, 12b-雙（乙 釀氧基）-12-(苄醣氧基）-2a,3,4,4a，5,6,9,10，ll,12, 12a.12b-十二氫-1卜羥基-8 ,13,13-三甲基-5-氧-4,4a; 7,1卜雙亞甲基-1H-環癸[3,4]苯并[1,2-b]-—氧四團 -9-基酯）），2·-{[(2,2,2-三氛乙基）氧]羰基]-7-去氧 -7/3,8/? -亞甲基紫杉酚（化合物14Α A，Ha)之製備 2’-[((2,2,2-三氯乙基）氧}羰基]紫杉酚[»^84. N.F., Kingston, D.G.I. J. Org, Chem.. 1986, 51, 797] (0.021 克，0,020 奄莫耳）於 CH2CU (1.5 毫升） 之溶液以注射简於超過5分鐘下加入至攪拌和冷卻（丙酮 -乾冰浴）而內含於3毫升Reacti-vial® 之三氟化二甲 基胺基硫（D AST) (2微升，0.014莫耳於CH2CU>之溶液 (0.5毫升）。15分鐘後除去冷卻浴和反應容器任其溫至 室溫。反應經攪拌且溶液再於丙銅-乾冰浴中冷卻，及加 入更多的DAST (4微升，0.028毫莫耳）於CH2C12至反應 中。15分鐘後除去冷卻浴且9 0分艟後反懕液Μ附加的 CH2CU稀釋，然後以水清洗。液層經分開和有櫬層經脫水 (Na2S〇4)、遇濾和溻縮，生成殘渣（0.017克）。殘渣於 矽膠（ 40-63微米，60克）中層析，使用CH2CU施至管柱 內和K30!8丙酮於己烷溶析管柱。所要的標題化合物具 為0.22 ( 30Χ丙酮-己烷）和自丙酮-己烷中结晶為無 色針狀： ---------ά------IT------.#- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -124- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（122) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 FAB 質譜得到尖 峰於 1012 :,1010, 551 , 533 .511, 491 , 460和442質量單位< > XH NMRCCDCla, TMS) δ 8. 19(d, 2H)，7.71 (d, 2H), 7.59ft ,1Η), 7.48 (m) ,7. 36 ( Β), 6.98(d, 1H). 6.57 (s ,1H), 6.28(t, 1Η) ,6 •08(dd， 1Η), 5.67 (d, 1H) · 5 •54(d, 1H) ,4. 77 (dd. 2H), 4.74, 4. 32 (d, 1H) , 4 .09(d, 1H) ,4. 07, 2.47 (s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.90 (s ,3H), 1.67(dd ,1Η), 1.38 (·, 1H)， 1.26 (s , 3H),和 1.21 (s, 3H) ; 1 3C NMR(CDC1 a, TMS) 201.88, 169.64 ,169.59, 167. 45, 167 .03. 166.96, 153.24, 140.41 ,136.43， 133. 89, 133 .61, 133.36, 132.05, 130.31 ,129.25, 129 . 15 , 129 .07 , 128.95, 128.75, 128.68 ,128.59, 127 . 17, 126 .49 , 93.82, 84.83, 80.11, 79.56, 79 .47, 77 . 78, 77 . 23, 75.66 ,75.41, 72.17, 52.58, 42 .85 , 38 . 57, 35 . 93, 35.04 ,32.26, 26.05, 22.30, 21 .60 , 20 . 83 , 15. 82, 14.56 Ρ Ρ ffl ° «掄例 1 9 {2aR - [2a a ,4/3 ,4a β .6 β ,9α , ( α [R*. /S S*) ,11α, 12 a , 12a a ,12b a ]} -β -(苄 醣基胺基） -α -羥基 苯丙酸 ，6，12b-雙 (乙 醣氧 基） -12 -(苄醢氧 基）-2a.3, 4 » 4 3 # 5 ,6,9.10,11 ,12, 12a , 12b -十二氫-11-羥 基-8, 13 ,13-三 甲基-5-氧- 4,4a ;7, 11- 雙亞甲基-1Η- 環癸[3,4] 苯并[1 ,2-b]—氧 四園 -9 * 基酯））， 7-去氧-7/3 ,8/9 -亞 甲基紫 杉酚（化合 物I b>之 製備 2，-( [ (2，2,2-三 氣乙 基） 氧] 羰基]-7-去氧 -7 β ,8j8 - -125- ----------裝-- -/_β\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（123) 亞甲基紫杉酚（化合物14AA· Ha ，0.008克，0.0079奄 奠耳）於9:1甲酵酸（1.〇毫升）之溶液在室溫下與 活化鋅金靨（0.010克）攪拌。60分鎗後*加入附加的鋅 (0.010克）和繼鑛攢拌30分鐘。固邇Μ過濾自反應液中 除去，且濾液在減壓下濃縮。所得的殘渣溶於CH2C12和溶 液以水性0.1當最濃度HC1 、水性5X NaHC〇3和水連績清 洗。有櫬層經脫水（Na2S〇4)、過濉和濺縮及殘渣於矽謬（ 40-63微米，8 X 250奄米管柱，於CH2CU溶液内施用* Μ 40Χ乙酸乙酯於己烷溶析）中層析。檷賵化合物為無色固 體。 FAB 質譜得到尖峰於 836, 776, 758 , 551, 533, 491, 286 , 240和105質量單位。 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝- 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製 1 H NHR(CDC 1 3， TMS) δ 8. 19 (d > 2H), 7.69(d, 2H), 7 . 60 (t， 1H), 7.60-7. 35(b). 6 .95 (d, 1H) ,6.31 (s , 1H) ,6. 25 (t, 1H) ，5. 82 (d ,1H)， 5.66 (d , 1H)， 4.78 (dd ,1H), 4. 72 (d ，1H) , 4 .31 (d, 1H), 4. 07 (d, 1H). 4♦06 (讀， 1H) · 2.40 (s, 3H) ,2. 20 (s, 3H), 1.60(s, 3H) ,1. 38 (m f 1H) ,1. 26 (s ,3H), 和1 . 22(s. 3H) • 13 NHR (CDCU. THS) 204. 45, 201. 81 ,172 .74 .169. 87, 169 .56, 167 . 41 , 166 . 96, 140. 12 ,138 .04 ,134. 07. 133 .53, 131. 93 , 130. 33, 129, 28 ,129 .04 ,128. 74, 128 .55 , .128. 32 , 127. 04, 126. 86 ,84. 86 , 80.03 9 79. 57, 79.40 ,77 .21, 75. 66 , 75 .46 , 73 . 22, 72 .28. 54. 79. 42.86 ,38 .54, 36. 07, 35 .09 , 32 . 15, 26 .11, -126- *1Τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（124) 22.27, 21.49, 20.88, 15.77.和14.59ppb。 窨胨俐20 2’-[((2.2,2_三氛乙基）氧}羰基]-7-去氧 -7/3,8/S-亞甲基紫杉酚（14AA，la)自 2·-[{(2,2,2-三氛乙基 > 氧}羰基]-7-去氧-7-胺基紫杉酚之製備 亞硝酸納（1.5當最）之冰冷溶液分次加入刺烈攫拌且 冰冷的2’-[{(2,2,2-三氯乙基）氧）羰基]-7-去氧-7-胺 基紫杉酚（1當量）於乙醚和硫酸於水之二靥混合溶液中 。添加後混合液在冰浴溫度下攪拌數小時。然後遇董的亞 硝酸Κ添加尿素水溶液中止。混合液之水層Μ疏酸納之小 心加入調整近於中性出*液曆經分開及水曆以附加的乙醚 進一步萃取。組合的乙_萃取液經脫水、過»和灌縮，得 到粗反懕產物。粗產物於矽膠之層析法生成純化合物 14ΑΑ 〇 奮倫剜？.1 2 ' - [ { (2,2,2-三氛乙基）氧）羰基]-7-去氧 -7/3,8/3 -亞甲基紫杉酚（14 AA，Ka)自 2’-[{(2,2,2-三氯乙基）氧}羰基]紫杉酚7-三氟甲基磺酸酯之製備 2’-[{(2,2,2-三氯乙基）氧）羰基]紫杉酚7-三氟甲基 磺酸酯於80S：乙酵-水之溶液經溫熱且反應以TLC技術檢 査。當完成時，反應液Μ碳酸氫納中和，遇量乙醇在減壓 下除去和水磨Μ二氯甲烷萃取。萃取液經脫水、遇濾和濃 縮，得到粗反應產物。粗產物於矽膠中層析生成純化合物 14ΑΑ 〇 g施例22 N-去苄醚基-N-苄氧基-7-去氧-7-氟紫杉酚 (化合物 18) ; (({2aR-[2aa，4a/3 .6/9，9a，（otR*,/3S* -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） - I裝 -1 系 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（l25) ),11α ,12α ,12act ,12bct ]}-(苄氧基羰基胺基）-α -羥 基苯丙酸，6,12b-雙（乙_氧基）-12-(苄醮氧基）-2a· 3,4,4a.5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4-氟-11-羥基 -4a ,8,13,13-四甲基-5-氧-7,11-亞甲基-1H-環癸[3,4] 苯并[1,2-b]—'氧四園_9_基酸）） 依循實施例11 [2\tf〇c-7-去氧-7-氟紫杉酚與活化鋅 之反應]之一般程序，但使用去苄醣基-N-苄氧基羰基 -2’-{[(2,2,2-三氣乙基）氧]羰基}-7-去氧-7-氟紫杉 酚（實施例3 ，化合物13BA，0.079克，0.074毫莫耳） 和活化鋅金屬（0.153克）於CH3〇H-HOAc (9:1 ，16亳升 )和EtOAc<8毫升），可製備所要的產物18。依程序進行 (2小時反應時間），且所得之粗產物之層析法（矽膠， 40»； EtOAc-己烷，8毫升區分部）及所要的產物18於區分 59-76析出，並具Μ下分析資料之特激： XW NHRCCDCls, TMS) δ 8.14 (d, 2Η, J=7.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.52(t, 2H, J=7.75, 7.30 Hz), 7.30-7.42 U, 5H), 7.17(酸，2H), 6.53(s, 1H. H10)· 6.18(t, 1H, H13), 5.75(d, 1H, -NH-), 5.73(d, 1H, J = 7.2 Hz, Hz), 5.38(d, 1H, H3〇, 5.09(d, 1H, J=12.5 Hz, -〇CHeHPh), 4.99(d, 1H, HB), 4.96(d, 1H, J=12.3 Hz, -〇CHHbPh), 4.66(d, 1H, H2.), 4.57 (dd. 1H, JP=54 Hz, Ht), 4.36(d, 1H, J=8.4 Hz, Hz〇.), 4.29(d, 1H, Hz〇b), 3.41(d, 1H, J=7.3 Hz, H3), 2.63-2.46(7 線，1H), 2.38(s, 3H, -CH3), -128- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） ---------裝-- ./ι\· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
’IT 線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（l26 ) 2.43-2.30(m, 1H), 2.28-2.10(m, 1H), 2.22(s, 3H, -CH3), 2.01(m, 1H), 1.77(s, 3H, -CHa), 1.73(s, 3H, -CH3), 1.19(s, 3H, -CH3), 1.16(s, 3H, -CH3); 1 3C NMR (CDC 1 a. THS), 206 , 172 , 169.5, 169.3, 166 .9, ,156, 140.5 ,138 > 137 , 133 .7, 132 . 130.2, 129 .3, 128.8 ,128 .7.128 .4, 128 . 0, 127.6 ,126.7, 96 . 93 , ,81.9, 80.9 .78. 6, 78, 74. 8, 73.6, 71.8, 66. 8 , 57, 56 ,42 . 5 , 39 .9 ,35 .9, 34, 34, 25.9, 22 . 4, 21.0, 20.8, 14.5 9 14 p pm。 質譜 886, 571. 511, 371, 347, 329. 316, 298， 10 5, 91 m/z ° 實施例23 N-去苄醢基-H-去苄氧基羰基-7-去氧-7/3 , 8/3-亞甲基紫杉酚（化合物21); (({2aR-[2aa,40.4a冷 ,6/3 ,9 a , ( a R*. /3 S* ) , 11 α ,12 α , 12a α , 12b α ])-β ~ (苄氧基羰基胺基）-α -羥基苯丙酸，6,12b-雙（乙釀氧 基）-12-(苄醢氧基）_2a, 3,4,4a,5,6.9，10,ll,12, 12a,12b-十二氫-11-羥基-8,13,13-三甲基-5-氧-4,4a ; -7,11-雙亞甲基_1!1-環癸[3,4]笨并[1,2-1)]-—氧四園 -9-基酯）） 依循實施例11 [2’-troc-7-去氧-7-氟紫杉酚與活化鋅 之反應]之一般程序，但使用N -苄醯基-N-苄氧基羰基 -2*-{[(2,2,2-三氣乙基）氧]羰基}-7-去氧-7/8,8召-亞甲基紫杉酚（14BA，0.040克，0.038毫莫耳）和活化 鋅金）» (0.072克接著附加的0.072克）於CH30H-H0Ac ( -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I . I裝 n 訂 I 線 ^1%. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) / C HMT > _ lo —半) · 却1蠢5鄉3_袭21。贫Miii3、」〆 l^ssssils^isffi < 麥 9 , 4,。》 mrto>olw i . S —半爾 ^¾) ® » 8 s f (0.007 3S) 回运 8ΚΦ 30-37 33 鄉 <21*0.020 55 * 0.023 廉挪柄" I Μ I 薄： Η IzM»(CDnl? Txs) 000. IT (d, 2H. -J = 7*3 HN)， 7.ulsia, 1H)， 7.so(t. 2H)， 7.42—7.30(b.sh)· *7.24:(b>, 7·οοο(β, 2H)，e.31(w, 1H, HHOrCJ5.2e(t, 1H, J=oo.e K N . KMW)，ϋι. 70 (0.. IK, JHco.cnHN, —ZKI)， ϋ1.β^(α* 1H, Λ = π· 7 K N . hm)， 5.300(0., lx* J=oo.l ην· HW-)， 仁·{0〇〇( a, 1H, J = 12-ylK N . —OCH—Hph)，^.〇〇〇〇(0., 1H, J = 12.S X N —OCHxiph)， 仁· (0.* Μ Ϊ , J=3.*7 HN,Ha)，^·6υ1(Μ, 1H, hn )，^-200( a, 1H, J = s.05ϊ N , ΚΝΟΪ)，4^- 07(a, 1H, Hw)， 4.05(0., If hno」， 2*49-2*34 (m. 1H)< 2.3S(S. 3H, -CHW)* 2.23(s)， 2.21fw* 3H, 丨 CHW)， 2. 000( in )， 1.(04,(8)， l,oo2(w, 3H, I η I M ^ , l,37(m. 1H, H4>, 1.25CS* 3H, -CHa). 1.21 (w, 3H, 丨 ckm)5 Η Μ Π NMR(CDC1W, TMS> 202· 172.S, leco.2* leQ.l* 1057, 15W.S, 14Q.U1, 1300, 13e* 133‘5, 133. 130.0* ltooo.e, IMS-私 * 12s. 1, 12T.7, 127,2, 126.3,004..ϋ1, <10·ώ, 79·2, -7©. O, 7W-3, 701.2, Τ3, 7 \ · 7 ,05β·ϋ1,ϋιβ, ^2.01, 3S.W, 3S, 3^-τ, 32* 2S‘T, 21*5, 21, 20. 5* — 1 30— 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 Α7 Β7 五、發明説明（l28) 15.5, 14.2 ppb; 質繒：866.3423, “βΗβ1Ν〇14 + Η 理論值為 866.3338, 848, 806, 788, 551, 533, 491, 105, 91, n/z° g施例24 K-去苄醣基-N-(第三丁基）氧羰基_2’-[[( 2,2,2-三氛乙基）氧]羰基]-7-去氧-7-氟紫杉酚（化 合物 13DA) ; (({2aR-[2aa ,4a/3 ,6/3 ,9α ,(a S*) ，11α ,12α ,12aa ·121)α ])-/3 -[(第三丁基）氧羰基胺基 ]-〇(-([(2,2,2-三氯乙氧基）羰基]氧}苯丙酸，6,121>-雙（乙醢氧基）-12-(苄醚氧基）_ 2a, 3, 4,4a, 5, 6, 9, 10,11,12,12a,12b-十二氫-4-氟-11-羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-7,11-亞甲基-111-瑁癸[3,4]苯并[1,2-1)]-一氧四晒-9-基酯））； 科-去苄醢基1-(第三丁基）氧羰基-2’-[[(2,2,2-三氯 乙基）氧]羰基}-7_去氧-7/3,8)9-亞甲基紫杉酚（化合 物 14DA) ; (((2aR- [2aa ,4爲，4a/3 ,6/3 ,9ot , (a IU,/3 S*),llct ,12α ,12aa ,12bct ]}-；3 -[(第三丁基）氧羰基 胺基]-a - {[(2,2,2-三氛乙氧基）羰基]氧}苯丙酸， 6，12b-雙（乙醢氧基）-12-(苄缠氧基）-2a, 3,4,4a,5, 6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-1卜羥基-8,13 ,13-三甲 基-5-氧-4,4a;7,ll-雙亞甲基-1Η-環癸[3,4]苯并 [1，2-b]氧四園-9-基酷））；和 H-去苄醮基-H-(第三丁基）氧羰基_2’-[[(2,2,2-三氛乙 基）氧]羰基}-7-去氧-Δβ·7-亞甲基紫杉酚（化合物 15CA) ； (({2aR- [ 2a a . 4a/9 , 6/9 , 9 a , ( a R * , /3 S « ) , 11 α -131- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） ----------—裝-- /f\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
••IT 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 401437 A7 ____ _ 五、發明説明（1四） ，12ot ,12a〇t ,12ba ]}-/9 -[(第三丁基）氧羰基胺基]·α _ {[(2,2,2-三氛乙氧基）羰基]氧}笨丙酸，6, 12b-雙（ 乙醣氧基）-12-(苄鼸氧基）-2a,4a.5,6.9,10,11.12,12a， 12b-十氫-11-羥基- 4a,8,13,13-四甲基-5-氧-7,11-亞甲 基-1H-環癸[3,4]苯并[1,2-b]-—氧四園-9-基醸）） 依循實施例10 [2，-tr〇C-紫杉酚與甲基DAST之反應]之 一般程序，但使用N-去苄醸基(第三丁基）氧羰# -2，-troc-紫杉酚（化合物12DA，1.800克，1·75鼉莫耳） 和三氟化二甲基胺基硫（甲基D AST，286微升，0.390克 ，2.93毫莫耳）於〇2(：12(120亳升〉在“及-781：：下進 行。依程序進行後，粗產物混合物（1.77克）於矽膠（ 40-63微米，191克於37 X 350毫米管柱，45毫升區分部 )中曆析，使用CH2C12溶液施用物質至管柱内和M20X丙 鼷-己烷（1.5升）接著K 2 5¾丙酮-己烷溶析管柱。具 15CA及14DA之混合物（0.511克）溶析於區分41-46 。匾 分47-48 ( 0.085克）含有三個反應產物之混合物。匾分 49-61 (0.814克）含有鈍13DA。混合區分47-48之再分析 法提供附加量之含14DA及15CA之混合物和純13DA。 鈍13DAM固體之方式獲得，和具Μ下分析資料之特激： XH NMR(CDC13, TMS)58.15(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.62(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.51(t, 2H, J=7.7 Hz), 7.25-7.44(m, 5H), 6.58(s, 1H, Ha〇), 6.28(t, 1H, J=8.7 Hz, H13). 5.77(d, 1H, J=7.2 Hz, H2), 5.51(d, 1H, -HH-), 5.48(d, 1H, J = 10.0 Hz, H3 ·), -132- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（2丨0><297公釐） I---------i------IT------線 ,/i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（l3〇 ) 5-4〇fd, 1H, J=2.〇 Hz, Η2·), 5.05(d, 1Η, J=8.1 Hz, Hb), 4.77(d, 1H, J=11.8 Hz, troc-He), 4.68(d, 1H, J = Hz, tr〇c-Hb), 4.58(dd, 1H, J = 4.6, 46.9 Hz,
Hv), 4.39(d. 1H, J=8.4 Hz, H2〇a), 4.27(d, 1H, J=8.4 Hz. H2〇b), 4.04(d, 1H, J=7.1 Hz, H3), 2.57(b, 1H, Hea), 2.48(s, 3H, -CH3), 2.21(s, 3H, -CH3), 1.91(s, 3H, -CHs), 1.73(s, 3H, -CHa), 1.34(s, 9H, MeaC-), 1.23(s, 3H, -CH3), 1.17(s, 3H, -CH3)。 質繒，實驗值：1026.2660, C4eHssCl3FN〇ie + H理論值 ：1026.2648, 970, 571, 511, 407, 389. 347, 329, 105.·57ιη/ζ。 所有含14DA及15CA混合物之區分部經姐合和於矽膠（2 支Β尺寸之nerck Lobar管柱，9奄升區分部）餍析，Κ CHzCU溶液施用物質至管柱内和M10X CH3CN-CH2CU ( 68區分部）接著15X CH3CN-CH2C12溶析管柱。纯烯烴 15CA於區分76-94溶析出，而為固體•且具Μ下分析數據 之特徵： 1Η NHR(CDC13, TMS)S8.16(d, 2H, J=7.1 Hz), 7.63 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_
、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (t * 1Η, J = 7 .4 Hz) » 7. 52 (t, 2H, J = 7. 5 Hz) , 7 .30 - 7. 45 (Β， 5H), ,6.27 (t 9 1H, J: :9.2 H z， Η! 3 )，6 . 24 (s, 1Η ， Η 1 〇 ) .6. .07 (dd 9 1H ,J = 5 . ,7. 9 .9 H z , He), 5. S6 (d, 1H, J = 100 H z , h 7 )， 5.85 (d, 1H ，H2), 5. 52 id, 1H, -NH-) t 5 . 45 (d, 1H , H 3，） » 5.36 (d ,1H , -1 3 3 - $紙張纽適用+國因家橾率(CNS ) A4^ ( 210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（131) J=2.4 Hz, Ha·), 5.12(d, 1H, J=5.6 Hz, HB), 4.77(d, 1H, J=11.8 Hz, troc-Ha), 4.68(d, 1H, J=11.8 Hz. troc-He), 4.45(d, 1H, J=8.0 Hz, HZOa), 4.30(d, 1H, J=8.1 Hz, H2〇b), 4.03(d, 1H, J=6.6
Hz. H3), 2.47(s, 3H, -CH3), 2.41U, 1H. H…）， 2.23(s, 1H, -CHa), 1.87(s, 3H. -CH3), 1.84(d, 3H, J=2.8 Hz, -CH3), 1.34(s, 9H, Me3C-), 1.27(s, 3H, -CH3), 1.16(s, 3H, -CH3)； 質譜，實測值：1006.2580, C4aHB4Cl3N〇ie + H 理論 值 1006.2586, 950, 551, 491, 369, 105, 57 m/z。 純化合物14DA於區分100-131溶析出•而為固賄，且具 K下分析資料之特激： ^ NMRiCDCU, TMS)58.15(d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.61(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.51(t, 2H, J=7.5 Hz), 7.30-7.44(m, 5H), 6.34(s, 1H, Hi〇), 6.30(t, 1H, J=8.6 Hz, Hia), 5.67(d, 1H, J=7.6 Hz, H2), 5.54(d, 1H, -NH-), 5.45(d, 1H, J=10.1 Hz, H3,), 5.38(d, 1H, J=2.3 Hz, H2·), 4.76(d, 1H, J=11.8 Hz, troc-Ha), 4.76(1H, Hs), 4.69(d, 1H, J=11.8 H z , t r o c - H b )，4 . 3 3 (d , 1 H , J = 8 , 6 H z，H 2 〇 e)， 4.09(d， 1H, J=7.5 Hz, H3), 4.04(d, 1H， J=8.7 Hz, H2〇b), 2.48(m, 1H, H14a), 2.44(s, 3H, -CH3), 2.37(m, 1H, Ηββ), 2.24(π, 1H, Hiea), 2.20(s, 3H, -CH3), 2.11(d, 1H, J=16.0 Hz, Hi4b), 1.90(s, 3H, -134- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I I I i .1 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（132) -CH3), 1.66(n, 1H. Hi〇b), 1.37(m, 1H, H7), 1.28(s, 9H, He3C-), 1.27(s, 3H, -CH3), 1.25(s, 3H. -CH3 ) 〇 質譜，實驗值：1006.2560，（：4βΗ5Λ(：13Ν01β + Η理論值： 1006.2486, 950, 551, 533, 491, 369, 327, 105, 57 m/z 0 S-施例25 N-去苄醢基-H-(第三丁基）氧羰基-7-去氧 -7-.氟紫杉酚（化合物 20)，（（{2aR-[2aa,4a/3,6/3,9a ，（oc R*，/3 S*),llct，12oc ,12acc ,12bct ]}-;3 -[(第三丁基 )氧羰基胺基]-α-羥基苯丙酸，6,12b-雙（乙ffi氧基） -12-(苄醸氧基）-2a, 3,4,4a, 5 ,6,9,10,11,12,12a, 12b-十 二氣-4-氟-1卜羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧-7,1卜亞 甲基-1H-環癸[3,4]苯并[1,2-b]-—氧四園-9-基酯）） 依循實施例11 [2’-troc-7-去氧-7-氟紫杉酚與活化鉾 之反應]之一般程序，但使用N -去苄醢基(第三丁基） 氧羰基-2’-[[(2,2,2-三氛乙基）氧]羰基]-7-去氧-7-氟紫杉酚（13DA，0. 100克，0. 097毫莫耳）和活化鋅金 羼（0.183克接著附加的0.050克）於CH3〇H-HOAc (9:1 ，10毫升）。1小時反應時間後，反懕液在-33C下貯存 過夜•然後依程序進行且粗產物經層析（矽膠， 4(UEtOAc-己烷1 8奄升區分部），得到所要的產物20於 區分53-76 ，而為固體具K下分析資料之持擞： XH NHR(CDC13, TMS)58.13(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.62(t, 1H, J=7.4 Hz), 7.51(t, 2H, J=7.5 Hz), -135- 本紙張尺度適用中國困家揲準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I-------- ------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401407 at B7 五、發明説明（133) 7.30-7.42(m, 5H), 6.56(s, 1H, Hi〇), 6.21(t, 1H, H13), 5.76(d, 1H, J=7.2 Hz, H2), 5.42(d, 1H, J=9.7 Hz, -NH-), 5.29(d, 1H, H3·), 5.01(d, 1H, J-7.5 Hz, He), 4.63(i, 1H, H2.), 4.57(dd, 1H, J=4.3, 46.8 Hz, Hv), 4.37(d, 1H, J=8.4 Hz, H2〇e), 4 . 2 7 (d , 1 H，J = 8 · 4 H z，H 2 〇 匕），4 . 〇 4 (d , i h , J = 7 . 1 Ηζ· H3)， 2.56(7 線，1H， He·)， 2.39(s, 3H, -CH3), 2.31(>, 1H), 2.25(·, 1H), 2.22(s, 3H, -CH3), 2.14(dd, 1H), 1.81(s, 3H, -CH3), 1.73(s, 3H, -CHa), 1.34(s, 9H, HesC-), 1.23(s, 3H, -CHS), 1 . 18 (s, 3H, -CH3) 〇 SLlffiL例26 N-去苄醣基-N-(第三丁基 > 氧羰基_7_去氧 -7α.8)3 -亞甲基紫杉酚（化合物23), (({2aR-[2aa,4 β ,4a^ ,6/? ,9α , ( α R 1, -S S 1) , 11 α Λ2 α ,12aa ,12b a [(第三丁基）氧羰基胺基]-α -羥基苯丙酸， 6, 12b-雙（乙醣氧基）-12-(苄 K 氧基）-2a,3,4,4a,5,6, 9 ,10,11,12, 12a，12b-+ 二氫- Η-羥基-8,13 ,13-三甲基 -5-氧-4,4a; 7,11-雙亞甲基-1Η-環癸[3· 4]苯并 [1,2-b]-—氧四圈-9-基酶）） 依循實施例11 [2^troc-7-去氧-7-氟紫杉酚與活化鋅 之反應]之一般程序，但使用N-去苄豳基-H-(第三丁基） 氧羰基-2’-[[(2,2,2-三氯乙基）氧]羰基]-7-去氧-7>9 .8/9 -亞甲基紫杉酚（14DA，0.100克，0.099毫萁耳） 和活化鋅金羼（0.200克接著附加的0.050克）於 ----------- (請先閲讀背面之注意事項I填寫本頁) 訂 d線 1 13 61 本紙張尺度遒用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（134) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 CH 3 0 Η - Η 0 A c ( 9 :1 * 10毫升）。 3 小時反應 時 間後 9 所 得 的 粗 產物經層析法 ( 矽膠* 40¾ EtOAc -己综 t 8毫 升 is 分 部 ) > ^ f要的產物 23溶析於區分 58 -86 ，且 為 固體 » 並 具 Μ 下 分析資料之特 激 XH NMR (CDC1 3 * TMS) δ 8.15(d > 2H, J=7. 2 Hz), 7 . 61 (t, 1H , J =7 . 3 Hz) , 7 . 51 (t, 2H, J=7 .7 Hz) » 7. 28 -7 . 4 5 ( m , 5H) t 6.33(s, 1H Ηι〇), 6. 27 (t, 1H » Η】 3 ) ,5 .67 (d· 1H * J=7.6 Hz, H2 ),5 . 36 (d, 1H, J = 9 . 5 Η z，H 3， ), 5 . 30(d, 1H, -NH-), 4.73(d, 1H, J = 3 . 7 Η Z, Ha ), 4 . 62(m, 1H, HB), 4. 31 (d, 1H , J = 8 . 6 Η Z， H 2 O a), 4 .09 (d, 1H， J = 7.5 Hz , Η 3 )， 4 . 04 (d , 1H , J =8 . 7 Η Z，H 2 0 b ) > 2 .46 ( t之 d t 1H, J = 4 . 3, 16.1 H z , Ηβ ») , 2 . 38 (s t 3H , -CH3), 2.24( m , 1H), 2 . 21 (s , 3H , - CH3), 2.10 (d ,1H, J= 16 .0 Hz) * 1 . 85 (s， 3H ,- ch3 ), 1 . 67 (dd, 1H ,J=7.1 5 . 2 Hz), 1 . 36 (m， 1H , H *7 )， 1 •28(s, 12 H , Me3C-, CH 3-), 1 . 25 (s， 3H,- CHa )( > 盘 例2 i N-去苄 釀 基-N-(第三 丁 基）氧羰基- 7-去 氧 - Δ β . 7 -杉酚（化 合物 16D)，（（（2aR- [2a α ,4a β ,6/8 ，9 a $ a R* ,β S”，11 a , 12 a ,12a a ,12b a ] } - - [( 第三 丁 基 ) 氧 羰 肢基]-α - 羥基苯丙酸，6, 12b-(乙醢氧 基 )-12 -(苄 醸 氧 基 )-2 a * 4a , 5 ，6 , 9, 10,11,12,12a ，12b-十 氫 -11- 羥 基 - 4 a ,8 ,13 ,13-四 甲基- 5-氧-7 , H - 亞 甲基-1H- 環 癸[3 ,4] 苯 并 [1 .2 - b]-—氧四 圈 -9 -基酯）） -137- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^衣 訂 务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（135) 依循實施例Η之一般程序[2’-t「〇c-7-去氧-7-氟紫杉 酚與活化鋅反應]但使用N-去苄醢基-N-(第三丁基）氧激 基-2，-〖[(2,2,2-三氯乙基）氧]截基}-7-去氧-^6,7-紫 杉酚（15C A，0.086奄莫耳）及活化鋅金靥（0.180克鑛加入 頫外0.030克）於（^30卜11(^(：(9:1，10毫升）。1小時反應 時間，反應逐漸完成，色析粗產物（矽膠，40%EtOAc-己 烷，9橐升區分）Μ在區分42-65中產生如固體之所欲產 物16D且以下列分析數據為特徴： XW HMR (CDCla. THS)58.15(d, 2H, J=7.2 Hz). 7.61(t, 1H), 7.51(t, 2H, J=7.5 Hz), 7.30-7.43(m, 5H), 6.22is, 1H, Η1〇), 6.21(t, 1H, H13), 6.06(dd, 1H, J=5.6, 9.9 Hz, He), 5.87(d, 1H, J=9.6 Hz,
Ht), 5.84(d, 1H, Hz), 5.39(d, 1H, J=9.6 Hz, -HH-or Hs·), 5.26(d, 1H, Ha- or -NH-), 5.10(d, 1H, J = 5.6 Hz, Hs), 4.61(m, 1H, Ha〇, 4.43(d, 1H. J=8.1 Hz, H20·), 4.30(d, 1H, J=8.2 Hz, H2〇b), 4.01(d, 1H. J=6.5 Hz, H3), 2.39(s, 3H, -CH3), 2.33(», 1H), 2.24(s, 3H· -CH3), 1.86(s, 3H, -CH3), 1.76(s, 3H, -CHa), 1.34(s, 9H, Me3C-), 1.27 (s, 3H， -CH3), 1.16(s， 3H, -CH3>。 實施例2S 由2'-TES-紫杉酚7-三氟甲基磺酸酯製備7-去 氧-Δ β·7-紫杉酚（16A) 室溫下攒拌2’-TES-紫杉酚7-三氟甲基磺酸酯（製備 15A; 0.044克）及 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一 -7-烯 -138- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------裝-- /1' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 Α7 Β7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（136) <DBU;34微升）的溶液遇夜。用水及乙酸乙®混合反應溶 液，分隔各餍並用NaHC〇3&HaCl水溶液沖洗有拥IS °乾嫌 (Na2S(U)，遇濾及濃縮有櫬層。以矽膠（驟柱）色析粗產物 ，用42.5%EtOAc於己烷溶析柱並收集5奄升體積之區分 。结合含所欲產物（以TLC鑑定）之區分Μ產生16A (0.0 09克）；111»1>^(00(：13)相同於實例2所得16/^之111 HMR 〇 啻施例？.9 2 ’-TES-7-去氧-7 α -氣紫杉酚 2’-TES-紫杉酚-7-三氟甲基磺酸酯（triflate)(製備 15A，1當最）於Ν·Ν-二甲基甲醣胺（DMF)之溶液與氛化钾 (10當最）攪拌。加入相轉移觸媒，和反應液溫熱以增加 反懕速率。反應之過程M TLC檢査。反應液Κ添加水停止 和K CH2CU萃取。有櫬萃取液經脫水、遇濾和潇缩及粗反 應產物殘渣於矽膠中層析·產生純標題化合物。 g施例30 7-去氧-7α-氛紫杉酚 依循製備12Α之程序•但M2’-TES-7-去氧-7 α-氛紫 杉酚開始·可製備標題化合物。 依循實施例29和30之一般程序，但使用遘當的金羼鹽. 如溴化納或鉀和碘化納和鉀，在實施例29之程序中，可製 備以下化合物： 7-去氧-7α-溴紫杉酚， 7-去氧-7;3 -溴紫杉酚， 7-去氧-7 α -碘紫杉酚， 7-去氧-7/9 -碘紫杉酚。 -139- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ir 賴 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（137 ) 奮施例m N-去苄醢基(第三丁基）胺基羰基-7-去氧 -7-氟紫杉酚*化合物29之製備 N-去苄醢基-N-Chz-7-去氧-7-氟紫杉酚18 (60«克， 0.07毫莫耳漘度，製備第39號）溶於3奄升絕對乙酵和加 入20毫克10¾ Pd/C。其在大氣壓下氫化6小時。TLC顯示 無起始物殘留，因此反應自Celite中濾過和在真空下濃縮 。13-(/3-苯基異絲胺醢基）-7-氟-漿果赤徽素J[之殘渣 (19.52毫克，0.07毫莫耳灞度，製備第40號）溶於700 微升THF且冷至〇υ ，加入7微升（0.061毫莫耳港度） 第三丁基異氰酸酯。TLC顯示一些胺殘留，因此加入另一 個7微升。20小時後溶液在真空下濃縮和於1:2 E t0 Ac:己 烷内填充之6克矽膠中層析。管柱K 30毫升1:2 EtO Ac:己 烷、60奄升2:3 EtOAc:己烷、50毫升1:1 EtOAC:己烷和 20毫升2:1 EtOAc:己垸溶析，並收集3毫升之區分部。所 要的N-去苄醸基-N-(第三丁基）胺基羰基-7-去氧-7-氟 紫杉酚經發現於區分35-52。 質譜（FAB-高解析）理論值：851.3766，買驗值： 851.3792 〇 XH NMR(CDC13； TMS) ： δ 1.16 (s, 3H)； 1.20(s); 1.72 (s, 3H); 1.80(s, 3H); 2.15-2.60U); 2.19(s，3H); 2.52(s, 3H)； 4.02(d, 1H)； 4.28(d, 1H)； 4.35(d, 1H)； 4.55(dd, 1H)； 4.59(d, 1H)； 4.88(br s, 1H)； 4.99(d, 1H)； 5.34(m, 2H)； 5.76(d, 1Η)ί 6.13(n, 1H); 6.55(s, 1H); 7.32U); 7.49U, 2H); 7.61(m, -140- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） ----I----裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1r 線 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（138) 1H) ; 8.11 (d, 2H)。 置施例32 H-去苄醯基-N-(第三丁基）胺基羰基-7-去氧 -7召，8/8-亞甲紫杉酚，化合物30之製備 N -去苄釀基-N - C b z - 7 -去氧-7/0 , 8/0 -亞甲基紫杉敢 21 ( 60毫克，0.07奄萁耳濃度，製備第42號）溶於3毫升 絕對乙酵和加入20毫克10S： Pd/C。其於大氣懕下氫化5.5 小時。TLC顧示無起始物殘留，因此反應自Celite中SMS 和在真空下漘縮。 13-(/9-苯基異絲肢醯基）-7_去氧-7卢.8/9-亞甲基黎 果赤徽素B之殘渣（22，52奄克，0.07毫莫耳濃度，製備 第43號）溶於1奄升THF和加人8毫升（0.07¾奠耳濃度 )第三丁基異氰酸_cTLC顯示一些胺殘存*因此反應冷 至0D ，和加入7毫升第三丁基異氰酸醅。由於胺仍殘留 ，因此每一次添加間JWTLC檢査反懕而加入7毫升和3X5 毫升。於此液中加入水Μ中止和溶液於酸性痛水和EtO Ac 間分配。液曆分開後•有機層自Na2S〇4濾遇和在真空下濃 廉及於1:2 EtO Ac:己烷内填充之6克矽膠中靥析。管柱Μ 30奄升1:2 EtOAc:己烷、50毫升2:3 EtOAc:己烷和80奄升 1:1 EtO Ac:.己烷溶析管柱，並收集3毫升區分部。所要的 N-去苄醣基-N-(第三丁基）胺基羰基-7-去氧-7/3,8/3 -亞甲基紫杉酚經發現於區分29-48 。 霣譜（FAB-高解析）理論值：831.3704 *實驗值： 831.3717° HHR(CDC13； TMS)：δ 1.18(s)； 1.23(sf 3H)； 1.26 -141- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4it»· ( 210X297公釐） •彳裝------訂------線 -ί\. (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 A7 _B7 _ 五、發明説明（139) (s, 3H)； 1.66(b)； 1.82(s, 3H)； 1.98-2.48(m)； 2.20 (s，3 Η) ; 2 . 3 8 (s，3 Η)丨 4 . 0 5 ( b , 2 Η) ; 4.3 0 (d . 1 Η); 4.50(m, lH)'· 4.60(d, 1H)； 4.73(m, 1H)： 5.33(b, 1H); 5.66(d, 1H)； 6.19(n, 1H)； 6.31(s, 1H)； 7.32 (b); 7.51U, 2H); 7.61(a，1H); 8.13(d, 2H)。 g淪例；n 漿果赤嫌素JI -7-0-三氟甲磺酸酯（化合物 8D)之製備 在- 3〇υ冰浴中冷卻漿果赤徽素B (實例33; 5.25克， 8.93亳莫耳）於（^2(：丨2(21奄升）及吡啶（18.1毫升）之 溶液。加入三氟甲磺酸酐（3.76奄克*6.31克，22.3奄奠 耳），攪拌所得混合物並歷經1小時期間溫熱至室溫。4 小時後反應完成，加入飽和HH4C1 (50毫升）並用CH2C12萃 取混合物。接著K 1M水性HaHSiU (50奄升）*飽和水性 KaHC〇3 (2x50毫升），飽和水性NaCl沖洗有機萃取物且乾 堞（Na2S〇4>，過濾及真空中澹縮。在移除溶劑期間小心不 要讓溶液热遇40t：。在矽膠（6”矽膠於75 bb柱· 125奄 升區分）上驟色析得到固體。施用物質至柱於CH2CU溶液 且用5%CH3CN-CH2C12溶析該。含所欲7-0-三氟甲磺酸 酷8D之區分19-35 (4.837克，6.71毫莫耳，75%)，係固 體。 XH NHR(CDCl3> THS)58.10(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.63(t. 1H, J=7.4 Hz), 7.49(t, 2H. J=7.6 Hz), 6.63(s. 1H. Hx〇), 5.68(d, 1H, J=7.0 Hz, H2), 5.52idd, 1H, J=7.5, 10.1 Hz, H7). 4.94(d, 1H, -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------------1T------^ -f»' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（140) J = 8.4 Hz, He： 1 , 4 •86(a, 1H. Hi 3), 4.35 (d, 1H, J = 8.4 Η Ζ， Η2 < 3 β ) 9 4.15(d, 1H, J=8.4 Hz f H 2 O b ) t 4. 01 (d, 1Η.. J = 7. 0 Hz , H3), 2. 87 (5 鑛， H 1 41 a ) » 2 . 30 (s · 3H , -CHa ),2.20(s, 3H ,-CHs), 2. 10-2. 30 (πι, He a » Η e b， H 1 4 b )， 1 . 87 (s， 3H, -CH3), 1 . 59 (s, 3H, · -CHa), 1.19(s, 3H ,-ch3)， 1.05(s, 3H, -CH3) 〇 苜 «« ffi S4. Λ < S · 漿果赤嫌素 -I 之製備 攫拌漿果赤撇素 -丨-7-0-三 氟甲磺酸賄 (化合物8D， 0 . 97克， 1.35亳莫 耳）及1,8- 二氮雙環[5. 4·0]十一 -7- 烯 (1.01 牽升* 1 . 03克，6.76« 莫 耳）於THF (6毫升）溶液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> -i l·: 1« 於室溫下歷1小時，於501下歷2.5小時及於迺流溫度下 歷3小時。加入EtOAc用飽和NaHC〇3水溶液及飽和NaCl水 溶液沖洗溶液。乾燥（Na2S0〇，過濉及減壓中蒸發有櫬曆 。於矽膠上（6"矽膠於45 mm柱）驟色析殘餘物（0.876克） 並使用CH2CU (1毫升）溶液用於該柱。用10% CH3CN-CH2CU (1升），15%CH3-Cn-CH2C12 (0.5升）及 20%CH3CN-CH2CU (0.5升）溶析該柱。KTLC偵測含所欲 物質之E分並结合K產生檷題化合物（0.556克，0.978奄 莫耳，72% )。 XH NMR(CDC13, TMS)58.14(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.63(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.40(t, 2H, J=7,6Hz), 6.24(s, 1H, Hzo), 6.07 (dd, 1H, J=6.7, 9.9 Hz,
He). 5.87(d, 1H, J=9.9 Hz, Ht), 5.80(d, 1H, J=6.6 -143- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
，1T 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（)
Hz, H2), 5.12(d, 1H, J=5.5 Hz, HB), 4.87U, 1H, Hi3), 4.43(d, 1H, J=8.1 Hz, H2〇a), 4.29(d, 1H, J=8.1 Hz. H2〇b), 4.10(d, 1H, J=6.6 Hz. H3), 2‘31(s, 3H, -CH3). 2.20-2.31 (a, 2H, H….b)， 2.24(s, 3H， -CH3), 1.97(s, 3H, -CH3). 1.85(s, 3H, -CH3), 1.12(s, 6H, 2-CHa)! 13C ΗMR (CDC 1 3) δ 205.6, 170.3, 169.7, 167.0, 145.5, 139.8, 133.7, 132.6, 130.1, 129.4, 128.6, 126.2, 81.2, 81.0, 78.7. 76.4, 75.5, 67.9, 55.5a 42.7, 41.7, 39.0, 30.9, 26.3 , 22.7, 21.0, 20.9, 20.2, 15.0 〇 g施例35 13-(N-苄醣氧羰基-/3 -笨基異絲胺醣基）-2 Ε 乙矽烷基漿果赤徽素 置 （ 化合物 12D A) 將13-(H-苄醣羰基-/S-笨基異絲胺醢基）漿果赤徽素]I (製備23; 45 0毫克，0.51 mM)溶於5毫升無水吡啶並冷卻 至Ot：。向此溶液加氣三乙矽烷（100微升，0.61 mM)。溫 热該溶液至室溫且攪拌1小時後MTLC顧示無反應。加入 100微升* 200微升及100撤升氛三乙矽烷後KTLC顧示 無起始物質殘留。分配反應物於飽和CuS〇4及EtOAc間。 分離各曆及用飽和CuS〇4再次萃取有機層。M Na2S〇4過濾 有機曆並於真空中濃埔。於矽膠（充填於1:3 E t0 Ac:己烷 )上色析殘餘物。加入產物，使用CH2CU並用300毫升 1:3 EtOAc:己烷，450奄升1:2 EtOAc:己烷，及150奄升 1:1 EtOAC:己烷溶析該柱Μ收集20¾升姐份。化合物 12DA見於區分17-32 ，502毫克，98%。 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I--------- 裝------訂-----0 /9%. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（142) aH NMR(CDC13； TMS)30.38(m, 6H)； 0.77(a, 9H)； 1.14(s, 3H)； 1.26(s, 3H)； 1.69(s, 3H)； 1.841s, 3H)； 1.91(m. 2H)； 2.24(s, 3H)； 2.35(«, 1H)； 2.55(·, 4H); 3.79(d, 1H)； 4.21(d, 1H)； 4.30(d, 1H)； 4.43(b, 1H); 4.58(s, 1H)； 4.94(·, 2H); 5.04(d, 1H); 5.33(d, 1H); 5.66(d. 1H); 5.76(d. 1H); 6.26(s, 1H)； 6.29(a, 1H); 7.27(b); 7.38(b, 2H); 7.50(b. 2H>; 7.59U, 1H); 8.12(d. 2H)。霣譜， 理論值：998.4358 :實測值：998.4344。 g «S Μ 36 13-(N-苄醢氧羰基- ;8-苯基異絲胺纗基）-2’_ 三乙矽烷基漿果赤徽素I 7-0-三氟甲磺酸酯（化合物24) 之製谢 將13-(N-苄皤氧羰基-/?-苯基異絲胺醢基）-2·-三乙矽 烷基漿果赤徽素II (化合物12DA; 200毫克，0.20 πΜ)溶於 2.5毫升CH2C12及無水吡啶（50微升，6 βΜ)中並冷卻至 -40它。向該溶液加入三氟甲磺酸酐（100微升，0.60 «Μ) 。45分後讓該溶液溫熱至室溫，携拌2.5小時後以 TLC顯示無起始物質殘留。分配反應物於飽和CuStU及 E t0 Ac間。分隔各曆且用飽和CuS(U再次萃取有櫬層。Μ Ha2S〇4遇濾有檐層並真空濃縮。M20克矽膠（充於1:4 EtOAc:己烷）色析殘餘物。加入產物，使用CH2CU並用 150毫升1:4 EtOAc:己烷溶析及200毫升1:3 EtOAc:己烷 該柱以收集10毫升區分。化合物24見於區分9-28，212奄 克，94%。 I-------1^------1T------♦ { .1 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 145" 本紙張尺度逋用中國Ϊ1家標率（CNS ) A4^ ( 210乂297公# ) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印氧 A7 ____B7 五、發明説明（143) ^ NHR(CDC1S； THS) 5 0.38(m> 6H)； 0.77(oi, 9H); 1.88(b, 1H); 1.89(s, 3H); 2.04(s, 3H)； 2.20(s, 3H)； 2.30(b, 2H); 2.54(s, 3H); 2.87(·, 1H)； 3.93 (d, 1H); 4.22(d, 1H); 4.33(d, 1H); 4.58(d, 1H); 4.9 3 (n，2 H ) ; 5 . 0 4 (d , 1H) ; 5,3 5 (d , 1 H ) ; 5 · 4 9 ( b , 1H)； 5.73(m, 2H); 6.26(b, 1H)； 6.61(s, 1H)； 7.14- 7.41(b); 7.52U, 2H); 7.62U, 1H); 8.12(d, 2H)。霣 譜，理論值：1130.3851;實澜值：1 130.3845。 7 13-(N-苄醯氧羰基-y9 -苯基異絲胺釀基）漿果 赤嫌素H7-0-三氟甲磺酸酯（化合物27)之製備 將13-(N-苄醣氧羰基苯基異躲胺醢基卜2’-三乙矽 烷基漿果赤黴素B 7-0-三氟甲磺酸酯（化合物24 ; 191毫 克，0.18 mM)溶於3毫升甲酵及2奄升無水THF 。向該溶 液加入甲酸铵（100毫克）及10%Pd/C (50毫克）。播拌 0.5小時後，KTLC顯示無起始物質殘留。以矽藻土遇瀘 反懕物。且分配濾液於5%NaHC〇3間，K H a2S〇4«濾有拥層並在真空中漘縮Μ留下160毫克。殘餘 物溶於5奄升無水THF及加入異氰酸第三丁酯（20 0毫升， 1.6 mM)。播拌1小時後MTLC鼷示無起始物霣殘留故加 入額外2份200微升異氰酸第三丁酯。一旦反應完成須加 入額外2倍20 0微升異氰酸第三丁酯。真空中濃縮反應物 並加入9毫升0.1 N鹽酸於甲酵。攪拌0.25小時後，K TLC 顯示無起始物霣殘留。分配反應物於5%NaHC〇3及EtOAc ，以Ha2S(U«»並真空濃縮有機層。M20克矽膠（充填於 -146 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------------ΐτ—,-----.it /i (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（144) 1:2 EtOAc:己烷）色析殘餘物。加入產物，使用CH2CU並 用100毫升1:2 EtOAc:己烷及150奄升2:3 EtOAc:己烷溶 析該柱Μ收集10毫升區分。化合物27見於區分19-40 ， 159 毫克，90%。 ΧΗ NHR(CDC13； TMS) δ 1 .22 (m) ； 1.87(s, 3H)； 2.01 (s . 3 Η ) ; 2 . 1 8 (s , 3 Η ) ; 2.2 8 ( b , 3 Η) ; 2 . 4 2 (s , 3 Η); 2.85(1, 1H)； 3.92(d, 1H); 4.17(d, 1H) ; 4.33(d, 1H)； 4.55(b. 1H)； 4.63(d, 1H)； 4.91(d. 1H)； 5.20 (, 1H); 5.32 (, 1H); 5.45U, 1H); 5.7 3 (d. 1H); 6.15(m, 1H)； 6.60(s, 1H)； 7.32(m, 5H)； 7.50(m, 2 H ) ; 7.6 2 (in, 1H ) ; 8 · 0 8 (d , 2 H)。 質譜，理論值：981.3302;寊测值：981.3302。 實Jfe例38 漿果赤徽素17-0-三氟甲磺酸酯，13-[(4S, 5R)-N-苄氧羰基-2-(2,4-二甲氧苯基）-4-苯基-5-啤唑啶 ]羧酸酯（化合物26>之製備 將粗製的（45,51〇-11-苄醯氧羰基-2-(2,4-二甲氧笨基） -4-苯基-5-噚唑啶羧酸鉀鹽（製備21; 700毫克· 1.05 bM)分配於CH2CU及596NaHS〇4溶液。分隔各層且用 E t0 Ac萃取水曆。K無水疏酸納遇濾及真空濃镅經结合有 檐層以留下465毫克（45,51〇-«-苄醢氧基-2-(2,4-二甲氧 苯基）-4-苯基-5-嗶唑啶羧酸。所有（4S.5R) -N-苄》氧羰 基-2-(2,4-二甲氧苯基）-4-苯基-5-啤唑啶羧酸全加入漿 果赤徽素JI -7-0-三氟甲磺酸酯（化合物8D，500毫克， 0.07 mM)於3奄升甲笨及3毫升CH2CU之溶液中。向該淤 -147- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -----------裝------訂------線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 401407 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 五、發明説明（U5) 髓加人 DDC (230 毫克，1.12 bM)及 DMAP (40 奄克，0.35 M)。攪拌4小時後K矽薄土遇濾反應物。真空中濃縮濾 液且在70克矽膠（充填於1:3 EtOAc:己烷〉上色析殘餘物 。加入產物，使用CH2CU並用900奄升1:2 EtOAc:己烷， 500毫升2:3 EtOAc:己烷及200奄升1:1 EtOAc:己烷溶析 該柱以收集25毫升區分。 較不具極性產物見於區分17-38 。 較具極性產物見6於區分23-48 。 收集50毫克區分17-22之較不具極性產物。 XH NHR(CDC13； THS)5123(s, 6H)； 1.86(s, 3H)； 2.08(s, 3H)； 2.22(s, 6H)； 2.38(m, 1H); 2.82(n, 1H); 3.82(m, 6H)； 3.98(d, 1H)； 4.15(d, 1H)； 4.31 (d, 1H)； 4.89(d, 1H)； 4.96(·, 1H)； 5.02(d)； 5.52 (b, 2H)； 5.72(m, 1H)； 6.26(m, 1H)； 6.40(m, 1H)； 6.48(·, 1H) ; 6.65(s, 1H) ; 6.74<s. 1H) ; 7.40(d,吻 1H)； 7.22(n)； 7.37-7.67 (m)； 8.03(d, 2H) ° 收集56毫克區分39及40較具棰性產物。 ^ NMR(CDC13; THS)51.13(s, 3H); 1.17(s, 3H); 1.81(s, 3H)； 2.03(s, 3H)； 2.10(m, 1H)； 2.18(b, 1H)； 2.19(s, 3H)； 2.80(·, 1H); 3.81(b, 6H); 4.09 (d, 1H)； 4.28(d. 1H)； 4.54(d, 1H); 4.80(b, 2H); 4.94(d, 1H)； 5.41(b, 1H)； 5.57(d, 1H)； 5.65(d, 1H)； 5.89(b. 1H)； 6.48(b)； 6.78(h); 7.15(b); 7.43 (b); 7.62U, 1H); 8.00(d, 2H)混合型區分（區分23- -14 8 _
—-------— 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（14ό) 38)含650奄克，總共706毫克，87%。 置-.施例39 13-(H-苄醢氧羰基->8 -苯基異絲胺醢基）-漿果 赤徽素H 7-0-三氟甲磺酸酯（化合物25)之製備 將混合型區分23-38 (實例38; 650毫克，0.56 bM)溶於 1毫升CH2CU及30亳升0.1N HC1於甲酵。攪拌1小時後， K TLC顯示無起始物質。分配反應物於5% HaHC〇3 ，食Μ 水及EtOAc 。分隔各層及用EtOAc再次萃取水層。Μ (<3：^〇4通《及真空縮經结合有機層。在60克矽膠（充填於 1:3 EtO Ac:己烷）上色析殘餘物。加入殘餘物，使用 CH2C12 並用 900 奄升 1:2 EtOAc:己烷，200 毫升 1:1 EtOAc:己烷及210毫升2:1 EtOAc:己烷溶析該柱Μ收集 25毫升區分。 NMR(CDC13； THS)51.22(s, 3H)； 1.26(s, 3H)； 1.92(s, 3H); 2.02(s, 3H); 2.24(s, 3H>; 2.29(b); 2.43(s, 3H); 2.88U, 1H); 3.40(d, 1H); 4.23(d, 1H)； 4.36(d, 1H)； 4.7K·, 1H); 4.93(d, 1H)； 5.00 (d, 1H)； 5.12(d, 1H)； 5.39(d, 1H)； 5.48(n, 1H)； 5.74(d, 2H) ； 6.24(·, 1H); 6.63(s, 1H)； 7.23(b)； 7.30(b); 7.56(b, 2H); 7.67(·, 1H); 8.15(d, 2H)。» 譜，理論值：1016.2986 ;實拥值：1016.3008。 窖施例40 13-(N-第三丁基豚-冷-苯基異絲胺釀基）漿果 赤徽素Μ 7-0-三氣甲磺酸醅（化合物27)之製備 將13 -(Ν-苄醢氧羰基-/3 -笨基異絲胺醯基）-漿果赤嫌素 17-0-三氣碳酸酯（化合物25; 200奄克，0.20 ·Μ)溶於 -149- 本纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ---------------IT-----0 /1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 _— B7 五、發明説明（Η?) 2毫升無水THF及3毫升甲酵。向該溶液加入100毫克 NH4C〇2H及50毫克10%Pd/C。播拌0.5小時後MTLC顧示 無起始物質。以矽藻土過濾反應物且分配濾液於 NaHC〇3’食鹽水及EtOAc間。分離各層，MHa2S〇4遇濾及 真空漘缩有機曆以留下160奄克（0.18 bM，90%產率）。 殘餘物溶於5毫升無水THF且冷至Ot：。向該溶液加入異 氰酸第三丁酯（25微升，〇. 23 nM)。經1小時TLC顧示起 始物質故入另外15微升異氰酸第三丁酯。經2小時後TLC 顯示無起始物質則真空濃縮反應物。在18克矽膠（充填於 1:2 EtOAc:己烷，100毫升2:3 EtOAc:己烷溶析該柱Μ收 集10¾升區分。化合物27見於區分17-31 ，160奄克， 83% 〇 xn NMR(CDC13； TMS) δ 1 . 22 («) ； 1.87(s, 3H); 2.01 (s, 3H)； 2.18(s, 3H)； 2.28(m, 3H)； 2.42(s, 3H)； 2.85(b, 1H)； 3.92(d, 1H)； 4.17(d, 1H); 4.33(d, 1H) 4.55U, 1H); 4.63(d, 1H); 4.91(d, 1H); 5.20 (n, 1H)； 5.32(m, 1H)； 5.45(m, 1H)； 5.73(d, 1H)； 6 . 1 5 ( bi , 1 H) ; 6 . 6 0 (s , 1 H) ; 7 · 3 2 (m , 5 H) ; 7 . 5 0 (π , 2H); 7.62(m, 1H); 8.08(d, 2H)。質譜，理論值： 981 . 3302 ;實測值：981.3302。 g例41 13-(N-第三丁基腺-/3 -苯基異絲胺釀基 -漿果赤黴素II (化合物16F)之製備 將13-(N-第三丁基腺苯基異絲胺釀基）漿果赤徽素 皿7-0-三氟甲磺酸酯（20毫克，0.02 raM)溶於0.2毫升無 -150- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I 裝 訂 線 f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼扃員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（U8 ) 水THF及DMU (15微升，0.10 bM> 。加熱該溶液至60Ό然 後攪拌1小時，TLC顳示依然有起始物質。加入額外10微 升DBU及2毫升THF 。2. 5小時後分配反應物於5% HaHC〇3 ，食鹽水及EtOAc間。分雔各層，WHa2S〇4S« 及真空灃縮有機層。於2克矽膠（充填於1:2 EtO Ac:己烷 )上色析殘餘物。加入產物，使用CH2CU且用10奄升1:2 EtOAc:己烷，30毫升2:3 EtOAc:己烷及15毫升1:1 EtO Ac:己烷溶析該柱Μ收集1奄升區分。化合物16F見於 區分 32-51 ，13毫克· 75%。 NHRiCDCla； THS) 5 1.23 (m) ； 1.75(s, 3H)； 1.86 is, 3H)； 2.23(s, 3H)； 2.32(m, 2H) ； 2.42(s, 3H)； 3.99fd, 1H)； 4.30(d, 1H)； 4.42(d, 1H)； 4.60(a, 2H); 5.10 (d, 1H); 5.15 (m，1H); 5.33 (m, 1H); 5.85 (m, 2H)； 6.04(m, 1H); 6.17(m, 1H)； 6.22(s, 1H)； 7 . 3 3 (m，5 H ) ; 7 . 51 ( b , 2 H) ; 7 . 6 3 (π . 1 H) ; 8 . 1 4 (d , 2H)。質譜，理論值：831.3 70 4;實測值：831.37 42。 窗淪例42 13-(H-Boc-Θ -苯基異絲胺釀基）-7-三氟甲磺 酸酿-漿果赤徽素11(化合物28)之製備 13-(N-CBE-Θ -苯基異絲胺醣基）-7-三氟甲磺酸釀漿果 赤嫌素H (化合物25; 20 0毫克，0.20 mM)溶於2奄升無 水THF及3毫升甲酵。向該溶液加入100毫升NH4C〇2H及 50毫克lO^Pd/C。攪拌0.5小時後，TLC顯示無起始物質 。以矽藻土過濾反應物且分配濾液於5% Ha HC〇3，食鹽水 及EtOAc 。分離各層，KNa2SCU過濾及真空濃縮有機層Μ _15卜 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > Α4规格（210X297公釐〉 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（U9) 留下160毫克（0.18 ·Μ，90%產率）殘餘物。將該殘餘物 溶於5毫升無水THF且向該溶液加二-第三丁基碳酸氫鹽 (43毫克· 0.20 raM)及三乙胺（30微升，0.22 mM)。經攪 伴18小時後，以TLC顯示無起始物質。真空濃縮反懕物且 M18克矽膠（充填於1:2 EtO Ac:己烷）色析殘餘物。加入 產物，使用CH2CJ2且用200毫升1:2 EtOAc:己烷及20H)毫 升2:3 EtOAc:己烷溶析該柱Μ收集1〇奄升區分。化合物 28見於區分13-33 。產量165毫克，86%。 1Η NMR(CDC13； TMS)81.22(s, 3H); 1.24(s, 3H)； 1.35(s, 9H); 1.88(s, 3H)； 2.02(s, 3H)； 2.20(s, 3 H ) ; 2 · 2 8 ( m，3 H ) ; 2 . 4 0 (s，3 H) ; 2 . 8 6 ( m , 1 H) ; 3 · 9 3 (d, 1H) ； 4.17(d, 1H)； 4.34(d, 1H); 4.63(m, 1H)； 4.91(d, 1H)； 5.26(m, 1H)； 5.37(d, 1H)； 5.46(m, 1 H) ; 5.7 3 (d , 1 fO ; 6.2 0 (m , 1H ) ; 6 . 61 (s , 1 H) ; 7.3 8 (m, 5H); 7.51 (丨，2H); 7.63(1«，1H).; 8.10 (d, 2H) 質譜：理論值：982.31 42實測值：982.3120 g施例43 13-(N-B0C-/9 -苯基異絲胺醢基）7-漿果 赤徽素I (化合物16D)之製備 將13-(H-B0C-/3 -苯基-異絲胺醣基）-7-三氟甲磺酸酯 -漿果赤黴素I (化合物28; 165奄克，0.17 mM)溶於3 毫升無水THP及DBU (250微升，1·7 bM)。加熱溶液至 60 t：，攪拌2.5小時後K TLC顯示無起始物質。分配反應 物於5%NaHC〇3 ，食馥水及EtOAc間。分離各層，Μ Ha2S〇4過濉及真空濃縮有機層。於16克矽膠（充填於1:2 -152- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1裝-- Λ1-\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15〇)
EtOAc:己烷）上色析殘餘物。加人產物，使用CH2CU並用 200奄升1:2 EtOAc:己烷及250毫升2:3 EtOAc:己烷溶析 該柱以收集8 «升區分。化合物16D見於區分17-32 。產 量115毫克，82%。 其中2’-羥基酯化的7 -去氧- 7/3,8/S-亞甲基紫杉酚之 衍生物可直接自所要的7-去氧-7/3,7/9-亞甲基紫杉酚以 Mathew, A.E.等人，J. Med. Chem., 1992, 35, 145* 美 國專利4,960,790、4,942,184和5, 059,699號中之方法製 備。· 依循Mathew等人（見，例如美國専利4,960,790、 4.924, 184和5,0 59,6 99號）之一般程序，但Μ遴當的 7 -去氧-7召，8/9 -亞甲基紫杉酚類似物替代·可製備Μ下 化合物： 2’-琥珀釀基-7-去氧-7/3,8召-亞甲基紫杉酚， 2·-(/9-丙胺醢基）-7-去氧-7/3,8/9-亞甲基紫杉酚甲 酸酯， 2·-戊二醚基-7-去氧-7乃，8召-亞甲基紫杉酚， 2，-[-C(0)(CH2)3C(0)NH(CH2)3N(CH3)2] -7-古氧-7/3 ,8/9 -亞甲基紫杉酚， 2(/3 -磺酸基丙醣基）-7-去氧-7/3 ,8/8 -亞甲基紫杉 酚， 2'-(2-磺酸基乙基胺基）琥珀醢基-7-去氧-7/3 ,8/9 -亞甲基紫杉酚， 2’-(3-磺酸基丙基胺基）琥珀醢基-7-去氧-7/3,8/?- -153- 本紙張尺度適用中國國家揉_厂(CNS ) A4g ( 210X297公嫠） ----------1^.------，訂------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 -_______B7____ 五、發明説明 亞甲基紫杉酚， 2'-(三乙基矽烷基）-7-去氧- 7^3 ,8/3-亞甲基紫杉酚* 2'-(第三丁基二甲基矽烷基）_7_去氧_7/9 ,3/3 -亞甲基 紫杉酚* 2’-(^-二乙基胺基丙醯基）_7_去氧_7/3,8;9-亞甲® 紫杉酚* 2’-(Ν,Ν-二甲基甘胺醸基）-7-去氧- 7/3 ,8卢-亞甲基紫 杉酚， 2'_(甘胺醣基）-7-去氧-7/3 ,8/3-亞甲基紫杉酚， 2’-(L-丙胺醯基）-7-去氧-7/9,8/9-亞甲基紫杉酚’ 2'_(L-白胺醢基）-7-去氧- 7/3,8/3-亞甲基紫杉酚， 2’-(L-異白胺醣基）-7-去氧-7/3,8/3-亞甲基紫杉酚’ 2 ’ - ( L -異纈草胺醢基）-7 -去氧-7/9 , 8/9 -亞甲基紫杉酿 2’-(L-苯基丙胺釀基）-7-去氧-7/3 ,8/3-亞甲基紫杉酚 9 2'-(L-脯胺醢基）-7-去氧- 7/3,8/S-亞甲基紫杉酚* 2’-(L-雛胺醯基）-7-去氧-7/3,8/9-亞甲基紫杉酚’ 2*-(L-麩胺醢基）-7-去氧-7/9,8/3-亞甲基紫杉酚’ 2’-(L-筋胺醯基）-7-去氧-7/0,8冷-亞甲基紫杉酚’ 7 -去氧-7/3 , 8/3 -亞甲基紫杉萜，和 當該化合物含有酸性或嫌性官能基時，其》藥上可接受之 稱。 紫杉酚和其他起始紫杉酚類似物為已知的或可容易地自 -15 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I I I n I n ~~ 订 I I . 線 -yl\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 _B7 五、發明説明（152) 已知方法製備。見紫杉酚化學，Pharmac. Ther.,第52卷 ，卜34頁，1991K 及： 美國專利 4,814,470、 4,857,653、 4,942,184、 4,924,011、 4,924,012、 4,960,790、 5,015,744、 5,059,699、 5,136,060、 5,157,049、 4,876,399、 5,227,400號以及PCT公告W0 92/09589 ，歐洲專利申請 案第 90305845.1(公告 A2 0 400 971號>、89400935.6 (公 告 A1 0 366 841號）和 90402333.0 (公告 0 414 610 A1號 )-87401669.4 ( A1 0 253 739) ' 92308608.6 (A1 0 534 708) 、 92308609.4 (A1 534 709)和 PCT 公告 W0 91/17977 ' W0 91/17976 - V0 91/13066 ' W0 91/13053 ， 所有文獻皆併入本文供參考。 本發明之化合物本質上可調配成B藥製備物或調配成其 «藥上可接受之鹽之形式，特別地如非毒性的B蕖上可接 受之添加鹽或可接受之鹺性鹽。該等鹽類可自本發明之化 合物製備*其含有根據一般化學方法之酸性或驗性基。 該等馥類通常Μ游離驗或酸與化學計算或過量之所要的 鹽生成無機或有機酸於合缠的溶劑或不同的溶劑姐合内反 應製備。例如，游離醮可溶於逋當酸之水溶液*且其籩以 標準技術例如蒸發溶液回收。或者是游離嫌可溶於有機溶 劑如低碳烷醢基、醚、烷酯或其混合液，例如甲酵、乙酵 、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙醏-乙醚溶液和其類似液，在 其中與適當的酸形成相對應之鹽。該麴Κ標準回收技術例 如以過滤所要的鹽而同時自溶液中分開回收*或其可由添 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------^------1Τ-----m (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（153) 加該鹽不溶於其中之溶劑以沈澱，和其後回收。 由於其细胞毒性、抗腫瘤活性•本發明之紫杉酚衍生物 可利用於治療癌瘤。新穎化合物係Μ錠、九、粉末混合物 、膠囊、可注射劑、溶液、塞藥、乳化劑、分敗劑、食品 預混料之形式和其他合缠形式施藥。含該化合物之»槩製 備物簡易地與非毒性輅藥有櫬載Si或非毒性Β蕖無櫬載體 混合，通常每劑最單位約0.01毫克多至250 0亳克更更高， 較佳地50-500毫克。典型的B蕖上可接受之載體為例如甘 筋酵、尿素、聚葡萄糖、乳糖、馬鈐薯和玉米澱粉、硬脂 酸鎂、滑石、植物油、聚烯二酵、乙基嫌維素、聚（乙烯 基吡咯啶酮）、碳酸鈣、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯 甲酸苄酯、碳酸納、明膠、碳酸鉀、矽酸和其傳统上使用 之可接受之載體。》槩製備物亦可含非毒性輔助物霣如乳 化劑、防腐劑、潤濕劑和其類似物，例如去水山梨酵單月 桂酸酯、三乙酵胺油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、甘油三 軟脂酸酯、磺酸基琥珀酸納二辛酯和其類似物。 典型製備含活性試劑片錠方法之範例在於首先將藥劑與 非毒性结合劑如明膠、阿拉伯樹膠、乙基孅維素或其類似 物混合。混合合適地在標準V-摻合機和經常在無水條件下 進行。接著，剛製備之混合物可填充至一般片錠櫬器，且 重擊製成片錠。新鮮製成的片錠可予Μ塗布或不加塗布。 合適的塗布物之代表為非毒性塗布物包括Shellac 、甲基 纖維素、棕櫊腊、苯乙烯-順丁烯二酸共聚物和其類似物 。以口服施蕖而言，含有0.01毫克、5毫克、25毫克、 *15 6- 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ----------裝-- >s% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A 7 B7 五、發明説明（巧4) 50奄克、500毫克等，多至2500毫克之懕縮片錠可依上述 揭示製造或由此技藝中熟知的製造技術和公佈於 Remington’s Pharmaceutical Science ，第 39章，Mack 出版公司，1965之製造技術製造。 為了調配片錠•活性化合物、玉米澱粉、乳糖、磷酸二 鈣和碳酸鈣在無水條件於傅统V-摻合機内均一地摻合直至 所有成份均一地摻合在一起。接著•將玉米澱粉槻製成 10X糊，且其與剛製成的混合物摻合直至得到均一的混合 物。然後混合物通過摞準輕的篩目篩、在無水氣®下脫水 ，和然後與硬脂酸鈣摻合*再壓製成片錠和若需要時塗布 。其他含10、50、100、150毫克等之片錠亦可依相同情形 製備。 Μ下之調配物為含有本發明化合物之片錠調配物之實例 ---------&-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印裝 調 配1 成份： 毎Η，豪京 活件彳h合物 R0.0 玉米》給 1 R . 0 4.5 碳齡鈣 1 R . 0 R7 . 0 磚胞醣睇 __ KS » 二餌 R0 . 0 -157- -丨球 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 40140V A7 __B7_ 五、發明説明（155) 口服使用之含1〇奄克至2500¾克之膠囊之製造基本上包 栝活性化合物與非毒性載體之混合和將混合物包含於聚合 鞘内，通常為明膠或其類似物。膠囊可為熟知的軟式膠囊 ，而内含有與可食用、可共處的載體均質分散之化合物， 或膠囊可為硬膠囊，基本上包括與非毒性固體如滑石、硬 脂酸鈣*碳酸鈣或其類似物混合之新穎化合物。含有25毫 克，75毫克、125毫克和類似物之新穎化合物，箪獨或2 或多種新穎化合物混合物之膠囊可如下製備，例如：
調 SR 物 1Γ 成份： 毎應蠹，畜克 沬桦化合物 so. 0 m m m 100*0 s.埔，丨丨S P级 200 . 0 m η 13 0.0 砷脂醚鎂 4 . R 以上成份在標準摻合機内摻合在一起，然後置入商品來 源之膠囊。當使用更高潇度之活性藥劑時，可相對地降低 乳糖最。 本發明之化合物亦可冷凍乾堞和當需要時與其他K藥上 可接受之賦形劑姐合，Μ製備適合非經腸旳、可注射腌蕖 之調配物。為了如此之施藥*調配可在水（通常鹽水）、 或水和有機溶液如丙二醇、乙酵和其類似物之混合液内重 姐。 -158- 本纸張尺度逋用中國國家揉準(CNS ) A4规降（210X297公釐） ---------------IT------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 A7 ___B7 五、發明説明（1%) 所施用之劑量不論單一劑量、多重劑量或毎日劑量，將 當然地因化合物之不同效力、選定的施藥途徑、接受者之 大小和病人狀況之本質而與所使用的本發明特別化合物有 所變化。所施用的劑量不限於界定的範圍，但其將為有效 最或爾最調配物中»藥上活性游離形式之莫耳當量，於活 性試藥之代謝釋放κ達成其所要的《藥和生理作用。 典型地，本發明之化合物可由靜脈内注射施藥，其劑量 為每病人毎次治療卜500毫克，較佳的劑量為2-100毫克 * ΪΕ確的劑最因病人之年舲、體重和狀況而定。合逋的注 射調配物之實例為本發明化合物在聚山梨酸酵和脫水酵（ 例如1:1)混合液之溶液，接以5!K葡萄糖於水稀釋，而後灌 注或注射。 式I (包括2和m)之化合物在紫杉酚已顯示活性之相 同癌瘤包括人賭卵巢腫瘤、乳房腫溷和惡性黑瘤、肺腫瘤 、戽腫瘤、結腸腫溷、頭和頸腫瘤及白血病上有用。見’ 例如紫杉酚之臨床藥理學係回顧於Eric K. Rowinsky和 Ross C. Donehower之抗微小管劑在癌化學治療法上之臨 床藥理學和用途，Pharmac. Ther.,第52卷，35-84頁’ 1991。具紫杉酚之臨床和預臨床研究係回顧於Will ian J . S 1 i c h e n m y e r 和 D a n i e 1 D . V ο η Η o f f 之紫杉敢：一種新 穎和有效的抗癌藥劑，Anti-Cancer Drugs ，第2卷’ 519-530 頁，1991 。 本發明之7-去氧-7/9,8召_亞甲基紫杉酚化合物（式H )之生物活性經使用熟知的程序已確定。例如，7-去氧 -1 5 9 - 本纸張Λ度逍用中國國ijT搮準（CNS ) A4规格（210X2974!^ ) --------J 裝------訂------抹 /ΙΛ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 407 407 Μ濟部中央橾準局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（157 ) -7/3,8/S-亞甲基紫杉酚（化合物nb ，.實施例19之產物 )與其紫杉酚本身在L 1210小鼠白血病癌瘤细胞於培養中 之细胞毒性比較指出7-去氧-7/9,8/9-亞甲基紫杉酚之 ICe。（9 0¾生長抑制濃度）為0.02 5微生物/毫升，和紫 杉酚之I C〇〇為0.06微生物/毫升。在依F. Gaskin等人， «L. Mol . Biol. . Si: 737，1974之方式進行之試管中微管 素聚合分析中，7 -去氧- 7/3,8/3-亞甲基紫杉酚已能在 20 t下誘導試管内微管素聚合作用，而與紫杉酚非常相近 之方式進行。 本發明之7-去氧-7-鹵素紫杉酚化合物（式Β)之生物 活性經使用热知的程序已確定。例如7-去氧-7-氟紫杉酚 (化合物Hb ，實施例11之產物）與其紫杉酚本身在 A2780(人體卵巢癌瘤）细胞於培養中之细胞毒性比較指出 7-去氧-7-氟紫杉酚之ICe〇 (90¾生長抑制漘度）為 0 . 016微生物/毫升，和紫杉酚之1(：9〇為0 . 007微生物/ 毫升。在依 F. Gaskin 等人，J_. Mol. Biol.. 89:737. 1974之方式進行之試管中微管素聚合分析中，7-去氧-7-氟紫杉酚已能在201C下誘導試管内微管素聚合作用•而與 紫杉酚非常相近之方式進行。在該分析中，7-去氧-7-氟 紫杉酚約紫杉酚之一半有效。 本發明化合物之生物活性經使用热知的程序對抗L1210 白血病已進一步確定，且其结果如表I所示。該等结果係 使用標準熟知的程序獲得（Li, L. H., Kuentzel, S.L., Murch, L.L., Pschigoga, L.M.和 W.C. Krueger，、、諾加 -160- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（2ϊ〇Χ297公釐） ---------.裝------ίτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 13AA 14AA I lib I lb 13DA 14DA 20 23 28 29 紫杉酚 紫杉 ¢5 (Taxotere) 五、發明説明（158 ) 拉徽素和其類似物對L1210白血病之比較性生物和生化影 響"，Cancer Res. 39:4816-4822(1979))。該等結果表 示為ICBO，即為抑制细胞增殖至未治療的控制姐细胞之 50¾:所需之槩劑濃度。較低的數字指示更大的活性。
m_I 激克 / ¾ 孙） 0.054 >0.1 0.010 0.012 0.015 0.012 0.0038 0.0046 0.0055 0.006 0.015 0.004 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 -161- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 五、發明説明（l59)
圖表A-I A7 B7
1 A-
I ^裝 訂 線 /\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-162- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（160)
圈表A-II
A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
0-
-2 ,Α
，1T c 5 Η 6 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製
3 ’Α- 163- 本紙張尺度逍用中困國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（161)
圖表A-III
,Α (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
-2 "A
*1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 >
-3 A1'- 164· 本紙3L尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 五、發明説明（1½) 圈表A’ A7 B7 I* (| H2 、。一Re 队艾1 Ri"7C〇-R.
Ri〇C<〇)X 1 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 —in n 裝 n 訂 沐 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
Pd/C qH M 2 R11CH(OR12)2 4 O一 OH 11 〇『 UM R”CHO 3 4A R, O
r2 R
Rl2-^A〇-R9 H〇…·
OH Η
Rl2-^A〇-F +
165- 本紙張尺度逍用中國困家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（1幻）
圏表B A7 B7 〇
r12-n R”V H
Η Ο Η20 R2
OH
OH r2 R3 ο
Ν去保護 10ΜΖ
HaN^ «3 〇
HO 醢化 Η
---------裝------訂------鉍 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 去保護 10ΜΥ η2ν 醢化 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製
10MZ R； -166- 本纸張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
HO H
0
Rig〇 h
o "J: Α7 Β7 五、發明説明（164) 圖表Β-ΙΙ o z
-2
A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝·
、1T Γ 1 BCC-N^/〇 Λ 、0Η Β-3 經濟部t央標準局負工消費合作社印製 a. X N Bo V 0- ου
B-4 167- 本纸張尺度逍用中國國家橾準（CNS > Λ4規格（210X297公釐） ^01407 A7 B7 五、發明説明U65)
圖表B-III
5 Η δ oc C Β·
2 C6l5 人Vr 〇H BOC—N、^〇 Λ B-3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
,tT 經濟部中央標準局属工消费合作社印裝 ο Β
ό X IN
Η0-OMC^X
B-4 翁 168- 本紙張尺度逍用中國國家搮準（CNS〉A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（l66)
圖表C A7 B7 °15^〇 ο
R 〇
R16〇 Η
Ο R，
Ο R*1S 〜〇 〇
---------；-$------、tr------k /1% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2、〇
R16〇 Η 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 °15^〇 〇
r2、
H2N 16 -169- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Ο
HO Η R15^0 ο
Rl5^〇 O HO H
O 五、發明説明（1奵） AC〇 〇 R〇 1H〇''XR5
〇 A7 B7
画表D r\
SiEU
AcO 〇
〇 rv
SiEU
AcO 〇
經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製
AcO 〇
〇
AcO 〇 R^. β. R1 9， SiEt3
---------ιί-裝------訂------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -170 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 五、發明説明（168) 式圈表 A7 B7
Ph 0
Ph Ο ν〇-Μθ OH 1 丫、Ο-Μθ 0Η 2
Ο Ph Ο ΑΛ Ν 三 Η 0Η 3Α Ο-Μθ
CHO
OMe ΟΜθ 4Α
Ο—R·
5Aa, 5Ab Re = Μθ 6Aa, 6Ab Ra = K 7Aa, 7Ab Ra = H
Ac〜〇 〇 r»/TES
O
MeO
9AaA, 9AbA ---------ri------tT------、線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局™c工消費合作社印製
Ac、 〇 O 〇 Ph 〇
o 10AA taxol TES = SI(El)3 Ph =笨塞 Ac = C(0)CH3 Bz = C(0)Ph 171- 本紙張尺度逍用中國B家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 401407 A7 B7 五、發明説明（1的） 式圈表續
Ph 〇
Boo—N ^ ^0-Me H -
OH
3B
Ph Ο
Ac、〇 O
Boo一
O
〇 八 CHCI2 --------—裝------訂------線 /IV. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Troc = C(0)0CH2CCl3 Boc = C(0)0-t-Bu
Boc—N-H
Ac、 O 0 。人i O Ph O OH
〇 , 10BG 172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 、發明说明（口0) 式BI表 鑛 A7 B7 /Troc
Troc-〇 〇 〇〆
Ο
Boc—Ν Η
ΧΛ OH
Ο Boc—
---------_^— (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)
Ph 〇丄义 Cbz-N*^T^〇-Me BD Rb = H, Rc = C(〇)〇CH2CHCI2 BE Rb = C(〇)〇CH2CHCI2, = H BF Rb = H, R。= H 紫杉jg 訂
H
OH 3C Ph 〇
Cbz-N^^V^O-R.
Ac·
0 線
7Ca:7Cb R. = H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
O Cbz = qOJOCHjC^Hs
Cbz—N Η 0H
o 173 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 401407 A7 B7 五、發明説明（171) 式圖表續 h2n
Ph Ο OH
Ο 11Α
Ph Ο
Troc—Ν Ο—Me Η
OH
3D
Ph 〇
O—Ra
Ac〜〇 Q - ^TES
6Da: 6Db Ra = K 7Da, 7Db R. = H
Troc—N- H
Ph 0 OH
10DA
OH 10EA O Ph 〇
---------t.------IT------線， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
O Λ
Ph 0 Η 0H
,0 O 、N y
10GA
O Ph 〇 人. OH
10FA -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（172) 式翻表 續 A7 B7
10HA
12CA
CI3〇
Ac、0 〇
13AA
Ac· 0 〇
I I 裝 訂 ^線 yes—Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 %.
ci3c
Ac、 〇 0
o 15AA
Ac. 〇 0
16A -175- 本紙張尺度適用中國國象揉準'(:CNSH4^t^ ( 210X297公嫠） 五、發明説明（ΓΠ) 式圈表饋 A7 B7 人Η Ο
Ph 〇 、Q····
ο ci3cr -ο 12ΒΑ
Ac- 〇 Ο 又
、0 14ΒΑ
Ac· Ο 〇 Cl3〇
Ο
Ci3C" U Η έ
Ac- Ο 〇 Ph Ο ΟΗ
Ph Ο
Ac-. 〇 ο
— I I 裝 訂 線 ^#ι> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 16Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ac〜0 〇 一 Η
Ο
Ph Οι X H2N"^rSv〇— ΟΗ 17
Ac- 〇 Ο
-176 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 五 '發明説明（174) 式圓表纘
Ac- 〇 0 丁roc、
160 A7 B7
Boc、
Ac、 〇 Ο Ph Ο Η ΟΗ
Ο
Boc'
Η^. 〇 ο Ph Ο W . Η OH
16Ε 16D Ac- Ο ο Cbz.
Ο
Ac- 〇 Ο Ph Ο HjN OH
19 ρ Ph ο
Ac- 〇 Ο OH
Ο ?0 I I I I ___ I裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
Ac、 〇 Ο
13CA -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（π5) 式圖表 A7 B7 又
Ph Ο Η 0Η
Ac* Ο ο
21
Ac- 〇 Ο
Ο Η
Ac- 〇 Ο ΟΗ
Ac- 〇 Ο
23
Ο 14CA
Ac· 〇 ο
ο I nn - ----I 1 -—I - m. - il-ίί I - »1 I I— - !- - .国^ I i - -- -- - - - --! I /Ϊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Ac、 〇 ο
15CA -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401407 A7 B7 五、發明説明（176 ) 式圓表續 0 Ph Ο Η Η 、0-Μβ ΟΗ 3Κ
裝------訂------.線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 179- 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS )八4规格（210X29*7公釐） A7 B7 五、發明説明（177 ) 式圖表 續 化合物na
化合物lib
rs—裝 訂 '線 (請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 -18 0 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（1了8) 化合物Ilia 化合物mb A7 B7 式圖表 續
E 〆 r-----
one 0-
i I — “™訂 ^線 xf\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 181- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -m. A7 B7 五、發明説明（179) 式匾表 續 化合物Illaa
83 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 化合物Π^β
-182- 本紙張適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------- 裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（18〇) 式圈表 續 化合物nibct A7 B7
化合物ΠΠ5β
--------—裝------ΪΤ------.線 -/§\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本贾) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 401407 A7 B7 五、發明説明（1S1 )式圓表續 6
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
、-° 線
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )'Α4規格（21 ΟΧ2?7公釐） A7 B7 五、發明説明（认2) 式圈表 纗
丨裝------訂------.線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（183)
0
AcO 〇
〇
A7 B7 式圖表續
Cbz-N
TBU-
CH3〇
Ph Ο
- -I— - --1 i 1 -- I - -I —--.—Ji I- - - HI n --- - - 111--^HI— I - I - 1-i -- t yMm% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H2fT 經濟，部中央標準局員工消費合作社印製
Ph 〇 OH
11B COC6H5 TBU = (CH3)3CNHCO- -186 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Ph O Cbz-N人〆^ Η 0H
C 25 COC6H5
BOC-N
28 COC6H5

Claims (1)

  1. 第《3105245號專利申請察 401407 ϋ C8 中文申請專利範圍修正本（89年元月） °»
    六、申請專利範圍 1 . 一種下式I化合物以及當該化合物含有酸性或驗性官能 基時之其輅槩上可接受餓類1 OR1〇
    I .^-， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： Ri為 _CaHe; 1?2係選自-Η、-NHCWKi-Ci。烷基、-NHC(O)苯基、經 1或2涸Cr“垸基、Ci-Cs烷氧基、鹵素、或三氟甲基 取代之-NHC(O)笨基、及-NHC(0)0C(CH3)3; R3 係選自-Η、-HHC(O)苯基或-NHC(0)0C(CH3)3，其限 制條件為1?2和R3之一為-Η，但1?2和1{3不同時為-Η ; R4為-Η或選自-OH、-OAc (-0C (0) CH3)、. .. -0C(0)0CH2C(C1)3、 -OCOCH2CH2NH3*HCO〇-、 -NHC(O)苯 基、-NHC(0)0C(CH3)3、-0C0CH2CH2C00H 和其醫藥上可 接受之鹽、-0C0 (CH2) 3C00H和其B藥上可接受之鹽及 -0C(0)-Z-C(0)-R’ [其中 Z 為乙烯（-CH2-CH2-)、丙烯 (-CH2CH2CH2-)、-CH = CH-、1,2-環己烷或 1,2-伸苯基， 1?’為-011、-011鹼、-»11?，21{，3、-01{’3、-$1{，3、 -0CH2C(0)MR、R'5 ，其中 R’2 為-H 或-CH3，R’3 為 J -(CH2)„NR’el?S 或（CH2)nN1’0R’7R'aX-，其中 η 為 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 、11 第《3105245號專利申請察 401407 ϋ C8 中文申請專利範圍修正本（89年元月） °»
    六、申請專利範圍 1 . 一種下式I化合物以及當該化合物含有酸性或驗性官能 基時之其輅槩上可接受餓類1 OR1〇
    I .^-， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： Ri為 _CaHe; 1?2係選自-Η、-NHCWKi-Ci。烷基、-NHC(O)苯基、經 1或2涸Cr“垸基、Ci-Cs烷氧基、鹵素、或三氟甲基 取代之-NHC(O)笨基、及-NHC(0)0C(CH3)3; R3 係選自-Η、-HHC(O)苯基或-NHC(0)0C(CH3)3，其限 制條件為1?2和R3之一為-Η，但1?2和1{3不同時為-Η ; R4為-Η或選自-OH、-OAc (-0C (0) CH3)、. .. -0C(0)0CH2C(C1)3、 -OCOCH2CH2NH3*HCO〇-、 -NHC(O)苯 基、-NHC(0)0C(CH3)3、-0C0CH2CH2C00H 和其醫藥上可 接受之鹽、-0C0 (CH2) 3C00H和其B藥上可接受之鹽及 -0C(0)-Z-C(0)-R’ [其中 Z 為乙烯（-CH2-CH2-)、丙烯 (-CH2CH2CH2-)、-CH = CH-、1,2-環己烷或 1,2-伸苯基， 1?’為-011、-011鹼、-»11?，21{，3、-01{’3、-$1{，3、 -0CH2C(0)MR、R'5 ，其中 R’2 為-H 或-CH3，R’3 為 J -(CH2)„NR’el?S 或（CH2)nN1’0R’7R'aX-，其中 η 為 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 、11 六、申請專利範圍 卜 3 、R ’ 4 為-Η 或-C : - C 4 烷基、R ’ s 為-Η、- C : - C 4 烷基 、苄基、羥乙基、-CH2C〇2H或二甲基胺基乙基* R’e和 R’？為-CH3、 -CH2CH3 、苄基或 R’e 和 R’？與NR’eR’7 之氮在一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基或N -甲 基六氫吡畊基、r’8為- CH3、-CH2CH3或苄基、χ -為鹵 化物，和鹼為 NH3、（HOC2H4)3N、N(CH3)3 、 CH3N(C2H4)2NH2、NH2(CH2)eNH2、N -甲基葡萄肢、 NaOH或 KOH]、 -0C(0)(CH2)„NR2R3[其中 n 為 1-3 ， R2為 -Η或烷基和R3為- Η或- Ca-Cs焼基]、 -0C(0)CH(R”）NH2[其中 R”係選自-Η、 -CH3、 -CHzCH (CH3)2 ' -CH (CH3)CHzCHa ' -CH(CH3)2' -CH2 苯 基、-(CH2UNH2、-CH2CH2C00H、 -(CH2)3NHC( = NH)NH2]、胺基酸脯胺酸之殘基、 -0C(0)CH=CH2、 -C(0)CH2CH2C(0)NHCH2CH2S03-Y+、 -0C(0)CH2CH2C(0)NHCH2CH2CH2S03-Y+ 、其中 Y+為Na+ 或 ir(Bu)4、-0C(0)CH2CH2C(0)0CH2CH20H ; R5g-H或-OH ，其限制條件為當R5S-0H時h 為 -H，且進一步限制條件為當1?5為-H時，R4不為-Η; R1〇 為-Η或-C(0)CH3 ， < 經濟部中央揉率局男工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R : 為-C (0 ) C β Η 5 ; 其整體條件為R 3及R 5不同時為Η 。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中卩2係 -NHC(0)CeH5i R4係羥基，且1^係苯基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中1?2係 -NHC(0)0C(CH3)3，Ri 係苯基，且 R4 係羥基。 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） OR1〇
    B8 CS D8 申請專利範圍 其中： I Ri^ - CeHs ί 係選自-H、-HHUOKi-Ci。烷基、-NHC(O)笨基、經 1或2個“-。烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵素、或三氟甲基 取代之-NHC(O)苯基、及-NHC(0)0C(CH3)3; R3 係選自-Η、-NHC(O)苯基或- NHC(0)0C(CH3)3，其限 制條件為1?2和R3之一為- Η，但1?2和R3不同時為- Η ; R4 為-Η 或選自-OH、-0Ac(-0C(0)CH3)、 -0C(0)0CH2C(C1)3、 -0C0CH2CH2NH3.HC00·、 -NHC(O)苯 基、-NHC(0)0C(CH3)3、-ococh2ch2cooh 和其醫藥上可 接受之鹽、-0C0(CH2)3C00H和其B藥上可接受之鹽及 -oc(o)-z-c(o)-r·[其中 Z 為乙烯（-ch2-ch2-)、丙烯 (-CH2CH2CH2-)、-CH = CH-、1,2 -環己烷或 1,2 -伸苯基， — R，為- OH' -0H鹼 ' -HR ' 2R ' 3 ' -OR ' a ' -S R ' 3 ^ -0CH2C(0)NR，4R，5 * 其中 R，2 為-H或-ch3， R，3 為 -(C Η 2) η H R ’ e R'7 或（C Η 2) „ IT R · e R ’ 7 R · β X -，其中 n 為 V 1-3 、R、為-H 或-Cx-Ca 烷基、RS 為-H、烷基 、苄基、羥乙基、-CH2C〇2H或二甲基胺基乙基，R’e和 R’7 為-CH3、 -CH2CH3 、苄基或 R’e 和 與 NR’eR’7 之氮在一起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基或N-甲 基六氫吡畊基、R’8為-(：113、-CH2CH3或苄基、X -為鹵 化物，和鐮為 NH3、（H0C2H4)3N、N(CH3)3 、 ^^^^1 m· m-· In·— Btn i n 1 nn nn But —Bn I 1 > a. _ 、\吞 (請先H讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CH3N(C2H4)2NH2、HH2(CH2)eNH2、N-甲基葡萄胺、 NaOH或 KOH]、-0C(0)(CH2)nNR2R3[其中 η 為 1-3 ，R2為 -Η或-Ci-Cs烷基和R3為-Η或-“-C3烷基]、 -0C(0)CH(R”）NH2[其中 R”係選自-H、-CH3、 -CH2CH (CH3)2 ' -CH (CH3)CH2CH3 ' -CH(CH3)2、-CH2 苯 基、-(C H 2 )4 N H 2、- C H 2 C H 2 C ◦ 0 H、 _(CH2)3NHC( = NH)lfH2]、胺基酸脯胺酸之殘基、 -0C(0)CH=CH2 、 -c(o)ch2ch2c(o)nhch2ch2s〇3-y+ 、 -0C(0)CH2CH2C(0)HHCH2CH2CH2S03_Y+ 、其中 Y+為Na+ 或 N+(Bu)4、 -0C(0)CH2CH2C(0)0CH2CH20H ; R5s-H或-OH ，其限制條件為當Rsg-OH時，1為 -Η*且進一步限制條件為當Rsg-H時，R4不為- Η; R1〇 為-Η或-C (0)CH3， R17 為-C (0)CeH5 ; 其整體條件為R3及R5不同時為H 。 9. 一種製備下式5哼唑啶之方法
    其中： R i係選自 -CH3， -CeH5或以1、2或3個“-“烷基、Ci-Cs烷氧基、 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 鹵素、Ci-Ca烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基、 羥基或硝基所取代之苯基， -2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基或3,4-亞甲 基二氧苯基； | Re係選自烷基； Ru為- (OCa-Cz烷基）„所取代之笨基，其中η為1-3 ; R12 係選自-C(0)H、-C(0)Ci-C1〇 烷基、-C(0)苯基 、以1、2或3個匕-“烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵素、 Ci-Cs烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基、羥基或 硝基所取代之- c(o)苯基、-c(o)c(ch3)=chch3、 -c(o)oc(ch3)3、-c(o)och2 笨基、-S〇2-4-甲基笨基 、-C(0)(CH2)3C00H、-C(0)-4-(S03H)笨基、 -c(0)-l-金剛烷基、-C(0)0-3-四氫呋喃基、 -C(0)0-4-四氫哌喃基、-C(0)CH2C(CH3)3、 」 C(0)C(CH3)3、-(：(0)0“-(：:〇 烷基、-Cif^NHCa-Cao 烷 基、為1、2或3個匕-“烷基、Ci-C3烷叙基、鹵素、 Ci-Cs烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基或硝基所 < i 取代之-C(0)NHPh、_C(0)C3-Ca環烷基、 ； -C (0)C (CH2CH3)2CH3、-C(0)C(CH3)2CH2C1、 -C(0)C(CH3)2CH2CH3、-C(0)-1-苯基-1-環戊基、 -C(0)-1-甲基-1-環己基、-C(S)NHC(CH3)3、 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1T 本紙張尺度逍用中國國家椹準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 -C(0)NHC (CH3)3 或-C (0)NHPh ; 其包括將式3之羥基胺
    其中： R i和R 9是如上所界定； R2係選自-NHC(0)H、-HHCiinCrCio 烷基、-NHC(O) 苯基、Ml、2或3個Ci-C4烷基、Ci-C3烷氧基、鹵素 、Ci-Cs烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基、羥基 或硝基所取代之-NHC(O)笨基、-NHC(0)C(CH3)=CHCH3 、-nhc(o)oc(ch3)3、-nhc(o)och2 苯基、-NHS02-4-甲基笨基、-nhc(o)(ch2)3cooh、-NHC(0)-4-(S03H)苯 基、-NHC(0)-1-金剛烷基、-NHC(0)0-3-四氫呋喃基、 -NHC(0)0-4-四氫哌喃基、-NHC(0)CH2C(C.H3)沒、 t 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -NHC(0)C(CH3)3、-NHCiOMCi-C^o 烷基、 -ΝΗΠίυΝΗί^-ί^ο 烷基、為 1、2或 3 個“-(：4 烷基、r “-C3烷氧基、鹵素、“-C3烷硫基、三氟甲基、 C2-Ce二烷基胺基或硝基所取代之-NHC(0)NHPh、 -NHC(0)C3-C8 環烷基、-NHC(0)C(CH2CH3)2CH3、 -NHC(0)C(CH3)2CH2C1、-nhc(o)c(ch3)2ch2ch3、肽醯 亞胺基、-N H C (0 ) - ：l -笨基-1 -環戊基、-N H C (0) - ：l -甲基 -1-環己基、411(：(5)1^(：((^3)3或-}^(：(0)1^(：((^3)3; 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 Βδ C8 D8 R 3 係選自-Η、- N H C (0 )苯基或-N H C (0 ) 0 C (C Η 3) 3 ，其 限制條件為R2和R3中之一為- Η，但！?2和1?3不同時為- Η ; 與⑴式4Α之苯甲醛 Qr CHO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或⑵式4之縮醛反應 Or CHOX^-Cz 烷基）2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中η為1 -3 。 ^ 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中苯甲醛選自2-甲 氧苯甲醛，3 -甲氧苯甲醛，4-甲氧苯甲醛，2, 4 -二甲氧 苯甲醛，3,5-二甲氧苯甲醛，2,5-二甲氧笨甲醛，2, 4,6-三甲氧苯甲醛，4-乙氧笨甲醛或4 -甲氧笨甲醛。 11. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中式3之羥基胺係 與2,4 -二甲氧苯甲醛二甲基半縮醛反應。 12. —種製備下式化合物之方法 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中： h係選自 -CHa > -UH5或K1、2或3個“-(：4烷基、Ci-Cs烷氧基、 鹵素、“-(：3烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基、 羥基或硝基所取代之笨基， -2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2-萘基或3,4-亞甲 基二氧苯基； R1〇係-H或-C (0)CH3 ; Ru為-(OCi-Ca烷基）η所取代f苯基，.其中in為1-3 > 係選自 < -C (0)NHCx-Cxo烷基， -C (0) 笨基， ‘ 經1、2或3個“-“烷基、烷氧基、鹵素、 Ci-“烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基或硝基所 取代之- C(0)NH苯基， 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 本紙伕尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局另工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -C (0)NHC (CHa)3 ； r14 選自-(：(〇)(：:-“ 烷基 * -{:⑺）。“-“烷基， -C(0)0CH2CX3，其中 X 係齒素，-C(0)0CH2CH2SiR2〇(其 中 f?20 係 Cl_C〇 院基）.’或 _Si(R20)3; 其包含於脫水劑存在下令下式7之喟唑啶自由酸
    其中Rl* Rll及Rl2如上定義； 與下式8之漿果赤徽素化合物反應
    其中R1〇及R14如上定義。 13. —種製備下式化合物之方法 -10 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    A8 B8 C8 D8 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 、申請專利範圍
    其中： R 1係選自 -CH3 > -CeH5或以1、2或3個匕-“烷基、Ci-Cs烷氧基、 鹵素、“-(：3烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基、 羥基或硝基所取代之苯基， -2-呋喃基、2 -噻吩基、1-萘基、2 -萘基或3,4 -亞甲 基二氧笨基； L係選自-H、-NHC (0) Η、-NHC (0) Ci-ho 院基、 -NHC(O)苯基、Ml、2或 3 個（^-(：4 烷基、Ci-Ca 烷氧 基、鹵素、Ca-Cs烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二焼基胺 基、羥基或硝基所取代之-NHC(O)笨基、 w -nhc(o)c(ch3)=chch3、 -nhc(o)?c(ch3)3 … -nhc(o)och2 笨基、-NH2、-NHS〇2-4-甲基笨基、 -NHC(0)(CH2)3C00H 、 -NHC(0)-4-(S03H)笨基、 -NHC(0)-1-金剛烷基、-NHC(0)0-3-四氫呋喃基、 -NHC(0)0-4-四氫哌喃基、-KHC(0)CH2C(CH3)3、 -NHC(0)C(CH3)3、-NHCitnOh-Cio综基、 -NHUOUHCi-Cw 烷基、-NHC(0)NHPh 、ΚΙ、2或 3 個 Ci-C*烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵素、Ci-Cs烷疏基、三 氟甲基、C2-Ce二烷基胺基或硝基所取代之 -11 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ϋ ml ^^^^1 n^i I —^n Ham ml· «V ϋϋν im tv^^i ^ 1 洚， - i z#l> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 4〇i4〇7 、申請專利範圍 -NHC(0)NHPh、-NHC(0)C3-Ca環烷基、 -NHC(0)C(CH2CH3)2CH3、 -NHC(0)C(CH3)2CH2C1 、 -NHC(0)C(CH3)2CH2CH3、酞醯亞胺基、-NHC(0)-1-苯基 -1-環戊基、-NHC(O)-：!-甲基-1-環己基、 -nhc(s)nhc(ch3)3或-nhc(o)nhc(ch3)3; 係選自-Η、 -NHC(O)苯基或-HHC(0)0C(CH3)3 ，其 限制條件為R2和1?3中之一為- Η，但R2和卩3不同時為- Η ; 和 Ac係 C (0)CH3 ; 其包括令下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) cs,
    、νβ Γ 經濟部中夬棣準局另工消費合作社印装 .其中Ri，R2，R3，Bz及Ac如上定義 與肼反應。 14. 一種製備下式化合物之方法：
    -12 本紙張尺度逋用中國國家棵準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中Bz係C(0)苯基且Ac係C(0)CH 其包含令下式之化合物
    與肼反應。 15. —種式5化合物 I- I ——^1 1 - -I I - - - - I \^- 1---- _ - - -I «—«1 I - - --1- -I - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 其中： R α係選自 -CH3， -CeH5或以1、2或3個“-“烷基、Ci-Cs烷氧基 鹵素、Ci-Cs烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基 13 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 羥基或硝基所取代之苯基， -2-呋喃基、2 -噻吩基、卜萘基、2 -萘基或3,4 -亞甲 基二氧笨基； Rs係選自Ci-Ce燒基； 烷基）n所取代之苯基，其中η為1-3 * R12係選自 -C (0)NHCi-Cao烷基， -C (0) 苯基， 經1、2或3個（^-(：4烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵素、 Ca-Cs烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基或硝基所 取代之- C(0)NH苯基， 或 -C (0)NHC (CH3)3。 16. —種式7化合物
    經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 HI n^i n^i nn UK nn m· (m I ^ -n m mi ^^^1-^-1 w'^* . i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： h係選自 -CH3， -CeHs或以1、2或3個匕-“烷基、CrCs烷氧基、 -14 - 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 401407 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 鹵素、（^-(：3烷硫基、三氟甲基、c2-ce二烷基胺基、 羥基或硝基所取代之苯基* -2-呋喃基、2-噻吩基、1-萘基、2 -萘基或3,4 -亞甲 基二氧笨基； Ru為-烷基）„所取代之苯基，其中η為1-3 17 18 19 R12係選自 -C(0)NHCa-C1〇院基， -C (0) NH苯基， 經1、2或3個匕-“烷基 Ci-Cs烷硫基、三氟甲基 取代之-C(0HHH苯基， 或 -C (0)NHC (CH3)a ° 根據申請專利範圍第16項之化合物 -C (0)NHC (CH3)3。 根據申請專利範圍第17項之化合物 或對位M -0CH3取代笨基。 一種下式化合物 “-(：3烷氧基、鹵素、 C2-Ce二烷基胺基或硝基所 其中R：i 其中Ru •係於鄰位 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 H 0
    -15 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中h係選自 -CH3， -CeH5或Ml、2或3個“-(：4烷基、Ca-Ca烷氧基、 鹵素、Ca-“烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基、 羥基或硝基所取代之笨基， -2-呋喃基、2-噻吩基、卜萘基、2-萘基或3,4-亞甲 基二氧苯基； Ru為- (OCi-Ca烷基）„所取代之笨基，其中η為卜3 » R 1 2係選自 -C(0)NHCi-Cio烷基 * -C (0) NH笨基， 經1、2或3個^-“烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵素、 Ct-Cs烷硫基、三氟甲基、C2-Ce二烷基胺基或硝基所 取代之-C (0) NH苯基， 或 * -C (0)NHC (CH3)3 ； 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 ^^1 In I I ί ml I n^i HI --- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1〇及R14係相同或相異且選自-(MOKi-Ce烷基… ，-〔（(noca-Ce 烷基，-c(o)och2cx3，其中 X 係鹵素， -C(0)0CH2CH2SiR2〇(其中 R2〇 係 Ci-Ce 烷基），或 ‘ _Si(Rz〇)3。 20.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中R12係 -c(o)nhc(ch3)3 。 2 1 .根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R α χ係於鄰位 —16 _ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公嫠） A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 40^407 申請專利範圍 或對位K -〇CH3取代之苯基 7 ΤΧ ^^^1 n i urn— tm I HM— m^· · /1 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
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